JP5551222B2 - Her−3に対して誘導された抗体及びその使用 - Google Patents
Her−3に対して誘導された抗体及びその使用 Download PDFInfo
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Description
実施された実験及び達成された結果を含む以下の実施例は、例示の目的のために提供されているものに過ぎず、本発明を限定するものと解釈すべきでない。
本研究では、組換えHER−3タンパク質を調製した。HER−3の配列(Genebank AccNr.NM 001982)に基づくプライマーを用いて、pcDNA3−HER−3(完全長ヒトHER−3を有する発現ベクター、C.Wallasch et al., EMBO J.14, 4267−4275)からのポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって、HER−3の細胞外ドメイン(ECD)cDNAをクローニングした。
例えば,HER−3のような受容体チロシンキナーゼは、良性過形成細胞増殖から悪性癌腫への移行など、過剰増殖性疾患の開始及び進行において重大な役割を果たしている。腫瘍細胞と正常組織との間でHER−3発現が異なるので、HER−3発現の分析は、本発明の結合タンパク質での治療が有益である患者の亜群を同定するための重要な要因である。従って、ヒト癌形成におけるHER−3の役割を解明するために、ヒト癌細胞株の集団において、HER−3発現を定量した。癌細胞株は、ATCCによって推奨されているとおりに増殖させた。詳しく述べると、PBS中の10mMEDTAを用いて105細胞を採集し、FACS緩衝液(PBS、3%FCS、0.4%アジ化物)で1回洗浄し、96ウェルの丸底プレート上に播種した。上清を除去するために、1000rpmで3分間、細胞を遠心し、次いで、α−HER−3抗体2D1D12(WO03013602)(3μg/ml)とともに再懸濁した。細胞懸濁液を氷上で1時間温置し、FACS緩衝液で2回洗浄し、二次抗体(100μL/ウェル)ロバ抗ヒトPE(Jackson)によって再懸濁し、FACS緩衝液中に1:50希釈した。氷上及び暗所で、細胞懸濁液を30分間温置し、FACS緩衝液を用いて2回洗浄し、分析した(FACS、Beckman Coulter)。図1は、分析の代表的な結果を示しており、様々なヒト癌内で、HER−3が発現されていることを示している。
実施例1に記載されているとおりに調製されたHER−3ECDタンパク質及びC32細胞(ヒト悪性黒色腫;ATCC#CRL−1585)を抗原として使用した。XenoMouse(R)マウス(XenoMouse(R)系統:XMG1及びXMG4、Abgenix,Inc.Fremont,CA)を順次免疫化することによって、HER−3に対するモノクローナル抗体を産生させた。全ての注射に関して、足蹠経路を介して、XenoMouse(R)動物を免疫した。各注射の総容量は、50μL/マウス、25μL/足蹠であった。
コホート番号1に関しては、免疫されたXenoMouse(R)マウスから得た血清中の抗HER−3抗体力価は、HER−3ECDタンパク質に対するELISAによって測定した。各XenoMouse(R)動物の特異的力価は、650nmでの光学密度から測定され、下表1に示されている。力価の値は、血清の最大希釈の逆数であり、ODの読み取りは、バックグラウンドの2倍である。従って、数値が高くなるほど、HER−3ECDに対する液性免疫応答は大きかった。
免疫されたマウスを屠殺し、各コホートからリンパ節を採集し、プールした。DMEM中で磨り潰すことによってリンパ球系細胞を解離させて、組織から細胞を放出させ、細胞をDMEM中に懸濁した。細胞を計数し、0.9mLDMEM/1億リンパ球を細胞ペレットに添加して、穏やかに、但し、完全に、細胞を再懸濁した。1億細胞当りCD90+磁気ビーズ100μLを用いて、4℃で15分間、磁気ビーズとともに細胞を温置することによって、細胞を標識した。最大108個の陽性細胞(又は最大2×109個の全細胞)を含有する磁気標識された細胞懸濁液をLS+カラムにかけ、DMEMでカラムを洗浄した。全ての流出物を、CD90陰性画分として集めた(これらの細胞の多くは、B細胞であると予想された。)。
