EA002255B1 - Водные аэрозольные препараты, содержащие биологически активные макромолекулы, и способ получения соответствующих аэрозолей - Google Patents

Водные аэрозольные препараты, содержащие биологически активные макромолекулы, и способ получения соответствующих аэрозолей Download PDF

Info

Publication number
EA002255B1
EA002255B1 EA200000190A EA200000190A EA002255B1 EA 002255 B1 EA002255 B1 EA 002255B1 EA 200000190 A EA200000190 A EA 200000190A EA 200000190 A EA200000190 A EA 200000190A EA 002255 B1 EA002255 B1 EA 002255B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
aerosol preparation
preparation according
active substance
aqueous aerosol
insulin
Prior art date
Application number
EA200000190A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000190A1 (ru
Inventor
Херберт Ламхе
Кристофер Джон Монтэгю Миид
Бернд Циренберг
Ральф Кристиан Раймхольц
Original Assignee
Берингер Ингельхайм Фарма Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Берингер Ингельхайм Фарма Кг filed Critical Берингер Ингельхайм Фарма Кг
Publication of EA200000190A1 publication Critical patent/EA200000190A1/ru
Publication of EA002255B1 publication Critical patent/EA002255B1/ru

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12Aerosols; Foams
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21Interferons [IFN]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/44Oxidoreductases (1)
    • A61K38/446Superoxide dismutase (1.15)
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Описаны водные аэрозольные препараты, содержащие биологически активные макромолекулы, для получения пригодных для ингаляции аэрозолей без газов-вытеснителей.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения аэрозолей для ингалятивного введения в организм белков и других биологически активных макромолекул, а также к водным препаратам для получения таких аэрозолей и, в частности, к водным препаратам высококонцентрированных растворов инсулина для ингалятивного введения их в организм при лечении диабета.
Применение лекарственных веществ в форме пригодных для ингаляции аэрозолей известно давно. Такие аэрозоли служат не только для лечения заболеваний дыхательных путей, таких как астма; они применяются также и в том случае, когда легкие или слизистые оболочки носа должны служить в качестве резорбционного органа. Часто при этом содержание активно го вещества в крови может быть доведено до таких значений, что становится возможным лечение заболеваний также и в других частях организма. Пригодные для ингаляции аэрозоли могут быть использованы также и в качестве вакцин.
На практике для получения аэрозолей используется несколько способов. Эти способы включают либо разбрызгивание суспензий или растворов биологически активных веществ с помощью газов-вытеснителей, либо турбулизацию активных веществ в форме микронизированных порошков во вдыхаемом воздухе, либо, наконец, распыление водных растворов с помощью пульверизаторов, однако, в случае молекул, имеющих более сложное строение, таких как, например, интерфероны, распыление водных растворов может легко приводить к нежелательному снижению активности биологически активного вещества, предположительно в результате сдвигающих усилий и нагревания. Предполагается, что в этом процессе играет роль, например, образование менее активных белковых агрегатов. Α.Υ. 1р и коллеги в их статье «8!аЬШ1у оГ гесотЫпап! сопкепкик йИсгГсгоп ίο а1г-_|с1 апб иИгакошс пеЬиНкабоп» (Стойкость рекомбинатного консенсного интерферона к воздушно-струйному и ультразвуковому распылению), опубликованной в 1. Рйагт. 8с1. 84:1210-1214 [1995], описали примеры образования агрегатов интерферона после ультразвукового или струйного распыления, которое сопровождалось потерей биологической активности интерферона. Даже если разрушение биомолекулы (биологически активной макромолекулы) и является неполным, все равно в этом случае уменьшение активности имеет важное значение, так как оно вызывает больший расход, как правило, дорогостоящих биомолекул и снижение точности дозировки активного лекарственного средства за один ход поршня. Снижение активности более сложных молекул во время получения аэрозоля не ограничивается одними только интерферонами, оно имеет место в большем или меньшем масштабе также во вре мя аэрозолирования других белков (см., например, №уеп е! а1., РИат/Век/П: 53-59 [1995]) и биомолекул.
