EA015782B1 - Выделенный связывающий белок, который связывается с her-3, и его применение - Google Patents

Выделенный связывающий белок, который связывается с her-3, и его применение Download PDF

Info

Publication number
EA015782B1
EA015782B1 EA200801621A EA200801621A EA015782B1 EA 015782 B1 EA015782 B1 EA 015782B1 EA 200801621 A EA200801621 A EA 200801621A EA 200801621 A EA200801621 A EA 200801621A EA 015782 B1 EA015782 B1 EA 015782B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
antibodies
hek
antibody
binding protein
cancer
Prior art date
Application number
EA200801621A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200801621A1 (ru
Inventor
Майк Рот
Мартин Тредер
Сюзанне Хартманн
Дэн Фримэн
Боб Радински
Эрик Боргес
Original Assignee
У3 Фарма Гмбх
Амген Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38110697&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA015782(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by У3 Фарма Гмбх, Амген Инк. filed Critical У3 Фарма Гмбх
Publication of EA200801621A1 publication Critical patent/EA200801621A1/ru
Publication of EA015782B1 publication Critical patent/EA015782B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
    • C07K2317/14—Specific host cells or culture conditions, e.g. components, pH or temperature
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/77—Internalization into the cell
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2800/00—Nucleic acids vectors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к связывающим белкам, которые связываются с HER-3, и кодирующим их полинуклеотидам. Обеспечены также экспрессирующие векторы и клетки-хозяева, содержащие их, для получения связывающего белка этого изобретения. Кроме того, это изобретение обеспечивает композиции и способы диагностики и лечения заболеваний, ассоциированных с опосредованной HER-3 трансдукцией сигнала и/или его лигандом херегулином.