培養から14日後に、精製されたhisタグ化HER−3ECDを用いたELISAによって、HER−3特異的抗体に対して、コホート番号1(コホート1のマウスを、任意に融合番号1及び2に分割した。)から得られたハイブリドーマ上清の一次スクリーニングを行い、ELISAプレート上に固定化されたHER−3ECDへのヒトIgG結合を検出するために、ヤギ抗huIgGFc−HRP(Caltag Inc., Cat.No.H10507、使用した濃度は、1:2000希釈であった。)を用いたELISAによって、無関係なhisタグ化タンパク質に対するカウンタースクリーニングを行った。一次スクリーニングに基づく陽性ハイブリドーマ細胞増殖ウェルから得た古い培養上清を取り除き、新鮮なハイブリドーマ培地を用いて、HER−3陽性ハイブリドーマ細胞を懸濁し、24ウェルプレートに移した。培養から2日後には、これらの上清は、二次的確認スクリーニングを行える状態であった。HER−3特異的完全ヒトIgGκ抗体に対する二次的確認スクリーニングでは、ヒトγ鎖検出のためのヤギ抗huIgGFc−HRP(Caltag Inc.,Cat.No.H10507、使用した濃度は、1:2000希釈であった。)及びヒトκ軽鎖検出のためのヤギ抗hIgκ−HRP(Southern Biotechnology、カタログ番号2060−05)という検出用抗体の2つの組を用いたELISAによって、第一のスクリーニングにおいて陽性であったものをスクリーニングした。コホート番号1から生成された91の完全ヒトIgG/κHER−3特異的モノクローナル抗体が存在した。
培養から14日後に、コホート番号3及び番号4から得られたハイブリドーマ上清(融合番号3及び番号4)を、FMATによって、HER−3−特異的モノクローナル抗体に関してスクリーニングした。一次スクリーニングにおいて、1:10最終希釈のハイブリドーマ上清を、ヒトHER−3を発現するRat1−Her3細胞及びCy5連結されたヤギF(ab’)2抗ヒトIgG、Fc特異的抗体400ng/mL(Jackson ImmunoResearch,カタログ番号109−176−098)とともに、室温で6時間温置した。細胞への抗体及び検出抗体複合体の結合を、FMAT(Applied Biosystems)によって測定した。細胞への抗体の非特異的結合は、親Rat1細胞への抗体の結合によって測定した。融合物3の一次スクリーニングから、HER−3−特異的抗体を産生する計420のハイブリドーマを選択した。同じFMATプロトコールを用いて、これらの拡張された培養物からの上清を再度検査し、これらのうちの262が、HER−3発現細胞へ特異的に結合することが確認された。融合物4の一次スクリーニングから、HER−3−特異的抗体を産生する計193のハイブリドーマを選択した。FACSによって、これらの拡張された培養物からの上清物を検査し、これらのうちの138が、HER−3発現細胞へ特異的に結合することを確認した。FACS確認アッセイでは、2%FBSを含有するPBS中において、1:2希釈で、1時間、40℃で、ハイブリドーマ上清とともに、Rat1−Xher3細胞と親Rat1細胞(陰性対照として)を温置した。PBSでの洗浄後、2.5μg/mLCy5連結されたヤギF(ab’)2抗ヒトIgG、Fc特異抗体(JIR#109−176−098)及び5μg/mLPE連結されたヤギF(ab’)2抗ヒトκ特異抗体(SB#2063−09)によって、細胞への抗体の結合を検出した。PBSでの洗浄によって、非結合抗体を除去した後、1:4の希釈で、cytofix(BD#51−2090KZ)によって、細胞を固定し、FACSCaliburによって分析した。
例えば、R&DBiosystemsから入手可能な精製された組換え細胞外ドメインを用いたELISAにおける、HER1(EGFR)、HER−2及びHER−4を上回るHER−3に対する特異性並びに異なるHERファミリーのメンバーを発現するヒト腫瘍細胞株のFACSベースの分析並びにバックグラウンドを上回るHER−3陽性細胞に対するFACS染色での平均蛍光強度の5倍超の増加に基づいて、ハイブリドーマクローニングのために、コホート1及び2から得た抗体を選択した。これらの基準に基づいて、限界希釈細胞播種によって、計23のハイブリドーマ株をクローニングのために選択した。
ELISA法を用いて、抗原特異的抗体の濃度に対して上清を標準化した。平行して滴定された濃度既知のコホート1から得られた2つの抗HER−3ヒトIgG1抗体を用いて、標準曲線を作成し、コホート3及び4から得られた試験ハイブリドーマ上清中の抗原特異的抗体の量を標準と比較した。このようにして、各ハイブリドーマ培養中のヒトHER3IgG抗体の濃度を推定した。
以下の論述では、本発明に従って調製された抗体に関する構造情報が提供される。本発明に従って作製された抗体の構造を分析するために、特定のハイブリドーマから、重鎖及び軽鎖断片をコードする遺伝子を増幅した。配列決定は、以下のように行った。
HER3抗体のヒトV重及びVκcDNA配列の分析は、Abgenix社内ソフトウェア(5AS)を用いて、ヒト生殖系列V重及びVκ配列とHER−3配列を並置することによって行った。本ソフトウェアによって、V遺伝子、D遺伝子及びJ遺伝子並びに組換え連結におけるヌクレオチド挿入及び体細胞変異の使用が同定された。体細胞変異を同定するために、アミノ酸配列もコンピュータシミュレーションで作製された。市販の配列分析ソフトウェア並びにヒトV、D及びJ遺伝子の配列に関する公表された情報、例えばVbase(http://vbase.mrc−cpe.cam.ac.uk/)を用いて、同様の結果を得ることが可能である。