Наряду с техническим получением аэрозоля, содержащего биомолекулу, необходима вторая стадия, цель которой состоит в том, чтобы абсорбировать биомолекулы в легком. Легкое взрослого человека предоставляет большую поверхность для абсорбции, однако, оно создает также некоторые препятствия для легочной абсорбции биомолекул. После вдоха через нос или рот воздух вместе с переносимым им аэрозолем входит в трахею и затем через все более и более уменьшающиеся бронхи и бронхиолы в альвеолы. Альвеолы имеют гораздо большую поверхность в сравнении с трахеей, бронхами и бронхиолами вместе взятыми. Они являются главной зоной абсорбции, не только кислорода, но также и биологически активных макромолекул. Чтобы попасть из воздуха в кровяное русло, молекулы должны пересечь альвеолярный эпителий, капиллярный эндотелий и лимфосодержащее межуточное пространство между этими двумя клеточными слоями. Это может быть осуществлено в результате активных или пассивных процессов переноса. Клетки в этих двух клеточных слоях расположены плотно одна к другой, так что большинство крупных биологических макромолекул (таких как, например, белки) могут пройти через это препятствие гораздо медленнее в сравнении с более мелкими молекулами. Процесс пересечения альвеолярного эпителия и капиллярного эндотелия происходит при конкуренции с другими биологическими процессами, приводящими к разрушению биомолекулы. Бронхоальвеолярная жидкость содержит экзопротеазы [см., например, ^а11, Ό.Α. ипб ЬапиШ, Α.Τ. «Ηφΐι 1ехе1к оГ ехорерббаке асбуйу аге ргекеп! 1п га! апб сашпе Ьгопсоа1уео1аг 1ауаде Г1шб» (Высокие уровни активности экзопептидазы в бронхоальвеолярной промывной жидкости крыс и собак) в: 1п!. 1. РИагт. 97:171-181 (1993)]. Она содержит также макрофаги, которые элиминируют ингалированные белковые частицы посредством фагоцитоза. Эти макрофаги мигрируют к основанию бронхиального древа, откуда они с помощью механизма мукоцилиарного клиренса (реснитчато-эпителиального очищения) выходят из легкого. Они могут затем мигрировать в лимфатическую систему. Далее аэрозолированный белок может оказывать влияние на физиологию макрофагов, например, интерфероны могут активизировать альвеолярные макрофаги. Миграция активированных макрофагов представляет собой еще один механизм распространения системного действия ингалированного белка. Сложность этого процесса указывает на то, что результаты аэрозольных опытов с одним типом белка могут быть лишь ограниченно перенесены на другой тип белка. Небольшие различия между интерферонами, например, могут оказывать заметное влияние на их восприимчивость в отношении к деградационным механизмам в легком [см. Восс1 с1 а1. «Ри1топагу са1аЬо115т оГ ш1егГегои8: а1уео1аг аЬкогрйои оГ 125-1 1аЬе11е6 йитаи т!егГегои а1рйа 18 ассотрашей Ьу рагйа1 1о88 оГ Ью1ощса1 асйуИу» (Легочный катаболизм интерферонов: альвеолярная абсорбция меченого иодом 125-1 человеческого альфа-интерферона сопровождается частичной потерей биологической активности) в: Аийу1га1 Рехеагсй 4:211-220 (1984)].
Хотя белки и другие биологические макромолекулы принципиально могут быть распылены, такое распыление происходит, как правило, с потерей активности. Поэтому задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить способ получения пригодных для ингаляции аэрозолей, который позволяет распылять биологически активные макромолекулы, в частности, белки, без существенных потерь активности.
Новое поколение распылителей, работающих без газов-вытеснителей (пропеллентов), описывается в патенте США И8 5497944, содержание которого включено в настоящую заявку в качестве ссылки. Особенное преимущество описанных в нем распылителей состоит в том, что они позволяют отказаться от применения газов-вытеснителей, в частности фторхлоруглеводородов.
Усовершенствование описанных распылителей раскрыто в публикации международной заявки РСТ/ЕР 96/04351 \\'О 97/12687. Применительно к настоящему изобретению особая ссылка делается на описанную в упомянутой публикации фиг. 6 (Ве8р1та1®), а также на относящиеся к этой фигуре разделы описания заявки. Описанный в этой публикации распылитель может быть успешно использован для получения пригодных для ингаляции (в соответствии с настоящим изобретением) аэрозолей биологически активных макромолекул. В частности, описанный распылитель может быть использован для ингалятивного применения инсулина. Благодаря его удобному размеру пациент может носить этот прибор с собой в любое время. Описанный в этой публикации распылитель позволяет распылять определенные объемы (предпочтительно около 15 мкл) растворов биологически активных веществ путем применения высоких давлений через малые сопла, в результате чего пригодные для ингаляции аэрозоли образуются со средним размером частиц в пределах от 3 до 10 мкм. Для ингалятивного применения инсулина пригодны распылители, способные распылять до туманообразного состояния за одно применение от 10 до 50 мкл аэрозольного препарата с получением ингалируемых капелек.