Description

Данное изобретение относится к связывающим белкам, включающим в себя антитела и их связывающие фрагменты, которые связываются с НЕК-3, и кодирующим их полинуклеотидам. Обеспечены также экспрессирующие векторы и клетки-хозяева, содержащие их, для получения связывающего белка этого изобретения. Кроме того, это изобретение обеспечивает композиции и способы диагностики и лечения заболеваний, ассоциированных с опосредованной НЕК-3 трансдукцией сигнала и/или его лигандом херегулином.
Сведения о предшествующем уровне техники
Рецептор 3 эпидермального фактора роста человека (НЕК-3, также известный как ЕтЬВЗ) является рецепторной протеинтирозинкиназой и принадлежит к подсемейству рецепторов эпидермального фактора роста (ЕСЕК), которое также включает в себя НЕК-1 (также известный как ЕСЕК), НЕК-2 и НЕК-4 (Р1о\ттап е! а1., Ргос. N311. Асаб. δα И.8.А. 87 (1990), 4905-4909; Кгаик е! а1., Ргос. №111. Асаб. δα И.8.А. 86 (1989), 9193-9197; и Кгаи8 е! а1., Ргос. №111. Асаб. δα И.8.А. 90 (1993), 2900-2904). Аналогично прототипу, рецептору эпидермального фактора роста, трансмембранный рецептор НЕК-3 состоит из внеклеточного лигандсвязывающего домена (ЕСЭ). домена димеризации в этом ЕСЭ. трансмембранного домена, внутриклеточного протеинтирозинкиназного домена (ТКЭ) и С-концевого домена фосфорилирования.
Лиганд херегулин (НКС) связывается с внеклеточным доменом НЕК-3 и активирует опосредованный рецептором путь передачи сигнала стимуляцией димеризации с другими членами семейства рецепторов эпидермального фактора роста (НЕК) и трансфосфорилирования его внутриклеточного домена. Образование димеров между членами семейства НЕК расширяет потенциал передачи сигнала НЕК-3 и является средством не только создания разнообразия сигналов, но и усиления сигналов. Например, гетеродимер НЕК-2/НЕК-3 индуцирует один из наиболее важных митогенных сигналов среди членов семейства НЕК.
Было обнаружено, что НЕК-3 сверхэкспрессируется в нескольких типах рака, таких как рак молочной железы, желудочно-кишечный рак и рак поджелудочной железы. Интересно, что была показана корреляция между экспрессией НЕК-2/НЕК-3 и прогрессированием из неинвазивной стадии в инвазивную стадию (А11тапб1 е! а1., Опсодепе 10, 1813-1821; беЕахю е! а1., Сапсег 87, 487-498; На1би е! а1., Вг. 1. Сапсег 78, 1385-1390). Таким образом, желательными являются агенты, которые препятствуют опосредованной НЕК-3 передаче сигнала. Сообщались мышиные или химерные НЕК-3-антитела, например, в ϋδ 5968511, υδ 5480968 и АО 03013602.
Недавно было показано, что моноклональное антитело против НЕК-2, Херцептин®, препятствует опосредованной НЕК-2 передаче сигнала и является терапевтически эффективным у людей (Еепб1у е! а1., НуЬпбота 6, 359-370; Ниб/1ак е! а1., Мо1. Се11. Вю1. 9, 1165-1172; 81еЬЬт§ е! а1., Сапсег Тгеа!. Кеу. 26, 287-290). Было показано, что Херцептин® действует посредством двух различных механизмов, т.е. захвата эффекторных клеток иммунной системы, а также прямого цитотоксического, индуцирующего апоптоз действия.
Однако только пациенты с высокоамплифицированным НЕК-2 отвечают в значительной степени на терапию с использованием Херцептина®, ограничивая тем самым количество пациентов, подходящих для терапии. Кроме того, развитие резистентности к лекарственным средствам или изменение экспрессии или последовательности эпитопа НЕК-2 на опухолевых клетках может делать даже этих поддающихся лечению пациентов не реагирующими на это антитело и, следовательно, аннулируют их терапевтическую пользу. Таким образом, необходимо большее количество лекарственных средств для нацеленных терапий, с использованием дополнительных членов семейства НЕК, например НЕК-3.
Перечень фигур
Фиг. 1 показывает степень экспрессии НЕК-3 в панели линий раковых клеток человека и демонстрирует, что НЕК-3 экспрессируется при разнообразных раковых заболеваниях человека.
Фиг. 2 - результаты ЕАСδ-анализа связывания НЕК-3-антитела либо с клетками Ка!1, стабильно экспрессирующими различные члены семейства НЕК, либо только с пустым вектором.
Фиг. 3 - карманы конкурентного связывания антител, картированные относительно доменов НЕК3.
Фиг. 4 - результаты непрямого ЕАСδ-анализа аффинности антител по Скетчарду, выполненного с анти-НЕК-3-антителами этого изобретения. Этот анализ показывает, что анти-НЕК-3-антитела этого изобретения имеют высокие аффинности и высокие константы связывания в отношении НЕК-3, экспрессируемого на клеточной поверхности.
Фиг. 5 - ускоренный эндоцитоз НЕК-3, индуцированный анти-НЕК-3-антителами этого изобретения.
Фиг. 6а-е - результаты конкурентного анализа связывания лиганда, выполненного с анти-НЕК-3антителами этого изобретения. Эти результаты демонстрируют, что антитела этого изобретения специфически уменьшают связывание [1251]-а-НКС/[1251]-в-НКС с клетками, экспрессирующими эндогенный НЕК-3.
Фиг. 7а - результаты ЕЫБА фосфотирозина НЕК-3, выполненного с анти-НЕК-3-антителами этого изобретения. Антитела в соответствии с данным изобретением способны ингибировать β-НКС
- 1 015782 опосредованную активацию НЕК-3, как показано увеличенным фосфорилированием тирозина рецептора. Кроме того, фиг. 7Ь показывает репрезентативные результаты этого эксперимента с титрованным антителом.
Фиг. 8 - результат ЕЫЗА МАР-киназы р42/р44, выполненного с анти-НЕК-3-антителами этого изобретения. Антитела в соответствии с данным изобретением были способны ингибировать β-НКСопосредованную активацию МАР-киназы р42/р44, как показано увеличением фосфорилирования МАРкиназы.
Фиг. 9 - результат фосфо-АКТ-ЕЫЗА, выполненного с анти-НЕК-3-антителами этого изобретения. Антитела в соответствии с данным изобретением способны уменьшать β-НКС-опосредованную активацию киназы АКТ, как показано фосфорилированием АКТ.
Фиг. 10 - ингибирование пролиферации клеток МСЕ7 анти-НЕК-3-антителами человека этого изобретения. Антитела в соответствии с данным изобретением ингибируют НКС-индуцированный рост клеток в раковых клетках человека.
Фиг. 11 - трансмиграцию клеток МСЕ7, ингибируемую анти-НЕК-3-антителами человека этого изобретения.
Фиг. 12а-1 - ингибирование роста независимых от прикрепления клеток анти-НЕК-3-антителами человека этого изобретения.
Фиг. 13 - ингибирование роста ксенотрансплантата клеток рака молочной железы человека антиНЕК-3-антителами человека этого изобретения.
Фиг. 14 - уменьшение клеток рака поджелудочной железы человека Вх РС3 в мышах после введения анти-НЕК-3-(И1-59 и И1-53) или анти-ЕСЕК (ЕгЬйих)-антител.
Фиг. 15 - уменьшение роста ксенотрансплантата клеток Вх РС3 рака поджелудочной железы человека анти-НЕК-3-антителом человека этого изобретения и в комбинации с анти-ЕСЕК (ЕгЬйих)антителами.
Фиг. 16 демонстрирует, что антитела этого изобретения задерживают рост клеток меланомы человека (НТ144) в пи/пи-мышах.
Фиг. 17 показывает уменьшение роста ксенотрансплантата клеток НТ-29 рака ободочной кишки человека анти-НЕК-3-антителами человека этого изобретения (Ш-53, Ш-59 и И1-7).
Фиг. 18 - уменьшение роста ксенотрансплантата клеток Са1и-3 рака легкого человека анти-НЕК-3антителами человека этого изобретения (Ш-59, Ш-53 и И1-7).
Фиг. 19 - уменьшение роста ксенотрансплантата клеток Вх РС-3 рака поджелудочной железы человека анти-НЕК-3-антителами человека этого изобретения (Ш-7, Ш-59 и Ш-53).
Фиг. 20 демонстрирует, что антитело этого изобретения (Ш-59) вызывает супрессию НЕК-3 в ксенотрансплантатах Вх РС3 рака поджелудочной железы человека.
Сущность изобретения
Первый аспект данного изобретения относится к выделенному связывающему белку, который связывается с НЕК-3.
В одном варианте осуществления данного изобретения, выделенный связывающий белок этого изобретения содержит аминокислотную последовательность тяжелой цепи, содержащую по меньшей мере один из СОК, выбранных из группы, состоящей из (а) СОКН1, показанных в ЗЕЦ ΙΌ N0: 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 36, 40, 42, 46, 50, 54, 60, 62, 66, 70, 74, 78, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 122, 126, 130, 134, 138, 142, 146, 150, 154, 158, 162, 166, 170, 174, 178, 182, 186, 190, 194, 198, 202, 206, 210, 214, 218, 222, 226 и 230, (Ь) СОКН2. показанных в ЗЕО ΙΌ N0: 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 36, 40, 42, 46, 50, 54, 60, 62, 66, 70, 74, 78, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 122, 126, 130, 134, 138, 142, 146, 150, 154, 158, 162, 166, 170, 174, 178, 182, 186, 190, 194, 198, 202, 206, 210, 214, 218, 222, 226 и 230, и (с) СПКН3, показанных в ЗЕО ΙΌ N0: 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 36, 40, 42, 46, 50, 54, 60, 62, 66, 70, 74, 78, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 122, 126, 130, 134, 138, 142, 146, 150, 154, 158, 162, 166, 170, 174, 178, 182, 186, 190, 194, 198, 202, 206, 210, 214, 218, 222, 226 и 230, и/или аминокислотную последовательность легкой цепи, содержащую по меньшей мере один из СОК, выбранных из группы, состоящей из (6) СПКЬ1, показанных в ЗЕО ΙΌ N0: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 38, 44, 48, 52, 56, 58, 64, 68, 72, 76, 82, 86, 90, 94, 98, 102, 106, 110, 114, 118, 124, 128, 132, 136, 140, 144, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228 и 232, (е) С0КЕ2. показанных в ЗЕО ΙΌ N0: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 38, 44, 48, 52, 56, 58, 64, 68, 72, 76, 82, 86, 90, 94, 98, 102, 106, 110, 114, 118, 124, 128, 132, 136, 140, 144, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228 и 232, и (1) СПКЬ3, показанных в ЗЕО ΙΌ N0: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 38, 44, 48, 52, 56, 58, 64, 68, 72, 76, 82, 86, 90, 94, 98, 102, 106, 110, 114, 118, 124, 128, 132, 136, 140, 144, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228 и 232.
В другом варианте осуществления данного изобретения выделенный связывающий белок этого изобретения содержит аминокислотную последовательность тяжелой цепи, выбранную из группы, состоящей из ЗЕО ΙΌ N0: 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 36, 40, 42, 46, 50, 54, 60, 62, 66, 70, 74, 78, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 122, 126, 130, 134, 138, 142, 146, 150, 154, 158, 162, 166, 170, 174, 178,
- 2 015782
182, 186, 190, 194, 198, 202, 206, 210, 214, 218, 222, 226 и 230, и/или аминокислотную последовательность легкой цепи, выбранную из группы, состоящей из 8ЕО ΙΌ N0: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 38, 44, 48, 52, 56, 58, 64, 68, 72, 76, 82, 86, 90, 94, 98, 102, 106, 110, 114, 118, 124, 128, 132, 136, 140, 144, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228 и 232.
Еще в одном варианте осуществления данного изобретения выделенный связывающий белок этого изобретения содержит аминокислотную последовательность тяжелой цепи и аминокислотную последовательность легкой цепи, показанные в 8ЕО ΙΌ N0: 2 и 4, 6 и 8, 10 и 12, 14 и 16, 18 и 20, 22 и 24, 26 и 28, 30 и 32, 36 и 38, 42 и 44, 46 и 48, 50 и 52, 54 и 56, 60 и 58, 62 и 64, 66 и 68, 70 и 72, 74 и 76, 78 и 82, 80 и
82, 84 и 86, 88 и 90, 92 и 94, 96 и 98, 100 и 102, 104 и 106, 108 и 110, 112 и 114, 116 и 118, 122 и 124, 126 и
128, 130 и 132, 134 и 136, 138 и 140, 142 и 144, 146 и 148, 150 и 152, 154 и 156, 158 и 160, 162 и 164, 166 и
168, 170 и 172, 174 и 176, 178 и 180, 182 и 184, 186 и 188, 190 и 192, 194 и 196, 198 и 200, 202 и 204, 206 и
208, 210 и 212, 214 и 216, 218 и 220, 222 и 224, 226 и 228, 230 и 232, или аминокислотную последовательность тяжелой цепи, показанную в 8ЕО ΙΌ N0: 34, 40, 60, 62 или 120, или аминокислотную последовательность легкой цепи, показанную в 8ЕО ΙΌ N0: 58 или 64.
В соответствии с данным изобретением выделенный связывающий белок, который способен связываться с НЕК.-3, взаимодействует по меньшей мере с одним эпитопом во внеклеточной части НЕК.-3. Эти эпитопы локализованы предпочтительно в домене Ь1 (аминокислоты 19-184), который является аминоконцевым доменом, в домене 81 (аминокислоты 185-327) и 82 (аминокислоты 500-632), которые являются двумя цистеин-богатыми доменами, или в домене (328-499), который фланкирован двумя цистеинбогатыми доменами. Эти эпитопы могут быть также локализованы в комбинации доменов, такой как, но не только, эпитоп, состоящий из частей Ь1 и 81. Кроме того, предпочтительным является выделенный связывающий белок, который связывается с трехмерной структурой, образованной аминокислотными остатками 1-160, 161-358, 359-575, 1-358 и/или 359-604 зрелого НЕК.-3, в частности зрелого НЕК.-3 человека.
Предпочтительно выделенный связывающий белок этого изобретения является белком-каркасом, имеющим антителоподобную связывающую активность, или антителом, например, анти-НЕВ-3антителом. В частности, анти-НЕК.-3-антитело выбрано из группы, состоящей из антитела И1-1, антитела Ш-2, антитела И1-3, антитела И1-4, антитела И1-5, антитела И1-6, антитела И1-7, антитела И1-8, антитела И1-9, антитела И1-10, антитела И1-11, антитела И1-12, антитела И1-13, антитела И1-14, антитела И1-15, антитела И1-16, антитела И1-17, антитела И1-18, антитела И1-19, антитела И1-20, антитела И1-21, антитела И1-22, антитела И1-23, антитела И1-24, антитела И1-25, антитела И1-26, антитела И1-27, антитела И1-28, антитела И1-29, антитела И1-30, антитела И1-31, антитела И1-32, антитела И1-33, антитела И1-34, антитела И1-35, антитела И1-36, антитела И1-37, антитела И1-38, антитела И1-39, антитела И1-40, антитела И1-41, антитела И1-42, антитела И1-43, антитела И1-44, антитела И1-45, антитела И1-46, антитела И1-47, антитела И1-48, антитела И1-49, антитела И1-50, антитела И1-51, антитела И1-52, антитела Ш-53, антитела И1-55.1, антитела И1-55, антитела И1-57.1, антитела И1-57, антитела И1-58, антитела Ш-59, антитела И1-61.1, антитела И1-61, антитела И1-62 или антитела, имеющего по меньшей мере одну тяжелую или легкую цепь одного из указанных антител. Особенно предпочтительными являются антитела Ш-49 (8ЕО ΙΌ N0: 42/44), Ш-53 (8ЕО ΙΌ N0: 54/56) и Ш-59 (8ЕО ГО N0: 70/72) или антитело, имеющее по меньшей мере одну тяжелую или легкую цепь одного из указанных антител.
Кроме того, дополнительные варианты осуществления данного изобретения обеспечивают выделенный связывающий белок, соединенный с метящей группой или эффекторной группой. Предпочтительно такой связывающий белок применим для лечения гиперпролиферативных заболеваний, в частности онкологических заболеваний, таких как рак молочной железы, желудочно-кишечный рак, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак яичника, рак желудка, рак эндометрия, рак слюнных желез, рак легкого, рак почки, рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак щитовидной железы, рак мочевого пузыря, глиома, меланома, рак яичка, саркома мягких тканей, рак головы и шеи или другие экспрессирующие или сверхэкспрессирующие раковые опухоли, и образование опухолевых метастазов.
Другие аспекты данного изобретения относятся к выделенной молекуле нуклеиновой кислоты, кодирующей связывающий белок этого изобретения, вектору, имеющему молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующей связывающий белок этого изобретения, и клетке-хозяину, например клетке СНО, клетке миеломы N8/0, трансформированной такой молекулой нуклеиновой кислоты или вектором.
Следующий аспект данного изобретения относится к способу получения связывающего белка этого изобретения получением указанного белка из клетки-хозяина, которая секретирует этот связывающий белок. Предпочтительно связывающий белок этого изобретения получают из гибридомной клеточной линии, которая секретирует связывающий белок, или клетки СНО или другого типа клеток, трансформированных молекулой нуклеиновой кислоты, кодирующей связывающий белок этого изобретения.
Другой аспект данного изобретения относится к способу получения связывающего белка этого изобретения получением указанного связывающего белка из ткани, продукта или секрета животного, растения или гриба, трансгенных в отношении молекулы нуклеиновой кислоты или молекул нуклеиновых кислот, кодирующих связывающий белок этого изобретения. Предпочтительно связывающий белок этого изобретения получают из ткани, продукта или секрета трансгенного животного, такого как корова,
- 3 015782 овца, кролик, курица или другой вид млекопитающего или вид птицы, трансгенного растения, такого как кукуруза, табак или другое растение, или трансгенного гриба, такого как Л$рсгщ11и$. Р1сЫа или другие виды грибов.
Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного агента по меньшей мере один связывающий белок этого изобретения в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями и/или адъювантами. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция этого изобретения дополнительно содержит по меньшей мере один другой активный агент, например по меньшей мере один противоопухолевый агент. Еще один аспект данного изобретения относится к применению по меньшей мере одного связывающего белка этого изобретения и необязательно по меньшей мере одного другого активного агента, например по меньшей мере одного противоопухолевого агента, в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями и/или адъювантами для приготовления фармацевтической композиции. Эта фармацевтическая композиция пригодна для диагностики, предупреждения или лечения гиперпролиферативного заболевания, в частности онкологического заболевания, такого как рак молочной железы, желудочно-кишечный рак, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак яичника, рак желудка, рак эндометрия, рак слюнных желез, рак легкого, рак почки, рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак щитовидной железы, рак мочевого пузыря, глиома, меланома или другие экспрессирующие или сверхэкспрессирующие НЕВ-3 раковые заболевания, и образования опухолевых метастазов.
Кроме того, данное изобретение относится в дополнительном аспекте к способу диагностики заболеваний или состояний, ассоциированных с экспрессией НЕВ-3, предусматривающему контактирование пробы по меньшей мере с одним связывающим белком этого изобретения и детектирование присутствия НЕВ-3. Предпочтительные заболевания или состояния включают в себя вышеупомянутые гиперпролиферативные заболевания.
Еще одним аспектом данного изобретения является способ предупреждения или лечения заболеваний или состояний, ассоциированных с экспрессией НЕВ-3 в пациенте, нуждающемся в этом, предусматривающий введение этому пациенту эффективного количества по меньшей мере одного связывающего белка этого изобретения и необязательно по меньшей мере одного другого активного агента, например по меньшей мере одного противоопухолевого агента. Предпочтительно этим пациентом является пациент-млекопитающее, более предпочтительно пациент-человек. Предпочтительными заболеваниями или состояниями, ассоциированными с экспрессией НЕВ-3, являются вышеупомянутые гиперпролиферативные заболевания.
Следующий аспект данного изобретения относится к набору для диагностики, предупреждения или лечения заболеваний или состояний, ассоциированных с экспрессией НЕВ-3, содержащему, по меньшей мере, один связывающий белок и/или молекулу нуклеиновой кислоты и/или вектор этого изобретения. Необязательно, набор этого изобретения может дополнительно содержать по меньшей мере один другой активный агент, например по меньшей мере один противоопухолевый агент и/или например по меньшей мере один противоопухолевый агент. Предпочтительно заболеваниями или состояниями, ассоциированными с экспрессией НЕВ-3, являются вышеупомянутые гиперпролиферативные заболевания.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Первый аспект данного изобретения относится к выделенному связывающему белку, который связывается с НЕВ-3.
В одном варианте осуществления данного изобретения выделенный связывающий белок этого изобретения содержит аминокислотную последовательность тяжелой цепи, содержащую по меньшей мере один из СЭВ, выбранных из группы, состоящей из (а) СГОВНЕ показанных в 8ЕС ГО N0: 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 36, 40, 42, 46, 50, 54, 60, 62, 66, 70, 74, 78, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 122, 126, 130, 134, 138, 142, 146, 150, 154, 158, 162, 166, 170, 174, 178, 182, 186, 190, 194, 198, 202, 206, 210, 214, 218, 222, 226 и 230, (Ь) СЭВН2, показанных в /ЕС) ГО N0: 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 36, 40, 42, 46, 50, 54, 60, 62, 66, 70, 74, 78, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 122, 126, 130, 134, 138, 142, 146, 150, 154, 158, 162, 166, 170, 174, 178, 182, 186, 190, 194, 198, 202, 206, 210, 214, 218, 222, 226 и 230, и (с) СЭВН3, показанных в /ЕС) ГО N0: 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 36, 40, 42, 46, 50, 54, 60, 62, 66, 70, 74, 78, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 122, 126, 130, 134, 138, 142, 146, 150, 154, 158, 162, 166, 170, 174, 178, 182, 186, 190, 194, 198, 202, 206, 210, 214, 218, 222, 226 и 230, и/или аминокислотную последовательность легкой цепи, содержащую по меньшей мере один из СЭВ, выбранных из группы, состоящей из (ά) СОВЕВ показанных в /ЕС ГО N0: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 38, 44, 48, 52, 56, 58, 64, 68, 72, 76, 82, 86, 90, 94, 98, 102, 106, 110, 114, 118, 124, 128, 132, 136, 140, 144, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228 и 232, (е) СОВЕЗ, показанных в /ЕС ГО N0: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 38, 44, 48, 52, 56, 58, 64, 68, 72, 76, 82, 86, 90, 94, 98, 102, 106, 110, 114, 118, 124, 128, 132, 136, 140, 144, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228 и 232, и (1) СЭВЕ3, показанных в /ЕС ГО N0: 4, 8,12, 16, 20, 24, 28, 32, 38, 44, 48, 52, 56, 58, 64, 68, 72, 76, 82, 86, 90, 94, 98, 102, 106, 110, 114, 118, 124, 128, 132, 136, 140, 144, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228 и 232.
В другом варианте осуществления данного изобретения выделенный связывающий белок этого
- 4 015782 изобретения содержит аминокислотную последовательность тяжелой цепи, выбранную из группы, состоящей из 8ЕС ГО N0: 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 36, 40, 42, 46, 50, 54, 60, 62, 66, 70, 74, 78, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 122, 126, 130, 134, 138, 142, 146, 150, 154, 158, 162, 166, 170, 174, 178, 182, 186, 190, 194, 198, 202, 206, 210, 214, 218, 222, 226 и 230, и/или аминокислотную последовательность легкой цепи, выбранную из группы, состоящей из 8ЕО ГО N0: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 38, 44, 48, 52, 56, 58, 64, 68, 72, 76, 82, 86, 90, 94, 98, 102, 106, 110, 114, 118, 124, 128, 132, 136, 140, 144, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228 и 232.
Еще в одном варианте осуществления данного изобретения выделенный связывающий белок этого изобретения содержит аминокислотную последовательность тяжелой цепи и аминокислотную последовательность легкой цепи, показанные в 8ЕО ГО N0: 2 и 4, 6 и 8, 10 и 12, 14 и 16, 18 и 20, 22 и 24, 26 и 28, 30 и 32, 36 и 38, 42 и 44, 46 и 48, 50 и 52, 54 и 56, 60 и 58, 62 и 64, 66 и 68, 70 и 72, 74 и 76, 78 и 82, 80 и
82, 84 и 86, 88 и 90, 92 и 94, 96 и 98, 100 и 102, 104 и 106, 108 и 110, 112 и 114, 116 и 118, 122 и 124, 126 и
128, 130 и 132, 134 и 136, 138 и 140, 142 и 144, 146 и 148, 150 и 152, 154 и 156, 158 и 160, 162 и 164, 166 и
168, 170 и 172, 174 и 176, 178 и 180, 182 и 184, 186 и 188, 190 и 192, 194 и 196, 198 и 200, 202 и 204, 206 и
208, 210 и 212, 214 и 216, 218 и 220, 222 и 224, 226 и 228, 230 и 232, или аминокислотную последовательность тяжелой цепи, показанную в 8ЕО ГО N0: 34, 40, 60, 62 или 120, или аминокислотную последовательность легкой цепи, показанную в 8ЕО ГО N0: 58 или 64.
В соответствии с данным изобретением должно быть понятно, что аминокислотная последовательность связывающего белка этого изобретения не ограничивается двадцатью обычными аминокислотами (См. 1ттиио1оду - А 8уп111С515 (2'1 Ебйюи, Е.8. Со1иЬ аиб Ό.Β. Сгеи, ЕЙ5.. 8шаиет ΛδδοοίαΙοδ. 8иибег1аиб, Ма§8. (1991)), которая включена здесь в качестве ссылки). Например, эти аминокислоты могут включать в себя стереоизомеры (например, Ό-аминокислоты) двадцати обычных аминокислот, неприродные аминокислоты, такие как α-,α-дизамещенные аминокислоты, №алкиламинокислоты, молочную кислоту и другие нетрадиционные аминокислоты. Примеры нетрадиционных аминокислот, которые могут быть также подходящими компонентами для связывающего белка этого изобретения, включают в себя 4гидроксипролин, γ-карбоксиглутамин, е-Ы00-триметиллизин, е-Ы-ацетиллизин, О-фосфосерин, N ацетилсерин, N-формилметионин, 3-метилгистидин, 5-гидроксилизин, σ-Μ-метиларгинин и другие сходные аминокислоты и аминокислоты, например 4-гидроксипролин.
Кроме того, в соответствии с данным изобретением, минорные вариации в аминокислотных последовательностях, показанных в 8 ЕС ГО N0:1-232, рассматриваются как включенные в данное изобретение, при условии, что эти вариации в аминокислотной последовательности сохраняют по меньшей мере 75%, более предпочтительно по меньшей мере 80, 90, 95 и наиболее предпочтительно 99% последовательностей, показанных в 8ЕО ГО N0:1-232. Эти вариации могут встречаться в каркасных районах (т.е. вне СЭВ), в пределах СЭВ или в пределах каркасных районов и СЭВ. Предпочтительные вариации в аминокислотных последовательностях, показанных в 8ЕО ГО N0: 1-232, т.е. делеции, инсерции и/или замены, по меньшей мере, аминокислоты, встречаются вблизи границ функциональных доменов. Структурные и функциональные домены могут быть идентифицированы сравнением данных нуклеотидных и/или аминокислотных последовательностей с публичными или частными базами данных последовательностей. Компьютеризованные способы сравнения могут быть использованы для идентификации мотивов последовательностей или предсказанных доменов конформации белков, которые встречаются в других связывающих белках известной структуры и/или функции. Известны способы идентификации белковых последовательностей, которые уложены в известную трехмерную структуру. См., например, Во\\'1е е! а1., 8с1еисе 253, 164 (1991); Рго!е1П8, 8!гис!иге8 аиб Мо1еси1аг Рг1пс1р1ек (Сте1дй1ои, Еб., XV. Н. Етеетаи аиб Сотраиу, №\ν Уогк (1984)); 1и!тобисбои !о Рто!еш 8!шс!иге (С. Вгаибеи аиб 1. Тоохе, еб§., Саг1аиб РиЬйкЫид, №\ν Уотк, КУ. (1991)); и Ткопйоп е! а1., №1Шге 354, 105 (1991), все из которых включены здесь в качестве ссылки. Таким образом, специалистам с квалификацией в данной области будут известны мотивы и структурные конформации, которые могут быть использованы для определения структурных и функциональных доменов в соответствии с данным изобретением.
Особенно предпочтительными вариациями в аминокислотных последовательностях, показанных в 8ЕО ГО N0: 1-174 и 1-232, являются вариации, которые приводят к уменьшенной чувствительности к протеолизу или окислению, изменяют картины гликозилирования или изменяют аффинности связывания или придают или модифицируют другие физико-химические или функциональные свойства связывающего белка. В частности, рассматриваются консервативные замены аминокислот. Консервативными заменами являются замены, которые имеют место в семействе аминокислот, которые являются родственными в их боковых цепях. Предпочтительными семействами аминокислот являются следующие: семейство кислотных аминокислот = аспартат, глутамат; семейство основных аминокислот = лизин, аргинин, гистидин; семейство неполярных аминокислот = аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, метионин, триптофан; семейство незаряженных полярных аминокислот = глицин, аспарагин, глутамин, цистеин, серин, треонин, тирозин. Более предпочтительными семействами являются семейство алифатических гидроксиаминокислот = серин и треонин; семейство амидсодержащих аминокислот = аспарагин и глутамин; семейство алифатических аминокислот = аланин, валин, лейцин и изолейцин и
- 5 015782 семейство ароматических аминокислот = фенилаланин, триптофан и тирозин. Например, разумно ожидать, что отдельная замена лейцина изолейцином или валином, аспартата глутаматом, треонина серином или аналогичная замена аминокислоты структурно родственной аминокислотой не будет оказывать большого влияния на связывание или свойства полученного связывающего белка, особенно, если эта замена не включает в себя аминокислоту в сайте каркаса. Однако данное изобретение включает в себя также все другие возможные аминокислотные замены. Приводит ли изменение аминокислоты к функциональному связывающему белку, т.е. к связывающему белку, который связывается с НЕК-3 и уменьшает трансдукцию сигнала членов семейства НЕК, может быть легко определено анализом специфической активности полученного связывающего белка в ЕЫ8А или ЕАС8 на связывание с НЕК-3 или в функциональном анализе ίη νίίτο или ίη νίνο.
В соответствии с данным изобретением связывающий белок этого изобретения взаимодействует по меньшей мере с одним эпитопом во внеклеточной части НЕК-3. Эти эпитопы предпочтительно расположены в домене Ь1 (аминокислоты 19-184), который является аминоконцевым доменом, в домене 81 (аминокислоты 185-327) и 82 (аминокислоты 500-632), которые являются двумя цистеин-богатыми доменами, или в домене (328-499), который фланкирован двумя цистеин-богатыми доменами. Эти эпитопы могут быть также локализованы в комбинациях доменов, такой как, но не только, эпитоп, состоящий из частей Ь1 и 81. Кроме того, связывающий белок этого изобретения дополнительно характеризуется тем, что его связывание с НЕК-3 уменьшает НЕК-3-опосредованную трансдукцию сигнала. В соответствии с данным изобретением уменьшение НЕК-3-опосредованного сигнала может быть, например, обусловлено негативной регуляцией НЕК-3, приводящей, по меньшей мере, к частичному исчезновению молекул НЕК-3 из клеточной поверхности, или стабилизацией НЕК-3 на клеточной поверхности, по существу, в неактивной форме, т.е. форме, которая проявляет более низкую трансдукцию сигнала в сравнении с нестабилизированной формой. Альтернативно, уменьшение НЕК-3-опосредованной трансдукции сигнала может быть также обусловлено влиянием, например, уменьшением или ингибированием, связывания лиганда или другого члена семейства НЕК с НЕК-3, СКВ2 с НЕК-2 или СКВ2 с 8НС, ингибированием фосфорилирования тирозина рецептора, фосфорилирования АКТ, фосфорилирования тирозина ΡΥΚ2 или фосфорилирования ЕКК2 или уменьшением инвазивности опухоли. Альтернативно, уменьшение НЕК-3-опосредованной трансдукции сигнала может быть обусловлено влиянием, например, уменьшением или ингибированием, образования НЕК-3-содержащих димеров с другими членами семейства НЕК. Одним примером среди других может быть уменьшение или ингибирование образования белкового комплекса НЕК3-ЕСЕК.
Предпочтительно связывающий белок данного изобретения является белком-каркасом (белком типа лесов), имеющим антителоподобную связывающую активность, или антителом, т.е. анти-НЕК-3антителом.
В контексте данного изобретения термин белок-каркас обозначает полипептид или белок с открытыми зонами поверхности, в которых инсерции, замены или делеции являются высокопереносимыми. Примеры белков-каркасов, которые могут быть использованы в соответствии с данным изобретением, являются белок А из 81арНу1ососси5 аигеик, билинсвязывающий белок из Р1егщ Ьгакйсае или другие липокалины, белки с повторами анкирина и фибронектин человека (см. обзор Βίηζ апб Р1иск11шп. Сигг Θρίη ВюЮскпок 16, 459-69). Конструирование белка-каркаса (белка типа лесов) может рассматриваться как трансплантация или интеграция аффинной функции на этот структурный каркас или в этот структурный каркас стабильно уложенного белка. Аффинная функция обозначает аффинность связывания белка в соответствии с данным изобретением. Каркас может быть структурно отделяемым от аминокислотных последовательностей, придающих специфичность связывания. Обычно белки, являющиеся подходящими для развития таких искусственных аффинных реагентов, могут быть получены рациональными или наиболее часто комбинаторными способами конструирования белков, такими как пэннинг против НЕК-3, либо очищенного белка, либо белка, расположенного на клеточной поверхности, на связывающие агенты в библиотеке искусственных каркасов, представленной ίη νίίτο, в способах, которые известны в данной области (8кегга, 1. Мо1. Кесод., 2000; Βίηζ апб Ρ1ϋ скШищ 2005). Кроме того, белок-каркас, имеющий антителоподобную связывающую активность, может быть произведен из акцепторного полипептида, содержащего домен-каркас, который может быть трансплантирован связывающими доменами донорного полипептида для придания связывающей специфичности донорного полипептида содержащему доменкаркас акцепторному полипептиду. Указанными инсертированными связывающими доменами может быть, например, определяющий комплементарность район (СЭК) антитела, в частности анти-НЕК-3антитела. Инсерция может выполняться различными способами, известными квалифицированным в данной области специалистам, включающими в себя, например, синтез полипептидов, синтез нуклеиновой кислоты, кодирующей аминокислоту, а также различные формы рекомбинантных способов, хорошо известных квалифицированным в данной области специалистам.
Кроме того, термин антитело или анти-НЕК-3-антитело обозначает в этом контексте моноклональное антитело, поликлональное антитело, рекомбинантное антитело, гуманизированное антитело Оонех еί а1., №1иге 321 (1986), 522-525; К^есЬтаηη еί а1., №11иге 332 (1988), 323-329; и Ргейа, Сигг. Ор. 81гис1. Βίο1. 2 (1992), 593-596), химерное антитело (МоггЦоп еί а1., Ргос. №111. Асаб. 8ск И.8.А. 81 (1984),
- 6 015782
6851-6855), мультиспецифическое антитело (например, биспецифическое антитело), образованное по меньшей мере из двух антител, или фрагмент антитела. Термин фрагмент антитела включает в себя любую часть вышеупомянутых антител, предпочтительно их антигенсвязывающие или вариабельные районы. Примеры фрагментов антител включают в себя ЕаЬ-фрагменты, ТаЬ'-фрагменты, Е(аЬ')2фрагменты, Τν-фрагменты, диатела (НоШидег е! а1., Ргос. Ыа11. Асаб. 8с1. и.8.А. 90 (1993), 6444-6448), одноцепочечные молекулы антител (Ρ1ϋ ск1йии ίη: Тйе Рйагшасо1о§у оГ Мопос1опа1 Ап!1Ьоб1ек 113, КокепЬигд апб Мооге, ΕΌ8, 8ргшдег Уег1ад, Ν.Υ. (1994), 269-315) и другие фрагменты, пока они проявляют желаемую способность связывания с НЕК-3.
Кроме того, термин антитело или анти-НЕК-3-антитело в данном контексте может включать в себя антителоподобные молекулы, которые содержат сконструированные субдомены антител или природно встречающиеся варианты антител. Эти антителоподобные молекулы могут быть одноцепочечными антителами, например только УН- или только УЪ-доменами, произведенными либо из природных источников, таких как представители семейства верблюдовых (Миу1бегшап8 е! а1., Ке\зе\\ъ ίη Мо1еси1аг Вю!есйпо1о§у 74, 277-302), либо посредством дисплея ίη νίΙΐΌ библиотек из людей, верблюдовых (Сашейбае) или других видов (Но1! е! а1., Тгепбк Вю!есйпо1., 21, 484-90).
В соответствии с данным изобретением Εν-фрагмент является минимальным фрагментом антител, который содержит полный антигенузнающий и антигенсвязывающий сайт. Этот район состоит из димера одного вариабельного домена тяжелой цепи и одного вариабельного домена легкой цепи в плотной, нековалентной связи. В этой конфигурации три СЭК каждого вариабельного домена взаимодействуют, определяя антигенсвязывающий сайт на поверхности этого УН-Уь-димера. Вместе эти шесть СЭК придают антигенсвязывающую специфичность этому антителу. Однако даже единственный вариабельный домен (или половина Εν, содержащая только три СЭК, специфических в отношении антигена) может узнавать и связывать этот антиген, хотя обычно при более низкой аффинности, чем полный сайт связывания. ЕаЬфрагмент также содержит константный домен легкой цепи и первый константный домен (СН1) тяжелой цепи. Этот ЕаЬ-фрагмент отличается от ЕаЬ'-фрагмента добавлением нескольких остатков на карбоксиконце СН1-домена тяжелой цепи, в том числе одного или нескольких цистеинов из шарнирной области антитела. Е(аЬ')2-фрагмент первоначально получен в виде пары ЕаЬ'-фрагментов, которые имеют между ними цистеины шарнирной области. Способы получения таких фрагментов антител, такие как расщепление папаином или пепсином, известны квалифицированным в данной области специалистам.
В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения анти-НЕК-3-антитело этого изобретения является антителом 1дА-, Ι§Ό-, Ι&Ε-, 1дС- или 1дМ-типа, предпочтительно 1дС- или 1дМтипа, в том числе, но не только, Ι§01-, Ι§02-, Ι§03-, Ι§04-, 1дМ1- и 1дМ2-типа. В наиболее предпочтительных вариантах осуществления это антитело является антителом Ι§01-, Ι§02- или [дС4-типа.
В другом предпочтительном варианте осуществления данного изобретения анти-НЕК-3-антитело этого изобретения является анти-НЕК-3-антителом, направленным против внеклеточного домена (ЕСЭ) НЕК-3.
В некоторых отношениях, например в связи с генерированием антител в качестве терапевтических кандидатов против НЕК-3, может быть желательным, чтобы анти-НЕК-3-антитело этого изобретения было способно фиксировать комплемент и участвовать в комплементзависимой цитотоксичности (СЭС). Имеются ряд изотипов антител, которые способны к этому, в том числе, без ограничений, следующие: мышиный ЦМ. мышиный IдС2а, мышиный Ι§02^ мышиный Ι§03, ЦМ человека, Ι§01 человека, Ι§03 человека и ЦА человека. Будет понятно, что антитела, которые генерируют, не должны обязательно иметь первоначально такой изотип, но скорее генерированное антитело может иметь любой изотип, и изотип этого антитела может быть переключен добавлением молекулярно клонированных генов или кДНК У-области к молекулярно клонированным генам или кДНК константной области в подходящих экспрессирующих векторах с использованием общепринятых молекулярно-биологических способов, которые хорошо известны в данной области, и затем экспрессией этих антител в клетках-хозяевах с использованием способов, известных в данной области. Это антитело с переключенным изотипом может также иметь Ес-район, который был молекулярно сконструирован таким образом, что он имеет более высокую СЭС в сравнении с природно встречающимися вариантами Вбикоще е! а1., 1 Iттиηо1., 166, 2571-2575), и экспрессирован рекомбинантно в клетках-хозяевах с использованием способов, известных в данной области. Такие способы включают в себя применение прямых рекомбинантных способов (см., например, патент США № 4816397), способов слияния клетка-клетка (см., например, патенты США с №№ 5916771 и 6207418), среди других способов. В способе слияния клетка-клетка получают миеломную или другую клеточную линию, такую как СНО, которая имеет тяжелую цепь любого желаемого изотипа, и получают другую миеломную или другую клеточную линию, такую как СНО, которая имеет легкую цепь. Такие клетки могут быть после этого слиты, и может быть выделена клеточная линия, экспрессирующая интактное антитело. В качестве примера, анти-НЕК-3-антитело Ι§Ο4 человека, которое имеет желаемое связывание с антигеном НЕК-3, могло бы быть легко подвергнуто переключению изотипа для генерирования изотипа ЦМ человека, Ι§Ο1 человека или Ι§Ο3 человека, при обладании все еще той же самой вариабельной областью (которая определяет специфичность этого антитела и некоторую часть его аффинности). Затем такая молекула может быть способна к фиксации комплемента и участию в СЭС.
- 7 015782
Кроме того, может быть желательно, чтобы анти-НЕЯ-3-антитело этого изобретения было способно связываться с Ес-рецепторами на эффекторных клетках, таких как моноциты и природные клеткиубийцы (ΝΚ), и участвовать в антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (АИСС). Имеются ряд изотипов антител, которые способны к этому, в том числе, без ограничения, следующие: мышиный 1дС2а, мышиный 1§С2Ь. мышиный 1дС3, 1дС1 человека и 1дС3 человека. Будет понятно, что антитела, которые генерируют, не должны обязательно иметь первоначально такой изотип, но скорее генерированное антитело может иметь любой изотип, и изотип этого антитела может быть переключен добавлением молекулярно клонированных генов или кДНК У-области к молекулярно клонированным генам или кДНК константной области в подходящих экспрессирующих векторах с использованием общепринятых молекулярно-биологических способов, которые хорошо известны в данной области, и затем экспрессией этих антител в клетках-хозяевах с использованием способов, известных в данной области. Это антитело с переключенным изотипом может также иметь Ес-район, который был молекулярно сконструирован таким образом, что он имеет более высокую АИСС в сравнении с природно встречающимися вариантами (§Ые1б§ с1 а1. 1 ΒίοΙ Сйет., 276, 6591-6604), и экспрессирован рекомбинантно в клеткаххозяевах с использованием способов, известных в данной области. Такие способы включают в себя применение прямых рекомбинантных способов (см., например, патент США № 4816397), способов слияния клетка-клетка (см., например, патенты США с №№ 5916771 и 6207418) среди других способов. В способе слияния клетка-клетка получают миеломную или другую клеточную линию, такую как СНО, которая имеет тяжелую цепь любого желаемого изотипа, и получают другую миеломную или другую клеточную линию, такую как СНО, которая имеет легкую цепь. Такие клетки могут быть после этого слиты, и может быть выделена клеточная линия, экспрессирующая интактное антитело. В качестве примера, антиНЕЯ-3-антитело 1дС4 человека, которое имеет желаемое связывание с антигеном НЕЯ-3, могло бы быть легко подвергнуто переключению изотипа для генерирования изотипа 1дС1 человека или 1дС3 человека при обладании все еще той же самой вариабельной областью (которая определяет специфичность этого антитела и некоторую часть его аффинности). Затем такая молекула может быть способна к связыванию с ЕсуЯ на эффекторных клетках и участию в АИСС.
Кроме того, в соответствии с данным изобретением, понятно, что анти-НЕЯ-3-антитело этого изобретения является полностью антителом человека или гуманизированным антителом. Антитела человека избегают некоторых из проблем, связанных с ксеногенными антителами, например, антител, которые имеют мышиные или крысиные константные области. Присутствие ксеногенно-произведенных белков, таких как происходящие из мыши или крысы белки, может приводить к генерированию иммунной реакции против этого антитела пациентом, приводящей затем к быстрому клиренсу этих антител, потере терапевтической применимости вследствие нейтрализации этого антитела и/или тяжелым, даже угрожающим жизни аллергическим реакциям.
Предпочтительно анти-НЕЯ-3-антитело этого изобретения выбрано из группы, состоящей из антитела И1-1, антитела И1-2, антитела И1-3, антитела И1-4, антитела И1-5, антитела И1-6, антитела И1-7, антитела И1-8, антитела И1-9, антитела И1-10, антитела И1-11, антитела И1-12, антитела И1-13, антитела И1-14, антитела И1-15, антитела И1-16, антитела И1-17, антитела И1-18, антитела И1-19, антитела И1-20, антитела И1-21, антитела И1-22, антитела И1-23, антитела И1-24, антитела И1-25, антитела И1-26, антитела И1-27, антитела И1-28, антитела И1-29, антитела И1-30, антитела И1-31, антитела И1-32, антитела И1-33, антитела И1-34, антитела И1-35, антитела И1-36, антитела И1-37, антитела И1-38, антитела И1-39, антитела И1-40, антитела И1-41, антитела И1-42, антитела И1-43, антитела И1-44, антитела И1-45, антитела И1-46, антитела И1-47, антитела И1-48, антитела И1-49, антитела И1-50, антитела И1-51, антитела И1-52, антитела И1-53, антитела И1-55.1, антитела И1-55, антитела И1-57.1, антитела И1-57, антитела И1-58, антитела И1-59, антитела И1-61.1, антитела И1-61, антитела И1-62.
В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения связывающий белок этого изобретения связан с метящей группой. Такой связывающий белок особенно пригоден для диагностических применений. В данном контексте термин метящая группа относится к детектируемому маркеру, например радиоактивно меченой аминокислоте или биотинильной группе, которая может быть детектирована меченым авидином (например, стрептавидином, связанным с флуоресцентным маркером или ферментативной активностью, которые могут быть детектированы оптическими или колориметрическими способами). Различные способы мечения полипептидов и гликопротеинов, таких как антитела, известны в данной области и могут быть использованы в выполнении данного изобретения. Примеры подходящих метящих групп включают в себя, но не ограничиваются ими, следующие: радиоизотопы или радионуклиды (например, 3Н, 14С, 15Ν, 35δ, 90Υ, 99Тс, 1111п, 1251, 1311), флуоресцентные группы (например, Е1ТС, родамин, лантанидные люминофоры), ферментативные группы (например, пероксидаза хрена, βгалактозидаза, люцифераза, щелочная фосфатаза), хемилюминесцентные группы, биотинильные группы или заранее определенные полипептидные эпитопы, узнаваемые вторичным репортером (например, пары последовательностей лейциновой молнии, сайты связывания для вторичных антител, металлсвязывающие домены, эпитопные метки). В некоторых отношениях, может быть желательным, чтобы метящие группы были присоединены спейсерными плечами различной длины для уменьшения потенциального пространственного затруднения.
- 8 015782
Альтернативно, связывающий белок этого изобретения может быть связан с эффекторной группой в другом предпочтительном варианте осуществления этого изобретения. Такой связывающий белок особенно пригоден для терапевтических применений. В данном контексте термин эффекторная группа относится к цитотоксической группе, такой как радиоизотоп или радионуклид, токсин, терапевтическая группа или другая эффекторная группа, известная в данной области. Примерами подходящих эффекторных групп являются радиоизотопы или радионуклиды (например, 3Н, 14С, 15Ν, 358, 90Υ, 99Тс, т1п, 1251, 1311), калихеамицин, аналоги доластатина, такие как ауристатины, и химиотерапевтические агенты, такие как гелданомицин и производные майтансина, в том числе ΌΜ1. В некоторых отношениях может быть желательным, чтобы эти эффекторные группы были присоединены спейсерными плечами различной длины для уменьшения потенциального пространственного затруднения.
Второй аспект данного изобретения относится к способу получения выделенного связывающего белка этого изобретения, предусматривающему стадию получения связывающего белка из клеткихозяина, которая секретирует этот связывающий белок. Клетки-хозяева, которые могут быть использованы в соответствии с данным изобретением, являются гибридомами; эукариотическими клетками, такими как клетки млекопитающих, например хомячка, кролика, крысы, свиньи, мыши или клетки других животных, клетки растений, грибковые клетки, например 8ассйаготусс5 ссгсуыас. РюЫа раДогР; прокариотические клетки, такие как Е. сой.; и другие клетки, используемые в области получения связывающих белков. Различные способы получения и выделения связывающих белков, например, белков-каркасов или антител, из клеток-хозяев известны в данной области и могут быть использованы в выполнении данного изобретения. Кроме того, способы получения фрагментов связывающих белков, например фрагментов белков-каркасов или фрагментов антител, например расщепление папаином или пепсином, современные способы клонирования, способы получения одноцепочечных молекул антител (Ρΐϋ скбшп ίη: Т11с Рйаттасо1оду οί Мопос1опа1 АпбЬобюк 113, ВокспЬитд апб Мооге, ΕΌ8, 8ргшдсг Услад, Ν.Υ. (1994), 269315) и диател (НоШпдст с! а1., Ргос. Асаб. 8сЬ И.8.А. 90 (1993), 6444-6448), также известны квалифицированным в данной области специалистам и могут быть использованы при осуществлении данного изобретения.
В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения, связывающий белок этого изобретения получают из гибридомы, которая секретирует этот связывающий белок. См., например, КбЫст с! а1., ХаИис 256 (1975), 495.
В следующем предпочтительном варианте осуществления этого изобретения связывающий белок этого изобретения получают рекомбинантно оптимизацией и/или амплификацией экспрессии связывающего белка в клетке-хозяине и выделением этого связывающего белка из указанной клетки-хозяина. Для этой цели, клетки-хозяева трансформируют или трансфицируют ДНК, кодирующей связывающий белок, или вектором, содержащим ДНК, кодирующую связывающий белок, и культивируют при подходящих условиях для получения связывающего белка этого изобретения. См., например, патент США № 4816567. Предпочтительными клетками-хозяевами могут быть клетки СНО, миеломные клетки N8/0, клетки 293 эмбриональной почки человека, Е. сой и 8ассйаготусс5 ссгсуыас.
Что касается связывающих белков, которые являются антителами, эти антитела могут быть получены из животных, генетически сконструированных таким образом, что они продуцируют полностью человеческие антитела, или из дисплей-библиотек антител, приготовленных в бактериофаге, дрожжах, рибосоме или Е. сой. См., например, С1аск§оп с! а1., №1Шгс 352 (1991), 624-628, Маткк с! а1., 1. Мо1. Вю1. 222 (1991), 581-597, Рс1бйаи8 апб 81сдс1 1 1ттипо1 Мсбюбх. 290, 69-80, Сгоусх апб ОзЬоигп, Ехрсг! Орш Вю1 Тйст., 5, 125-135 и 1о§!оск апб ПиЬс1, СотЬ Сйст Шдй Тйгоидйри! 8сгссп. 8, 127-133.
Антитела человека избегают некоторых из проблем, связанных с антителами, которые имеют мышиные или крысиные вариабельные и/или константные области. Присутствие таких происходящих из мыши или крысы белков может приводить к быстрому клиренсу этих антител или может приводить к генерированию иммунной реакции против этого антитела пациентом. Во избежание использования происходящих из мыши или крысы антител полностью человеческие антитела могут быть генерированы введением локусов функционального антитела человека в грызуна, другого млекопитающего или другого животного, так что этот грызун, другое млекопитающее или животное продуцирует полностью человеческие антитела.
Одним способом генерирования полностью человеческих антител является способ с использованием штаммов ΧΕΝΟΜθυ8Ε мышей, которые были сконструированы таким образом, что они содержат фрагменты с конфигурацией зародышевой линии с размерами 245 и 190 т.п.н. локуса тяжелой цепи и локуса легкой цепи каппа человека. Другие штаммы ХспоМоикс мышей содержат фрагменты с конфигурацией зародышевой линии с размерами 980 и 800 т.п.н. локуса тяжелой цепи и локуса легкой цепи каппа человека. Другие штаммы ХспоМоикс мышей содержат фрагменты с конфигурацией зародышевой линии с размерами 245 и 190 т.п.н. локуса тяжелой цепи и локуса легкой цепи каппа человека плюс полный локус с конфигурацией зародышевой линии с размером 740 т.п.н. легкой цепи лямбда человека. См. Мспбсх с! а1. №1Шгс Сспсбск 15:146-156 (1997) и Стссп апб 1акоЬоуЙ8 1. Ехр. Мсб. 188:483-495 (1998). Эти штаммы ΧΕNΟΜΟυ8Ε® доступны из АЬдсшх, 1пс. (Ртстоп!, СА).
- 9 015782
Получение мышей ΧΕΝΟΜΟυδΕ® дополнительно обсуждается и описывается в заявках на патент США с порядковыми №№ 07/466008, поданной 12 января 1990 г., 07/610515, поданной 8 ноября 1990 г., 07/919297, поданной 24 июля 1992 г., 07/922649, поданной 30 июля 1992 г., 08/031801, поданной 15 марта 1993 г., 08/112848, поданной 27 августа 1993 г., 08/234145, поданной 28 августа 1994 г., 08/376279, поданной 20 января 1995 г., 08/430938, поданной 27 апреля 1995 г., 08/464584, поданной 5 июня 1995 г., 08/464582, поданной 5 июня 1005 г., 08/463191, поданной 5 июня 1995 г., 08/462837, поданной 5 июня 1995 г., 08/486853, поданной 5 июня 1995 г., 1995, 08/486857, поданной 5 июня 1995 г., 08/486859, поданной 5 июня 1995 г., 08/462513, поданной 5 июня 1995 г., 08/724752, поданной 2 октября 1996 г. и 08/759620, поданной 3 декабря 1996 г., публикации патента США 2003/0217373, поданной 20 ноября 2002 г. и патентов США с №№ 6833268, 6162963, 6150584, 6114598, 6075181 и 5939598 и патентах Японии с №№ 3068180 В2, 3068506 В2 и 3068507 В2. См., также европейский патент ЕР 463151 В1, опубликованный 12 июня 1996 г., международную заявку на патент XVΟ 94/02602, опубликованную 3 февраля 1994 г., международную заявку на патент νΟ 96/34096, опубликованную 31 октября 1996 г., νΟ 98/24893, опубликованную 11 июня 1998 г., νΟ 00/76310, опубликованную 21 декабря 2000 г. Описания каждого из цитируемых выше патентов, каждой из цитируемых заявок и ссылки включены здесь путем отсылки в полном виде.
В альтернативном подходе другие, в том числе ОепРйагт 1п!егпа1юпа1, 1пс., использовали минилокусный подход. В этом минилокусном подходе экзогенный локус 1д имитируют включением участков (индивидуальных генов) из локуса 1д. Таким образом, один или несколько Ун-генов, один или несколько Эн-генов, один или несколько 1н-генов, константную область μ и вторую константную область (предпочтительно константную область γ) образуют в виде конструкции для встраивания в животное. Этот подход описан в патенте США № 5545807, выданном 8шаш е! а1., и патентах США с №№ 5545806, 5625825, 5625126, 5633425, 5661016, 5770429, 5789650, 5814318, 5877397, 5874299 и 6255458,выданных в каждом случае ЬопЬегд и Кау, патентах США с №№ 5591669 и 6023010, выданных КптрепГоП и Вегпк, патентах США с №№ 5612205, 5721367 и 5789215, выданных Вегпк е! а1., и патенте США № 5643763, выданном С1ю1 и Эипп, и заявках на патент ОепРйагт 1п!ета!юпа1 с порядковыми №№ 07/574748, поданной 29 августа 1990 г., 07/575962, поданной 31 августа 1990 г., 07/810279, поданной 11 декабря 1991 г., 07/853408, поданной 18 марта 1992 г., 07/904068, поданной 23 июня 1992 г., 07/990860, поданной 16 декабря 1992 г., 08/053131, поданной 26 апреля 1993 г., 08/096762, поданной 22 июля 1993 г., 08/155301, поданной 18 ноября 1993 г., 08/161739, поданной 3 декабря 1993 г., 08/165699, поданной 10 декабря 1993 г., 08/209741, поданной 9 марта 1994 г., описания которых включены здесь путем отсылки. См. также европейский патент 0546073 В1, международные заявки на патент νΟ 92/03918, νΟ 92/22645, νΟ 92/22647, νΟ 92/22670, νΟ 93/12227, νΟ 94/00569, νΟ 94/25585, νΟ 96/14436, νΟ 97/13852 и νΟ 98/24884 и патент США № 5981175, описания которых включены здесь путем отсылки в их полном виде. См. дополнительно Тау1ог е! а1., 1992, С1еп е! а1., 1993, ТиаШоп е! а1., 1993, С.’1ю1 е! а1., 1993, ЬопЬегд е! а1., 1994, Тау1ог е! а1., 1994, апб ТиаШоп е! а1., 1995, Ρί51ι\νί16 е! а1., 1996, описания которых включены здесь путем отсылки в их полном виде.
Кшп продемонстрировал также получение антител человека из мышей, в которых посредством слияния микроклеток, были введены большие участки хромосом или целые хромосомы. См. европейские заявки на патент с №№ 773288 и 843961, описания которых включены в качестве ссылки. Дополнительно были получены КМ™-мыши, которые являются результатом кроссбридинга Тс-мышей Кшп с минилокусом мышей Мебагех (НитаЬ). Эти мыши имели НС-трансхромосому мышей Кшп и трансген κ-цепи мышей Мебагех (Шнба е! а1., С1ошпд 8!ет Се11§, (2002) 4:91-102).
Антитела человека могут быть также получены способами ш νίΙΐΌ. Подходящие примеры включают в себя, но не ограничиваются ими, фаговый дисплей (в виде продаваемого способа СатЬпбде АпйЬобу Тесйпо1о§у, Могрйокук, Эуах, ВюШе/Мебагех, Хота, Зутрйодеп, А1ехюп (ранее РгоЕГегоп), ЛГйтеб), рибосомный дисплей (в виде продаваемого способа СатЬпбде АпйЬобу Тес1по1оду), дрожжевой дисплей и т. п.
Антитела, описанные здесь, получали с использованием технологии ΧΕΝΟΜΟυδΕ®, как описано ниже. Затем такие мыши способны продуцировать молекулы иммуноглобулина человека и антитела и являются недостаточными в отношении продуцирования молекул иммуноглобулина и антител. Технологии, используемые для их получения, описаны в патентах, заявках и ссылках, описанных в разделе Область техники. В частности, однако, предпочтительный вариант осуществления трансгенного получения мышей и антител из них описан в заявке на патент США с порядковым № 08/759,620, поданной 3 декабря 1996 г, и международных заявках на патент с №№ νΟ 98/24893, опубликованной 11 июня 1998 г., и νΟ 00/76310, опубликованной 21 декабря 2000 г., описания которых включены здесь в качестве ссылки. См. также Мепбех е! а1. №1Шге ОепеЕск 15:146-156 (1997), описание которой включено здесь в качестве ссылки.
Посредством применения такой технологии были получены полностью человеческие моноклональные антитела к различным антигенам. По существу, линии ΧΕΝΟΜΟυδΕ® мышей иммунизируют представляющим интерес антигеном (например, ΗΕΚ.-3), из этих мышей извлекают лимфатические клетки
- 10 015782 (такие как В-клетки), которые экспрессируют антитела, и извлеченные клеточные линии сливают с клеточной линией миелоидного типа для получения иммортализованных гибридомных клеточных линий. Эти гибридомные клеточные линии подвергают скринингу и отбору для идентификации гибридомных клеточных линий, которые продуцируют антитела, специфические в отношении представляющего интерес антигена. Здесь обеспечены способы получения множественных гибридомных клеточных линий, которые продуцируют антитела, специфические в отношении НЕЕ-3. Кроме того, здесь обеспечена характеристика антител, продуцируемых такими клеточными линиями, в том числе анализы нуклеотидной и аминокислотной последовательностей тяжелой и легкой цепей таких антител.
Обычно антитела, продуцируемые этими слитыми гибридомами, были тяжелыми цепями 1дС1 человека с полностью человеческими легкими цепями к. Описанные здесь антитела имеют тяжелые цепи 1дС4 человека, а также тяжелые цепи 1дС1. Антитела могут быть также антителами других изотипов человека, в том числе 1дС2 или 1дС3. Эти антитела имели высокие аффинности, обычно имели Кс приблизительно 10-6-10-13 М или ниже при измерении твердофазным способом и способом на основе клеток.
Другой аспект данного изобретения относится к выделенной молекуле нуклеиновой кислоты, кодирующей связывающий белок этого изобретения. В контексте данного изобретения термин выделенная молекула нуклеиновой кислоты обозначает полинуклеотид геномного, кДНК или синтетического происхождения или некоторую их комбинацию, которая вследствие ее происхождения как выделенной молекулы нуклеиновой кислоты (1) не связана со всем олигонуклеотидом или частью олигонуклеотида, в которых этот выделенный полинуклеотид обнаруживается в природе, (2) функционально связана с полинуклеотидом, который не связан с ней в природе, или (3) не встречается в природе в виде части большей последовательности. Кроме того, термин молекула нуклеиновой кислоты обозначает в данном контексте полимерную форму нуклеотидов с длиной по меньшей мере 10 оснований, либо рибонуклеотидов, либо дезоксинуклеотидов, или модифицированную форму любого типа нуклеотида, например нуклеотидов с модифицированными или замещенными сахарными группами и т.п. Этот термин включает в себя также одноцепочечные и двухцепочечные формы ДНК.
В одном варианте осуществления этого изобретения молекула нуклеиновой кислоты этого изобретения функционально связана с регуляторной последовательностью. Термин регуляторная последовательность относится в этом контексте к полинуклеотидным последовательностям, которые необходимы для осуществления экспрессии и процессинга кодирующих последовательностей, с которыми они лигированы. Природа таких регуляторных последовательностей различается в зависимости от организмахозяина. В прокариотах такие регуляторные последовательности обычно включают в себя промоторы, сайты связывания рибосом и последовательности терминации транскрипции. В эукариотах обычно такие регуляторные последовательности включают в себя промоторы и последовательности терминации транскрипции. В соответствии с данным изобретением термин регуляторная последовательность включает в себя, как минимум, все компоненты, присутствие которых является незаменимым для экспрессии и процессинга, и могут также включать в себя дополнительные компоненты, присутствие которых является предпочтительным, например лидерные последовательности и последовательности партнеров слияния. Кроме того, термин функционально связанные относится в данном контексте к положениям описанных таким образом компонентов, которые находятся в некоторой связи, которая разрешает им функционировать предполагаемым для них образом. Кроме того, согласно данному изобретению регуляторная последовательность экспрессии, связанная с кодирующей последовательностью, лигирована таким образом, что экспрессия этой кодирующей последовательности достигается при условиях, совместимых с этой регуляторной последовательностью экспрессии.
Следующим аспектом данного изобретения является вектор, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты, которая кодирует связывающий белок этого изобретения. Эта молекула нуклеиновой кислоты может быть функционально связана с регуляторной последовательностью. Кроме того, этот вектор может дополнительно содержать сайт инициации репликации или ген селективного маркера. Примерами векторов, которые могут быть использованы в соответствии с данным изобретением, являются плазмиды, космиды, фаги, вирусы и т.д.
Другой аспект данного изобретения относится к клетке-хозяину, трансформированной молекулой нуклеиновой кислоты или вектором этого изобретения. Трансформация может выполняться любым известным способом для введения полинуклеотидов в клетку-хозяин, включающих в себя, например, упаковку этого полинуклеотида в вирус (или в вирусный вектор) и трансдукцию клетки-хозяина этим вирусом (или вектором), или процедурами, известными в данной области, иллюстрированными патентами США с №№ 4399216, 4912040, 4740461 и 4959455, включенными здесь в качестве ссылки. Конкретно, способы введения гетерологичных полинуклеотидов в клетки млекопитающих хорошо известны в данной области и включают в себя опосредованную декстраном трансфекцию, осаждение фосфатом кальция, опосредованную полибреном трансфекцию, слияние протопластов, электропорацию, инкапсулирование полинуклеотида (полинуклеотидов) в липосомы и прямую микроинъекцию этой ДНК в ядра. Примерами клеток-хозяев, которые могут быть использованы, являются гибридомные эукариотические клетки, такие как клетки млекопитающих, например хомячка, кролика, крысы, свиньи, мыши или клетки дру
- 11 015782 гих млекопитающих; клетки растений и грибные клетки, например кукурузы, табака, 8ассйатотусе8 сегсхыас. РюЫа райотщ; прокариотические клетки, такие как Е. сой; и другие клетки, используемые в этой области для получения антител. В частности, линии клеток млекопитающих, доступные в качестве хозяев, хорошо известны в данной области и включают в себя многие иммортализованные клеточные линии, доступные из Американской Коллекции Типовых Культур (АТСС), в том числе, но не только, клетки яичника китайского хомячка (СНО), клетки НеЬа, клетки почки детеныша хомячка (ВНК), клетки почки обезьяны (СО8), клетки печеночно-клеточной карциномы (например, Нер 02) и ряд других клеточных линий.
Еще одним аспектом данного изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного агента по меньшей мере один связывающий белок этого изобретения и фармацевтически приемлемые носители, разбавители и/или адъюванты. Термин фармацевтическая композиция относится в этом контексте к химическому соединению или композиции, способными индуцировать желаемое терапевтическое действие при правильном введении пациенту (см. словарь Тйе МсОта^-НШ ЭюОопагу о£ С11е1шса1 Теттк, Рагкег, 8., Еб., МсОта^-НШ, 8ал ЕгапсЕсо (1985), включенный здесь в качестве ссылки). Согласно данному изобретению эффективность фармацевтической композиции данного изобретения основана на связывании по меньшей мере одного связывающего белка с НЕВ-3. Предпочтительно это связывание приводит к уменьшению НЕВ-3-опосредованной трансдукции сигнала.
Кроме того, термин носители включает в себя в данном контексте носители, эксципиенты или стабилизаторы, которые являются нетоксичными для клетки или млекопитающего, подвергнутых их действию в используемых дозах и концентрациях.
Часто физиологически приемлемым носителем является водный раствор с забуференным рН или липосома (небольшой пузырек, состоящий из различных типов липидов, фосфолипидов и поверхностноактивных веществ, которые применимы для доставки лекарственного средства в млекопитающее). Примеры физиологически приемлемых носителей включают в себя буферы, такие как фосфатный, нитратный и содержащий другие органические кислоты; антиоксиданты, в том числе аскорбиновая кислота; низкомолекулярные (менее чем 10 остатков) полипептиды; белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, в том числе глюкозу, маннозу или декстрины; хелатообразующие агенты, такие как ЭДТА; сахароспирты, такие как маннит или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как натрий; и/или неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как ΤΨΕΕΝ™, полиэтиленгликоль (ПЭГ) и РЬиΒ0ΝΙί.’8™ (плуроники).
В одном варианте осуществления данного изобретения по меньшей мере один связывающий белок этого изобретения, содержащийся в этой фармацевтической композиции, связан с эффектором, таким как калихеамицин, Ауристатин-РЕ, радиоизотоп или токсичный химиотерапевтический агент, такой как гелданамицин и майтансин. В частности, эти конъюгаты связывающего белка применимы в нацеливании на клетки, например, раковые клетки, экспрессирующие НЕВ-3, для элиминации.
Кроме того, связывание связывающих белков этого изобретения с радиоизотопами обеспечивает, например, преимущества для лечения опухолей. В отличие от химиотерапии и других форм лечения рака, радиоиммунотерапия или введение комбинации радиоизотопсвязывающий белок, непосредственно поражает раковые клетки с минимальным повреждением окружающей нормальной, здоровой ткани. Этой волшебной пулей пациент может лечиться с использованием гораздо меньших количеств радиоизотопов, чем в случае других форм лечения, доступных в настоящее время. Предпочтительные радиоизотопы включают в себя иттрий90 (90Υ), индий111 (111Ιπ), 131Ι, 99тТс, радиосеребро-111, радиосеребро-199 и висмут213. Связывание радиоизотопов со связывающими белками этого изобретения может, например, выполняться с использованием общепринятых бифункциональных хелатов. Поскольку серебро является одновалентным, для связывания радиосеребра-111 и радиосеребра-199, могут быть использованы линкеры на основе серы (Нахга е1 а1., Се11 Вюрйук. 24-25, 1-7 (1994)). Связывание радиоизотопов серебра может включать в себя восстановление иммуноглобулина аскорбиновой кислотой. Кроме того, тиуксетан является линкерным хелатором ΜΧ-ЭТРА, присоединенным к ибритумомабу для образования ибритумомаб-тиуксетана (2еуайп) (ΧνίΙζφ, Т.Е, Сапсег СйетоШет. Р11агтасо1. 48 8ирр1. 1, 91-5 (2001). Ибритумомаб-тиуксетан может взаимодействовать с радиоизотопами, такими как индий111 (1111п) или 90Υ с образованием 1111п-ибритумомаб-тиуксетана и 9СЬУ-ибритумомаб-тиуксетана соответственно.
Кроме того, связывающий белок этого изобретения, в частности, при применении для лечения рака, может быть конъюгирован с токсичными химиотерапевтическими средствами, такими как калихеамицин (Натапп е1 а1., Вюсоищд. Сйет. 13(1), 40-6 (2002), гелданамицин (Мапб1ег е1 а1., 1. №И. Сапсег 1пй, 92(19), 1549-51 (2000)) и майтансин, например майтансиноидное лекарственное средство, ΌΜ1 (Ъщ е1 а1., Ргос. №111. Асаб. 8сЬ И.8.А. 93:8618-8623 (1996)). Различные линкеры, которые высвобождают эти лекарственные средства при кислотных или восстанавливающих условиях или после воздействия специфическими протеазами, могут быть использованы с этой технологией. Согласно данному изобретению связывающий белок этого изобретения может быть конъюгирован, как описано в данной области.
- 12 015782
Ауристатин-РЕ, например, является антимикротрубочковым агентом, который является структурной модификацией пептидного компонента морского безраковинного моллюска доластатина 10. Ауристатин-РЕ имеет как противоопухолевую, так и противоопухолевую васкулярную активность (ϋΐηηί с1 а1., 1ри. 1. Сапсег Кек. 91(8), 837-44 (2000)). Например, ауристатин-РЕ ингибирует рост клеток и индуцирует остановку клеточного цикла и апоптоз в клеточных линиях рака поджелудочной железы (Εί е1 а1., ΙηΙ. 1. Мо1. Меб. 3(6), 647-53 (1999)). Таким образом, для специфического нацеливания противоопухолевой активности и противоопухолевой васкулярной активности ауристатина-РЕ на конкретные опухоли ауристатин-РЕ может быть конъюгирован со связывающим белком этого изобретения.
В одном варианте осуществления этого изобретения эта фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере один дополнительный активный агент. Примерами дополнительных активных агентов, которые могут быть использованы в соответствии с данным изобретением, являются антитела или низкомолекулярные ингибиторы других рецепторных протеинкиназ, таких как ЕСЕК, НЕК-2, НЕК-4, 1СЕК1 или с-ше1. лиганды рецепторов, такие как васкулярный эндотелиальный фактор роста (УЕСЕ), цитотоксические агенты, такие как доксорубицин, цисплатин или карбоплатин, цитокины или противоопухолевые агенты. Многие противоопухолевые агенты известны в настоящее время в данной области. В одном варианте осуществления этот противоопухолевый агент выбран из группы терапевтических белков, в том числе, но не только, антител или иммуномодуляторных белков. В другом варианте осуществления противоопухолевый агент выбран из группы низкомолекулярных ингибиторов или химиотерапевтических агентов, состоящей из митотических ингибиторов, ингибиторов киназ, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов факторов роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, ингибиторов гистондеацетилазы, агентов против выживания, модификаторов биологических реакций, антигормонов, например антиандрогенов, и ингибирующих ангиогенез агентов. Когда противоопухолевым агентом является облучение, лечение может достигаться с использованием либо внутреннего (брахитерапия ВТ), либо наружного (наружная терапия с направленным облучением: ЕВКТ) источника.
Фармацевтическая композиция данного изобретения особенно пригодна для диагностики, предупреждения или лечения гиперпролиферативного заболевания. Это гиперпролиферативное заболевание может быть ассоциировано с увеличенной трансдукцией сигнала семейства НЕК. В частности, это заболевание может быть ассоциировано с увеличенным фосфорилированием НЕК-3 и/или увеличенным комплексообразованием между НЕК-3 и другими членами семейства НЕК и/или увеличенной активностью киназы Р13 и/или увеличенной активности терминальной киназы с-)ии и/или активности АКТ и/или увеличенной активности ЕКК2 и/или активности ΡΥΚ2. Предпочтительно это гиперпролиферативное заболевание выбрано из группы, состоящей из рака молочной железы, желудочно-кишечного рака, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака яичника, рака желудка, рака эндометрия, рака слюнных желез, рака легкого, рака почки, рака ободочной кишки, колоректального рака, рака щитовидной железы, рака мочевого пузыря, глиомы, меланомы или других экспрессирующих или сверхэкспрессирующих НЕК-3 раковых опухолей, и образования опухолевых метастазов.