抗体U1−59を分泌するハイブリドーマ系列など、複数のハイブリドーマ系列を含有する組織培養ウェルから全RNAを抽出した。3’−C−γプライマーとともに、5’−リーダーVHファミリー特異的プライマーを用いて、重鎖可変領域を増幅した。VH4プライマーを用いて、大きなバンドが増幅され、他のバンドは見られなかった。ヒトγ1定常領域遺伝子とインフレームになるように、pCDNA発現ベクター中にVH4−34γ断片をクローニングした。
計6つの重鎖/κ軽鎖対に関して、一過性形質移入において、κ鎖の各々とともに、各重鎖を形質移入した。A20κ鎖とのγ鎖の形質移入は、乏しい抗体発現を与えたのに対して、A20κ鎖がμ鎖とともに同時形質移入された場合には、抗体は全く分泌又は検出されなかった。HER−3結合アッセイのために、計3つのIgGsup及び2つのIgMsupが利用可能であった。
HER−3への結合に関して競合するHER−3抗体のクラスターを評価するために、「Jia et al.J Immunol Methods.288, 91−98(2004)」に公表されているように、多重化された競合抗体ビニング(binning)を行った。コホート1由来の検査されたHER−3抗体は、結合に対する競合に基づいて、5つのビンにクラスター化された。
本発明のヒト抗HER−3抗体のエピトープを性質決定した。まず、還元され、変性され、HER−3−Hisタグ化され、精製されたECDタンパク質のドットブロット分析が、検査された抗HER−3抗体(U1−59、U1−61、U1−41、U1−46、U1−53、U1−43、U1−44、U1−47、U1−52、U1−40、U1−49)による結合の不存在を示し、全てがジスルフィド結合の還元に対して感受性を有するエピトープを有することが実証され、全てが不連続なエピトープを有することが示唆された。次に、HER−3細胞外ドメインの以下の4つのドメインへの分割に基づいて、様々なヒト−ラットHER3キメラ分子を加工することによって、HER−3分子中の所定のドメインに抗体をマッピングした。
2)S1(D2):第一のシステインリッチドメイン、
3)L2(D3):主要リガンド結合ドメイン、及び
4)S2(D4):第二のシステインリッチドメイン。
mAb−HER−3ECD複合体のチップ上タンパク質分解消化物とともに、飛行質量分析法のSELDI時間を用いて、抗体U1−59のさらなるマッピングを行った。PS20タンパク質チップアレイに、プロテインAを共有結合させ、mAbU1−59を捕捉するために使用した。次いで、HER−3−His精製抗原とともに、PS20タンパク質チップとモノクローナル抗体の複合体を温置した。次に、Asp−Nの高濃度を用いて、抗体抗原複合体を消化した。チップを洗浄すると、チップ上の抗体に結合されたHER−3ペプチドのみが保持された。SELDIによってエピトープを決定し、断片の質量によってエピトープを同定した。同定された6814D断片は、HER−3hisECDの部分的消化物から生成される2つの可能な予想されたペプチドに対応する。重複するペプチドは何れも、ドメインS1にマッピングされる。HER−3欠失構築物への結合と、SELDIの結果を総合することによって、エピトープは、残基251から325にマッピングされた。
Chothiaらは、各免疫グロブリン鎖の超可変領域に対する「カノニカルクラス」の観点で、抗体構造について記載している(J.Mol.Biol.,1987 Aug 20,196(4):901−17)。それらのアミノ酸配列とそれらの抗原結合部位の三次元構造との関係を決定するために、様々な免疫グロブリンのFab及びVL断片の原子構造を分析した。Chothiaらは、それらのパッキング、水素結合又は異常なφ、ψ若しくはω立体構造を採る能力を通じて、超可変領域の主鎖立体構造のために主として必要とされる残基は相対的に少ないことを見出した。これらの残基は、超可変領域内及び保存されたβシートフレームワーク中の部位に存在することが見出された。未知の構造を有する免疫グロブリンの配列を調べることによって、Chothiaらは、多くの免疫グロブリンが、公知の構造の1つとサイズが類似する超可変領域を有すること、さらに、観察された立体構造に必要とされる部位に同一の残基を含有することを示す。