Особое значение для получения аэрозоля по изобретению имеет применение описанного в упомянутом патенте, соответственно патентной заявке распылителя для распыления без использования газов-вытеснителей содержащих активные вещества растворов, которые содержат белки или другие биологически активные макромолекулы.
Удобный в обслуживании распылитель (размером около 10 см), раскрытый в упомянутых публикациях, состоит в основном из верхней части кожуха распылителя, корпуса насоса, сопла, зажимного фиксирующего механизма, пружинной коробки, пружины и расходной емкости и содержит в качестве отличительных признаков
- корпус насоса, закрепленный в верхней части кожуха распылителя и несущий на одном своем конце сопловую коробку с соплом, соответственно с сопловой системой,
- полый поршень с корпусом клапана,
- выходной фланец, в котором закреплен полый поршень и который находится в верхней части кожуха распылителя,
- зажимной фиксирующий механизм, который находится в верхней части кожуха распылителя,
- пружинную коробку с находящейся в ней пружиной, закрепленную посредством вращающейся опоры на верхней части кожуха распылителя с возможностью ее поворота,
- нижнюю часть кожуха распылителя, надетую на пружинную коробку в аксиальном направлении.
Полый поршень с корпусом клапана соответствует одному из поршней в устройстве, раскрытом в публикации международной заявки XV О 97/12687. Он частично входит внутрь цилиндра корпуса насоса и расположен с возможностью перемещения в цилиндре (см., в частности, фиг. 1-4, особенно фиг. 3 и относящиеся к ним разделы описания указанной заявки). В момент отпускания пружины полый поршень с корпусом клапана на своей стороне высокого давления оказывает на жидкость (отмеренный раствор активного вещества) давление в пределах от 5 до 60 МПа (около 50-600 бар), предпочтительно от 10 до 60 МПа (около 100-600 бар).
Корпус клапана предпочтительно закреплен на конце полого поршня, обращенном к сопловой коробке.
Сопло в сопловой коробке предпочтительно микроструктурировано, т. е. изготовлено с помощью методов микротехники. Микроструктурированные сопловые коробки раскрыты, например, в публикации международной заявки \УО 97/07607, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Сопловая коробка состоит, например, из двух прочно соединенных друг с другом пластин из стекла и/или кремния, из которых, по меньшей мере, одна пластина имеет один или несколько микроструктурированных каналов, которые соединяют впускную сторону с выпускной стороной сопла. На выпускной стороне сопла расположено, по меньшей мере, одно круглое или некруглое отверстие с диаметром, меньшим или равным 10 мкм.
Направления струй в сопловой коробке могут быть параллельными или наклонными относительно друг друга. У сопловой коробки с, по меньшей мере, двумя сопловыми отверстиями на выпускной стороне направления струй могут быть наклонены друг к другу под углом от 20 до 160°, предпочтительно от 60 до 150°. Направления струй пересекаются вблизи отверстий сопла.
Зажимной фиксирующий механизм содержит пружину, предпочтительно цилиндрическую винтовую пружину сжатия, в качестве накопителя механической энергии. Пружина воздействует на выходной фланец как на элемент перескока, движение которого определяется позицией фиксирующего элемента. Путь выходного фланца точно ограничивается верхним и нижним упорами. Пружина приводится в напряженное состояние предпочтительно через механизм передачи усилия, например через винтовой механизм подачи, в результате действия внешнего момента вращения, который создается при вращении верхней части кожуха распылителя по отношению к пружинной коробке в нижней части кожуха распылителя. В этом случае верхняя часть кожуха распылителя и выходной фланец содержат одно- или многоходовой клиновой механизм.
Фиксирующий элемент с выдвигающимися внутрь распылителя блокирующими поверхностями расположен кольцеобразно вокруг выходного фланца. Он представляет собой, например, упруго деформируемое в радиальном направлении кольцо из пластмассы или из металла. Кольцо расположено в плоскости, перпендикулярной оси распыления. После сжатия (в случае пружины сжатия) пружины блокирующие поверхности фиксирующего элемента смещаются внутрь, заходят на путь движения выходного фланца и препятствуют освобождению пружины. Фиксирующий элемент приводится в работу с помощью кнопки. Пусковая кнопка соединена или кинематически связана с фиксирующим элементом. Для освобождения зажимного фиксирующего механизма пусковая кнопка смещается параллельно плоскости кольца, а именно, предпочтительно внутрь распылителя; при этом деформируемое кольцо деформируется в плоскости кольца. Детали конструкции зажимного фиксирующего механизма описаны в международной заявке АО 97/20590.