В соответствии с данным изобретением термин предупреждение или лечение относится в данном контексте как к терапевтическому лечению, так и профилактическим или превентивным мерам, при помощи которых пациент, нуждающийся в этом, подлежит предупреждению или замедлению (ослаблению) патологического состояния или нарушения, которое является мишенью. Пациенты, нуждающиеся в предупреждении или лечении, включают в себя пациентов, уже имеющих это нарушение, а также пациенты, склонные к развитию этого нарушения, или пациенты, в которых должно быть предотвращено это нарушение. Пациентом, нуждающимся в предупреждении или лечении, является пациент-млекопитающее, т.е. любое животное, классифицируемое как млекопитающее, в том числе люди, домашние и сельскохозяйственные животные и животные зоопарков, спортивные животные или любимые животные, такие как собаки, кошки, крупный рогатый скот, лошади, овцы, свиньи, козы, кролики и т. д. Предпочтительно пациентом, нуждающимся в лечении, является пациент-человек.
Согласно данному изобретению фармацевтическая композиция этого изобретения может быть приготовлена смешиванием активного агента (активных агентов) с физиологически приемлемыми носителями, разбавителями и/или адъювантами и необязательно другими агентами, которые обычно включают в готовые формы для обеспечения улучшенного переноса, доставки, переносимости и т.п. Фармацевтическая композиция этого изобретения может быть приготовлена, например, в форме лиофилизированных композиций, водных растворов, дисперсий или твердых препаратов, таких как таблетки, драже или капсулы. Множество подходящих готовых форм может быть найдено в фармакологическом справочнике, известном всем химикам-фармацевтам: Кеш1ид1ои'к Рйаттасеибса1 8с1еисек (184Ь еб, Маск РиЫщЫид Сотраиу, Еак1ои, РА (1990)), в частности в части 87 (Сйар1ет 87), написанной В1оск, Ьа^теисе, в этом справочнике. Эти готовые формы включают в себя, например, порошки пасты, мази, желе, воски, масла, липиды, содержащие липид (катионные или анионные) носители (такие как Липофектин™), ДНКконъюгаты, безводные абсорбционные пасты, эмульсии типа масло-в-воде и вода-в-масле, эмульсии сагЬо\тах (полиэтиленгликоли различных молекулярных масс), полутвердые гели и полутвердые смеси, со
- 13 015782 держащие сатЬо^ах. Любые из предыдущих смесей могут быть подходящими в лечении и терапиях в соответствии с данным изобретением при условии, что активный агент в этой готовой форме не инактивируется этой готовой формой и эта готовая форма совместима со способом введения и выдерживает конкретный способ введения. См. также Ва16пск Р., Рйаттасеийса1 схарюп! 6стс1ортсп1: 111с пссб Гог ргссйшса1 дшбапсс, Всди1. ТоХсо1. Р1агтасо1. 32(2), 210-218 (2000); Аапд А., ЬуорЫй/айоп апб 6стс1ортсп! о! $о116 рго1сш Рйаттассийсак, Ιηΐ. 1. Рйатт. 203(1-2), 1-60 (2000); Сйаттап Α.Ν., 'Έίρίάδ, йрорЫйс бгидк, апб ога1 бтид 6с11усгу-8отс стсгдшд сопссрй, 1. Рйагт. 8ск 89(8), 967-978 (2000); РохтсП с! а1., Сотрспбшт о! схарюпй Гог рагсп1сга1 1огти1а1юп8, РОА 1. Ркагт. 8ск Тсс1шо1. 52, 238-311 (1998); и цитирования в них в отношении дополнительной информации, относящейся к композициям, эксципиентам и носителям, хорошо известным химикам-фармацевтам.
Другой аспект данного изобретения относится к применению, по меньшей мере, одного выделенного связывающего белка этого изобретения и необязательно по меньшей мере одного другого активного агента, например по меньшей мере одного противоопухолевого агента, описанного выше, в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями и/или адъювантами, для приготовления фармацевтической композиции для диагностики, предупреждения или лечения гиперпролиферативного заболевания. Предпочтительно эта фармацевтическая композиция является фармацевтической композицией, описанной выше, а этим гиперпролиферативным заболеванием является гиперпролиферативное заболевание, упомянутое выше.
Еще один аспект данного изобретения относится к способу диагностики заболеваний и состояний, связанных с экспрессией НЕВ-3, предусматривающему контактирование пробы со связывающим белком этого изобретения и детектирование присутствия НЕВ-3 в этой пробе. Этой пробой может быть клетка, которая обнаруживает экспрессию НЕВ-3, такая как опухолевая клетка, проба крови или другая подходящая проба. В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения заболеваниями или состояниями, ассоциированными с экспрессией НЕВ-3, являются определенные выше гиперпролиферативные заболевания.
Согласно данному изобретению этот способ может быть, например, использован для детектирования антигена НЕВ-3 в клетке, для определения концентрации антигена НЕВ-3 в пациентах, страдающих от гиперпролиферативного заболевания, упомянутого выше, или для определения стадии указанного гиперпролиферативного заболевания в пациенте. Для определения стадии прогрессирования гиперпролиферативного заболевания в исследуемом субъекте или для характеристики реакции этого субъекта на ход терапии, может быть взята проба крови из этого субъекта и может быть определена концентрация антигена НЕВ-3, присутствующего в этой пробе. Полученную таким образом концентрацию используют для идентификации, в какой диапазон концентраций попадает эта величина. Идентифицированный таким образом диапазон коррелирует со стадией прогрессирования или со стадией терапии, идентифицированной в различных популяциях диагностируемых субъектов, с обеспечением посредством этого стадии заболевания исследуемого субъекта. Для оценки количества присутствующего антигена НЕВ-3 может быть также использована биопсия ткани этого заболевания, например, рака, полученной из этого пациента. Количество антигена НЕВ-3, присутствующего в этой ткани заболевания, может оцениваться иммуногистохимией, ЕЬ18А или ранжированным рядом антител с использованием НЕВ-3-антител этого изобретения. Другими параметрами, представляющими диагностический интерес, являются состояние димеризации, а также партнеры димеризации белка НЕВ-3 и состояние активации этого белка и его партнеров. Способы анализа белков для определения этих параметров хорошо известны в данной области и включают в себя, среди прочих, способы вестерн-блоттинга и иммунопреципитации, ЕАС8-анализ, химическое сшивание, резонансный перенос энергии биолюминесценции (ВКЕТ), резонансный перенос энергии флуоресценции (ЕВЕТ) и т.п. (например, Рпсс с! а1., Мс11ю6$ ίη Мо1сси1аг Вю1оду, 218: 255-268 (2002) или сТад-технологию (АО 0503707, АО 04091384, АО 04011900).
Кроме того, данное изобретение относится в другом аспекте к способу предупреждения или лечения заболеваний или состояний, ассоциированных с экспрессией НЕВ-3 в пациенте, предусматривающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества по меньшей мере одного связывающего белка этого изобретения. Предпочтительно этими заболеваниями или состояниями, ассоциированными с экспрессией НЕВ-3, являются определенные выше гиперпролиферативные заболевания. Пациентом, нуждающимся в предупреждении или лечении, является пациент-млекопитающее, т.е. любое животное, классифицируемое как млекопитающее, в том числе люди, домашние и сельскохозяйственные животные и животные зоопарков, спортивные животные или любимые животные, такие как собаки, кошки, крупный рогатый скот, лошади, овцы, свиньи, козы, кролики и т. д. Предпочтительно пациентом, нуждающимся в лечении, является пациент-человек.
В предпочтительном варианте осуществления этого изобретения, способ предупреждения или лечения гиперпролиферативного заболевания в пациенте, нуждающемся в этом, предусматривает введение этому пациенту эффективного количества по меньшей мере одного связывающего белка этого изобретения и дополнительно по меньшей мере одного другого активного агента, например по меньшей мер, одного противоопухолевого агента, упомянутого выше. Предпочтительно этот способ предназначен для ингибирования ненормального роста, ненормальной миграции или инвазии клеток.
- 14 015782
Кроме классических способов введения потенциальных содержащих связывающий белок терапевтических средств, например через вышеуказанные готовые формы, недавно развитые способы введения могут быть также применимы к данному изобретению. Например, сообщалось локальное введение 1311меченого моноклонального антитела для лечения первичных опухолей головного мозга после хирургической резекции. Кроме того, исследуется клинически и преклинически прямая стереотаксическая интрацеребральная инъекция моноклональных антител и их фрагментов. Интракаротидная гиперосмолярная перфузия является экспериментальной стратегией для лечения первичной злокачественности головного мозга лекарственным средством, конъюгированным с моноклональными антителами человека.
В зависимости от типа и тяжести подлежащего лечению состояния приблизительно 1-15 мг/кг по меньшей мере одного связывающего белка этого изобретения могут вводиться пациенту, нуждающемуся в этом, например, посредством одного или нескольких отдельных введений или непрерывной инфузией. Типичная суточная доза может находиться в диапазоне приблизительно 1 мкг/кг - приблизительно 100 мг/кг в зависимости от вышеупомянутых факторов. Для повторяемых введений на протяжении нескольких дней или более продолжительного времени в зависимости от подлежащего лечению состояния это лечение поддерживается, пока не произойдет подавление симптомов заболевания.
Доза этого по меньшей мере одного вводимого противоопухолевого агента зависит от различных факторов. Этими факторами являются, например, природа агента, тип опухоли или способ введения. Следует подчеркнуть, что данное изобретение не ограничивается какой-либо дозой.
Наконец, данное изобретение относится в дополнительном аспекте к набору для диагностики, предупреждения или лечения гиперпролиферативных заболеваний, ассоциированных с опосредованной НЕК-3 трансдукцией сигнала, содержащему по меньшей мере один связывающий белок, и/или молекулу нуклеиновой кислоты, и/или вектор этого изобретения. Кроме того, набор этого изобретения может дополнительно содержать по меньшей мере один другой активный агент, например по меньшей мере один другой противоопухолевый агент, как упоминалось выше.
Далее данное изобретение будет объясняться следующими примерами и сопутствующим графическим материалом.
Примеры
Следующие примеры, включающие в себя проводимые эксперименты и полученные результаты, обеспечены только для иллюстративных целей и не должны рассматриваться как ограничение данного изобретения.
Пример 1. Получение антигена НЕК-3 и клеточной линии.
В данном исследовании получали рекомбинантные белки НЕК-3. кДНК внеклеточного домена НЕК-3 (ЕСН) клонировали полимеразной цепной реакцией (ПЦР) из рсПНА3-НЕК-3 (экспрессирующего вектора с полноразмерным НЕК-3 человека, С. АаНазсН е! а1., ЕМВО Е 14, 4267-4275) с праймерами на основе последовательности НЕК-3 (СепеЬапк Асс№. ΝΜ_001982).
Праймеры, используемые для амплификации НЕК-3, были следующими:
Прямой праймер: 5'-ССССАТССАТСТССТАСССТАССССС-3' (δΙΕ) ΙΌ N0: 233)
Обратный праймер: 5'-ССТСТАСАТТААТСАТСАТСАТСАТСАТСТТСТССТАААСАСТСТТС-3' (ЪЕЦ ΙΌ N0: 234).
Продукт ПЦР расщепляли ВатН1 и ХЬа1 и лигировали в рс^NА3 Цпуйгодеп), расщепленную ВатН1 и ХЬа1. Плазмиды трансфицировали в клетки НЕК293 с использованием СаРО4-способа. Слитый белок НЕК-3-ΠΙδ очищали из собранных кондиционированных сред с использованием Νί-ΝΤΛаффинной хроматографии.
Клетки Ка!1 НЕК-3 генерировали переносом ретровирусного гена. Вкратце, клетки СР+Е 86 (3х105) высевали на чашку для культивирования 60 мм и трансфицировали 2 мкг/мл вектора ρΕΧδΝ или кДНК ρΕ^Χδ^^^^ (С. АаНазск Р1Ю ТЬе818, Мах-Р1апск 1п8Йи!е оГ Вюскет18йу, Майтзпеб, Сегтапу) с использованием кальций-фосфатного способа. Спустя 24 ч среду заменяли свежей средой и клетки СР+Е 86 инкубировали в течение 4-8 ч. Затем субконфлюэнтные клетки Ка!1 (2х105 клеток на чашку 6 см) инкубировали с супернатантами клеток СР+Е 86, высвобождающими высокий титр ρΕΧδΝ или ρΕΧδΝНЕК-3, р-вируса (>1х106 С418 КОЕ/мл; множественность заражения 10), в течение 4-12 ч в присутствии Полибрена (4 мг/мл; А1бпсЬ). После замены среды начинали отбор клеток Ка!1 с С418. Обычно стабильные клоны извлекали после отбора в течение 21 дня.
Пример 2. Экспрессия НЕК-3 в клеточных линиях рака человека.
Рецепторные тирозинкиназы, такие как, например, НЕК-3, играют решающую роль в инициации и прогрессировании гиперпролиферативных заболеваний, таком как переход от роста доброкачественных гиперпластических клеток к злокачественной карциноме. Поскольку экспрессия НЕК-3 варьируется между опухолевыми клетками и нормальной тканью, анализ экспрессии НЕК-3 является решающим фактором для идентификации подгрупп пациентов, которые могли бы получить пользу от лечения связывающими белками этого изобретения. Таким образом, экспрессию НЕК-3 определяли количественно в панели линий раковых клеток человека для выяснения роли НЕК-3 в образовании рака человека. Линии раковых клеток выращивали в соответствии с рекомендациями АТСС. Более подробно, 105 клеток собирали с
- 15 015782 использованием 10 мМ ЭДТА в ЗФР, промывали один раз РАС8-буфером (ЗФР, 3% ФТС, 0,4% азид) и высевали на 96-луночный круглодонный планшет. Эти клетки откручивали в течение 3 мин при 1000 об/мин для удаления супернатанта и затем ресуспендировали с а-НЕВ-3-антителом 2И1И12 (\У0 03013602) (3 мкг/мл). Суспензии клеток инкубировали на льду в течение 1 ч, промывали дважды РАС8буфером и ресуспендировали с вторичным антителом (100 мкл на лунку) ослиным антителом против антитела человека-РЕ (1асккоп), разведенным 1:50 в РАС8-буфере. Эти суспензии клеток инкубировали на льду и в темноте в течение 30 мин, промывали дважды РАС8-буфером и анализировали (РАС8, Весктап СоиИег). Фиг. 1 показывает репрезентативные результаты этого анализа и демонстрирует, что НЕВ-3 экспрессируется в различных раковых заболеваниях человека.
Пример 3. Иммунизация и определение титра.
Белок ЕСИ НЕВ-3, который получали, как описано в примере 1 и в клетках С32 (меланома человека; АТСС #СВЬ-1585), использовали в качестве антигена. Моноклональные антитела против НЕВ-3 получали последовательной иммунизацией мышей ХепоМоике® (штаммов ХепоМоике®: ХМО1 и ХМО4, АЬдешх, 1пс. Ргетоп!, СА). Животных ХепоМоике® иммунизировали через подушечку стопы для всех инъекций. Общий объем каждой инъекции был равен 50 мкл на мышь, 25 мкл на подушечку стопы.
Для когорты № 1 (10 мышей ХМО1) начальная иммунизация была равна 10 мкг белка ЕСИ НЕВ-3, смешанного 1:1 (об./об.) с Т1ТЕВМАХ О0ЬИ® (81дта, 0акуШе, 0Щ, на мышь. Следующие пять бустеринъекций выполняли с использованием 10 мкг белка ЕСИ НЕВ-3, смешанного 1:1 (об./об.) с 100 мкг геля квасцов (81дта, 0акуШе, 0Щ в апирогенном И-ЗФР. Шестая бустер-инъекция состояла из 10 мкг белка ЕСИ НЕВ-3, смешанного 1:1 (об./об.) с Т1ТЕВМАХ 00ЬИ®. Седьмая инъекция состояла из 10 мкг белка ЕСИ НЕВ-3, смешанного 1:1 об./об. с 100 мкг геля квасцов. Конечную бустер-инъекцию выполняли с использованием 10 мкг белка ЕСИ НЕВ-3 в апирогенном И-ЗФР, без адъюванта. Мышей ХепоМоике® иммунизировали в дни 0, 4, 7, 11, 15, 20, 24 и 29 в течение этого протокола и слияния выполняли в день 33. Два кровопускания выполняли в соответствии с процедурой ретробульбарного кровопускания в день 13 после четвертого бустера, в день 19 после шестого бустера. Когорты № 2 не было.
Для когорты № 3 (10 мышей ХМО1) и когорты № 4 (10 мышей ХМО4) первой инъекцией были 107 клеток С32 в апирогенном ЗФР Дульбекко (ИРВ8), смешанном 1:1 (об./об.) с Т1ТЕВМАХ 00ЬИ®, на мышь. Следующие четыре бустера содержали 107 клеток С32 в апирогенном ИРВ8, смешанном с 25 мкг Лс1|и-Р1юк и 10 мкг СрО, на мышь. Шестой бустер был с 107 клеток С32 в апирогенном ИРВ8, смешанном 1:1 (об./об.) с Т1ТЕВМАХ 00ЬИ®, на мышь. Седьмой, восьмой, девятый бустеры были с 107 клеток С32 в апирогенном ИРВ8, смешанном с 25 мкг Афи-РЬок и 10 мкг СрО, на мышь. С десятого до четырнадцатого бустеров вводили 5 мкг белка ЕСИ НЕВ-3 в апирогенном ИРВ8, смешанном с 25 мкг А^иРИок и 10 мкг СрО, на мышь. Конечный бустер состоял из 5 мкг белка ЕСИ НЕВ-3 в апирогенном ИРВ8, без адъюванта. Обе когорты № 3 и № 4 мышей ХепоМоике® иммунизировали в дни 0, 3, 7, 11, 14, 17, 21, 24, 28, 33, 35, 38, 42 и 45 для этого протокола и слияния выполняли в день 49. Выполняли три кровопускания через ретробульбарное кровопускание в день 12 после четвертого бустера, в день 19 после шестого бустера и в день 40 после двенадцатого бустера.
Отбор животных для сбора по титру.
Для когорты № 1 титры анти-НЕВ-3-антител в сыворотке из иммунизированных мышей ХепоМоике® определяли при помощи ЕЫ8А против белка ЕСИ НЕВ.-3. Конкретный титр каждого животного ХепоМоике® определяли из оптической плотности при 650 нм, титры показаны в табл. 1 ниже. Величина титра является обратной величиной наивысшего разведения сывороток с показателем 0И, в 2 раза большим, чем показатель фона. Таким образом, чем выше эта величина, тем больше гуморальная иммунная реакция на ЕСИ НЕВ-3.
Таблица 1
Когорта № 1. ХМО1
Идентификационный номер мыши После 4 инъекций После 6 инъекций
Р3421 8,000 11,000
Р3422 850 2,600
Р3423 2,700 5,200
Р3424 3,200 9,100
Р3425 5,400 2,500
Р3426 700 1,500
Р3427 5,800 7,000
Р3428 3,900 4,300
Р3429 2,200 2,500
Р34210 600 850
ЫС 250 175
РС 377,000 311,000
ИС тАЬ 0.-8,039.2.1
РС ХНЕК-3-2ОЮ12
- 16 015782
Для когорты № 1 и № 4 титры анти-НЕК-3-антител в сыворотке из иммунизированных мышей ХепоМоике® определяли при помощи ЕАС8 с использованием клеток К.а11/НЕК.-3 (антигенположительной клеточной линии) и клеток КаН/рЬЗХЫ (антигенотрицательной клеточной линии). Данные представлены в виде геометрического среднего (геом. среды) интенсивности флуоресценции окрашивания клеток с анти-НЕК-3-антителами серийными разведениями проб сыворотки.
Таблица 2
Когорта № 3. ХМС1
Идентификащ] онный номер мыши Разведение пробы После 6 инъекций После 12 инъекций
геометр, средн, для позитивных клеток геометр, средн, для негативных клеток геометр, средн, для позитивных клеток геометр, средн, для негативных клеток
()832-1 1:50 9 10 11 10
1:250 6 9 6 6
1:1250 6 7 4 4
()832-2 1:50 8 10 29 42
1:250 7 8 11 И
1:1250 5 6 6 5
()832-3 1:50 7 12 11 9
1:250 5 7 5 5
1:1250 5 5 4 4
()832-4 1:50 6 10 9 9
1:250 6 6 5 5
1:1250 5 5 4 4
()832-5 1:50 11 И 17 13
1:250 10 9 7 6
1:1250 6 8 5 4
()832-6 1:50 7 11 15 14
1:250 7 7 7 6
1:1250 5 6 6 4
()832-7 1:50 8 11 7 15
1:250 6 7 5 5
1:1250 5 5 4 4
()832-8 1:50 7 8 11 20
1:250 6 6 7 8
1:1250 5 5 5 4
()832-9 1:50 7 12 15 16
1:250 6 8 6 5
1:1250 6 6 4 4
()832-10 1:50 8 13 34 38
1:250 6 8 9 8
1:1250 6 6 5 4
- 17 015782
Таблица 3
Когорта № 4. ХМС4
Идентификац ионный номер мыши Разведение пробы После 6 инъекций После 12 инъекций
геометр, средн, для позитивных клеток геометр, средн, для негативных клеток геометр, средн, для позитивных клеток геометр, средн, для негативных клеток
<3856-1 1:50 4 6 91 44
1:250 4 5 32 18
1:1250 4 4 19 10
¢)856-2 1:50 4 8 148 54
1:250 4 5 89 23
1:1250 4 4 42 9
¢)856-3 1:50 4 5 72 14
1:250 4 4 28 6
1:1250 4 4 18 4
¢)856-4 1:50 4 5 11 49
1:250 4 5 10 17
1:1250 4 4 8 7
Ц856-5 1:50 4 4 74 20
1:250 4 4 30 14
1:1250 4 4 16 6
¢)856-6 1:50 4 5 86 21
1:250 4 4 32 10
1:1250 4 4 16 5
¢)856-7 1:50 5 6 74 32
1:250 4 5 32 14
1:1250 4 4 16 6
¢)856-8 1:50 4 5 106 14
1:250 4 4 45 6
1:1250 4 4 22 4
¢)856-9 1:50 5 6 53 22
1:250 4 4 17 11
1:1250 4 4 11 5
¢)856-10 1:50 4 5 72 53
1:250 4 4 26 17
1:1250 4 4 15 7
Пример 4. Извлечение лимфоцитов, выделение В-клеток, слияние и получение гибридом.
Иммунизированных мышей умерщвляли и лимфатические узлы собирали и объединяли из каждой когорты. Лимфоидные клетки диссоциировали растиранием в ИМЕМ для высвобождения клеток из этих тканей и эти клетки суспендировали в ИМЕМ. Клетки считали и 0,9 мл ИМЕМ на 100 миллионов лимфоцитов добавляли к осадку клеток для осторожного, но полного ресуспендирования этих клеток. С использованием 100 мкл СИ90+ магнитных гранул на 100 миллионов клеток эти клетки метили инкубированием этих клеток с магнитными гранулами при 4°С в течение 15 мин. Магнитно-меченую суспензию клеток, содержащую 108 положительных клеток (или до 2х109 всех клеток), наносили на ЬЗ+ колонку и эту колонку промывали ИМЕМ. Общий эффлюент собирали в качестве СЭ90-негативной фракции (ожидалось, что большинство этих клеток являются В-клетками).
Слияние выполняли смешиванием промытых обогащенных В-клеток из полученных выше В-клеток и несекреторных клеток миеломы Р3Х63Ад8.653, приобретенных из АТСС (Са1. N0. СКЬ 1580) (Кеагпеу е! а1., 1. Iттиηο1. 123, 1979, 1548-1550), в отношении 1:1. Эту смесь клеток осторожно осаждали центрифугированием при 800 г. После полного удаления супернатанта эти клетки обрабатывали 2-4 мл раствора проназы (СаШюсйет, Са1. N0. 53702; 0,5 мг/мл в ЗФР) в течение не более чем 2 мин. Затем добавляли 3-5 мл ФТС для остановки активности фермента и эту суспензию доводили до общего объема 40 мл с использованием раствора для электрослияния клеток, ЕСЕЗ (0,3М сахароза, З1дта, Са1. N0. З7903, 0,1 мМ ацетат магния, Зщта. Са1. N0. М2545, 0,1 мМ ацетат кальция, З1дта, Са1. N0. С4705). Супернатант удаляли после центрифугирования и эти клетки ресуспендировали в 40 мл ЕСЕЗ. Эту стадию промывки повторяли и клетки опять ресуспендировали в ЕСЕЗ до концентрации 2х 106 клеток/мл.
Электрослияние клеток выполняли с использованием генератора слияния, модель ЕСМ2001, Сепе1гошс, Шс., Зап П1ед0, СА. Используемый размер камеры для слияния был 2,0 мл, использовали следующие уставки прибора: условия синхронизации: напряжение: 50 В, время: 50 с; разрыв мембран: напряжение: 3000 В, время: 30 мкс; время выдерживания после слияния: 3 с.
После ЕСЕ суспензии клеток осторожно удаляли из камеры для слияния при стерильных условиях и переносили в стерильную пробирку, содержащую такой же объем среды для культивирования гибридом (ИМЕМ (1КН В108С1епсе8), 15% ФТС (Нус10пе), дополненной Ь-глутамином, пенициллином/
- 18 015782 стрептомицином, ОР1 (оксалоацетатом, пируватом, бычьим инсулином) (все из 81дта) и 1Ь-6 (ВоеНппдег МагтНепп). Эти клетки инкубировали в течение 15-30 мин при 37°С и затем центрифугировали при 400 д в течение 5 мин. Эти клетки осторожно ресуспендировали в малом объеме среды для отбора гибридом (среды для культивирования гибридом, дополненной 0,5х НА (81дта, Са1. Νο. А9666)), и объем доводили должным образом дополнительным количеством среды для отбора гибридом на основе конечного посева в целом 5х106 В-клеток на 96-луночный планшет и 200 мкл на лунку. Эти клетки осторожно смешивали и пипетировали в 96-луночные планшеты и давали им расти. В день 7 или 10 эту среду удаляли, клетки снова снабжали средой для отбора гибридом.
Пример 5. Отбор кандидатных антител при помощи ЕЫ8А.
После 14 дней культивирования выполняли первичный скрининг при помощи ЕЬ18А супернатантов гибридом из когорты № 1 (мышей в когорте № 1 произвольно делили на слияние № 1 и № 2) на НЕК-3специфические антитела с использованием очищенного Нк-меченого ЕСЭ НЕК-3 и выполняли противоскрининг против постороннего Н18-меченого белка при помощи ЕЫ8А с использованием козьего антитела против 1дСЕс-НКР человека (анти-Ьи1д6Ес-НКР) (С.’а11ад 1пс., С.’а1. Νο. Н10507, с использованием концентрации разведения 1:2000) для детектирования связывания 1дС человека с ЕСЭ НЕК-3 на планшетах ЕЬ18А. Супернатанты старой культуры из лунок позитивного роста гибридомных клеток на основе первичного скрининга удаляли и НЕК-3-позитивные гибридомные клетки суспендировали со свежей средой для культивирования гибридом и переносили на 24-луночные планшеты. После 2 дней культивирования эти супернатанты были готовы для вторичного подтверждающего скрининга. В этом вторичном подтверждающем скрининге на НЕК-3-специфические полностью человеческие антитела 1дСК, позитивные в первом скрининге, подвергали скринигу при помощи ЕЬ18А с двумя наборами детектирующих антител: козьего антитела анти-Ьи1д6Ес-НКР (СаИад 1пс., С.’а1. Νο. Н10507, с использованием концентрации разведения 1:2000) для детектирования γ-цепи иммуноглобулина человека и козьего антитела против κ-цепи 1д человека-НКР (8οιι11κγπ В^есЬмЬду, С.’а1. Νο. 2060-05) для детектирования легкой цепи к иммуноглобулина человека. Из когорты № 1 генерировали 91 полностью человеческое 1дС/к НЕК-3 специфическое моноклональное антитело.
Пример 6. Отбор кандидатных антител при помощи ЕМАТ/ЕАС8.
После 14 дней культивирования супернатанты гибридом из когорт № 3 и № 4 (слияние № 3 и № 4) подвергали скринингу на НЕК-3-специфические моноклональные антитела посредством ЕМАТ. В первичном скрининге гибридомные супернатанты при конечном разведении 1:10 инкубировали с клетками Каб-Нег3, экспрессирующими НЕК-3 человека, и 400 нг/мл Су5-конъюгированного козьего Е(аЬ')2антитела против 1дС человека, Ес-специфического антитела (Заскю!! IттиηοКе8еа^сЬ, Са1. Νο. 109-176098) при комнатной температуре в течение 6 ч. Связывание антител и детектирование образования комплекса антител с клетками измеряли при помощи ЕМАТ (АррНеб Вюкуйетк). Неспецифическое связывание с этими клетками определяли по их связыванию с исходными клетками Кай. В целом, 420 гибридом, продуцирующих НЕК-3-специфические антитела, были отобраны из первичного скрининга слияния № 3. Супернатанты из этих размноженных культур опять испытывали с использованием того же самого протокола ЕМАТ, и было подтверждено, что 262 гибридомы из них связываются специфически с экспрессирующими НЕК-3 клетками. В целом, 193 гибридомы, продуцирующие НЕК-3-специфические антитела, были отобраны из первичного скрининга слияния № 4. Супернатанты из этих размноженных культур испытывали при помощи ЕАС8, и было подтверждено, что 138 из них связываются специфически с экспрессирующими НЕК-3 клетками. В подтверждающем анализе ЕАС8, клетки КаП-ХЬег3 и исходные клетки КаН (в качестве негативного контроля) инкубировали с гибридомными супернатантами при разведении 1:2 в течение 1 ч при 4°С в ЗФР, содержащем 2% ФТС. После промывания ЗФР связывание антител с этими клетками детектировали с использованием 2,5 мкг/мл Су5-конъюгированного козьего Е(аЬ')2 против 1дС человека, Ес-специфического антитела (ЛК#109-176-098) и 5 мкг/мл РЕконъюгированного козьего Е(аЬ')2-антитела против цепи к человека (8В# 2063-09). После удаления несвязанных антител промыванием ЗФР эти клетки фиксировали с использованием агента фиксации клеток (цитофикса) (ВО# 51-2090ΚΖ) при разведении 1:4 и анализировали с использованием ЕАС8Са11Ьиг.
Пример 7. Отбор гибридом для клонирования.
Антитела из когорт № 1 и № 2 отбирали для клонирования гибридом на основе специфичности в отношении НЕК-3 в сравнении с НЕК-1 (ЕСЕК), НЕК-2 и НЕК-4 в ЕЫ8А с использованием очищенных рекомбинантных внеклеточных доменов, доступных, например, из К&О Вюкуйетк, и в анализе на основе ЕАС8 линий опухолевых клеток человека, экспрессирующих различные члены семейства НЕК, и >5кратного увеличения средней интенсивности флуоресценции в ЕАС8-окрашивании на НЕК-3 позитивные клетки относительно фона. На основании этих критериев были отобраны в целом 23 гибридомные линии для клонирования посредством высева клеток способом лимитирующих разведений.
Антитела из когорт № 3 и № 4 отбирали для клонирования гибридом на основе специфичности в отношении НЕК-3 в сравнении с НЕК-1 (ЕСЕК), НЕК-2 и НЕК-4 плюс трех других критериев. Первым критерием был ЕЫ8А-скрининг на антитела с эпитопами, содержащимися в домене Ь2 НЕК-3 (см. пример Структурный анализ анти-НЕК-3-антител в этом изобретении).
- 19 015782
Вторым критерием была нейтрализация связывания биотинилированного херегулина-α с НЕЕ-3экспрессирующими клетками в анализе на основе ЕАС8. Клетки 8КВЕ-3 собирали, промывали в культуральной среде, осаждали центрифугированием и ресуспендировали в культуральной среде. Ресуспендированные клетки помещали в виде аликвот в 96-луночные планшеты. Эти планшеты центрифугировали для осаждения клеток. Тестируемые антитела в истощенных гибридомных супернатантах добавляли при 25 мкл на лунку и инкубировали в течение 1 ч на льду для создания возможности связывания антител. 50 мкл 10 нМ раствора херегулина-α (Е&И В1озузЗетз, МшиеароНз, ΜΝ) добавляли в каждую лунку с получением конечной концентрации 5 нМ и инкубировали на льду в течение 1,5 ч. Клетки промывали в 150 мкл ЗФР, осаждали центрифугированием и супернатант удаляли. Клетки ресуспендировали в 50 мкл козьего поликлонального антитела против НЕС-α при 10 мкг/мл и инкубировали в течение 45 мин на льду. Клетки промывали в 200 мкл ЗФР, осаждали центрифугированием и супернатант удаляли. 50 мкл раствора кроличьего Су5-меченого поликлонального антитела против козьего 1дС при 5 мкг/мл плюс 7ΆΆΌ при 10 мкг/мл добавляли и инкубировали на льду в течение 15 мин.
Клетки промывали в 200 мкл ЗФР, осаждали центрифугированием и супернатант удаляли. Клетки ресуспендировали в 100 мкл ЕАС8-буфера и считывали в ЕАС8. Тестируемые НЕЕ-3-антитела, которые уменьшали связывание херегулина-α, были антителами, которые имели самую низкую интенсивность флуоресценции. В качестве позитивных контролен использовали серийные разведения 1:5 от 10000 до 16 нг/мл мышиного НЕЕ-3-тАЬ (105.5) или НЕЕ-3-тАЬ 1дС человека, И1-49. Негативными контролями были один херегулин-α, одни клетки, одно козье поликлональное антитело против херегулина-α и одно кроличье Су5-меченое поликлональное антитело против козьего 1дС.
Третьим критерием было относительное ранжирование в отношении аффинности и/или более высокой относительной средней флуоресценции в ЕАС8 с использованием НЕЕ-3-экспрессирующих клеточных линий. Относительное ранжирование в отношении аффинности выполняли нормализацией концентраций НЕЕ-3-специфических антител и построения кривых (диаграмм) в зависимости от данных из ЕЫ8Л с лимитирующим антигеном следующим образом.
Нормализация концентраций антигенспецифических антител с использованием ЕЬ18Л для высоких количеств антигенов.
С использованием способа ЕЫ8Л супернатанты нормализовали в отношении концентрации антигенспецифического антитела. С использованием двух 1д61-антител против НЕЕ-3 человека из когорты № 1 известной концентрации, титруемых параллельно, получали калибровочную кривую и количество антигенспецифического антитела в тестируемых гибридомных супернатантах из когорт № 3 и № 4 сравнивали с этим стандартом. Таким путем оценивали концентрацию 1д6-антитела против НЕЕ-3 человека в каждой гибридомной культуре.
Планшеты с нейтравидином готовили нанесением нейтравидина при 8 мкг/мл в смеси 1х ЗФР/0,05% азид натрия на планшеты для связывания СозЗаг 3368 при 50 мкл на лунку с инкубированием в течение ночи при 4°С. На следующий день эти планшеты блокировали смесью 1х ЗФР/1% обезжиренное молоко. Фотобиотинилированный Ыз-меченый ЕСЭ НЕЕ-3 при 500 нг/мл в смеси 1х ЗФР/1% обезжиренное молоко связывали с нейтравидиновыми планшетами инкубированием в течение 1 ч при комнатной температуре. Гибридомный супернатант, серийно разведенный 1:2,5 из исходного разведения 1:31 до конечного разведения 1:7568 в смеси 1х ЗФР/1% обезжиренное молоко/0,05% азид, добавляли при 50 мкл на лунку и затем инкубировали в течение 20 ч при комнатной температуре. Использовали серийные разведения для гарантии получения ΘΌ-показаний для каждой неизвестной величины в линейном диапазоне этого анализа. Затем добавляли второе детектирующее антитело, козье антитело против Ес 1дС человека-НЕР при 400 нг/мл в смеси 1х ЗФР/1% обезжиренное молоко при 50 мкл на лунку. После 1 ч при комнатной температуре эти планшеты опять промывали водой и в каждую лунку добавляли однокомпонентный субстрат ТМВ. Реакцию останавливали спустя 30 мин добавлением 50 мкл 1М хлористо-водородной кислоты в каждую лунку и эти планшеты считывали при длине волны 450 нм. Калибровочную кривую получали из двух 1дС1-НЕЕ-3-тАЬ из когорты № 1, серийно разведенных при 1:2 от 1000 до 0,06 нг/мл, и оценивали в ЕЬ18А с использованием вышеуказанного протокола. Для каждой неизвестной величины использовали ΘΌ-показания в линейном диапазоне этого анализа для определения концентрации НЕЕ-3-1дС человека в каждой пробе.
Анализ с лимитирующим антигеном является способом, который аффинно ранжирует антигенспецифические антитела, полученные в супернатантах культур В-клеток, относительно всех других антигенспецифических антител. В присутствии очень низкого нанесения антигена только антитела с наивысшей аффинностью будут способны связываться с каким-либо детектируемым уровнем при равновесии. (См., например, РСТ-публикацию ^0/03048730 А2, озаглавленную I^ЕNΤIЕIСАΤIΟN ОЕ НЮН АЕΕΙΝΙΤΥ МОЬЕСиЬЕ8 ΒΥ 13М1ТЕ1) ΌΙΕυΤΙΟΝ ЗСЕЕЕМ^ (Идентификация высокоаффинных молекул скринингом лимитирующих разведений), опубликованную 12 июня 2003 г.). В этом случае два тАЬ из когорты № 1, оба из которых имели известные концентрации и Кс, использовали в качестве исходных пунктов в этом анализе.
Планшеты с нейтравидином готовили нанесением нейтравидина при 8 мкг/мл в смеси 1х
- 20 015782
ЗФР/0,05% азид натрия на планшеты для связывания СоЧаг 3368 при 50 мкл на лунку с инкубированием в течение ночи при 4°С. На следующий день эти планшеты блокировали смесью 1х ЗФР/1% обезжиренное молоко. Фотобиотинилированный Ык-меченый ЕСЭ НЕВ-3 (50 нг/мл) связывали с нейтравидиновыми планшетами при пяти концентрациях: 125, 62,5, 31,2, 15,6 и 7,8 нг/мл в смеси 1х ЗФР/1% обезжиренное молоко в течение 1 ч при комнатной температуре. Каждый планшет промывали 5 раз водой. Гибридомный супернатант, серийно разведенный 1:2,5 из исходного разведения 1:31 до конечного разведения 1:7568 в смеси 1х ЗФР/1% обезжиренное молоко/0,05% азид, добавляли при 50 мкл на лунку. После инкубирования в течение 20 ч при комнатной температуре на шейкере эти планшеты опять промывали 5 раз бН20. Затем добавляли второе детектирующее антитело, козье антитело против Ес 1дС человека-НВР при 400 нг/мл в смеси 1х ЗФР/1% обезжиренное молоко при 50 мкл на лунку. После 1 ч при комнатной температуре эти планшеты опять промывали 5 раз бН20 и в каждую лунку добавляли 50 мкл однокомпонентного субстрата ТМВ. Реакцию останавливали спустя 30 мин добавлением 50 мкл 1М хлористоводородной кислоты в каждую лунку и эти планшеты считывали при длине волны 450 нм. 0Э-показания из концентрации антигена, которая давала величины 0Ό в линейном диапазоне, использовали для анализа данных.
Построение кривых данных высокого антигена, которые сравнительно оценивают концентрацию специфического антитела (см. выше в отношении деталей), в зависимости от 0Ό лимитирующего антигена иллюстрировало антитела относительно более высокой аффинности, например антитела, которые в связанном виде имели более высокие 0Ό в анализе с лимитирующими разведениями антигена, хотя они имели более низкие количества 1дС-НЕВ-3-антитела в супернатанте.
Гибридомы из когорт № 3 и № 4 для 33 наиболее эффективно функционирующих антител в этих сериях анализов использовали для клонирования посевом гибридом с использованием способа лимитирующих разведений.
Альтернативно ЕАС8-анализ экспрессии НЕВ-3 клеток Ваΐ1/р^X8N и ВаН/НЕВ-3 показал сходные результаты (отсутствие перекрестной реактивности с эндогенными эпитопами крыс) (фиг. 2).
Подробно, 1х105 клеток собирали с использованием 10 мМ ЭДТА в ЗФР, промывали один раз ЕАС8-буфером (ЗФР, 3% ФТС, 0,4% азид) и высевали на 96-луночный круглодонный планшет. Клетки откручивали в течение 3 мин при 1000 об/мин для удаления супернатанта и затем ресуспендировали со специфическими в отношении семейства НЕВ антителами (3 мкг/мл). Суспензии клеток инкубировали на льду в течение 45 мин, промывали дважды ЕАС8-буфером и ресуспендировали с вторичным антителом (100 мкл на лунку), ослиным антителом против антитела человека-РЕ человека (1асккои 1ттииоге8еагсй, РА), разведенным 1:50 в ЕАС8-буфере. Эти суспензии клеток инкубировали на льду и в темноте в течение 30 мин, промывали дважды ЕАС8-буфером и анализировали (ЕАС8, Весктаи СоиЙег).
Пример 8. Структурный анализ анти-НЕВ-3-антител этого изобретения.
В следующем обсуждении обеспечена структурная информация, относящаяся к антителам, полученным в соответствии с этим изобретением. Для анализа структур антител, полученных в соответствии с данным изобретением, гены, кодирующие фрагменты тяжелой цепи и легкой цепи, амплифицировали из конкретной гибридомы. Секвенирование выполняли следующим образом.
УН- и УЪ-транскрипты амплифицировали из индивидуальных гибридомных клонов в 96-луночном планшете с использованием полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР). Поли(А)+/-мРНК выделяли из приблизительно 2х105 гибридомных клеток с использованием набора Еак!Тгаск (1иуйгодеи). Выполняли 4 реакции ПЦР для каждой гибридомы: две для легкой цепи каппа (к) и две для тяжелой цепи гамма (γ). Для амплификации использовали набор ОМСЕН для одноступенчатой ПЦР при комнатной температуре (Р1адеи, Са1а1од №. 210212). В сопряженных ПЦР-реакциях при комнатной температуре кДНК синтезировали со смесью ферментов, действующих при комнатной температуре (0тш5спр1 и 8еп№спр1) с использованием праймера, специфического для антисмысловой последовательности, соответствующего С-к или консенсусу СН1-областей генов Сγ. Обратную транскрипцию выполняли при 50°С в течение 1 ч с последующей ПЦР-амплификацией этой кДНК ДНК-полимеразой Но181агТас.| для высокой специфичности и чувствительности. Каждая реакция ПЦР использовала смесь 5'смысловых праймеров; последовательности праймеров основывались на лидерных последовательностях УН и УК, доступных в VеЬ-сайте УЬаке (ййр://уЬа8е.тгс-сре.сат.ас.ик/).
Реакции ПЦР проводили при 94°С в течение 15 мин (начальный горячий старт) с последующими 40 циклами 94°С в течение 30 с (денатурация), 60°С в течение 30 с (отжиг) и 72°С в течение 1 мин (элонгация).
Продукты ПЦР очищали и непосредственно секвенировали с использованием прямого и обратного праймеров ПЦР с применением набора АВ1 РВ18М В1дОуе (егштаЮг сус1е 5ес.|иепстд геабу геасйои Кй (Регкт Е1тег). Обе цепи секвенировали с использованием наборов Ргып буе-!егтта!ог 5ес.|иепстд и секвенирующего прибора АВ1 377.
Анализ последовательности.
Анализы последовательностей кДНК У тяжелой цепи и У к-цепи человека НЕВ3-антител выполняли сопоставлением последовательностей НЕВ-3 с последовательностями У тяжелой цепи и У к зароды
- 21 015782 шевой линии человека с использованием программы АЬдешх (5А8) лаборатории авторов. Эта программа идентифицировала использование У-гена, Ό-гена и 1-гена, а также нуклеотидных инсерций в рекомбинационных присоединениях и соматических мутаций. Аминокислотные последовательности также генерировали ίη ЛНсо для идентификации соматических мутаций. Сходные результаты могли быть получены с использованием коммерчески доступного программного обеспечения для анализа последовательностей и публично доступной информации о последовательности генов У, Ό и 1 человека, например УЬаке (Ы1р://уЬа8е.тгс-сре.сат.ас.ик/).
Молекулярное клонирование тАЬ И1-59.
Тотальную РНК экстрагировали из лунки для культивирования ткани, содержащей множественные линии дифференцировки гибридом, в том числе линию дифференцировки гибридомы, секретирующую антитело И1-59. Вариабельную область тяжелой цепи амплифицировали с использованием специфических праймеров семейства 5'-лидера УН с праймером 3'-С-у. Основную полосу амплифицировали с использованием праймера УН4, другие полосы не наблюдались. Этот фрагмент УН4-34 γ клонировали в экспрессирующий вектор ρί,ΌΝΛ в рамке считывания с геном константной области γ 1 человека.
Вариабельную область тяжелой цепи 1дМ амплифицировали с использованием специфических для 5' УН семейства праймеров с 3'-праймером константной области μ. Основную полосу амплифицировали с использованием праймера УН2, но были видимыми другие полосы, μ-фрагмент УН2-5 клонировали в экспрессирующий вектор рС^NА в рамке считывания с геном константной области μ человека. Цепи У к амплифицировали и секвенировали. Были идентифицированы четыре продукта ОТ-ПЦР κ-цепи. Эти продукты секвенировали и после анализа последовательности трансляцией ίη Дйсо только три из них имели открытые рамки считывания. Эти три функциональные к-цепи клонировали из лунки олигоклональной гибридомы Ш-59, идентифицированные на основе использования гена У к как (1) УК1 А3-1К2, (2) УК1 А20-1К3 и (3) В3-1К1. Все У-к-цепи клонировали в экспрессирующий вектор рС^NА в рамке считывания с константной областью легкой цепи к человека.
Трансфекция.
Каждую тяжелую цепь трансфицировали с каждой из к-цепей в транзиторных трансфекциях для образования в целом 6 пар тяжелая цепь/легкая к-цепь. Трансфекция γ-цепи с к-цепью А20 давала слабую экспрессию антитела, тогда как антитело не секретировалось или не детектировалось при котрансфекции к-цепи А20 с μ-цепью. В целом, для анализа связывания были доступны три супернатанта 1дС и два супернатанта 1дМ.
— Цепь УН ϋ 1 Константная область ОРС
Неауу УН4-34 01-20 1Н2 Сапата да
Неауу УН2-5 Ώ6-6 Ш4Ь Ми да
1л §111 АЗ 1К2 Карра да
Εί§1ιΐ А20 ЖЗ Карра да
ΕϊηΙιϊ вз Ж1 ... Карра да
Είίφι А27 •ГКЗ Карра нет
Активность связывания с НЕЯ-3+ клеточными линиями детектировали в ЕАС8 с 1дС1-тАЬ, состоящим из УН4-34 и к-цепи В3. Другие комбинации УН/У к давали сигнал флуоресценции выше фона в ЕАС8 с использованием НЕЯ-3+ клеточных линий.
Кокуренция связывания анти-НЕЯ-3-антител.
Мультиплексное конкурентное связывание антител проводили, как опубликовано в Ла е! а1. 1 1ттипо1 Ме11юб5. 288, 91-98 (2004), для оценки кластеров НЕЯ-3-антител, которые конкурируют за связывание с НЕЯ-3. Тестируемые НЕЯ-3-антитела из когорты № 1 кластеризовали на 5 карманов на основе конкуренции за связывание.
Карман № 1 Карман № 2 Карман № 3 Карман № 4 Карман № 5
υΐ-42 υΐ-48 υΐ-52 υι-38 υΐ-45
υΐ-44 υι-50 υι-39 имо
Ш-62 υι-5ΐ υι-4ΐ
υι-46 Ш-43
υΐ-47 υΐ-49 υι-6ΐ
Ы-58 υι-53
Ш-55
Характеристика эпитопов анти-НЕЯ-3-антител.
Были охарактеризованы эпитопы анти-НЕЯ-3-антител человека этого изобретения. Сначала дотблот-анализ восстановленного, денатурированного белка НЕЯ-3-Н18-меченого ЕСЭ показал отсутствие связывания тестированными анти-НЕЯ-3-антителами (И1-59, Ш-61, Ш-41, Ш-46, Ш-53, Ш-43, Ш-44, Ш-47, Ш-52, Ш-40, Ш-49)), демонстрируя, что все они имели эпитопы, чувствительные к восстановлению дисульфидных связей, что предполагает, что все они имели непрерывные эпитопы. Затем эти анти
- 22 015782 тела были картированы до определенных доменов в молекуле НЕК-3 конструированием различных химерных человек-крыса молекул НЕК-3, на основе разделения внеклеточного домена НЕК-3 на четыре домена:
1) Ь1 (Ό1): связывающий минорные лиганды домен,
2) 81 (Ό2): первый богатый цистеином домен,
3) Ь2 (Ό3): связывающие большие лиганды домен и
4) 82 (04): второй богатый цистеином домен.
Внеклеточный домен (Έί,Ό) кДНК НЕК-3 человека амплифицировали из клеток КАТ1-НЕК-3. Крысиные кДНК НЕК-3 амплифицировали ОТ-ПЦР из РНК печени крысы и подтверждали секвенированием. кДНК, экспрессирующие ЕСЭ НЕК-3 человека и крысы клонировали в экспрессирующие векторы млекопитающих в виде У5-Н18-слитых белков. Домены из ЕСЭ НЕК-3 человека вводили в каркас, обеспечиваемый ЕСЭ НЕК-3 крысы с использованием внутренних сайтов рестрикции ΜίεΙ, ΒδίΧΙ и ЭгаШ. Таким путем конструировали различные химерные крыса/человек ЕСЭ НЕК-3 Н18-слитые белки (аминокислоты 1-160, 161-358, 359-575, 1-358, 359-604) и экспрессировали их посредством транзиторной трансфекции клеток НЕК 293Т. Экспрессию этих конструкций подтверждали с использованием крысиного поликлонального антитела против НЕК-3 человека. Моноклональные антитела человека тестировали в ЕЫ8А на связывание этих секретированных химерных ЕСЭ.
Два из этих антител человека, в том числе антитело И1-59, перекрестно реагировали с крысиным НЕК-3. Для определения связывающих доменов эти тАЬ тестировали против укороченной формы НЕК3, состоящей из Ь1-81-У5-Ы§-меченого белка, очищенного из супернатанта клеток НЕК 293Т, трансфицированных плазмидной ДНК, кодирующей экспрессию внеклеточных доменов Б1-81 НЕК3. тАЬ И1-59 связывался с белком Б1-81 в ЕЫ8А, что предполагало, что его эпитоп находится в Ь1-81. тАЬ 2.5.1 не связывался с белком Б1-81, что предполагало, что его эпитоп находится в Ь2-82. Дополнительное картирование антитела И1-59 выполняли с использованием времяпролетной масс-спектрометрии 8ЕБ01 с протеолитическими продуктами расщепления на чипе комплексов тАЬ-НЕК-3 ЕСЭ.
Картирование эпитопов И1-59 при помощи 8ЕБ0Е
Дополнительное картирование антитела И1-59 выполняли с использованием времяпролетной массспектрометрии 8ЕБ01 с протеолитическими продуктами расщепления на чипе комплексов тАЬ-НЕК-3 ЕСЭ. Белок А ковалентно связывали с матрицей Р8-20-белкового чипа и использовали для захвата тАЬ. Затем комплекс этого Р820-белкового чипа и моноклонального антитела инкубировали с очищенным антигеном НЕК-3-Н18. После этого этот комплекс антитело-антиген расщепляли высокой концентрацией Акр-И. Этот чип промывали, что приводило к удерживанию только пептида НЕК-3, связанного с этим антителом на чипе. Этот эпитоп определяли при помощи 8ЕБ01 и идентифицировали по массе этого фрагмента. Этот идентифицированный фрагмент 6814 Ό соответствует двум возможным ожидаемым пептидам, генерированным из продукта частичного расщепления ЕСЭ НЕК-3-Ы§. Оба перекрывающихся пептида картируются в домене 81. При совместном рассмотрении результатов 8ЕБ01 и связывания с делеционной конструкцией НЕК-3 можно сделать вывод, что этот эпитоп картируется в остатках 251-325.
Местоположения связывающих доменов во внеклеточной части НЕК-3, которые узнаются антиНЕК-3-тАЬ человека этого изобретения, суммированы в табл. 4. Результаты картирования доменов эпитопов согласовались с результатами из определения резервуаров конкуренции (Ьтк) конкурентного связывания антител, причем антитела, которые перекрестно конкурируют друг с другом за связывание с НЕК-3, также картированы в тех же самых доменах на НЕК-3 (фиг. 3).
- 23 015782
Таблица 4
Суммирование результатов по связывающим доменам тАЬ на основе результатов анализа ЕЫ8А
шАЬ Ка1ПР Связывающий домен тАЪ КаСПР Связывающий домен
Ш-59 Уез 81 Ш-2 Νο Ь2
Ш-61 Νο Ь2 Ш-7 Νο Ь2
υι-4ΐ Νο Ь2 Ы-9 Νο Ь2
υι-46 Νο 81 Ш-10 Νο Ь2
υι-53 Νο Ь2 Ш-12 Νο Ь2
υι-43 Νο Ь2 Ш-13 Νο Е2
υΐ-44 Νο 81 Ш-14 Νο Ь2
υΐ-47 Νο 81 Ш-15 Νο Ь2
υΐ-52 Уев Ь282 Ш-19 Νο Ь2
υι-40 Νο Ь2 VI-20 Νο Ь2
Ш-49 Νο ы Ш-21 Νο Ь2
υι-2ΐ Νο Ь2 υΐ-28 Νο Ь2
υΐ-22 Νο Ь2 (Ш-31) Νο Ь2
υι-23 Νο Ь2 υι-32 Νο Ь2
N1-24 Νο Ь2 (Ш-35) Νο Ь2
υΐ-25 Νο и υι-зб Νο Ь2
υι-26 Νο Ь2 (υι-37) Νο Ь2
Щ-27 Νο Ь2
ПР = перекрестно реактивный
Пример 9. Определение канонических классов антител.
СНобна, е! а1. описали структуру антитела в виде канонических классов гипервариабельных районов каждой цепи иммуноглобулина (1. Мо1. Вю1., 1987 Аид 20, 196(4):901-17). Атомные структуры ЕаЬи УЪ-фрагментов различных иммуноглобулинов анализировали для определения родства между их аминокислотными последовательностями и трехмерными структурами их антигенсвязывающих сайтов. СЕо1Ыа, е! а1. нашли, что было относительно мало остатков, которые посредством их упаковки, образования водородных связей или возможности предположения необычных фи-, пси- или омегаконформаций были первично ответственными за конформации основной цепи гипервариабельных районов. Было обнаружено, что эти остатки встречаются в сайтах в этих гипервариабельных районов и в консервативном β-складчатом каркасе. Посредством испытания последовательностей иммуноглобулинов, имеющих неизвестную структуру, СНобна, е! а1. показывают, что многие иммуноглобулины имеют гипервариабельные районы, которые являются сходными по размеру с одной из известных структур и, кроме того, содержали идентичные остатки в сайтах, ответственных за наблюдаемую конформацию.
Их открытие предполагало, что эти гипервариабельные районы имеют конформации, близкие к конформациям в известных структурах. Для пяти из этих гипервариабельных районов, репертуар конформаций, по-видимому, ограничен относительно малым количеством дискретных структурных классов. Эти обычно встречающиеся конформации основной цепи гипервариабельных районов были названы каноническими структурами. Следующая работа СНо!Ыа, е! а1. (№!иге, 1989 Эес 21-28, 342 (6252):87783) и других авторов (МаПш, е! а1. 1. Мо1. Вю1., 1996 Νϋν 15, 263(5): 800-15) подтвердила, что существует малый репертуар конформаций основной цепи по меньшей мере для пяти из шести гипервариабельных районов антител.
СОК каждого антитела, описанного выше, анализировали для определения их канонического класса. Как известно, канонические классы были определены только для СЭК1 и СЭК2 тяжелой цепи антитела вместе с СОК1, СЭК2 и СЭК3 легкой цепи антитела. Приведенные ниже таблицы суммируют результаты этого анализа. Результаты этих канонических классов представлены в форме НСОК1-НСОК2ЬСПК1-ЬСПК2-ЬСПК3, где НСЭК относится к СОК тяжелой цепи, а ЬСОК относится к СОК легкой цепи. Так, например, канонический класс 1-3-2-1-5 относится к антителу, которое имеет НСОК1, который попадает в канонический класс 1, НСОК2, который попадает в канонический класс 3, ЬСОК1, который попадает в канонический класс 2, ЬСОК2, который попадает в канонический класс 1 и ЬСОК3, который попадает в канонический класс 5.
Были выполнены определения конкретного канонического класса, в которых наблюдали 70% или более высокую идентичность аминокислот в этом антителе с аминокислотами, определенными для каждого канонического класса. Аминокислоты, определенные для каждого антитела, могут быть найдены, например, в статьях СНобла, е! а1., цитируемых выше. Табл. 5 и 6 сообщают данные по каноническим классам каждого из НЕК-3-антител. В случаях, когда была меньшая чем 70% идентичность, отнесение к этому каноническому классу отмечено звездочкой (*) для указания, что была выполнена наилучшая оценка правильного канонического класса на основании длины каждого из СОК и всей суммы данных. В случаях, когда не было совпадающего канонического класса с той же самой длиной СОК, отнесение к
- 24 015782 этому каноническому классу отмечено буквой 8 и цифрой, например, 818, что означает СОВ с размером 18. В случаях, когда не было данных о последовательности, доступных для одной из тяжелой цепи или легкой цепи, этот канонический класс отмечен буквой Ζ.
Таблица 5
Антитело (классифицированное) П1-Н2-1Л-12-ЕЗ Дляна Ή3 Антитело (классифицированное) Н1-Н2-Ы-Ъ2-Ь3 Длина НЗ
Ш-38 3-1-4-1-1 9 υι-7 3-1-2-1-1 12
Ш-39 1-1-4-1*-! 6 Ш-9 3-1-2-1-1 12
Ш-40 3-1-4-1-1 15 Ш-10 3-1-2-1-1 12
Ш-41 3-1-2-1-1 15 Ш-12 3-1-2-1-1 12
Ш-42 1-2-2-1-1 9 Ш-13 3-1-4-1-1 7
Ш-43 3-1-2-1-1 17 Ш-14 3-1-2-1-1 12
Ш-44 1-2-2-1-1 9 Ш-15 3-1-8-1-1 14
и 1-45 1-2*-2-1-1 16 Ш-19 3-1-Ζ-Ζ-Ζ 12
Ш-46 3-818-Ζ-Ζ-Ζ 17 Ш-20 3-1-2-1-1 19
Ш-47 3-818-2-1-1 16 Ш-21 3-1-2-1-1 12
и 1-48 1-1-Ζ-Ζ-Ζ 16 Ш-22 3-1-2-1-1 12
Ш-49 1-3-4-1-1 17 Ш-23 3-1-2-1-1 12
Ш-50 3-1-2-1-1 17 Ш-24 3-1-2-1-1 12
υι-5ΐ 1-1-3-1-1 19 Ш-25 3-1-2-1-1 12
Ш-52 3-1-8-1-1 15 Ш-26 3-1-2-1-1 12
Ш-53 1-3-2-1-1 10 Ш-27 3-1-2-1-1 12
Ш-55 3-1-4-1-1 15 Ш-28 3-1-2-1-1 12
Ш-57 3-1-4-1-1 15 Ш-31 1-2-2-1-1 13
Ш-58 1-3-2-1-1 12 Ш-32 3-1-2-1-1 12
Ш-59 1-1-3-1-1 9 Ш-35 1-3-2-1-1 14
Ш-61.1 З-Р-2-1-1 16 VI-36 3-1-2-1-1 12
и 1-62 1-2-8-1-1 12 Ш-37 Ι-2-Ζ-Ζ-Ζ 13
Ш-2 3-1-2-1-1 12
Табл. 7 является анализом количества антител на класс. Количество антител, имеющих конкретный канонический класс, обозначенный в левом столбце, показано в правом столбце. Четыре тАЬ, не имеющие данных о последовательности одной цепи и, следовательно, имеющие Ζ в отнесении к каноническому классу, не включены в этот расчет.
Наиболее часто встречающейся структурой является 3-1-2-1-1: двадцать одно из сорока одного тАЬ, имеющих последовательности как тяжелой цепи, так и легкой цепи, имели эту комбинацию.
Таблица 6
Н1-Н2-Ь1-Ь2-Ь3 Счет
1-1-3-1-1 2
1-1-4-1Μ 1
1-2-2-1-1 4
1-2-8-1-1 1
1-3-2-1-1 3
1-3-4-1-1 1
3-1-2-1-1 21
3-1-4-1-1 5
3-1-8-1-1 2
3-818-2-1-1 1
Пример 10. Определение аффинности антител.
Измерения аффинности анти-НЕВ-3-антител этого изобретения выполняли непрямым анализом Скетчарда РАС8. Таким образом, 105 представляющих интерес клеток или клеток 8К-Вг 3 собирали с использованием 10 мМ ЭДТА в ЗФР, промывали один раз РАС8-буфером (ЗФР, 3% ФТС, 0,4% азид) и высевали на 96-луночный круглодонный планшет. Клетки откручивали в течение 3 мин при 1000 об/мин для удаления супернатанта и затем ресуспендировали с антителом α-НЕВ (3 мкг/мл) или с разведениями антитела (100 мкл на лунку), начиная с 20 мкг/ил моноклонального антитела человека в РАС8-буфере, разведенным с шагом разведения 1:2. Суспензии клеток инкубировали на льду в течение 1 ч, промывали дважды РАС8-буфером и ресуспендировали с вторичным антителом (100 мкл на лунку), ослиным антителом против антитела человека-РЕ (Даскхоп [ттипогсхсагск РА), разведенным 1:50 в РАС8-буфере. Эти суспензии клеток инкубировали на льду и в темноте в течение 30 мин, промывали дважды РАС8буфером и анализировали (РАС8, Вссктап Сои1!сг). В соответствии с анализом Скетчарда РАС8, среднюю величину флуоресценции рассчитывали для каждого измерения. Фоновое окрашивание (= без 1-го антитела) вычитали из каждой средней величины флуоресценции. Строили график Скетчарда, где вели
- 25 015782 чина х = средняя величина флуоресценции и величина у = средняя величина флуоресценции/концентрация тАЬ (нМ). Эту Кс брали как абсолютную величину 1/т линейного уравнения. Фиг. 4 показывает кинетический анализ с использованием антитела И1-59 этого изобретения. В следующей таблице 8 приведены измерения аффинности для некоторых антител этого изобретения, выбранных таким образом.
Пример 11. Анти-НЕК-3-антитела этого изобретения индуцируют эндоцитоз рецептора НЕК-3.
НЕК-3 был идентифицирован как фактор, который может влиять на инициацию и прогрессирование гиперпролиферативных заболеваний, служа в качестве важного привратника опосредованной семейством НЕК-3 передачи сигнала клетки. Таким образом, если НЕК-3 эффективно выводится из клеточной поверхности/мембраны интернализацией рецептора, передача сигнала клетки и, следовательно, трансформация и/или поддержание клеток в злокачественности может, в конечном счете, уменьшаться или подавляться.
Для исследования, способны ли анти-НЕК-3-антитела этого изобретения индуцировать ускоренный эндоцитоз НЕК-3, сравнивали относительное количество молекул НЕК-3НЕК-3 на клеточной поверхности после 0,5- и 4-часовой инкубации этих клеток с анти-НЕК-3-антителами этого изобретения. 3x10 клеток высевали в нормальной среде для выращивания в чашке с 24 лунками и оставляли расти в течение ночи. Клетки прединкубировали с 10 мкг/мл анти-НЕК-3-тАЬ в нормальной среде для выращивания в течение указанных периодов времени при 37°С. Клетки отделяли 10 мМ ЭДТА и инкубировали с 10 мкг/мл анти-НЕК-3-тАЬ в промывочном буфере (ЗФР, 3% ФТС, 0,04% азид) в течение 45 мин при 4°С. Клетки промывали дважды промывочным буфером, инкубировали с вторичным антителом, ослиным антителом против антитела человека-РЕ (1асккои), разведенным 1:100, в течение 45 мин при 4°С, промывали дважды промывочным буфером и анализировали ЕАС8 (ВесктаиСоиНег, ЕХРО).
Данные, показанные на фиг. 5, демонстрируют, что обработка клеток анти-НЕК-3-антителами приводит к интернализации этого рецептора. Данные показаны в виде % интернализации и относятся к уменьшению интенсивности средней флуоресценции обработанных анти-НЕК-3-антителами проб относительно обработанных контролем проб.
Пример 12. Ингибирование связывания лиганда с раковыми клетками 8КВг3 анти-НЕК-3антителами человека этого изобретения.
Эксперименты по конкуренции с радиолигандом выполняли для количественного определения способности анти-НЕК-3-антител этого изобретения ингибировать связывание лиганда с НЕК-3 в анализе на основе клеток. Таким образом, анализ связывания рецептора НЕК-3 выполняли с 4х105 клетками 8К-ВК3, которые инкубировали с различными концентрациями антител в течение 30 мин на льду. 1,25 нМ [Ι125]-α -НКС/[1251]-в -НКС добавляли в каждую лунку и инкубирование продолжали в течение 2 ч на льду. Планшеты промывали пять раз, сушили на воздухе и считали в сцинтилляционном счетчике. Фиг. 6а-е показывает результаты этих экспериментов, выполненных с репрезентативными анти-НЕК-3антителами этого изобретения, и демонстрируют, что антитела этого изобретения способны специфически уменьшать связывание [1251]-а-НКС/[1251]-в-НКС с клетками, экспрессирующими эндогенный НЕК-3.
Пример 13. Ингибирование индуцированного лигандом фосфорилирования НЕК-3 анти-НЕК-3антителами человека этого изобретения.
Эксперименты с ЕЬ18А выполняли для исследования, способны ли антитела этого изобретения блокировать опосредованную лигандом β-НКС активацию НЕК-3. Опосредованную лигандом активацию НЕК-3 детектировали по увеличенному фосфорилированию тирозина рецептора.
День 1. 1 96-луночный планшет покрывали 20 мкг/мл коллагена Ι в 0,1М уксусной кислоте в течение 4 ч при 37°С. 2,5х 105 клеток высевали в нормальной среде для выращивания.
День 2. Клетки голодали в 100 мкл бессывороточной среды в течение 24 ч.
День 3. Клетки предынкубировали с 10 мкг/мл анти-НЕК-3-тАЬ в течение 1 ч при 37°С и затем обрабатывали 30 нг/мл β-НКС-ЕСЕ-домена (Η&Ό 8ук1етк) в течение 10 мин. Среду стряхивали постукиванием и клетки фиксировали 4% раствором формальдегида в ЗФР в течение 1 ч при комнатной температуре. Раствор формальдегида удаляли и клетки промывали промывочным буфером (ЗФР/0,1% Твин 20). Клетки гасили 1% Н2О2, 0,1% ΝηΝ3 в промывочном буфере и инкубировали в течение 20 мин при комнатной температуре, затем блокировали NЕТ-гелантином в течение 5 ч при 4°С. Первичное антитело фосфо-НЕК-3 (Туг1289) (поликлональное кроличье; передача сигнала клетки #4791; 1:300) добавляли в течение ночи при 4°С.
День 4. Этот планшет промывали 3х промывочным буфером, затем антитело против кроличьегоРОО-антитела, разбавленное 1:3000 в смеси ЗФР-0,5% БСА, добавляли в каждую лунку и инкубировали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Планшет промывали 3х промывочным буфером и один раз ЗФР. Добавляли тетраметилбензидин (ТМВ, Са1ЬюсБет) и проводили мониторинг при 650 нм. Реакцию останавливали добавлением 100 мкл 250 нМ НС1 и оптическую плотность считывали при 450 нм со ссылочной длиной волны 650 нм с использованием планшет-ридера Утах (ТНегто ЬаЬ8ук1етк).
Фиг. 7а показывает репрезентативные результаты этого эксперимента, демонстрирующие, что антиНЕК-3-антитела этого изобретения способны уменьшать опосредованную лигандом активацию НЕК-3, как показано уменьшенным фосфорилированием тирозина рецептора. Данные показаны в виде процент- 26 015782 ного уменьшения терапевтическими антителами относительно контрольного антитела.
Для тестирования эффективности тАЬ И1-53 для ингибирования индуцированной НЕВ-3 активации, клетки МСЕ-7 голодали в течение 24 ч, их инкубировали с тАЬ И1-53 в течение 1 ч при 37°С и стимулировали 10 нМ НВО-β в течение 10 мин. Лизаты переносили в покрытые 1В4 (мышиным анти-НЕВ3-тАЬ) планшеты ЕЫ8А и фосфорилирование НЕВ-3 анализировали с антителом 4010. Как показано на фиг. 7Ь, фосфорилирование НЕВ-3 почти полностью ингибировалось зависимым от дозы образом с 1С50 0,14нМ.
Пример 14. Ингибирование индуцированного лигандом фосфорилирования МАР-киназы Р42/Э44 анти-НЕВ-3-антителами человека этого изобретения.
Следующие эксперименты ЕЫ8А выполняли для исследования, способны ли антитела этого изобретения блокировать опосредованную лигандом β-НВО активацию МАР-киназы р42/р44. Опосредованную лигандом активацию НЕВ-3 детектировали по увеличенному фосфорилированию белка (ТЬг202/Туг204).
День 1. 1 96-луночный планшет покрывали 20 мкг/мл коллагена Ι в 0,1М уксусной кислоте в течение 4 ч при 37°С. 3х105 клеток высевали в нормальной среде для выращивания.
День 2. Клетки голодали в 100 мкл бессывороточной среды в течение 24 ч.
День 3. Клетки предынкубировали с 5 мкг/мл анти-НЕВ-3-тАЬ в течение 1 ч при 37°С и затем обрабатывали 20 нг/мл β-НВО-ЕОЕ-домена (Β&Ό 8у51ет5) в течение 10 мин. Среду стряхивали постукиванием и клетки фиксировали 4% раствором формальдегида в ЗФР в течение 1 ч при комнатной температуре. Раствор формальдегида удаляли и клетки промывали промывочным буфером (ЗФР/0,1% Твин 20). Клетки гасили 1% Н2О2, 0,1% Ν;·ιΝ3 в промывочном буфере и инкубировали в течение 20 мин при комнатной температуре, затем блокировали ЗФР/0,5% БСА в течение 5 ч при 4°С. Первичное антитело против фосфо-р44/р42 МАР-киназы (ТЬг202/Туг204) (поликлональное кроличье; передача сигнала клетки #9101; 1:3000) добавляли в течение ночи при 4°С.
День 4. Этот планшет промывали 3х промывочным буфером, затем антитело против кроличьего антитела-НВР, разбавленное 1:5000 в смеси ЗФР-0,5% БСА, добавляли в каждую лунку и инкубировали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Планшет промывали 3х промывочным буфером и один раз ЗФР. Добавляли тетраметилбензидин (ТМВ, Са1ЫосНет) и проводили мониторинг при 650 нм. Реакцию останавливали добавлением 100 мкл 250 нМ НС1 и оптическую плотность считывали при 450 нм со ссылочной длиной волны 650 нм с использованием планшет-ридера Утах (ТНегто БаЬ8у51ет5).
Фиг. 8 показывает репрезентативные результаты этого эксперимента. Антитела этого изобретения были способны уменьшать опосредованную лигандом активацию МАР-киназы р42/р44, как показано уменьшенным фосфорилированием. Данные показаны в виде процентного уменьшения терапевтическими антителами относительно контрольного антитела.
Пример 15. Ингибирование Р-НВО-индуцированного фосфорилирования фосфо-АКТ-киназы антиНЕВ-3-антителами человека этого изобретения.
В следующем эксперименте ЕЫ8А авторы исследовали, способны ли антитела этого изобретения блокировать опосредованную лигандом β-НВО активацию АКТ-киназы. Опосредованную лигандом активацию АКТ детектировали по увеличенному фосфорилированию белка (8ег473).
День 1. 1 96-луночный планшет покрывали 20 мкг/мл коллагена Ι в 0,1М уксусной кислоте в течение 4 ч при 37°С. 3х105 клеток высевали в нормальной среде для выращивания.
День 2. Клетки голодали в 100 мкл бессывороточной среды в течение 24 ч.
День 3. Клетки предынкубировали с 5 мкг/мл анти-НЕВ-3-тАЬ в течение 1 ч при 37°С и затем обрабатывали 20 нг/мл β-НВО-ЕОЕ-домена (В&Э 8у51ет5) в течение 10 мин. Среду стряхивали постукиванием и клетки фиксировали 4% раствором формальдегида в ЗФР в течение 1 ч при комнатной температуре. Раствор формальдегида удаляли и клетки промывали промывочным буфером (ЗФР/0,1% Твин 20). Клетки гасили 1% Н2О2, 0,1% Ν;·ιΝ3 в промывочном буфере и инкубировали в течение 20 мин при комнатной температуре, затем блокировали ЗФР/0,5% БСА в течение 5 ч при 4°С. Первичное антитело против фосфо-Ак! (8ег473) (поликлональное кроличье; передача сигнала клетки #9217; 1:1000) добавляли в течение ночи при 4°С.
День 4. Этот планшет промывали 3х промывочным буфером, затем антитело против кроличьего антитела-НВР, разбавленное 1:5000 в смеси ЗФР-0,5% БСА, добавляли в каждую лунку и инкубировали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Планшет промывали 3х промывочным буфером и один раз ЗФР. Добавляли тетраметилбензидин (ТМВ, Са1Ь1осйет) и проводили мониторинг при 650 нм. Реакцию останавливали добавлением 100 мкл 250 нМ НС1 и оптическую плотность считывали при 450 нм со ссылочной длиной волны 650 нм с использованием планшет-ридера Утах (ТНегто ЬаЬ8у5(ет5).
Фиг. 9 показывает репрезентативные результаты этого эксперимента. Антитела этого изобретения были способны уменьшать Р-НВО-опосредованную активацию АКТ, как показано уменьшенным фосфорилированием. Данные показаны в виде процентного уменьшения терапевтическими антителами относительно контрольного антитела.
Пример 16. Ингибирование α-НВО/в-НВО-опосредованной пролиферации клеток МСЕ7 анти-НЕВ- 27 015782
3-антителами человека этого изобретения.
Эксперименты ш У1!го проводили для определения способности антител этого изобретения ингибировать НКС-стимулированную пролиферацию клеток. 2000 клеток МСЕ7 высевали в ФТС-содержащей среде на 96-луночные планшеты и выдерживали в течение ночи. Клетки предынкубировали в четырех повторностях с антителом, разведенным в среде с 0,5% ФТС в течение 1 ч при 37°С. Клетки стимулировали 30 нг/мл α- или 20 нг/мл β-НКС (К&Т δу8!ет8) добавлением лиганда непосредственно в раствор антитела и затем оставляли расти в течение 72 ч. Добавляли краситель Аламаровый синий (А1атагВ1ие™) (ВIОδОυКСЕ) и инкубировали при 37°С в темноте. Оптическую плотность измеряли при 590 нм каждые 30 мин. Данные получали спустя 90 мин после добавления аламарового синего. Результаты, представленные на фиг. 19, показывают, что репрезентативные антитела этого изобретения ингибируют НКС-индуцированный рост клеток в раковых клетках человека. Данные показаны в виде процентного уменьшения терапевтическими антителами относительно контрольного антитела.
Пример 17. Ингибирование β-НКС-индуцированный миграции клеток МСЕ7 анти-НЕК-3антителами человека этого изобретения.
Эксперименты по трансмиграции выполняли для исследования, блокируют ли антитела этого изобретения миграцию клеток. Голодавшие без сыворотки клетки МСЕ7 предынкубировали добавлением указанного количества антитела к суспензии клеток и инкубированием их в течение 45 мин при 37°С. Затем 500 мкл суспензии клеток (50000 клеток) помещали в верхнюю камеру покрытых коллагеном Ι транс-лунок (ВО Еа1соп, поры 8 мкм). В нижней камере использовали 750 мкл среды (МЕМ, аминокислоты, №-пируват, пенициллин-стрептомицин, 0,1% БСА, без фетальной телячьей сыворотки), отдельной или содержащей лиганды β-НКС-ЕСЕ-домен (К&О δу8!ет8). Клетки оставляли мигрировать в течение 8 ч при 37°С и окрашивали ПАР1 (красителем на ДНК).
Окрашенные ядра считали вручную; процентное ингибирование выражали как ингибирование относительно контрольного антитела.
Фиг. 11 показывает результат этого эксперимента, демонстрирующий, что репрезентативные антиНЕК-3-антитела этого изобретения уменьшают НКС-индуцированную миграцию клеток.
Пример 18. Анализ образования колоний (анализ с мягким агаром).
Анализы с мягким агаром проводили для исследования способности анти-НЕК-3-антитела этого изобретения ингибировать рост независимых от прикрепления клеток. Анализ образования колоний в мягком агаре является стандартным анализом ίπ У1!го для тестирования трансформированных клеток, так как только такие трансформированные клетки могут расти в мягком агаре.
750-2000 клеток (в зависимости от клеточной линии) предынкубировали с указанными антителами при 10 мкг/мл в среде 1МОМ (С1Ьсо) в течение 30 мин и ресуспендировали в 0,4% очищенном агаре Э|Гсо. Суспензию клеток высевали на подслое из 0,75% агарозы, содержащем 20% ФТС, в четырех повторностях в 96-луночном планшете. Колониям давали образовываться в течение 14 дней и затем их окрашивали 50 мкл МТТ (0,5 мг/мл в ЗФР) в течение ночи.
Фиг. 12а-1 показывают результаты этих экспериментов, выполненных с тремя репрезентативными антителами этого изобретения. Эти результаты демонстрируют, что анти-НЕК-3-антитела этого изобретения уменьшают рост независимых от прикрепления клеток МОА-МВ361 и клеток рака молочной железы (фиг. 12а, Ь), рака желудка МК№28 (фиг. 12с), клеток меланомы НТ144 (фиг. 12б), клеток карциномы яичника δ^ν3 (фиг. 12е), клеток рака предстательной железы РРС-1 (фиг. 12Е), клеток рака поджелудочной железы ВХ-РС3 (фиг. 12д), клеток эпидермоидной карциномы А431 (фиг, 121) и клеток рака легких (фиг. 121). Колонии считали с использованием системы камер δсаπа1уζе^ 4Τδ (Ьетпа!ес, Аиегае1еп).
Пример 19. Анти-НЕК-3-антитела человека ингибируют рост рака молочной железы человека в голых мышах.
Противоопухолевую эффективность терапевтических антител часто оценивают в исследованиях опухолей-ксенотрансплантатов человека. В этих исследованиях опухоли человека растут в виде ксенотрансплантатов в мышах с ослабленным иммунитетом, и терапевтическую эффективность измеряют по степени ингибирования роста опухоли. Для определения, препятствуют ли анти-НЕК-3-антитела этого изобретения опухолевому росту раковых клеток молочной железы человека в голых мышах, 5х106 клеток Τ47Ό имплантировали в самок мышей NМКI пибе/пибе. Опухоли были подкожными, росшими на спинке этого животного. Обработки начинали, когда опухоли достигали среднего объема опухоли 20 мм3; восемь дней после трансплантации. Перед первой обработкой мышей рандомизировали и выполняли статистические тесты для гарантии однородности в исходных объемах опухолей (среднее, медиана и стандартное отклонение) по группам обработки. Обработку начинали с дозой введения 50 мг/кг с последующими инъекциями 25 мг/кг один раз в неделю внутрибрюшинной инъекцией. Контрольная группа получала доксорубицин (фармацевтической категории). Всем животным добавляли 0,5 мг/кг/неделя эстрогена, инъецируемого ί.ρ.
Подробности этих групп обработки приведены ниже.
- 28 015782
Группа № 1-е соединение Насыщенная доза (мг/кг) Еженедельная доза (мг/кг) Способ введения Схема введения
1. 10 ЗФР В/Б один раз в неделю
2. 10 доксорубицин 8мг/кг В/В один раз в неделю
3. 10 υι-53 50мг/кг 1 25мг/кг В/Б один раз в
20мг/кг 1 I Омг/кг неделю
* обработка доксорубицином, как описано Воуеп е! а1., Сапсег Кекеагсй, 1992.
Данные для медиан объема опухолей (фиг. 13) показали, что введение анти-ΗΕΚ-3-антитела этого изобретения приводило к уменьшению роста опухолей.
Пример 20. Анти-НВΒ-3-антитела человека ингибируют рост опухоли поджелудочной железы в мышах 8СГО.
Для испытания терапевтического потенциала анти-ΗΕΚ-3-антител в других типах солидных опухолей анти-ΗΕΚ-3-антитела, Ш-53 и υ1-59 испытывали в мышах с установленными опухолями, произведенными из линии опухолевых клеток поджелудочной железы человека ВхРСЗ. В качестве наборов контролей были включены мыши, обработанные либо контролем-носителем, ЗФР, либо установленным терапевтическим антителом, ΕγΝΙιιχ. 5х106 клеток ВхРСЗ инокулировали подкожно без Ма!пде1 в мышей СВ 17 8СШ. Мыши, несущие установленные опухоли со средним объемом 140 мм2, получали 50 мг/кг Ш-53, Ш-59, ΕγΝΙιιχ или эквивалентный объем ЗФР посредством внутрибрюшинной инъекции. После этого мыши получали один раз в неделю инъекции 25 мг/кг на протяжении этого исследования.
Результаты этого эксперимента показаны на фиг. 14. υ1-53 и υ1-59 уменьшали рост опухолей поджелудочной железы человека цитостатическим образом. Примечательно, что в этом эксперименте υ1-53 и Ш-59 были более эффективными, чем ΕΟΡΚ-нацеливающее антитело ΕγΕιΙηχ, в замедлении роста опухоли. Эти данные демонстрируют терапевтическую эффективность анти-ΗΕΚ-3-антител этого изобретения в сравнении с эталонным терапевтическим агентом.
Пример 21. Комбинирование анти-ΗΕΚ-3-антител человека с анти-РСЕР-антителами увеличивает противоопухолевую активность.