間接FACSScatchard分析によって、本発明の抗HER−3抗体の親和性測定を行った。従って、PBS中の10mMEDTAを用いて105個の目的の細胞又はSk−Br3細胞を採集し、FACS緩衝液(PBS、3%FCS、0.4%アジ化物)で1回洗浄し、96ウェルの丸底プレート上に播種した。上清を除去するために、1000rpmで3分間、細胞を遠心し、次いで、α―HER−3抗体(3μg/mL)又はFACS緩衝液中の20μg/mLヒトモノクローナル抗体から開始して、1:2の希釈工程で希釈された抗体希釈物(100μL/ウェル)とともに再懸濁した。細胞懸濁液を氷上で1時間温置し、FACS緩衝液で2回洗浄し、二次抗体(100μL/ウェル)ロバ抗ヒトPE(Jackson)によって再懸濁し、FACS緩衝液中に1:50希釈した。氷上及び暗所で、細胞懸濁液を30分間温置し、FACS緩衝液を用いて2回洗浄し、分析した(FACS、Beckman Coulter)。FACSScatchard分析に従って、各測定に対して蛍光平均を計算した。各蛍光平均からバックグラウンド染色(=第一の抗体なし)を差し引いた。x値=蛍光平均及びy値=蛍光平均/mAbの濃度(nM)であるScatchardプロットを作成した。KDは、線形方程式の1/mの絶対値と解した。図4は、本発明のU1−59抗体を用いた速度論分析を示している。以下の表8には、このようにして選択された本発明のある種の抗体に対する親和性測定が記載されている。
HER−3は、HERファミリーによって媒介される細胞シグナル伝達の重要な門番としての役割を通じて、過剰増殖性疾患の開始及び進行に影響を与えることができる因子として同定されてきた。従って、HER−3が受容体の内部取り込みによって細胞表面/膜から効果的に除去されれば、細胞シグナル伝達が、従って、悪性腫瘍における細胞の形質転換及び/又は維持が、最終的に軽減又は抑圧され得る。
本発明の抗HER−3抗体が、細胞をベースとしたアッセイにおいて、HER−3へのリガンド結合を阻害する能力を定量するために、放射性リガンド競合実験を行った。従って、抗体の変動する濃度とともに、氷上で30分間温置された4×105個のSK−BR−3細胞を用いて、HER−3受容体結合アッセイを行った。各ウェルに、1.25nM[I125]−α−HRG[I125]−β−HRGを添加し、氷上で2時間、温置を継続した。プレートを5回洗浄し、風乾し、シンチレーションカウンターでカウントを計数した。図6aからeは、代表的な本発明の抗HER−3抗体を用いて実施されたこれらの実験の結果を示しており、本発明の抗体が、内在性HER−3を発現する細胞への、[125I]−α−HRG/[125I]−β−HRGの結合を特異的に低下させ得ることを示している。
本発明の抗体が、リガンドβ−HRGによって媒介されるHER−3の活性化を遮断することができるかどうかを調べるために、ELISA実験を行った。リガンドによって媒介されるHER−3の活性化は、増加した受容体チロシンリン酸化によって検出した。
本発明の抗体が、リガンドβ−HRGによって媒介されるp42/p44MAPキナーゼの活性化を遮断することができるかどうかを調べるために、次のELISA実験を行った。リガンドによって媒介されるHER−3の活性化は、増加したタンパク質(Thr202/Tyr204)チロシンリン酸化によって検出した。
以下のELISA実験において、本発明者らは、本発明の抗HER−3抗体が、リガンドβ−HRGによって媒介されるAKTキナーゼの活性化を遮断することができるかどうかを調べた。リガンドによって媒介されるAKTの活性化は、増加したタンパク質(Ser473)のリン酸化によって検出された。
本発明の抗体がHGRによって刺激された細胞増殖を阻害する能力を決定するために、インビトロ実験を実施した。96ウェルプレート上のFCS含有培地中に、一晩、2000個のMCF7細胞を播種した。37℃で1時間、0.5%FCSを有する培地中で希釈された抗体とともに、細胞を4つ組みで予め温置した。抗体溶液にリガンドを直接添加することによって、30ng/mLのα−HRG又は20ng/mLβ−HRG(R&DSystems)で細胞を刺激した後、72時間、増殖させた。AlamarBlueTM(BIOSOURCE)を添加し、37℃で、暗所にて温置した。30分毎に、590nmでの吸光度を測定した。アラマール・ブルーの添加から90分後に、データを採取した。図10に示されている結果は、本発明の代表的な抗体がヒト癌細胞中でのHRG誘導性細胞増殖を阻害することを示している。データは、対照抗体に対する、治療抗体によるパーセント低下として示されている。
本発明の抗体が細胞遊走を遮断するかどうかを調べるために、遊出実験を行った。細胞懸濁液に抗体の表記量を添加し、37℃で45分間、両者を温置することによって、血清飢餓状態にされたMCF7細胞を予め温置した。次いで、コラーゲンIによって被覆されたtranswell(BD Falcon,8μm孔)の上部チャンバー中に、細胞懸濁液(50,000細胞)500μLを配置した。単独の、又はリガンドβ−HRG−EGFドメイン(R&DSystems)を含有する750μL(MEM、アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム、ペニシリン−ストレプトマイシン、0.1%BSA、ウシ胎児血清なし)を、下部チャンバー中で使用した。37℃で8時間、細胞を遊走させ、DAPIで染色した。
本発明の抗HER−3抗体が足場非依存性細胞増殖を阻害する能力を調べるために、軟寒天アッセイを実施した。このような形質転換された細胞のみが軟寒天中で増殖することができるので、軟寒天コロニー形成アッセイは、形質転換された細胞にして検査を行うための標準的なインビトロアッセイである。
しばしば、ヒト異種移植腫瘍研究において、治療用抗体の抗腫瘍効果が評価される。これらの研究では、ヒト腫瘍は、免疫無防備状態のマウス中で、異種移植片として増殖し、治療効果は、腫瘍増殖阻害の程度によって測定される。本発明の抗HER−3抗体が、ヌードマウス中でのヒト乳癌細胞の腫瘍増殖を妨害するかどうかを測定するために、雌のNMRIヌード/ヌードマウス中に、5×106個のT47D細胞を移植した。腫瘍は、動物の背中上において、皮下で増殖された。腫瘍は、移植から8日後に、20mm3の平均容積に到達した時点で、治療を開始した。第一の治療前に、マウスを無作為化し、治療群にわたって、最初の腫瘍容積(平均、中央値及び標準偏差)の均一性を確保するために、統計学的検定を行った。治療は、50mg/kgの搭載容量から開始し、続いて、腹腔内注射によって、週に一回、25mg/kgを注射した。対照腕には、ドキソルビシン(医薬等級)を与えた。全ての動物に、0.5mg/kg/週のエストロゲンを腹腔内注射して補充した。
他の固体腫瘍の種類中での抗HER3抗体の治療的な可能性を検査するために、ヒト膵臓腫瘍細胞株B×PC3に由来する確立された腫瘍を有するマウスにおいて、抗HER−3抗体、U1−53及びU1−59を検査した。ビヒクル対照、PBS又は確立された治療用抗体Erbituxの何れかで処理されたマウスの対照群として含めた。5×106個のBxPC3細胞を、Matrigelなしに、CB17SCiDマウス中の皮下に接種した。140mm2の平均容積を有する確立された腫瘍を有するマウスに、腹腔内注射を介して、U1−53、U1−59、Erbituxの50mg/kg又はPBSの等容量を与えた。その後、マウスに、研究期間中、毎週1回、25mg/kgの注射を与えた。
標的化された抗体による過剰増殖性疾患の単独療法は、しばしば、一方で、薬物耐性の発生、他方で、抗原性の変化などの問題によって妨害される。例えば、標的化された抗原を発現していない腫瘍細胞又は標的化された抗原を喪失した腫瘍細胞は選択的な増殖という利点を有するので、長期の治療後に抗原性の喪失が、腫瘍細胞を治療抗体に対して非感受性とさせ得る。これらの問題は、腫瘍細胞上の異なる受容体を標的とする治療抗体又は別の抗新生物因子と組み合わせて本発明の抗体を使用することによって回避され得る。複数のシグナル伝達経路又は関連する経路において、但し、複数の介入工程で介入することも、治療的な利点を与え得る。これらの組み合わせ治療様式は、各々、異なる作用機序を介して作用する2つの抗癌剤を組み合わせるので、より有効である可能性がある。
Her3を含む受容体のerbBファミリーのメンバーは、極めて様々な上皮癌中で異常に発現されており、多くのこれらの固形腫瘍の増殖及び生存において重要な役割を果たしていることが知られている。これらの腫瘍には、悪性黒色腫、頭部及び頸部扁平上皮細胞癌、非小細胞肺癌及び前立腺癌、神経膠腫、胃癌、乳癌、結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌が含まれる。本発明の抗Her3抗体の抗癌活性が個別の腫瘍種(例えば、膵臓癌(実施例21参照))に限定されず、多くのHER−3依存性腫瘍に対する治療薬として使用することができることを確かめるために、本発明者らは、さらなる異種移植片研究においてU1−53及びU1−59を検査した。一例が図16に示されている。CB17SCIDマウス中に、5×105個のヒト悪性黒色腫細胞HT144を皮下注射した後、U1−53及びU1−59の50mg/kg、PBSの等しい容積又は200mg/kgのダカルバシン(DITC)を直ちにその後腹腔内注射した。その後、U1−53又はU1−59の25m/kgは、週一回、マウスに与えられたのに対して、200mg/kgで、2週毎に1回、DITCを与えた。
10×106細胞/mLの最終濃度になるように、Matrigelの2:1の比率を用いて、HT−29ヒト大腸癌細胞を培地中に懸濁した。4から5週齢のCD1nu/nuマウスの右側腹部中に、細胞懸濁液0.2mLを皮下注射した。計95匹のマウスを使用した。
5×106細胞/mLの最終濃度になるように、Matrigelの1:1の比率を用いて、Calu−3ヒト非小細胞肺癌細胞を培地中に懸濁した。9週齢の雌CB17scidマウスの右側腹部中に、細胞懸濁液0.05mLを皮下注射した。計60匹のマウスを使用した。