Монотерапия гиперпролиферативных заболеваний нацеленными антителами часто затрудняется такими проблемами, как, с одной стороны, развитие устойчивости к лекарственным средствам и, с другой стороны, изменение антигенности. Например, потеря антигенности после продолжительного лечения может сделать опухолевые клетки нечувствительными к терапевтическим антителам, так как опухолевые клетки, которые не экспрессируют или утратили антиген-мишень, имеют преимущество селективного роста. Эти проблемы могут быть преодолены с использованием антител этого изобретения в комбинации с терапевтическим антителом, которое нацелено на отличающийся рецептор на опухолевых клетках, или другим противоопухолевым агентом. Вмешательство во множественные пути передачи сигнала или даже родственные пути, но на множественных стадиях вмешательства может также обеспечивать терапевтическую пользу. По-видимому, эти комбинированные способы лечения являются более эффективными, так как они комбинируют два противораковых агента, каждый из которых действует через отличающийся механизм действия.
Для демонстрации возможности применения анти-ΗΕΚ-3-антител этого изобретения, Ш-53 и Ш59, в качестве подходящих комбинированных агентов, авторы сравнивали монотерапевтические введения Ш-53 или Ш-59 с введениями, в которых либо Ш-53, либо Ш-59 комбинировались с анти-ВСΡΒспецифическиим антителом, ΕγΕιΡιχ. 5х106 клеток ВхРС3 се1Р инокулировали подкожно с Матригелем в мышей СВ 17 8СШ. После достижения объемов опухолей 200 мм3, мышей рандомизировали на группы индивидуальной обработки. Выполняли один раз в неделю внутрибрюшинные инъекции Ш-53, Ш-59 и ΕγΕΠιιχ в виде единственных агентов или в комбинациях, или анти-ΗΕΚ-3-антител с ΕγΕιΙηχ, или в виде коктейля (смеси) двух анти-НВК-3-антител. Все антитела вводили в единственных дозах введения 50 мг/кг/неделя, с последующими инъекциями один раз в неделю 25 мг/кг в течение шести недель. Контрольные группы получали введения каждые две недели гемцитабина (120 мг/кг), один раз в неделю объединенный 1дС человека или один раз в неделю инъекции носителя (ЗФР). Схемы введения описаны подробно ниже.
- 29 015782
Группа N Соединение Насыщенная доза (мг/кг) Еженедельная доза (мг/кг) Способ введения Схема введения
1. 12 ЗФР 20 мл/кг 10мл/кг раз в 7 дней В/Б
2. 12 Объединенный 1^С человека 50 мг/кг 25 мг/кг раз в 7 дней В/Б
3. 12 υι-53 50 мг/кг 25 мг/кг раз в 7 дней В/Б
4. 12 (Л-59 50 мг/кг 25 мг/кг раз в 7 дней В/Б
5. 12 ЕгЪ11их 50 мг/кг 25 мг/кг раз в 7 дней В/Б
6. 12 ϋΙ-53 + ЕгЫШ 25 мг/кг каждого 12,5 мг/кг каждого раз в 7 дней В/Б
7, 12 υΐ-59 + ЕгЬйих 25 мг/кг каждого 12,5 мг/кг каждого раз в 7 дней В/Б
8. 12 Ш-53 + Ш-59 25 мг/кг каждого 12,5 мг/кг каждого раз в 7 дней В/Б
9. 12 Гемцитабин ничего 120 мг/кг 2х в неделю В/Б
Результаты этого эксперимента показаны на фиг. 15. Антитела И1-53 и И1-59 при введении в виде отдельных агентов замедляли рост панкреатических опухолей человека до той же степени, что и гемцитабин, который часто используют в качестве стандартной химиотерапии против рака поджелудочной железы. Совместное введение ЕгЬйих с И1-53 или И1-59 приводило к значимо большему уменьшению роста опухолей, чем уменьшение, наблюдаемое с любым отдельным агентом введения И1-53, И1-59 или ЕгЬйих. Таким образом, объединением анти-НЕК-3-антителами этого изобретения с подходящими антителами, которые нацелены на отдельные опухолевые антигены, может достигаться полезная терапевтическая реакция.
В заключение можно сделать вывод, что анти-НЕВ-3-антитела этого изобретения имеют сильную терапевтическую эффективность против опухолей человека ίη νίνο. Они могут эффективно комбинироваться с другими противоопухолевыми терапевтическими средствами для увеличения противоопухолевой активности.
Пример 22. Анти-НЕВ-3-антитела человека ингибируют опухолевый рост меланомы человека в пи/пи-мышах.
Члены семейства егЬВ рецепторов, в том числе Нег3, экспрессируются с отклонением от нормы в большом разнообразии эпителиальных раков, и известно, что они играют важные роли в росте и выживании многих этих солидных опухолей. Эти опухоли включают в себя меланомы, плоскоклеточный рак головы и шеи, немелкоклеточные раковые заболевания легких и предстательной железы, глиому, рак желудка, рак молочной железы, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак яичника. Для подтверждения, что анти-НЕВ-3-антитела не ограничиваются в их противораковой активности индивидуальными типами опухолей, например раком поджелудочной железы (см. пример 21), но могут быть использованы в качестве терапевтических средств против многих НЕК.-3-зависимых опухолей, авторы испытывали И1-53 и И1-59 в дополнительных исследованиях на трансплантатах. Один пример показан на фиг. 16. 5х105 клеток меланомы человека, НТ144, инъецировали подкожно в мышей СВ 17 8СШ с последующей немедленной внутрибрюшинной инъекцией 50 мг/кг И1-53 и И1-59, эквивалентного объема ЗФР или дакарбацина (Э1ТС) при 200 мг/кг. После этого мыши получали 25 мг/кг И1-53 или И1-59 один раз в неделю, тогда как Э1ТС предоставляли только один раз каждые две недели при 200 мг/кг.
Медианы объемов опухолей из каждой группы обработки показаны на фиг. 16. Введение антител этого изобретения приводило к уменьшению роста меланом человека при сравнении с опухолями, которые обрабатывали носителем-контролем. Эти результаты демонстрируют, что эти антитела не ограничиваются в их терапевтическом потенциале и нацелены на большое разнообразие НЕВ-3-экспрессирующих раковых опухолей.
Пример 23. Анти-НЕВ-3-антитела ингибируют рост трансплантатов карциномы ободочной кишки в мышах.
Клетки НТ-29 карциномы ободочной кишки человека суспендировали в среде с отношением 2:1 матригеля до конечной концентрации 10х106 клеток/мл. 0,2 мл суспензии клеток инъецировали подкожно в правый бок 4-5-недельных мышей СЭ1 пи/пи. Использовали всего 95 мышей.
Мышей произвольно относили к группе контроля и группе обработки. Обработку начинали в тот же самый день. Продолжительность обработки была равна 29 дням. После завершения этого исследования три опухоли на группу собирали спустя 3 ч после введения обработки. Эти опухоли быстро замораживали и хранили при-80°С.
Проводили следующий протокол обработки.
- 30 015782
Контрольная группа: неспецифический 1дС человека 25 мг/кг, 2 раза в неделю, внутрибрюшинно.
Группа обработки: антитело И1-53, 25 мг/кг, 2 раза в неделю, внутрибрюшинно.
Группа обработки: антитело И1-7, 25 мг/кг, 2 раза в неделю, внутрибрюшинно.
Группа обработки: антитело И1-59, 25 мг/кг, 2 раза в неделю, внутрибрюшинно.
Группа обработки 5-ФУ: 5-фторурацил, 50 мг/кг, 9д х 5, внутрибрюшинно.
Медианы объемов опухолей из каждой группы обработки показаны на фиг. 17. Введение антител этого изобретения приводило к уменьшению роста опухолей карцином ободочной кишки НТ-29 меланом человека при сравнении с опухолями, которые обрабатывали неспецифическим 1дО1 человека.
Пример 24. Анти-НЕВ-3-антитела человека ингибируют рост рака легкого в мышах.
Клетки Са1и-3 немелкоклеточного рака легких человека суспендировали в среде с отношением 1:1 матригеля до конечной концентрации 5х106 клеток/мл. 0,05 мл суспензии клеток инъецировали подкожно в правый бок 9-недельных самок мышей СВ17 8СГО. Использовали всего 60 мышей.
Мышей произвольно относили к группе контроля и группе обработки. Обработку начинали в тот же самый день. Продолжительность обработки была равна 32 дням.
Проводили следующий протокол обработки.
Группа носителя - ЗФР.
ЫдС-контрольная группа: неспецифический 1дС человека: 25 мг/кг, два раза в неделю, внутрибрюшинно.
Группа обработки: антитело И1-53, 25 мг/кг, 2 раза в неделю, внутрибрюшинно.
Группа обработки: антитело И1-7, 25 мг/кг, 2 раза в неделю, внутрибрюшинно.
Группа обработки: антитело И1-59, 25 мг/кг, 2 раза в неделю, внутрибрюшинно.
Медианы объемов опухолей из каждой контрольной группы и группы обработки показаны на фиг.
18. Введение антител этого изобретения приводило к уменьшению роста ксенотрансплантатов немелкоклеточного рака легких при сравнении с опухолями, которые обрабатывали неспецифическим 1дО1 человека.
Пример 25. Анти-НЕВ-3-антитела человека ингибируют рост панкреатического рака человека в мышах Ва1Ь/С.
Панкреатические опухолевые клетки человека ВхРС3 суспендировали в среде с отношением 1:1 матригеля до конечной концентрации 5х10 клеток/мл. 0,2 мл суспензии клеток инъецировали подкожно в правый бок 5-7-недельных самок мышей Ва1Ь/с пи/пи. Использовали всего 100 мышей.
Мышей произвольно относили к группе контроля и группе обработки. Обработку начинали в тот же самый день. Продолжительность обработки была равна 27 дням. Проводили следующий протокол обработки.
Группа носителя - ЗФР.
ЫдС-контрольная группа: неспецифический 1дО2 человека: 25 мг/кг, два раза в неделю, внутрибрюшинно.
Группа обработки: антитело И1-53, 25 мг/кг, 2 раза в неделю, внутрибрюшинно.
Группа обработки: антитело И1-7, 25 мг/кг, 2 раза в неделю, внутрибрюшинно.
Группа обработки: антитело И1-59, 25 мг/кг, 2 раза в неделю, внутрибрюшинно.
Группа обработки Сетхаг, гемцитабин, 80 мг/кг, внутрибрюшинно.
Медианы объемов опухолей из каждой контрольной группы и группы обработки показаны на фиг.
19. Введение антител этого изобретения приводило к уменьшению роста панкреатических опухолей человека при сравнении с опухолями, которые обрабатывали неспецифическим 1дС человека или Сетхаг.
Ингибирование НЕВ-3 в панкреатических опухолях человека могло быть также показано в фармакодинамическом эксперименте. Ксенотрансплантаты опухоли ВхРС3 выращивали, как описано выше. 3 мышей обрабатывали 500 мкг контрольного 1дС1-антитела и 3 мышей обрабатывали 500 мкг анти-НЕВ3-антитела И1-59. Мышей обрабатывали в день 1 и день 4 и затем умерщвляли в день 5 для измерения антителозависимого ингибирования фосфорилирования НЕВ-3.
Эти опухоли гомогенизировали в стандартном В1РА-буфере с ингибиторами протеаз. 50 мкг прозрачного лизата разделяли на 4-20% Трис-глициновом геле, переносили на нитроцеллюлозную мембрану и блокировали в 3% бычьем сывороточном альбумине. Иммуноблоттинг выполняли с использованием анти-НЕВ-3-антитела (антитела 21Ό3, технология передачи сигнала клетки). Антитело против актина (АВ а-2066, 81дта) использовали в качестве контроля.
Экспрессию детектировали по усиленной хемилюминесценции (Атегкйат ВюкФепсек, Р1кса1агау, N1). Изображения получали с использованием системы визуализации УегкаСос 5000 (ВюВаС, Негси1ек, СА).
Результаты показаны на фиг. 20. После введения анти-НЕВ-3-антитела человека фосфорилирование И1-59 НЕВ-3 уже более не детектировалось. Таким образом, антитела данного изобретения способны значимо уменьшать активацию НЕВ-3 в панкреатических опухолях человека.
Пример 26. Применение анти-НЕВ-3-антител этого изобретения в качестве диагностического агента.
Анти-НЕВ-3-тАЬ может быть использовано в диагностике злокачественных заболеваний. НЕВ-3
- 31 015782 экспрессируется на опухолевых клетках очень отличающимся путем в сравнении с нормальной тканью и, следовательно, анализ экспрессии НЕК-3 мог бы способствовать первичной диагностике солидных опухолей, определению стадий и классификации солидных опухолей, оценке прогностических критериев для пролиферативных заболеваний и неоплазий и купированию риска в пациентах с НЕК-3-позитивными опухолями.
A. Детектирование антигена НЕК-3 в пробе.
Был разработан иммуноферментный твердофазный анализ (ЕБ18А) (ЕБ18А) для детектирования антигена НЕК-3 в пробе. В этом анализе лунки микротитрационного планшета, например 96-луночного микротитрационного планшета или 384-луночного микротитрационного планшета, адсорбируют в течение нескольких часов первое полностью человеческое моноклональное антитело, направленное против антигена НЕК-3. Это иммобилизованное антитело служит в качестве захватывающего антитела для любого из антигенов НЕК-3, которые могут присутствовать в тест-пробе. Эти лунки промывают и обрабатывают блокирующим агентом, таким как белок или альбумин молока, для предотвращения неспецифической адсорбции аналита.
Затем эти лунки обрабатывают тест-пробой, в которой предполагают наличие антигена НЕК-3, или раствором, содержащим стандартное количество антигена НЕК-3. Такой пробой является, например, проба сыворотки из субъекта, в котором предполагают присутствие уровней циркулирующего антигена НЕК-3, считающихся диагностическими для патологии. После вымывания тест-пробы или стандарта эти лунки обрабатывают вторым полностью человеческим моноклональным анти-НЕК-3-антителом этого изобретения, которое помечено конъюгацией с биотином. Это меченое анти-НЕК-3-антитело служит в качестве детектирующего антитела. После вымывания избытка вторичного антитела лунки обрабатывают конъюгированной с авидином пероксидазой хрена (НКР) и подходящим хромогенным субстратом. Концентрацию антигена НЕК-3 в тест-пробах определяют сравнением с калибровочной кривой, построенной из результатов стандартных проб.
B. Детектирование антигена НЕК3 в иммуногистохимии (1НС).
Для определения антигена НЕК3 в срезах ткани при помощи иммунрогистохимии (1НС) залитые в парафин ткани сначала депарафинируют в ксилоле в течение 2 х 5 мин и затем гидратируют 100% этанолом 2 х 3 мин, 95% этанолом 1 мин и промывают в дистиллированной воде. Антигенные эпитопы, замаскированные фиксацией формалином и заливкой в парафин, подвергают действию демаскирующего эпитоп, ферментативного расщепления или действию сапонина. Для демаскирования эпитопа, срезы в парафине нагревают в пропаривателе, на водяной бане или в микроволновой печи в течение 20-40 мин в растворе для возврата эпитопа, например в растворе 2н. НС1 рН 1,0). В случае расщепления ферментом, срезы ткани инкубируют при 37°С в течение 10-30 мин в растворах разных ферментов, таких как протеиназа К, трипсин, проназа, пепсин и т. д.
После вымывания раствора для возврата эпитопа или избытка фермента, срезы ткани обрабатывают блокирующим буфером для предотвращения неспецифических взаимодействий. Первичное антитело инкубируют при подходящих разведениях в буфере для разведения в течение 1 ч при комнатной температуре или в течение ночи. Избыточное первичное антитело вымывают и срезы инкубируют в блокирующем пероксидазу растворе в течение 10 мин при комнатной температуре. После второй стадии промывания срезы ткани инкубируют со вторичным антителом, меченым группой, которая может служить в качестве якоря для фермента. Примерами являются меченые биотином вторичные антитела, которые узнаются стрептавидином, конъюгированным с пероксидазой хрена. Детектирование указанного комплекса антитело/фермент достигается инкубированием с подходящим хромогенным субстратом.
C. Определение концентрации антигена НЕК-3 в сыворотке пациентов.
Разработан сэндвич-ЕЫ8А для количественного определения уровней НЕК-3 в сыворотке человека. Два полностью человеческих моноклональных анти-НЕК-3-антитела, используемые в этом сэндвичЕЫ8А, узнают различные домены на молекуле НЕК-3 и не конкурируют за связывание, например, см. пример 8. Этот ЕЫ8А выполняют следующим образом. 50 мкл захватывающего анти-НЕК-3-антитела в буфере для нанесения покрытия (0,1М NаНСОз, рН 9,6) в концентрации 2 мкг/мл наносили на планшеты ЕЫ8А (ЕкЬег). После инкубирования при 4°С в течение ночи эти планшеты обрабатывали 200 мкл блокирующего буфера (0,5% БСА, 0,1% Твин 20, 0,01% тимеросал в ЗФР) в течение 1 ч при 25°С. Планшеты промывали (3х) с использованием 0,05% Твин 20 в ЗФР (буфере для промывания, \УВ). Сыворотки здорового человека или пациента (ΟίηοιηΚχ Β^ο^ес1а^таί^οη) разводят в блокирующем буфере, содержащем 50% сыворотку человека. Эти планшеты инкубируют с пробами сывороток в течение ночи при 4°С, промывают \УВ и затем инкубируют с 100 мкл на лунку биотинилированного детектирующего анти-НЕК-3антитела в течение 1 ч при 25°С. После промывания планшеты опять инкубируют с НКР-стрептавидином в течение 15 мин, промывают, как описано выше, и затем обрабатывают 100 мкл на лунку офенилендиамина в Н2О2 (проявляющем растворе 81дта) для развития цвета. Реакцию останавливают 50 мкл на лунку Н28О4 (2М) и анализируют с использованием планшет-ридера ЕЫ8А при 492 нм. Концентрацию антигена НЕК-3 в пробах сыворотки рассчитывают посредством сравнения с разведениями очищенного антигена с использованием программы построения 4-параметрических кривых.
- 32 015782
Определение стадии рака в пациенте.
На основании результатов, представленных и обсужденных под пунктами А, В и С, посредством применения данного изобретения можно определить стадию рака в субъекте на основе уровней экспрессии антигена НЕК-3. Для конкретного типа рака берутся пробы крови из субъектов, диагностированных как находящиеся на различных стадиях в прогрессировании этого заболевания, и/или в различных точках в терапевтическом лечении этого рака. Концентрацию антигена НЕК-3, присутствующего в этих пробах крови, определяют с использованием способа, который специфически определяет количество этого антигена, которое присутствует. Такой способ включает в себя способ ЕЫ8А, например способ, описанный под пп. А и В. Использование популяции проб, которая обеспечивает статистически значимые результаты для каждой стадии прогрессирования или терапии, получают диапазон концентраций антигена НЕК3, который может считаться характеристикой каждой стадии.
Для определения стадии прогрессирования рака в субъекте, участвующем в исследовании, или для характеристики реакции этого субъекта на ход терапии берут пробы крови из этого субъекта и определяют концентрацию антигена НЕК-3, присутствующего в пробе. Полученную таким образом концентрацию используют для идентификации, в какой диапазон концентраций попадает эта величина. Идентифицированный таким образом диапазон коррелирует со стадией прогрессирования или стадией терапии, идентифицированных в различных популяциях диагностированных субъектов, обеспечивая посредством этого стадию в субъекте, участвующем в исследовании.
Пример 27. Применения анти-НЕК-3-антител и конъюгатов антител этого изобретения для лечения или предупреждения гиперпролиферативных заболеваний.
Многие солидные опухоли запускаются опосредованной НЕК-семейством передачей сигнала, и было показано, что НЕК-3 является решающим партнером вследствие комплексообразования между НЕК-1, НЕК-2 и НЕК-4. Таким образом, уменьшение или элиминация опосредованной НЕК-3 передачи сигнала могла бы влиять на все другие члены НЕК-семейства и нарушать передачу сигнала, приводя к широкому окну терапевтических вмешательств и потенциалу в комбинированной терапии с другими нацеленными агентами, биологическими агентами и цитотоксическими агентами. Так, анти-НЕК-3-антитела этого изобретения могут быть использованы для лечения некоторых гиперпролиферативных или ассоциированных с НЕК-3 нарушений, которые основаны на ряде факторов, таких как, например, экспрессия НЕК-3. Такие опухоли, как рак молочной железы, желудочно-кишечный рак, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак яичника, рак желудка, рак эндометрия, рак слюнных желез, рак легкого, рак почки, рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак щитовидной железы, рак мочевого пузыря, глиома, меланома, другие экспрессирующие или сверхэкспрессирующие НЕК-3 раковые опухоли, представляют, по-видимому, предпочтительные показания, но показания не ограничиваются показаниями, приведенными в предыдущем перечне. Кроме того, следующие группы пациентов будут иметь пользу от лечения с использованием направленного против НЕК-3 тАЬ.
Пациенты с устойчивостью к лечению анти-НЕК-2-тАЬ.
Пациенты, подходящие для лечения анти-НЕК-2-тАЬ.
Пациенты с устойчивостью к анти-НЕК-1-тАЬ или анти-ЕСЕК-ингибиторам с малой молекулой. Пациенты с немелкоклеточным раком легкого, устойчивые к эрлотинибу или гефитинибу.
Анти-НЕК-3-антитела этого изобретения могли бы использоваться либо в монотерапии, либо в комбинации с одним или несколькими агентами в так называемой комбинированной терапии. Указанная комбинированная терапия может включать в себя, но не ограничивается ими, агенты, которые были указаны выше в этом изобретении. Комбинированная терапия с анти-НЕК-3-антителами и другими агентами может продлевать выживание пациента, время до прогрессирования опухоли или улучшать качество жизни пациента. Протокол и схема введения будут направлены на терапевтическую эффективность, а также на возможность уменьшения обычных доз стандартных терапий, например, таких как химиотерапия или лучевая терапия.
Лечение людей анти-НЕК-3-антителами этого изобретения.
Для определения действий ίη νίνο лечения анти-НЕК-3-антителами в пациентах-людях с опухолями, таких пациентов-людей инъецируют на протяжении определенного периода времени эффективным количеством анти-НЕК-3-антитела этого изобретения. В периодических временных периодах во время этого лечения этих пациентов-людей подвергают мониторингу для определения, прогрессируют ли их опухоли, в частности растут ли и метастазируют ли эти опухоли.
Пациент с опухолью, которого лечат анти-НЕК-3-антителами этого изобретения, имеет более низкий уровень роста и/или метастазирования опухоли в сравнении с уровнем роста и метастазирования опухоли в пациентах с опухолями, которых лечат существующими стандартными терапевтическими средствами.
Лечение конъюгатами анти-НЕК-3-антитела этого изобретения.
Для определения действий ίη νίνο конъюгатов анти-НЕК-3-антител этого изобретения пациентовлюдей или животных, обнаруживающих опухоли, инъецируют на протяжении определенного периода времени эффективным количеством конъюгата анти-НЕК-3-антитела этого изобретения. Например, вводимым конъюгатом анти-НЕК-3-антитела является конъюгат ПМ1-анти-НЕК-3-антитело, конъюгат ау
- 33 015782 ристатин-анти-НЕВ-3-антитело или конъюгат радиоизотоп-анти-НЕВ-3-антитело. В периодических временных периодах во время этого лечения этих пациентов-людей или животных подвергают мониторингу для определения, прогрессируют ли их опухоли, в частности растут ли и метастазируют ли эти опухоли.
Пациент-человек или животное, обнаруживающие опухоли и подвергающиеся лечению, например, конъюгатами ПМ1-анти-НЕВ-3-антитело или радиоизотоп-анти-НЕВ-3-антитело, имеет более низкий уровень роста и/или метастазирования опухоли в сравнении с контрольным пациентом или животным, обнаруживающими опухоли и подвергающимися лечению другой терапией. Контроли ΌΜ1-антитела, которые могут быть использованы в животных, включают в себя конъюгаты, содержащие ΌΜ1, связанный с антителами того же самого изотипа анти-НЕВ-3-антител этого изобретения, но более предпочтительно не имеющие способности связываться с опухолевым антигеном НЕВ-3. Контроли радиоизотопантитела, которые могут быть использованы в тестах с животными, включают в себя конъюгаты, содержащие радиоизотоп, связанный с антителами того же изотипа анти-НЕВ-3-антител этого изобретения, но более предпочтительно не имеющие способности связываться с опухолевым антигеном НЕВ-3. Обратите внимание: контрольные конъюгаты не должны вводиться людям.
Общие замечания
Авторы полагают, что предыдущее письменное описание является достаточным для того, чтобы квалифицированный в данной области специалист мог осуществить это изобретение. Данное изобретение не ограничивается в его объеме депонированной конструкцией, так как предполагается, что этот депонированный вариант является единственной иллюстрацией определенных объектов этого изобретения, и любые конструкции, которые являются функционально эквивалентными, находятся в пределах объема этого изобретения. Депонирование материала здесь не является признанием того, что это письменное описание, представленное здесь, является недостаточным для возможности использования на практике любого объекта этого изобретения, в том числе его наилучшего способа осуществления, и не должно рассматриваться как ограничение объема формулы изобретения конкретными иллюстрациями, которые оно представляет.
Предыдущие описание и примеры подробно описывают предпочтительные варианты осуществления этого изобретения и описывают наилучший способ, рассматриваемый авторами изобретения. Однако будет понятно, что независимо от того, насколько подробным предыдущее описание может казаться в тексте, это изобретение может использоваться на практике многими путями, и это изобретение должно рассматриваться в соответствии с прилагаемой формулой изобретения и любыми его эквивалентами.
Кроме того, если нет другого указания, научные и технические термины, используемые в этой связи данным изобретением, будут иметь значения, которые обычно понимаются специалистами с обычной квалификацией в данной области. Кроме того, если контекст не требует иного, формы единственного времени должны включать в себя и формы множественного времени, а формы множественного времени должны включать в себя и формы единственного времени. Обычно используемые в связи с этим номенклатуры и способы культивирования клеток и тканей молекулярной биологии и химии белков и олигоили полинуклеотидов и гибридизации, описанные здесь, являются номенклатурами и способами, хорошо известными и обычно используемыми в данной области. Стандартные способы используются для синтеза рекомбинантных ДНК, олигонуклеотидов и культуры и трансформации тканей (например, электропорация, липофекция). Ферментативные реакции и способы очистки выполняются в соответствии с описаниями изготовителей или как они обычно выполняются в данной области или как описано здесь. Предыдущие способы и процедуры обычно выполняются в соответствии с общепринятыми способами, хорошо известными в данной области, и как описано в различных общих или более конкретных ссылках, которые цитируются и обсуждаются на протяжении данного описания. См., например, руководство 8атЬгоок с! а1. Мо1сси1аг С1ошпд: А ЬаЬогаФгу Мапиа1 (3г6 сб., Со16 8рппд НагЬог ЬаЬогаФгу Ргскк, Со16 8рппд НагЬог, Ν.Υ. (2001)), которое включено здесь в качестве ссылки. Используемые в связи с этим номенклатуры и лабораторные процедуры и способы аналитической химии, синтетической органической химии и медицинской и фармацевтической химии, описанные здесь, являются номенклатурами и способами, хорошо известными и обычно используемыми в данной области. Стандартные способы используются для химических синтезов, химических анализов, приготовления фармацевтических средств, готовых форм и их доставки и лечения пациентов.
Включение путем отсылки
Все ссылки, цитируемые здесь, включающие в себя патенты, заявки на патент, статьи, справочники и т.п., в том числе цитируемые в них ссылки, включены в настоящее описание путем отсылки в их полном виде.
- 34 015782
Перечень последовательностей <110 > и 3 Ркагта АС
Атдеп 1пс.
<12 0> АпСхЬосИез <Нгессе<3 Со НЕК-3 апй иэее СЪегеоЕ <130> 33091РНО <140> РСТ/ЕР2006/012632 <141> 2006-12-29 <150> иЗбО/7551ОЗ <151> 2005-12-30 <160> 582 <170> РаСепС1п уегзаоп 3.3 <210> 1 «211» 342 <212> ΏΝΑ <213> АгС1Е1С1а1 <220>
<22 3> Άηΐ,ίΒοάγ <400> 1
даддСдсадс СддСддадСс Сддаддаддс ССдаСссадс сСддддддСс ссСдадасСс 60
СссСдСдсад ссСсСдддСС сассдСсадС адсаасСаса СдадсСдддС ссдссаддсС 120
ссадддаадд ддсСддаССд ддСсСсадСС аСССаСадсд дСддСадсас аСасСасдса 180
дасСссдСда адддссдаСС сассаСсСсс ададасааСС ссаадаасас дсСдСаСсСС 240
саааСдааса дссСдададс сдаддасасд дссдСдСаСС асСдСдсдад адддсадСдд 300
сСддасдСсС ддддссаадд дассасддСс ассдСсСссС са 342
<210> 2 <211> 114 <212> РКТ <213> АгС1Е1С1а1 <220>
<223 > АпСаЬойу <400> 2
61и 1 Уа1 С1п Ъеи Уа! (31и Зег С1у С1у С1у Ъеи Не С1п Рго <31у 15 С1у
5 10
Зег Ъеи Агд Ьеи 20 зег суз А1а А1а Зег 25 61у РИе ТЬг Уа1 Зег 30 Зег Авп
Туг Мес Зег 35 Тгр Уа1 Агд С1п А1а 40 Рго С1у Ьув С1у Ъеи 45 Аэр Тгр Уа1
- 35 015782
Зег Уа1 50 11е Туг Зег (31у Шу Зег ТЬг Туг Туг А1а Азр Зег Уа1 Був
55 60
С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Був Авп ТЬг Беи Туг Беи
65 70 75 80
Θΐη Мес Аэп Зег Беи Агд А1а <31и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз А1а
85 90 95
Агд О1у С1п Тгр Беи Азр Уа1 Тгр С1у О1п <31у ТЬг ТЬг Уа1 ТЫ Уа1
100 105 110
Зег Зег <210>
<211>
<212=<213=·
ΏΝΑ
АгС1£1сха1 <220>
<223>
АпСхЬойу
дасаьсдсда СдасЬсадЬс ЬссасСсСсс сьдсссдсса ссссСддада дссддссСсс 60
аЬсесссдса ддСсаадСса дадссСссСд сасадсаасд даЬасаасса сссддаьедд 120
СассСдсада ддссадддса дЬсСссасаа сСссСдЬЬсС аСССдддССЬ ьсаСсдддсс 180
СссддддСсс сСдасаддСС садЬддсадС ддаСсаддса садаССССас асСдааааСс 240
адсададСдд аддсСдадда ^ЦЬСддддСС СаССасСдса ддсаадсСсС асааасСссд 300
сСсасСССсд дсддадддас сааддСддад аСсааа 336
<210=·
<212>
<213>
112
РКТ
АгсБ£1сга1 <220>
<223>
АпСИоойу
Не Зег
Агд
С1п
Зег
- 36 015782
Азп С1у Туг Азп 35 Туг Ьеи Авр Тгр 40 туг ьеи (31п Агд Рго б1у 45 С1п Зег
Рго С1п Ьеи Ьеи РЬе Туг Ьеи С1у РЬе ΗΪ3 Агд А1а Зег С1у Уа1 Рго
50 55 60
Азр Агд РЬе Зег С1у Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи Ьуз 11е
65 70 75 80
Зег Агд νβΐ 61и А1а С1и Азр νβΐ С1у Уа1 Туг Туг Суз Агд (31п А1а
85 90 95
Ьеи <21п ТЬг Рго Ьеи ТЬг РЬе 01у 61у О1у ТЬг Ьуз Уа1 (31и 11е Ьуз
100 105 110
<210? 5 <211? 374 <212 > ϋΝΑ <213> АгЫ£1с1а1 <220?
<223? Ап£1Ьос1у <400? 5
саддСдсадс СдсаддадЬс дддсссадда сЬддидаадс сЬЕсасадас ссЕдЕсссЕс 60
ассСдЕасЕд ЕсЕсЕддЬдд с£сса£садс адсддьддьс асЕасЕддад сЕддаЕссдс 120
садсасссад ддаадддссЬ ддад£дда£Ь ддд£аса£с£ аЕЕссадЕдд дадсассЕас 180
ЬасаасссдЬ сссьсаадад ЕсдадСЕасс асаьаадьад асасдЕсЕаа даассадЕЕс 240
ьссседаадс ьдадсссьдь дасЕдссдсд дасасддссд ЕдЕаЕЕасЕд бдсдададаЪ 300
адддаасЬдд аасЬЬЬасЬа сЕасЬасЬас дд£а£ддасд ЕсЕддддсса аддда.ссасд 360
дЬсассдСсЬ ссёс 374 <210? 6 <211> 124 <212? РКТ <213? Аг£1£гс1а1 <220?
<223? Ап£1Ьобу <400?6 <31п Уа1 Θΐη Ьеи <31п (31и Зег <31у Рго С1у Ьеи Уа1 Ьуз Рго Зег 61п
1015
ТЬг Ьеи Зег Ьеи ТЬг Суз ТЬг Уа1 Зег О1у С1.у Зег 11е Зег Зег С1у
2530
- 37 015782
С1у Туг Туг Тгр 35 Зег Тгр Не Агд 40 (Э1п ΗΪ3 Рго С1у Ьуз 45 С1у Ьеи С1и
Тгр 11е Й1у Туг Не Туг 8ег Зег С1у Зег ТЬг Туг Туг Азп Рго Зег
50 55 60
Ьеи Ьуз Зег Агд Уа1 ТЬг Не Зег Уа1 Азр ТЬг Зег Ьуз Азп (31п РЬе
65 70 75 ео
Зег Ьеи Ьуз Ьеи Зег Зег Уа1 ТЬг А1а А1а Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг
35 90 95
Суз А1а Агд Азр Агд <31и Ьеи <31и Ьеи Туг Туг Туг Туг Туг С1у МеЬ
100 105 110
Азр Уа1 Тгр С1у С1п С1у ТЬг ТЬг Уа1 ТЬг Уа1 Зег
115 120
<210> 7 <211> 336 <212> ΏΝΑ <213> Α1Χί£ίθί&1 <220>
<223 > АпраЬоЦу <400> 7
даСаЬЕдСда ЪдасЬсадСс СссасЬсЬсс сЬдсссдЬса ссссЪддада дссддссСсс 60
аСсЪссЬдса ддЬсЬадЬса дадссЬссЬд ЬаЬадъааьд даЬасаасЬа еььддаььдд 120
Ьасседсада адссадддса дЬаЬссасад сьссьдаисъ аЬССдддЬЬс ЬааЬсдддсс 180
ЬссддддЬсс сЬдасаддЪЬ садЬддсадЬ ддаЬсаддса сада££££ас асЬдааааЬс 240
адсадад£дд аддсЪдадда ЬдЬЬдддаЬЬ Ьа££ас£дса £дсаадс£с£ асааасЬссд 300
с£сасЕ££сд дсддадддас сааддЕддад аЬсааа 336
<210> 3 <211> 112 <212> ΡΚΤ <213> АгД1£хс1а1 <220>
<223 > ΑηΜΕοάγ <40Ο> 3
Айр Не л7а1 МеЪ ТЬг <31η Зег Рго Ьеи Зег Ьеи Рго Уа1 ТЬг Рго 61у 15 10 15
- 38 015782
С1и Рго А1а Зег 11е 20 Зег Суз Агд Зег 25 Зег <Э1п Зег Ьеи Ьеи 30 Туг Зег
Азп С1у Туг Азп Туг Ьеи Азр Тгр Туг Ьеи С1п Ьуз Рго <Э1у (31п Зег
35 40 45
Рго С1п Ьеи Ьеи 11е Туг Ьеи С1у Зег Авп Агд А1а Зег С1у Уа1 Рго
50 55 60
Азр Агд РЬе Зег 61у Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи Ьуз 11е
65 70 75 80
Зег Агд Уа1 <31и А1а О1и Азр Уа1 е1у 11е туг Туг Суз Мег <31п А1а
85 90 95
Ьеи С1п ТЬг Рго Ьеи ТЬг РЬе <31у Б1у С1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и 11е Ьуй
100 105 110
<210:. 9 <211> 357 <212 > ΟΝΑ <213> АгЬ1£1с1а1 <220>
<223 > АпХ-ИзоЙу <400> 9
садаьсассе Ъдааддадьс ъддЬссЬасд сСддЪдааас ссасасадас ссСсасдсЪд 60
ассЬдсассЬ ЬсЪсЬдддЬЪ сЬсасбсадс ас^адьддад СдддСд^ддд сЬддаЬссдЕ 120
садсссссад даааддсссЪ ддасЪддсЫ: дсасСсаЫ:! аШддааЬда ЬдаЬаадсдс 180
ЬасадсссаЬ сЬсЬдаадад саддсСсасс аДсассаадд асассЬссаа ааассаддЬд 240
дЬссЬЪасаа •ЬдассаасаЬ дда^сЬЬдбд дасасадсса саБаСЬасБд ЬдСасасада 300
дасдаадЪЬс дадддЪЬсда сЬасбддддс садддаассс ЬддбсассдС сессьса 357
<210> 10 <211> 119 <212> РКТ <213> АгЬ1£1с1а1
<220>
<223> АпЫЬойу <400> 10 б1п Не ТЬг Ьеи Ьуз Б1и Зег С1у Рго ТЬг Ьеи Уа1 Ьуз Рго ТЬг Θΐη
10 15
- 39 015782
ТЬг Беи ТЬг Беи ТЬг Суз ТЬг РЬе Зег 25 С1у РЬе Зег Беи Зег ТЬг Зег 30
20
61у νβΐ 01у Уа1 сиу Тгр Не Агд 0111 Рго Рго СЯу Буз А1а Беи Азр
35 40 45
Тгр Беи А1а Беи Не Туг Тгр Аз η Азр Азр Буз Агд Туг Зег Рго Зег
50 55 60
Беи Буз Зег Агд Беи ТЬг Не ТЬг Буе Азр ТЬг Зег Буз АЗП 61п Уа1
65 70 75 ео
Уа1 Беи ТЬг МеС ТЬг Ави МеЬ Азр Беи Уа1 Азр ТЬг А1а ТЬг Туг Туг
85 90 95
Суз Уа1 Ηίβ Агд Азр <31и Уа1 Агд <Э1у РЬе Азр Туг Тгр <31у <3111 <31у
100 105 110
ТЬг Беи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 <210? 11 <211> 336 _ η Т О Γ4ΆΤΤΪ ά л, и, ώ ν.ΊΛ <213> АгЪ1£1с1а1 <220?
<223> АпНЬойу <400> 11
даЬдЬЬдСда ЬдасЬсадСс ЬссасСсЬсс сСдсссдЬса сссЬБддаса дссддссьсс 60
аЬсЬссЬдса ддЬсЬадСса аадссбсдЬа СасадЬдаЬд даЬасассЬа сЪЬдсаЬЬдд 120
ЬСЬсадсада ддссаддсса аЬсБссаадд сдссНаН 1 аЬааддЬЫс ЪаасЬдддас 180
СсбддддЬсс садасадаСЬ садсддсадб дддбсаддса сьдасььсас асРдаааабс 240
адсадддЪдд аддсЬдадда ЬдЬСддддСь £аЬЬасЪдса ЬдсааддСдс асасбддссд 300
аЬсассЪЬсд дссаадддас асдасРддад аЬБааа 336
<210> <211> <212> <213? 12 112 РЕТ АгЬ1£1с1а1
<220> <223? АпЫЬойу
<400> 12
Азр Уа1 Уй.1 МеЬ ТЬг <Э1п Зег Рго Беи Зег Беи Рго Уа1 ТЬг Беи <31у
- 40 015782
1 5 10 15
<31п РГО А1а Зег Не Зег Суз Агд Зег Зег С1п Зег Ьеи Уа1 Туг Зег
20 25 30
Азр 81у туг ТЬг туг Ьеи Н18 тгр РЬе С1п <31п Агд Рго 61у С1п Зег
35 40 45
Рго Агд Агд Ьеи Не Туг Ьуз Уа1 Зег Азп Тгр Азр Зег (Э1у Уа1 Рго
50 55 60
Азр Агд РЬе Зег С1у Зег 61у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи Ьуз Не
65 70 75 80
Зег Агд Ча1 □1и А1а <31и Азр Уа1 <31у Уа1 Туг Туг Суз МеЬ 01п 01у
85 90 95
А1а Ηίθ Тгр Рго Не ТЬг РЬе С1у С1п С1у ТЬг Агд Ьеи С1и Не Ьуз
100 105 110
<210> 13 <211> 374 <212> ОМА <213> АгЫ£1с1а1 <220>
<223 > АпЫЬойу <400> 13
саддЪдсадс Ьдсаддадкс дддсссадда сЪддСдаадс сбЬсасадас ссЪдСссаЬс 60
ассЬдсасЬд ЬсЬсЬддЬдд сбссаСсадс адЬддЬдддЬ асЪасЬддад сЪддаЬссдс 120
садсасссад ддаадддссЪ ддадЬддаЬб дддЬасаЪсб аЬЬасадЬдд дадсассЬас 180
СасаасссдЕ сссбсаадад СсдадЬСасс аСаСсадбад асасдСсЬаа даассадССс 240
СсссЬдаадс СдадсСсЬдЬ дасЬдссдсд дасасддссд СдЬаХЬЬсСд ЬдсдададаЪ 300
сдддаасССд адддССасЪс саааЬасСас ддЬдбддасд СсЬддддсса адддассасд 360
дЬсассдСсС себе 374
<210> 14
<211> 124
<212> РКТ
<213> Αχϊίίίαίβΐ
<220> <223> АпЬхЬобу
<400> 14
- 41 015782
01п Уа1 1 С1п Ьеи 61п С1и Бег <31у РГО С1у Ьеи Уа1 Ьув Рго Зег 15 σι η
5 10
ТНг Ьеи Зег Ьеи ТНг Суз ТНг Уа1 зег С1у 31у Бег Не Бег Зег 51у
2С 2Б 30
<31у Туг Туг Тгр Зег Тгр 11е Агд <31п ΗΪΒ Рго <31у Ьуз С1у Ьеи 31и
35 40 45
Тгр Не С1у Туг 11е Туг Туг Зег <31у Зег ТНг Туг Туг Ав η Рго Зег
50 55 60
Ьеи Ьув зег Агд Уа1 ΊΊ1Γ 11е Зег Уа1 Авр ТНг Зег Ьув Ав η <Э1п РНе
65 70 75 80
Зег Ьеи Ъуз Ьеи Зег Зег Уа1 ТНг А1а А1а Авр ТНг А1а Уа1 Туг РНе
85 90 95
Суз А1а Агд Азр Агд 61и Ьеи С1и С1у Туг Зег Азп Туг Туг Й1у Уа1
100 105 но
Азр Уа1 Тгр 01у С1п 61у ТНг ТНг ν&ι ТНг Уа1 Зег
115 120
<210> 15 <211;» 321 <212> ΟΝΑ <213> АгЪ1£1с1а1 <220>
<223> АпР1Ьос]у <400>15 дасаНссада ЬдасссадЬс ьссаНссЬсс сНдНсНдсаН с£д£аддада сададЪсасс60 аС.сас££.дсс дддсаадЪса ддссаНСадс аасЬаСЬЬаа аНЪддНаЪса дсадааасса120 дддааадссс сЬаадсНссЬ даЪсЬаНдсН дсаНссадНЪ НдсааадНдд ддЬсссаНса180 аддСЬсадрд дсадеддаГс НдддасадаЬ НСсасЬсЕса ссаСсадсад ссЬдсадссЬ240 даадаЪНННд саасЪЪаННа сбдНсаасад ааНааНадбс ЪсссдаЪсас сННсддссаа300 дддасасдас сддадаЬЬаа а
321
<210> 16
<211> 107
<212> РКТ
<213> АгЫ£1с1а1
<220>
<223> АпЫЬосЯу
- 42 015782 <400> 16
Азр 1 Не 61п МеЕ ТЬг 5 С1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 С1у 15
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег О1п А1а Не Зег Азп Туг
20 25 30
Ьеи Азп Тгр Туг 31п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг А1а А1а Зег Зег Ьеи 31п Зег С1у \7а1 Рго Зег Агд РЬе Зег <31у
50 55 60
Зег С1у Зег <31у ТЬг Азр РЬе ТЬг ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п 61п АЗП Азп Зег Ьеи Рго Не
85 90 95
ТЬг РЬе 61у <Э1п С1у ТЬг Агд ьеи 61и Не ьуз
100 105
<210> 17
<211> 354
<212> ΏΝΑ
<213> АгЫ£1с1а1
<220>
<223> АпЫЬойу
<400> 17
даддрдсадс ЕддЬдсадРс Ьддадсадад дЪдааааадс ссддддадбс ЬсЬдаада1:с 60
ЬссЬдЬаадд дРЬсбддаЬа садс&ЬРасс адсбасЬдда СсддсЬдддР дсдссада-Сд 120
сссдддааад дссЬддадЬд дапддддаЬс аЬсЕаЬссЪд дгдасЪсРда ЬассадаЬас 190
адсссдЬссЬ Ьссааддсса ддЬсассаСс Ьсадссдаса адЬссаЕсад сассдссбас 240
сЬдсадЪдда дсадссЪдаа ддссбсддас ассдссабдЬ аЪЬасЬдЬдс дадасаЬдаа 300
аасЬасддЬд асСасаасСа сЬддддссад ддаасссбдд СсассдЬсЬс сЬса 354
<210з 18
<211> 118
<212> РЕТ
<213> АгГ1£1с1а1
<220>
<223> АпЫЬоду
- 43 015782 <400> 18
31и Уа1 С1п Ьеи Уа1 <Э1п Зег О1у А1а 31и Уа1 Ьуз ьуз Рго е1у 15 Й1и
1 5 10
Зег Ьеи Ьуз Не Зег Суз Ьуз 51у Зег 61у Туг Зег РЬе ТЬг Зег Туг
20 25 30
Тгр Не Е1у Тгр Уа1 Агд θΐη Меб Рго С1у Ьуз 61У Ьеи 01и Тгр Меб
35 40 45
(31у Не Не Туг ΡΙΌ 01у Азр Зег Азр ТЬг Агд Туг Зег Рго Зег РЬе
50 55 60
С1п а1у 31п νβΐ ТЬг Не Зег А1а Азр Ьуз Зег Не Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 ао
Ьеи <31п Тгр Зег Зег Ьеи Ьуз А1а Зег Азр ТЬг А1а Меб Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд ΗΪ3 <31и Азп Туг С1у Азр Туг Азп Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг
100 105 110
Ьеи 1та1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 <210? 19 <211> 321 <212? ОМА <213? АгСхЕюха!
<220?
<223? АпбИэобу
<400> 19
дасабссада бдасссадбс бссабссбсс сбдбсбдсаб сбдбсддада сададбсасс 60
абсасббдсс дддсаадбса дадсаббсдс адсбабббаа аббддбабса дсадааасса 120
дддааадсса сбаадсбссб дабсбабдсб дсббссадбб бдсааадбдд ддбсссабса 180
аддббсадбд дсадбддабс бдддасадаб ббсасбсбса ссабсадсад бсбдсаассб 240
даадаббббд сасбббасбд сбдбсаасад адбаасддбб ссссдсбсас бббсддсдда 300
дддассаадд бддадабсаа а 321
<210> 20 <211? 107 <212> РКТ <213? АгЫ£1с1а1
- 44 015782 <220?
<223> АпЬгЬобу <400> 20
Азр 1 Не О1п МеЬ ТЬГ 5 С1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 С1у
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег <Э1п Зег 11е Агд Зег Туг
20 25 30
Ьеи. Азп Тгр Туг <Э1п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг А1а А1а Зег Зег Ьеи 01п Зек (31у Уа1 Рго зег- Агд РЬе Зег <31у
50 55 60
Зег О1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
<31и Азр РЬе А1а Ьеи Туг Суз Суз В1п Зег АЗП С1у Зег Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе О1у В1у <31у ТЬг Ьуз Уа1 С1и Т1е Ьуз
100 105
<210> 21 <211? 380 <212? ΕΝΑ <213> АгШ1С1а1 <220?
<223? АпЫ-Ьобу <400> 21
саддьдсадс СдсаддадЬс дддсссадда седдьдаадс сЬЬсасадас ссЪдЬсссЬО 50
ассьдсасьд ЬсрсрддЬдд сТюааЬсадс адЬддЬддЬЬ асЬасЬддад сЬддаЬссдс 120
садсасссад ддаадддссЬ ддадьддаьс дддьасаьсъ аЫасадсдд дадсассЪас 180
Сасаасссдь оасссаддад СсдадЬСасс аьаьсадЕад асасдьсьаа даассадЬСс 240
ьсссьдаадс сдадеьсьдь дасСдссдсд дасасддссд ЬдЬаЬЬасЬд ЬдсдададаЬ 300
ададададад адьдддаьда СЬасддСдао ооссааддЬа ЬддасдЬсЬд дддссааддд 360
ассасддЬса ссдЁсЬссЬс 380
<210> 22 <211> 126 <212? РЕТ <213> АгЫ£1с1а1
- 45 015782 <220>
<223 > АпСхЬобу <400> 22
(31п 1 Уа1 С1п Ьеи С1п 5 О1и Зег С1у Рго С1у Ьеи 10 Уа1 Ьуз Рго Зег 15 С1п
ТЬг Ьеи Зег Ьеи ТЬг Суз ТЬг Уа1 Зег С1у С1у Зег 11е Зег Бег С1у
20 25 30
01у Туг Туг Тгр Зег Тгр Т1е Агд С1п Н13 Рго О1у Ьуз С1у Ьеи С1и
35 40 45
Тгр Не С1у Туг Не туг туг Зег С1у Зег ТЬг Туг Туг Азп Рго зег
50 55 60
Ьеи Агд Зег Агд Уа1 ТАГ Не Зег ν81 Азр ТЬг Зег ьуз Азп С1п РЬе
65 70 75 80
Зег Ьеи Ьуз Ьеи Зег Зег Ца1 ТЬг А1а А1а Авр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг
85 90 95
Суз А1а Агд Азр Агд <Э1и Агд С1и Тгр Азр Азр Туг С1у Азр Рго С1п
100 105 110
С1у МеЬ Азр Уа1 Тгр С1у С1п С1у ТЬг ТЬг Уа1 ТЬг Уа1 Зег
115 120 125
<212>
<213>
<223>
321 ϋΝΑ
Аг(:1£1с1а1
Апб1Ьобу
<400>
дасаЬссада ЬдасссадЬс ЬссаЪссЪсс сЬдЬсСдсаЬ сЬдЪаддада сададЪсасс 60
аЬсасЪСдсс дддсаадбса дадсаСЬадс £50131:1:(:30 аЬЪддбаЪса дсадааасса 120
дддааадссс сЬаадсЬссб даЬссабдсС дсасссадье сасааадбдд ддбсссаЬса 180
аддЬЪсадЬд дсадЬддаЪс ЬдддасадаЬ ЪЪсасЬсЬса сса£сад£ад ЬсЬдсаассЪ 240
даадаЪСЪЬд саасЪЪасЪа сСдСсаасад адЬЬасадЬа асссдсбсас СЪЬсддсдда 300
дддассаадд ЬддадаЬсса а 321
<210> 24
- 46 015782 <211> 107 <212> РКТ <213> Аг£1£1с1а1 <220>
<223> АпНЬсхЗу <400>24
Азр 1 Не С1п Ме£ ТЬг 5 С1п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 О1у
10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬх Суз Агд А1а Зег <31п Зег Не Зех Зег Туг
20 25 30
Ьеи Н13 Тгр Туг <31п С1п Ьуз Рго <31у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
ΗΪ3 А1а А1а Зег Зег Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег <31у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
<31и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз <31п <31п Зег Тух Зег Азп. Рго Ьеи
35 80 85
ТЬг РЬе С1у С1у О1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и Не С1п
100 105
<210>25 <211>354 <212> ОМА <213> АгЫ£1с1а1 <220>
<223 > АпШЬоду <400>25 даддСдсадс СддбдсадСс Ьддадсадад дсдааааадс ссддддадъс Ьсбдаадабс50
ЬссЬдЬаадд дЪЬсЪддаЬа садсНЪасс адсОасбдда ЬсддсЕдддС дсдссадаЬд120 сссдддааад дссЪддадсд дабддддаЬс абсбддссбд дбдасссСда ЬассаЪасас180 адсссдбссб Ьссааддсса ддЬсассабс Ъсадссдаса адбссабсад сассдссЬас240 сЪдсадЬдда дсадссбдаа ддссХсддас ассдссаЪдб аЬЬасЬдбдс дадасаЬдаа300 аасЬасддЪд асбасаасСа сЪддддссад ддаасссЪдд ЬсассдЬсСс с£са354 <210>26 <211>118
- 47 015782 ,-212> РКТ <213? АгС1£1с1а1 <220?
<223 > АпЫЬобу <400?26
<31и 1 ναΐ (31п ьеи νβΐ 5 <31п Зег 31у А1а (31и 10 Уа1 Ьув ьув Рго С1у 15 О1и
зег Ьеи Ьув Не Зег Суэ Ьув О1у Зег <31у Туг Зег РЬе ТЬг Зег Туг
20 25 30
Тгр Не <31у Тгр 17а 1 Агд СЭ1П Мер РГО е1у Ьув <31у Ьеи <з1и Тгр Мес
35 40 45
С1у Не Не Тгр Рго <21у Авр Зег Авр ТЬг Не Туг Зег Рго Зег РЬе
50 55 εο
С1п 61у Θΐη Уа1 ТЬг Не Зег А1а Авр Ьув зег Не Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п Тгр Зег Зег Ьеи Ьув А1а Зег Авр ТЬг А1а Мес Туг Туг Сув
85 90 95
А1а Агд Ηίε С1и Азп Туг <31у Авр Туг Азп Туг Тгр С1у С1п О1у ТЬг
100 105 110
Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 <210>27 <211>321 <212? ΏΝΆ <213? АгС1£1с1а1 <220?
<223? Ап£1Ьос1у
<400> 27 дасаЬссада СдасссадСс СссаЬссСсс сСдСсСдсаС сСдСдддада сададСсасс 60
аСсасЬСдсс дддсаадрса дадсаССсда адССаСССаа аССддСаСса дсадааассд 120
дддааЬдссс сЪааасСссС даСсСаСдсС дсаСссадСС СдсааадСдд ддСсссаСса 180
аддСЬсадСд деадрддасе СдддасадаЬ СЬсасСаСса ссассадсад СсСдсаассС 240
даадаСССЬд сасССЬасСа сСдСсаасад адСаСсадСЬ ссасдсСсас ССЬсддсдда 300
дддассаадд СддадаСсаа а 321
- 48 015782 <210> 28 <211э 107 <212> РКТ <213> АгЫИсха!
<320>
<223 > АпЫЬоду <400>28
Авр 1 Не е1п Мер ТЬг <31п Зег 5 Рго Зег Зег ьеи Зег 10 А1а Зег Уа1 15 <31у
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Ахд А1а Зег С1п Зег 11е Ахд Зег Туг
20 25 30
Ьеи Азп Тгр Туг <31п С1п Ьуз Рго С1у Азп А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг А1а А1а Зег Зег Ьеи Й1п Зег С1у Уа1 РГО Зег Ахд ₽Ье Зег С1у
50 55 60
Зег □ 1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи □1п Рго
65 70 75 80
<31и Азр РЬе А1а Ьеи Туг Туг Суз С1п (31п Зег Не Зег Зех Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1у <31у ТЬг Ьуз Уа1 С1и 11е Ьуз
100 105
<210>29 <211>374 <212 > ОКА <213> АгЫ£1С±а1 <220>
<223 > Апе5Ьос1у <400> 29
саддЕдсадс ьдд^дсадРс ^ддддсидад дЬдаадаадс с^ддддссьс адЁдааддбс 60
ЪссЕдсаадд сХРсРддаРа сассСРсасс адииасдаса ’ЬсаасЬдддС дсдасаддсс 120
асбддасаад ддсНдадЪд даЬдддаЬдд аЬдаасссХа асадбддЬда сасЬддсиа!: 180
дсасаддидС Ессадддсад адисассаид ассСддааса ссьсоаиаад сасадссРас 240
аРддаасОда дсадссЬдад абсЬдаддас асддссдбдЬ аЁОасОдбдс дадаЬПддд 300
даисЪсссдЬ аЕдасиасад ССасЬасдаа ЕддРС-сдасс ссиддддсса дддаасссод 360
дисассдбсо осес 374
- 49 015782 <210? 30 <211? 124 <212? РКТ <213? АгЫ£1с1а1 <220>
<223> АпЕаЬобу <400?30
01 η Уа1 1 <31п Ьеи Уа1 5 С1п Зег С1у А1а С1и Уа1 10 Ьуз Ьуз Рго <31у 15 А1а
Зег νβΐ ьуз Уа1 Зег Суз ьуз А1а Зег С1у Туг ТЬг РЬе ТЬг Зег Туг
20 25 30
Аар 11е АЗП тгр Уа1 Агд О1п А1а ТЬг С1у С1п С1у Ьеи С1и Тгр МеЕ
35 40 45
<31у Тгр МеЕ Азп Рго Азп Зег С1у Аер ТЬг С1у Туг А1а С1п Уа1 РЬе
50 55 60
С1п С1у Агд Уа1 ТЬг МеЕ ТЬг Тгр Азп ТЬг Зег Не Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
МеЕ <31и Ьеи Зег Зег Ьеи Агд Зег С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд РЬе <31у Азр Ьеи Рго Туг АЗр Туг Зег Туг Туг С1и Тгр РЬе
100 105 110
Азр Рго Тгр С1у С1П <31у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬГ Уа1 Зег
115 120
<210? 31
<211? 321
<212? ΏΝΑ
<213? АгЬ1£1с£а1
<220? <223> АпЫЬоДу
<400?31 дасаЕссада ЕдасссадЕс ЕссаЕссЕсс сЕдЕсЕдсаЕ сЕдЕаддада сададЕсасс60 аЕсасЕЕдсс дддсаадсса дадсаЕЕадс адсЕаЕЕЕаа аЕЕддЕаЕса дсададасса120 дддааадссс сЕаадсЕссЕ даЕсЕаЕдса дсаЕссадЕЕ ЕдсааадЕдд ддЕсссаЕса180 аддБЬсадЕд дсадЕддаЕс ЕдддасадаЕ ЕЕсасЕсЕса ссаЕсадсад ЕсЕдсаассЕ240
- 50 015782 даадаЬЬЬСд саасЬЬасЬа сЬдЬсаасад адЬЬасадСа ссссдсСсас ЬССсддсдда
300 дддассаадд СддадаСсаа а
321
<210> <211> <212> <213> <220> <223> <400> 32 107 РКТ АгЫ£1С1а1 АпЬхЬойу 32
Азр 1 11е <31п МеЬ ТЬг 5 (31п Зег Рго
Азр Агд Уа1 ТЬг 20 Не ТЬг Суз Агд
Ьеи Азп Тгр 35 Туг С1п С1п Агд Рго 40
Туг А1а 50 А1а Зег Зег Ьеи С1п 55 Зег
зег 65 (31у зег 61у ТЬг Азр 70 РЬе ТЬг
61и Айр РЬе А1а ТЬг 85 Туг Туг Суз
ТЬг РЬе О1у «1у 100 <31у ТЬг Ьув Уа1
61и 11е Ьув
105
Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 01у
А1а 25 Зег С1п Зег Не Зег 30 Зег туг
С1у Ьув А1а Рго Ьув 45 Ьеи Ьеи Не
<Э1у Уа1 Рго Зег 60 Агд РЬе Зег С1у
Ьеи ТЬг Не 75 Зег Зег Ьеи 61п Рго 80
<31п С1п 90 Зег Туг Зег ТЬг Рго 95 Ьеи
<210> 33 <211> 386 <212> ΟΝΆ <213> АгС1£1с±а1 <220>
<223 > АпС1Ьос1у <400>33 саддЬасадс СдсадсадЬс аддСссадда сЬддЬдаадс ссСсдсадас ссСсСсасСс60 ассЬдЬдсса СсСссдддда садСдесЬсС адсаасадбд сСдсЬСддаа сСддаЬсадд120 садЬссссаЬ сдададдссС СдадЬддсЬд ддааддасаС асСасаддСс саадСддСаС180 ааЬдаССаЬд садЬаЬсЬдС даааадЬсда абаассаЬса асссадасас аСссаадаас240 садССсСссс СдсадсСдаа сСсСдсдасС сссдаддаса сддсСдЬдба ССасСдСдса300
- 51 015782 ададаСсксС асдаССССЬд дадСддЫаЬ сссСасСасС асддйаЬдда сдСсСддддс 360 саадддасса сддЬсассдС сЬссСс
386 <210> 34 <211> 128 <212> РКТ <213> АгЬ1£1С1а1 <220>
<223> АпЫЬобу <400:=34
<Э1п Уа1 1 <31п Ъеи <31п С1п Зег С1у Рго <31 у Ъеи Уа1 Ъуз Рго Зег С1п 15
5 10
Тйг Ъеи Зег Ъеи ТЫ Суз А1а Не Зег 01у Азр Зег Уа1 Зег Зег Азп
20 25 30
Зег А1а А1а Тгр Азп Тгр 11е Агд О1п Зег Рго Зег Агд 31у Ьеи <Э1и
35 40 45
Тгр Ъеи С1у Агд ТЬг Туг Туг Агд Зег Ъуз Тгр Туг Азп Азр Туг А1а
50 55 60
Уа1 Зег Уа1 Ъуз Зег Агд 11е ТЬг Не Азп Рго Азр ТЬг Зег Ъуз Азп
65 70 75 80
61п РЬе Зег Ъеи С1п Ъеи Азп Зег Уа1 ТЬг Рго С1и Азр ТЬг А1а Уа1
85 90 95
Туг Туг Суз А1а Агд Азр ьеи Туг Азр РЬе Тгр Зег С1у Туг Рго Туг
100 105 но
Туг Туг С1у МеС Азр Уа1 Тгр С1у (31п <31у ТЬг ТЬг Уа1 ты Уа1 Зег
115 120 125
<210>35 <211>383 <212> ЕЖА <213> АгЬ1£1с1а1 <220>
<2 23 > АпСгЬоЙу <400> 35 саддСасадс ЬдсадсадЬс аддСссадда сЪддСдаадс ссСсдсадас ссСаЪсасСс 60 ассСдЬдсса СсЬссдддда садСдСсСсС адсаасадЬд сЪдсЬСддаа сСддаЬсадд 120
- 52 015782
садессссае едададдсс£ Ьдадеддсед ддааддасае асЪасаддЪс саадеддеае 180
ааеда£Са£д садеаЬседе даааадесда аЪаассаеса асссадасас аЬссаадаас 240
садеесессс едсадседаа сесСдедасЪ сссдаддаса сддседЬдеа ееаседедса 300
ададаееасе аеддЪесддд дадееесеас ЪасЪасеасд дЪаЬддасде седдддссаа 360
дддассасдд есассдесЬс сес 383
<210> 36 <211> 127 <212> РРТ <213> Аг£1£1с1а1 <220>
<223> АпЪхЬобу <40О> 36
С1п 1 Уа1 С1п ьеи С1п 5 С1п Зег <31у Рго О1у Ьеи 10 Ца1 Ьуз Рго Зег 15 <31п
ТЬг Ьеи Зег Ьеи ТЬг Суз А1а 11е Зег С1у Азр Зег Уа1 Зег Зег Азп
20 25 30
Зег А1а А1а Тгр Азп Тгр 11е Агд Θΐη Зег Рго Зег Агд С1у Ьеи С1и
35 40 45
Тгр Ьеи С1у Агд ТЬг туг Туг Агд Зег ьуз Тгр Туг Азп АЗр туг А1а
50 55 60
Уа1 Зег νβΐ Ьуз Зег Агд 11е ТЬг 11е Азп Рго Азр ТЬг Зег Ьуз Азп
65 70 75 80
О1п РЬе Зег Ьеи <31п Ьеи Азп Зег νβΐ ТЬг Рго С1и Азр ТЬг А1а Уа1
85 90 95
Туг Туг Суз А1а Агд Азр Туг Туг С1у Зег С1у Зег РЬе Туг Туг Туг
100 105 110
Туг (Э1у Мее Азр Уа1 Тгр <31у 61п С1у ТЬг ТЬг Уа1 ТЬг Уа1 зег
115 120 125
<210> 37
<211> 321
<212> ОКА
<213> Аге1£1с1а1
<220> <223> Апе1Ьос1у
- 53 015782
<400> 37 дасаРссада РдасссадРс РссаРссРсс сРдСоРдсаР сбдбаддада сададЪсасс 60
аРсасРСдсс дддсаадРса дадсатРадс адсРаРРРаа аРРддРаРса дсадааасса 120
дддааадссо сСааддСссС даРсбаСдсС дсабссааРС Ьдсааадрдд ддСсссаСса 180
аддрСсадьд дсадЬддаЬс ЬдддасадаР ррсасЬсьса ссаСсадсад ЬсРдсаассС 240
дааданзсьд саасЕРасьа срдьсаасад адСРасадЪа ссссРсддас дРСсддссаа 300
дддассаадд Ъддаааесаа Я 321
<210> 33 <211> 107 <212> РКТ <213> АгЫ.£1с1а1 <220>
<223> АпЫЬоду <400> 38
Азр 1 Не Б1п Мер ТЬг <31п 5 Зег Рго Зег Бег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 (31у
Аар Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег Б1п Зег Не Зет Зег Туг
20 25 30
Ьеи Азп Тгр Туг С1п Б1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго ьуз Уа1 Ьеи 11е
35 40 45
Туг А1а А1а Бег Азп Ьеи С1п Бег Б1у Да1 Рго Зег Агд РЬе Бег С1у
50 55 60
Зег е1у Зег С1у ТЬг Авр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Бег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
<31и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п Бег Туг Зег ТЬг Рго Агд
85 90 95
ТЬг РЬе С1у 61п СЯу ТЬг ьуз Уа1 <31и Не ьуз
100 105
<210> 39
<211> 371
<212> ΕΝΑ
<213> Аг£1£1с1а1
<22С> <223> АпЫЬойу
<400> 39
- 54 015782
оаддЬдаадс Ьдсаддадбс дддсссадда сЬддЪдаадс сЬЬсддадас ссЪдЬсссЪс 60
ассЬдсасбд ЬсбсЬддЕдд с£сса£сад£ адЬСасбасЬ ддадсЬддаб ссддсадссс 120
дссдддаадд дасЬддадСд даЫдддсаС аЬсЬаЪасса дЬдддадсас саасбасаас 180
сссЪсссбса ададбсдадЬ сассабдЬса дЬадасасдб ссаадаасса дЬЪсЬсссЬд 240
аадсЕдадсЕ сЬдЬдассдс сдсддасасд дссдЬдЬаЫ ас£д£дсдад адаадсдаЪЪ 300
ЪССддадЬдд дссссбасЬа сЬасЬасддЬ аЬддасдЬсЬ ддддссаадд даосасддЬс 360
ассдЬсбссЬ с 371 <210> 40 <211> 123 <212г РКТ <213> АгЫ££с±а1 <220>
<22 3> АпЫЬоёу <400>40
(31п 1 Уа1 01П Ьеи 01П 5 21и зег (31у Рго С1у ьеи 10 Уа1 ьуз Рго Зег 15 С1и
ТЬг Нет Зег Ьеи ТЬг Суз ТЬг Уа1 Зег 61у <31у Зег Не зег Зег Туг
2 0 25 3 0
туг Тгр Зег Тгр Не Агд 61п Рго А1а С1у Ьуз С1у Ьеи <31и Тгр 11е
35 40 45
О1у Η1Ξ 11е Туг ТНг Зег <31у Зег ТЬг Азп Туг Азп Рго Зег Ьеи Ьуз
50 55 60
Зег Агд Уа1 ТЬг МеЪ Зег Уа1 Азр ТЬг Зег ьуз АЗП αΐη РЬе Зег Ьеи
65 70 75 80
Ьуз ьеи Зег Зег Уа1 ТЬг А1а А1а Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз А1а
35 90 95
Агд С1и А1а Не РЬе (31у Уа1 51у Рго Туг Туг Туг Туг <31у Мес Азр
100 105 110
Уа1 Тгр О1у <31 η С1у ТЬг ТЬг ТЬг V*! Зег
115 120
<210>41 <211>377 <212> ΒΝΑ <213> АгЫ£1с1а1
- 55 015782 <220?
<223? АпбхЪобу <400> 41
саддбдсадс бддбдсадбс ЬЗддЗсбдад дбдаадаадс е^ддддссбс адбдааддба 60
бссбдсаадд сббсбддаба сассббсасс ддсбасбаба бдсасбдддб дсдасаддсс 120
ссбддасаад ддсббдадбд дабдддабдд абсаасссба абаббддбдд сасааасбдб 180
дсасадаадб ббсадддсад ддбсассабд ассадддаса сдбссабсад сасадссбас 240
абддадсбда дсаддсбдад абсбдасдас асддссдбдб аббасбдбдс дададдддда 300
сддбабадса дсадсбддбс сбасбасбас басддбабдд асдбсбдддд ссаадддасо 360
асддбсассд бсбссбс 377
<210> 42
<211> 125
<212? РЕТ
<213> АгЫ£1с1а1
<220>
<223> Апб1Ъобу
<400? 42
уч1 „ 47-1. 11 1 1 Т-, *1 ναι Π Ί V. 43X11 Ί-ιθιΐ ζΤ^ 1 ναι 5 га „ 43Х1Д РС1 , X 431Ϋ Τι 1 . ηια П1 43 X 1-1 10 . Т- Ί να,ι Ъуз Ъу'о Рго г< Ί , , 43Ху 15 Г. Л ~
Зег νβΐ ьуз νβΐ Зег Суз Ьуз А1а Зег Б1у туг ТЫ РЬе ТЬг Н1у Туг
20 25 30
Туг Меб Н18 Тгр Уа1 Агд <31 η А1а Рго Й1у С1п О1у Ьеи С1и Тгр Меб
35 40 45
<51у Тгр Не Азп Рго Азп Не <31у <31у ТЫ Азп Суз А1а <31п Ьуз РЬе
50 55 60
61п О1у Агд Уа1 ТЬг Меб ТЬг Агд Азр ТЬг Зег 11е Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
Меб С1и Ьеи Зег Агд Ьеи Агд Зег Азр Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд О1у С1у Агд Туг Зег Зег Зег Тгр Зег Туг Туг Туг Туг <31у
100 105 110
меб Авр Уа1 Тгр <31у <31п <31у ТЬг ТЬг Уа1 ТЬг Уа1 Зег
115 120 125
- 56 015782
<210? 43
<211? 336
<212? ϋΝΑ
<213? АгЬКНсга!
<220?
<223 > АпЫЬоДу <400? 43
даЬаСЪсЬда Ьдасссадас СссасЪсЬс!: сЪдЬссдЁса ссссЪддаса дссддссесс 60
аЬсЬссЪдса адЬсЬадСса дадссСссрд сЬСадбдаЬд дадддассЬа СЬСд'ЬаЬЬдд 120
СассЬдсада адссаддсса дссбссасад сЬссЬдаЬсЬ аЬдаадЬЬбс саассддЬЬс 180
ЬсЬддадЬдс садаЬаддЫ: садЬддсадс дддбсаддда садаЬЬЬсас ассдааааЬс 240
адссдддЬдд аддсЬдадда ЬдЪЬддддЫ: ЬаСЬасЬдса ЪдсааадСаЬ дсадсЬСссд 300
аЬсассЬЬсд дссаадддас асдасЬддаа аЬЬааа 336
<210? 44
<211> 112
<212? РКТ
<213? АгЬ1£1с1а1
<220?
<223 > АпЫЬобу <400? 44
Аар 1 Не Ьеи МеЪ ТЬг 5 <31п ТЬг Рго Ьеи Зег Ьеи 10 Зег Уа1 ТЬг Рго 15 С1у
С1п Рго А1а Зег Не Зег Суз Ьуз Зег Зег Й1п Зег Ьеи Ьеи Ьеи Зег
20 25 30
Аар О1у 01у ТЬг Туг Ьеи Туг Тгр Туг Ьеи О1п Ьуз Рго О1у С1п Рго
35 40 45
Рго О1п Ьеи ьеи Не туг 31и Уа1 Зег Азп Агд РЬе зег 6 Ху Уа1 Рго
50 55 60
Азр Агд РЬе Зег О1у Зег О1у Зег 61у ТЬг Авр РЬе ТЬг Ьеи Ьуз Не
65 70 75 80
Зег Агд Уа1 О1и А1а О1и Азр Уа1 <31у Уа1 Туг Туг Суз Меб С1п Зег
85 90 95
Меб <Э1п Ьеи Рго Не ТЬг РЬе 01у 51п б1у ТЬг Агд Ьеи С1и Не Ьуз
100 105 110
- 57 015782 <210> 45 <211> 380 <212> ΟΝΛ <213г АгСНзсха!
<220>
<223 > АпЫЬойу <400> 45
саддЬдсадс РдсаддадЬс дддсссадда с£дд£даадс сРРсддадас сс£д£ссс£с 60
ассбдсасЬд ЬсЪсСддСдд сСссдбсадс адСддЪддРС асРасРддад сЬддаСссдд 120
садсссссад ддаадддасС ддад£дда£Ъ ддд£а£а£сС аЪЬасадЪдд дадсассаас 180
ЬасаассссЬ сссЬсаадад ЬсдадСсасс аСарсадрад асасдЬссаа даассадССс 240
ЬсссРдаадс Ьдадс£с£д£ дассдс£дсд дасасддссд £д£а££ас£д Ъдсдададдд 300
ддддасадба асСасдадда ££ас£ас£ас ЬасрасддЬа РддасдРсРд дддссааддд 360
ассасддбса ссдЬсбссРс 380 <210> 46 <211> 126 <212 > РНТ <213> Аг£±£1С1а1 <220>
<223 > АпСтЬойу <400> 46
С1п Уа1 О1п Ьеи (31η. ©1и Зег <31у Рго С1у 10 Ьеи Уа1 Ьуз Рго Зег 15 С1и
1 5
ТЬг Ьеи Зег Ьеи ТЬг Сув ТЬг Ча1 Зег ©1у С1у Зег ча! Зег Зег ©1у
20 25 30
<Э1у Туг туг Тгр Зег Тгр Не Агд (31П Рго Рго е1у Ьуз О1у Ьеи <31 и
35 40 45
Тгр Не С1у туг 11е Туг Туг Зег <31у Зег ТЬг Азп Туг Азп Рго Зег
50 55 60
Ьеи Ьуз Зег Агд Ча1 ТЬг Не Зег Ча1 Азр ТЬг Зег Ьуз Азп ©1п РЬе
65 70 75 80
Зег Ьеи Ьуз Ьеи Зег Зег Уа1 ТЬг А1а А1а Азр ТЬг А1а Ча1 Туг Туг
85 90 95
Суз А1а Агд С1у <31у Азр Зег Азп Туг С1и Азр Туг Туг Туг Туг Туг
100 105 110
- 58 015782
С1у МеС Авр Уа1 Тгр (31у 31П 61у ТЬг ТЬг Уа1 ТЬг Уа1 Зег
115 120125 <210>47 <211>321 <212? ΟΝΑ <213? АгЬ1£1с1а1 <220>
<223? АпЬ1ЬО<Зу
<400? 47 дасаЬссада Ъдасссадьс ЬссабссЬсс сЬдЬсЬдсаЬ сЬдбаддада сададСсасс 60
аЬсасЪЬдсс дддсаадЬса дадсаЬЬадс аЬсЬаЬЬЪас аЬЬддЬаЬса дсадааасса 120
дддааадссс сбаадсЬсЬЬ даЬаЬсЬдсЬ дсаЬссадСХ ЬдсааадЬдд ддбсссдбса 180
аддььсадьд дсадьддаес ЬдддасадаЬ ЬЬсасЬсЬса ссабсадаад Ссбдсаассь 240
даадаЬЬЬЬд саасЬЬасба с£д£саасад адЬЬасасЪЬ ссссдаЬсас сБЬсддссаа 300
дддасасдас ЬддадаЪЬаа а 321
<210? 48 <211? 107 <212? РКТ <213? АгЬПНсха!
<220?
<223? АпС1Ьо<Зу <400? 48
Азр 1 11е 61п Мер ТЬг 5 61ь Зег Рго Зег Зег 10 Беи Зег А1а Зег Уа1 15 С1у
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Зег Не Зег Не Туг
20 25 30
Беи Н1з Тгр Туг С1п Θΐη Буз Рго С1у Буз А1а Рго Буз Беи Беи Не
35 40 45
Зег А1а А1а Зег Зег Беи (31η. Зег 31у Уа1 Рго зег Агд РЬе Зег 51у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Беи ТЬг Не Агд Зег Беи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п Зег Туг ТЬг Зег Рго Не
85 90 95
- 59 015782
ТЬг РЬе <31у С1п <31 у ТЬг Агд Ьеи С1и 11е Ьуз
100105 <210^49 <211>380 <212> ΕΝΑ <213> АгЬ1£1с1а1 <220>
<223> АпС1Ьобу <400> 49
саддидсадс Сдсаддадбс дддсссадда сбддбдаадс сССсддадас ссЪдСсссСс 60
ассЬдсасЬд ЬсЪсЪддЬдд сСссаЬсадЬ адЬЬасЬасЬ ддадсЬддаС ссддсадссс 12 0
ссадддаадд дас£ддад£д даЬЬдддСаЬ а£сЪа££аса дЬдддадсас саасЪасаас 180
сссЬсссЬса ададЪсдадЬ сассаЬабса дЬадасасдЬ ссаадсасса дСЬсбсссЪд 240
аадсбдадсь сЬдЬдассдс Едсддасасд дссдЬдЬаЬС асЬдбдсдад адаЬЬсдадЬ 300
Сас£асдаса дСадбддСЬа СЪасСЛаЬас ъасьасдсба еддасдбсьд дддссааддд 360
ассасддбса ссдЬсбссбс 380 <21(0 50 <211:· 125 <212> РКТ <213> АгС1£1с1а1 <220>
<223?· АпЫЬобу <400> 50
С1п 1 Уа1 <31 η Ьеи Й1п С1и Зег С1у Рго С1у Ьеи Уа1 Ьуз Рго Зег 15 С1и
5 10
ТЬг Ьеи Зег Ьеи ТЬг Суз ТЬг Уа1 Зег (31у С1у Зег 11е Зег Зег Туг
20 25 30
Туг Тгр Зег тгр Не Агд С1п Рго Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Не
35 40 45
С1у Туг Т1е Туг Туг Зег С1у Зег ТЬг Азп Туг Азп Рго Зег Ьеи Ьуз
50 55 60
Зег Агд Уа1 ТЬг Не Зег Уа1 Азр ТЬг Зег Ьуз ΗΪ3 С1п РЬе Зег Ьеи
65 70 75 80
Ьуз Ьеи Зег Зег Ца1 ТЬг А1а А1а Азр ТЬг А1а Уа1 туг Туг Суз А1а
85 90 95
- 60 015782
Агд Азр Зег Зег Туг Туг Азр Бег Зег (31у Туг Туг Ьеи Туг Туг Туг
100 105 но
А1а Меь Азр Уа1 Тгр О1у В1п В1у ТЬг ТЬг Уа1 тЬг 7а1 Зег
115 120 125
<210? 51 <211? 339 <212? ϋΝΑ <213? Аг£1£1сха1 <220?
<223? АпЫЬобу <400? 51
дасаСсдрда ЬдасссадЬс ЬссадасЬсс сЬддсЬдЁдС сЪсЬдддсда дадддссасс 60
аЬсаасЬдса адЬссадсса дадЬдЪЬЬЬа ЬасадсЪсаа асааЬаадаа сЪасЪЬадсЬ 120
ЬддСассадс адааассадд асадссСсс! аадсЬдсЬса ЬПсс^дддс аЬсСасссдд 180
дааЬссдддд ЬсасСдассд аЪ£сад£ддс адсдддьсед ддасадаЬЪЬ сасЬоЬсасс 240
аисадсадсс ЬдсаддсСда ада£д£ддса дЬССаСЬасЬ дСсадсааЬа СЬаЬасЬасЬ 300
ссбсЪсасЪЪ ЬсддсссЬдд дассааадЬд даЬаЬоааа 339
<210? 52 <211? 113 <212? РЕТ <213? АгЫНста!
<220?
<223? АпЫЬоду <400? 52
Азр 1 11е Уа1 Ме£ ТЬг 61п Зег 5 Рго Азр Зег 10 Ьеи А1а ν»ι Зег Ьеи 15 С1у
61и Агд А1а ТЬг Не Азп Суз Ьуз Зег Зег В1п Зег Уа1 Ьеи туг Зег
20 25 30
зег Азп Азп Ьуз АЗП Тук Ьеи А1а Тгр Туг е1п <31п Ьуз Рго О1у 61п
35 40 45
Рго Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не Зег Тгр А1а Зег ТЬг Агд О1и Зег О1у Уа1
50 55 60
Рго Азр Агд РЬе Зег С1у Зег В1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг
65 70 75 80
- 61 015782
11е Зег Зег
αΐη
<210>53 <211>357 <212>Е№.
<213> ?1ГЬ1£1С1а1 <220>
<223 > АпЫЬобу
<400> 53
даддбдсаас ъддьддадьс ьдддддаддс ЕЪддЪасадс сЬдддддд+с ссбдадасбс 50
ЬссЪдбдсад ссЬсЬддаЬЬ сассббсадЬ абсбабадса бдаасбдддб ссдссаддсб 120
ссадддаадд ддсбддадбд ддбббсабас аЪСадЪадЪа дЬадЬадЪас сабабасбао 180
дсадасбсбд бдаадддссд аЬЕсассаЪс Ьссададаса абдссаадаа сбсасбдбаб 240
сбдсааабда асадсебдад адасдаддас асддсбдбдб аббасбдбдс дададабадд 300
ддбдасббсд абдсббббда бабсбддддс саадддасаа ЬддбсассдЪ сбсббса 357
<210>54 <211>119 <212> РВТ <213> АгС1£1с1а1 <220>
<2 23> АпЫЬойу <400> 54
С1и 1 Уа1 <31п Ьеи ν&ι 5 О1и Зег <31у 01у С1у 10 Ьеи Уа1 <51п Рго О1у еху 15
Зег Ьеи Агд Ьеи 20 Зег Суз А1а А1а Зег 25 е1у РЬе ТЬг РЬе Зег 30 11е Туг
Зег Кеб Азп 35 тгр Уа1 Агд Θ1Π А1а 40 Рго (31у Ьуз С1у ьеи 45 <Э1и Тгр Уа1
Зег Туг 50 11е Зег Зег Зег Зег 55 Зег ТЬг 11е Туг Туг 60 А1а Азр Зег νβΐ
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп А1а Ьуз Авп Зег Ьеи Туг
- 62 015782
65 70 75 80
Бец <31т1 меь АЗП зег Ьеи Агд Азр <Э1и Азр ТЬг А1а Уа1 туг Туг Суз
35 90 95
А1а Агд Азр Агд О1у Азр РЬе Азр А1а РЬе Азр 11е Тгр С1у е1п О1у
100 105 но
ТЬг МеЕ 7а1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115
<210> 55
<211> 321
<212? ΏΝΑ
<213? АгЫ£1с1а1
<220? <223> АпЫЬойу
<400> 55
дасаЕссада ЕдасссадЕс ЕссаЕссЕсс сЕдЕсЕдсаЕ сЕдЕаддада сададЕсасс 60
аЬсасЕЕдсс аддсдадЕса ддасаЕЕасс аасЕаЕЕЕда аЕЕддЕаЕса дсадааасса 12 0
дддааадссс сЕаадсЕссЕ даЕсЕасдаЕ дсаЕссааЕЕ Еддааасадд ддЕсссаЕса 180
аддЕЕсадЕд даадЕддаЕс ЕдддасадаЪ ЕЕЕасЕЕЕса ссаЕсадсад ссЕдсадссЕ 240
даадаЕаЪЕд саасаЕаЪаа сЕдЕсаасад ЕдЕдааааЕЕ ЕсссдаЕсас сЕЕсддссаа 300
дддасасдас ЕддадаЕЕаа а 321
<210> 56 <211> 107 <212> РКТ <213> АгЕ1£1с1а1 <220?
<223? АпЕ±Ьоду <400? 56
Азр 1 11е <31П МеЕ ТЬг 5 С1п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег 10 А1а Зег Уа1 15 <31у
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз <31п А1а Зег С1п Авр Не ТЬг Азп Туг
20 25 30
Ьеи Азп Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Азр А1а Зег Азп Ьеи С1и ТЬг О1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
- 63 015782
Зег 65 С1у Зег С1у ТЬг Азр 70 РЬе ТЬг РЬе ТЬг Не 75 Зег Зег Ьеи С1п Рго 80
С1и Азр Не А1а ТЬг Туг Азп Суз С1п С1п Суз С1и Азп РЬе Рго Не
85 90 95
ТЬг РЬе С1у (31п С1у ТЬг Агд Ьеи <31и Не Ьуз
100 105
<210? 57 <211? 336 <212? ΠΝΑ <213? АгС1£1с1а1 <220?
<223? АпС1Ьойу
<400? 57 даСаССдСда СдасСсадсс ссеасссесс сСдсссдСса ссссСддада дссддссссс 60
аСсСссСдса ддСсСадСса дадссСссСд СаСадСааСд даСасаадСа ССЪддаССдд 120
СассСдсада адссадддса дЬсСссасад сСссСдаСсС аСССдддССс СааСсдддсс 180
СссддддСсс сСдасаддСС садСддсадС ддаСсаддса садаССССас асСдааааСс 240
адсададСдд аддсСдадда СдССддддСС СаССаССдса СдсаддсСсС асааасСссд 300
аСсассССсд дссаадддас асдасСддад аССааа 336
<210? 5В <211? 112 <212? РКТ <213? АгС1£1с1а1 <220?
<223? АпСхЬоЙу <400? 58
Азр 1 Не Уа1 Мес ТЬг 5 С1п Зег Рго Ьеи Зег 10 Ьеи Рго Уа1 ТЬг Рго 15 С1у
(31и Рго А1а Зег Не Зег Суз Агд Зег Зег 01п Зег Ьеи Ьеи Туг Зег
20 25 30
Азп (31у Туг Ьуз Туг Ьеи Азр Тгр Туг Ьеи С1п Ьуз Рго <31у С1п Зег
35 40 45
Рго С1п Ьеи Ьеи 11е Туг Ьеи <31у Зег Азп Агд А1а Зег С1у Уа1 Рго
50 55 60
- 64 015782
Азр Агд РЬе Зег □1у Зег 01у Зег <31у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи Ьуз Не
65 70 75 80
Зег Агд Уа1 <31и А1а С1и Азр Уа1 С1у Уа1 Туг Туг Суз МеЬ С1п А1а
85 90 95
Ьеи О1п ТЬг Рго Не ТЬг РЬе С1у С1п С1у ТЬг Агд Ьеи С1и Не Ьуз
100 105 110
<210? 59 <211> 374 <212? ΏΝΑ <213> АгС1£1С1а1 <220>
<223 > АпЫЬоПу <400? 59
саддЬдсадс Одсаддадбс дддсссадда сбддЬдаадс сЕЪсддадас ссЬдбсссЬс 60
ассЬдсассд бсисиддЬдд сРсодРсадс адбддрддис асЪасРддаа сРддаЪссдд 120
садсссссад ддаадддасЬ ддадЬддаЪР дддЬаЬаЬса аЪЬасадЪдд дадсассаас 180
РасаассссЪ сссбсаадад ЪсдадЪсасс аЬаРсадЬад асасдбссаа даассадЕРс 240
Рсссидаадс сдадсьсиди дассдсЪдсд дасасддссд ЬдЬаОЬасЬд ЬдсдададаО 300
сдадаасЬдд аасЪиСасба сЬасСасСас ддиаиддасд сссддддеса адддассасд 360
дбсассдисъ ссъс 374 <210? 60 <2Н> 124 <212> РЕТ <213> Ах£1££с£а1 <220>
<223? АпЫЬоЙу <400> 60
С1п 1 Уа1 С1п. Ьеи С1п 5 С1и Зег С1у Рго С1у 10 Ьеи Уа1 Ьуз Рго Зег 15 С1и
ТЬг Ьеи Зег Ьеи 20 ТЬг Суз ТЬг Уа1 Зег- 25 С1у 61у Зег Уа1 Зег 30 Зег С1у
<Э1у Туг Туг 35 Тгр Азп Тгр Не Агд 40 С1п Рго Рго С1у Ьуз 45 С1у Ьеи <31и
Тгр Не 50 <31у Туг Не Азп Туг 55 Зег Э1у Зег ТЬг Азп 60 туг Азп Рго Зег
- 65 015782
Ъеи 65 Ъуз Зег Агд Уа1 ТЬг 70 Не Зег Уа1 Азр ТЫ 75 Зег Ъуз АЗП С1П РЬе 80
Зег Ъеи Ъуз Ъеи Зег 85 Зег Уа1 ТЬг А1а А1а 90 Азр ТЬг А1а Уа1 Туг 95 Туг
Суз А1а Агд Азр 100 Агд <31и Ъеи <Э1и Ъеи 105 туг Туг туг туг Туг 110 С1у МеС
Азр Уа1 тгр 115 <31у <31П (31у ТЬг ТЬг 120 Уа1 тЬг Уа1 Зег
<210> 61 <211> 374 <212 > ЭКА <213> Аг£ъ£1с1а1 <220>
<223> АЫ1Ъо<1у <400> 61
саддСдсадс ЬдсаддадСс дддсссадда сСдд’Ьдаадс сЫсСдадас СЫдЬссЫс 60
асЫдсаЫд ЪсЬсСддСдд с^ссдДсадс адЬддЬддЫ асСасСддаа сСддаЬссдд 120
садсссссад ддаадддаЫ ддадЬддаЫ дддЬаЪаЫа аЫасадСдд дадсассаас 180
СасаассссС ссЫсаадад СсдадСсасс аСассадйад асасдысаа даассадыс 240
СсссСдаадс ЪдадсЪсСдС дассдЫдсд дасасддссд СдЪаЫасЪд СдсдададаЪ 300
сдадааЫдд аасЫЬасЬа ЫаЫасСас ддСаЪддасд ЬсСддддсса адддассасд 360
дЕсассдСсС сЫс 374 <210> 62 <211> 124 <212> РКТ <213> АгЬ1£1с1а1 <220>
<223 > АпМЬобу <400> 62
С1п Уа1 61п Ъеи <31п 31и Зег С1у Рго С1у Ъеи Уа1 10 Ъуз Рго Зег С1и 15
1 5
ТЬг Ъеи Зег Ъеи ТЬг Суз ТЬг Уа1 Зег <31у С1у Зег Уа1 Зег Зег 61у
20 25 30
е1у Туг туг тгр Азп тгр Не Агд Θΐη Рго Рго <31у Ъуз <31у Ъеи 61и
- 66 015782
35 40 45
Тгр 11е (31у Туг Не АЗП Туг Зег С1у Зег ТЬг Азп Туг Азп Рго Зег
50 55 60
Ьеи Ьуз Зег Агд Уа1 ТЬг 11е Бег Уа1 Азр ТЬг Зег Ьуз Азп (Э1П РЬе
65 70 75 80
Зег Ьеи ьуз Ьеи зег Зег Уа1 ТЬг А1а А1а Азр ТЬг А1а Уа1 туг туг
85 90 95
Суз А1а Агд Азр Агд (31и Ьеи С1и Ьеи Туг Туг Туг Туг Туг О1у Мес
100 105 110
Азр Уа1 Тгр 61у <31п С1у ТЬг ТЬг Уа1 ТЬг Уа1 зег
115 120
<210> 63 <211> 336 <212> ΠΝΑ <213=· АгС1£1с1а1 <220>
<223> АлЫЬоЦу <400>63 даСаЬСдСда СдасЬсадЬс ЬссасСсСсс сСдсссдСса сссседдада дссддссСсс60 аЬсЬссЬдса ддЬсЬадЬса дадссЬссЬд ЬаЬадЬааЬд даЬасаадЬа ЬЬЬддаЫдд120
ЬассЬдсада адссадддса дЬсЬссасад сЪсаЬдаСсЬ аЬЫздддЬЬс ЬааЬсдддсс180
СссддддСсс сЬдасаддЫ садСддсадС ддабсаддса садаСЫСас асЬдааааЬс240 адсададСдд аддсСдадда сдссддддсс ЬаЫаЬЬдса СдсаддсСсС асааасбссд300 аСсасаССсд дссаадддас асдасЬддад аьсааа336 <210>64 <211> 112 <212> РКТ <213> АгЫ£1с1а1 <220>
<223> АпЬхЬобу <400>64
Азр 11е Уа1 МеЬ ТЬг О1п Зег Рго Ьеи Зег Ьеи Рго Уа1 ТЬг Рго <31у 15 1015 <31и Рго А1а Зег 11е Зег Суз Агд Зег Зег С1п Зег Ьеи Ьеи Туг Зег
2530
- 67 015782
Ави <31у Туг 35 Ьуз Туг Ьеи Азр Тгр 40 Туг Ьеи С1п Ьуз Рго С1у С1п Зег 45
Рго О1п Ьеи МеЕ Не Туг Ьеи СЯу Зег Азп Агд А1а Зег О1у Уа1 Рго
50 55 60
Азр Агд РЬе Зег С1у Зег (Э1у Зег (31у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи Ьуз Не
65 70 75 80
Зег Агд Уа1 <31и А1а (31и Азр Уа1 С1у ν81 Туг Туг Сув МеЕ С1п А1а
85 90 95
Ьеи αΐη ТЬг Рго Не ТЬг рЬе □ 1у е1п (31у ТЬг Агд Ьеи С1и 11е Ьуз
100 105 110
<210> 65 <211> 363 <212? ΕΝΑ <213> АгЫ£1с1а1 <220?
<223> АпЫЬойу <400? 65
саддЕдсадс ЕддЕддадЕс ьдддддаддс дЕддЕссадс сЬдддаддЪс ссЕдадааЕа 60
ЕссЕдЕдсад сдЕсЕддаЕЕ сассЕЕсадЕ адссаЬддса ЕдсасЕдддЕ ссдссаддсЕ 120
ссаддсаадд ддсЕддадЕд ддЕддсадЕЕ аЕаЕддЕаЕд аЕддаадЕаа ЕаааЕасЕаЕ 180
дсадассссд Едаадддссд аЬЕсассаЕс Ессададаса аЕЕссаадаа сасдсЕдЕаЕ 240
сЕдсаааЕда асадссЕдад адссдаддас асддсЕдЕдЕ аЕЕасЕдЕдс дададсадсЕ 300
сдссЕЕдасЕ асЕасЕасдд ЕаЕддасдЕс Еддддссаад ддассасддЕ сассдЕсЕсс 360
Ъса 363 <210? 66 <211? 121 <212? РНТ <213> АгЕ±£1с1а1 <220?
<223? Ап£1Ьос1у <400? 65
С1п Уа1 С1п Ьеи Уа1 С1и Зег С1у С1у 61у Уа1 Уа1 С1п Рго <31у Агд 15 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег (31у РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Туг
- 68 015782
20 25 30
<31у МеЕ Ηίε Тгр Уа1 Агд <31п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
А1а Уа1 11е Тгр Туг Азр С1у Зег Азп Ьуз Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз <31у Агд РЬе ТЫ Не Зег Агд Авр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п МеЕ Азп Зег Ьеи Агд А1а 01и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Тух Суз
85 90 95
А1а Агд А1а А1а Агд Ьеи Азр Туг Туг Туг С1у МеЕ Азр Уа1 Тгр <31у
100 105 110
Θΐη С1у ТЬг ТЬг Уа.1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
<210? 67 <211? 321 <212? ΕΝΑ <213? АгЕ1£1С1а1 <220?
<223? АпЕхЬобу
<400? 67 дасаЕссада ЕдасссадЕс ЕссаЕссЕсс сЕдЕсЕдсаЕ сьдЕаддада сададЕсЕсс 60
аЕсасЕЕдсс дддсаадЕса дадсаЕЕаас адсЕаЕЕЕаа аЕЕддЕЕЕса дсадаадсса 120
дддааадссс сЕсадсЕссЕ даЕсЕЕЕддЕ дсаЕссддЕЕ ЕдсааадЕдд ддЕсссаЕса 180
аддЕЕсадЕд дсадЕддаЕс ЕдддасадаЕ ЕЕсасЕсЕса ссаЕсаасад ЕсЕдсаассЕ 240
даадаЕЕЕЕд саасЕЕасЕа сЕдЕсаасад адЕЕасадЕЕ ссссдсЕсас съссддссаа 300
дддасасдас ЕддадаЕЕаа а 321
<210? 68 <211? 107 <212? РКТ <213? АПШНа!
<220?
<223? АпЫЪойу <400? 68
Азр Не С31П МеЕ ТЬг СНа Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 С1у
10 15
- 69 015782
Авр Агд Уа1 Зег 20 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег 25 С1п Зег Не Азп 30 Зег Туг
Ьеи Азп Тгр РЬе 01п С1п Ьуз Рго Б1у Ьуз А1а Рго <31п Ьеи Ьеи Не
35 40 45
РЬе С1у А1а Зег С1у Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег Б1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Азп Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 30
<Э1и Авр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п Зег Туг Зег Зег Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе Б1у С1п О1у ТЬг Агд Ьеи С1и Не Ьуз
100 105
<210> 69 <211> 351 <212 > ϋΝΑ <213> АгС1£1с1а1 <220>
<223> АпРтЬойу <4С0>69 саддбдсадс ЬасадсадЪд дддсдсадда сРдРЕдаадс сЬЕсддадас ссЬдЪсссРс60 ассСдсдсСд СсРаСддРдд дСссЬРсадЬ ддСРасбасС ддадсЪддаР ссдссадссс120 ссадддаадд ддсРддадРд даЬРддддаа аЪсааЪсаРа дрддаадсас саасЪасаас180 осдссссРса ададРсдадР сассаРаРаа драдааасд! ссаадаасса дррсрсссрд240 аадсРдадсР сРдРдассдс сдсддасасд дсРдРдРаРР асрдрдсдад адаРаадРдд300 ассРддРасР РсдаРсРсРд дддссдРддс асссРддРса сРдРсРссРс а351 <210>70 <211>117 <212> РЕТ <213> АгЫ£1с1а1 <220э <223> АпС1Ьос1у <400> 70
С1п Уа1 С1п Ьеи С1п С1п Тгр С1у А1а С1у Ьеи Ьеи Ьуз Рго Зег <31и
10 15
- 70 015782
ТЬг Беи Зег Беи ТЬг 20 Суз А1а Уа1 Туг 61у 25 С1у Зег РЬе Зег 30 <Э1у Туг
туг тгр Зег Тгр Не Агд С1п Рго Рго 31у ьуз (31у Беи С1и Тгр Не
35 40 45
<31у С1и 11е АЗП Н13 Зег (31у Зег ТЬг Азп Туг Аз η Рго Зег Беи Буя
50 55 60
Зег Агд Уа1 ТЬг Не Зег Уа1 С1и ТЬг Зег Буе АЗП С1п РЬе Зег Беи
65 70 75 80
Буе Беи Зег Зег Уа1 ТЫ А1а А1а Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз А1а
85 90 95
Агд Азр Буз Тгр ТЬг Тгр Туг РЬе Азр Беи Тгр С1у Агд С1у ТЬг Беи
100 105 110
Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 <210? 71 <211? 339 <212> ϋΝΑ <213> АгЬ1£з.с1а1 <220?
<223 > АпЫЬобу <400? 71
дасабсдада ЪдасссадЪс ЬссадасЪсс сЬддсБдЬдб ЫсЬдддсда дадддссасс 50
аЪсаасЬдса ддЕссадсса дадБдЫЫа ЬасадсЬсса дсаабаддаа сЬасЫадсБ 120
ЪддЬассадс адаасссадд асадссбссБ аадсБдсЪса 11Басбдддс ЬБсбасссдд 180
дааЬссдддд ЬссЫдассд аЪЬсадбддс адсдддЬсбд ддасадаЫЬ сасЬсСсасс 240
аБсадсадсс БдсаддЫда адаЬдЕддса дЫЬаЫасБ дЪсадсааЕа ЫаЪадЕас! 300
ссЬсддасдЪ Ъсддссаадд дассааддБд даааЬсааа 339
<210? 72
<211> 113
<212> РЕТ
<213? АгЬ1£1с1а1
<220> <223? Апб 1Ьос1у
<400? 72
- 71 015782
Азр 1 11е <31 и Мер ТЬг С1п Зег 5 Рго Азр Зег Ьеи 10 А1а Уа1 Бег Ьеи 15 О1у
31и Агд А1а ТЬг 11е Азп Суз Агд Зег Зег С1п Зег Уа1 Ьеи Туг Бег
20 25 30
Зег Зег Азп Агд Азп Туг Ьеи А1а Тгр Туг ©1п 01η. Азп Рго О1у <31п
35 40 45
Рго Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е Туг Тгр А1а Бег ТЬг Агд <31и Бег О1у Уа1
50 55 60
Рго Азр Агд РЬе Зег С1у Зег С1у Зег <31у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг
65 70 75 80
Не Зег Бег Ьеи <31п А1а С1и Азр Уа1 А 1а Ча1 Туг Туг Суз С1п <31п
85 90 95
Туг Туг Зег ТЬг Рго Агд ТЬг РЬе <31у О1п □1у ТЬг Ьуз ча1 <31и Не
100 105 но
ЬуЗ <210? 73 <211? 374 <212> ОНА <213? Агр1£1с1а1 <220?
<223? Ап£1Ьо<1у <400? 73
саддрдсадс РдсаддадРс дддсссадда седдрдаадс сСРсасадас ссрдрсссрс 50
ассРдсасРд РсРсРддрдд сРссаРсадс адрддрддрр асрасрддад срддарссдс 120
садсасссад ддаадддсср ддадРддаРд дддаасарср аРРасадРдд дадсассРас 180
Расаасссдр сссРсаадад РсдадРРасс аРаРсадРад асасдрсрда даассадРРс 240
РсссРдаадс РдаасРсРдР дасРдссдсд дасасддссд ЬаРаррасСд рдсдададдд 300
ддаасСддаа ссааРРасСа сРасРасРас ддрарддасд Есрддддсса адддассасд 360
дРсассдРсР ссРс 374
<210? 74 <211> 124 <212? РКТ <213> ΑτΡίίίοίβΙ
- 72 015782 <220?
<223> АпСхЬоДу <4С0> 74
С1п 1 Уа1 С1п Ьеи αΐη 5 С1и Зег С1у
ТЬс Ьеи Зег Ьеи 20 ТНг Суз ТЬг Уа1
С1у Туг Туг 35 Тгр Зег Тгр Не Агд 40
Тгр Мес 50 С1у Азп 11е Туг туг 55 Зег
Ьеи 55 Ьуз Зег Агд Уа1 ТЬг 70 Не Зег
Зег Ьеи Ьуз Ьеи АЗП 85 5ег Уа1 ТЬг
Суз А1а Агд 61у 100 <31у ТЬг 01у ТЬг
Азр Уа1 Тгр 115 С1у д1п 01у ТНг ТЬг 120
РГО <31у 10 ьеи 7а1 Ьуз Рго Зег 15 61п
Зег 25 С1у С51у Зег Не Зег 30 Зег О1у
ΰΐη Н1з Рго С1у Ьуз 45 <31у Ьеи С1и
С1у Зег ТЬг Туг 60 Туг Азп Рго Зег
Уа1 Азр ТЬг 75 Зег С1и Азп С1п РЬе 80
А1а А1а 90 Азр ТНг А1а Уа1 Туг 95 Туг
Азп 105 туг Туг Туг Туг Туг 110 С1у МеС
Уа1 ТНг Уа1 Зег
<210?75 <211?324 <212? ΌΝΑ <213> АгС1£1с1а1 <220?
<223 > АпСхЬоду
<400? 75
даааССдСдС СдасдсадСс Сссаддсасс сСдЬсСССдС сСссадддда аададссасс 60
сСсСссСдса дддссадСса дадСдССадс адсадсСасС СадссСддСа ссадсадааа 120
ссСддссадд сСсссаддсС ссСсаСсСаС ддСдсаСсса дсСдддссас СддсаСссса 180
аасаддССса дСддсадбдд дСсСдддаса дасССсасСс СсассаСсад оадасСддад 240
ссСдаадаСС ССдсадСдСа ССасСдСсад садСаСддСа дсСсассдсС сасссьсддс 300
ддадддасса аддСддадаС сааа 324
<210?76 <211? 108
- 73 015782 <212> РКТ <213> АгЕШсха!
<220>
<223 > АпЕ1Ьобу <400>76
61ц 1 11е 7а1 Ьеи ТЬг 61п 5 Зег Рго С1у ТЬг Ьеи Зег 10 Ьеи Зег Рго 61у 15
С1и Агд А1а ТЬг ьеи Зег Суз Агд А1а Зег С1п Зег Уа1 Зег Зег Зег
20 25 30
Туг Ьеи А1а Тгр Туг <31п 61п Ьуз Рго 61у <31П А1а Рго Агд Ьеи Ьеи
35 40 45
11е Туг С1у А1а Зег Зег Тгр А1а ТЬг 61у Не Рго Азп Агд РЬе Зег
50 55 60
б1у Зег С1у Зег 61у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЫ Не Зег Агд Ьеи О1и
65 70 75 80
Рго 61и Азр РЬе А1а Ча1 Туг Туг Суз С1п Йп Туг О1у Зег Зег Рго
85 90 95
Ьеи ТЬг РЬе <Э1у С1у <Э1у ТЬг Ьуз Уа1 <31и Не Ьуз
100 105
<210>77 <211>377 <212> ЬЫА <213> АгЫ£хс1а1 <220>
<223 > АпЕхЬО(Зу <400> 77
саддЕдсадс ЕдсаддадЕс дддсссадда с^дд^даадс сЕЕсасадас ссЕдЕсссЕс 60
ассЕдсасЕд ЕсЕсЕддЕдЕ сЕссаЕсадс адЕддЕддЕЕ асЕасЕддад сЕддаЕссдс 120
садсасссад ддаЕдддссЕ ддадЕддаЕЕ дддЕасаЕсЕ аЕЕасадЕдд дадсассЕас 180
ЕасаасосдЕ сссЕсаадад ЕсдадЕсасс аЕаЕсадаад асаадЕсЕаа даассадЕЕс 240
ЕсссЕдаадс ЕдадсЕсЕдЕ дасЕдссдсд дасасддссд ЕдЕаЕЕасЕд ЕдсдададаЕ 300
ЕссдадЕссд адЕаЕадсад сЕсдЕсдаас ЕасддЕаЕдд асдЕсЕдддд ссаадддасс 360
асддЕсассд ЕсЕссЕс 377
<21О> 78
- 74 015782 <211> 125 <212> РКТ <213> АгС1£1с1а1 <220>
<223> АпЫЬоЙу <400>78
С1п 1 Уа1 С1п Ьеи 61п 5 С1и Зет 31у Рго (31у Ьеи 10 Уа1 Ьуз Рго Зег 15 <31п
ТЬг Ьеи Зег ьеи ТЬг Суз ТЬг Уа1 Зег (31у Уа1 Зег Не Зег Зег (31у
20 25 30
□1у туг туг тгр Зет тгр Не Агд <31п Н1з Рго (31у мес <э1у ьеи О1и
35 40 45
Тгр Не С1у туг Не Туг Туг Зег <31у Зег ТЬг Туг Туг Азп Рго Зег
50 55 60
Ьеи Ьув Зег Агд Уа1 ТЬг Не Зег С1и Азр ТЬг Зег Ьуз Азп σΐη РЬе
65 70 75 80
Зег Ьеи Ьуз Ьеи Зег Зег Уа1 ТЬг А1а А1а Авр ТЬг А1а 7а1 Тух Туг
85 90 95
Суз А1а Агд Азр Зег <31 и Зег <31и Туг Зег Зег Зег Зег Азп Туг О1у
100 105 110
мес Азр Уа1 Тгр <31у <31п Е1у ТЬг ТЬг Уа1 ТЬг Уа1 Зег
115 120 125
<210ь79 <211>377 <212> ΏΝΑ <213> АГС1£1С1а1 <220>
<223 > АпСХЬоДу <400> 79
саддСдсадс СдсаддадСс дддсссадда сСддЬдаадс сССсасадас ссСдСсссСс 60
ассСдсасбд СсбсСддСдС сСссабсадс адЬддСддсс асСасбддад сСддаСссдс 120
садсасссад ддаСдддссб ддадСддаСС дддСасабсС аССасадСдд дадсассбас 180
Сасаасссдб сссСсаадад ЬсдадЬсасс абаСсадаад асасдЬссаа даассадССс 240
СсссСдаадс сдадсбссдб дасбдссдсд дасасддссд СдСаССасбд Сдсдададаб 300
СссдадСссд адСаСадсад сСсдбсдаас сасддСабдд асдбсбдддд ссаадддасс 360
- 75 015782 асддСсассд ьсьссрс 377 <210? 80 <211? 125 <212? РЕТ <213? Аг-1£1с1а1 <220?
<223? Ап11Ьос1у <400? 80
С1п 1 Уа1 С1п Ьеи С1п 5 В1и Зег С1у Рго (31у 10 Ьеи Уа1 Ьуз Рго Бег 15 С1п
ТЬг Ьеи Зег Ьеи ТЬг Суз ТЬг Уа1 Зег С1у Уа1 Зег 11е Бег Зег <31у
20 25 30
С1у Туг Туг Тгр Зег Тгр 11е Агд С1п Н13 Рго С1у МеЬ О1у Ьеи С1и
35 40 45
Тгр 11е С1у Туг 11е Туг Туг Зег С1у Зег ТЬг Туг Туг АЗП Рго Бег
50 55 60
Ьеи Ьуз Зег Агд Уа1 ТЬг 11е Бег 01и Азр ТЬг Зег Ьуз Азп <Э1п РЬе
65 70 75 80
Зег Ьеи Ьуз Ьеи Зег Зег Уа1 ТЬг А1а А1а Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг
85 90 95
Суз А1а Агд Азр Зег С1и Зег С1и Туг Зег Бег Зег Бег Азп Туг 31у
100 105 110
МеЬ Азр Уа1 Тгр С1у С1п С1у ТЬг ТЬг Уа1 ТЬг Уа1 Бег
115 120 125
<210? 81
<211? 321
<212? ϋΝΑ
<213? АгЫ£1С1а1
<220?
<223? АпЬЬЬоду
<400? 81
дасаСссада ЬдаассадСс Сссарссьсс срдьс-ьдоас срдьаддада садаассасс 60
аЬсасЬЪдсс дддсаадЬса дассаСЬадс адсЬаНЬаа а££дд£а£са дсадааасса 120
дддааадссс сЬаадсЬссЬ даЬсБаЬдсЬ дсаЬссадЬЬ ЬдсааддЬдд ддЬсссаЬса 180
- 76 015782
аддССсадСд дсадСдСаСс СдддасадаС ССсасссСса ссдСсадсад СсСдсаассС 240
даадаССССд саасССасСа сСдСсаасад адССасадСа асссдсСсас СССсддсдда 300
дддассаадд СддадаСсаа а 321
<210? 82 <211? 107 <212? РКТ <213? АгС1£ю1а1 <220?
<223> АпСтЬойу <400?82
Азр 1 11е <31п МеС ТЬг 5 61П Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 С1у
Азр Агд Не ТЬг Не ТЬг Сув Агд А1а Зег С1п ТЬг Не Зег Зег Туг
20 25 30
Ьеи АВП Тгр Туг С1п 61п Ьуз Рго С1у Ьув А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг А1а А1а Зег Зег Ьеи <Э1п С1у С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
С л С С £ г\
Ы V и ν
Йег Уа1 Зег <31у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Уа1 Зег Зег Ьеи <31 п Рго
65 70 75 80
О1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз σΐη С1п Зег Туг Зег Азп Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1у 61у ТЬг Ьуз Уа 1 С1и 11е Ьуз
100 105
<210>83 <211>371 <212> ΏΝΑ <213> АгС1£1сд.а1 <220>
<223 > АпЫЬойу <400>83 даддСдсадс СддСдсадСс Сддадсадад дСдааааадс ссддддадСс СсСдаадаСс60
СссСдСаадд дССсСддаСа садССССасс адсЬасСдда ссддсСдддС дсдссадаСд120 сссдддааад дссСддадСд даСддддаСа аСсСаСссСд дСдаоСсСда Сассадарао180 адсссдСссС Сссааддсса ддСсассаСд Ьсадссдаса адСссаСсад СассдссСаа240
- 77 015782 сСдсадсСда дсадссаСда аддссЬсдда сассдссаЬд ЬаЬЬасЬдЬд сдадасадаб 300 ддсбддааас ЬасдЬасабс асдддбдаЬс дадасдЬссЬ ддддссаадд дассасддЬс 360 ассдЕсЬссЬ с371 <210>84 <211>123 <212> РКТ <213> АгЫ£1с1а1 <220>
<223> АпСхЬобу <400>84
51и 1 Уа1 <31п Ьеи Уа! С1п Зег (31у А1а <31и Уа! Ьуз Ьуз Рго С1у 15 С1и
5 10
Зег Ьеи Ьуз Не Бег Суз Ьуз С1у Зег С1у Туг Зег РЬе ТЬг Зег Туг
20 25 30
Тгр Не 61у Тгр Уа1 Агд О1п МеЬ Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр МеЬ
35 40 45
<31у Не Не Туг Рго О1у Азр Зег Азр ТЬг Агд Туг Зег Рго Зег РЬе
50 55 60
О1п С1у <31п Уа1 ТЬг Ме£ Бег А1а Азр Ьуз Зег Не Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п Ьеи £ег Бег Н1з 61и С1у Ьеи С1у ΗΪΞ Агд Н13 Уа1 Ьеи Ьеи
85 90 95
Суз С1и ТЬг Азр 31у Тгр Ьуз Ьеи Агд ТЬг Зег Агд Уа! Не С1и ТЬг
100 105 110
Зег Тгр С1у С1п С1у ТЬг ТЬг Уа1 ТЬг Уа! Зег
115 120
<210>85 <211>324 <212> ОНА <213> ΑιΡίίίοίβΙ <220>
<223> АпЫЬобу <400> 85 дааа££д£дЬ ЬдасдсадЬс Ьсоаддсасс сидЬсЫЬдЬ сбссадддда аададссасс 60
- 78 015782
сбсбссбдса дддссадбса дадбдббабс адсабсбасб бадссбддба ссадсадааа 120
ссбддссадд сбсссаддсб ссбсабсбаб ддбдсабсса дсадддссас бддсабссса 180
дасаддббса дбддсадбдд дбсбдддаса дасббсасбс бсассабсад садасбддад 240
ссбдаадабб ббдсадбдба ббасбдбсад садбабддба дсбсассдбд садббббддс 300
саддддасса аасбддадаб сааа 324
<210? 86 <211> 108 <212> РЙТ <213? Агб1£1с1а1
<220?
<223? АпСхЬобу <400?86
О1и 1 11е Уа1 Ьеи ТЬг 5 С1п Зег Рго С1у ТЬг Ьеи 10 Зег Ьеи Зег Рго С1у 15
(3111 Агд А1а ТЬг Ьеи Зег Сув Агд А1а Зег <31п Зег Уа1 11е Зег 11е
20 25 30
Туг Ьеи. А1а Тгр туг С1П (31П Ьув Рго С1у С1п А1а Рго Агд Ьеи Ьеи
35 40 45
11е Туг (31у А1а Зег Зег Агд А1а ТЬг О1у 11е Рго Азр Агд РЬе Зег
50 55 60
<31у Зег 51у Зег <31у ТЬг Авр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Агд Ьеи 31и
65 70 75 80
Рго С1и Азр РЬе А1а Уа1 Туг Туг Суз О1п СЯп Туг С1у Зег Зег Рго
85 90 95
Суз Зег РЬе 61у С1п <31у ТЬг Ьуз Ьеи С1и 11е Ьуз
100 105
<210?87 <211?366 <212? ϋΝΑ <213> Агбб£1с1а1 <220?
<223? АпЫЬобу <400? 87 саддбдсадс бдсаддадбс дддсссадда сбддбдаадс сббсасадас ссбдбсссбс 60 ассбдсасбд бсбсбддбдд сбссабсадс адбддбдабб асбасбддад сбддабссдс
120
- 79 015782
садсасссад ддаадддссЬ ддадСддаЫ дддЬасаСсЬ аССасадйдд дадсассЪас 180
йасаасссдк сссСсаддад СсдадСЬасс айаЕсадЬад асасдЬсЕаа даассадСЬс 240
Ссссйдаадс СдадсСсСдС дасйдссдсд дасасддссд СдСаЫасХд Сдсдададсд 300
даЫасдаСС ЫСддадСдд ЫаЫЫдас Сасйддддсс адддаасссЬ ддьсассдйс 360
ЬссСса 366
<210> 83 <211> 122 <212> РКТ <213> АгЬьЕюха!
<220>
<223? АпС1ЬоЙу <400? ва
С1п Уа1 1 (Э1п Ьеи С1п С1и Бег С1у Рго 31у Ьеи Уа1 Ьуз Рго Зег 15 31п
5 10
ТЬг Ьеи Бег Ьеи ТЬг Суз ТЬг Уа1 Зег С1у С1у Зег Не Зег Зег С1у
20 25 30
Азр Туг Туг Тгр Зег Тгр Не Агд С 1п Н13 Рго С1у ьуз С1у Ьеи С1и
35 40 45
Тгр Не 61у Туг Не Туг Туг Бег 31у Зег ТЬг Туг Туг АЗП Рго Зег
50 55 60
Ъеи Агд Бег Агд νβΐ ТЬг Не Зег Уа1 Азр ТЬг Зег Ьуз АЗП 61 п РЬе
65 70 75 80
Бег Ъеи Ьуз Ьеи Зег Бег Уа1 ТЬг А1а А1а АЗр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг
85 90 95
Суз А1а Агд А1а Азр Туг Азр РЬе Тгр Бег С1у Туг РЬе Азр Туг Тгр
100 105 но
С1у С1п С1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Бег Зег
115 120
<210? 89
<211? 322
<212? ΌΝΑ
<213? АгС1Е1С1а1
<220? <223? АпЫЬойу
- 80 015782
<400? 59
дасаРссада ЬдасссадРс Рссабссбсс с£д£с£дса£ с£д£аддада сададХсасс 60
аЪсасЫдсс дддсаадбса дддсаЫада ааЬдаЬЬЕад дсЬддЬаХса дсадаЬассХ 120
дддааадссс сЬаадсдссЬ да£с£а£дс£ дсаУссадИ Ьдсааадбдд дд£ссса£са 180
адд££садсд дсад£дда£с Сдддасадаа ££сас£с£са саа£саасад сс£дсадсс£ 240
даадаЫЕСд саасХЬарЕа с£д£с£асад саьаахдды асссдСддас дСХсддссаа 300
дддассаадд Рддааабсаа ас 322
<210? 90 <211? 107 <212? РРТ <213? АгЫИсха!
<220?
<223? АпНЬобу <400? 90
Азр 1 Не С1п Ие£ ТЬг 5 С1п Зег Рго Зе и Зег 10 Ьеи Бег А1а Зег Уа1 15 С1у
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зех С1п <31у Не Ахд Азп Азр
20 25 30
Ьеи <31у Тгр Туг С1и С1п 11е Рго С1у Ьуз А1а Рхо Ьуз Ахд Ьеи Не
35 40 45
Туг А1а А1а Зег Зег Ьеи С1п Бег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег Э1у
50 55 60
Бех <Э1у Зег О1у ТЬг <31и РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Азп Зех ьеи С1п Рго
65 70 75 80
51и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз Ьеи О1п Ηίβ Азп <31у Тух Рхо Тгр
65 90 95
ТЬг РЬе С1у αΐη 01у ТЬг Ьуз Уа1 01и Не Ьуз
100 105
<210? 91
<211? 366
<212? ΟΝΆ
<213? АгХ1£1с1а1
<220?
<223? АпХхЬойу
- 81 015782 <400> 91
саддСдсадс СдсаддадСс дддсссадда сСддСдаадс сьСсасадас ссЕдСсссСс 60
ассЬдсасЬд СсСсЪддСдд сЬссаЬсадс адЪддЬдаЫ асЬасСддад сЪддаСссдс 120
садсасссад ддаадддссЬ ддадСддаЪС ддаСасаСсЬ аЫасадСдд дадсассЬас 180
СасаасссдЬ сссСсаадад СсдадССасс аЬаСсадЬад асасдЬсСаа даассадЬЬс 240
(.сссСдаада ЬдадсЪсСдЬ дасЪдссдсд дасасддссд СдСаСЬасСд Сдсдададсд 300
даЬСасдаСЬ ЫСддадСдд ССаЫЛЬдас СасЬддддсс адддаасссС ддСсассдЕс 360
ЬссСса 366 <210> 92 <211=. 122 <212> РКТ <213> АгС1£1С1а1 <220>
<2 23> АпСаЬобу <400>92
С1п 1 Уа1 С1п Ьеи С1п 5 С1и Зег <31у Рго С1у 10 Ьеи Уа1 ьуз Рго Вег 15 <31п
ТЬг Ьеи Зег Ьеи ТЬг Суз ТЬг Уа1 Зег Б1у С1у Зег Не Зег Зег О1у
20 25 30
Αερ Туг Туг Тгр Зег Тгр 11е Агд <31 η Ηίε Рго С1у Ьув С1у Ьеи С1и
35 40 45
тгр 11е <31у Туг 11е Туг Туг Зег О1у Зег ТЬг Туг Туг Азп Рго Вег
50 55 60
Ьеи Ьув Зег Агд Уа1 ТЬг 11е Вег Уа1 Авр ТЬг Вег Ьув Азп С1п РЬе
65 70 75 80
£ег Ьеи Ьуз Ьеи Зег Зег Уа1 ТЬг А1а А1а Авр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг
85 90 95
Суз А1а Агд А1а Азр туг Азр РЬе тгр Зег О1у Туг РЬе Азр Туг Тгр
100 105 110
С1у <31п С1у тЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
<210>93 <211=·322 <212> ΟΝΑ
- 82 015782 сЕдЕаддада дсЕддЕаЕсд
ЕдсааадЕдд сааЕсадсад асссдЕддас <213> АгЫ£4с1а1 <220?
<223> АпЕ1Ьобу <400> 93 дасСЕссада аЕсасЕЕдсс дддааадссс аддЕЕсадсд даадаЕЕЕЕд дддассаадд
ЕдасссадЕс дддсаадЕса сЕаадсдссС дсадЕддаЕс саасЕЕаЕЕа ЕддаааСсаа
ЕссаСссСсс ддасаЕЕсда даЕсСаСдсС Едддасадаа сЕдЕсЕасад ас сСдЕсСдсаЕ ааЕдаСЕЕад дсаСссадЕЕ ЕСсасЕсЕса саЕааЕадЕЕ сададСсасс дсадааассЕ ддЕсссаЕса ссЕдсадссС дЕЕсддссаа
120
180
240
300
322 <210> 94 <211? 107 <212? РКТ <213> АгЫ£1с1а1 <220>
<223> АпЫЬойу <400?94
Авр 1 РЬе 61 η мес ТЬг <31 η 5 Зег Рго Зег Зег 10 ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 <31у
АЗр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг сув Агд А1а Зег Θΐη АЗр Не Агд Азп Азр
20 25 30
Ьеи О1у Тгр Туг Агд С1п Ьуз Рго <31у Ьуз А1а Рго Ьуз Агд Ьеи Не
35 40 45
туг А1а А1а Зег Зег Ьеи <31п Зег <31у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег О1у
50 55 60
Зег <31у Зег С1у ТЬг С1и РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи <31п Рго
65 70 75 80
<31и Авр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз Ьеи С1п Н1з Азп Зег Туг Рго тгр
85 90 95
ТЬг РЬе СЯу 61п <31у ТЬг Ьуз Уа1 Н1и 11е ьув
100 105
<210>95 <211>366 <212> РИА <213? АгЕ1£1с1а1
- 83 015782 <220?
<223? АпЕд-Ьобу <400? 95
саддЕдсадс ЬдсаддадЪс дддсссадда сЕддЬдаадс сЫсасадас ссЕдЕсссЕс 60
ассЕдсасЕд ЕсЬсЕддЬдд сгссабсадс адЕддьдаЕЕ асЕасСддад сЕддаЕссдс 120
садсасссад ддаадддссЕ ддадеддаЬС ддаЕасаСсЕ аСЕасадЕдд дадсассЕас 180
ЕасаасссдЪ сссЕсаадад ЕсдадЕЕасс аЕаЕсааЪад асасдЕсЕаа даассадЪЕс 240
ЬсссЕдаадс ЬдадсЪсЕдЕ дасЬдссдсд дасасддссд ЕдЪаЕЕасЕд Едсдададсд 300
даЕЕасдаЕЕ ЕЕЕддааСдд ЕСаЕЕЕЕдас ЕасСддддсс адддаасссе ддсеассдЕс 360
ЬССЕса 366 <210? 96 <211? 122 <212? РКТ <213? АгЕ1£1с1а1 <220?
<2 23? АпЫЪоЦу <400? 96
С1п 1 ν= 1 <31п Τ_.^Ί_ι С1Г- 5 <31и Г31 77 — — 2 руО гат 17 --л 10 Ьеи ν=ι Т ДЛЯ 4-- Рио 15 Θΐη
ТЬг Ьеи Зег Ьеи ТЬг Суз ТЬг Уа1 Зег С1у С1у Зег Т1е Зег Зег 61у
20 25 30
Азр Туг Туг Тгр Зег Тгр 11е Агд αΐη ΗΪ3 Рго <31у Ьуз (31у Ьеи 01и
35 40 45
Тгр 11е С1у Тут 11е Туг Туг Зег С1у Зег ТЬг туг Туг АЗП Рго зег
50 55 60
Ьеи Ьуз Зег Агд Уа1 ТЬг 11е Зег 11е Азр ТЬг Зег Ьуз АЗП О1П РЬе
65 70 75 80
Зег Ьеи Ьуз Ьеи Зег Зег ναΐ ТЬг А1а А1а Азр ТЬг А1а Уа1 Туг туг
85 90 95
Суз А1а Агд А1а Азр Туг Азр РЬе Тгр Азп С1у Туг РЬе Азр Туг Тгр
100 105 110
(31у С1п <31у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
- 84 015782 <210> 97 <211> 321 <212> ΏΝΑ <213> АгР1Е1с1а1 <220>
<223> АпЫЬойу <400?97 дасаРссада РдасссадРс ЬссаРссРсс сРдРсСдсаР срдраддада сададЬсасс60 аРсасРРдсс дддсаадрса ддасаРРада аардарррад дсрддьаРсд дсадааассР120 дддааадссс сРаадсдссР даРсЬаРдсР дсаРссадРР РдсааадСдд ддРсссаЕса180 аддРЕсадсд дсадРддаРс Рдддасадаа РРсасРсРса сааРсадсад ссРдсадссЬ240 даадарСЕЬд саасРСарРа сСдрсРасад саРааЕадСР асссдрддас дССсддссаа 300 дддассаадд рддааарсаа а321 <210?98 <211>107 <212> РКТ <213? АгР1£1с1а1 <220?
<223> АпР1Ьо<Зу <400> 98
Азр 1 11е (31п Мер ТЬг 5 С1п Зег Рго Зег Зег Ьеи 10 Зег А1а Зег Уа1 15 □1у
Авр Агд ν«ι ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Азр 11е Агд Азп Азр
20 25 30
Ьеи С1у тгр Туг Агд θΐη Ьуз Рго (31у Ьуз А1а Рго Ьуз Агд Ьеи 11е
35 40 45
Туг А1а А1а Зег Зег Ьеи 01п Зег О1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег 01у
50 55 60
Зег 01у Зег <31у ТЬг <31и РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз ьеи С1ц ΗΪ8 Азп Зег Туг Рго Тгр
85 90 95
ТЬг РЬе О1у С1п С1у ТЬг Ьуз Уа1 Б1и 11е Ьуз
100 105
- 85 015782
<210? 99
<211> 366
<212? ΩΗΛ
<213? АгЫ£1С1а1
<220?
<223? АпЫЬойу
<400? 99
саддьдсадс рдсаддадрс дддсссадда сСддСдаадс сьасасадас ссСдСсссРс 60
ассрдсасрд РсРсРддРдд с^сса^садс адРддРдаРЁ асЬасРддад сРддаРссдс 120
садсасссад ддаадддссР ддадРддаРС дддЬасаРсР аРРасадСдд дадсассРас 180
РасаасссдР сссрсаадад РсдасЁРасс аРаРсадСад асасдбсЁаа даассадРРс 240
РсссРдаадс РдадсРсРдР дасРдссдсд дасасддссд РдЬаРРасРд Рдсдададса 300
даЫзасдарР РЁРддадРдд РЁасЁРРдас ЬасРддддсс адддаасссР ддРсассдРс 360
РссСса 365
<210? 100
<211? 122
<212? РКТ
<213? АгШипа!
<220?
<223? АпЫЬойу <400? 100
(31П 1 Уа1 С1п Ьеи С1п 5 Е1и Зег <31у Рго С1у 10 Ьеи Ча1 Ьуз Рго ТЬг 15 <31п
ТЬГ Ьеи Бег Ьеи ТЬг Суз ТЬг Ча1 Зег 61у С1у Бег Не Бег Бег С1у
20 25 30
Азр Туг Туг Тгр Бег Тгр Не Агд <31п ΗΪ3 Рго <31у Ьуз <31у Ьеи 31и
35 40 45
тгр Не О1у Туг Не Туг Туг Зег О1у Зег ТЬг Туг Туг Азп Рго Зег
50 55 60
Ьеи Ьуз Зег Агд Ьеи ТЬг Не Бег Уа1 Азр ТЬг Зег Ьуз Азп <31п РЬе
65 70 75 80
Бег Ьеи Ьуз Ьеи Зег Зег ν&ι ТЬг А1а А1а Азр ТЬг А1а Уа1 туг Туг
85 90 95
Суз А1а Агд А1а Азр Туг Авр РЬе Тгр Бег <Э1у Туг РЬе Азр Туг Тгр
100 105 110
- 86 015782
31у Θΐη (31у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Бег
115 120 <210> 101 <211> 321 <212> ΕΝΑ <213> АгЬ1£1с1а1 <220>
<223? АпС1Ьойу
<400? 101 дасаСосада СдасссадЬс ессаЬссСсс сСдЬсСдсаЬ сЬдЕаддада сададСсасс 60
аСсасССдсс дддсаадСса дддсаССада ааЬдаСССад дсЬддЬаСса дсадааасса 120
дддааадссс сЬаадсдссЬ дасесасдсс дсаЬссадЬЬ ЬдсааадЕдд ддЬсссаЬса 180
аддСХсадсд дсадСддаСс Ьдддасадаа сссассесса сааьсадсад ссбдсадссС 240
даадаЪСССд саасССаССа сСдЬсЬасад сабаасаасс асссдСддас дССсддссаа 300
дддассаадд ЬддаааСсаа а 321
<210> 102 <211> 107 <212? РЕТ <213> Лг1:Г1с1а1
<220>
<223? АпСаЬоЗу <400? 102
Авр 1 11е 61п МеС ТЬг 5 С1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 61у
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п е1у 11е Агд Азп Азр
20 25 30
Ьеи С1у Тгр Туг <31п С1п Ьуз Рго <31у Ьуз А1а Рго Ьуз Агд Ьеи 11е
35 40 45
Туг А1а А1а Зег Зег Ьеи <31п Зег С1у νβΐ Рго Зег Агд РЬе зег 01у
50 55 60
Зег С1у Бег <31у ТЬг 31и РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Бег Бег Ьеи <31п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз Ьеи С1п Н1Э Ави Азп Туг Рго Тгр
85 90 95
- 87 015782
ТЬг РЬе С1у С1п С1у ТЬг Ьув '7а 1 6111 11е Ьув
100105 <210?103 <211?366 <212? ΠΝΑ <213? ΑΓύίίΐοίβΙ <220?
<223 э АпЕхЬобу <400? 103
саддЕдсадс ЕдсаддадЕс дддсссадда сЕддСдаадс сЕЕсасадас ссЕдЕсссЕс 60
ассЕдсасЕд ЕсЕсЕддЕдд сЕссаЕсадЕ адЕддЕдаЕЕ асЕасЕддад сЕддаЕссдс 120
садсасссад ддаадддссЕ ддадЕддаЕЕ дддЕасаЕсЕ аЕЕасадЕдд дадсассЕас 180
ЕасаасссдЕ сссЕсаадад ЕсдадЕЕасс аЕаЕсадЕад асасдЕсЕаа даассадЕЕс 240
ЕсссЕдаадЕ ЕдадсЕсЕдЕ дасЕдссдсд дасасддссд ЕдЕаЕЕасЕд Едсдададсс 300
даЕЕасдаЕЕ ЕЕЕддадЕдд ЕЕаЕЕЕЕдас ЕасЕддддсс адддаасссЕ ддЕсассдЕс 360
ЕссЕса 366 <210? 104 <211? 122 <212? РКТ <213? АгЕ1£хсха1 <220?
<223? АпЕхЬоЙу <400? 104
<31п Уа1 1 01а Ьеи <31п 5 С1и Зег <31у Рго С1у 10 Ьеи Уа1 Ьуз Рго Зег С1п 15
ТЬг Ьеи Зег Ьеи ТЬг Суз ТЬг Уа1 Зег С1у С1у Зег 11е Зег Зег С1у
20 25 30
Азр Туг Туг Тгр Зег Тгр 11е Агд <31п Н1з Рго 61у Ьуз С1у Ьеи <31и
35 40 45
Тгр 11е <31у Туг 11е Туг Туг Зег 61у Зег ТЬг Туг Туг Азп РГО Зег
50 55 60
Ьеи Ьуз Зег Агд Уа1 ТЬг Ι1Θ Зег 7а1 Азр ТЬг Зег Ьуз Азп С1п РЬе
65 70 75 80
Зег Ьеи Ьуз Ьеи Зег Зег Уа1 ТЬг А1а А1а Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг
85 90 95
- 88 015782
Сув А1а Агд А1а Авр Туг Азр РЬе Тгр Зег (31у Туг РЬе Азр Туг Тгр
100 105110 <31у С1п С1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег 115120 <210?105 <211?321 <212? ϋΝΑ <213? АгС1Е1сха1 <220?
<223? АпЩЬойу
<400? 105 дасаСссада СдасссадСс Сссайссссс сСдСсрдсаЬ есдсаддада сададЬсасс 60
аЬсасССдсс дддсаадЬса дддсаССада ааСдаССЬад дсСддСаЪса дсадааасса 120
дддааадссс ссаадсдсес даьсСасдсь дсаьссадСС ЕдсааадСдд ддСсссаСса 180
аддСЬсадсд дсадСддаСс Ьдддасадаа ССсасЬсЬса сааСсадсад ссЬдсадссС 240
даадаСЬССд саасЬЬаСЬа сСдСсСасад саЬааСааЬС асссдеддас дСГсддссаа 300
дддассаадд ЬддаааЬсаа а 321
<210? 106 <211? 107 <212? РКТ <213? АгЬ1£1с1а1
<220?
<223? АпЫЬоду <400? 106
Азр 1 Не Θ1Ι1 МеС ТЬг 5 С1п Зег Рго Зег Зег Ьеи 10 Зег А1а Зег Уа1 15 <31у
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Сув Агд А1а Зег Θΐη О1у 11е Агд Ав η Авр
20 25 30
Ьеи 61у Тгр Туг 01п <31 η Ьуз Рго С1у Ьув А1а Рго Ъуе Агд Ьеи Не
35 40 45
Туг А1а А1а Зег Зег Ьеи 61п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег (31у ТЬг <31и РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
- 89 015782
В1и Аар РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз Ьеи Θΐη Н1з Азп Азп Туг Рго Ткр
9095
ТЬг РЬе С1у <31п <31у ТЬг Ьуз Уа1 (31и 11е Ьуа
100105 <210?107 <211?351 <212? ΠΝΑ <213? АгЬ1£1С1а1 <220?
<223? АпЫЬобу <400? 107
саддЬдсадс ЬдсаддадСс дддсссадда аЬддЬдаадс сЬЬсасадас ссЬдЬсссЬс 60
ассЪдсасЬд ЪсЬсСддСдд сСссаЪсадс адЕддЬддЬЕ асЬасЬддад сЬддаСссдс 120
садсасссад ддаадддссЬ ддадЬддаСЬ дддЬасаЬсЬ аЬСасадЬдд дадсассЬас 180
ЬасаасссдЬ сссЬсаадад ЬсдадЬБасс аЬаЕсадЬад асасдЬсЕаа даассадЬЬс 240
ЬсссЬдаадс ЬдадсЁсЬдЬ дасЬдссдсд дасасддссд Ьд£а£ХасЬд Ьдсдададад 300
дасдасддЬа ЬддасдЬсЬд дддссааддд ассасддЬса ссдЬсЪссЬс а 351
<210? 108 <211? 117 <212? РКТ <213? АгНйс1а1 <220?
<223? АпЬхЬобу <400? 108
61п 1 Уа1 С1п Ьеи С1п С1и 5 Зег С1у Рго <31у Ьеи 10 Уа1 Ьуз Рго Бег С1п 15
ТЬг Ьеи Бег Ьеи ТЬг Суз ТЬг Уа1 Бег С1у 61у Бег Не Бег Бег С1у
20 25 30
З1у Туг Туг Тгр Бег тгр Не Агд Θΐη Н1з Рго О1у Ьуз С1у Ьеи С1и
35 40 45
Тгр Не О1у Туг Не Туг Туг Бег <31у Бег ТЬг Туг Туг Азп Рго Зег
50 55 60
ьеи Ьуа Бег Агд Уа1 ТЬг Не Зег νβΐ АЗр ТНг Зег Ьуз Азп С1п РЬе
65 70 75 80
Бег Ьеи Ьуз Ьеи Бег Зег Уа1 ТЬг А1а А1а Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг
- 90 015782
90 95
Суз А1а Агд С1и Авр Авр <31у МеС Авр Уа1 Тгр <31у <Э1п С1у ТЬг ТЬг
100 105110
Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 <210>109 <211>336 <212> ΏΝΑ <213? АгЫ£1с1а1 <220?
<223? АПЪаЬоду <400? 109
дабаЫдЬда ЬдасЬсадСс ЬссасЬсЬсс сьдсссдьаа ссссСддада дссддссЬсс 60
аШосЬдса ддЬЫадСса дадссЪссЬд саьадсааьд даьасаасба гЫддааСдд 120
ЬассЪдсада адссадддса дЪссссасад ЬЬсаЪдаЫБ аЫБддддЪс Ъаабсдддсс 180
ЬссддддЬсс сЬдасаддЫ садбддсадЬ ддаЬсаддса садаЬШас асЬдааааЬс 240
адсададЬдд аддсЬдадда ЬдЫддддЫ ЬаЬЬасЪдса ЬдсаадсЬсЬ асааасЬссд 300
аьсассысд дссаадддас асдасъддад аССааа 336
<210? 110 <211? 112 <212? РКТ <213? АгБ1£1с1а1 <220?
<223 > АгтЫЬойу <400? 110
Азр 1 Не Уа1 МЫ ТЬг 5 С1п Зег Рго Беи Зег Беи 10 Рго Уа1 ТЬг Рго 61у 15
<31и Рго А1а Зег- Не Зег Суз Агд Зег Зег С1п Зег Беи Беи ΗίΒ Зег
20 25 30
Азп О1у туг Азп Туг- Беи 61и Тгр Туг Беи <31п Буз Рго С1у С1п Зег
35 40 45
Рго 61п РЬе МеЬ ие Туг Беи 61у Зег Аэп Агд А1а Зег С1у Уа1 Рго
50 55 60
Азр Агд РЬе Зег С1у Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Беи Буз 11е
65 70 75 80
- 91 015782
Зег Агд Уа1 ©1и А1а (31и Азр Уа1 ©1у Уа1 Туг Туг Суз МеЬ ©1п А1а 85 9095
Ьеи О1п ТЬг Рго 11е ТЬг РЬе ©1у <31п 01у ТЬг Агд Ьеи ©1и 11е Ьуз
100 105110 <210> 111 <211»366 <212> ΏΝΑ <213> АгЬ1£1с1а1 <220?
<223? АпЬхЬобу <400> 111
саддбдсадс ЬдсаддадЬс дддсссадда сЬддЬдаадс сЬССасадас ссбдСсссЬс 60
ассСдсасбд ЬсЬсбддЬдд сЬссаЕсадс адЬддЬдаЬЬ асбасЬддад сбддаЬссдс 120
садЪасссад ддаадддссЪ ддадЬддаЕЬ дддЬасаЬсЬ аЬбасадЬдд дадсасскас 180
ЬасаасссдЬ сссЬсаадад ЬсдадЬЬасс аЬаЬсадЬад асасдбсЬаа даассадЬЬс 240
ЬсссЬдаадс ЬдаддСсЕдЬ дасЬдссдсд дасасддссд £д£аЬ£ас£д Ьдсдададсд 300
даСЬаодаСЬ СбСддадСдд сьаьсссдас ЬасСддддос адддаасссС ддйсассдсс 360
ЬссЬса 366 <210> 112 <211> 122 <212> РЕТ <213> Аг£1£1с1а1 <220>
<223? АпЬгЬобу <400? 112
31п 1 Уа1 С1п Ьеи <31п 5 <31и Зег С1у Рго С1у 10 Ьеи Уа1 Ьуз Рго Зег 15 С1п
ТЬг Ьеи Зег Ьеи 20 ТЬг Суз ТЬг Уа1 Зег 25 01у ©1у Зег 11е Зег 30 Зег С1у
Азр туг Туг 35 Тгр Зег Тгр 11е Агд 40 С1п Туг Рго О1у Ьуз 45 О1у Ьеи О1и
Тгр 11е 50 С1у Туг 11е Туг Туг 55 Зег С1у Зег ТЬг Туг 60 Туг Азп Рго Зег
Ьеи Ьуз Зег Агд Уа1 ТЬг 11е Зег Уа1 Азр ТЬг Зег Ьуз Азп С1п РЬе
- 92 015782
70 75 80
Зег Ьеи Ьуз Ьеи Агд Зег V»! ТЬг А1а А1а Азр ТЬг А1а +’а! Туг Туг
85 90 95
Суз А1а Агд А1а Авр Туг Авр РЬе Тгр Зег С1у Туг РЬе Авр Туг Тгр
100 105 110
С1у С1п С1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
<210? 113 <211? 322 <212? ΏΝΑ <213? АгЫИсха!
<220?
<223? АпЫЬобу <400?113 дасабссада бдасссадбс бссабссбсс сбдбсСдсаЬ сбдбаддада сададбсасс60 абсасббдсс дддсаадбса дддсаббада аабдабббад дсбддбабса дсадааасса120 дддааадссс сбаадсдссб дабсбабдсб дсабссадбб бдсааадбдд ддбсссабса180 аддббсадсд дсадбддабс бдддасадаа ббсасбсбса саабсадсад ссбдсадссб240 даадаССССд саасббабба сбдбсбасад сабаабасбб асссдбддас дббсддссаа300 дддассаадд Сддааабсаа ас
322 <210?114 <211?107 <212? РР.Т <213? Агб1£1с1а1 <220?
<223= АпбтЬобу <400? 114
Авр 1 Не 01п мес ТЬг С1п Зег Рго 5 Зег Зег Ьеи 10 Зег А1а Зег ¥а1 15 (31у
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п 61у Не Агд Азп Авр
20 25 30
Ьеи С1у Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у ьуз А1а Рго ьуз Агд Ьеи Не
35 40 45
Туг А1а А1а Зег Зег Ьеи <Э1п Зег <31у Уа1 Рго Зег Агд Рке Зег С1у
50 55 60
Зег 55 (31у Зег е1у ТЬг С1и 70 РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не 75 Зег Зег Ьеи С1п РГО 80
О1и Азр РЬе А1а ТЬг 85 Туг Туг Суз Ьеи С1п 90 Н13 Азп ТЬг Туг Рго 95 Тгр
ТЬг РЬе 01у 61п 100 <31у ТЫ Ьуз Уа1 С1и 105 Не Ьуз
<210> 115 <211> 372 <212? ϋΝΑ <213? АгЪ1£1с1а1 <220>
<223? АпбтЬобу <400? 115 саддбдсадс бдсаддадбс дддсссадда сбддбдаадс сббсддадас ссбдбсссбс 60 ассбдсасбд бсбсбддбдд сбссдбсадс адбддбддбб асбасбддад сбддабссдд 120 садсссссад ддаадддасб ддадбддабб дддбабабсб аббасадбдд дадсассаас 130 басаассссб сссбсаадад Ьсдадбсасс абабсадбад асасдбссаа даассадббс 240 бсссбдаадс бдадсбсбдб дассдсбдсд дасасддссд бдбаббасбд бдсдададаб 300 ддддасдбдд абасадсбаб ддбсдабдсб бббдабабсб ддддссаадд дасаабддбс 360 ассдбсбссб са
372 <210? 116 <211? 124 <212? РЕТ <213? АгЫ£1С1а1 <220>
<223? АпбЬЬобу <400? 116
С1п 1 Уа1 С1п Ьеи С1п 5 31и Зег <31у Рго О1у Ьеи 10 νβΐ Ьуз Рго Зег 15 О1и
ТЬг Ьеи Зег Ьеи ТЬг Сув ТЫ Уа1 Вег 01у О1у Вег уа1 зег Вег С1у
20 25 30
С1у Туг Туг Тгр Зег Тгр Не Агд С1п Рго Рго (31у Ьуз С1у Ьеи С1и
35 40 45
Тгр Не С1у Туг 11е туг Туг Зег С1у Зег ТЬг Азп Туг Азп Рго Вег
- 94 015782
55 50
Ьеи 65 Ьуз Зег Агд Уа1 ТЬг 70 11е Зег Уа1 Азр ТЬг 75 Зег Ьуз Азп (31п РЬе 80
Зег Ьеи Ьуз Ьеи Зег Зег Уа1 ТЬг А1а А1а Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг
85 90 95
Суз А1а Агд Азр С1у Азр Уа1 Азр ТЬг А1а МеЕ Уа1 Азр А1а РЬе Азр
100 105 110
11е Тгр О1у С1п С1у ТЬг МеЕ Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
<210? 117 <211? 324 <212? ЬЫА <213? АгЕ1£1С1а1 <220>
<223? АпЫЬобу
<400? 117 даааЕЕдЕаЕ ЕдасдсадЕс Ессаддсасс сЕдЕсЕЕЕдЕ сЕссадддда аададссасс 60
сЕсЕссЕдса ГГЛГГГ· <-Ч Э хг4“ /“* Ώ УЗ У'-'‘-«У '-'-«А |Т2ГгЬ+ 3 <Т/Ч у «и-а - ΓΤΓΤι-1-З Ь гй-э г·!νςχ\Λ ч? ъл. ν» 4- = гтп+-/ч·«т4- я ссадсадаад 120
ссЕддссадд сЕссааддсЕ саЕсаЕсЕдЕ ддЕдсаЕсса дсадддссас ЕддсаЕссса 180
даааддСЕса дСддсадЕдд дЕсЕдддаса дасЕЕсасЕс ЕсассаЕсас аадасЕддад 240
асСдаадаЕЕ ЕЕдсадЕдЕа ЕСасЕдЕсад садЕаЕдаЕа ддЕсассдсЕ сасЕЕЕсддс 300
ддадддасса аддСддадаЕ сааа 324
<210? 118 <211? 108 <212? РЕТ <213? АгЕ1£1с±а1
<220?
<223? АпЕ1Ьойу <400? 118
С1и 1 11е Уа1 Ьеи ТЬг 61п 5 Зег Рго <31 у ТЬг Ьеи 10 Зег Ьеи Зег Рго 15 <31у
С1и Агд А1а ТЬг Ьеи Зег Суз Агд А1а Зег 61п Зег Ьеи Зег 61у Азп
20 25 30
Туг Ьеи А1а Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго 61у С1п А1а Рго Агд Ьеи Не
35 40 45
- 95 015782
11е Суз О1у А1а Зег Зег Агд А1а ТЬг 61у 11е Рго Азр Агд РЬе Зег
50 55 60
(31у Зег С1у Зег <31у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не ТЬг Агд Ьеи С1и
65 70 75 80
Рго 31и АЗр РЬе А1а Уа1 Туг Туг Суз С1п 61п туг Азр Агд Зег Рго
85 90 95
Ьеи ТЫ РЬе С1у С1у С1у ТЬг Ьуз Уа1 61и 11е Ьуз
100 105 <210? 119 <211? 366 <212? ϋΝΑ <213? АгЫ£1с1а1 <220?
<223? АЫСЬобу <400? 119
саддСдсадс ЬдсаддадСс дддсссадда сЬддСдаадс сЫсасадас ссСдСсссСс 60
ассьдсассд ЫЫСддСдд Ыссаксадс адСддСдаЫ асЬасСддад ЫддаСссдс 120
садсасссад ддаадддссЬ ддадкддаы дддСасаксс аЫасадкдд дадсассьас 180
ЪасаасссдЬ сссСсаадад ЬсдадЫасс акаСсадСад асасдСсЬаа даассадЫс 240
ЫсЫдаадс СдадЫЫде дасСдссдсд дасасддссд ЬдЬаССаЫд сдсдададда 300
даЫасдаЫ ЫЬддадСдд ададСЫдас Сасьддддсс адддаасссЬ ддСсассдСс 360
СссСса 366 <210? 120 <211? 122 <212? РЕТ <213? АгЫ£1С1а1 <220?
<223? АпЫЬобу <400? 120
<Э1п Уа1 <Э1п Ьеи С1п С1и Зег <31у Рго С1у Ьеи Уа1 10 Ьуз Рго Бег ·31η 15
1 5
ТЫ Ьеи Зег Ьеи ТЬг Суз ТЬг Уа1 Бег С1у С1у Зег 11е Зег Зег С1у
20 25 30
Азр Туг Туг Тгр Зег Тгр 11е Агд 01п Н1з Рго 01у Ьуз С1у Ьеи С1и
- 96 015782
35 40 45
Тгр 11е С1у Туг Не Туг Туг Зег С1у Зег ТЬг Туг Туг Азп Рго Зег
50 55 60
Ьеи Ьуз Зег Агд 7а1 ТЬг Не Зег 17а1 Азр ТЬг Зег Ьуз Азп С1п РЬе
65 70 75 80
Зег Ьеи Ьуз Ьеи Зег Зег Уа1 ТЬг А1а А1а Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг
85 90 95
Суз А1а Агд (31у Азр Туг АЗр РЬе Тгр Зег 31у <31и РЬе АЗр Туг Тгр
100 105 но
С1у С1п С1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
<210? 121 <211> 386 <212> ϋΝΆ <213? Аг£1£1с1а1 <220?
<223> ΆηϊίΒοάγ <400? 121
саддрдсадс ХдсаддадЪс дддсссадда сЪддРдаадс сххсасадас ссхдхсссхс 60
ассХдсасХд ХсЕсХддХдд сЬссаЪсадс адХддХддЬХ асХасХддад сХддаХссдс 120
садсасссад ддаадддссх ддадиддаХР дддХасаРсХ ахдасадхдд дадсассХас 180
ХасаасссдХ сссХсаадад ХсдадХХасс аХаХсадЕад асасдХсХаа даассадХХс 240
сессЕдаадс СдаддРсХдС дасХдсодсд дасасддссд ХдХаХХасХд ХдсдададаХ 300
саддддсадд асддаЬасад сХаХддХЛас ддсХасХасХ асддХаХдда сдХсХддддс 360
саадддасса сддХсассдХ с£сс£с 386
<210? <211? <212? <213? 122 128 РЕТ АгХ1£1с1а1
<220? <223? АпНЬоду
<400 > 122
С1п Уа1 С1п Ьеи <Э1п С1и Зег С1у Рго 31у Ьеи Ка1 Ьуз Рго Зег αΐη 15 10 15
- 97 015782
ТЬг ьеи Зег Ьеи ТЬг Суз ТЬг Уа1 Зег 25 <31у С1у Зег 11е Зег 30 Зег С1у
20
<Э1у Туг Туг Тгр Зег Тгр 11е Агд Θΐη Ηί3 Рго О1у Ьуз О1у Ьеи С1и
35 40 45
Тгр 11е <51у туг 11е туг Азр Зег С1у Зег ТЬг туг туг Азп Рго Зег
50 55 60
Ьеи Ьуз Зег Агд Уа1 ТЬг 11е Зег Уа1 Авр ТЬг Зег Ьуз Азп С1п РЬе
65 70 75 80
Зег Ьеи Ьуз Ьеи Агд Зег Уа1 ТЬг А1а А1а Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг
85 90 95
Суз А1а Агд Азр С1п С1у □ Ιη Азр 01у Туг Зет Туг С1у Туг С1у Туг
100 105 110
Туг Туг 61у МеЬ Азр Уа1 Тгр <Э1у С1п О1у ТЬг ТЬг Уа1 ТЬг Уа1 Зег
115 120 125
<210> 123 <211> 321 <212> ΏΝΑ <213> АгЕ1£1С1а1 <220>
<22 3> АпЫЪобу
<400> 123 дасаСссада СдасссадСс ЪссаЬссЬсс сСдЬсСдсаЬ сСдЬаддада сададСсасс 60
аЬсааЬЬдсс аддсдадЪса ддасаЫадс аапЖЬаа аСЪддСаЬса дсадааасса 120
дддааадссс сСааасЬссС даСсСасдСС дсаСссааЫ Сддааасадд ддЬсссаЬса 180
аддьссадсд даадьддаСс ЬдддасадаС ЬСЬасСЪСса ссабсадсад ссСдсадссС 240
даадаСаССд саасаЪаССа сЬдСсаасад СдЬдаСааСс СсссСсСсас СССсддсдда 300
дддассаадд ЬддадаСсаа а 321
<210> 124 <211> 107 <212> РКТ <213> Аг£1£1с1а1
<220>
<223> АпЫЬос1у <400> 124
Азр 11е <31п МеС ТЬг О1п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 <31у
- 98 015782
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг суз Б1П А1а Зег О1п Азр Не Зег Азп Туг
20 25 30
Ьеи Азп Тгр Туг Б1п 31п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи Не
35 40 45
луг Уа1 А1а Зег АЗП Ьеи Б1и ТЫ 61у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег Б1у
50 55 60
Зег О1у Зег Б1у ТЬг Азр РЬе ТЬг РЬе ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр Не А1а ТЬг Туг Туг Суз Б1п Б1п Суз Азр Азп Ьеи Рго Ьеи
85 90 95
ТЬг РЬе БХу Б1у Б1у ТЬг Ьуз Уа1 Б1и Х1е Ьуз
100 105
<210? 125 <211? 365 <212? ϋΝΆ <213? АгЫ£1с1а1 <220?
<223? ΑηίίΕοάν <400? 125
саддрдсадс РдсаддадРс дддсссадда сРддРдаадс сЫсасадас ссРдЪоссРс 60
ассЕдсасСд Ьесссддрдд сРссаРсадс адрддрдаы асЬасрддад сЪддаРссдс 120
садсасссад ддаадддсср ддадЬддаЫ ддаЕасаРсЪ аЪЕасадРдд дадсассРас 180
РасаасссдР сссЬсаадад РсдадГРасс аСаСсадрад асасдсссаа даасеадрСе 240
РсссРдаадс СдадсСсРдР дасЕдссдсд дасасддссд рдсасрасрд Рдсдададсд 300
даЫасдаЫ ЫРддадСдд ЫаХЫРдас РасРддддсс адддаассс! ддРсассдЬс 360
С-ССбС 365
<210? 126
<211? 121
<212? РЕТ
<213? Агс1£1с1а1
<220? <223? АпЫЬойу
<400? 126
- 99 015782
61η 1 Уа1 61п Ьеи 61п О1и 5 Зег 61у Рго 61у 10 Ьеи Уа1 Ьуз Рго Зег 15 61п
ТЬг Ьеи Зег ьеи ТЬг Суз ТЬг Уа1 Зег 61у 61у Зег Не Зег Зег 61у
20 25 30
Азр Туг Туг Тгр Зег Тгр Не Агд 61л Н13 Рго С1у Ьуз С1у Ьеи 61и
35 40 45
Тгр Не С1у Туг 11е Туг Туг Зег С1у Зег ТЬг Туг Туг Азп Рго Зег
50 55 60
Ьеи Ьуз Зег Агд Уа1 ТЬг Не Зег Уа1 Азр ТЬг Зег Ьуз Азп 61п РЬе
65 70 75 80
Зег Ьеи Ьуз Ьеи Зег зег Уа1 ТЬг А1а А1а Азр ТЬг А1а Уа1 Туг туг
85 90 95
Суз А1а Агд А1а Азр Туг Азр РЬе Тгр Зег 61у Туг РЬе Азр Туг тгр
100 105 НО
61у 61п 61у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег
115 120
<210? 127
<211? 322
<212? ΟΝΑ
<213? АгС1£1С1а1
<220?
<223? АпЫЬойу
<4 00? 127
дасаЬссада СдасссадЬс СссаСссЬсс сЬдСсСдсаЬ сЬдЬаддада сададЬсасс 60
аСсасЫдСС дддсаадЬса ддасаЬЬада ааСдаЬЬЬад дсСддСаСсд дсадааассЬ 120
дддааадссс сСаадсдссС даЬсСаСдсЬ дсаСсссдСЬ ЬдсааадСдд ддСсссаСса 130
аддЬСсадсд дсадСддаГс Ьдддасадаа РСсасЬсьса сааесадсад ссСдсадссС 240
даадаССССд саасССаССа сСдСсСасад саЕааСадСС асссдЬддас дСЬсддссаа 300
дддассаадд СддаааЬсаа ас 322
<210? 128
<211? 107
<212? РКТ
<213? АгС±£1с1а1
<220?
<223? АпГ1Ьос1у
- 100 015782 <400> 128
А8р 1 Не 61П МеЕ ТЬг 01п Зег 5 Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 О1у
10 15
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег 61п Азр 11е Агд Азп Азр
20 25 30
ьеи С1у Тгр Туг Агд С1п Ьуз Рго 61у ьуз А1а Рго Ьуз Агд Ьеи Не
35 40 45
Туг А1а А1а Зег Агд Ьеи (31п Зег О1у Уа1 РГО Зег Агд РЬе Зег СЯу
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг 31и РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи 61 п Рго
65 70 75 80
51и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз Ьеи е1п ΗΪΒ Азп Зег Туг Рго Тгр
85 90 95
ТЬг РЬе 61у О1п О1у ТЬг Ьуз Уа1 (Э1и Не Ьуз
100 105
<210? 129 <211> 366 <212> ΏΝΑ <213> АгЫЕхсха!
<220>
<223> АпЕНэойу <400> 129
саддЕдсадс ЕдсаддадЕс дддсссадда сЕддЕдаадс сЕЕсасадас ссЕдЕсссЕс 60
ассЕдсасЕд ЕсЕсЕддЕдд сЬссаЪсадс адЕддЕдаЕЕ асЕасЕддад сЕддаЬссдс 120
садсасссад ддаадддссЕ ддадЕддаЕЕ дддЕасаЕсЕ аЕЕасадЕдд дадсассЕас 180
ЕасаасссдЕ сссЕсаадад ЕсдадЕЕасс аЕаЕсадЕад асасдЕсЕаа даассадЕЕс 240
Есссъдаадс ЕдадсЕсЕдЕ дасЕдссдсд дасасддссд ЕдЬаЕЕасЕд Едсдададсс 300
даЕЕасдаЕЕ ЕЕЕддадЕдд ЕЕаЕЕЕЕдас ЕасЕддддсс адддаасссЕ ддЕсассдЕс 360
ЕссЕса
<210> 130
<211> 122
<212? РН.Т
<213> АгЕ1£1с1а1
<220>
- 101 015782 <223? АпСтЬойу <400?130
61п Ча1 1 61x1 Ьеи 61x1 5 61и Бег С1у Рго С1у 10 Ьеи Уа1 Ьуз Рго Бег 15 <Э1п
ТЬг Ьеи Бег Ьеи ТЬг Суз ТЬг Уа1 Зег О1у О1у Зег Не Зег Зег СЯу
20 25 30
Азр Туг Туг Тгр Зег Тгр 11е Агд 61п Н13 Рго 61у Ьуз 61у Ьеи 61и
35 40 45
Тгр Не 61у Туг 11е Туг Туг Бег 61у Зег ТЬг Туг Туг Азп Рго Зег
50 55 60
Ьеи Ьуз Бег Агд Уа1 ТЬг Т1е Бег Уа1 Аар ТЬг Бег Ьуз Азп 61п РЬе
65 70 75 80
Бег Ьеи Ьуз Ьеи Бег Бег Ча1 ТЬг А1а А1а Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг
85 90 95
Суз А1а Агд А1а Азр Туг Азр РЬе Тгр Бег 61у Туг РЬе Азр Туг Тгр
100 105 110
<31у 61П <Э1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Ча1 Бег Бег
115 120
<210> 131
<211? 322
<212> ОНА
<213? АгР1£1С1а1
<220?
<223? АпСхЬойу
<400? 131
дасаРссада РдасссадРс РссаРссРсс сЬдРсРдсаР сРдРаддада сададбсасс 60
аРсасЬЪдсс дддсаадРса дддсаСЬада ааРдаРРСад дсрддраьса дсадааасса 120
дддааадссс сСаадсдсср даРсЬаРдсР дсаРссадРР РдсааааРдд ддРсссаРса 180
аддРРсадсд дсадРддаРс Рдддасадаа РЬсасРсРса сааРсадсад ссрдсадссЕ 240
даадаРЬРЁд саасРРаРРа сРдРсСасад саПааРадрЬ асссдРддас дРРсддссаа 300
дддассаадд РддаааРсаа ас 322
<210?132 <211?107 <212? РКТ
- 102 015782 <213? АгГ1£1С1а1 <220?
<223? АпГгЪобу <400?132
Азр 1 11е <31п МеС ТЬг θΐη 5 Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег 10 А1а Зег Ца1 15 С1у
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п (31у Т1е Агд Азп Азр
20 25 30
Ьеи О1у Тгр туг С1п С1п ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Агд Ьеи 11е
35 40 45
Туг А1а А1а Зег Зег Ьеи С1п Азп С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег <31у Зег С1у ТЬг С1и РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
<51и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз Ьеи С1п Азп Зег Туг Рго Тгр
85 90 95
ТЬг РЬе О1у С1п СЯу ТЬг Ьуз Уа1 С1и 11е Ьуз
100 105
<210=·133 <211>365 <212? ΟΝΑ <213? АгС1£1с1а1 <220?
<223> АпЫЬойу <400> 133
саддЬдсадс ЬдсаддадЕс дддсссадда сЬддЕдаадс сЕЕсасадас ссЕдЬсссСс 60
ассЕдсасЬд ЬсЕсЬддЕдд сЬссаЕсадс адЬддЬдаЕЕ асЬасЬддад сЕддаЬссдс 120
садсасссад ддаадддссЕ ддадЬддаЕЕ ддд£аса£сЕ аЕЕасадЕдд дадсассЕас 180
СасаасссдЕ сссСсаадад СсдадСЕасс аСаЕсадЕад асасдЕсСаа даассадЕЬс 240
ЕсссЬдаадс ЕдадсЕсЬдЕ дасЕдссдсд дасасддссд ЕдЬаЕЕасЕд Едсдададсд 300
даЬЬасдаЕЬ ЕЬЕддадЕдд ЕЬаЕЕЕЕдас ЬасЕддддсс адддааЕссЕ ддЕсассдЕс 360
ЕссЬс 365
<210? 134 <211? 121
- 103 015782 <212? РЕТ <213? АгЫ£1с1а1 <220?
<2 23? АпЫЬобу <400?134
О1п 7а 1 1 О1п Ьеи 81п 01и Зег 01у Рго 01у Ьеи Уа1 ьуз Рго Зег О1п 15
5 10
ТЬг Ьеи Бег Ьеи ТНг Суз ТНг Уа1 Бег 01у 61у Зег Не Зег Зег 01у
20 25 30
Азр Туг Туг Тгр Бег Тгр Не Агд С1п ΗΪ3 Рго С1у Ьуз □1у Ьеи 61и
35 40 45
Тгр Не С1у Туг 11е Туг Туг Бег С1у Зег ТЬг Туг Туг Азп Рго Бег
50 55 60
Ьеи Ьуз Бег Агд Уа1 ТНг Не Бег Уа1 Азр ТЬг Зег Ьуз Азп С1п РЬе
65 70 75 80
Бег Ьеи Ьуз Ьеи Зег Бег Уа1 ТЬг А1а А1а Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг
85 90 95
Суз А1а Агд А1а Азр Туг Азр РЬе Тгр Зег 01у Туг РЬе Азр Туг Тгр
100 105 110
01у С1п С1у 11е Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег
115 120
<210?135 <211?322 <212? ΏΝΑ <213? АгЫ£гс1а1 <220?
<223? АпбхЪобу <400? 135
дасаьссада ЬдасссадЬс Сссабссссс сьдьсьдсаь сбдЬаддада сададьсасс 60
аЬсасЬСдсс дддсаадбса дддсаЬСада ааЕдаЕЬСад дсьддьаьса дсадааасса 120
дддааадссс □ЬаадсдссС даЬЬЬаЬдсЬ дсаСссадСЬ Ьдсааадбдд ддСсссабса 180
аддЬСсадсд дсадЬддаЬс Ьдддасадаа СЬсасСсЬса сааЬсадсад ссЬдсадссЬ 240
даадаССССд саасЕЕаСЕа сЕдЬсЬасад саСааСадЬС асссдЬддас дЪЬсддссаа 300
дддассаадд ЬддаааЬсаа ас 322
- 104 015782 <210? 136 <211? 107 <212> РЕТ <213? АгС1£±с1а1 <220?
<223 > АпЫЬойу <400?136
Авр 1 11е С1п Меб ТЬг 5 С1п Зег Рго Зег Зег Ьеи 10 Зег А1а Зег \7а1 15 С1у
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Су в Агд А1а Зег σΐη С1у Не Агд Азп Азр
20 25 30
Ьеи <31у Тгр Туг С1п Θΐη Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьув Агд Ьеи Не
35 40 45
Туг А1а А1а Зег Зег Ьеи <31 η Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег (31у Зег 01у ТЬг С1и РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи <31п Рго
65 70 75 80
61и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз Ьеи С1П Ηίθ Ави Зег Туг Рго Тгр
85 90 95
ТЬг РЬе <Э1у <31п <31у ТЬг Ьуз Уа1 <Э1и 11е Ьув
100 105
<210?137 <211?366 <212? ΏΝΑ <213? АгЫ£1с1а1 <220?
<223? АпЫЬобу <400? 137
саддбдсадс бдсаддадбс дддсссадда сбддбдаада сСбсасадас ссбдбсссбс 60
ассбдсасСд СсбсСддбдд сбссабсадЬ адбддЬдаЬб асбасбддад сСддабссдс 120
садсасссад ддаадддссЬ ддадбддаН дддбасабсб аббасадЬдд дадсассЬас 180
ЬасаасссдЪ сссбсаадад СсдадбСасс абаЬсадбад асасдбсбаа даассадббс 240
СсссСдаадб СдадсбсбдС дасСдссдсд дасасддссд ЬдбаЬбасбд Ьдсдададсс 300
дабСасдабб СЬбддаабдд СЬаЬССбдас басбддддсо адддаасссб ддСсассдбс 360
ЬссСса 366
- 105 015782 <210? 138 <211? 122 <212> РЕТ <213? АгЬтИста!
<220?
<223? АпЫЬобу <400?138
(31п Уа1 1 С1П Беи С1п 5 <31и Зег О1у Рго С1у Беи 10 Уа1 Буз Рго Зег 15 61п
ТЬг Беи Зег Беи ТЬг Суз ТЬг Уа1 зег 61у 01у зег Не Зег Зег С1у
20 25 30
Азр Туг Туг Тгр Зег Тгр Не Агд 51п н£з РГО <31у Буз <?1у Беи θΐυ
35 40 45
Тгр Не О1у Туг Не Туг Туг Зег <31у Зег ТЬг Туг Туг Азп Рго Зег
50 55 60
Беи Буз Зег Агд Уа1 ТЬг Не Зег Уа1 Азр ТЬг Зег Буз Азп С1п РЬе
65 70 75 80
Зег Беи Буз Беи Зег Зег Уа1 ТЬг А1а А1а Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг
85 90 95
Суз А1а Агд А1а Азр Туг Азр РЬе Тгр Азь <31у Туг РЬе Азр туг Тгр
100 105 но
С1у (31п С1у ТЬг Беи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
<210?139 <211>321 <212? ΟΝΑ <213? АгЪл.£±С1а1 <220?
<223? АпЫЬойу <400> 139
дасабссада ЬдасссадБс ьссасссбсс сЬдЬсСдсаГ оедбаддада сададЬсасс 60
а ЬсасЫдсс дддсаадЬса дддсаЬЬада ааЬдаЬЫад дсбддЬаЬса дсадааасса 120
дддааадссс сбаадсдссЬ даЬсЬаЬдсЬ дсаЬссадЬЬ ЬдсааадЬдд ддЬсссаЬса 180
аддЫсадсд дсадСддаЬс Ьдддасадаа ЬЬсасЬсЬса сааЬсадсад ссЬдсадссС 240
- 106 015782 даада££Ь£д саасЬЬаЬЬа сЬдЬсЪасад саЪааЬааЫ; асссдЬддас дЬСсддссаа 300 дддассаадд ЪддаааЪсаа а321 <210?140 <211?107 <212? РЕТ <213? АгЬгЕгсга!
<220?
<223? ΑηϊίΗοάγ <400? 140
Азр 1 11е <31п Мес ТЬг 61П Зег 5 Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 <31у
АЗр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег 61п С1у Не Агд Азп Азр
20 25 30
Ьеи С1у Тгр Туг <31п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Агд Ьеи Не
35 40 45
Туг А1а А1а Зег Зег Ьеи <Э1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег 01у
50 55 60
Зег 01у Зег 01у ТЬг С1и РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг туг туг суз Ьеи С1п ΗΪ3 Азп Азп Туг Рго тгр
35 90 95
ТЬг РЬе <31у <31п 61у ТЬг Ьуз Уа1 В1и Не Ьуз
100 105
<210? 141
<211? 366
<212? ОЫА
<213? АгЬШсга!
<220?
<223? АпЫЬойу
<400? 141
саддЪдсадс ЬдсаддадЬс дддсссадда сЬддСдаадс сСЬсасадас ссСдСсссСс 60
ассГдсасЬд ЬсЬсЬддЬдд сЬссаЬсадс ьдЬддЬдаЬЪ асЪасСддад сГддаЬссдс 120
садсасссад ддаадддссь ддадСддаСГ дддбасаЬсС аГСасадСдд дадсассЪас 130
ЪасаасссдГ сссЪсаадад ЪсдадНасс а£а£сад£ад асасд£с£аа даассадЬЬс 240
ЪсссЪдаадс ЬдадсЬсЬдГ дасГдссдсд дасасддссд СдЬаЬЕасЬд 1:дсдададсс 300
- 107 015782 даббасдабб Ыбддадбдд СбаСЬЬбдас басбддддсс адддаасссб ддбсассдбс
360 бссбса
366 <210? 142 <211? 122 <212? РЕТ <213? АгЫ£1с1а1 <220?
<223? АпбгЬобу <400? 142
С1п Уа1 1 С1п Ьеи С1п 5 51и Зег е!у Рго С1у Ьеи 10 Уа1 Ьуз Рго зег 15 С1п
ТЬг Ьеи Зег Ьеи ТЬг Сув ТЬг Уа1 Зег <31у С1у Зег 11е Зег Зег С1у
20 25 30
Авр Туг Туг Тгр Зег Тгр 11е Агд С1п ΗΪΒ Рго Й1у Ьуз С1у Ьеи С1и
35 40 45
Тгр Т1е С1у Туг 11е Туг Туг Зег С1у Зег ТЬг Туг Туг Азп Рго Зег
50 55 60
Ьеи Ьуз Зег Агд Уа1 ТЬг 11е Зег νβΐ Азр ТЬг Зег Ьуз Азп σΐη РЬе
65 70 75 80
Зег Ьеи Ьуз Ьеи Зег Зег Уа1 ТЬг А1а А1а Азр ТЫ А1а Уа1 Туг Туг
85 90 95
Суз А1а Агд А1а Авр Туг Авр РЬе Тгр Зег С1у Туг РЬе Азр Туг Тгр
100 105 110
С1у С1п С1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
<210? 143 <211? 322 <212? ОМА <213? АгЫЕЬсЬа!
<220?
<223? АпбЬЬобу <400? 143 дасабссадс бдасссадбс бссабссбсс сбдбсбдсаб сбдбаддада сададбсасс абсасббдсс дддсаадбса дддсаббада аабдаЫбад дсбддбабса дсадааасса
120
- 108 015782
дддааадссс сЬаадсдссС даСсЬаЬдсЬ дсаЬссадЫ СдсааааСдд ддЬсссаСса 180
аддССсадсд дсадГддаЬс Сдддасадаа ЪЬсасСсбса сааСсадсад ссСдсадссС 240
даада^ЬЫзд саасЬСаЬСа скдЬсЬасад саЬааСадСЬ асссдЬддас дСЬсддссаа 300
дддассаадд СддаааЪсаа ас 322
<210? 144 <211? 107 <212? РКТ <213? Аг£1£1с1а1 <220?
<223? АпЫЬоЬу <400? 144
Авр Не 1 01п Ьеи ТЫ 5 (31л Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 С1у 15
Авр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег <31п С1у Не Агд Азп Азр
20 25 30
Ьеи С1у Тгр Туг С1п <31п Ьуз Рго 31у Ьуз А1а Рго Ьуз Агд Ьеи Не
35 40 45
Туг А1а А1а Зег Зег Ьеи 31л Азп 31у Уа1 Рго Зег Агд РНе Зег <31у
50 55 60
Зег С1у Зег 61у ТЬг С1и РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи 31л Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз Ьеи С1п Н13 Азп Бег Туг РГО Тгр
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п С1у ТЫ Ьуз Уа1 31и Не Ьуз
100 105
<210? 145
<211? 365
<212? 0ΝΑ
<213? АгЫ£1с1а1
<220?
<223? АпСхЬойу
<400? 145
саддСдсадс ЬдсаддадЪс дддсссадда сЬддЬдаадс сЬЬсасадас ссЬдСсссСс 60
ассСдсасЕд ЕсСсСддСдд сСссабсадс адГддЬдаЫ ассасбддад сЪддаСссдс 120
садСасссад ддаадддссС ддадСддаОЬ дддЬасаСсС аЫасадбдд дадсассСас 180
- 109 015782
ЕасаасссдС сссЕсаадад ЕсдадЕСасс аЕаЕсадЕад асасдЕсЕаа даассадЕЕс 240
ЕсссЕдаадс ЕдддсЕсСдЕ дасЕдссдсд дасасддссд ЕдЕаЕЕЕсЕд Едсдададсс 300
даЕЕасдаСЕ ЕЕЕддадСдд ЕЕаЕЕСЕдас ЕЕсЕддддсс адддаасссЕ ддЕсассдЬс 360
ЕссЕс 365
<210> 146 <211> 121 <212? РЕТ <213? АхЕ1£1с1а1 <220?
<223> АпЫЬоду <400> 146
<31п Уа1 61п Ьеи С1п <31и Зег 61у Рго С1у Ьеи Уа1 Ьуз Рго Зег 15 С1п
1 5 10
ТЬг Ьеи Зег Ьеи ТЬг Суз ТЬг Уа1 бег Е1у 01у Зег 11е зег Зег <з1у
20 25 30
Аар Туг Тух Тгр Зег Тгр Не Агд 61п Туг Рго С1у Ьуз 61у Ьеи 01и
35 40 45
Тгр 11е О1у Туг 11е Тух Туг Зех 61у Зег ТЬх Туг Тух Азп Рго Зех
50 55 60
Ьеи Ьуз Зег Агд Уа1 ТЬг Не Зег Уа1 Азр ТЬг Зег Ьуз Азп <31п РЬе
65 70 75 80
Зег Ьеи Ьуз Ьеи 61у Зег Уа1 ТЬг А1а А1а Азр ТЬг А1а Уа1 Тух РЬе
85 90 95
Суз А1а Агд А1а Азр Туг Азр РЬе Тгр Йех е1у Туг РЬе Азр РЬе Тгр
100 105 110
61у С1п <Э1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег
115 120
<210> 147
<211> 322
<212? ША
<213? АгЫ£1с1а1
<220? <223? АпЕхЬоду
<400? 147
- 110 015782
дасаСссада СдасссадСс СссаСссйсс сСдЕсСдсаС сЪдкаддада сададСсасс 60
аЕсасССдсс дддсаадкса дддсаЫада ааСдаСССад дсСддкаСса дсадааасса 120
дддааадссс сСаадсдссС дайсСайдеС дсайссадЫ ЬдсааадСдд ддСсссайса 180
аддССсадсд дсадСддакс ^дддасадаа ЬЬсасЬсЬса сааксадсад ссСдсадссЬ 240
даадаССССд саасССаССа сЬдСсСасад саСаайддЫ асссдСддас дССсддссаа 300
дддассаадд СддаааСсаа ас 322
<210? 148 <211> 107 <212? РЕТ <213? АгСх£1с1а1 <220?
<223? АпЫЬойу <400?148
Азр 1 11е 01п МеС ТЬг Θΐη 5 Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег 10 А1а Зег Уа1 15 <91у
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег 61п 61у 11е Агд Азп Азр
20 25 30
Ьеи С1у Тгр Туг 31П С1П Ьуз Рго <31у Ьуз А1а Рго ьуз Агд Ьеи 11е
35 40 45
Туг А1а А1а Зег Зег Ьеи <31п Зег <31у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг 61и РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег ьеи <31п Рго
65 70 75 80
61и Азр РЬе А1а ТЬг туг Туг суз Ьеи Θΐη Н1з Азп <31у Туг Рго тгр
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п С1у ТЬг Ьуз Уа1 61и 11е Ьуз
100 105
<210>149 <211?365 <212? ОМА <213? Аг£1£1с1а1 <220?
<223? АпСгЬойу <400? 149 саддйдсадс СдсаддадСс дддсссадда сЬддЬдаадс сСЪсасадас ссСдСсссйс 60
- 111 015782
ассХдсасХд ХсХсХддХдд сХссаХсадс адЬддХдаХХ асХасЪддад сХддаХссдс 120
садХасссад ддаадддссХ ддадХддаХХ дддХасаХсХ аХХасадХдд дадсассХас 180
ХасаасссдХ сссХсаадад ХсдадХХасс ахаХсадХад асасдХсХаа даассадХХс 240
ХсссХдаадс ХдддсХсХдХ дасХдссдсд дасасддссд ХдХаХХХсХд Хдсдададсс 300
даХХасдаХХ ХХХддадХдд ХХаХХХХдас ХХсХддддсс адддаасссХ ддХсассдХс 360
ХосХс 365
<210? 150 <211? 121 <212? РЕТ <213> АгННста!
<220?
<223? АпХд-ЬоЗу <400? 150
С1п Уа1 1 Θΐη Ьеи С1п 5 61и Зег е1у рго <Э1у 10 ьеи Уа1 ьуз Рхо Зег 15 Н1П
ТЬг Ьеи Зег Ьеи ТЬг Суе ТЬг Уа1 Зег 31у <31у Зег Не Зех Зег <31у
20 25 30
Авр Туг Туг Тгр Зег Тгр 11е Ахд С1п Туг Рго 01у Ьуз С1у Ьеи 31и
35 40 45
Тгр 11е С1у Туг 11е Туг туг зег С1у Зег ТЬг Тух туг АЗП Рхо Зех
50 55 60
Ьеи Ьуз Зег Агд Уа1 ТЬг 11е Зех Уа1 Авр ТЬг Зех ьуз АЗП <31п РЬе
65 70 75 80
Зег Ьеи Ьуз Ьеи С1у Зег Уа1 ТЬх А1а А1а Азр ТЬх А1а Уа1 Тух РЬе
85 90 95
Суз А1а Агд А1а Азр Туг Авр РЬе Тгр Зег <31у Туг РЬе Азр РЬе Тгр
100 105 но
С1у С1п <Э1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег
115 120
<210? : 151
<211? : 322
<212? РИА
<213 :> ΑΓΧίί :1с1а1
- 112 015782 <220?
<223? АпСхЬоЙу
<400? 151
дасаСссада СдасссадЬс ЪссаСссСсс сСдЬсСдсаЬ сЬдСаддада сададЬсасс 60
аЬсасССдсс дддсаадСса дддсаССада ааСдаЬЬСад дсЬддЬаЬса дсадааасса 120
дддааадссс сЬаадсдссС даСсСаСдсЬ дсаСссадСС СдсааадСдд ддСсссаСса 180
аддЬСсадсд дсадСддаЬс Сдддасадаа ЫсасЬсСса сааЕсадсад ссЬдсадссЬ 240
даадаССССд саасЫаССа сЬдСсЬасад саСааСддСС асссдСддас дСЬсддссаа 300
дддассаадд ЬддаааЬсаа ас 322
<210? 152 <211? 107 <212? РЕТ <213? АгСхЕхсха!
<220?
<223? АпСхЬойу <400? 152
АЗр 1 11е 61п Меь ТЬг 5 61п Зег Рго зег Зег Ьеи Зег 10 А1а Зег Уа1 15 61у
АЗр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а зег С1п <Э1у 11е Агд Азп Азр
20 25 30
Ьеи С1у Тгр Туг αΐη С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Агд Ьеи Не
35 40 45
Туг А1а А1а Зег Зег Ьеи 61п Зег 61у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег 01у
50 55 60
Зег 61у Зег е1у ТЬг 61и РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи 61п Рго
65 70 75 80
О1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз Ьеи О1п Н13 Азп С1у Туг Рго Тгр
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п 61у ТЬг Ьув Уа1 61и 11е Ьуз
100 105
<210? <211? <212? <213? 153 366 ΕΝΑ АгСх£1сха1
<220?
- 113 015782 <223АпЫЬойу <400? 153
саддЕдсадс ЕдсаддадЕс дддсссадда сСддЕдаадс сЕЕсасадас ссЕдЕсссЕс 60
ассЕдсасЕд ЕсЕсЕддЕдд сЕссаЕсадЕ адЕддЕдаЕЕ асЕасЕддад сЕддаЕссдс 120
садсасссад ддаадддссЕ ддадЕддаЕЕ дддЕасаЕсЕ аЕЕасадЕдд дадсассЕас 180
СасаасссдЕ сссЕсаадад ЕсдадЕЕасс аЕаЕсадЕад асасдЕсЕаа даассадЕЕс 240
ЕсссЕдаадс ЕдадсЕсЕдЕ дасЕдссдсд дасасддссд ЕдЕаЕЕасЕд Едсдададсд 300
даЕЕасдаЕЕ ЕЕЕддадЕдд ЕЕаЕЕЕЕдас ЕссЕддддсс адддаасссЕ ддЕсассдЕс 360
ЕссЕса 366
<210> 154 <211? 122 <212? РНТ <213? АгЕ1£1с1а1 <220?
<223? АпЕхЬойу <400? 154
61П 1 Уа1 О1п Ьеи С1п 61и Зег 5 С1у Рго СИ у Ъеи 10 Уа1 Ьуз Рго Зег 15 О1п
ТЬг Ьеи Зег Ьеи ТЬг Суз ТЬг νθΐ Зег С1у С1у Зег Не Зег Зег С1у
20 25 30
Азр Туг Туг Тгр Зег Тгр 11е Агд αΐη ΗΪ3 Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и
35 40 45
Тгр Не 61у Туг 11е Туг Туг Зег 61у Зег ТЬг Туг Туг Азп Рго Зег
50 55 60
Ьеи Ьуз Зег Агд Уа1 ТЬг Не Зег 7а1 Азр ТЬг Зег Ьуз Азп С1п РЬе
65 70 75 80
Зег Ьеи Ьуз Ьеи Зег Зег Уа1 ТЬг А1а А1а Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг
85 90 95
Суз А1а Агд А1а Азр Туг Азр РЬе тгр Зег (31у Туг РЬе Азр Зег Тгр
100 105 110
С1у 61п (31у ТЬг Ьеи Υδΐ ТЬг Ϋ31 Зег Зег
115 120
<210? 155
- 114 -
<211> 321 <212> ОНА <213? ΑιΉΕκίβΙ <220>
<223? ΑηΡίΕοάν <400>155 дасаРссада РдасссадРс РссаРссРсс сРдРсРдсаР сРдРаддада сададбсасс60 аРсасСРдсс дддсаадСса дддсаРРада ааСдаСЬСад дсСддСаСса дсадарассЬ120 дддааадссс сРаадсдссб даРсРаРдсР дсаЬссадРР РдсааадРдд ддРсссаЬса180 аддЫ.садсд дсадРддаЬс Рдддасадаа ЫсасрсЬса сааРсадсад ссЪдсадссР240 даадарРРЬд саасРРаРРа сРдЁоЬасад саРааРддРЁ асссдрддас дРРсддссаа 300 дддассаадд РддаааСсаа а321 <210>156 <211э107 <212> РЕТ <213> АгР1£1с1а1 <220?
<223 > АпЫЬоау <400>156
Азр 1 11е С1п МеЬ ТЬг О1п 5 Зег Рго Зег Зег Ьеи 10 Зег А1а Зег Уа1 15 С1у
Айр Агд Уа1 Т11Г Не ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п С1у 11е Агд Азп Азр
20 25 30
Ьеи 61у Тгр Туг 61п С1п Не Рго 31у Ьуз А1а Рго Ьуз Агд Ьеи 11е
35 40 45
Туг А1а А1а Зег Зег Ьеи <31п Зег <31у Ча1 Рго Зег Агд РЬе Зег 61у
50 55 60
Зег <31у Зег 61у ТЬг С1и РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
61и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз Ьеи σΐη Ηίθ Азп О1у Туг Рго тгр
85 90 95
ТЬг РЬе 61у 31п С1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и 11е Ьуз
100 105 <210>157 <211>366
- 115 015782
<212> 0ΝΑ
<213> АгСхЕхсха!
<220э
<223> АггЬаЬобу
<400> 157
саддСесадс ьддьдсадис Сддадсьдад дьдаадаадс сЬддддссЬс адСдааддСс 60
СссСдсаадд сССсСддССа сассЬЬЬасс аасСаьддса сеадсьдддс дсддсаддсс 120
ссьддасаад ддсЫдадЬд дасдддасдд ассадсдсы асдаЬддЫа садааасСаС 180
дсасадаадс Ессадддсад адЬсассаСд ассасадаса саьссасдас саседссЬас 240
абддадсЬда ддадссСдад аЬсЬдасдас асддссдСдЬ аььасЕдсдс дададабдСЕ 300
саадасСаод дСдассасда сСасГ.Г.Сдас СасЬддддсс адддаасссб ддЬсассдЬс 360
СссСса 366
<210> 158
<211> 122
<212> РКТ
<213> Аг£1£1С1а1
<220>
<223 > АпЬтЬобу <400> 158
С31п 1 Уа1 <31п Ьеи Уа1 5 С1п Зег <Э1у А1а 51и Уа1 10 Ьуз Ьуз Рго С1у 15 А1а
Зег Уа1 Ьуз Уа1 зег Суз Ьуз А1а Зег Б1у Туг ТЬг РЬе ТЬг Азп Туг
20 25 30
С1у 11е Зег Тгр Уа1 Агд С1 η А1а Рго Б1у С1П С1у Ьеи С1и Тгр Мес
35 40 45
С1у Тгр 11е Зег А1а Туг Азр <31у Туг Агд Азп Туг А1а С1п Ьув Ьеи
50 55 60
С1п С1у Агд Уа1 ТЬг Мер ТЬг ТЬг Азр ТЬг Зег ТЬг ТЬг ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
Мес <31и Ьеи Агд Зег Ьеи Агд Зег А5Р АЗр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд Авр Уа1 С1п Азр Туг <Э1у Азр Туг Азр Туг РЬе Азр Туг Тгр
100 105 110
С1у С1п <31у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Бег Зег
- 116 015782
115120 <210?159 <211?321 <212> ΕΝΑ <213? АгЫ££с1а1 <220?
<223? АпЪХЬоЭу
<400? 159 дасаСссада Рдасссадбс ЪссаРссРсс сРдбсьдсаР сбдьаддада сададссасс 60
аСсасРРдсс дддсаадРса дадсаррадс адЫаЕРСаа аидд+абса дсадааасса 120
дддааадссс сРаассСссС дабсРасдсЕ дсарссадср Сдсааадрдд ддСсссаРса 180
адаРРсаддд дсадрддарс ЬдддасадаС ЬрсасЕсрса ссаРсадсад ЁсСдсаассС 240
даадарырд саасЫасРа сСдбсаасад адЫасадьа сосссарсас съссддссаа 300
дддасасдас ЬддадаСРаа а 321
<210? 160 <211? 107 <212> РКТ <213? Аг£1£1с1а1
<220?
<223? АлПЬоЗу <400? 160
АЗр 1 Не 61п мер ТЬГ 5 О1п зег РГО Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 (31у
Азр Агд Да1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п Зег Не Бег Зег Туг
20 25 30
Ьеи Азп Тгр Туг <31п С1п Ьуз Рго 31у Ьуз А1а Рго Азп Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг А1а А1а Зег Зег Ьеи С1п Зег С1у νβΐ Рго Зег Агд РЬе Агд <Э1у
50 55 60
Зег С1у Зег <31у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи С1П Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз 01п С1п Зег Туг Зег ТЬг Рго Не
85 90 95
ТЬг РЬе С1у <31п С1у ТЬг Агд Ьеи 01и Не Ьуз
100 105
- 117 015782
<210? 161
<211? 366
<212? ϋΝΑ
<213? АгЕ1£1с1а1
<220>
<223? АпЕтЬобу
<400? 161
саддЕдсадс ЕдсаддадЕс дддсссадда сЕддЕдаадс сЕЕЕасадас ссЕдЕсссЕс 60
ассЕдсасЕд ЕсЕсЕддЕдд сЪссаЬсадс адЕддЕдаЕЕ асЕасЕддад сЕддаЕссдс 120
садсасссад ддаадддссЕ ддадЕддаЕЕ дддЕасаЕсЕ аЕЕасадЕдд дассассЕас 180
ЕасаасссдЕ сссЕсаадад ЕсдадЕЕасс аЕаЕсадЕад асасдЕсЕаа даассадЕЕс 240
дсссЕдаадс ЕдаасЕсЕдЕ дасЕдссдсд дасасддссд ЕдЕаЕЕасЕд Едсдададсс 300
даЕЕасдаЕЕ ЕЕЕддадЕдд ЕЕаЕЕЕЕдас ЕасЕддддсс адддаасссЕ ддЕсассдЕс 360
ЕссЕса 366
<210? 162
<211? 122
<212? РКТ
<213? АгЕ1£1с1а1
<220?
<223? АпЕНэобу <400? 162
С1п Уа1 1 С1п Ьеи <31п <31и Зег <31у Рго <31у Ьеи Уа1 Ьуз Рго Ьеи С1п 15
5 10
ТЬг ьеи Зег Ьеи ТЬг Суз ТЬг Уа1 Зег <31у <Э1у Зег Не Зег Зег С1у
20 25 30
Азр Туг Туг Тгр Зег Тгр 11е Агд С1п Нхз Рго 01у Ьуз <31у Ьеи <31и
35 40 45
Тгр 11е С1у туг 11е туг туг Зег С1у ТЬг ТЬг Туг туг Азп Рго Зег
50 55 60
Ьеи Ьуз зег Агд Уа1 ТЬг 11е Зег Уа1 Азр ТЬг Зег Ьуз Азп О1п РЬе
65 70 75 80
А1а Ьеи Ьуз Ьеи Азп Зег Уа1 ТЬг А1а А1а Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг
85 90 95
Суз А1а Агд А1а Азр Туг АЗр РЬе Тгр Зег 61у Туг РЬе Азр туг Тгр
- 118 015782
100
105
НО
61у 01п С1у ТЬг Ьеи ’/а! ТЬг Уа1 Зег Зег
115120 <210?163 <211?322 <212? ОМА <213? ΑΛίίίείΧ <220?
<223? ΆηΑίΟοάν
<400? 163
дасабссада бдасссадбс бссабссбсс сбдбсбдсаб сбдбаддада сададбсасс 60
абсасббдсс дддсаддбса дддсаббада аабдабббад дсбддбабса дсадааасса 120
дддааадссс сбсадсдссб дабсбабдсб дсабссадбб бдсааадбдд ддбсссабса 180
аддббсадсд дсадбддабс бдддасадаа ббсбсбсбса саабсбссад ссбдсадссб 240
даадаббббд саасббабба сбдбсбасад сабаабадбб асссдбддас дббсддссаа 300
дддассаадд бддааабсаа ас 322
<210? 164 <211? 107 <212? РЕТ <213? Агб1£1С1а1 <220?
<223? АпббЬобу <400? 164
Азр 1 Не 31п Меб ТЬг 5 С1п Зег Рго Зег Зег Ьеи 10 Зег А1а Зег Уа1 15 С1у
Аар Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а СЯу (31п <31у 11е Агд Азп Азр
20 25 30
Ьеи С1у Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго С1п Агд Ьеи Не
35 40 45
Туг А1а А1а Зег Зег Ьеи σΐη Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег 61у
50 55 60
Зег <31у Зег 51у ТЬг С1и РЬе Зег Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
01и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Сув Ьеи <31п Н1В АЗП Зег Туг Рго Тгр
85 90 95
- 119 015782
ТЬг РЬе <31у О1п О1у ТЬг Ьуз Уа1 О1и 11е Ьуз
100105 <210?165 <211?369 <212> ΌΝΑ <213> ΑτΗίΕίσίβΙ <220?
<223? Ап СгЬобу <400? 165
саддСдсадс ЬддЪддадНс ьдддддаддс ССддСсаадс сбддадддСс ссбдадасЬс 60
СссЕдНдсад ссНсЕддаЕС сассЫзсадН дасЕасНаса СдадсЕддаН ссдссаддсЕ 120
ссадддаадд ддсЬддадСд ддЬСЬсаЬаЕ аССадЪадЬа дЪддСааСаа саСаЬассас 180
дсадасЬсЬд Ьдаадддссд аЬЬсассаЬс Ъссадддаса асдссаадаа сЬсасСдСаЬ 240
сбдсааасда асадсссдад адссдаддас асддссдрдС аССассдсдс дадададада 300
СаЬадЬддсС асдасдассс СдаСддСХСН дасассьддд дссаадддас аасддссасс 360
дСсНсЪСса 369 <210? 166 <211> 123 <212? РЕТ <213> АгЬп£1с1а1 <220?
<223? АпЫЬобу <400? 166
01 п 1 Уа1 01 п Ьеи Уа1 5 01и Зег 01у 01у 01у Ьеи 10 Уа1 Ьуз Рго 01у 15 01у
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТНг РНе Зег Азр Туг
20 25 30
туг нес Зег Тгр 11е Агд О1п А1а РГО О1у Ьуз О1у Ьеи 01и Тгр Уа1
35 40 45
Зег Туг 11е Зег Зег Зег О1у Азп АЗП 11е Туг Ηίε А1а Авр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТНг 11е Зег Агд Азр Азп А1а Ьуз Азп Зег Ьеи Туг
65 70 75 ВО
Ьеи О1п МеЬ Азп Зег Ьеи Агд А1а 61и Азр ТЬг А1а Уа1 туг туг Суз
- 120 015782
85 90 95
А1а Агд <31и Агд Туг Зег 31у Туг Азр Азр Рго Азр 61у РЬе Азр Не
100 105 но
Тгр С1у <31п С1у ТЬг Ме£ Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
<210? 167 <211? 321 <212> ЬЫА <213? АгС1£±С1а1 <220?
<223? АШ ЬЬоЬу
<400? 167
дасаЬссада ЬдасссадЬс ЬссаЪссЬсс сЬдЬсЬдса! сЬдЬаддада сададЬсасс 60
а+сасЫдсс АддсдадЬса ддасаЫадс аасЪаЬЫаа дЫддСЫса дсадааасса 12 0
дддааадссс сбаадсбссЬ даСссасдаЬ дсабссааСЬ бддааасадд ддЬсссСЬса 180
аддЫсадбд даадбддаЬс ЬдддасадаЪ ЫЬас’ЬСЪса ссабсадсад ссбдсадссЬ 240
даадаЬаЬЬд саасабаЬЬа сЬдЬсаасад ЬаЬдаЬааЬс ссссдЪдсад 1И Ьддссад 300
дддассаадс ЬддадаЬсаа а 321
<210? 168 <211? 107 <212? РКТ <213? Аг£1£1с1а1 <220?
<223? АпЬ1Ьос1у <400? 168
Азр 1 Не С1п МеЬ ТЬг С1п 5 Зег Рго Зег Зег Ьеи 10 Зег А1а Зег Уа1 15 <31у
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз С1п А1а Зег <31п Азр 11е зег Азп Туг
20 25 30
Ьеи Зег Тгр РЬе О1п (31п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
НхЗ Азр А1а Зег Азп Ьеи С1и ТЬг С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег <Э1у
50 55 60
Зег 61у Зег С1у ТЬг Азр РЬе Тлг РЬе ТЬг 11е Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 во
- 121 015782
С1и Азр Не А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п Туг Авр Азп Рго Рго Суз
8085
Зег РЬе 61у <31п С1у ТЬг Ьуз Ьеи <31и 11е Ьуз
100105 <210?169 <211>366 <212? ΏΝΑ <213? АгС1£1с1а1 <220>
<223> АпЫЬобу <400? 169
саддбдсадс ЬдсаддадЬс дддсссадда сьддбдаадс сЫсасадас ссбдЬсссЪс 60
ассбдсассд бсбсбддбдд сбссабсадс адбддббасс асбасбддад сбддабссдс 120
садсасссад ддаадддссб ддадСддаП дддСасабсЬ аббасадЬдд дассассбас 180
Сасаабссдб ссббсаадад Ссдадббасс абаСсадбад асасдбсбаа даассадббс 240
бсссбдааас бдадсСсбдб дасбдссдсд дасасддссд бдбаббасбд бдсдададсс 300
даббасдабб бббддадбдд бсасбббдас басбддддсс аддда.асссб ддбсассдбс 360
бссбса 366 <210? 170 <211> 122 <212> РКТ <213? АгС1£1с1а1 <220>
<223? АпС1Ьобу <400? 170
61п 1 Уа1 01п Ьеи С1п О1и Зег О1у Рго 01у Ьеи Уа1 Ьуз Рго Зег 15 О1П
5 10
ТЬг Ьеи Зег Ьеи ТЬг Суз ТЬг Уа1 Зег <31у О1у Зег Не Зег Зег С1у
20 25 30
Туг Туг Туг Тгр Зег Тгр Не Агд С1п ΗΪ3 Рго С1у Ьув С1у Ьеи 01и
35 40 45
Тгр Не <31у Туг Не Туг Туг Зег С1у ТЬг ТЬг Туг Туг Азп Рго Зег
50 55 60
РЬе Ьуз Зег Агд Уа1 ТЬг Не Зег Уа1 Азр ТЬг Зег Ьуз Азп С31п РЬе
- 122 015782
65 70 75 80
Зег Ьеи Ьуз Ьеи Зег Зег Уа1 ТЫ А1а А1а Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг
85 90 95
Суз А1а Агд А1а Азр Туг Азр РЬе Тгр Зег С1у Нйз РЬе Азр Туг Тгр
100 105 110
О1у С1п О1у ТЫ Ьеи Уа1 ТЫ Уа1 Зег Зег
115 120
<210? 171
<211> 321
<212> ΏΝΑ
<213? АгЕх£1с±а1
<220? <223? АпЕ1Ьо<Зу
<400? 171
ЕдасссадЕс дасаЕссада
ЕссаЕссЕсс сЕдЕсЕдсаЕ сЕдЕаддада сададЕсасс дддсаадЕса дддсаЕЕада ааЕдаЕЕЕад дсадааасса
120 аЕсасЕЕдсс
дсЕддЕаЕса
даЕсЕаЕдсЕ дсаЕссадЕЕ ддЕсссаЕса
180
300
саЕааЕадСЕ
саасЕЕаЕЕа
321
<210? 172
<211? 107
<212> РКТ
<213? АгЕ1£1С1а1
<220?
<223 > АлЫЬобу <400? 172
Азр 1 Не 61л МеЕ ТЬг 5 О1л Зег Рго
Азр Агд Уа1 ТЫ 20 Не ТЫ Суз Агд
Ьеи С1у Тгр 35 Туг О1л 01п Ьуз Рго 40
Туг А1а 50 А1а Зег Зег Ьеи О1л 55 Зег
Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 О1у
А1а 25 Зег 61л О1у Не Агд 30 АЗЛ Азр
О1у Ьуз А1а Рго Ьуз 45 Агд Ьеи Не
01у Уа1 Рго Зег 60 Агд РЬе Зег О1у
- 123 015782
Зег 65 В1у Зег <з1у ТЬг С1и 70 РЬе тЬг Ьеи ТЬг 11е 75 Зег Зег Ьеи С1п Рго 80
<31и Азр РЬе А1а ТЬг 85 Туг Туг Суз Ьеи 51п 90 Н1з Азп Зег Туг Рго 95 Тгр
ТЬг РЬе О1у <Э1п 100 01у ТЬг ьуз Уа1 <31и 105 11е Ьуз
<210?
<211?
<213?
173
365
0ΝΑ
АгЪ1£1сха1 <220?
<223?
АпЫЬобу <400?
173
саддССсадс ЬддЬдсадЬс РддадсРдад дЬдаадаадс ссддддссьо адЬдааддСс 60
йссЬдсаадд сЬЪсЬддСЬа сассЬЬЬасс адс£а£ддЬа ЬсадсЬдддЬ дсдасаддсс 120
ссЬддасаад дасЬЬдадЬд даЬдддаЬдд арсадсдсп асдаЬддЬса еасааасьас 180
дсасадаадс Ьссадддсад адЬсассаЬд ассасадаса саЬссасдаа сасадссЬас 240
360 саЬдасЪаса дЬаас£асда
РссЬс
365 <210? 174 <211? 121 <212? РНТ <213? Аг1;1£1с1а1 <220?
<2 23? АпЫЬойу <400? 174
С1п 1 Уа1 (31п Ьеи Уа1 5 <31п Зег <31у А1а 51и 10 Уа1 Ьуз ьуз Рго В1у 15 А1а
Зег Уа1 Ьуз Уа1 20 Зег Суз Ьуз А1а Зег 25 С1у Туг ТЬг РЬе ТЬг 30 Зег Туг
С1у 11е Зег 35 Тгр Уа1 Агд С1п А1а 40 Рго С1у О1п С1у ьеи 45 С1и тгр МеО
61у Тгр 11е Зег А1а Туг Азр 31у Ηίε ТЬг Азп Туг А1а <Э1п Ьуз Ьеи
- 124 015782
50 55 60
01п 51у Агд Уа1 ТЬг меь ТЬг ТЬг Азр ТЬг Зег ТЬг Азп ТЬг А1а туг
65 70 75 80
МеЬ С1и Беи Агд Зег Беи Агд Зег Азр Азр ТЬг А1а Ца1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд Азр Рго ΗΪ5 Азр Туг Зег Азп. Туг 51и А1а РЬе Азр РЬе тгр
100 105 110
51у С1п С1у ТЬг Беи Уа1 ТЬг Уа1 Зег
115 120
<210? 175 <211? 519 <212? С1ЧА <213? АгЬ1£1с1а1 <220?
<223 > АпЫЬоду <400? 175
аЬдаддбссс сЪдсБсадсЬ ссбддддсЬс сЬдсЬасЬсЬ ддЫссдадд Ьдссада^дЬ 60
дасаЬссада ЬдасссадЬс ЬссаЬсЫсс сЁдЬсбдсаЬ сЬдбаддада сададЬсасс 120
аЬсасЫдсс дддсаадЬса дадсаЫадс адЫаЬЫаа аЫзддЬаЬса дсадааасса 180
дддааадссс сьаассъссь даьсьаьдсь дсахссады едсааадсдд ддЬсссаЬса 240
адаЬЬсадЬд дсадЬддаЬс ЬдддасадаЬ ЁЬсасЬсЬса ссаЬсадсад ЬсЬдсаасЫ 300
даадаЫСЬд саасЬбасба сСдЬсаасад адсрасадЬа сасссаЬсас сы сддссаа 360
дддасасдас СддадаСЬаа асдаасбдСд дсбдсассаС ссдьсысаь сысссдсса 420
ЬсЬдаЬдадс адЬЪдаааЬс ЬддаасЬдсс ЬсБдЫдЬдЬ дссЬдсбдаа ЬаасЪ-ЬсЬаЬ 480
сссадададд ссааадбаса дЬддааддбд дабаасдсс 519
<210? 176 <211? 107 <212? ΡΕΤ <213> АгЬ1£1с1а1 <220?
<223? АпСД-Ьобу <400? 176
Авр 11е 51η МеЬ ТЬг 51п Зег Рго Зег Зег Беи Зег А1а Зег Уа1 С1у
10 15
- 125 015782
Авр Агд Уа1 ТЬх 20 11е ТЬг Суз Агд А1а 25 Зег С1п Зех 11е Зег 30 Зег Туг
Ьеи. Азп Тгр Тух С1п 51п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Азп Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг А1а А1а Зех Зех Ьеи С1п Зех С1у Уа1 Рхо Зех Ахд РЬе Зех 01у
50 55 60
Зег <31у Зех <31у ТЬг Азр РЬе ТЬх ьеи ТЬг Не Зех Зег Ьеи О1п Рхо
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг туг Туг Суз С1п С1п Зег Туг Зех ТЬг Рхо 11е
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п С1у ТЬг Агд Ьеи <21и Не Ьуз
100 105
<210> 177 <211? 534 <212> ϋΝΑ <213? АпЕ1£1аха1 <220?
<223? АлХ1Ьооу <400?177 ассахддасх ддассЕддад ддЕссЕЕЕЕс ЕЕддЕддсад садсаасадд ЕдсссасЕсс60 саддЕЕсадс ЕддЕдсадСс ЕддадсЕдад дхдаадаадс сЕддддссЕс адЕдааддЕс120 хссхдсаадд сЕЕсЕддЕХа сассЕЕЕасс аасхаЕддХа ЕсадсЕдддр дсддсаддсс180 ссЕддасаад ддсЕЕдадЕд даЕдддаХдд аЕсадсдсЕЕ асдаЕддХЕа садааасЕаЕ240 дсасадаадс Ессадддсад адЕсассаЕд ассасадаса саЕасасдас сасЕдссЕас300 аЕддадсЕда ддадссЕдад аЕсЕдасдас асддссдЕдХ аХХасЕдЕдс дададахдхх360 саадасЕасд дЕдасЕасда сЕасЕЕЕдас ЕасЕддддсс адддаасссЕ ддЕсассдХс420
ЕссЕоадсЕЕ ссассааддд сссаЕссдЕс ЕЕсссссЕдд ЕдсссСдсЕс саддадсасс480
Ессдададса садссдсссЬ дддсЕдссЬд дЕсааддасЕ асЕЕссссда ассд534
<210? 178
<211? 122
<212? РЕТ
<213? АгЕ1£1с1а1
<220? <223? ΑηΕίΒοάγ
<400? 178
- 126 015782
61п 7а1 <31п Ьеи 1 Уа1 5 01п Зег 01у А1а □1и Уа1 Ьуз Ьуз Рго 61у А1а
10 15
Зег Уа1 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз А1а Зег 01у Туг ТЬг РЬе ТЬг Азп Туг
20 25 30
С1у Не Зег Тгр Уа1 Агд 01П А1а Рго 01у 01п С1у Ьеи С1и Тгр МеЕ
35 40 45
01у Тгр 11е зег А1а Туг Азр 01у туг Агд АЗП Туг А1а 01п Ьуз Ьеи
50 55 60
С1п С1у Агд Уа1 ТЬг МеЕ ТЬг ТЬг Азр ТЬг Зег ТЬг ТЬг ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
МеЕ О1и Ьеи Агд Зег Ьеи Агд Зег Азр Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд Азр Уа1 01п Азр Туг О1у Азр туг Азр Туг РЬе Азр Туп Тгр
100 105 110
С1у С1п С1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
<210=. 179 <211> 504 <212? ϋΝΑ <213? АгС1£1с±а1 <220?
<223? АпС1Ьо<Ду <400? 179
садсЕссЕдд ддсЕссЕдсЕ асЕсЕддсЕс сдаддкдсса даЕдЕдасаЕ ссадаЕдасс 60
садЕсЕссаЕ ссЕсссЕдЕс ЕдсаЕсЕдЕа ддадасадад ЕсассаЕсао ЕЕдссдддса 120
адЕсададса ЕЕадсадЕЕа ЕЕЕаааЕЕдд ЕаЕсадсада аассадддаа адссссЕаас 180
сЕссЕдаЕсЕ аЕдсЕдсаЕс садЕЕЕдсаа адЕддддЕсс саЕсаадаЕЕ садЕддсадЕ 240
ддаЕсЕддда садаЕЕЕсас ЕсЕсассаЕс адсадЕсЕдс аассЕдаада ЕЕЕЕдсаасЕ 300
ЕасЕасЕдЕс аасададЕЕа садЕассссс аЕаассЕЕсд дссаадддас асдасЕддад 360
аЕЕааасдаа сЕдЕддсгдс аосаЕсЕдЕс ЕЕсаЕсЕЕсс сдссаЕсЕда ЕдадсадЕЕд 420
аааЕсЕддаа сЕдссЕсЕдЕ Ьд^дЬдссЬд сЕдааЕаасЕ ЕсЕаЕсссад ададдссааа 480
дЕасадЕдда аддкддаСаа сдсс 504
- 127 015782 <210> 180 <211? 107 <212> РКТ <213? АгС1£1с1а1 <220?
<223? АпСхЬойу <400? 180
Авр 1 Не 01п меС ТЬг С1п 5 Зег Рго Зег Зег Ьеи 10 Зег А1а Зег Уа1 15 61у
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег (31п Зег Не Зег Зег Туг
20 25 30
Ьеи Азп Тгр Туг е1п <31 п ьуз Рго С1у Ьув А1а Рго Азп Ьеи Ьеи Не
35 40 45
Туг А1а А1а Зег Зег Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег 01у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Сув С1п £31п Зег Туг Зег ТЬг Рго Не
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п С1у ТЬг Агд Ьеи <31и Не Ьув
100 105
<210? 181 <211> 493 <212? ΌΝΑ <213? АгС1Е1с1а1 <220?
<223? АпСхЬоЙу <400? 181
сасссдсддс СсССссЬссС дсСддьддса дсСсссадаС дддСссСдСс ссаддСдсад 60
сСдсаддадЬ сдддсссадд аесддсдаад ссССсасада сссСдСсссС сассСдсасС 120
дСсСсСддСд дсСссаСсаа садСддСдаС СасСасСдда дсСддаСссд ссадсассса 180
дддаадддсс СддадСддаС СдддСасаСс СаССасадСд ддадсассСа сСасаасссд 240
СсссСсаада дСсдадССас саСаСсадСа дасасдСсСа адаассадСС сСссаСдаад 300
сСдадсСсСд СдасСдссдс ддасасддсс дСдСаССасС дСдсдададс адаССасдаС 360
ССССддадСд дССасСССда сСасСддддс садддаассс СддСсассдС сЬссСсадсс 420
- 128 015782
Ессассаадд дсссаЕсддЬ сЫсссссЬд дсасссЕссЕ ссаададсас сЕсЕдддддс 480 аоаасддссс Едд
493 <210> 182 <211? 122 <212? РКТ <213? АгЫЫсха!
<220?
<223? АпЫЬобу <400? 182
αΐη 1 Уа1 ΰΐη Ьеи <31п 5 С1и Зег 61у Рго <31у 10 Ьеи Уа1 Ьуз Рго Зег 15 С1п
ты Ьеи Зег Ьеи ТЫ Суз ТЬг Уа1 Зег С1у (31у Зег Не Азп Зег <31у
20 25 30
Азр Туг Туг Тгр Зег Тгр Т1е Агд С1П ΗΪ8 Рго 61у Ьуз 61у Ьеи (31и
35 40 45
Тгр 11е С1у Туг Не Туг Туг Зег С1у Зег ТЬг Туг туг АЗП Рго Зег
50 55 60
Ьеи Ьуз Зег Агд Уа1 ТЫ Не Зег Уа1 Азр ТЬг Зег ьуз АЗП 61Π РЬе
65 70 75 80
Зег Ьеи Ьуз Ьеи Зег Зег Ча1 ТЬг А1а А1а Азр ТЫ А1а Уа1 туг Туг
85 90 95
Суз А1а Агд А1а Азр Туг Азр РЬе Тгр Зег С1у Туг РЬе Азр туг тгр
100 105 110
С1у 61п С1у ТЫ Ьеи Уа1 ТЫ Уа1 Зег Зег
115 120
<210? 183
<211? 518
<212? ϋΝΑ
<213? АгС1£1с1а1
<220?
<223? АпЫЪо<1у
< О?
аЕдадддесс сЕдсЕсадсЕ ссЕддддсЬс сЕдсЕдсЕсЕ ддЫсссадд ЕдссаддЕдЬ 60
дасаЫсада ЕдасссадЕс ЬссаЕссЕсс сЕдЕсЕдсаС ссдсаддада сададСсасс 120
аЕсасЫдсс дддсаадЕса дддсаЫада ааЕдаЫЕад дсЕддЬаЬса дсадааасса 180
- 129 -
д^дааадссс сЕаадсдссЕ даЕсЕаЕдсЕ дсаЕссадЕЕ ЕдсааадЕдд ддЕсссаЕса 240
аддеъсадсд дсадЕддаЕс Едддасадаа ЕЕсасСсЕса сааЕсадсад ссЕдсадссЕ 300
даадаЪЫ:Ъд саасЕЕаЕЕа сЕдЕсЕасад саЕааЕадЕЕ асссдЕддас дЕЕсддссаа 360
дддассаадд ЕддаааЕсаа асдаасЕдЕд дсЕдсассаЕ сЕдЕсЕЕсаЕ сЕЕсссдсса 420
^сЪдагдадс адЕЕдаааСс ЕддаасЕдсс ЕсЕдЕЕдЕдЕ дссЕдсЕдаа ЕаасЕЕсЕаЕ 480
сссадададд ссааадЕаса дЕддааддЕд даЕаасдс 518
<210? 184 <211? 107 <212? РКТ <213? АгЕ1£1С1а1
<220?
<223 > АпЕТЬобу <400? 184
АЗр 1 11е 61п МеЕ ТЬг С1п Зег 5 Рго Зег Бег Ьеи 10 Бег А1а Зег Уа1 15 61у
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Бег С1п СЯу 11е Агд Азп Азр
20 25 30
Ьеи С1у Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Агд Ьеи Не
35 40 45
Туг А1а А1а Зег Зег Ьеи 61П Зег 61у Уа1 Рго Бег Агд РЬе Бег (31у
50 55 60
Бег 61у Зег С1у ТЬг 61и РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Бег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз Ьеи О1п Н1з АЗП Зег Туг Рго Тгр
85 90 95
ТЬг РЬе С1у 61п С1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз
100
<210? <211? <212? <213? 185 436 ОМА АгЕ1£±с1а1
<220? <223? АпЕ±Ьо<Зу
<400? 185
- 130 015782
ЪддрРсРРсс ррсрдсрддр ддсадсРссс адардддрсс рдрсссаддр дсадсЬдсад 60
дадрсдддсс саддасрддр даадссЬРса садасссрдр сссРсассРд сасРдРсРсР 120
ддрддсРсса Ьсадсадрдд РддРЬасРас рддадсрдда Рссдссадса сссадддаад 180
ддссРддадР ддаррдддра сарсраррас адрдддадса ссРасРасаа сссдРсссРс 240
аададрсдад ЬРассаРаРс адрадасасд рсРаадаасс адРРсРсссЕ даадсрдадс 300
ЪсРдЬдасРд ссдсддасас ддссдРдРаР расрдрдсда дадаРддсРа РдаРадРадР 360
ддЬРаЬРасс асддсРасСС РдасРасРдд ддссадддаа сссРддРсас сдРсРссРса 420
дссРссасса адддсс 436 <210? 186 <211> 125 <212> РЕТ <213? АгР1£1с1а1 <220?
<223=- АпЫЬойу <400?186
С1п Уа1 1 О1п Ьеи 61п С11и Зег <31у Рго 61у Ьеи Ча! Ьуз Рго Зег 61η 15
5 10
ТЬг Ьеи Зег Ьеи ТЬг Суз ТЬг Ча1 Зег 31у О1у Зег Не Зег Зег 61у
20 25 30
61у Туг Туг Тгр Зег Тгр 11е Агд 61п ΗΪ3 Рго 61у Ьуз 61у Ьеи С1и
35 40 45
Тгр 11е 61у Туг 11е Туг Туг Зег С1у Зег ТЬг Туг Туг Азп Рго Зег
50 55 60
Ьеи Ьуз Зег Агд Уа1 ТЬг Не Зег Уа1 Азр ТЬг Зег Ьуз Азп 61п РЬе
65 70 75 80
Зег Ьеи Ьуз Ьеи Зег Зег Ча1 ТЬг А1а А1а Азр ТЬг А1а νβΐ Туг Туг
85 90 95
Суз А1а Агд Азр 61у Туг Авр Зег Зег 61у Туг Туг Н18 61у Туг РЬе
100 105 110
Азр Туг Тгр С1у С1п 61у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг ча1 Зег Зег
115 120 125
<210?187 <211>521
- 131 015782 <212? ΟΝΑ <213? АгЫЁ1с1а1.
<220?
<223? АпЫЬобу <400? 137
саддЕсЕЕса ЕЕЕсЕсЕдЕЕ дсЕсЕддаЕс ЕсЕддЕдссЕ асддддасаЕ сдЕдаЕдасс 60
садЕсЕссад асЕсссЕддс ЕдЕдЕсЕсЕд ддсдададдд ссассаЕсаа сЕдсаадЕсс 120
адссададЕд ЕЕЕЕаЕасад сЕссаасааЕ аадаасЕасЕ ЕадсЕЕддЕа ссадсадааа 180
ссаддасадс сЕссЕаадсЕ дсЕсаЕЕЕас ЕдддсаЕсЕа сссдддааЕс сддддЕсссЕ 240
дассдаЕЕса дЕддсадсдд дЕсЕдддаса даЕЕЕсасЕс ЕсаасаЕсад садссЕдсад 300
дсЕдаадаЕд ЕддсадЕЕЕа ЕЕасЕдЕсад сааЕаЕЕаЕа дЕасЕссдсЕ сасЕЕЕсддс 360
ддадддасса аддЕддадаЕ сааасдаасЕ дЕддсЕдсас саЕсЕдЕсЕЕ саЕсЕЕсссд 420
ссаЕсЕдаЕд адсадЕЕдаа аЕсЕддаасЕ дссЕсЕдЕЕд ЕдЕдссЕдсЕ дааЕаасЕЕс 480
ЕаЕсссадад аддссааадЕ асадЕддаад дЕддаЕаасд с 521
<210? 188 <211? 113 <212? РВТ <213? ΑτΕίΓίοϊδΙ <220?
<223? АпЫЬобу <400? 188
А5р 1 Не Уа1 МеЕ ТЬг С1п 5 Бег Рго Азр Бег 10 Ьеи А1а Уа1 Бег Ьеи 15 (31у
С1и Агд А1а ТЬг Не Азп Суз Ьуз Зег Зег С1п Зег Уа1 Ьеи Туг Зег
20 25 30
Бег Азп Азп Ьуз Азп Туг Ьеи А1а Тгр Туг 61п С1п Ьуз Рго С1у 31п
35 40 45
Рго Рго Ьуз ьеи ьеи Не Туг Тгр А1а Зег ТЬг Агд <31и Зег <31у Уа1
50 55 60
Рго Азр Агд РЬе Зег С1у Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг
65 70 75 80
Не Бег Бег Ьеи □1п А1а (Э1и Азр Уа1 А1а Уа1 Туг Туг суз С1п <31П
85 90 95
Туг Туг Зег ТЬг Рго Ьеи ТЬг РЬе <31у С1у 31у ТЬг Ьуз Уа1 <31и Не
- 132 015782
100 105 НО
Ьуз <210> 189 <211> 455 <212? ТОТА <213> А1'С1£1с1а1 <220?
<223> АпЫЪобу <400? 139
сбдбддббсб бссбссбдсб ддбддсадсб сссадабддд бссбдбссса ддбдсадсбд 60
саддадбсдд дсссаддасб ддбдаадссб бсасадассс бдбсссбсас сбдсасбдбс 120
бсбддбддсб ссабсадбад бддЪдаббас басбддадсб ддабссдсса дсасссаддд 180
аадддссЬдд адбддаЫдд дбасабсбаб басадбддда дсаосбасба оаасссдбсс 240
сбсаададбс дадЫассаб абсадбадас асдбсбаада ассадббсбс ссбдаадЫд 300
адсбсбдбда сбдссдсдда сасддссдбд баббасбдбд сдададссда ббасдабббб 360
ЬддадСдд^ аЫЫдасба сбддддссад ддаасссбдд Ьсассдбсбс сбсадсобсс 420
асааадддсс сабсддбсбб сссссбддса сссбс 455
<210> 190 <211> 122 <212? РЕТ <213? Агб1£1С1а1
<220?
<223> . Ап. б 1Ьобу
<400> 190
01П νβΐ С1п Ьеи С1п С1и Зег б1у Рго С1у Ьеи Уа1 Ьуз РГО Зег <31п
1 5 10 15
ТЫ Ьеи Зег Ьеи ТЬг Суз ТЬг Уа1 Зег С1у С1у Зег Не Зег Зег 61у
20 25 30
Аер Туг Туг Тгр Зег Тгр Не Агд <31п Н13 Рго <31у Ьуз С1у Ьеи 01и
35 40 45
Тгр Не С1у Туг Не Туг Туг Зег С1у Зег ТЫ Туг Туг Азп. Рго Зег
50 55 60
Ьеи Ьуз Зег Агд Уа1 ТЬг Не Зег Уа1 АЗР ТЫ Зег Ьуз Азп <31п РЬе
65 70 75 80
- 133 015782
Зег Ьеи. Ьуз Ьеи Зег 85 Зег Уа1 ТЬг А1а А1а Авр Таг А1а 7а1 Туг Туг
90 95
Сув А1а Агд А1а Азр Туг Авр РЬе Тгр Зег 01у Туг РЬе Аар Туг Тгр
100 105 110
О1у О1п 01у ТЬг Ьеи ν»1 ТЫ Уа1 Зег Зег
115 120
<210> 191 <211? 442 <212> ϋΝΑ <213? АгР1£1С1а1 <220?
<223? АлС1Ьоду <400> 191
дСдсссдсСс адсдсссддд дсЕссСдсСд сСсСддССсс саддСдссад дрдСдасаСс 60
садардассс адрссссасс сСсссСдСс! дсаРссдсад дадасададс сассаСсасС 120
Сдссдддсаа дСсадддсаС СадааардаС РСаддсСддС аЕсадсадаа ассадддааа 180
дссссСааде дссСдаСсСа СдсСдсаСсс адСССдсааа дСддддрссс аСсааддССс 240
адсддсадрд дасссдддас адааССсаср сСсасааСса дсадссСдса деердаадас 300
СССдсаасСС аССасСдСсС асадсараар ааССасссдС ддасдССсдд ссаадддасс 360
ааддСддааа Ссааасдаас РдРддсЬдса ссаСсСдСсС СсаСсССссс дссаСсСдаС 420
дадсадССда ааСсСддаас Ьд 442 <210> 192 <211? 107 <212 > РЕТ <213? Аг£1£1с1а1 <220?
<223 > АпЫЬосЯу <400? 192
Азр 1 11е Б1п Мер ТЬг 5 Θΐη Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег 10 А1а Зег Уа1 15 <31у
Авр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Сув Агд А1а Зег Θ1Π <з1у 11е Агд Авп Авр
20 25 30
Ьеи С1у Тгр Туг С1п С1п Ьув Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьув Агд Ьеи Не
35 40 45
- 134 015782
Туг А1а 50 А1а Зег Зег Ьеи <31п 55 Зег <31у Уа1 Рго Зег 60 Агд РЬе Зег С1у
Зег 65 ©1у Зег <31у ТЬг <31и 70 РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е 75 Зег Зег Ьеи С1п Рго 80
31и Азр РЬе А1а ТЬг 85 Туг Туг Суз Ьеи С1п 90 Н1з Азп Азп Туг Рго 95 Тгр
ТЬг РЬе С1у С1п 100 О1у ТЬг Ьуз Уа1 О1и 105 11е Ьуз
<210? 193 <211? 427 <212? ΟΝΑ <213? АгС1£1с1а1 <220?
<223> Άηΐί+οάν <400? 193
ЬддЫсЫсс ЫсЬдсЬддЬ ддсадсбссс адаЬдддЬсс СдЬсссаддб дсадсОдсад 60
дадЪсдддсс саддасЬддЬ даадссЫ.са садасссЬдЕ сссЕсассЬд сасЬдЬсЬсЬ 120
ддЬддсбсса ЬсадсадЬдд ЬдаЬбасЬас ЬддадсЬдда Ьссдссадса сссадддаад 180
ддссбддадб ддаЫдддЬа сабсЬаЫас адбдддадса ссЬасЬасаа сссдЬсссЬс 240
аададЬсдад ЬЬассаЬаЬс адЪадасасд ЬсЬаадаасс адЬЬсСсссЕ даадсЬдадс 300
ЬсЪдЕдасЬд ссдсддасас ддссдЬдЬаЬ ЬЬсЬд-Ьдсда дадссдаСЬа сдаГХГ+.Сдд 360
адЬддЫаЫ ЫдасЬасЬд дддссаддда асссбддЬса ссдбсЬссЬс адссбссасс 420
аадддсс 427 <210? 194 <211? 122 <212? РКТ <213? АгЬ1£1С1а1 <220?
<223? АлЫЬобу <400? 194
С1п Уа1 Й1п Ьеи Й1п <31и Зег <31у Рго С1у Ьеи Уа1 Ьуз Рго Зег 01п 15 10 15
ТНг
- 135 015782
АЗр туг туг 35 тгр Зег Тгр Не Агд Е1п 40 Н1з Рго С1у Ьув <31 у 45 ьеи С1и
тгр Не Е1у Туг Не Туг Туг Зег <31у Зег ТЬг Туг Туг Азп Рго Зег
50 55 60
Ьеи Ьуз Зег Агд Уа1 ТЬг Не Зег Уа1 Азр ТЬг Зег Ьуз Азп <31п РЬе
65 70 75 80
Зег Ьеи Ьуз Ьеи Зег Зег Уа1 ТЬг А1а А1а Азр ТЬг А1а Уа1 Туг РЬе
85 90 95
Суз А1а Агд А1а Азр Туг Азр РЬе Тгр Зег (31у Тур РЬе Азр Туг Трр
100 105 110