hG対照群:非特異的ヒトIgG:25mg/kg、週2回、腹腔内。
5×106細胞/mLの最終濃度になるように、Matrigelの2:1の比率を用いて、ヒト膵臓BxPC3腫瘍細胞を培地中に懸濁した。5から5週齢の雌BalbCnu/nuマウスの右側腹部中に、細胞懸濁液0.2mLを皮下注射した。計100匹のマウスを使用した。
抗HER−3mAbは、悪性腫瘍疾患の診断において使用することが可能である。HER−3は、正常な組織と比べて極めて異なった様式で腫瘍細胞上に発現されており、従って、HER−3の発現分析は、固形腫瘍の一次診断、固形腫瘍の段階決定及び等級付け、増殖性疾患及び悪性新生物の予後診断基準の評価並びにHER−3陽性腫瘍を有する患者におけるリスク管理を補助する。
試料中でのHER−3抗原の検出用酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)が開発されている。本アッセイでは、96ウェルミクロタイタープレート又は384ウェルマイクロタイタープレートなどのマイクロタイタープレートのウェルに、HER−3抗原に対して誘導された第一の完全なヒトモノクローナル抗体を数時間吸着させる。固定化された抗体は、検査試料中に存在し得るHER−3抗原の何れかに対する捕捉抗体としての役割を果たす。ウェルを濯ぎ、分析物の非特異的吸着を防ぐために、ミルクタンパク質又はアルブミンなどのブロッキング剤で処理した。
IHCによる組織切片中のHER3抗原を測定するために、まず、パラフィン包埋された組織を、2回、5分間、キシレン中でパラフィン除去し、次いで、100%エタノールで3分間、2回、95%エタノールで1分間、水和し、蒸留水中で濯いだ。エピトープ遮蔽の除去、酵素消化又はサポニンによって、ホルマリン固定及びパラフィン包埋によって遮蔽された抗原エピトープを露出させる。エピトープの遮蔽を除去するために、例えば、2NHCl溶液(pH1.0)のようなエピトープ修復溶液中で、20から40分間にわたって、蒸し器、水槽又は電子レンジ中で切片を加熱する。酵素消化の場合には、プロテイナーゼK、トリプシン、プロナーゼ、ペプシンなどの様々な酵素溶液中において、37℃で10から30分間、組織切片を温置する。
ヒト血清中のHER−3レベルを定量するために、サンドイッチELISAを開発する。サンドイッチELISA中で使用された2つの完全なヒトモノクローナル抗HER−3抗体は、HER−3分子上の異なるドメインを認識し、結合に関して競合しない。例えば、実施例8を参照されたい。以下のように、ELISAを実施する。2μg/mLの濃度の、コーティング緩衝液(0.1MNaHCO3、pH9.6)中の捕捉抗HER−3抗体50μLを、ELISAプレート(Fisher)上に被覆した。4℃で一晩温置した後、ブロッキング緩衝液200μL(PBS中、0.5%BSA、0.1%Tween20、0.01%チメロサール)で、25℃で1時間、プレートを処理する。PBS中の0.05%Tween20を用いて、プレートを洗浄した(3回)(洗浄緩衝液、WB)。50%ヒト血清を含有するブロッキング緩衝液中に正常な血清又は患者の血清(Clinomics,Bioreclaimation)を希釈する。4℃で一晩、血清試料とともにプレートを温置し、洗浄緩衝液で洗浄し、次いで、25℃で1時間、ビオチン化された検出抗HER−3抗体100μL/ウェルとともに温置する。洗浄後、HRP−ストレプトアビジンとともにプレートを15分間温置し、前述のように洗浄し、次いで、発色させるために、H2O2中のo−フェニレンジアミン(Sigma発色溶液)100μL/ウェルで処理する。H2SO4(2M)の50μL/ウェルで反応を停止させ、492nmでELISAプレートリーダーを用いて分析する。4パラメータ曲線フィッティングプログラムを用いて、精製されたHER−3抗原の希釈と比較することによって、血清試料中のHER−3抗原の濃度を計算する。
項目A、B及びCで記載及び論述した結果に基づき、本発明の使用を通じて、HER−3抗原の発現レベルを基礎として、対象中の癌の段階を決定することが可能である。癌の所定の種類に関して、疾病の進行における様々な段階であるとして、及び/又は癌の治療的処置における様々な点であるとして診断された対象から血液の試料を採取する。血液試料中に存在するHER−3抗原の濃度は、存在する抗原の量を特異的に測定する方法を用いて決定される。このような方法には、項目A及びBで記載されている方法などのELISA法が含まれる。進行又は治療の各段階に対して統計学的に有意な結果を与える試料の集団を用いて、各段階に関して特徴的であると考え得るHER−3抗原の濃度範囲が表記される。