<31у С1п <31у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
<210> 195 <211> 518 <212> ΏΝΑ <213> АгС1£1а1а1 <220>
<223> АпЫЬойу <400> 195
аЪдадддЪсс ссдсЬсадсЬ ссСддддсСс сЬдсСдсСсЬ ддССсссадд ЪдссаддЬдС 60
дасаЪссада ЬдасссадЪс СссаСссЬсс сЬдЬсСдсаЬ сСдЬаддада сададЬсасс 120
аСсасСЬдсс дддсаадЬса дддсаСЬада ааСдаЬЬЬад дсСддСаЬса дсадааасса 180
дддааадссс сСаадсдссЬ даЬсбаСдсС дсаСссадСЬ СдсааадЬдд ддЬсссаЬса 240
аддССсадсд дсадеддабс Сдддасадаа СЬсасСсСса саабсадсад ссЬдсадссЬ 300
даадаЬССЬд саасСЬаСЬа ссдьсбасад сараасассь асссдрддас дССсддссаа 360
дддассаадд ЬддаааС.саа асдаасСдСд дсьдсассаь ссдСсССсаС сССсссдсса 420
ЬсСдаЬдадс адЬЬдаааьо ЬддаасЬдсс ЬсЬдЬСдсдЬ дссЬдсЬдаа СаасЬСсСаС 480
сссадададд ссааадбаса дЬддааддЬд даьаасдс 518
<210> 196
<211> 107
<212> РЕТ
<213> Агсн1с1а1
<220> <223=· АпСгЬоЦу
<400> 196
- 136 015782
Азр 1 11е С1п Меб ТЬг О1п 5 Зег Рго Зег Зег ьеи 10 Зег А1а Зег Уа1 15 С1у
Авр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п <31у Не Агд Азп Азр
20 25 30
Ьеи С1у Тгр Туг С1П С1п Ьуз Рго (31у Ьуз А1а РГО ьуз Агд Ьеи Не
35 40 45
Туг А1а А1а Зег Зег Ьеи 61п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд Рке Зег О1у
50 55 60
Зег е1у Зег С1у ТЬг С1и РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи (31п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз Ьеи С1п ΗΪ3 Азп ТЬг Туг Рго Тгр
85 90 95
ТЬг РЬе <Э1у <31п О1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и 11е Ьуз
100 105
<210> 197 <211? 423 <212> ΌΝΑ <213> Агбх£1С1а1 <220>
<223? АпбхЬойу <400? 197
Сддббсббсс Ьбсбдсбддб ддсадсбссс адабдддбсс бдбсссаддб дсадсбдсад 60 дадбсдддсс саддасбддб даадссббса садасссбдб сссбсассбд сасбдбсбсб 120 дд£ддсбсса бсадсадбдд бдаССасбас бддадсбдда Сссдссадса сссадддаад 180 ддссбддадб ддаббдддба сабсбаббас адбдддадса ссбасбасаа сссдбсссбс 240 аададбсдад ббассабабс адбадасасд Ссбаадаасс адббсбсссб даадсбдадс 300 Ссбдбдасбд ссдсддасас ддссдбдбаб ббсбдбдсда дадссдабба сдаСббббдд 360 аабддббабб ббдасбасбд дддссаддда асссбддбса ссдбсбссбс адссбссасс 420 аадддссс
428 <210?
193
122
РКТ
- 137 015782 <223? АпЫЬоДу <400?198
О1п 1 Уа1 <31п Ьеи С1п 5 С1и Зег С1у Рго Б1у 10 Ьеи Уа1 Ьуз Рго Зег С1п 15
ТЬг Ъеи Зег Ьеи ты Суз ТЬг Уа1 Зег С1у С1у Зег Не Зег Зег С1у
20 25 30
Азр Туг Туг Тгр Бег Тгр Не Агд С1п Ηίθ Рго С1у Ьуз <31у Ьеи С1и
35 40 45
Тгр Не Б1у Туг Не Туг Туг Бег О1у Зег ТЫ Туг Туг Азп Рго Бег
50 55 60
Ьеи Ьуз Зег Агд Уа1 ТЫ Не Бег Уа1 Азр ТЫ Зег Ьуз Азп С1п РЬе
65 70 75 80
Зег ьеи ьуз Ьеи Зег Зег Уа1 ТЬг А1а А1а Азр ТЬг А1а Уа1 Туг РЬе
85 90 95
Суз А1а Агд А1а Азр Туг Азр РЬе Тгр Азп С1у Туг РЬе Азр Туг Тгр
100 105 110
С1у 01п О1у тки Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
<210?199 <211>519 <212? ϋΝΑ <213? Аг1:1£хс1а1 <220>
<223? АпЫЬосу <400? 199
аСдадддЬсс ссдсЬсадсС. ссСддддсЬс сСдсЬдсЬсС ддЫсссадд ЬдссаддСдЬ 60
дасаЬссада ЬдасссадСс ЕссаСссСсс сЬдЬсЬдсаЬ сСдЬаддада сададксасс 120
аСсасЬСдсс дддсаадСса дддсаЬСада ааЬдаСЫад дсЬддСаСса дсадааасса 180
дддааадссс сЬаадсдссС даСсеаСдсС дсЬСссадСС СдсааадСдд ддСсссабса 240
аддЬСсадсд дсадЬддаЬс Ьдддасадаа ЬЪсасЬЫса сааЬсадсад ссСдсадссЬ 300
даадаСЫСд саасЫаЫа ЫдЬсСасад сасааЬасСЬ асссдьддас дЫсддссаа 360
дддассаадд СддаааСсаа асдааЫдСд дсСдсассаЬ сСдЬсССсаС ЫСсСсдсса 420
СсЬдаЬдадс адЫдаааСс ЬддаасЬдсс СсСдЫдСдС дссЬдсбдаа ЬаасСЬсЬаС 480
- 138 015782 сссадададд ссааадЬаса дЬддааддЬд даЬаасдсс
519 <210? 200 <211? 107 <212? РКТ <213? АгЬИксхаТ <220?
<223? АпНЬоНу <400? 200
Азр 1 Не С1п МеЬ ТЬг 5 В1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 <31 у
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег <31п С1у Не Агд АЗП. Азр
20 25 30
Ьеи С1у Тгр Туг αΐη αΐη ьуз Рго 61у Ьуз А1а Рго ьуз Агд Ьеи Не
35 40 45
Туг А1а А1а Зег Зег Ьеи С1п Зег <Э1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Бег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг С1и РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Бег Ьеи Θΐη Рго
65 70 75 80
61и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз Ьеи О1п Н1з Азп ТЬг Туг Рго Тгр
85 90 95
ТЬг РЬе <31у Θΐη С1у ТЬг Ьуз Уа1 61и Не Ьуз
100 105
<210? 201 <211? 398 <212? ΟΝΑ <213? АгЬ££1с1а1 <220?
<223? АпЫЬобу <400? 201
ЬЬддбддсад садсЬасадд сасссасдсс саддЬссадс ЬддЬасадЬс ЬддддсЬдад 60 дЬдаадаадс сЬддддссЬс ад£даадд£с ЪссЬдсаадд ЁГЪссддаСа сасссЪсасЬ 120 дааС£а£сса ЬдЪасЪдддС дсдасаддсЬ ссСддаааад ддс£Сдад£д даедддаддь 180 сььдаьссьд аадаьддЬда аасааьсьас дсасадаадь ьссадддсад адЬсассаЬд 240 ассдаддаса саСсЬасада сасадссбас абддадсьда дсадссСдад аЬсЬдаддас 300 асддссдЬдС аььассдьдо аасьдддрдд аас'ЬасдЬсЬ ЬЬдасЬасЬд дддссаддда 360
- 139 015782 асссЬддЪса ссдТсЬгсДс адссБссасс аадддссс 398 <210? 202 <211? 117 <212? РКТ <213? АгС1£1с1а1 <220>
<223? АпЫЬоЗу <400> 202
01п 1 7а1 О1п Беи Vа1 С1п Зег 5 61у А1а <31и 7а1 Буз 10 Буз Рго О1у 15 А1а
Зег Уа1 Буз Уа1 Зег Суз Буз Уа1 Зег С1у Туг ТЬг Беи ТЬг 01и Беи
20 25 30
Зег Меб Туг Тгр Уа1 Агд οίη А1а Рго 01 у Буз С1у Беи О1и Тгр МеС
35 40 45
О1у О1у РЬе Азр Рго О1и Азр О1у <31и ТЬг 11е Туг А1а О1п Буз РЬе
50 55 60
О1п О1у Агд Уа1 ТЬг МеЬ ТЬг О1и Азр ТЫ Зег ТЬг Азр ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
МеБ 01и Беи Зег Зег Беи Агд Бег <Э1и Азр ТЬг А1а νβΐ Туг Туг Суз
85 90 95
А1а ТЬг О1у Тгр Азп Туг Уа1 РЬе Азр Туг Тгр О1у О1п О1у ТЬг Беи
100 105 но
Уа1 ТЫ Уа1 Зег Зег
115
<210? 203
<211? 388
<212> БЫЛ
<213? АгЫ£1с1а1
<220?
<223? АпЫЬобу
<400? 203
ддаЬссадбд дддаЬаЫдб дабдаЫсад Шссасы ссЫдсссдЪ сассссЬдда 60
дадссддсоЬ ссаЪЫссЪд саддЕссадЬ сададссЬсс ЬдсаРадБаа ЬддаЬасаас 120
БаЬЫддаЫ ддЬассЪдса даадссаддд садБЫссас адЫссБдаБ ЫаЫбддаЬ 180
- 140 015782
ЕсЕсаЕсддд асЕссддддЕ сссЕдасадд ЕЕсадЕддса дЕддаЕсадд сасадаЕЕЕЕ 240
асасЕдаааа ЕсадсададЕ ддаддсЕдад даЕдЕЕдддд ЕЕЕаЕЕасЕд саЕдсаадсЕ 300
сЕасааасЕс сдсЕсасЕЕЕ сддсддаддд ассааддСдд адаЕсааасд аасЕдЕддсЕ 360
дсассаЕсЕд ЕсЕЕсаЕсЕЕ сссдссаЕ 388
<210> 204 <211> 112 <212? РЕТ <213> АгЕ1£1с1а1 <220>
<223> АпЕьЬоЬу <400> 204
Азр 1 Не Уа1 МеЕ ТЫ 5 С1п Зег Рго Ьеи Зег 10 Ьеи Рго Уа1 ТЬг Рго 15 01у
61и Рго А1а Зег 11е Зег Суз Агд зег Зег <31п зег ьеи Ьеи Н1э Зег
20 25 30
Азп С1у Туг Азп Туг Ьеи Азр Тгр Туг Ьеи С1п Ьуз Рго С1у С1п Зег
35 40 45
Рго С1п Ьеи Ьеи 11е Туг Ьеи Азр Зег Нхз Агд А1а Зег <31у Уа1 Рго
50 55 60
Азр Агд РЬе Зег С1у Зег <31у Зег «1У ТЫ Азр РЬе ТЬг Ьеи Ьуз Не
65 70 75 80
Бег Агд Уа1 С1и А1а С1и Азр Уа1 С1у Уа1 Туг Туг Суз МеЕ С1п А1а
85 90 95
Ьеи 61п ТЬг ₽го Ьеи ТЬг РЬе <31у С1у О1у ТЬг ьуз Уа1 С1и 11е ьуз
100 105 но
<210> 205
<211? 446
<212> 0ΝΑ
<213? АгЕ1£1с£а1
<220?
<223> АпЕхЬобу
ЕддЕЕсЕЕсс ЕЕсЕдсЕддЕ ддсадсЕссс адаЕдддСсс ЕдЕсссаддЕ дсадсЕдсад 60
дадЕсдддсс саддасЕддЕ даадссЕЕса садасссЕдЕ сссЕсассЕд сасЕдЕсЕсЕ 120
ддЕддсьсса ЕсадсадЕдд ЕдаЕЕасЕас ЕддадсЕдда Ессдссадса сссадддаад 180
- 141 015782
ддссЕддадЕ ддаЕЕдддЕа саЕсЕаЕЕас адхдддадса ссЕасЕасаа сссдЕсссЕс 240
аададЕсдад ЕЕассаЕаЕс адЕадасасд ЕсЕаадаасс адЕЕсЕсссЕ даадсЕдадс 300
ЕсЕдЕдасЕд ссдсддасас ддссдЕдЕаЕ ЕЕсЕдЕдсда дадссдаЕЕа сдаЕЕЕЕЕдд 360
адЕддЕЕаЕЕ ЕЕдасЕасЕд дддссаддда асссЕддЕса ссдЕсЕссЕс адссЕссасс 420
аадддсссаЕ сдадЕсЕЕсс сссЕдд 446
<210? 206 <211? 122 <212? РКТ <213? АгИ£хс1а1 <220?
<223? АпЕхЬоду <400> 206
01η Уа1 1 О1п Ьеи 61п 5 01и Зег 01у Рхо С1у Ьеи 10 Уа1 Ьуз Рго 5ег 15 О1п
ТЬг Ьеи Зег Ьеи ТЬх Суз ТЬг Уа1 Зег С1у С1у Зег Не Зег Зег О1у
20 25 30
Азр Туг Туг Тгр Зег Тгр Не Агд С1п Н1н Рхо <31у Ьуз 01у Ьеи О1и
35 40 45
Тгр Не О1у туг 11е Туг Туг Зех С1у Зех ТЬг Туг Тух АЗП Рго Зег
50 55 60
Ьеи Ьуз Зег Агд Уа1 ТЬг Не Зег Уа1 Аер ТЬх Зех Ьуз Азп С1п РЬе
65 70 75 80
Зег Ьеи Ьуз Ьеи Зег Зег Уа1 ТЬг А1а А1а Азр ТЬг А1а Уа1 Тух РЬе
85 90 95
Суз А1а Агд А1а Азр Туг ЙЗр РЬе Тгр Зех С1у Тух РЬе Азр Тух Тгр
100 105 но
О1у О1п О1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
<210? 207
<211> 519
<212? ΟΝΑ
<213? АхЕ1£1с1а1
<220?
<223? АпНЬоЗу
- 142 015782 <400? 207
аЕдадддЕсс ссдсЕсадсЕ ссЕддддсЕс СЕдсЕдсЕсЕ ддЕЕсссадд ЕдссаддЕдЕ 60
дасаЕссада ЕдасссадЕс ЕссаЕссЕсс сЕдЕсЕдсаЕ сЕдЕаддада сададЕсасс 120
аЕсасЕЕдсс дддсаадрса дддсаЕЕада ааЕдаЕЕЕад дсЕддЕаСса дсадааасса 180
дддааадссс сЕаадсдссЕ даьсЕаЕдсЕ дсаЕссадЕЕ ЕдсааадЕдд ддЕсссаЕса 240
аддЕЕсадсд дсадЕддаЕс Едддасаааа ЕСсасЕсЕса сЕаЕсадсад ссЕдсадссЕ 300
даадаСЕЕСд саасЕЕаСЕа сЕдЕсЕасад саЕааЕасЕЕ асссдЕддас дЕЕсддссаа 360
дддассаадд ЕддаааЕсад асдаасЕдЕд дсЕдсассаЕ сСдЕсЕСсаС сЕЕсссдсса 420
ЕсЕдаЕдадс адССдаааЕс ЕддаасЕдсс СсЕдССдСдЕ дссЕдсЕдаа ЕаасЕЕсЕаЕ 480
сссадададд ссааадЕаса дЕддааддЕд даЕаасдсс 519
<210> 208 <211? 107 <212? РКТ <213? АгЕ1£1с1а1 <220?
<223? АлЕхЬоЙу <400?208
Азр 1 Не <31П МеЕ ТЬг 5 01П Бег Рго Бег Бег 10 Ьеи Бег А1а Бег Уа1 15 С1у
АЗр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег О1п О1у 11е Агд АЗП Азр
20 25 30
Ьеи С1у Тгр Туг 61п О1п Ьуз Рго О1у Ьуз А1а Рго ьуз Агд ьеи 11е
35 40 45
Туг А1а А1а Бег Бег Ьеи С1п Бег С1у Уа1 Рго Бег Агд РЬе Бег О1у
50 55 60
Бег С1у Бег С1у ТЬг Ьуз РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Бег Ьеи 61п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз Ьеи σΐη Н1В Азп ТЬг Туг Рго Тгр
85 90 95
ТЬг РЬе 01у С1п О1у ТЬг Ьув Уа1 С1и 11е Агд
100 105
<210?209 <211?564
- 143 015782 <212? ΌΝΑ <213> АГ11£1С1а1 <220>
<223? Αηίίβοάγ <400> 209
ассаЬдааас аЬсРдРддРР сРРссСссЬд сЬддбддсад сРсссадаЬд ддРссЬдОсс 60
саддрдсадс РдсаддадРс дддсссадда сЬддрдаадс сСЬсасадас ссРдРсссРс 120
ассРдсасбд РсЕсЬддрдд сРссабсадс адрддрдарр асбасРддад срддаЬссдс 180
садсасссад ддаадддссР ддадрддарр дддЬасаЪсЬ аЬСасадрдд дадсассЪас 240
РасаасссдР сссРсаадад ЪсдадрЕасс аЬаЬсадЬад асасдРсРаа даассадЪЬс 300
гсссбдаадс рдадсрсрдр дасьдссдсд дасасддссд ЬдбасрасРд Рдсдададсд 360
даерасдаьс рррддадрдд ьеаРЫзРдас Сасрддддсс адддааессс ддрсассдрс 420
РссЕсадссЬ ссассааддд сссаРсддЬс СЬсссссРдд сасссРссСс саадаасасс 480
РсСдддддса садсддсссС. дддсРдссРд дЬсааддасЬ асРРссссда ассддрдасд 54 0
дрдрссрдда асрсаддсдс сссд 564 <210? 210 <211> 122 <212> ΡΚΤ <213> АгР1£1с1а1 <220?
<223> АпЫЬоЙу <400? 210
С1п 1 Ча1 С1п Ьеи <31п <31и Бег (31у Рго 61у Ьеи Уа1 Ьуз Рго Зег 15 С1п
5 10
ТЬг Ьеи Бег ьеи 20 тЬг Суз ТЬг νβΐ Бег 25 <з1у 61у Зег Не Зег 30 Зег О1у
Лар Туг Туг 35 Тгр Бег Тгр Не Агд 40 С1п Н1з Рго С1у Ьуз 45 С1у Ьеи (31и
Тгр Не 50 <31у Туг 11е Туг Туг 55 Зег О1у Зег ТЬг Туг 60 Туг Азп Рго Зег
Ьеи 65 Ьуз Бег Агд Ча1 ТЬг 70 Не Зег Ча1 Аар ТЬг 75 Зег Ьуэ Азп 61п РЬе 80
Зег Ьеи Ьуз Ьеи Зег 85 Зег Уа1 ТЬг А1а А1а 90 Азр ТЬг А1а Уа1 Туг 95 Туг
- 144 015782
Суз А1а Агд
А1а Азр Туг Азр РЬе
100
Тгр Зег 51у
105
Туг РЬе Азр Туг Тгр
110
С1у (31п 61у 11е Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120 <210? 211 <211? 519 <212? ΏΝΑ <213? АгЕ1£1с1а1 <220?
<223? АпЕхЬойу <400? 211
аЕдадддЕсс ссдсЕсадсЕ ссЕддддсЕс сЕдсЕдсЕсЕ ддЕЕсссадд ЕдссаддЕдЕ 60
дасаЕссада ЕдасссадЕс ЕссаЕссЕсс сЕдЕсЕдсаЕ сЕдЕаддада сададЕсасс 120
аЕсасЕЕдсс дддсаадЕса дддсаЕЕада ааЕдаЕЕЕад дсЕддЕаЕса дсадааасса 180
дддааадссс сЕаадсдссЕ даЕсЕаЕдсЕ дсаЕссадЕЕ ЕдсааадЕдд ддЕсссаЕса 240
аддЕЕсадсд дсадЕддаЕс Едддасадаа ЕЕсасЕсЕса сааЕсадсад ссЕдсадссЕ 300
даадаЕЕЕЕд саасЕЕаЕЕа сЕдЕсЕасад саЕааЕадЕЕ асссдЕддас дЕЕсддссаа 360
дддассаадд ЕддаааЕсаа асдаасЕдЕд дсЕдсассаЕ сЕдЕсЕЕсаЕ сЕЕсссдсса 420
ЕсЕдаЕдадс адЕЕдаааЕс ЕддаасЕдсс ЕсЕдЕЕдЕдЕ дссЕдсЕдаа ЕаасЕЕсЕаЕ 480
сссадададд ссааадЕаса дЕддааддЕд даЕаасдсс 519
<210? 212 <211? 107 <212? РЕТ <213? АгЪ1£1с1а1 <220?
<223? АпЫЬобу <400? 212
Азр 1 Не 61п МеЕ ТЬг О1п 5 Зег Рго Зег Зег Ьеи 10 Зег А1а Зег Уа1 15 (31у
Азр Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п С1у Не Агд Азп Азр
20 25 30
Ьеи С1у Тгр Туг 61п <31п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьув Агд Ьеи 11е
35 40 45
Туг А1а А1а Зег Зег Ьеи С1п Зег 61у 7а1 Рго Зег Агд РЬе Зег <31у
50 55 60
- 145 015782
Зег <31у Зег С1у ТЬг С1и РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
01и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз Ьеи С1п Н13 Азп Зег Туг Рго Тгр
85 90 95
ТЬг РЬе □ 1у <31п 01у ТЬг Ьуз Уа1 01и 11е ьуз
100 105
<210? 213 <211? 432 <212? ϋΝΑ <213? АгЕ1£1С1а1 <220?
<223? АпЕьЬойу <400? 213
ЕддЕЕсЕЕсс ЕЕсЕдсЕддЕ ддсадсЕссс адаЕдддЕсс ЕдЕсссаддЕ дсадсЕдсад 60
дадЕсдддсс саддасЕддЕ даадссЕЕса садасссЕдЕ сссЕсассЕд сасЕдЕсЕсЕ 120
ддЕддсЕсса ЕсадсадЕдд ЕдаЕЕасЕас ЕддадсЕдда Ессдссадса сссадддаад 180
ддссЕддадЕ ддаЕЕддаЕа саЕсЕаЕЕас адЕдддадса ссЕасЕасаа ЕЕсдЕсссЕс 240
аададЕсдад ЕЕассаЕаЕс адЕадасасд ЕсЕаадаасс адЕЕсЕсссЕ даадсЕдадс 300
ЕсЕдЕдасЕд ссдсддасас ддссдЕдЕае ЕасЕдЕдсда дадсддаЕЕа сдаЕЕЕЕЕдд 360
адЕддЕЕаЕЕ ЕЕдасЕасЕд дддссаддда асссЕддЕса ссдЕсЕссЕс адссЕссасс 420
аадддсссаЕ ед 432
<210? 214
<211? 122
<212? РКТ
<213? АгЕ1£1С1а1
<220?
<223? АпЕаЬоЙу
<400? 214
С1п 1 Уа1 <31п Ьеи 01п 5 61и Зег С1у
ТЬг Ьеи Зег Ьеи 20 ТЬг Суз ТЬг Уа1
Азр Туг Туг 35 Тгр Зег Тгр 11е Агд 40
Рго С1у 10 Ьеи Уа1 Ьуз Рго Зег 15 С1п
Зег 25 СИу 51у Зег 11е Зег 30 Зег С1у
01п Н13 Рго <Э1у Ьуз 45 01у Ьеи С1и
- 146 015782
Тгр 11е С1у Туг Не Туг Туг 55 Зег С1у Зег ТЬг Туг 60 Туг Азп Зег Зег
50
Ьеи Ьуз Зег Агд Уа1 ТЬг 11е Зег Уа1 Азр ТЬг Зег Ьуз Азп С1п РЬе
65 70 75 80
Зег Ьеи Ьуз Ьеи Зег Зег Уа1 ТЬг А1а А1а Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг
85 90 95
Суз А1а Агд А1а Азр Туг Азр РЬе Тгр Зег С1у Туг РЬе Азр Туг Тгр
100 105 110
01у С1п С1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
<210? 215 <211? 372 <212? ОМА <213? Аг£1£1с1а1 <220?
<223? АпЫЬобу <400? 215
ддЬдссаддЬ дЬдасаЪсса даЪдасссад ЬсЬссаЬссЬ сссЬдЬсЬдс аЬсЬдЬадда 60
дасададЬса ссаЬсасЬЬд ссдддсаадЬ садддсаЫа даааЬдаЬСЬ аддсЬддСаб 12 0
садсадааас сьдддааадс сссбаадсдс сЬдаСсЬаЬд сЬдсабссад ЬЫдсааадЬ 180
ддддбсссаЬ аааддЫсад сддсадбдда ЬсЬдддасад ааЬЬсасЬсЬ сасааЬсадс 240
адссЬдсадс с+даадаЬЫ: ЬдсаасЫаЪ ОасЕд-ЬсСас адсасааЬад ЫассадЬдд 300
асдЫсддсс аадддассаа ддЬддаааЪс ааасдаасбд Сддс+дсасс абсЕдЬсСЬс 360
аЬсЬЬсссдс са 372 <210? 216 <211? 107 <212? РКТ <213? Аг11£1с1а1 <220?
<223? АпЬИэойу <400? 216
Азр 11е Ь1п МеЪ ТЬг Е1п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 81у
10 15
- 147 015782
ьеи <31у Тгр Туг 35 Θΐη О1п Ьуз Рго <31у Ьуз 40 А1а Рго ьуз 45 Агд ьеи Не
Туг А1а А1а Зег Зег Ьеи (31л Зег С1у 7а1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег О1у Зег 01у ТЬг <31и РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи 61п Рго
65 70 75 80
<31и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз ьеи С1п Н1з Азп Зег Туг Рго тгр
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1п С1у ТЬг Ьуз Уа1 01и Не Ьуз
100 105
<211>
<212>
<213>
ΠΝΑ
Аг£1£1с£а1 <220?
АпЕНэобу
217
аддЕЕсЕЕсс ЕЕсЕдсЕддЕ ддсадсЕссс адаЕдддЕсс ЕдЕсссаддЕ дсадсЕдсад 60
дадЕсдддсс саддасЕддЕ даадссЕЕса садасссЕдЕ сссЕсассЕд сасЕдЕсЕсЕ 120
ддЕддсЕсса ЕсадсадЕдд ЕдаЕЕасЕас ЕддадсЕдда Ессдссадса сссадддаад 180
ддссЕддадЕ ддаЕЕддаЕа саЕсЕаЕЕас адЕдддадса ссЕасЕасаа сосдЕоссЕС 240
аададЕсдад ЕЕассаЕаЕс адЕадасасд ЕсЕаадааас адЕЕсЕсссЕ даадсЕдадс 300
ЕсЕдЕдасЕд ссдсддааас ддссдЕдЕаЕ ЕасЕдЕдсда дадссдаЕЕа сдаЕЕЕЕЕдд 360
адЕддЕЕаЕЕ ЕЕдасЕасЕд дддссаддда асссЕддЕса ссдЕсЕссЕс адссЕссасс 420
аадддсссаЕ сддЕсЕЕссС ссЕддсассс ЕссЕссаада дсассЕсЕдд дддсасадсд 480
дсссЕдддсЕ дссЕддЕсаа ддасЕасЕЕс сссдаассдд ЕдасддЕдЕс дЕддаасЕса 540
ддсдсссЕ 548
<210> <211> <212> <213> 218 122 РЕТ АгЕ1£1с1а1
<220? <223> АпЫЬобу
<400? 218
- 148 015782
С1п 7а1 <31п Ьеи <31п С1и Зег С1у Рго С1у Ьеи 10 Уа1 Ьуз Роо Зег 15 <31п
1 5
ТЬг Ьеи Зег Ьеи ТЬг Суз ТЬг Уа1 Зег С1у С1у Зег Не Зег Зег С1у
20 25 30
Азр туг Туг Тгр Зег Тгр Не Агд 51 η Н13 Рго С1у Ьуз О1у Ьеи С1и
35 40 45
Тгр Не С1у Туг Не Туг Туг Зег С1у Зег ТЬг Туг Туг Азп Рго Зег
50 55 60
Ьеи Ьуз Зег Агд Уа1 ТЬг Не Зег Уа1 Азр ТЬг Зег Ьуз Азп Й1п РЬе
65 70 75 80
Зег Ьеи Ьуз Ьеи Зег Зег Уа1 ТЬг А1а А1а Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг
85 90 95
Суз А1а Агд А1а Азр Туг Азр РЬе Тгр Зег С1у Туг РЬе Азр туг Тгр
100 105 110
(31у О1п С1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
<210> 219 <211? 517 <212? ША <213? АгЬ1£1С1а1 <220?
<223> Ап£1Ьос1у <400> 219
аСдадддСсс ссдсСсадсС ссСддддсРс сРдсЬдсСср ддЫсссадд РдссаддЕдЕ 60
дасарссада Сдасссадрс ЕссабссРсс сбдСсРдсаб сСдбаддада сададосасс 120
аРсасСРдсс дддсаадбса дддсаЫада ааРдаССРад дсЬддРаРса дсадааасса 180
дддааадссс сСаадсдссР даРсЕаСдсС дсаСссадСР РдсааадСдд ддЕсосаСса 240
аддРСсадсд дсадРддаСс Сдддасадаа РЬсасРсРса сааСсадсад сссдсадсор 300
даадаСССг.д саасРЪаСЬа сСдСоЬасад саСааЕадРС асссдСддас дСРсддссаа 360
дддассаадд РддаааСсаа асдаасСдСд дсСдсассаС сСдСсЫзсар сСРсссдсса 420
Ьсрдабдадс адыздааарс СддаасРдсс СсСдЫдрдЬ дссСдсСдаа СаасРСсСаР 480
сссадададд ссааадраса дбддааддрд дабаасд 517
- 149 015782 <210? 220 <211? 107 <212? ΡΚΤ <213? Аг£1£1с1а1 <220?
<223? АпЫЬобу <400? 220
Азр 1 11е С1п МеЬ ТЬг С1п Зег 5 Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 С1у
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п С1у 11е Агд АЗП Азр
20 25 30
Ьеи. <31у Тгр Туг 61п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Агд Ьеи 11е
35 40 45
Туг А1а А1а Зег Зег Ьеи В1П Зег О1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег е1у
50 55 60
Зег 61у Зег <31у ТЬг 61и РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
<31и Авр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз Ьеи <31п ΗΪ8 АЗП Зег Туг Рго тгр
85 90 95
ТЬг РЬе <Э1у 61п 01у ТЬг Ьуз Уа1 Н1и 11е Ьуз
100 105
<210? 221 <211? 446 <212? Е'ЫА <213? АгЫ£1с1а1 <220?
<223? АпЫЬобу
<400? 221
сбдбддббсб бссббсбдсб ддбддсадаб сссадабддд бссСдбосса ддбдсадсбд 60
саддадбсдд дсссаддасб ддбдаадссб Ьсасадассс ЬдЬсссЬсас сЬдсасбдбс 120
бсбддбддсб ссабсадсад бддбдаббас басбддадсб ддабссдсса дсасссаддд 180
аадддссбдд адбддаббдд дбасаЬсЬаб басадбддда дсассЬасба саасссдбсс 240
сбсаададбс дадббассаб дбсадбадас асдбсбаада ассадббсбс ссЬдаадсбд 300
адсбсбдбда сбдссдсдда сасддссдбд баббасбдбд сдададссда ЬСасдаЬЕЬС 360
ЬддадбддЪс асбббдасбд сбддддссад ддаасссбдд бсассдбсбс сбсадсббсс 420
- 150 015782 ассаадддсс ссасссдСсС Сссссс
446 <210> 222 <211=· 122 <212> РКТ <213=· АгС1£1с1а1 <220>
<223> АггЫЬоду <400=·222
С1п Уа1 1 С1п Ьеи С1п С1и 5 Зег С1у Рго С1у 10 Ьеи Уа1 Ьуз Рго Зег 15 С1п
ТЬг Ьеи Зег Ьеи ТЬг Суз ТЬг Уа1 Зег <31у <31у Зег Не Зег Зег <31у
20 25 30
Авр Туг Туг Тгр Зег Тгр Не Агд С1п ΗΪ3 Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и
35 40 45
Тгр Не 31у Туг Не Туг Туг Зег Б1у Зег ТЬг Туг Туг Азп Рго Зег
50 55 60
Ьеи ьуз Зег Агд Уа1 ТЬг мес Зег Уа1 Азр ТЬг Зег Ьуз Азп (31п РЬе
65 70 75 80
Зег Ьеи Ьуз Ьеи Зег Зег Уа1 ТЬг А1а А1а Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг
85 90 95
Суз А1а Агд А1а Азр Туг Азр РЬе Тгр Зег С1у Η15 РЬе Азр Суз Тгр
100 105 110
С1у С1п С1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
<210>223 <211>419 <212> ΏΝΑ <213> АгЪ1£1С1а1 <220>
<22 3=· АпСхЬобу
<400=· 223
аСдадддСсс ссдсСсадсС ссСддддсСа сСдсСдсСсС ддССсссадд СдссаддСдС 60
дасаСссада СдасссадСо СссаСссСсс сСдСсСдсаС сСдСаддада сададСсасс 120
ассасссдос дддсаадСса дддсаССада даСдаСССад дсСддСаСса дсадааасса 190
дддааадсес сСаадсдссС дасесасдсс дааСссадСС СдсааадСдд ддСсссаСса 240
- 151 015782
аддббсадсд дсадбддабс бдддасадаа ббсасбсбса саабсадсад ссбдсадссб 300
даадаббббд саасббабба сбдбсбасад сабсабадбб асссдбддас дббсддссаа 360
дддассаадд бддааабсаа асдаасбдбд дсбдсассаб сбдбсббсаб сббсссдсс 419
<210? 224 <2Н> 107 <212? РЕТ <213? Агб1£1а1а1 <220?
<223? АпбхЬобу <400? 224
Аар 1 Не С1п МеС ТЬг 5 <31п Зег Рго Зег Зег Ьеи 10 Зег А1а Зег Уа1 15 <31у
Аар Агд νβΐ ТЬг Не ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п С1у Не Агд Азр Азр
20 25 30
Ьеи С1у Тгр Туг <Э1п С1п Ьуз Рго О1у Ьуз А1а Рго Ьуз Агд Ьеи Не
35 40 45
туг А1а <31и Зег Зег Ьеи <31п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег (31у ТЬг С1и РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
<31и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз Ьеи 01п Н£з ΗΪ3 Зег Туг Рго Тгр
35 90 95
ТЬг РЬе С1у В1П С1у ТЬг Ьув ν&1 С1и Не Ьуз
100 105
<210? 225
<211? 504
<212> ΕΝΑ
<213? АгЫЕтсха!
<220?
<22 3? АпбхЬобу
<400? 225
бддсбдадсб дддббббссб сдССдсбсЬС Сбаададдбд басадбдбса ддбдсадсбд 60
дбддадЬсбд ддддаддсдб ддбссадссб дддаддбссс бдадасбсбс сбдбдсадсд 120
СсСддаббса ссббсаабад сбабдасабд сасбдддбсс дссаддсбсс аддсаадддд 180
- 152 015782
сиддадьддд ЬддсадЬЬаЬ аЬддЪаьдар ддаадьааса ааоассаьдс адасСссдЕд 240
аадддссдае ЬсассаОсЬс ЬададасааЬ Ьссаадааса сдсЬдЕаЬсЬ дсаааЬдаас 300
адсс^дадад ссдаддасас ддс+дсдьаъ ЬасЬдЬдсда дадассдсЬЬ дЬдЕасЬааЬ 360
ддЬдЬаСдсе аЬдаадасЬа сддЬаСддас дЬсЬддддсс аадддассас ддЬсассдРс 420
ЬссСсадсЬЪ ссассааддд сссаЬссдЪс ЬЬсссссЬдд сдсссЬдсЬс саддадсасс 480
Сссдададса садссдсссЬ ддд= 504
<210> 226 <211? 126 <212> РЕТ <213? АгЫ£1с1а1
<220>
<223 > АпЫЬоЦу <400> 226
С1п 1 Уа1 В1п Ьеи Уа1 С1и Зег <51у С1у В1у Уа1 Уа1 <31п Рго <31у 15 Агд
5 10
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег (31у РЬе ТЬг РЬе Азп Зег Туг
20 25 30
Аер МеЪ Н1з Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго <31у Ьуз С1у Ьеи <31и Тгр Уа1
35 40 45
А1а Уа1 11е Тгр Туг Азр 31у Зег Азп Ьуз Туг Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз <31у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп Зег Ьуз Азп ТЬг Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п МеС Азп Зег Ьеи Агд А1а <Э1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд Азр Агд Ьеи Суз ТЬг Азп С1у Уа1 Суз Туг В1и Азр Туг 31у
100 105 110
Ме£ Азр Уа1 Тгр В1у О1п 31у ТЬг ТЬГ Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120 125
<210> <211? <212? <213? 227 504 ϋΝΑ ΑΓϊίΕίοίθΙ
<220?
- 153 015782 <223> АпЬхЬойу <400? 227
аЬдадддксс сЬдсЬсадсЬ ссСддддЫс сЕдсЬдсЕсЬ ддсссНсадд ЪдссадаЬдь 60
дасаЕссада ЬдасссадЕс ЬссаСссЕсс скдЕсСдсаС сбдЬаддада сададЬсасс 120
аЬсасСкдсс аддсдадЪса ддасаЬЬадс аасЬаЬЬЬаа аЬ'ЬддЬаЪса дсадааасса 180
дддааадссс сЬааддЬссЪ даЪсСасдак дсаСссааСС Сддааасадд ддСсссаЬса 240
аддЬЬсадЬд даадСддаЬс НэддасадаЕ ЫЬасЬЫса ссаЬсадсад ссЬдсадссС. 300
даадаЬдССд саасаСаЫа сСдЬсаасас ЪаЪдаЬасНс СсссдсЪсас ССЕсддсдда 360
дддассаадд ЪддадаСсаа асдаасСдбд дсЪдсассаЬ сНдЬсСЪса!. сЬСсссдсса 420
ЬсЪдаЕдадс адЫдаааСа СддаасЕдсс ЬсЪдССдСдЪ дссЬдскдаа ЬаасЫскаС 480
сссадададд ссааадбаса дСдд 504
<210? <211? <212? <213? 228 107 РЕТ АгЫЕхсха!
<220? <223? АпЫЬобу
Я А А _ ΐ·* ии? -1 А А £, О
Азр 11е 1 С1п Мес ТЬг 5 С1п Зег Рго
Азр Агд Уа1 ТЬг 20 Не ТЬг Суз 01п
Ьеи Азп Тгр 35 Туг αΐη О1п Ьуз Рго 40
Туг Азр 50 А1а зег Азп ьеи 61и 55 ТЬг
Зег О1у 65 Зег С1у ТЬг Азр 70 РЬе ТЬг
С1и Азр Уа1 А1а ТЬг 85 Туг Туг Суз
ТЬг РЬе О1у С1у 100 <31у ТЬг Ьуз Уа1
Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 (31у
А1а 25 Зег <31п Азр 11е Зег 30 Азп Туг
О1у Ьуз А1а Рго Ьуз 45 Уа1 Ьеи Не
сну Уа1 Рго Зег 60 Агд РЬе Зег С1у
РЬе ТНг 11е 75 Зег Зег Ьеи О1п Рго 80
С1п Н13 90 Туг Азр ТЬг Ьеи Рго 95 Ьеи
С1и 105 Не Ьуз
<210? 229
- 154 015782 <211> 472 <212? ОКА <213> АгЫ£1с1а1 <220>
<223 > АпЫЬоЙу
<400> 229 ддаЫдЕдса адаасаЪдаа асассЕдЪдд ЫЫЕссБсс ЕдсЕддЕддс адсЕсссада 60
ЬдддЬссЬдЬ сссаддЕдса дЫдсаддад Есдддсссад дасЬддЕдаа дссИЕасад 120
асссбдЪссс ЪсассЕдсас ЬдЕсЬсЕддЕ ддоЕссаЬса дсадЕддЕда ЕЪаЫасСдд 180
адсЕддаЬсс дссадсассс адддаадддс сЕддадЕдда ШдддЕасаЕ сБаЕЬасадЬ 240
дддассассЪ асЬасаассс дЕсссЕсаад адЬсдадЕЬа ссаЬаЕсадЕ адасасдЬсЕ 300
аадаассадс Есдссссдаа дсЬдаасЬсЬ дЬдасЕдссд сддасаоддс сдЬдбаЫас 360
ЕдЬдсдадад ссдаыасда ЫЕЫддадь ддЫаЫЬЕд асЕасЕдддд ссадддаасс 420
ЫддЕсассд ЕсЕссЕсадс Ыссассаад ддсссабссд ЬсЕЕсссасЕ дд 472
<210> 230 <211> 122 <212? РКТ <213> Агб1£1с1а1 <220>
<223? Аг_ЫЬоду <400> 230
61п Уа1 1 61п Беи С1п (31и Зег 61у Рго С1у Беи Уа1 Буз Рго Беи 15 01п
5 10
ТЬг Беи Бег Беи ТЬг Суз ТЬг Уа1 Зег С1у С1у Зег 11е Зег Зег О1у
20 25 30
Азр Туг Туг Тгр Зег Тгр 11е Агд С1п Ше Рго С1у Буз С1у Беи С1и
35 40 45
Тгр Не О1у Туг Не Туг Туг Зег <31у ТЬг ТЬг Туг Туг Азп Рго Зег
50 55 60
Беи Буз Зег Агд Уа1 ТЫ 11е Зег Уа1 Азр ТЬг Зег Буз Азп С1п РЬе
65 70 75 80
А1а Беи Буз Беи Азп Зег Уа1 ТЫ А1а А1а Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг
85 90 95
Суз А1а Агд А1а Азр Туг Азр РЬе Тгр Зег С1у Туг РЬе Азр Туг Тгр
100 105 110
- 155 015782
61у 61п 61у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег115120 <210?231 <211>531 <212? ΕΝΑ <213? АгЕ1£1с1а1 <220>
<223? АпЫЬойу
<400? 231
аЕдадддЕсс сЕдсЕсадсЕ ссЕддддсСс сЕдсЕдсЕсЕ ддЕЕсссадд ЕдссаддЕдЕ 60
дасаЕссада ЕдасссадЕс ЕссаЕссЕсс сЕдЕсЕдсаЕ сЕдЕаддада сададЕсасс 120
аЕсасЕЕдсс дддсаддЕса дддсаСЕада ааСдаЕЕЕад дсЕддЕаЕса дсадааасса 180
дддааадссс сЕсадсдссЕ даЕсЕаЕдсЕ дсаЕссадЕЕ ЕдсааадЕдд ддЕсссаЕса 240
аддСЕсадсд дсадЕддаЕс Едддасадаа ЕЕсЕсЕсЕса сааЕсЕссад СсЕдсадссЕ 300
даадаЕЕЕЕд саасЕЕаЕЕа сЕдЕсЕасад саЕааЕадЕЕ асссдЕддас дЕЕсддссаа 360
дддассаадд ЕддаааЕсаа асдаасЕдЕд дсЕдсассаЕ сЕдЕсЕЕсаЕ сЕЕсссдсса 420
ЕсЕдаЕдадс адЕЕдаааЕс ЕддаасЕдсс ЕсЕдЕЕдЕдЕ дссЕдсЕдаа ЕаасЕЕсЕаЕ 480
сссадададд ссааадЕаса дЕддааддЕд даЕаасдссс ЕЕссааЕсдд д 531
<210? 232 <211? 107 <212? РКТ <213? АгЕ1£1с±а1 <220?
<223? АпЕхЬоЙу <400? 232
Азр 1 11е 61п МеЕ ТЬг 5 61п Зег Рго Зег Бег 10 Ьеи Бег А1а Зег Уа1 15 61у
Азр Агд Уа1 ТЬг 20 11е ТЬг Суз Агд А1а 25 61у 61п О1у 11е Агд 30 Азп Азр
Ьеи □1у Тгр 35 Туг С1п 61п Ьуз Рго 40 61у Ьуз А1а Рго С1п 45 Агд Ьеи 11е
Туг А1а 50 А1а Бег Бег Ьеи 61п 55 Зег 61у Уа1 Рго Бег 60 Агд РЬе Бег <31у
Бег С1у Зег 61у ТЬг 61и РЬе Зег Ьеи ТЬг 11е Бег Бег Ьеи С1п Рго
- 156 015782
65 70 75 80
<Э1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз Ьеи 01п Н1з Азп Бег Туг Рго Тгр
85 90 95
ТЬг РЬе <31у <31п (31у ТЬг Ьуз Уа1 <31и Не Ьуз
100 105
<210? 233 <211? 26 <212? ϋΝΑ <213? АгЕ1£1с1а1 <220?
<223? Ргашех <220?
<221? рг1т__£гапзсг1р£ <222? (1)..(26) <400?233 сдддаСссаЕ дЕссЕадссЕ аддддс <210?234 <211?39 <212? ОТА <213? Аг£1Нс1а1 <220?
<223? Рггтег <220?
<221? рг1ш_Сгапзсг1р£ <222? ¢1) . . (39) <400?234 дсрсЕадаЪЕ ааХдаОдаЕд а£да£да£д£ ЕдЕссЕааа39
<210? 235
<211? 12
<212? РЕТ
<213? Аг£1£1с1а1
<220?
<223? υι-ι СРЕ-1-Ь
<400? 235
С1у 61у Зег 11е Азп Зег <Э1у Азр Туг Туг Тгр Зех
1 5 10
<210?236 <211? 16
- 157 015782 <212? РКТ <213? АгЕ1£1с£а1 <220?
<223? Ц1-1 СОК-2-Ь <400? 236
Туг 11е Туг Туг Зег <31у зег ТЬг Туг
5
Туг Азп Рго Зег Ьеи Ьуз Зег
15
<210? <211? <212? <213? 237 12 РКТ Аг£1£1с1а1
<220? <223? υι-ι сок-з-ь
<4 00? 237
А1а Азр Туг Азр РЬе Тгр
1 5
Зег С1у Туг Рке Азр Туг
<210? 238
<211? 11
<212? РКТ
<213? АгЕШсха!
<220?
<223? υι-ι СОК-1-1
<400? 238
Агд А1а Зег С1п б1у 11е Агд Азп Азр Ьеи С1у
1 5 10
<210? 239 <211? 7 <212? РКТ <213? Аг£1£1с1а1 <220?
<223? υΐ~1 СОК-2-1 <400? 239
А1а А1а Зег Зег Ьеи С1п Зег
5
<210? 240
<211? Э
<212? РКТ
<213? АгЁ1£1с1а1
<220? <223? υι-ι сок-з-1
- 158 015782 <400> 240
Ьеи 01η Ηί3 Азп Зег Туг Рго Тгр ТЬг
1 5
<210> 241
<211> 12
<212> РЕТ
<213? Аг£1£1с1а1
<220> <223> и 1 - 2-СЬЕ- 1Ь
<400> 241
<31у СПу Зег 11е Зег Зег С1у Азр Туг Туг Тгр Зег
1 5 10
<210? 242 с211> 16 <212? РЕТ <213? АгЕ1£1с1а1 <220>
<223> и 1 - 2-СЬЕ-2Ь <400> 242
Туг Не Туг Туг Зег С1у Зег ТЬг Туг Туг Азп Рго Зег Ьеи Агд Зег
1 5 10 15
<210> 243
<211> 12
<212> РЕТ
<213> АгЕ1£1с±а1
<220?
<223> и 1 - 2-СОЕ-ЗЬ
<400> 243
А1а Азр Туг Азр РЬе Тгр Зег С1у Туг РЬе Азр Туг
1 5 10
<210? 244
<211> 11
<212> РЕТ
<213? Аг£1£1с±а1
<220>
<223> ϋ 1 - 2-СБЕ-11
<400> 244
Агд А1а Зег <31п С1у 11е Агд Азп Азр Ьеи С1у
1 5 10
- 159 015782
<210? <211> <212? <213? 245 7 РКТ Аг£1£1с1а1
<220? <223? и 1 - 2-СЬЕ-21
<400? 245
А1а А1а 8ег 8ег Ьеи ©1п 8ег
1 5
<210? <211> <212? <213? 246 9 РКТ АгЫ£1а1а1
<220? <223> и 1 - 2-СГЖ-31
<400> 246
Ьеи ©Ιη Н13 Азп <31у Туг Рго Тгр ТЬг
1 5
<210? <211? <212> <213? 247 12 РКТ АгЫ£1с1а1
<220> <223> 01 - З-СБК-1-Ь
<400? 247
С1у <31 у Зег 11е Зег Зег <31у С1у Туг Туг Тгр Зег
1 5 10
<210? <211> <212> <213? 248 16 РКТ Аг£1£хс1а1
<220? <223> и 1 - 3-СВК-2И
<400? 24 8
Туг 11е Туг Туг Бег 01у Зег ТЬг Туг Туг Азп Рго Зег Ьеи Ьуз Зег
1 5 10 15
<210> <211? <212? 249 15 РКТ
- 160 015782
- 161 015782 <220>
<223> и 1 - 4-ОТЕ-1Ь <400? 253
С1у С1у Зег Не Зег Зег О1у Азр
1 5
<210> <211> <212? <213> 254 16 РЕТ АгР1£1С1а1
<220>
<223> ϋ 1 - 4-СОЕ-2Н
<4 00? 254
Туг Туг Тгр Зег
Туг Не Туг Туг Зег С1у Зег ТЬг
1 5
<210> <211> <212? <213? 255 12 РЕТ Аг£1£1с1а1
<220> <223> и 1 - 4-СЬЕ-ЗЬ
<400? 255
Туг Туг Азп Рго Зег Ьеи Ьуз Бег 10 15
А1а Азр Туг Авр РЬе Тгр Зег С1у
1 5
<210? <211> <212? <213> 256 11 РЕТ АгЬ1£1с1а1
<220>
<223? и 1 - 4-СЬЕ-Н
<400? 256
Туг РЬе Азр Туг
Агд А1а Зег 61п С1у 11е Агд Азп
5
Азр Ьеи <31у
<210> 257
<211? 7
<212? РЕТ
<213? АгЫ£1с1а1
<220> <223? и 1 - 4-СЬК-21
<400? 257
- 162 015782
А1а А1а Зег Зег Ьеи С1п Зег
1 5
<210? 258
<211? 9
<212? РКТ
<213? АгЫ£1С1а1
<220?
<223? и 1 - 4-СРК-31
<400? 258
Ьеи С1п Ηίβ Ави Азп Туг Рго Тгр ТЫ
1 5
<210? 259
<211? 12
<212? РКТ
<213? АгЕ1£4с1а1
<220?
<223? и 1 - 5-СПК-111
<400? 259
<31у О1у Зег 11е Зег Зег С1у Азр Туг Туг Тгр Зег
1 5 10
<210? 260 <211? 16 <212? РКТ <213? АгЫ£1с1а1 <220?
<223? и 1 - 5-ССК-211 <400? 260
Туг Не Туг Туг Зег С1у Зег ТЬг Туг Туг Азп Рго Зег Ьеи Ьуз Зег
1 5 10 15
<210? 251
<211? 12
<212? РКТ
<213? АгЫЫста!
<220?
<223? и 1 - 5-СЬК-ЗЬ
<400? 261
А1а Азр Туг Азр РЬе Тгр Зег С1у Туг РЬе Азр Туг
1 5 10
- 163 015782 <210> 262 <211> 11 <212 > РЕТ <213> АгЬ1£хс1а1 <220?
<223> и 1 - 5-СЦК-11 <400> 262
Агд А1а Зег (31п С1у 11е Агд Азп Азр Ьеи С1у
1 5 10
<210> 263
<211=· 7
<212> РЕТ
<213? АгЕ±£1С1а1
<220>
<223> и 1 - 5-СЬЕ-21
<400> 263
А1а А1а Зег Зег Ьеи (31п Зег
1 5
<210> 264
<211? 9
<212? РЕТ
<213> АгЕ1£1с1а1
<220>
<223> и 1 - 5-СБЕ-31
<400> 264
Ьеи С1п Нтз Азп ТЬг Туг Рго Тгр ТЬг
1 5
<210? 265
<211> 12
<212? РРТ
<213> АгЫ£ 1С1а1
<220?
<223> и1-б-СПН-1Ь
<400> 265
С1у <Э1у ' Зег 11е Зег Зег <31у Азр Туг Туг Тгр Зег
1 5 10
<210> 266 <211> 16 <212> РЕТ <213? Аг£1£1С1а1
- 164 015782 <220?
<223> и1-6-СБЕ-2Ь <400> 266
Тух 11е Туг Туг Зег О1у Зег ТЬг
1 5
<210> 267
<211> 12
<212? РЕТ
<213? АхЕз.£1с1а1
<220? <223? □1-6-СОК-ЗЬ
<400> 267
Туг Туг Азп Рго Зег Ьеи Ьуз Зег
15
А1а Азр Туг Азр РЬе Тгр Азп 31у
1 5
<210> <211> <212> <213? 268 11 РЕТ АгЕ1£1с1а1
<220> <223> υι-6-сок-Н
<400? 268
Туг РЬе Азр Туг
Агд А1а Зег 61п С1у 11е Агд Азп
1 5
<210? 269
<211> 7
<212? РЕТ
<213? АгЕ1£1с1а1
<220?
<223> υΐ-6-0ϋΕ-21
<400> 269
А1а А1а Зег Зег Ьеи С1п Зег
1 5
Азр Ьеи О1у
<210? 270
с211> 9
<212> РРТ
<213> АгЕ1£1с1а1
<220? <223? и1-б-слЕ-з1
<40С> 270
- 165 015782
Ьеи (31η ΗΪ3 Азп ТЬг Туг Рго Тгр ТЬг
1 5
<210? 271
<211> 12
<212? РЕТ
<213> Агб1£1с1а1
<220? <223? ϋ 1 - 7-СЬЕ-1Ь
<400> 271
С1у 61у Зег 11е Зег Зег <31у Азр Туг Туг Тгр Зег
1 5 10
<210 ? 272
<211> 16
<212> РЕТ
<213> Аг£1£1с1а1
<220? <223? и 1 - 7-СЬЕ-2Ь
<400> 272
Туг 11е Туг Туг Зег С1у Зег ТЬг Туг Туг АЗП РГО Зег Ьеи Ьуз Зег
1 5 10 15
<210? 273
<211> 12
<212? РЕТ
<213? Аг£1£1с1а1
<220> <223> и 1 - 7-СПЕ-ЗЬ
<400> 273
А1а Азр Туг Азр РЬе Тгр Зег 01у Туг РЬе Азр Туг
1 5 10
<210? 274
<211> 11
<212? РЕТ
<213? АгСЬЕЬсгаЬ
<220? <223? и 1 - 7-СПК-11
<400? 274
Агд А1а Зег Й1п Азр 11е Агд Азп Азр Ьеи (31у
1 5 10
<210? 275
- 166 015782
<211? <212? <213? 7 РКТ Аг£х£1с1а1
<220?
<223? и 1 - 7-СОК-21
<400? 275
А1а А1а Зег Зег Ьеи С1п Зег
1 5
<210? 276
<211? 9
<212? РКТ
<213? АгЫ£1с1а1
<220?
<223? С 1 - 7-СОК-31
<400? 276
Ьеи 31п Н15 Азп Зег Тут Рго Тгр ТЬг
1 5
<210? 277
<211? 10
<212? РКТ
<213? Аг£1£1с1а1
<220?
<223? ϋ 1 - 8-СОН-1П
<400? 277
О1у Туг Тпг Ьеи ТЬг С1и Ьеи Зег МеС Туг
1 5 10
<210? 278
<211? 17
<212? РКТ
<213? АгЕ1£1с1а1
<220?
<223? и 1 - 8-СОЕ-2Ь
<400? 278
С1у РЬе Азр Рго С1и Азр О1у С1и ТЬг 11е Туг А1а б1п Ьуз РЬе 61п
1 5 10 15
С1у
<210? 279
<211? 8
- 167 015782 <212> РКТ <213> АгЫ£1с1а1 <220>
<223> и 1 - 8-СОЕ-ЗЬ <400> 279 <31у Тгр Азп Туг Уа1 РЬе Азр Туг
1 5
<210> 280
<211? 16
<212? РЕТ
<213? АгЫ£1с1а1
<220>
<223? и 1 - З-СЬЕ-Н
<400> 280
Агд Зег Зег <31 η Зег Ьеи Ьеи Нхз
1 5
<210> 281
<211? 7
<212> РЕТ
<213> Аг£111с1а1
<220>
<223? и 1 - 8-СРЕ-21
<400? 281
Ьеи Азр Зег Н1е Агд А1а Зег
1 5
Зег Азп С1у Туг Азп Туг Ьеи Азр
15 <210> 282 <211> 9 <212> РКТ <213? АгЫ£1с1а1 <220?
<223> и 1 - 8-СЬК-31 <400>282
МеС. О1п А1а Ьеи 21п ТЬг Рго Ьеи ТЬг <210>283 <211> 12 <212> РКТ <213> Аг£1£1с1а1 <220>
<223> и 1 - 9-СЬК-1Ь
- 168 015782 <400? 283
С1у <31у Зег 11е Зег Зег С1у Азр Туг Туг Тгр Зег
1 5 10
<210? 284
<211? 16
<212? РЕТ
<213? Ах£1£1с1а1
<220?
<223? и 1 - 9-СОК-2Ь
<400? 284
Туг 11е Туг Туг Зег (Э1у Зег ТЬг Туг Туг Азп Рго Зег Ьеи Ьуз Зег
1 5 10 15
<210? 285
<211? 12
<212? РЕТ
<213? АгС1£1с1а1
<220?
<223? и 1 - 9-СОК-ЗЬ
<400? 285
А1а Азр Туг Азр РЬе Тгр Азп С1у Туг РЬе Азр Туг
1 5 10
<210? 286
<211? 11
<212? РКТ
<213? Агс1£1с1а1
<220?
<223? и 1 - 9-сок-н
<400? 286
Агд А1а ι Зег С1п Азр 11е Агд Азп Азр Ьеи Э1у
1 5 10
<210? <211? <212? <213? 287 7 РЕТ АгЫ£хс1а1
<220?
<223? и 1 - 9-СОЕ-21
<400? 287
А1а А1а Зег Зех Ьеи <31п Зег
1 5
- 169 015782 <210? 288 <211? 9 <212? РЕТ <213? АгЕ1£1.с1а1 <220?
<223? и 1 - 9-СЦК-31 <400? 288
ьеи 61η ΗΪ3 Азп Зег туг Рго Тгр ТЬг
1 5
<210? 289
<211? 12
<212? РКТ
<213? АгЕх£1с1.а1
<220?
<223? и1-1о-сэк-1Ь
<400? 289
<31у С-1у Зег Не Зег Зег (31у Азр Туг Туг Тгр Вег
1 5 10
<210? 290 <211? 16 <212? РКТ <213? АгЕ1£1с1а1 <220?
<223? и1-10-СОЕ-2Ь <400? 290
Туг Не Туг Туг Зег <31у Зег ТЬг Туг Туг Азп Рго Зег Ьеи Ьуз Зег
1 5 10 15
<210? 291
<211? 12
<212? РКТ
<213? АгЫ£1с1а1
<220?
<223? υι-10-ськ-зь
<400? 291
А1а Азр Туг Азр РЬе Тгр Вег О1у Туг РЬе Азр Туг
1 5 10
<210? 2 92
<211? 11
<212? РКТ
- 170 015782
<213? <220? <223? <400? Агд А1 1 АхЫ£1с1а1 ϋΐ-10-СОЕ-11 292 а Зег <31п 61у 5 11е Агд Азп Азр ьеи О1у 10
<210? 293
<211? 7
<212? РЕТ
<213? АгЫ£1с1а1
<220?
<223? их-ю-сок-21
<400? 293
А1а А1 а Зег Зег Ьеи С1п Зег
1 5
<210? 294
<211? 9
<212? РКТ
<213? Аг£±£1с1а1
<220?
<223? и1-ю-сок-з1
<400? 294
Ъеи С1п ΗΪΒ Азп Азп Туг Рго Тгр ТЫ
1 5
<210? 29Е
<211? 12
<212? РКТ
<213? АгЫ£1С1а1
<220?
<223? и ί -11-сон-: 111
<400? 295
С1у С1у Зег 11е Зег Зег 01у Азр Туг Туг Тгр Зег
1 5 10
<210? 295
<211? 16
<212? РКТ
<213? АгЕ1£1с1а1
<220?
<223? и 1 -11-СРК-211
- 171 015782 <400? 286
Туг 11е Туг Туг Зег 01у Зег ТНг
1 5
<210? <211? <212? <213? 297 12 РЕТ Аг£1£1с1а1
<220?
<223? и 1 -П-СЬР-ЗЬ
<400? 297
Туг Туг Азп Рго Зег Ьеи Ьуз Зег
15
А1а Азр Туг Азр РЬе Тгр 5ег С1у
1 5
<210? 298
<211? 11
<212? РЕТ
<213? Аг£1£1с1а1
<220?
<223? и 1 -н-спЕ-11
<400? 298
Агд А1а Зег С1п <Э1у 11е Агд Азп
1 5
Азр Ьеи С1у
Туг РЬе Азр Туг <210? 289 <211? 7 <212? РЕТ <213? АгС1£1с1а1 <220?
<223? и 1 -11-СОЕ-21 <400?299
А1а А1а Зег Зег Ьеи <31п Зег <210?300 <211? 8 <212? РЕТ <213? АгС1£1с1а1 <220?
<223? и 1 -11-С1Ж-31 <400? 300
Ьеи С1п Ηί3 Азп ТЬг Туг Рго Тгр ТЬг
5
- 172 015782 <210? 301 <211? 12 <212? РЕТ <213? Аг£1£1с1а1 <220?
<223? и 1 - 12-СОК-111 <400? 301
<31у 61у Зег 11е Зег Зег С1у Авр Туг Туг Тгр Зег
1 5 10
<210? 302
<211> 16
<212? РЕТ
<213? Аг£1£1с1а1
<220? <223? и 1 - 12-0ϋΕ- -2Ь
<400? 302
Туг 11е Туг Туг Зег С51у Зег ТЬг Туг Туг Азп Рго Зег Ьеи Ьуе Бег
1 5 10 15
<210? 303
<211? 12
<212? РЕТ
<213? АгЬ1£1с1а1
<220? <223? ϋΙ-12-СЬЕ-ЗЬ
<400? 303
А1а Айр > Туг Авр РЬе Тгр Зег 61у Туг РЬе Авр Туг
1 5 10
<210? 304
<211? 11
<212? РЕТ
<213? Аг£1£1с1а1
<220? <223? υ1-12-ΤϋΕ-11
<400? 304
Агд А1а 1 Нет 61п (31у Т1е Агд АЗП Азр Ьеи С1у
1 5 10
<210? 305 <211? 7 <212? РЕТ <213? АгЬ1£1с1а1
- 173 015782 <220?
<223? υΐ-12-0ϋΚ-21 <400?305
А1а А1а Зег Зег Ьеи О1п Зег <210?306 <211?9 <212? РКТ <213? АгЫ£1с1а1 <220?
<223? и1-12-СЬН-31 <400?306
Ьеи Θΐη Н1з Азп Азп Туг Рго Тгр ТЫ
<210? <211? <212? <213? 307 12 РКТ АгЫ£1с±а1
<220? <223? и 1 -13-ськ-1Ь
<400? 307
<31у С1у Зег 11е Зег Зег Й1у <31у Туг
Туг Тгр Бег <210?308 <211? 16 <212? РКТ <213? АгЫ£1с1а1 <220?
<223? Π 1 -13-СОВ-2Ь <400? 308
Туг 11е Туг Туг Зег (31у Бег
Ξ
ТЬг Туг
Туг Азп Рго Зег Ьеи Ьуз Бег
15 <210? 309 <211? 7 <212? РКТ <213? АгЬ1£1с1а1 <220?
<223? и 1 -13-СЬК-ЗИ <400? 309
- 174 015782
<31 и Азр Азр <31у МеЕ Азр Уа1
1 5
<210? 310
<211? 16
<212? РКТ
<213> АгЕ1£хоха1
<220>
<223? и 1 -13-ΟΌΚ-11
<400? 310
Агд Зег Зег С1п Зег Ьеи Ьеи Нхз Зег Азп <31у Туг Азп Туг Ьеи 61и
1 5 10 15
<210> 311
<211> 7
<212> РКТ
<213> АгрхНсха!
<220?
<223=· и 1 -1з-срк-21
<4 00? 311
Ьеи <31у Зег Азп Агд А1а Зег
1 5
<210? 312
<211> 9
<212> РКТ
<213> АгЫЕхсха!
<220>
<223> и ί -1з-сок-з1
<400? 312
Мес <31п А1а Ьеи (31п ТЬг Рго Не тНх
1 5
<210> 313
<211> 12
<212? РКТ
<213? АхЫ£хсха1
<220>
<223? и1-14-срк-1Ь
<400? 313
С1у С1у Зег 11е Зег Зег <31у Азр Туг Туг Тгр Зег
1 5 10
- 175 015782 <210> 314 <211> 16 <212> РКТ <213? Аг£1£1с1а1 <220?
<223> и1-14-СЬЕ-2Ь <400? 314
Туг 11е Туг Туг Зег С1у Зег ТЬг Туг Туг Азп Рго 10 Зег Ьеи Ьуз Зег 15
1 5
<210> 315
<211> 12
<212> РКТ
<213> Аг£1£1С1а1
<220?
<223? υΐ-14-СБК-ЗЬ
<400> 315
А1а Аар Туг Азр РЬе тгр зег <31у Туг РЬе Азр Туг
1 5 10
<210? 316
<211> 11
<212> РКТ
<213? Аг£1£1с1а1
<220>
<223> 01-14-С0Е-11
<400> 316
Агд А1а 1 Зег 01п С1у 11е Агд Азп Азр Ьеи О1у
1 5 10
<210> 317 <211? 7 <212? РКТ <213> АгЫ£1С1а1 <220?
<223? и1-14-СРЕ-21 <400>317
А1а А1а Зег Зег Ьеи С1п Зег <210>318 <211>9 <212> РКТ <213> АгЫЕтста!
- 176 015782 <220?
<223? ϋΙ-14-СОЕ-З!
<400?318
Ьеи 61η ΗΪ3 Азп ТЬг Туг Рго Тгр ТЬг <210?319 <211? 12 <212? РЕТ <213? АгС1Ис£а1 <220?
<223? Ы-15-СПК-1Ь <400? 319
С1у С1у Зег Уа1 Зег Зег 31у 01у Туг туг 10 Тгр Зег
1 5
<210? 320
<211? 16
<212? РЕТ
<213? АгЬ1£1с1а1
<220?
<223? и1-15-СЬЕ-2Ь
<400? 320
Туг 11е Туг Туг Зег С1у Зег ТЬг Азп Туг Азп Рго Зет Ьеи Ьуз Зег
1 5 10 15
<210? 321
<211? 14
<212? РЕТ
<213? АгЫ£1с1а1
<220?
<223? σι-15-сок-зь
<400? 321
Азр С1у Азр Уа1 Азр ТЬг А1а Мес 7а1 Азр А1а РЬе Азр 11е
1 5
<210? <211? <212? <213? 322 12 РКТ АгС1£1с1а1
<220? <223? υι-15-ськ-:
<400? 322
- 177 015782
Агд А1а Зег <31п Зег Ьеи Бег <31у Азп Туг Ьеи А1а
1 5 10
<210? 323
<211? 7
<212? РЕТ
<213? АгС1£1с1а1
<220? <223? О1-15-СПЕ-21
<400? 323
С1у А1а Бег Бег Агд А1а тЬг
1 5
<210? 324
<211? 9
<212? РНТ
<213? Аг£1£1С1а1
<220? <223? и1-15-срн-з1
<400? 324
<31п С1п Туг Азр Агд Зег Рго Ьеи ТЬг
1 5
<210? 325
<211? 12
<212? РНТ
<213? АгЫ.£1с1а1
<220? <223? υι-ΐ6-αοκ-ΐΗ
<400? 325
<Э1у <31у Зег 11е Зег Зег О1у Азр туг Туг Тгр Зег
1 5 10
<210? 326
<211? 16
<212? РЕТ
<213? АгЕ1£1с1а1
<220? <223? и1-1б-сок-2Ъ
<400? 326
Тух Не туг туг Зег <Э1у Зег ТЬг Туг Туг Азп Рго Зег Ьеи Ьуз Зег
1 5 10 15
<210? 327
- 178 015782 <211? 12 <212? РКТ <213? Аг£1£1с1а1 <220?
<223? υΐ-16-СБК-ЗЬ <400? 327
А1а Авр Туг Азр РЬе Тгр Зег (31у Туг РЬе Азр Туг
1 5 10
<210? 328
<211? 11
<212? РКТ
<213? АгЫЫсха!
<220?
<223? υι-16-ськ-н
<400? 328
Агд А1а Зег 61п 01у 11е Агд Азп Азр Ьеи С1у
1 5 10
<210? 329
<211? 7
<212? РКТ
<213? АгЕ1££.с1а1
<220?
<223? и1-16-СЬЕ-21
<400? 329
А1а А1а Зег Зег Ьеи С1п Зег
1 5
<210? 330
<211? 9
<212? РЕТ
<213? АгЪ££1с1а1
<220?
<223? и1-1б-сок-з1
<400? 330
Ьеи <31п Нхя Азп Вех Туг Рго Тгр ТЬг
1 5
<210? 331
<211? 12
<212? РКТ
<213? Аг£1£1с1а1
<220?
- 179 015782 <223? и1-17-С0В-1Ь <400?331
С1у (31у Зег 11е Зег Зег <31у Азр Туг Туг Тгр 10 5ег
1 5
<210? 332
<211? 16
<212? РКТ
<213> АгЬ££1С1а1
<220?
<223? и1-17-СЬК-2Н
<400? 332
Туг Не Туг Туг Зег С1у Зег ТЬг Туг Туг Азп Зег Зег Ьеи Ьуз Зег
1 5 10 15
<210? 333
<211> 12
<212? РКТ
<213? Аг£1£1С±а1
<220?
<223? их-17-сок-зь
<400? 333
А1а Аар Туг Авр РИе Тгр Зег С1у Туг РЬе Авр Туг
1 5 10
<210? 334
<211? 11
<212? РКТ
<213? АгЫ£1с1а1
<220?
<223? υι-17-спк-н
<400? 334
Агд А1а . Зег С1п <31у 11е Агд Азп Азр Ьеи С1у
1 Ξ 10
<210?335 <211?7 <212? РКТ <213? АгН4£1с1а1 <220?
<223? Щ.-17-СПК-21 <400? 335
А1а А1а Зег Зег Ьеи О1п Зег
- 180 015782
1 5
<210? 336
<211? 9
<212? РЕТ
<213? АгЪ1£1с1а1
<220?
<223? и1-17-спк-з1
<400? 336
ТЫ
Ьеи 01η Н1е Азп Зег Туг Рго Тгр
1 5
<210? <211? <212? <213? 337 12 РЕТ АгЫ£1с1а1
<220? <223? и1-18-СРЕ-1Ь
<400? 337
01у С1у Зег 11е Зег Зег С1у Азр
1 5
<210? <211? <212? <213? 338 16 РЕТ Агб1£1с1а1
<220? <223> и1-18-СЬЕ-211
<400? 338
Туг Туг Тгр Зег
Туг 11е Туг Туг Зег 51у Зег ТЬг
1 5
<210? 339
<211? 12
<212? РЕТ
<213? АгЫ£1с1а.1
<220? <223? и118-С1ж-з’п
<400? 339
А1а Азр Туг Азр РЬе Тгр Зег С1у
1 5
<210? 340
<211? 11
Туг РЬе Азр Туг
Туг Туг Азп Рго Зег Ьеи Ьуз Зег
15
- 181 015782
<212? <213? РКТ АхС1£1с1а1
<220? <223? и1-18СБК-11
<400? 340
Агд А1а Зег С1п С1у 1 5 11е Агд Азп Азр Ьеи С1у 10
<210? 341 <211? 7 <212? РКТ <213? Аг£1£1с1а1 <220?
<223? и1-18-ССК-21 <400?341
А1а А1а Зег Зег Ьеи <31п Зег <210?342 <211?9 <212? РКТ <213? Аг£1£1с1а1 <220?
<223? Ш.-18-СОК-31 <400? 342
ьеи С1п ΗΪ3 Азп Зег туг Рго Тгр ТЬг
1 5
<210? 343
<211? 12
<212? РКТ
<213? АгЫ£1с1а1
<220?
<223? υι-ΐ9-συκ-ΐΗ
<400? 343
<31у 61у Зег 11е Зег Зег <31у Азр Туг Туг Тгр Зег
1 5 10
<210? 344
<211? 16
<212? РКТ
<213? АгЫ£1с1а1
<220?
<223? υΐ-19-ΟΌΚ-2Η
- 182 015782 <400> 344
Туг 11е Туг Туг Зег С31у Зег ТЬг Туг Туг Азп Рго Зег Ьеи Ьуз Зег
1 5 10 15
<210> 345
<211> 12
<212> РКТ
<213> Аг£1£1с1а1
<220>
<223> υΐ-19-СОК-ЗЬ
<400> 345
<31у Азр Туг Азр Р11е Тгр Зег С1у С1и РЬе Азр Туг
1 5 10
<210? 346
<211> 12
<212? РКТ
<213> Аг£1£1с±а1
<220>
<223> и1-20-Сок-1Ь
<400? 346
С1у 01у Зег 11е Зег Зег С1у (31у Туг Туг Тгр Зег
1 5 10
<210> 347
<211> 16
<212> РКТ
<213> АгС1£1с1а1
<220?
<223э О1-20-СОН-2И
<400? 347
Туг 11е Туг Азр Зег С1у Зег ТЬг Туг туг Азп Рго Зег Ьеи Ьуз Зег
1 5 10 15
<210> 348
<211> 19
<212? РКТ
<213> АгЬ1£1с1а1
<220>
<223> υι - 20-сок-311
<400> 348
Азр <3111 (31у (31П Азр сну Туг Зег Туг 01у Туг С1у Туг Туг Туг С1у
1 5 10 15
- 183 015782
МеС Азр Уа1
<210? 349
<211> 11
<212> РЕТ
<213? Агб1£1С1а1
<220?
<223? υΐ-20-СОЕ-Н
<400? 349
С1п А1а Зег 31п Азр 11е Зег Азп Туг Ьеи Азп.
1 5 10
<210> 350 <211> 7 <212? ΡΚΤ <213> Аг£1£1с1а1 <220>
<223> и1-20СЬЕ 21 <400?350
Уа1 А1а Зег Азп Ьеи С1и ТЬг <210?351 <211>9 <212? РЕТ <213> АгС1£1с1а1 <220?
<223> υΐ-20-ϋϋΕ-31 <400? 351
СЯп С1п Суз Азр Азп Ьеи Рго Ьеи ТЬг
1 5
<210? 352
<211? 12
<212? РЕТ
<213> ΑΓύίίίοίθΙ
<220>
<223? и1-21-сои-1к
<400> 352
01у <31у Зег 11е Зег Зег С1у Азр Туг Туг Тгр Зег
1 5 10
- 184 015782 <210? 353 <211? 16 <212? РЕТ <213? АгЫЕхсха!
<220?
<223? и1-21-СЬЕ-2Ь <400? 353
Туг Не Туг Туг Зег С1у Зег ТЫ
5
Туг
Туг Азп Рго Зег Ьеи Ьуз Зег
15 <210? 354 <211? 12 <212? РЕТ <213? ΑτΗίίίοίθΙ <220?
<223? υΐ-21-СЬЕ-ЗИ <400?354
А1а Азр Туг Азр РНе Тгр Зег 01у Туг
РЬе Азр Туг <210?355 <211? 11 <212? РЕТ <213? АгЫ£1с1а1 <220?
<223? υΐ-21-СЬК-Н <400?355
Агд А1а Зег О1п Азр 11е Агд Азп Азр Ьеи <31у
1510 <210?356 <211?7 <212? РЕТ <213? АгЪ1£1С1а1 <220?
<223? и1-21-СЬЕ-21 <400?356
А1а А1а Зег Агд Ьеи 61п Зег <210?357 <211?9 <212? РЕТ <213? АгС1£1с1а1
- 185 015782 <220?
<223? υΐ-21-СЬК-З!
<400? 357
Ьеи Б1п Нтз Азп Зег Туг Рго Тгр ТЬг
1 5
<210? 358
<211? 12
<212? РЕТ
<213? АгС1£1с1а1
<220? <223? и1-22-СЬК-1Ь
<400? 358
<Э1у 01у Зег 11е Зег Зег <31у Азр Туг туг тгр Зег
1 5 10
<210? 359
<211? 16
<212? РКТ
<213? АгС1£1с1а1
<220? <223? 0122-сов гь
<4 00? 359
Туг 11е : Туг Туг Зег О1у Зег ТЬг Туг Туг Азп Рго Зег Ьеи Ьув Зег
1 5 10 15
<210? 360
<211? 12
<212? РКТ
<213? АгШкча!
<220? <223? □1-22-СЬК-ЗЬ
<400? 360
А1а Азр > Туг Авр РЬе Тгр Зег С1у Туг РЬе Азр Туг
1 5 10
<210? <211? <212? <213? 361 11 РКТ АгС1£1С1а1
<220? <223? ϋΙ-22-СЬК-Н
<400? 361
- 186 015782
Агд А1а Зег 01п <31у 11е Акд Азп. Азр Ьеи С1у 10
1 5
<210> 362
<211> 7
<212> РКТ
<213? Аг£1£1с1а1
<220? <223? Ш.-22-СОК-21
<400? 362
А1а А1а Зег Зег Ьеи <31п Азп
1 5
<210> 363
<211? 9
<212> РКТ
<213> АгЕ1£1с1а1
<220? <223> 1Л.-22-СОК-31
<400? 363
Ьеи С1п Н1з Азп Зег Туг Рго Тгр ТЬг
1 5
<210> 364
<211> 12
<212> РЕТ
<213? АгЕ1£1с1а1
<220? <223> тл.-2з-сов-1Ь
<400? 364
С1у С1у Зег Не Зег Зег <51у Азр Туг Туг Тгр Зег
1 5 10
<210? 365
<211> 16
<212? РЕТ
<213? АгЕ1£1с1а1
<220? <223> υΐ-23-СОК-211
<400> 365
туг 11е Туг туг Зег С1у Зег ТЬг Туг Туг Азп Рго Зег Ьеи Ьуз Зег
1 5 10 15
- 187 015782 <210> 366 <211> 12 <212> РЕТ <213> АгЫ£1с1а1 <220>
<223? ОТ.-23-СЬЕ-ЗЬ <400? 366
А1а Азр Туг Азр РЬе Тгр Зег С1у Туг РЬе Азр Туг 10
1 5
<210> 367
<211> 11
<212> РЕТ
<213? АгЫ£1с1а1
<220>
<223? υΐ-23-СЛЕ-Н
<400? 367
Агд А1а Зег С1п 31у 11е Агд Азп Азр Ьеи <31у
1 5 10
<210? 3 68
<211? 7
<212? РРТ
<213> Аг£1£1с1а1
<220 =
<223? и1-23-СОК-21
<400> 368
А1а А1а Зег Зег Ьеи <Э1п Зег
1 5
<210> 369
<211? 9
<212? РЕТ
<213? АгЫ£1сха1
<220?
<223? и1-23-СЬК-31
<400? 369
Ьеи С1п ΗίΒ Азп Зег Туг Рго Тгр ТЬг
5 <210> 370 <211? 12 <212? РЕТ <213? АгЫ£1с1а1
- 188 015782 <220?
<223> и1-24-СПК-1Ь <400> 370
С1у С1у Зег 11е Зег Зег С1у Азр Туг Туг Тгр Зег
1 5 10
<210? 371
<211> 16
<212> РКТ
<213> АгС1£1сха1
<220?
<223? υ1-24-ΟϋΕ-211
<400> 371
Туг Не : Туг Туг Зег О1у Зег ТЬг Туг Туг Азп Рго Зег Беи Буз Зег
1 5 10 15
<210> 372
<211> 12
<212? РКТ
<213? АгЕ1£1с1а1
<220>
<223> ϋ1-24-ΟϋΚ-31ι
<400> 372
А1а Азр | Туг Азр РЬе Тгр Азп (31у Туг РЬе Авр Туг
1 5 10
<210> 373
<211> 11
<212> РКТ
<213> АгЕ1£1с1а1
<220>
<223? υΐ-24-0ΏΚ-11
<400? 373
Агд А1а . Зег С1п <31у Не Агд Азп Азр Беи С1у
1 5 10
<210? <211> <212> <213> 374 7 РКТ А1'£1£1с1а1
<220?
<223> и1-24-СБК-21
<400> 374
- 189 015782
А1а А1а Зег Зег Ьеи О1п Зег
1 5
<210> 375
<211> 9
<212? РКТ
<213? Аг£х£хс1а1
<220> <223? ϋ1-24-ϋΏΚ-31
<4 0 0 > 375
Ьеи С1п Нхз Азп Азп Туг Рго Тгр ТЬг
1 5
<210? 376
<211> 12
<212> РКТ
<213> АгЕх£хсха1
<220> <223> и1-25-СЬК-1к
<400? 376
С1у С1у Зег 11е Зег Зег <31у Азр Тух Туг Тгр Зег
1 5 10
<210> 377
<211> 16
<212> РКТ
<213> Аг£х£хсха1
<220> <223? υΐ~ 25-СОК-211
<400? 377
Туг 11е Туг Тух Зег С1у Зег ТЬг Туг Туг Азп Рго Зег Ьеи Ьуз Зег
1 5 10 15
<210? 378
<211> 12
<212> РКТ
<213? АгЕх£1сха1
<220> <223> υΐ-25-СОК-ЗЬ
<400? 378
А1а Азр Туг Азр РЬе Тгр Зег 31у Туг РЬе Азр Туг
1 5 10
<210? 379
- 190 015782 <211? 11 <212? РЕТ <213? АгЫ£1с1а1 <220?
<223? υΐ-25-СРЕ-Н <400?379
Агд А1а Бег С1п С1у 11е Агд Азп Азр Ьеи О1у
1510 <210?380 <211?7 <212? РЕТ <213? АгЫ£1с1а1 <220?
<223? и1-25-СЬК-21 <400?380
А1а А1а Бег Бег Ьеи (31п Азп <210?381 <211?9 <212? РЕТ <213? Агс1£1с1а1 <220?
<223? Ы-25СЕЕ-31 <400?381
Ьеи С1п Нтз Азп Зег Туг Рго Тгр ТЬг
<210? <211? <212? <213? 382 12 РЕТ АгЫ£1с1а1
<220?
<223? и1-26-СЬЕ-1Н
<400? 382
е1у С1у Зег 11е Зег Зег <31у Азр Туг Туг Тгр Зег
1510 <210?383 <211? 16 <212? РЕТ <213? АгЫПста!
<220?
- 191 015782 <223? и1-26-СРЕ-2Ь <400? 383
Туг Не Туг Туг Зег С1у Зег ТЬг
1 5
<210? <211? <212? <213? 334 12 РЕТ АгЫ£1с1а1
<220? <223? υΐ-26-СРН-ЗЬ
<400? 384
Туг Туг Азп Рго Зег Ьеи Ьуз Зег
15
А1а Азр туг Азр РЬе тгр зег 61у
1 5
<210? <211? <212? <213? 385 11 РЕТ АгЫ.£1с1а1
<220? <223? υι-26-сов-н
<400? 335
Туг РЬе Азр РЬе
Агд А1а Зег 01п С1у Не Агд Азп
1 5
<210? 386
<211? 7
<212? РЕТ
<213? АгЫ£хс1а1
<220?
<223? и1-26-СЬК-21
<400? 386
А1а А1а Зег Зег Ьеи С1п Зег
1 5
Азр Ьеи В1у <210? 387 <211? 9 <212? РЕТ <213? ΑΓίίίΐοίαΙ <220?
<223? и1-26-СЬЕ-31 <400? 387
Ьеи В1п Нхз Азп В1у Туг Рго Тгр ТЬг
- 192 015782 <210? 388 <211? 12 <212? РЕТ <213? АгЫ:1с1а1 <220?
<223? и1-27-СБЕ-1Ь <400? 388
61у С1у Зег 11е Зег Зег С1у Аер Туг Туг 10 Тгр Зег
1 5
<210? 389
<211? 16
<212? РЕТ
<213? Агб1£1с1а1
<220?
<223? и1-27-СРЕ-2Ь
<400? 389
Туг 11е Туг Туг Зег С1у Зег ТЬг Тух Туг Азп Рго Зег Ьеи Ьуз Зег
1 5 10 15
<210? 390
<211? 12
<212? РЕТ
<213? Агб1£1с1а1
<220?
<223? υΐ-27-СБЕ-ЗЬ
<400? 390
А1а Αερ Туг Азр РЬе Тгр Зег С1у Туг РЬе Азр РЬе
1 5 10
<210? 391
<211? 11
<212? РЕТ
<213? Агб1£1с1а1
<220?
<223? υΐ-27-€ϋΚ-11
<400? 391
Агд А1а Зег С1п С1у 11е Агд Азп Азр Ьеи Э1у
1 5 10
<210? 392 <211? 7
- 193 015782
<212? <213> РЕТ АгЪх£хс1а1
<220?
<223? и1-27-СОК-21
<400? 392
А1а А1а Зег Зег Ьеи <31п Зег
1 5
<210? 393
<211? 9
<212? РЕТ
<213? Аг£1£1сха1
<220?
<223? и1-27-СЬК-31
<400? 393
ТЬг
Ьеи 01п Нхз Азп <Э1у Туг Рго Тгр
1 5
<210? 394
<211? 12
<212? РЕТ
<213? Аг£х£1сха1
<220?
<223? и1-28-СОК-1Ь
<400? 394
61у С1у Зег 11е Зег Зег С1у Авр
1 5
<210? <211? <212? <213? 395 16 РЕТ АгЫ£хс±а1
<220? <223? и1-28-СОЕ-2Ь
<400? 395
Туг Туг Тгр Зег
Туг 11е туг Туг Зег 61у зег ТЫ
1 5
<210? 396
<211? 12
<212? РКТ
<213? АгЕ1£хсха1
<220?
<223? υΐ-28-СЬК-Н
Туг Туг Азп рго Зег Ьеи Ьуз Зег 10 15
- 194 015782 <400> 396
А1а Азр Туг Азр РНе Тгр Зег С1у Туг РНе Азр Зег 10
1 5
<210> 397
<211> 11
<212> РЕТ
<213? АгЁ1£1с1а1
<220?
<223? щ-гв-сцн-н
<400> 397
Агд А1а . Зег С1п (31у Не Агд Азп Азр Ьеи С1у
1 5 10
<210> 398 <211 = 7 <212? РКТ <213> ΑΓϋίίίαίαΙ <220>
<223> υ1-28-ΟϋΕ-21 <400?398
А1а А1а Зег Зег Ьеи С1п Зег <210>399 <211>9 <212? РЕТ <213> Аг£1£1с1а1 <220?
<223? и1-28-СЬК-31 <400? 399
Ьеи С1п ΗΪ3 Азп С1у Туг Рго Тгр ТНг
1 5
<210? 400
<211> 10
<212> РЕТ
<213> Аг£1£1с1а1
<220?
<223> и1-29-СОЕ-1Н
<400> 400
(31у РНе ТНг РНе Азп Зег Туг Азр МеО Шз
1 5 10
- 195 015782
<210> с211> <212> <213> 404 7 РЕТ АгН1£±с£а1
<220?
<223? ϋΙ-29-СОК-
<400? 404
- 196 015782
Азр А1а Зег Азп Ьеи С1и ТЬг
1 5
<210> 405
<211> 9
<212? РЕТ
<213> Аг£1£1сха1
<220> <223? и1-29-СЬК-31
<400> 405
С31п Н1е Туг Азр ТЬг Ьеи Рго Ьеи ТЬг
1 5
<210> 406
<211? 12
<212? РЕТ
<213? Аг£1£1с1а1
<220> <223? и1-зо-сьн-1Ь
<400? 406
<31у О1у Зег Не Зег Зег <31у Азр Туг Туг Тгр Зег
1 5 10
<210> 407
<211> 16
<212? РЕТ
<213> Аг£1£1с1а1
<220> <223 > ОТ.-30-СЬК-2Ь
<400> 407
Туг Не Туг Туг Зег <31у ТЬг ТЬг Туг Туг Ави Рго Бег Ьеи Ьув Бег
1 5 10 15
<210> 408
<211> 12
<212> РЕТ
<213? АхЕх£1сга1
<220> <223> υι-зо-сьЕ-зь
<400? 408
А1а Авр | Туг Азр РЬе Тгр Зег О1у Туг РЬе Азр Туг
1 5 10
- 197 015782 <210> 409 <211> 11 <212> РЕТ <213> Аг£1£1с1а1 <220>
<223> 01-30-СГК-11 <400> 409
Агд А1а (31у С1п С1у 11е Агд Азп Авр Ьеи С1у
1 5 10
<210> 410
<211> 7
<212> РЕТ
<213> АгЕх£хс1а1
<220>
<223? и1-30-СЬЕ-21
<400? 410
А1а А1а Зег Зег Ьеи С1п Зег
1 5
<210> 411
<211> 9
<212> РЕТ
<213? АгЫ£хс1а1
<220>
<223? υΐ-30-СЬЕ-З!
<400? 411
Ьеи С1п ΗΪ5 Азп Зег Туг Рго Тгр ТЬг
1 5
<210> 412
<211> 10
<212? РЕТ
<213> АгЕ1£хс1а1
<220>
<223? и1-31-СЬЕ-1Ь
<400> 412
<31у Туг ТЬг РЬе ТЬг Азп Туг <31у 11е Зег
1 5 10
<210> 413 <211> 17 <212 > РЕТ <213> Аг£х£1сха1
- 198 015782 <220?
<223? υΐ-31-σϋΕ-211 <400? 413
Тгр 11е Зег А1а Туг Азр С1у Туг
5
С1у
Агд Азп Туг А1а <31п Ьуз Ьеи С1п
15
<210? 414
<211> 13
<212? РЕТ
<213? Аг,Ы£1с1а1
<220?
<223? и1-з1-сьЕ-з11
<400? 414
Авр Уа1 <31п Авр Туг (31у Авр Туг
1 5
<210? 415
<211? 11
<212? РЕТ
<213? Аг-Ь1£1с±а1
<220? <223? υι-31-сьЕ-н
<400? 415
Азр Туг РЬе Азр Туг
Агд А1а Зег (31п Зег 11е Зег Зег
1 5
<210? 416
<211? 7
<212? РЕТ
<213? Аг£1£1с1а1
<220?
<223? и1-з1-сьЕ-21
<400? 416
Туг Ьеи Азп
А1а А1а Зег Зег Ьеи. С1п Зег
1 5
<210? 417
<211? 9
<212? РЕТ
<213? АгС1£1с1а1
<220?
- 199 015782
<223? и1-з1-ськ-з1
<400? 417
01п С1п Зег Туг Зег ТЬг Рго 11е ТЬг
1 5
<210? 418
<211? 12
<212? РКТ
<213? АхЕ1£1с1а1
<220?
<223? Ь1-32-СЬН-1Ь
<400? 418
С1у С1у Зег 11е Зег Зег С1у Азр Туг Туг Тгр Зег
1 5 10
<210? 419 <211? 16 <212? РКТ <213? Аг£££1с1а1 <220?
<223? и1-32-СЬЕ-2Ь <400? 419
Туг 11е Туг Туг Зег 01у ТЬг ТЬг Туг Туг Азп Рго Зег Ьеи Ьуз Зег
1 5 10 15
<210? 420
<211? 12
<212? РКТ
<213? АгЕ1£1с1а1
<220? <223 > υΐ-32-СОЕ-ЗЬ
<400? 420
А1а Азр Туг Азр РЬе Тгр Зег 01у Туг РЬе Азр Туг
1 5 10
<210? 421
<211? 11
<212? РКТ
<213? АгЕ1£1с1а1
<220? <223? υΐ-32-СТК-Н
<400? 421
Агд А1а С1у αΐη С1у 11е Агд Азп Азр Ьеи С1у
- 200 015782
1 5 10
<210> 422
<211? 7
<212? РЕТ
<213> АгС1£1с1а1
<220> <223> и1-32-СОК-21
<400? 422
А1а А1а Зег Зег Ьеи С1п Зег
1 5
<210? 423
<211? 9
<212> РЕТ
<213? АгЬ1£1с1а1
<220> <223? и1-32-СОЕ-31
<400> 423
Ьеи 01η Ηί3 Азп Зег Туг Рго Тгр ТНг
1 5
<210> 424
<211? 12
<212> РЕТ
<213> Агб1£1сга1
<220> < 2 2 3 > и1-зз-спк-1Ъ
<400> 424
С1у <31у Зег 11е Зег Зег О1у Азр Туг Туг Тгр Зег
1 5 10
<210? 425
<211? 16
<212? РЕТ
<213> АгС1£1с1а1
<220> <223? υΐ-33-ΟϋΕ-2}ι
<400> 425
Туг 11е 1 Туг Туг Зег С1у Зег ТНг Туг Туг Азп Рго Зег Ьеи Ьуз Зег
1 5 10 15
<210> 426 <211> 12
- 201 015782 <212> РЕТ <213 > Αΐ'ϋίί 1с±а1 <220?
<223> υι-зз-соЕ-зи <400? 426
А1а Азр Туг Азр РИе Тгр Зег С1у ΗΪ3 Рке Азр Суз 10
1 5
<210> 427
<211> 11
<212> РЕТ
<213> АгЫ£1с1а1
<220>
<223? υΐ-33-СБЕ-Н
<400> 427
Агд А1а Бег <31п С1у 11е Агд Азр Азр Ьеи С1у
1 5 10
<210> 423
<211> 7
<212> РЕТ
<213> АгР1£1с1а1
<220?
<223? υΐ-33-ΟΓΗ-21
<400? 428
А1а <31и Бег Бег Ьеи (31п Зег
1 5
<210> 429
<211> 9
<212> РЕТ
<213> АгС1£1С1а1
<220>
<223> и1~33-СБЕ-31
<400? 429
Ьеи С1п Н±з Ηίδ Зег Туг Рго Тгр ТЬг
1 5
<210> 430
<211> 10
<212> РЕТ
<213? АгЕ1£1с1а1
<220>
<223> υΐ-34-СБН-
- 202 015782 <400? 430
31у Туг ТЬг РЬе ТЬг Азп Туг <31у 11е Зег 10
1 5
<210? 431
<211? 17
<212? РЕТ
<213? АгЬ1£1с£а1
<220?
<223? и1-34-СРЕ-2Ь
<400? 431
Тгр 11е Зег А1а Туг Азр В1у Туг Агд АЗП Туг А1а С1П Ьуз Ьеи 61п
1 5 10 15
О1у
<210? 432
<211? 13
<212? РЕТ
<213? АгС1£1с1а1
<220?
<223? υΐ-34-СЬЕ-ЗЬ
<400? 432
Азр Уа1 . С1п Авр Туг С1у Азр Туг Авр Туг РЬе Азр Туг
1 5 10
<210? 433
<211? 11
<212? РЕТ
<213? АгС1£1с1а1
<220?
<223? υΐ-34-СЬЕ-11
<400? 433
Агд А1а ί Зег С1п Зег 11е Зег Зег Туг Ьеи Азп
1 5 10
<210? 434
<211? 7
<212? РЕТ
<213? АгЬ1£1с1а1
<220?
<223? υΐ-34-СРЕ-
- 203 015782
- 204 015782
(31и Агд Туг Зег <31у Туг Азр Азр Рго Азр (31у РЬе Азр 11е 10
1 5
<210? 439
<211? 11
<212> РКТ
<213? АгЫ£1с1а1
<220?
<223? υι-35-слк-н
<4 00? 439
61п А1а Зег С1п Азр 11е Зег Азп Туг Ьеи Зег
1 5 10
<210> 440 <211? 7 <212> ΡΚΤ <213? АгЕх£1С1а1 <220>
<223? и1-35-СЬК-21 <400?440
Азр А1а Зег Азп Ьеи <?1и ТЬг <210?441 <211?9 <212? РКТ <213? АгЕ1£хс1а1 <220?
<223? υΐ-35-СОК-З!
<400? 441
О1п О1п Туг Азр Азп Рго Рго Суз Зег
1 5
<210? 442
<211? 12
<212? РКТ
<213> АгЫ£1с1а1
<220?
<223? и1-36-СОК-1Ь
<400? 442
31у С1у Зег Не Зег Зег (31у туг Туг Туг Тгр Зег
1 5 10
- 205 015782 <210? 443 <211? 16 <212? РЕТ <213? ΑτΕίΕίοίβΙ <220?
<223? и1-36-СБК-2Ь <400? 443
Туг 11е Туг Туг Зег <31у ТЬг ТЬг Туг Туг Азп Рго Зег 10 РЬе Буз Зег 15
1 5
<210? 444
<211? 12
<212? РКТ
<213? АгЫ£1с1а1
<220>
<223? υΐ-36-СБК-ЗЬ
<400? 444
А1а Азр Туг Азр РЬе Тгр Зег <31у Н1з РЬе Авр Туг
1 5 10
<210? 445
<211> 11
<212? РКТ
<213? ΑΓΕίίίοίδΐ
<220?
<223? υι-36-сок-н
<400? 445
Агд А1а . Зег С1п С1у 11е Агд Азп Азр Веи С1у
1 5 10
<210? 446
<211> 7
<212? РЕТ
<213? АгЕ1£1с1а1
<220?
<223? и1-36-СБК-21
<400? 446
А1а А1а Зег Зег Ьеи 01п Зег
1 5
<210? 447
<211? 9
<212? РКТ
<213? ΑτΕίίίοΐβΙ
- 206 015782 <220?
<223? υ1-36-ΟΌΚ-31 <400> 447
ТЬг
Ьеи С1п Ηί3 Азп Зег Туг Рго Тгр
1 5
<210> 448
<211> 10
<212? РКТ
<213? АгЫ£1С1а1
<220> <223? и1-37-СРВ-1Ь
<400> 448
(31у Туг ТЬг РЬе ТЬг Зег Туг 61у
1 5
<210> 449
<211> 17
<212> РКТ
<213 > Аг£1£1с1а1
<220=>
<223> и1-37-СПН-2Ь
<400> 449
Тгр 11е Зег А1а Туг Азр С1у И13
1 5
С1у
11е 8ег
ТЬг Азп Туг А1а С1п Ьуз Ьеи 01п 10 15 <210> 450 <211> 13 <212> РКТ <213> АгЬ1£1с1а1 <220>
<223? ϋΙ-37-СОЕ-ЗЬ <400? 450
Азр Рго Нхз Азр Туг Зег Азп Туг 01и А1а РЬе Азр РЬе
1 5
<210> 451
<211> 11
<212? РКТ
<213> АгЫ£1с1а1
<220?
- 207 015782 <223? ϋΐ-37-СОК-11 <400? 451
Агд А1а Зег С1п Зег 11е Зег Зег
1 5
<210? 452
<211? 7
<212? РЕТ
<213? АгЫЫс1а1
<220?
<223? И1-37-СОЕ-21
<400? 452
А1а А1а Зег Зег Ьеи С1п Зег
1 5
<210? 453
<211? 9
<212? РЕТ
<213? АЫ±£1с1а1
<220?
<223? и1-37-СЬЕ-31
<400? 453
С1п С1п Зег Туг Зег ТЫ Рго 11е
1 5
<210? 454
<211? 12
<212? РРТ
<213? АгЫ£1С1а1
<220?
<223? Ы -38 СОЕ 1к
<400> 454
С1у РЬе Зег Ьеи Зег ТЫ Зег 01у
1 5
<210? 455
<211? 16
<212? РЕТ
<213? Агб1£1с1а1
<220?
<223? и1-38-СЬЕ-2Ь
<400? 455
Ьеи 11е Туг Тгр Азп Азр Азр Ьуз
Туг Ьеи Азп
ТЬг
1’а1 <31у νΛ1 01у
Агд Туг Зег Рго Зег Ьеи Ьуз Зег
- 208 015782
1 5 10 15
<210? 456
<211? 9
<212? РКТ
<213? ΑτΡ1£ίαίβ1
<220? <223? υΐ-38-СОК-Зп
<400? 456
Агд Азр 01и 7а1 Агд О1у Рйе Азр Туг
1 5
<210? 457
<211? 16
<212? РКТ
<213? Аг£1£1С1а1
<220? <223? υΐ-38-СБК-Н
<400? 457
Агд зег зег О1п зег Ьеи Уа1 Туг Зег Азр С1у Туг ТЬг Туг Ьеи Н1з
1 5 10 15
<210? 455
<211? 7
<212? РКТ
<213? АгЫ£1С1а1
<220? <223? и1-38-СОК-21
<400? 458
Ьуз 7а1 Зег Азп Тгр Азр зег
1 5
<210? 459
<211? 9
<212? РКТ
<213? Аг£1£1с1а1
<220? <223? и1-38-СЕК-31
<400? 459
Мер С1п С1у А1а ΗΪ3 тгр Рго Не ТЬг
1 5
<210? 460 <211? 10
- 209 015782 <212? РКТ <213? АгЫ£1С1а1 <220?
<223? и1-39-СОВ-1Ь <400?460
С1у РЬе ТЬг Уа1 Бег Бег Азп Туг Ме£ Бег
1510
<210? <211? <212? <213> 461 16 РКТ АгЫ£1с1а1
<220? <223? и1-39-СОК-2Ъ
<400? 461
Уа1 Т1е Туг Бег С1у С1у Зег ТЬг Туг
Туг А1а Азр Зег Уа1 Ьуз С1у
15 <210?462 <211? 6 <212? РКТ <213? АгС1£1С1а1 <220?
<223? υΐ-39-СЬК-ЗЬ <400? 462
С1у (Э1п Тгр Ьеи Азр Уа1
5
<210? <211? <212? <213? 463 16 РКТ АгЫ£±с1а1
<220? <223? Ы-39-СПК-11
<400? 463
Агд Бег Зег 51п Зег Ьеи Ьеи Н13 1 5
Зег
Азп <31у Туг Азп Туг Ьеи Азр
15
<210? 464
<211? 7
<212? РКТ
<213? Аг£1£1с1а1
<220? <223? и1-39-СРК-21
- 210 015782 <400? 464
Ьеи 61у РЬе Н1з Агд А1а Зег
1 5
<210> 465
<211? 9
<212? РКТ
<213? Аг£1£1с1а1
<220> <223> Ц1-39-СОН-31
<400> 465
Агд С1п А1а Ьеи 61п ТЬг Рго Ьеи ТЬг
1 5
<210> 466
<211> 12
<212? РКТ
<213> АгЫ£1с1а1
<220? <223> и1-4о-сок-1Ь
<400> 466
С1у 31у Зег 11е Зег зег <Э1у <31у Туг Туг Тгр Зег
1 5 10
<210> 467 <211> 16 <212> РКТ <213? Аг£1£1с1а1 <220?
<223? и1-40-СОК-2Ь <400> 467 туг 11е туг Зег Зег (31у Зег ТЬг Туг Туг Азп Рго Зег Ьеи Ьуз Зег
1 5 10 15
<210> 468
<211> 15
<212? РКТ
<213> Аг£1£хс1а1
<220>
<223> υΐ-40-СЬЕ-зь
<400? 468
Азр Агд С1и Ьеи <31и Ьеи Туг Туг Туг Туг Туг 61у МеС Азр Уа.1
1 5 10 15
- 211 015782 <210? 469 <211? 16 <212? РКТ <213? АгЫЕхсьа!
<220?
<223? ϋΙ-40-СОЕ-Н <400?469
Агд Зег Зег С1п Зег Ьеи Ьеи Тут Зег Азп <31у Туг Азп Туг Ьеи Азр
1015 <210?470 <211?7 <212? РКТ <213? Аг£1£1с1а1 <220?
<223? и1-40-СЬЕ-21 <400?470
Ьеи <31у Зег Азп Агд А1а Зег <210?471 <211?9 <212? РКТ <213? АгС1£1с£а1 <220?
<223? υΐ-40-СЬК-З!
<400?471
МеЕ С1п А1а Ьеи <31 п ТЬг Рго Ьеи ТЫ <210>472 <211? 12 <212? РЕТ <213? АгС1£1с1а1 <220?
<223? и1-41-СОЕ-1Ь <400?472
С1у С1у Зег 11е Зег Бег О1у С1у Туг Туг Тгр Зег
1510 <210?473 <211? 16 <212? РЕТ
- 212 015782
<213? Аг£1£1с1а1
<220? <223? и1-41-СОК-2Ь
<400? 473
Туг Не Туг туг Зег е!у Зег ТЬг
1 5
<210? 474
<211? 15
<212? РКТ
<213? АгЫ£1с1а1
<220? <223? υΐ-41-СБК-ЗЬ
<400? 474
Туг Туг Азп Рго Зег Ьеи Ьуз Зег
15
Азр Агд <31и Ьеи 61и 61у Туг Зег
1 5
<210? <211? <212? <213? 475 11 РКТ АгЫ£1с1а1
<220? <223? υΐ-41-СОК-Н
<400? 475
Азп Туг Туг З1у Уа1 Азр νβΐ
15
Агд А1а Зег <31п А1а 11е Зег Азп
1 5
<210? 476
<211? 7
<212? РКТ
<213? АгЫ£1с1а1
<220?
<223? υι-4ΐ-αοκ-2ΐ
<400? 476
Туг Ьеи Азп
А1а А1а Зег Зег Ьеи С1п Зег
1 5
<210? 477
<211? 9
<212? РКТ
<213? АгС1£1с1а1
<220?
<223? ϋΙ-41-СБК-З!
- 213 015782 <400? 477
01η С1п Азп Азп Бег Ьеи Рго Не Ткг
1 5
<210? 478
<211? 10
<212? РКТ
<213? Ατ£ΐίίαί&1
<220? <223? и1-42-СОК-1Ь
<400? 478
<31у Туг Бег РЬе ТЫ Бег Туг тгр Не <?1у
1 5 10
<210? 479
<211? 17
<212? РКТ
<213? АгС1£1сха1
<220? <223? Ш.-42-СОК-2Н
<400? 479
Не Не Туг Рго О1у Азр Бег Авр ТЬг Агд Туг Бег Рго Зег РЬе С1п
1 5 10 15
С1у
<210? 480
<211> 9
<212? РКТ
<213? Аг£1£1с1а1
<220?
<223? υΐ-42-СОК-ЗЬ
<400? 480
Ηίβ С1и Азп Туг <Э1у Азр Туг Азп Туг
1 5
<210? 481
<211? 11
<212? РКТ
<213? Аг£1£1с1а1
<220?
<223? О1-42-СОК-
<400? 481
- 214 015782
Агд А1а Зег С51п Зег 11е Агд Зег Туг Ьеи Азп 10
1 5
<210? 482
<211? 7
<212? РЕТ
<213? АгсН1с1а1
<220? <223? Ы-42-СОК-21
<400? 482
А1а А1а Зег Зег Ьеи 31п Зег
1 5
<210? 483
<211? 9
<212? РВТ
<213? АгЬ1£ 1с1а1
<220? <223? υΐ-42-СОЕ-З!
<400? 483
С1п С1п Зег Азп (31у Зег Рго Ьеи ТЬг
1 5
<210? 484
<211? 12
<212? РЕТ
<213? АгС1£1с1а1
<220? <223? и1-43-СЬЕ-111
<400? 484
С1у Е1у Зег Х1е Зег Зег С1у С1у Туг Туг Тгр Зег
1 5 10
<210? 485
<211? 16
<212? РЕТ
<213? Агс££1с1а1
<220? <223? и1-43-СОЕ-2Ь
<400? 485
Туг 11е Туг Туг Зег О1у Зег ТЬг Туг Туг Азп Рго Зег Ьеи Агд Зег
1 5 10 15
- 215 015782
<210? 486
<211? 17
<212? РЕТ
<213? ΑιΈίΕίοίβΙ
<220?
<223? и1-4з-сок-з11
<400? 486
Азр Агд 61и Агд е1и Тгр Азр Азр
1 Уа1 5
<210? 487
<211> 11
<212? РКТ
<213? Аг£1£1с1а1
<220?
<223? ϋΐ-43-СОК-11
<400? 487
туг 61у Азр Рго 01п О1у меь Азр 10 15
Агд А1а Зег С1п Зег 11е Зеп Зег
1 5
<210? 488
<211? 7
<212? РКТ
<213? Ατ£ί£ίοί5.1
<220?
<223? и1-43-СОК-21
<400? 488
Туг Ьеи Н1з
А1а А1а Зег Зег Ьеи С1п Зег
1 5
<210? 489
<211? 9
<212? РЕТ
<213? АгЕ1£1с1а1
<220? <223? и1-43-сок-з1
<400? 489
С1п С1п Зег Туг Зег Ави Рго Ьеи
1 5
<210? 490
ТЬг
- 216 015782
<211? 10
<212? РКТ
<213? АгН£1с1а1
<220? <223? и1.-44СПЕ-111
<400? 490
01у Туг Зег РЬе ТЬг Зег Туг Тгр Не С1у
1 5 10
<210? 491
<211> 17
<212? РКТ
<213 > АгЕ1£1С1а1
<220? <223? и1-44-СРК-2Ь
<400? 491
11е 11е Тгр Рго С1у Азр Зег Азр ТЬг Не Туг Зег- Рго Зег РЬе С1п
1 5 10 15
01у <210? 492 <211? 9 <212? РКТ <213? Аг£1Е1с1а1 <220?
<223? υΐ-44-СРК-ЗЬ <400?492
Ηί3 61и Ави Туг С31у Азр Туг Азп Туг
<210? 493
<211? 11
<212> РКТ
<213? Аг£1£1с1а1
<220? <223? υΐ-44-СОК-Н
<400? 493
Агд А1а Зег О1п Зег 11е Агд Зег Туг Ьеи Азп
1 5 10
<210?494 <211?7
- 217 015782 <212?
<213?
РКТ
АгЫ£1с1а1 <220?
<223>
Ц1-44-СОК-21 <400?
494
Зег Ъеи
<210? <211? <212?
213?
495
РЕТ
<223?
υΐ-44-СОК-31
Зег
Зег
Рго
Ъеи
<210?
<211?
<212?
<213?
РКТ
АгЫ£1с1а1
<223?
и1-45-СРК-1Ь <400?
496
<213?
РКТ
Аг£1£1с1а1
<223?
и1-45-СРН-211
497
<210? 498 <211? 16 <212? РКТ
- 218 015782 <213? АгС1£1С1а1 <220>
<223? 'Л - 4 5-СЬЕ-311 <400>498
РЬе 31у Азр Ьеи Рго Туг Азр Туг Зег Туг Туг 61и Тгр РЬе Азр Рго 15 1015 <210 =499 <211? 11 <212? РКТ <213 > АгЕ1£1с1а1 <220>
<223? Ш.-45-СОК-11 <400?499
Агд А1а Зег С1п Зег 11е Зег Зег Туг Ьеи Азп
1510 <210>500 <211>7 <212 > РКТ <213> АгЫ£1с1а1 <220>
<223? и1-45-СЬК-2<400>500
А1а А1а Бег Бег Ьеи С1п Бег <210>501 <211>9 <212> РКТ <213> Аг£1£1с1а1 <220>
<223> и1-45-СОК-31 <400> 501
С1п С1п Зег Туг Зег ТЬг Рго Ьеи ТЬг
5
<210> 502
<211> 12
<212? РКТ
<213? АгЫ£1с1а1
<220 = <223 = и1-46-СЬЕ-1Ь
- 219 015782 <400? 502
С1у Азр Зег Уа1 Зег Зег Азп Зег А1а А1а Тгр Азп
1 5 10
<210? 503
<211? 18
<212? РЕТ
<213? АгЫ£1с1а1
<220?
<223? ϋ1-46-ΟϋΕ-21ι
<400? 503
Агд Тпх Туг Туг Агд Зег Ьуз Тгр Туг Азп Азр Туг А1а Уа1 Зег Уа1
1 5 10 15
Ьуз Зег <210? 504 <211> 17 <212? РЕТ <213? АгС1£1с1а1 <220?
<223? υΐ-46-СОЕ'ЗЬ <400? 504
Азр Ьеи Туг Азр Рке Тгр Зег С1у Туг Рго Туг Туг Туг <31у Меб Азр
1 5 10 15
Уа1
<210? 505
<211? 12
<212? РЕТ
<213? АгЫ£1с1а1
<220?
<223? и1-47-СПЕ-1Ь
<400? 505
<31у Азр Зег Уа1 Зег Зег Азп Зег А1а А1а Тгр Азп
1 5 10
<210? 506 <211? 18 <212? РЕТ <213? Аг£1£1с1а1
- 220 015782
<223?
и1-47-СОК-2Ъ
506
Уа1
<210?
<211?
<212?
<213?
507
РКТ
Аг£1£1с1а1 <220?
<223?
υΐ-47-СОК-ЗЪ
507
508
<210?
<211?
<213?
РКТ
АгС1£±с1а1 <220?
<223?
и1-47-СРК-11 <400?
508
<210?
<211?
<212?
<213?
РКТ АгСННсха!
<220?
<223?
ОТ.-47-СРЕ-21
зег Азп
Зег
<210? 510
<211? 9
<212? РКТ
<213? Аг£1£1с1а1
<220?
- 221 015782 <223? О1-47-СЛЯ-31 <400?510
61п 61п Зег Туг Зег ТЬг Рго Агд ТЬг <210?511 <211? 10 <212? РКТ <213? ΑχΕίίίοίθΙ <220?
<223? и1-48-СОК-1Ь <400? 511
61у 61у Зег 11е Зег Зег Туг Туг Тгр Зег
10
<210? <211? <212? <213? 512 16 РКТ АгЕ1£1с1а1
<220? <223? ГЛ-48 СЕР.· 2Ь
Л п Л Ч 1 ν V X С Ь п — X.
Н±з 11е Туг ТЬг Зег <31у
5
Зег
ТЬг Авп
Туг Азп Рго Зег Ьеи Ьуз Зег
15
<210? <211? <212? <213? 513 16 РКТ АгЕ1£1С1а1
<220?
<223? Ш-48-СОК-ЗЬ
<400? 513
61и А1а 11е РЬе 61у Уа1 61у Рго
5
Туг
Туг Туг Туг С1у МеЕ Азр Уа1
15 <210? 514 <211? 10 <212? РКТ <213? АгЕ1£1с1а1 <220?
<223? и1-49-СЬК-1Ь <400? 514
С1у Туг ТЬг РЬе ТЬг О1у Туг Туг МеЕ ΗΪΕ
- 222 015782
1 5
<210? <211? <212? <213? 515 17 РЕТ АгЫ£1с1а1
<220? <223? и1-49-СПК-2Ь
<400? 515
тгр 11е Азп Рго Азп Не С1у С1у
1 5
О1у
<210? <211? <212? <213? 516 17 РКТ АгС1£1с1а1
<220? <223? Ш.-49-СБЕ-ЗЬ
<400? 516
ТЫ Азп Суз А1а С1п Буз РЬе О1п
15 а1у С1у Агд туг Зег зег зег тгр
1 Уа1 5
<210? 517
<211? 16
<212? РКТ
<213? АгЫ££с£а1
<220?
<223? ϋΙ-49-СОК-Н
<400? 517
Буз Зег Зег С1п Зег Беи Беи Беи
1 5
зег Туг Туг Туг Туг <31у МеЕ Азр 10 15
Зег Азр <31 у <31у ТЫ Туг Беи Туг
15
<210? 518
<211? 7
<212? РКТ
<213? Αΐ'ΕίίίοίΰΙ
<220? <223? и1-49-СРК-21
- 223 015782 <400?516 σίτι Уа1 Зег Азп Агд РЬе Зег <210?519 <211?9 <212? РЕТ <213? Агб1£1с1а1 <220?
<223? 1П.-49-СПК-31 <400?519
Меб О1п Бег Меб О1п Ьеи Рго 11е ТЬг <210?520 <211? 12 <212? РЕТ <213? АгЫНсга!
<220?
<223? и1-50-СОЕ-1Ь <400? 520
01у С1у Зег Уа1 Зег Зег С1у С1у Туг Туг Тгр 10 Зег
1 5
<210? 521
<211? 16
<212? РЕТ
<213? Агб1£1С1а1
<220?
<223? и1-50-СОЕ-2Ь
<400? 521
Туг 11е Туг Туг Зег С1у Зег ТЬг Азп Туг Азп Рго Зег ьеи Ьуз Зег
1 5 10 15
<210? 522
<211? 17
<212> РЕТ
<213? Агб1£1с1а1
<220?
<223? υΐ-50-СВК-ЗЬ
<400? 522
<31у С1у Азр Зег Аэп Туг С1и Азр Туг Туг Туг Туг Туг <Э1у Меб Азр
1 5 10 15
- 224 015782
Уа1 <210? 523 <211> 11 <212? РКТ <213? ΑΓύίίίαί^Ι <220?
<223? υι-50-σϋκ-ιι <400? 523
Агд А1а Зег <31п Зег 11е Зег 11е Туг Ьеи Н1з 10
1 5
<210? 524
<211? 7
<212? РКТ
<213? Аг11£1с1а1
<220?
<223 > и1-50-СБК-21
<400? 524
А1а А1а Зег Зег Ьеи (31п Зег
1 5
<210? 525
<211? 9
<212? РКТ
<213? АгР1£1с1а1
<220?
<223? и1-50-СПЙ-31
<400? 525
(31п С1п Зег Туг ТЬг Зег Рго 11е ТЬг
1 5
<210? 526
<211? 10
<212? РКТ
<213? Ατϋίίίαίβΐ
<220?
<223? υι-5ΐ-σΌΚ-ιΐι
<400? 526
<31у <31у Зег 11е Зег Зег Туг Туг Тгр Зег
1 5 10
- 225 015782 <210? 527 <211> 16 <212> РЕТ <213? АгС1Е1с1а1 <220?
<223? и1-51-С0Е-2И <400? 527
Туг 11е Туг Туг Зег <31у Зег ТЬг Азп Туг Азп Рго Зег Ьеи Ьуз Зег
1 5 10 15
<210? 528
<211? 19
<212> РЕТ
<213> ΑΓ£ί£ίοί»1
<220?
<223? υΐ-51-СЦЕ-ЗЬ
<400? 528
Азр Зег Зег Туг Туг Азр Зег Зег С1у Туг Туг Ьеи Туг Туг Туг А1а
1 5 10 15
МеЬ Азр Уа1
<210> <211> <212> <213> 529 17 РЕТ Аге££1с1а1
<220>
<223? и1-51-СБК-11
<400> 529
Ьуз Зег Зег С1п Зег Уа1 Ьеи Туг Зег Зег Азп Азп Ьуз Азп Туп Ьеи 15 1015
А1а <210?530 <211?7 <212> РЕТ <213? Аге1££с1а1 <220=· <223> и1-51-СОЕ-21 <400? 530
Тгр А1а Зег ТЬг Агд С1и Зег
- 226 015782
5 <210? 531 <211? 9 <212? РКТ <213? АгЕ1£1с1а1 <220?
<223? и1-51-СОК-31 <400?531 <31 η <31п Туг Тух ТЬг ТЬг Рго Ьеи ТЬг <210?532 <211? 12 <212? РКТ <213? АхЫЕюха!
<220?
<223? и1-52-СПН~1Ь <400? 532
С31у С1у Зег 11е Зег Зег (31у С1у Тух Туг Тгр 10 Зег
1 5
<210? 533
<211? 16
<212? РКТ
<213? АгЕ1£1с1а1
<220?
<223? и1-52-СОК-2Ь
<400? 533
Азп 11е Туг Туг Зег С1у Зег ТЬг Туг Туг Азп Рго Зег Ьеи Ьуз Зег
1 5 10 15
<210> 534
<211? 15
<212? РКТ
<213> АгЬ1£1с1а1
<220?
<223? υΐ-52-СБК-ЗЬ
<400? 534
<Э1у <31у ТЬг С1у ТЬг Азп Тух Туг Туг Туг Туг (31у МеЕ Азр Уа1
1 5 10 15
<210? 535 <211? 12
- 227 015782 <212? РЕТ <213? АгЫ£1с1а1 <220?
<223? Ь1-52-СОВ-11 <400? 535
Агд А1а Зег С1п Зег Уа1 Зег Зег Зег Туг Ьеи А1а
1 5 10
<210? 536
<211? 7
<212? РЕТ
<213? АгС1£1с1а1
<220?
<223? и1-52-СОК-21
<400? 536
01у А1а Зег Зег Тгр А1а ТЬг
1 5
<210? 537
<211? 9
<212? РКТ
<213? АгЫ£1с±а1
<220?
<223? ϋΙ-52-СОК-З!
<400? 537
<31п (31п Туг С1у Зег Зег Рго Ьеи ТЬг
1 5
<210? 539
<211? 10
<212? РКТ
<213? АгЫ£1с£а1
<220?
<223? и1-53-СОЕ-1Ь
<400? 538
С1у РНе ! ТЬг РЬе Зег Т1е Туг Зег МеС Азп
1 5 10
<210? 539
<211? 17
<212? РКТ
<213? Аг1:1£1с1а1
<220?
<223? υι-53-сов-
- 228 015782
539
<210> 540
<211? 10
<212? РКТ
<213? АгИ£1с1а1
<220?
<223? υι-53-сок-зь
<400> 540
Азр Агд 01у Азр РЬе Азр А1а РЬе Азр 11е
1 5 10
<210> 541
<211> 11
<212> РКТ
<213> АгЫ£1с1а1
<220>
<223> ϋ1-53-ΟϋΚ-11
<400=· 541
С1п А1а Зег 01п Азр 11е ТЬг Азп туг ьеи Азп
1 5 10
<210> 542
<211? 7
<212? РКТ
<213? АгЫ£1с1а1
<220?
<223? ϋΐ-53-СОВ-21
<400? 542
Азр А1а ι Зег Азп Ьеи <31и ТЬг
1 5
<210? 543
<211? 9
<212? РКТ
<213? АгЕ1£1с1а1
<220? <223? υι-53-сов-з!
- 229 015782 <400?543
61η С1п Суз С1и Азп РЬе Рго 11е ТЬг <210?544 <211? 12 <212? РКТ <213? Аг£1£1сха1 <220?
<223? Ц1-55.1-СРК-1Н <400? 544
С1у С1у Бег Уа1 Вег Зег (31у <31у Туг Туг Тгр Азп 10
1 5
<210? 545
<211? 16
<212? РКТ
<213? АгЕх£хсха1
<220? <223? и1-55.1-СЛК- 2Ь
<400? 545
Туг 11е Азп Туг Зег 61у Зег ТЬг Азп Туг Азп Рго Зег Ьеи Ьуз Зег
1 5 10 15
<210? 546
<211? 15
<212? РКТ
<213? АгЕ±£1сха1
<220? <223? Ш-55.1-СБН - ЗЬ
<400? 546
Азр Агд О1и Ьеи С1и Ьеи Туг Туг Туг Туг Туг С1у МеЕ Азр Ча1
1 5 10 15
<210? 547
<211? 16
<212? РКТ
<213? АгЕх£1сха1
<220? <223? υΐ-55-СГК-Н
<400? 547
Агд Зех зег <31п зег Ьеи Ьеи Туг Зег Азп СЯу Туг Ьуз туг Ьеи Аер
1 5 10 15
- 230 015782
<210> <211? <212? <213? 548 7 РЕТ АгС1£1сха1
<220? <223? и1-55-СРК-21
<400? 548
Ьеи С1у Зег Азп Агд А1а Зег
1 5
<210? 549
<211? 9
<212? РЕТ
<213? АгС1£1с1а1
<220? <223? и1-55-СРК-31
<400? 549
Мес О1п А1а ьеи αΐη тЬг Рго 11е ТЬг
1 5
<210? 550
<211? 16
<212? РЕТ
<213? АгСхЕхсха!
<220? <223? Ц1-57.1-СЦЕ-11
<400? 550
Агд Зег Зег С1п Зег Ьеи Ьеи Туг Зег Азп <31у Туг Ьуз Туг Ьеи Азр
1 5 10 15
<210? 551
<211? 7
<212? РЕТ
<213? АгС1£1с1а1
<220? <223? ϋ1-57.1-СЬН-21
<400? 551
Ьеи Е1у Зег Азп Агд А1а Зег
1 5
<210? 552
<211? 9
<212? РКТ
<213? АгС1£1с1а1
- 231 015782 <220?
<223? υΐ-57.1-СРК-31 <400?552
Мер О1п А1а Ьеи <31п ТЬг Рго Не ТЬг <210?553 <211> 12 <212? РКТ <213? АгЕ1£хсха1 <220?
<223? и1-57_СЬК-1Ь <400? 553
<31у С1у Зег Уа1 Зег Зег <31у (31у Туг Туг Тгр Азп 10
1 5
<210> 554
<211? 16
<212> РКТ
<213> АгЕх£хсха1
<220?
<223> и1-57_СРК-2Ь
<400? 554
Туг 11е Азп Туг Зег С1у Зег ТЬх Азп Туг Азп Рго Зег Ьеи Ьуз Зег
1 5 10 15
<210? 555
<211> 15
<212> РКТ
<213? АгЕх£хсха1
<220?
<223? и1-57_СРК-ЗЬ
<400? 555
Авр Агд <31и Ьеи (31и Ьеи Туг Туг Туг Туг Туг <31у МеЕ Азр Уа1
1 5 10 15
<210? <211? <212? <213? 556 10 РКТ АгЕх£хсха1
<220?
<223? и1-58-СЬК-1Ь
<400? 556
- 232 015782
С1у РЬе ТЬг рЬе зег Зег Туг С1у Ме£ Ηίε
1 5 10
<210? 557
<211? 17
<212? РЕТ
<213? АгЕ1£1с1а1
<220?
<223? 01-58-СОВ~2Ь
<400? 557
Уа1 11е Тгр Туг Азр <31у Зег Азп Ьуз Туг Туг А1а Азр Зег Уа1 Ьуз
1 5 10 15
С1у
<210? 558
<211? 12
<212? РКТ
<213? АгЕ1£1С1а1
<220? <223? ΟΙ-58-ОТЕ-ЗЬ
<400? 558
А1а А1а Агд Ьеи Азр Туг Туг Туг С1у МеЕ Азр Уа1
1 5 10
<210? 559
<211> 11
<212? РЕТ
<213? Аг£1£1С1а1
<220? <223? υΐ-58-ΟϋΕ-11
<400? 559
Агд А1а Зег (31п Зег 11е Азп Зег Туг Ьеи Азп
1 5 10
<210? <211? <212? <213? 560 7 РКТ АгЕ££1с£а1
<220? <223? и1-58-СОЕ-21
<400? 560
- 233 015782
О1у А1а Зег 31у Ьеи С1п Зег
1 5
<210? 561
<211? 9
<212? РКТ
<213 = Аг£1£1с1а1
<220? <223? и1-58-СЬЕ-31
<400? 561
<31п 31п Зег Туг Зег Зег Рго Ьеи ТЬг
1 5
<210 = 562
<211? 10
<212? РКТ
<213? Агп££1С1а1
<220? <223 = ГЛ-59СВК 11-1
<400? 562
31у С1у Зег РЬе Зег <31у Туг Туг Тгр Зег
1 5 10
<210? 563
<211? 16
<212? РЕТ
<213? Аг£1££с1а1
<220? <223? ϋΐ-59-СБК-211
<400? 563
61и 11е Азп Нтз Зег 61у йег ТЬг Азп Туг Азп Рго Зег Ьеи Ьуз Зег
1 5 10 15
<210? 564
<211? 9
<212 = РЕТ
<213? АгЫ££с1а1
<220? <223 = υΐ-59-СОК-ЗЬ
<400? 564
Аар Ьуг | Тгр ТЬг Тгр Туг РЬе Азр Ьеи
1 5
<210? 565
- 234 015782
- 235 015782 <212? РКТ <213? АгС1£1с1а1 <220?
<223? 01-61.1-СОК-2Ь <400?569
Туг 11е Туг Туг Зег С1у Зег ТНг Туг
<210? <211? <212? <213? 570 16 РКТ Аг'_1£1с1а1
<220? <223? и1-б1.1-сов-зн
<400? 570
Азр Зег С1и Зег <31и Туг Зег Зег Зег
Туг Азп Рго Зег Ьеи Ьуз Зег ю 15
Зег Азп Туг <31у МеЬ Азр Уа1
15 <210?571 <211? 11 <212? РКТ <213? Аг£1£1с1а1 <220?
<223? υΐ-61.1-СОК-11 <400?571
Агд А1а Зег С1п ТНг 11е Зег Зег Туг Ьеи Азп
1510 <210?572 <211?7 <212? РКТ <213? АгЫ£1с1а1 <220?
<223? υΐ-61.1-С0Е-21 <400? 572
А1а А1а Зег Зег Ьеи Θΐη 61у
5
<210? 573
<211? 9
<212? РКТ
<213? Агб1£1с1а1
<220? <223? υι-6ΐ.1-срк-з!
- 236 015782 <400? 573
61η 61η Зег Туг 8ег Азп Рго Ьеи ТНг
1 5
<210? 574
<211? 12
<212? РЕТ
<213? АгС1£1с1а1
<220? <223? υΐ-δΙ-ΟΏΚ-ΙΗ
<400? 574
61у Уа1 Зег 11е Зег Зег 61у 61у Туг Туг тгр Зег
1 5 10
<210? 575
<211? 16
<212? РЕТ
<213? Аг1;1£1с1а1
<220? <223? и1-61-СОЕ-2Н
<400? 575
Туг 11е Туг Туг Зег 61у Зег ТНг Туг Туг Азп Рго Зег Ьеи Ьуз Зег
1 5 10 15
<210? 576
<211? 16
<212? РЕТ
<213? АгЬ1£1С1а1
<220? <223? υι-61-сРЕ-зп
<400? 576
Азр Зег 61и Зег 61и Туг Зег Зег Зег Зег Азп Тух 61у Меб Азр Уа1
1 5 10 15
<210? 577
<211? 10
<212? РЕТ
<213? АгЫ£1с1а1
<220? <223? υΐ-62-ΟΟΕ-ΙΗ
<400? 577
С1у Туг Зег РНе ТНг Зег Туг Тгр Не 61у
1 5 10
- 237 015782
<210> 578
<211> 17
<212? РЕТ
<213> АгЫ£1с1а1
<220>
<223? и1-52-СЬЕ-2Ь
<400? 578
11е 11е Туг Рго В1у Азр Зег Азр
1 5
<31у
<210> 579
<211> 12
<212? РЕТ
<213? АгЫ£1с£а1
<220?
<223? ϋΙ-62-СЬЕ-ЗЬ
<400? 579
ТЬг Агд Туг Бег Рго Бег РЬе В1п
15
С1п Мек А1а С1у Азп Туг Туг Туг
1 5
<210? 580
<211> 12
<212> РЕТ
<213? АгЫ£1с£а1
<220>
<223> υι-62-соЕ-н
<400? 580
В1у МеЬ Азр Уа1
Агд А1а Зег С1п Зег Уа1 11е Бег
11е Туг Ьеи А1а <210>581 <211?7 <212? РЕТ <213? АгС1£1С1а1 <220>
<223? О1-62-СОЕ-21 <400? 581
С1у А1а Бег Зег Агд А1а ТЬг
5
- 238 015782 <210? 582 <211> 9 <212= РКТ <213= Агб±£1с1а1 <220 = <223> Ш-62-СОК-31 <400> 582 <31п О1п Туг <Э1у Зег Зег Рго Суз Зег

Claims (26)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Выделенный связывающий белок, который связывается с рецептором 3 эпидермального фактора роста человека (НЕВ-3), содержащий аминокислотную последовательность тяжелой цепи, которая содержит аминокислотную последовательность /Ер ΙΌ N0: 42, 54 или 70, и аминокислотную последовательность легкой цепи, которая содержит аминокислотную последовательность /Ер ΙΌ N0: 44, 56 или 72 соответственно.
  2. 2. Выделенный связывающий белок по п.1, содержащий аминокислотную последовательность тяжелой цепи /Ер ΙΌ N0: 42 и аминокислотную последовательность легкой цепи /Ер ΙΌ N0: 44.
  3. 3. Выделенный связывающий белок по п.1, содержащий аминокислотную последовательность тяжелой цепи /Ер ΙΌ N0: 54 и аминокислотную последовательность легкой цепи /Ер ΙΌ N0: 56.
  4. 4. Выделенный связывающий белок по п.1, содержащий аминокислотную последовательность тяжелой цепи /Ер ΙΌ N0: 70 и аминокислотную последовательность легкой цепи /Ер ΙΌ N0: 72.
  5. 5. Выделенный связывающий белок по любому из пп.1-4, который является антителом.
  6. 6. Выделенный связывающий белок по п.5, где антитело является моноклональным антителом, поликлональным антителом, рекомбинантным антителом, гуманизированным антителом, антителом человека, химерным антителом, мультиспецифическим антителом или фрагментом этих антител.
  7. 7. Выделенный связывающий белок по п.6, где фрагментом антитела является ЕаЬ-фрагмент, ЕаЬ'фрагмент, Е(аЬ')2-фрагмент, Εν-фрагмент, диатело или молекула одноцепочечного антитела.
  8. 8. Выделенный связывающий белок по любому из пп.1-7, который является белком !цС1 -, Ι§02-, ΙβΟ3- или [дС4-типа.
  9. 9. Выделенный связывающий белок по любому из пп.1-8, который конъюгирован с метящей группой.
  10. 10. Выделенный связывающий белок по п.9, где метящей группой является радиоизотоп или радионуклид, флуоресцентная группа, ферментативная группа, хемилюминесцентная группа, биотинильная группа или заранее определенный полипептидный эпитоп.
  11. 11. Выделенный связывающий белок по любому из пп.1-10, который конъюгирован с эффекторной группой.
  12. 12. Выделенный связывающий белок по п.11, где эффекторной группой является радиоизотоп или радионуклид, токсин или терапевтическая или химиотерапевтическая группа.
  13. 13. Выделенный связывающий белок по п.12, где терапевтическая или химиотерапевтическая группа выбрана из группы, состоящей из калихеамицина, ауристатина-РЕ, гелданамицина, мэйтансина и их производных.
  14. 14. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая связывающий белок по любому из пп.1-4.
  15. 15. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по п.14, которая функционально связана с регуляторной последовательностью.
  16. 16. Вектор, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты по п.14 или 15.
  17. 17. Клетка-хозяин, трансформированная вектором по п.16.
  18. 18. Способ получения выделенного связывающего белка по любому из пп.1-13, предусматривающий стадию выделения указанного связывающего белка из клетки-хозяина.
  19. 19. Способ по п.18, где указанной клеткой-хозяином является клетка млекопитающего, клетка растения, грибная клетка или прокариотическая клетка.
  20. 20. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного агента по меньшей мере один выделенный связывающий белок по любому из пп.1-13 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или адъювант.
  21. 21. Композиция по п.20, предназначенная для лечения или профилактики гиперпролиферативного заболевания.
  22. 22. Композиция по п.21, где указанное гиперпролиферативное заболевание выбрано из группы, состоящей из рака молочной железы, рака желудочно-кишечного тракта, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака яичника, рака желудка, рака эндометрия, рака слюнных желез, рака легко- 239 015782 го, рака почки, рака ободочной кишки, колоректального рака, рака щитовидной железы, рака мочевого пузыря, глиомы, меланомы, рака яичка, саркомы мягких тканей, рака головы и шеи, других экспрессирующих или сверхэкспрессирующих НЕК-3 раковых опухолей и образования опухолевых метастазов.
  23. 23. Композиция по п.20 или 21, где указанное гиперпролиферативное заболевание ассоциировано с увеличенным фосфорилированием НЕК-3, увеличенной гетеродимеризацией НЕК-2/НЕК-3 или увеличенной активностью Иэ-киназы, с-щп-терминальной киназы, АКТ, ЕКК2 и/или ΡΥΚ2.
  24. 24. Набор для лечения или профилактики гиперпролиферативного заболевания, содержащий выделенный связывающий белок по любому из пп.1-13 и дополнительный терапевтический агент.
  25. 25. Набор по п.24, где дополнительным терапевтическим агентом является противоопухолевый агент.
  26. 26. Набор по п.25, где противоопухолевым агентом является противоопухолевое антитело или химиотерапевтический агент.
EA200801621A 2005-12-30 2006-12-29 Выделенный связывающий белок, который связывается с her-3, и его применение EA015782B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75510305P 2005-12-30 2005-12-30
PCT/EP2006/012632 WO2007077028A2 (en) 2005-12-30 2006-12-29 Antibodies directed to her-3 and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200801621A1 EA200801621A1 (ru) 2008-12-30
EA015782B1 true EA015782B1 (ru) 2011-12-30