多くの固形腫瘍は、HERファミリーに媒介されるシグナル伝達によって駆動され、HER−1、HER−2及びHER−4間の複合体形成を通じて、HER−3は不可欠なパートナーであることが示されている。従って、HER−3によって媒介されるシグナル伝達の低下又は除去は、全ての他のHERファミリーのメンバーに影響を与え、細胞シグナル伝達を損なわせ、治療的介入の幅広い枠並びに標的化される他の因子、生物試薬及び細胞毒性因子との併用療法の可能性をもたらす。従って、本発明の抗HER−3抗体は、例えば、HER−3発現のような多数の因子に基づくある種の過剰増殖性疾患又はHER−3関連疾患の治療のために使用することが可能である。乳癌、胃腸癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、肺癌、腎臓癌、大腸癌、直腸結腸癌、甲状腺癌、膀胱癌、神経膠腫、悪性黒色腫、HER−3を発現又は過剰発現する他の癌などの腫瘍の種類は、好ましい適応症に該当すると思われるが、適応症は、前記のリストに掲載されているものに限定されるものではない。さらに、患者の以下の群には、抗HER−3誘導性mAb治療が有益である。
・抗HER−2mAb治療を用いた治療に対する適格性を欠く患者
・抗HER−1mAb又は小分子抗EGFR阻害剤に対して耐性を有する患者
・エルロチニブ又はゲフィチニブに対して耐性を示す非小細胞肺癌を有する患者
本発明の抗HER−3抗体は、単独療法として、又は、いわゆる「併用療法」において、1つ若しくはそれ以上の因子と組み合わせて使用される。前記併用療法は、本発明において前記した因子を含み得るが、これに限定されるものではない。抗HER3抗体及び他の因子との併用療法は、患者の生存、腫瘍進行までの時間を延長し、又は患者の生活の質を向上させ得る。プロトコール及び投与の設計は、治療の効果に対処するのみならず、標準的な療法(例えば、化学療法又は放射線療法など)の通常用量を低下させることができる。
腫瘍を有するヒト患者における抗HER−3抗体治療のインビボでの効果を測定するために、本発明の抗HER−3抗体の有効量を、一定回数にわたって、このようなヒト患者に注射する。治療中の一定期間に、腫瘍が進行するかどうか、特に、腫瘍が増殖及び転移するかどうかを明らかにするために、ヒト患者をモニターする。
本発明の抗HER−3抗体抱合体のインビボでの効果を測定するために、本発明の抗HER−3抗体抱合体の有効量を、一定回数、腫瘍を呈するヒト患者又は動物に注射する。例えば、投与される抗HER−3抗体抱合体は、DM1−抗HER−3抗体抱合体、アウリスタチン−抗HER−3抗体抱合体又は放射性同位体−抗HER−3抗体抱合体である。治療中、定期的に、腫瘍が進行するかどうか、特に、腫瘍が増殖及び転移するかどうかを明らかにするために、ヒト患者又は動物をモニターする。
前記明細書は、当業者が本発明を実施可能であるのに十分であると考えられる。寄託された実施形態は、本発明のある種の目的の一つの例示であることが意図され、機能的に均等である全ての構築物が、本発明の範囲に属するので、本発明の範囲は、寄託された構築物による範囲に限定されない。本明細書中の寄託物は、本明細書中に含まれる記載が本発明の何れかの対象(本発明の最良の態様を含む。)を実施可能とするのに不十分であることを認めるものではなく、それが表す特定の例示に特許請求の範囲を限定するものと解釈すべきでない。
本願に引用されている全ての参考文献(特許、特許出願、論文、教科書(これらの中に引用されている参考文献を含む。)など)は、参照により、その全体が、本明細書に組み込まれる。
Claims (21)
- 配列番号42に記載のアミノ酸配列または配列番号42に記載のアミノ酸配列と少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号44に記載のアミノ酸配列または配列番号44に記載のアミノ酸配列と少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、HER−3に結合する抗体をコードする単離された核酸分子。
- 重鎖のヌクレオチド配列が、配列番号41に記載の配列または配列番号41に記載の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含み、軽鎖のヌクレオチド配列が、配列番号43に記載の配列または配列番号43に記載の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、請求項1に記載の単離された核酸分子。
- 配列番号54に記載のアミノ酸配列または配列番号54に記載のアミノ酸配列と少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号56に記載のアミノ酸配列または配列番号56に記載のアミノ酸配列と少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、HER−3に結合する抗体をコードする単離された核酸分子。