Family

ID=38110697

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801621A EA015782B1 (ru) 2005-12-30 2006-12-29 Выделенный связывающий белок, который связывается с her-3, и его применение

Country Status (33)

Country Link
US (6) US7705130B2 (ru)
EP (4) EP2993187B1 (ru)
JP (3) JP5207979B2 (ru)
KR (1) KR101418606B1 (ru)
CN (3) CN102633881B (ru)
AR (1) AR056857A1 (ru)
AU (1) AU2006332065B2 (ru)
BR (1) BRPI0620803B8 (ru)
CA (1) CA2633222C (ru)
CL (1) CL2014001334A1 (ru)
CR (1) CR10082A (ru)
CY (2) CY1118979T1 (ru)
DK (2) DK1984402T3 (ru)
EA (1) EA015782B1 (ru)
ES (3) ES2621546T3 (ru)
HK (3) HK1133266A1 (ru)
HR (2) HRP20170558T1 (ru)
HU (2) HUE044756T2 (ru)
IL (2) IL191852A (ru)
LT (2) LT2993187T (ru)
MX (1) MX2008008248A (ru)
MY (2) MY162624A (ru)
NO (1) NO346160B1 (ru)
NZ (3) NZ607711A (ru)
PL (2) PL1984402T3 (ru)
PT (2) PT2993187T (ru)
RS (2) RS55979B1 (ru)
SG (2) SG174017A1 (ru)
SI (1) SI2993187T1 (ru)
TW (2) TWI523865B (ru)
UA (1) UA97473C2 (ru)
WO (1) WO2007077028A2 (ru)
ZA (1) ZA200805474B (ru)

Families Citing this family (163)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1355666B1 (en) 2000-12-22 2012-06-13 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Use of repulsive guidance molecule (RGM) and its modulators
EP1228766A1 (en) * 2001-01-31 2002-08-07 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. PYK2 phosphorylation by HER3 induces tumor invasion
US8505468B2 (en) * 2002-11-19 2013-08-13 Sharp Kabushiki Kaisha Substrate accommodating tray
US8759490B2 (en) 2005-03-24 2014-06-24 Millennium Pharamaceuticals, Inc. Antibodies that bind OV064 and methods of use therefor
EP1868647A4 (en) * 2005-03-24 2009-04-01 Millennium Pharm Inc OV064 BINDING ANTIBODIES AND METHOD FOR THEIR USE
CN101277974A (zh) 2005-09-30 2008-10-01 阿伯特有限及两合公司 排斥性引导分子(rgm)蛋白质家族的蛋白质的结合结构域及其功能性片段和它们的用途
AU2015201263B2 (en) * 2005-12-30 2017-01-12 Amgen Inc. Material and methods for treating or preventing her-3 associated diseases
AR056857A1 (es) 2005-12-30 2007-10-24 U3 Pharma Ag Anticuerpos dirigidos hacia her-3 (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano-3) y sus usos
US20100047829A1 (en) * 2006-11-28 2010-02-25 U3 Pharma Gmbh Activated her3 as a marker for predicting therapeutic efficacy
EP2647388A1 (en) 2007-02-16 2013-10-09 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Antibodies Against ERBB3 and Uses Thereof
CA2680237C (en) 2007-03-27 2018-11-06 Sea Lane Biotechnologies, Llc Constructs and libraries comprising antibody surrogate light chain sequences
EP1997830A1 (en) 2007-06-01 2008-12-03 AIMM Therapeutics B.V. RSV specific binding molecules and means for producing them
US8962803B2 (en) 2008-02-29 2015-02-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Antibodies against the RGM A protein and uses thereof
BRPI0910482A2 (pt) 2008-04-29 2019-09-24 Abbott Lab imunoglobinas de domínio variável duplo e usos das mesmas
BRPI0911451A2 (pt) * 2008-05-25 2019-09-24 Wyeth Llc biomarcadores para eficácia medicamentosa de egfr/her/erb
NZ589436A (en) 2008-06-03 2012-12-21 Abbott Lab Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
EP2138511A1 (en) * 2008-06-27 2009-12-30 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. HER3 as a determinant for the prognosis of melanoma
JP5674654B2 (ja) 2008-07-08 2015-02-25 アッヴィ・インコーポレイテッド プロスタグランジンｅ２二重可変ドメイン免疫グロブリンおよびその使用
AU2013202396B2 (en) * 2008-07-16 2014-07-10 Institute For Research In Biomedicine Human cytomegalovirus neutralizing antibodies and use thereof
PE20120015A1 (es) 2008-08-15 2012-01-26 Merrimack Pharmaceuticals Inc Metodos y sistemas para predecir la respuesta de las celulas tumorales a un agente terapeutico
JP2012507299A (ja) 2008-10-31 2012-03-29 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド Ｌｉｇｈｔ標的分子およびその使用
WO2010085845A1 (en) * 2009-01-28 2010-08-05 The University Of Queensland Cancer therapy and/or diagnosis
WO2010097186A1 (en) * 2009-02-24 2010-09-02 Roche Diagnostic Gmbh Use of s-erbb-3 as a marker for cancer
SG10201402742YA (en) 2009-03-20 2014-08-28 Genentech Inc Bispecific anti-her antibodies
CN102378768A (zh) 2009-04-07 2012-03-14 罗氏格黎卡特股份公司 双特异性抗-ErbB-3/抗-c-Met抗体
EP2425009A4 (en) * 2009-04-29 2013-01-23 Trellis Bioscience Llc IMMUNOREACTIVE ENHANCED ANTIBODIES WITH HEREGULINE COUPLE HER3
AU2010249046A1 (en) 2009-05-13 2011-12-01 Sea Lane Biotechnologies, Llc Neutralizing molecules to influenza viruses
WO2011004899A1 (en) * 2009-07-06 2011-01-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cancerous disease modifying antibodies
UY32870A (es) 2009-09-01 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
WO2011044311A2 (en) * 2009-10-09 2011-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Generation, characterization and uses thereof of anti-her 3 antibodies
BR112012008833A2 (pt) 2009-10-15 2015-09-08 Abbott Lab imunoglobulinas de dominio variavel duplo e usos das mesmas
TWI483736B (zh) * 2009-10-23 2015-05-11 Millennium Pharm Inc 抗－ｇｃｃ抗體分子及其相關之組合物及方法
UY32979A (es) 2009-10-28 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
ES2860453T3 (es) 2009-10-30 2021-10-05 Novartis Ag Bibliotecas universales del dominio de unión del lado inferior de la fibronectina de tipo III
DK2719708T3 (da) * 2009-11-13 2018-01-29 Daiichi Sankyo Europe Gmbh Materiale og fremgangsmåder til behandling eller forebyggelse af her-3-relaterede sygdomme
PL2510001T3 (pl) 2009-12-08 2016-06-30 Abbvie Deutschland Monoklonalne przeciwciało przeciwko białku RGM A do zastosowania w leczeniu zwyrodnienia warstwy włókien nerwowych siatkówki (RNFL)
NZ600262A (en) 2009-12-22 2013-06-28 Roche Glycart Ag Anti-her3 antibodies and uses thereof
KR101913440B1 (ko) 2010-03-02 2018-10-30 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 개변 항체 조성물
DK2544680T3 (en) 2010-03-11 2015-04-27 Merrimack Pharmaceuticals Inc USE OF ErbB3 INHIBITORS IN TREATMENT OF TRIPLE-NEGATIVE BREAST CANCER
BR112012025730B1 (pt) * 2010-04-09 2020-12-08 Aveo Pharmaceuticals, Inc anticorpo isolado que se liga ao erbb3 humano, seus usos, seu processo de produção e vetor de expressão
EP3546483A1 (en) 2010-05-20 2019-10-02 Ablynx N.V. Biological materials related to her3
UY33498A (es) 2010-07-09 2013-01-03 Sanofi Aventis Combinaciones de inhibidores de quinasas para el tratamiento de cancer
SG187225A1 (en) 2010-07-30 2013-02-28 Novartis Ag Fibronectin cradle molecules and libraries thereof
US8735546B2 (en) 2010-08-03 2014-05-27 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
WO2012019024A2 (en) * 2010-08-04 2012-02-09 Immunogen, Inc. Her3-binding molecules and immunoconjugates thereof
AU2011286407A1 (en) * 2010-08-06 2013-02-21 Amgen Use of HER3 binding agents in prostate treatment
DK2606070T3 (en) * 2010-08-20 2017-03-27 Novartis Ag Antibodies for the epidermal growth factor receptor 3 (HER3)
CA2809433A1 (en) 2010-08-26 2012-03-01 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
TW201302793A (zh) * 2010-09-03 2013-01-16 Glaxo Group Ltd 新穎之抗原結合蛋白
IT1402149B1 (it) * 2010-10-04 2013-08-28 Ist Fisioterap Ospitalroma Uso di un fosfopeptide in grado di bloccare l interazione her3/p85 per il trattamento dei tumori iperesprimenti her2.
EP2630160B1 (en) * 2010-10-18 2016-11-09 MediaPharma S.r.l. Erbb3 binding antibody
US9155802B2 (en) 2010-11-01 2015-10-13 Symphogen A/S Pan-HER antibody composition
DK2635604T3 (en) * 2010-11-01 2017-02-27 Symphogen As PAN-HER-ANTIBODY COMPOSITION
ITRM20100577A1 (it) * 2010-11-02 2012-05-03 Takis Srl Immunoterapia contro il recettore erbb-3
TR201802431T4 (tr) 2010-12-15 2018-03-21 Inter Univ Research Institute Corporation Research Organization Of Information And Systems Protein üretme usulü.
ES2738867T3 (es) * 2010-12-29 2020-01-27 Expression Pathology Inc Análisis cuantitativo de la proteína Her3 mediante SRM/MRM
EA201300996A1 (ru) 2011-03-11 2014-01-30 Мерримак Фармасьютикалс, Инк. Использование ингибиторов рецепторов семейства egfr в лечении гормонорезистентного рака молочной железы
SG192775A1 (en) 2011-03-15 2013-09-30 Merrimack Pharmaceuticals Inc Overcoming resistance to erbb pathway inhibitors
UA117218C2 (uk) 2011-05-05 2018-07-10 Мерк Патент Гмбх Поліпептид, спрямований проти il-17a, il-17f та/або il17-a/f
PT2707391T (pt) * 2011-05-13 2018-02-06 Inserm Institut National De La Santa© Et De La Rech Ma©Dicale Anticorpos contra her3
KR102101806B1 (ko) * 2011-05-19 2020-04-20 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 항-인간-her3 항체 및 이의 용도
AU2012274461A1 (en) * 2011-06-20 2014-01-16 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Anti-erbB3 antibody
CA2842860A1 (en) * 2011-07-28 2013-01-31 Sea Lane Biotechnologies, Llc Sur-binding proteins
EP2748197A2 (en) 2011-08-26 2014-07-02 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Tandem fc bispecific antibodies
US9273143B2 (en) 2011-09-30 2016-03-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions comprising a combination of an anti-ErbB3 antibody and an anti-EGFR antibody
MX357391B (es) 2011-09-30 2018-07-06 Regeneron Pharma Anticuerpos anti-erbb3 y usos de los mismos.
US9828635B2 (en) 2011-10-06 2017-11-28 Aveo Pharmaceuticals, Inc. Predicting tumor response to anti-ERBB3 antibodies
US9522951B2 (en) 2011-10-31 2016-12-20 Bristol-Myers Squibb Company Fibronectin binding domains with reduced immunogenicity
US9637543B2 (en) 2011-11-09 2017-05-02 The Uab Research Foundation HER3 antibodies and uses thereof
US9220775B2 (en) 2011-11-23 2015-12-29 Medimmune Llc Binding molecules specific for HER3 and uses thereof
EA036739B1 (ru) 2011-12-05 2020-12-15 Новартис Аг Антитела к рецептору эпидермального фактора роста 3 (her3)
CN104105709A (zh) * 2011-12-05 2014-10-15 诺华股份有限公司 抗her3的结构域ii的表皮生长因子受体3(her3)抗体
CA2857939A1 (en) * 2011-12-05 2013-06-13 Novartis Ag Antibodies for epidermal growth factor receptor 3 (her3) directed to domain iii and domain iv of her3
EP2793940B1 (en) 2011-12-22 2018-11-14 i2 Pharmaceuticals, Inc. Surrogate binding proteins
US9120870B2 (en) 2011-12-30 2015-09-01 Abbvie Inc. Dual specific binding proteins directed against IL-13 and IL-17
WO2013112922A1 (en) 2012-01-27 2013-08-01 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Composition and method for diagnosis and treatment of diseases associated with neurite degeneration
US10357566B2 (en) * 2012-02-23 2019-07-23 Daiichi Sankyo Europe Gmbh HER3 inhibitor for modulating radiosensitivity
WO2013148315A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Genentech, Inc. Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors
LT2841575T (lt) 2012-04-27 2019-10-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Antikūno molekulės, nukreiptos prieš gcc, ir jų panaudojimas nustatant jautrumą į gcc nukreiptai terapijai
MX358728B (es) * 2012-05-02 2018-09-03 Symphogen As Composiciones de anticuerpos pan-receptor del factor de crecimiento epidermico humano (pan-her) humanizados.
JP2015529236A (ja) 2012-09-25 2015-10-05 グレンマーク ファーマシューティカルズ， エセ．アー． ヘテロ二量体免疫グロブリンの精製
WO2014066530A2 (en) * 2012-10-25 2014-05-01 Sorrento Therapeutics, Inc. ANTIGEN BINDING PROTEINS THAT BIND ErbB3
KR101820699B1 (ko) 2012-11-01 2018-01-22 애브비 인코포레이티드 항-ｖｅｇｆ／ｄｌｌ4 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
MA38165A1 (fr) 2012-11-08 2018-07-31 Hoffmann La Roche Protéines de liaison à l'antigène her3 se liant à l'épingle à cheveux beta de her3
MX2015005756A (es) 2012-11-08 2015-09-16 Hoffmann La Roche Proteinas de unión a antígeno anti-her3/her4 de unión a la horquilla beta de her3 y a la horquilla beta de her4.
UY35148A (es) 2012-11-21 2014-05-30 Amgen Inc Immunoglobulinas heterodiméricas
US9180185B2 (en) 2013-01-11 2015-11-10 Hoffman-La Roche Inc. Combination therapy of anti-HER3 antibodies
WO2014138449A1 (en) 2013-03-06 2014-09-12 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Anti-c-met tandem fc bispecific antibodies
EP2970494B1 (en) * 2013-03-14 2017-12-13 The Board of Regents of The University of Texas System Her3 specific monoclonal antibodies for diagnostic and therapeutic use
AU2014239903A1 (en) 2013-03-14 2015-09-17 Genentech, Inc. Combinations of a MEK inhibitor compound with an HER3/EGFR inhibitor compound and methods of use
WO2014144817A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amgen Inc. Inhibitory polypeptides specific to wnt inhibitors
WO2014144280A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Abbvie Inc. DUAL SPECIFIC BINDING PROTEINS DIRECTED AGAINST IL-1β AND / OR IL-17
EP2821071A1 (en) 2013-07-04 2015-01-07 Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) Compounds for breast cancer treatment
TW201605896A (zh) * 2013-08-30 2016-02-16 安美基股份有限公司 Gitr抗原結合蛋白
AU2014318017B2 (en) 2013-09-05 2020-02-06 Amgen Inc. Fc-containing molecules exhibiting predictable, consistent, and reproducible glycoform profiles
US11305012B2 (en) 2013-09-24 2022-04-19 Medimmune, Llc Binding molecules specific for HER3 and uses thereof
WO2015066543A1 (en) * 2013-11-01 2015-05-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Targeting her2 and her3 with bispecific antibodies in cancerous cells
JP6449876B2 (ja) 2013-11-07 2019-01-09 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル ニューレグリンに対して非競合的でアロステリックな抗ヒトｈｅｒ３抗体及びその使用
WO2015100459A2 (en) 2013-12-27 2015-07-02 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Biomarker profiles for predicting outcomes of cancer therapy with erbb3 inhibitors and/or chemotherapies
SG11201606979TA (en) 2014-03-11 2016-09-29 Regeneron Pharma Anti-egfrviii antibodies and uses thereof
SG11201608309PA (en) 2014-04-10 2016-11-29 Daiichi Sankyo Co Ltd Anti-her3 antibody-drug conjugate
WO2015157634A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Kolltan Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbb antibodies and methods of use thereof
FR3020063A1 (fr) 2014-04-16 2015-10-23 Gamamabs Pharma Anticorps humain anti-her4
CA2944895A1 (en) 2014-05-14 2015-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-her3 antibodies binding to the beta-hairpin of her3
EP3467501B1 (en) 2014-05-16 2020-11-04 Amgen Inc. Assay for detecting th1 and th2 cell populations
WO2016059602A2 (en) 2014-10-16 2016-04-21 Glaxo Group Limited Methods of treating cancer and related compositions
US10093733B2 (en) 2014-12-11 2018-10-09 Abbvie Inc. LRP-8 binding dual variable domain immunoglobulin proteins
AR103896A1 (es) 2015-03-09 2017-06-14 Agensys Inc Conjugados de fármacos de anticuerpos (adc) anti-proteínas flt3
EP3091033A1 (en) 2015-05-06 2016-11-09 Gamamabs Pharma Anti-human-her3 antibodies and uses thereof
US10184006B2 (en) 2015-06-04 2019-01-22 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers for predicting outcomes of cancer therapy with ErbB3 inhibitors
TW201710286A (zh) 2015-06-15 2017-03-16 艾伯維有限公司 抗ｖｅｇｆ、ｐｄｇｆ及／或其受體之結合蛋白
IL290959B2 (en) 2015-06-29 2023-04-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Preparations containing antibody-drug conjugates and methods for their production
TW201716439A (zh) 2015-07-20 2017-05-16 美國禮來大藥廠 Ｈｅｒ３抗體
JP2018536682A (ja) 2015-12-11 2018-12-13 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． Ｅｇｆｒ及び／またはｅｒｂｂ３遮断に耐性のある腫瘍の成長を低減または防止するための方法
WO2017160990A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating er+, her2-, hrg+ breast cancer using combination therapies comprising an anti-erbb3 antibody
US20190151464A1 (en) 2016-03-18 2019-05-23 Rutgers, The State University Of New Jersey Targeting tumor cells with chemotherapeutic agents conjugated to anti-matriptase antibodies by in vivo cleavable linking moieties
WO2018107125A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Seattle Genetics, Inc. Bivalent antibodies masked by coiled coils
TW201828993A (zh) * 2016-12-12 2018-08-16 日商第一三共股份有限公司 抗體－藥物結合物與免疫檢查點抑制劑之組合
TWI780104B (zh) 2017-01-17 2022-10-11 日商第一三共股份有限公司 抗ｇｐｒ２０抗體及抗ｇｐｒ２０抗體-藥物結合物、以及其製造方法及用途
WO2018159582A1 (ja) 2017-02-28 2018-09-07 学校法人近畿大学 抗ｈｅｒ３抗体－薬物コンジュゲート投与によるｅｇｆｒ－ｔｋｉ抵抗性の非小細胞肺癌の治療方法
SG11201908328XA (en) 2017-03-14 2019-10-30 Amgen Inc Control of total afucosylated glycoforms of antibodies produced in cell culture
TWI794230B (zh) 2017-05-15 2023-03-01 日商第一三共股份有限公司 抗ｃｄｈ６抗體及抗ｃｄｈ６抗體-藥物結合物、以及其製造方法
US20210128741A1 (en) 2017-08-23 2021-05-06 Daiichi Sankyo Company, Limited Antibody-drug conjugate preparation and lyophilization for same
EP3677568A4 (en) 2017-08-31 2021-05-12 Daiichi Sankyo Company, Limited INNOVATIVE PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AN ANTIBODY-ACTIVE CONJUGATE
CA3073924C (en) 2017-08-31 2023-10-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Improved method for producing antibody-drug conjugate
US11795221B2 (en) 2018-02-28 2023-10-24 WuXi Biologics Ireland Limited Monoclonal antibody against human LAG-3, method for preparing the same, and use thereof
CN112512571A (zh) 2018-03-22 2021-03-16 表面肿瘤学公司 抗il-27抗体及其用途
EA202092286A1 (ru) 2018-03-26 2021-03-18 Эмджен Инк. Общие афукозилированные гликоформы антител, полученные в культуре клеток
WO2019210144A1 (en) * 2018-04-27 2019-10-31 Vanderbilt University Broadly neutralizing antibodies against hepatitis c virus
EP3794041B1 (en) 2018-05-18 2023-07-12 Glycotope GmbH Anti-muc1 antibody
BR112021001194A2 (pt) 2018-07-25 2021-04-27 Daiichi Sankyo Company, Limited métodos para produzir um conjugado anticorpo-fármaco e para produzir uma composição farmacêutica
JP7406488B2 (ja) 2018-07-27 2023-12-27 第一三共株式会社 抗体－薬物コンジュゲートの薬物部位を認識する蛋白質
TWI822822B (zh) 2018-07-31 2023-11-21 日商第一三共股份有限公司 抗體-藥物結合物之用途
US20210290775A1 (en) 2018-08-06 2021-09-23 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and tubulin inhibitor
JP7481255B2 (ja) 2018-08-23 2024-05-10 第一三共株式会社 抗体薬物複合体の感受性マーカー
TW202024133A (zh) 2018-09-20 2020-07-01 日商第一三共股份有限公司 利用投予抗her3抗體-藥物結合物之her3突變癌之治療
CN111289748A (zh) * 2018-12-08 2020-06-16 惠州市中大惠亚医院 ErbB3蛋白在制备膀胱癌无创诊断产品中的应用
AU2019396895A1 (en) 2018-12-11 2021-07-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate with PARP inhibitor
WO2020119719A1 (en) * 2018-12-12 2020-06-18 Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. Anti-tim-3 antibodies and uses thereof
KR20210104064A (ko) * 2018-12-13 2021-08-24 서피스 온콜로지, 인크. 항-il-27 항체 및 그의 용도
JPWO2020130125A1 (ja) 2018-12-21 2021-11-04 第一三共株式会社 抗体−薬物コンジュゲートとキナーゼ阻害剤の組み合わせ
BR112022005583A2 (pt) 2019-09-26 2022-09-20 Amgen Inc Métodos para a produção de composições de anticorpos
WO2021087368A2 (en) * 2019-11-01 2021-05-06 Magenta Therapeutics, Inc. Anti-cd45 antibodies and conjugates thereof
KR20210095781A (ko) 2020-01-24 2021-08-03 주식회사 에이프릴바이오 항원결합 단편 및 생리활성 이펙터 모이어티로 구성된 융합 컨스트럭트를 포함하는 다중결합항체 및 이를 포함하는 약학조성물
CA3173981A1 (en) * 2020-03-10 2021-09-16 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for immunotherapy of npm1c-positive cancer
US20230273126A1 (en) 2020-06-04 2023-08-31 Amgen Inc. Assessment of cleaning procedures of a biotherapeutic manufacturing process
US20240026028A1 (en) 2020-10-14 2024-01-25 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Anti-her3 antibody and anti-her3 antibody-drug conjugate and medical use thereof
MX2023004364A (es) 2020-10-15 2023-05-03 Amgen Inc Glucanos no emparejados relativos en metodos de produccion de anticuerpos.
IL302812A (en) 2020-11-11 2023-07-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Antibody-drug conjugate combinations with anti-SIRP alpha antibody
WO2022206868A1 (zh) 2021-03-31 2022-10-06 泷搌（上海）生物科技有限公司 用于筛选功能性抗原结合蛋白的载体和方法
WO2022228493A1 (zh) 2021-04-29 2022-11-03 上海汇连生物医药有限公司 抗体偶联药物的制备方法及应用
WO2022261021A1 (en) 2021-06-07 2022-12-15 Amgen Inc. Using fucosidase to control afucosylation level of glycosylated proteins
EP4393514A1 (en) 2021-08-24 2024-07-03 Kunshan Xinyunda Biotech Co., Ltd. Antibody-drug conjugate conjugated via breakable linker
CA3233279A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Amgen Inc. Fc-gamma receptor ii binding and glycan content
CN118401258A (zh) 2021-12-09 2024-07-26 昆山新蕴达生物科技有限公司 一种亲和力改善的抗体-药物偶联物、其制备方法及应用
IL314567A (en) 2022-01-28 2024-09-01 Duality Biologics Suzhou Co Ltd Drug-conjugated antibody to HER3 and its use
AU2023228226A1 (en) * 2022-03-03 2024-10-03 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Her3 binding protein and use thereof
WO2023209591A1 (en) 2022-04-27 2023-11-02 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate with ezh1 and/or ezh2 inhibitor
TW202400245A (zh) * 2022-04-29 2024-01-01 大陸商四川科倫博泰生物醫藥股份有限公司 抗體藥物偶聯物及其製備方法和用途
WO2023215725A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Fred Hutchinson Cancer Center Compositions and methods for cellular immunotherapy
WO2023218378A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of an antibody specific for a tumor antigen and a cd47 inhibitor
WO2024165045A1 (en) 2023-02-09 2024-08-15 Beigene, Ltd. Self-stabilizing linker conjugates
WO2024220916A1 (en) 2023-04-20 2024-10-24 Amgen Inc. Methods of determining relative unpaired glycan content

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998050433A2 (en) * 1997-05-05 1998-11-12 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
WO2000078347A1 (en) * 1999-06-18 2000-12-28 The Victor Chang Cardiac Research Institute Limited Cell growth inhibition
US20020064805A1 (en) * 1996-03-27 2002-05-30 Genentech, Inc. Isolated nucleic acids, vectors and host cells encoding ErbB3 antibodies
WO2003013602A1 (en) * 2001-08-09 2003-02-20 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Inhibitors of her3 activity
WO2003080835A1 (en) * 2002-03-26 2003-10-02 Zensun (Shanghai) Sci-Tech. Ltd. Erbb3 based methods and compositions for treating neoplasms
US20040071696A1 (en) * 2002-04-05 2004-04-15 The Regents Of The University Of California Bispecific single chain Fv antibody molecules and methods of use thereof
WO2004050683A2 (en) * 2002-12-02 2004-06-17 Abgenix, Inc. Antibodies directed to tumor necrosis factor and uses thereof

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3180193A (en) 1963-02-25 1965-04-27 Benedict David Machines for cutting lengths of strip material
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
JPS58166633A (ja) 1982-03-29 1983-10-01 Toshiba Corp 有機溶媒電池用正極
JPS58166634A (ja) 1982-03-29 1983-10-01 Toshiba Corp 有機溶媒電池用正極
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4740461A (en) 1983-12-27 1988-04-26 Genetics Institute, Inc. Vectors and methods for transformation of eucaryotic cells
JPS62170639A (ja) 1986-01-22 1987-07-27 株式会社システムメンテナンス 防蟻板の取付け工法
US4959455A (en) 1986-07-14 1990-09-25 Genetics Institute, Inc. Primate hematopoietic growth factors IL-3 and pharmaceutical compositions
US4912040A (en) 1986-11-14 1990-03-27 Genetics Institute, Inc. Eucaryotic expression system
FR2625508B1 (fr) 1987-12-30 1992-05-22 Charbonnages Ste Chimique Compositions polymeres ignifugees et leur application au revetement de cables electriques
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US5175384A (en) 1988-12-05 1992-12-29 Genpharm International Transgenic mice depleted in mature t-cells and methods for making transgenic mice
US5183884A (en) 1989-12-01 1993-02-02 United States Of America Dna segment encoding a gene for a receptor related to the epidermal growth factor receptor
WO1991010741A1 (en) 1990-01-12 1991-07-25 Cell Genesys, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US6673986B1 (en) 1990-01-12 2004-01-06 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
FR2664073A1 (fr) 1990-06-29 1992-01-03 Thomson Csf Moyens de marquage d'objets, procede de realisation et dispositif de lecture.
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5789650A (en) 1990-08-29 1998-08-04 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US6255458B1 (en) 1990-08-29 2001-07-03 Genpharm International High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5612205A (en) 1990-08-29 1997-03-18 Genpharm International, Incorporated Homologous recombination in mammalian cells
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US6300129B1 (en) 1990-08-29 2001-10-09 Genpharm International Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
CA2089661C (en) 1990-08-29 2007-04-03 Nils Lonberg Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5874299A (en) 1990-08-29 1999-02-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
WO1992022670A1 (en) 1991-06-12 1992-12-23 Genpharm International, Inc. Early detection of transgenic embryos
AU2235992A (en) 1991-06-14 1993-01-12 Genpharm International, Inc. Transgenic immunodeficient non-human animals
AU2515992A (en) 1991-08-20 1993-03-16 Genpharm International, Inc. Gene targeting in animal cells using isogenic dna constructs
CA2124967C (en) 1991-12-17 2008-04-08 Nils Lonberg Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
AU4541093A (en) 1992-06-18 1994-01-24 Genpharm International, Inc. Methods for producing transgenic non-human animals harboring a yeast artificial chromosome
ES2301158T3 (es) 1992-07-24 2008-06-16 Amgen Fremont Inc. Produccion de anticuerpos xenogenicos.
US5981175A (en) 1993-01-07 1999-11-09 Genpharm Internation, Inc. Methods for producing recombinant mammalian cells harboring a yeast artificial chromosome
AU6819494A (en) 1993-04-26 1994-11-21 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5625825A (en) 1993-10-21 1997-04-29 Lsi Logic Corporation Random number generating apparatus for an interface unit of a carrier sense with multiple access and collision detect (CSMA/CD) ethernet data network
AU697142B2 (en) 1993-11-23 1998-10-01 Genentech Inc. Protein tyrosine kinases named Rse
US5643763A (en) 1994-11-04 1997-07-01 Genpharm International, Inc. Method for making recombinant yeast artificial chromosomes by minimizing diploid doubling during mating
US5837815A (en) 1994-12-15 1998-11-17 Sugen, Inc. PYK2 related polypeptide products
AU2466895A (en) 1995-04-28 1996-11-18 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
ATE352613T1 (de) 1995-08-29 2007-02-15 Kirin Brewery Chimäres tier und methode zu dessen herstellung
CN1214044C (zh) 1996-03-27 2005-08-10 基因技术股份有限公司 ErbB3抗体
US6114595A (en) * 1996-04-11 2000-09-05 The Procter & Gamble Company Stretchable, extensible composite topsheet for absorbent articles
US5916771A (en) 1996-10-11 1999-06-29 Abgenix, Inc. Production of a multimeric protein by cell fusion method
PT1500329E (pt) 1996-12-03 2012-06-18 Amgen Fremont Inc Anticorpos humanos que se ligam especificamente ao tnf alfa humano
PT948604E (pt) 1996-12-11 2004-10-29 Univ New York Medical Ct Produtos e metodos relacionados com pyk2
AU2209899A (en) 1998-12-30 2000-07-24 Sugen, Inc. Pyk2 (raftk) and inflammation
US6833268B1 (en) 1999-06-10 2004-12-21 Abgenix, Inc. Transgenic animals for producing specific isotypes of human antibodies via non-cognate switch regions
US6949245B1 (en) 1999-06-25 2005-09-27 Genentech, Inc. Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies
WO2001000245A2 (en) 1999-06-25 2001-01-04 Genentech, Inc. HUMANIZED ANTI-ErbB2 ANTIBODIES AND TREATMENT WITH ANTI-ErbB2 ANTIBODIES
TR200200472T2 (tr) 1999-08-27 2002-06-21 Genentech, Inc. Anti-Erb B2 antikorları ile tedavi için dozajlar
FR2817258B1 (fr) * 2000-11-27 2003-01-10 Atofina Procede de sulfochloration photochimique d'alcanes gazeux
WO2003011897A1 (en) * 2001-07-27 2003-02-13 The Regents Of The University Of California Modulation of heregulin and her3 interaction
JP4424987B2 (ja) * 2001-09-20 2010-03-03 ボード オブ リージェンツ， ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム Ｅｌｉｓａアッセイを用いた循環する治療抗体、抗原および抗原／抗体複合体の測定
EP1461442B1 (en) 2001-11-30 2017-09-06 Amgen Fremont Inc. Transgenic animals bearing human ig lambda light chain genes
EP1554576B9 (en) 2001-12-03 2008-08-20 Amgen Fremont Inc. Identification of high affinity molecules by limited dilution screening
CN1219882C (zh) 2002-03-18 2005-09-21 上海泽生科技开发有限公司 以erbb－3为基础的用于肿瘤治疗的方法和组合物
DE60329194D1 (de) 2002-07-25 2009-10-22 Aclara Biosciences Inc Nachweis der rezeptoroligomerisierung
BRPI0408950A (pt) 2003-04-01 2006-03-28 Monogram Biosciences Inc método para determinar a situação de doença de um paciente, e, método para selecionar um paciente para tratamento de um cáncer com um ou mais medicamentos de ação dimérica
JP2005024385A (ja) 2003-07-02 2005-01-27 Matsushita Electric Ind Co Ltd 感圧センサ
AR056857A1 (es) 2005-12-30 2007-10-24 U3 Pharma Ag Anticuerpos dirigidos hacia her-3 (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano-3) y sus usos
DK2719708T3 (da) * 2009-11-13 2018-01-29 Daiichi Sankyo Europe Gmbh Materiale og fremgangsmåder til behandling eller forebyggelse af her-3-relaterede sygdomme
AU2011286407A1 (en) * 2010-08-06 2013-02-21 Amgen Use of HER3 binding agents in prostate treatment
JP6071725B2 (ja) 2013-04-23 2017-02-01 カルソニックカンセイ株式会社 電気自動車の駆動力制御装置
JP7372920B2 (ja) * 2017-12-29 2023-11-01 セレクティス Ｃａｒ ｔ細胞の作製を改良するための方法
US11284893B2 (en) 2019-04-02 2022-03-29 Covidien Lp Stapling device with articulating tool assembly

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020064805A1 (en) * 1996-03-27 2002-05-30 Genentech, Inc. Isolated nucleic acids, vectors and host cells encoding ErbB3 antibodies
WO1998050433A2 (en) * 1997-05-05 1998-11-12 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
WO2000078347A1 (en) * 1999-06-18 2000-12-28 The Victor Chang Cardiac Research Institute Limited Cell growth inhibition
WO2003013602A1 (en) * 2001-08-09 2003-02-20 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Inhibitors of her3 activity
WO2003080835A1 (en) * 2002-03-26 2003-10-02 Zensun (Shanghai) Sci-Tech. Ltd. Erbb3 based methods and compositions for treating neoplasms
US20040071696A1 (en) * 2002-04-05 2004-04-15 The Regents Of The University Of California Bispecific single chain Fv antibody molecules and methods of use thereof
WO2004050683A2 (en) * 2002-12-02 2004-06-17 Abgenix, Inc. Antibodies directed to tumor necrosis factor and uses thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RAJKUMAR T. ET AL.: "A MONOCLONAL ANTIBODY TO THE HUMAN C-ERB3 PROTEIN STIMULATES THE ANCHORAGE-INDEPENT GROWTH OF BREAST CANCER CELL LINES" BRITISH JOURNAL OF CANCER, LONDON, GB, vol. 70, no. 3, 1994, pages 459-465, XP000676619 ISSN: 0007-0920 the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
NZ569005A (en) 2012-02-24
HUE032209T2 (en) 2017-09-28
UA97473C2 (ru) 2012-02-27
NZ596317A (en) 2013-04-26
IL191852A0 (en) 2008-12-29
IL225372A (en) 2016-07-31
JP5551222B2 (ja) 2014-07-16
AU2006332065A1 (en) 2007-07-12
BRPI0620803B8 (pt) 2021-05-25
AR056857A1 (es) 2007-10-24
CN101365723A (zh) 2009-02-11
MY162624A (en) 2017-06-30
US9249230B2 (en) 2016-02-02
CN102174105A (zh) 2011-09-07
NO20083268L (no) 2008-09-19
JP2013056884A (ja) 2013-03-28
CA2633222A1 (en) 2007-07-12
BRPI0620803A2 (pt) 2011-11-22
PL2993187T3 (pl) 2019-11-29
SG174017A1 (en) 2011-09-29
EP2993187A3 (en) 2016-06-01
HRP20191462T1 (hr) 2019-11-15
US20120058122A1 (en) 2012-03-08
EP3196213A2 (en) 2017-07-26
KR101418606B1 (ko) 2014-07-17
EP2993187B1 (en) 2019-05-22
WO2007077028A2 (en) 2007-07-12
JP2009521913A (ja) 2009-06-11
PL1984402T3 (pl) 2017-08-31
US20230059353A1 (en) 2023-02-23
ZA200805474B (en) 2009-05-27
JP5806263B2 (ja) 2015-11-10
TWI432452B (zh) 2014-04-01
CA2633222C (en) 2017-07-11
TW201431881A (zh) 2014-08-16
LT2993187T (lt) 2019-09-10
DK2993187T3 (da) 2019-08-26
WO2007077028A3 (en) 2007-09-07
EP3196213A3 (en) 2017-11-08
BRPI0620803B1 (pt) 2020-12-29
NZ607711A (en) 2014-09-26
RS59100B1 (sr) 2019-09-30
JP5207979B2 (ja) 2013-06-12
MY153751A (en) 2015-03-13
ES2621546T3 (es) 2017-07-04
CY1118979T1 (el) 2018-12-12
PT2993187T (pt) 2019-06-27
TWI523865B (zh) 2016-03-01
ES2743229T3 (es) 2020-02-18
IL191852A (en) 2013-09-30
EP3196213B1 (en) 2021-07-14
HK1160151A1 (en) 2012-08-10
US7705130B2 (en) 2010-04-27
CY1122250T1 (el) 2020-11-25
IL225372A0 (en) 2013-06-27
EP3950715A1 (en) 2022-02-09
HK1173158A1 (en) 2013-05-10
US20160168264A1 (en) 2016-06-16
US20100183631A1 (en) 2010-07-22
NO346160B1 (no) 2022-03-28
US8771695B2 (en) 2014-07-08
HRP20170558T1 (hr) 2017-06-16
EP1984402A2 (en) 2008-10-29
US20080124345A1 (en) 2008-05-29
EP1984402B1 (en) 2017-02-08
LT1984402T (lt) 2017-04-10
DK1984402T3 (en) 2017-05-15
TW200804420A (en) 2008-01-16
KR20080099235A (ko) 2008-11-12
EA200801621A1 (ru) 2008-12-30
AU2006332065B2 (en) 2012-04-12
CL2014001334A1 (es) 2014-12-19
PT1984402T (pt) 2017-04-27
ES2881886T3 (es) 2021-11-30
EP2993187A2 (en) 2016-03-09
US10100124B2 (en) 2018-10-16
CN102174105B (zh) 2013-09-25
CN102633881A (zh) 2012-08-15
CN102633881B (zh) 2014-08-13
CR10082A (es) 2008-11-18
US11267900B2 (en) 2022-03-08
SG10201500533QA (en) 2015-03-30
CN101365723B (zh) 2012-05-02
SI2993187T1 (sl) 2019-09-30
HK1133266A1 (en) 2010-03-19
JP2014012006A (ja) 2014-01-23
MX2008008248A (es) 2008-11-26
HUE044756T2 (hu) 2019-11-28
US20190263930A1 (en) 2019-08-29
RS55979B1 (sr) 2017-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015782B1 (ru) Выделенный связывающий белок, который связывается с her-3, и его применение
ES2850428T3 (es) Procedimientos de monitorización y tratamiento del cáncer
JP7121724B2 (ja) ヒト抗体、医薬組成物及び方法
CN107667119A (zh) 用于癌症的治疗和诊断方法
CN107532217A (zh) 用于癌症的治疗和诊断方法
UA126571C2 (uk) Антитіло до cd73 та його застосування
CN110546277A (zh) 用于癌症的诊断和治疗方法
US20150191536A1 (en) Compositions, Kits, and Methods for the Diagnosis, Prognosis, Monitoring, Treatment and Modulation of Post-Transplant Lymphoproliferative Disorders and Hypoxia Associated Angiogenesis Disorders Using Galectin-1
CN110267678A (zh) 抗mic抗体和使用方法
JP2018503373A (ja) がんの予後診断及び治療のための方法及び組成物
CN109154027A (zh) 用于监测和治疗癌症的方法
CN113196061A (zh) 肉瘤样肾癌的诊断和治疗方法
EP1660010B1 (en) Compositions and methods for restoring sensitivity to treatment with her2 antagonists
ES2615256T3 (es) Objetivo terapéutico y de diagnóstico
EP2599793A1 (en) Anti-phospho-akt antibodies
CN117120086A (zh) 用于癌症诊断的组合物和方法
KR101662755B1 (ko) Nox5의 발현 또는 활성을 억제하는 제제를 포함하는 암 치료용 조성물
WO2012133994A1 (ko) Pauf 및 그의 결합 파트너를 상호작용을 이용한 암 치료제의 스크리닝 방법
Barrott Targeting Ectopic Hsp90 in Breast Cancer
AU2012204099A1 (en) Antibodies directed to HER-3 and uses thereof
JP2010166873A (ja) Ｐｏｍｐ遺伝子およびｐｓｍａ７遺伝子の治療的又は診断的用途
JPWO2007037532A1 (ja) Ｓｒｍｓ遺伝子の治療的又は診断的用途
WO2007037550A9 (ja) Ｔｓｔａ３遺伝子の治療的又は診断的用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title