- 重鎖のヌクレオチド配列が、配列番号53に記載の配列または配列番号53に記載の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含み、軽鎖のヌクレオチド配列が、配列番号55に記載の配列または配列番号55に記載の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、請求項3に記載に単離された核酸分子。
- 配列番号70に記載のアミノ酸配列または配列番号70に記載のアミノ酸配列と少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号72に記載のアミノ酸配列または配列番号72に記載のアミノ酸配列と少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、HER−3に結合する抗体をコードする単離された核酸分子。
- 重鎖のヌクレオチド配列が、配列番号69に記載の配列または配列番号69に記載の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含み、軽鎖のヌクレオチド配列が、配列番号71に記載の配列または配列番号71に記載の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、請求項5に記載の単離された核酸分子。
- 配列番号92に記載のアミノ酸配列または配列番号92に記載のアミノ酸配列と少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号94に記載のアミノ酸配列または配列番号94に記載のアミノ酸配列と少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、HER−3に結合する抗体をコードする単離された核酸分子。
- 重鎖のヌクレオチド配列が、配列番号91に記載の配列または配列番号91に記載の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含み、軽鎖のヌクレオチド配列が、配列番号93に記載の配列または配列番号93に記載の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、請求項7に記載の単離された核酸分子。
- ヒト抗体をコードする、請求項1〜8のいずれか一項に記載の核酸分子。
- 重鎖を軽鎖に結合させるフレキシブルリンカーをコードするヌクレオチド配列をさらに含む、請求項1〜9に記載の核酸分子。
- Fab断片、Fab’断片、F(ab’)2断片、Fv断片またはダイアボディをコードする、請求項1〜10のいずれか一項に記載の核酸分子。
- 核酸分子が、調節配列に作用可能に連結されている、請求項1〜11のいずれか一項に記載の核酸分子。
- 重鎖をコードするヌクレオチド配列および軽鎖をコードするヌクレオチド配列が一つの発現ベクター上に存在する、請求項1〜11に記載の核酸分子。
- 重鎖をコードするヌクレオチド配列および軽鎖をコードするヌクレオチド配列が別々の発現ベクター上に存在する、請求項1〜11に記載の核酸分子。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の核酸分子を含むベクター。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の核酸分子を含む宿主細胞。
- 哺乳動物細胞、植物細胞、真菌細胞または原核細胞である、請求項16に記載の宿主細胞。
- 宿主細胞が、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、HeLa細胞、ベビーハムスター腎臓(BHK)細胞、サル腎臓細胞(COS)、ヒト肝細胞癌細胞(Hep2)、NS/0ミエローマ細胞、ヒト胎児腎293細胞、エシェリシア・コリ(E.coli)またはサッカロミセス・セレビシアエ(Saccharomyces cerevisiae)細胞である、請求項17に記載の宿主細胞。
- 請求項1〜12に記載のいずれか一項に記載の単離された核酸分子を含む宿主細胞を培養する段階を含む、HER−3に結合する抗体を産生する方法。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の単離された核酸分子を含み、前記核酸分子にコードされた重鎖および/または軽鎖を発現する、非ヒトトランスジェニック動物またはトランスジェニック植物。
- cDNA、ゲノムDNA、合成DNAまたはRNAである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の核酸分子。
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