Нижняя часть кожуха распылителя надвигается в осевом направлении по пружинной коробке и закрывает опору, привод шпинделя и расходную емкость для жидкости.
При приведении в работу распылителя верхнюю часть кожуха распылителя поворачивают относительно нижней части кожуха, при этом нижняя часть кожуха увлекает пружинную коробку. В результате пружина сжимается под действием винтового механизма подачи и приводится в напряженное состояние, а фиксирующий механизм сам собой входит в канавку. Угол поворота предпочтительно составляет целочисленные доли от 360°, например 180°. Одновременно со сжатием пружины выходная часть в верхней части кожуха смещается на заданный отрезок пути, полый поршень внутри цилиндра в корпусе насоса втягивается обратно, благодаря чему часть количества жидкости из расходной емкости всасывается в нагнетательное пространство перед соплом.
При необходимости, в распылитель могут быть последовательно установлены и использованы несколько сменных расходных емкостей, содержащих распыляемую жидкость. Расходная емкость содержит водный аэрозольный препарат согласно настоящему изобретению.
Процесс распыления начинается легким вдавливанием пусковой кнопки. При этом фиксирующий механизм освобождает путь для движения выходной части. Сжатая пружина толкает поршень внутрь цилиндра корпуса насоса. Жидкость выходит из сопла распылителя в распыленной форме. Дальнейшие детали конструкции раскрыты в международных заявках РСТ АО 97/12683 и АО 97/20590, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Детали распылителя изготовлены из подходящего материала, соответствующего его функции. Корпус распылителя (поскольку это допускается назначением прибора), а также другие части предпочтительно изготовлены из пластмассы, например, способом литья под давлением. Для медицинских целей используются физиологически безупречные материалы.
Распылитель, описанный в международной заявке АО 97/12687, используется, например, для получения медицинских аэрозолей, не содержащих газов-вытеснителей. Этот прибор позволяет создавать ингалируемый аэрозоль со средним размером частиц около 5 мкм.
На фиг. 4 а/Ь, идентичных фиг. 6 а/Ь публикации международной заявки АО 97/12687, показан распылитель (РехрипаГ®). с помощью которого могут эффективно ингалироваться водные аэрозольные препараты согласно настоящему изобретению.
На фиг. 4а показан продольный разрез распылителя при сжатой пружине, на фиг. 4Ь - продольный разрез распылителя при отпущенной пружине.
Верхняя часть (51) кожуха распылителя содержит корпус (52) насоса, на конце которого закреплен держатель (53) для распылительного сопла. В держателе находится сопловая коробка (54) и фильтр (55). Закрепленный в выходном фланце (56) зажимного фиксирующего механизма полый поршень (57) частично входит в цилиндр корпуса насоса. На конце полого поршня закреплена клапанная коробка (58). По002255 лый поршень уплотнен посредством уплотнения (59). Внутри верхней части кожуха распылителя находится упор (60), к которому прилегает выходной фланец при разжатой пружине. На выходном фланце находится упор (61), к которому прилегает выходной фланец при сжатой пружине. После сжатия пружины фиксирующий элемент (62) перемещается в положение между упором (61) и опорой (63) в верхней части кожуха распылителя. Пусковая кнопка (64) сообщается с фиксирующим элементом. Верхняя часть кожуха оканчивается наконечником (65) и закрывается надеваемым защитным колпачком (66).
Пружинная коробка (67) с пружиной (68) сжатия закреплена с помощью защелкивающихся выступов (69) и вращающейся опоры на верхней части кожуха распылителя с возможностью ее вращения. На пружинную коробку надевается нижняя часть (70) кожуха распылителя. Внутри пружинной коробки находится съемная расходная емкость (71) для распыляемой жидкости (72). Расходная емкость закрыта пробкой (73), через которую полый поршень входит в расходную емкость и погружается своим концом в жидкость (запас раствора активного вещества).
На боковой цилиндрической поверхности пружинной коробки закреплен шпиндель (74) для механического счетного устройства. На конце шпинделя, обращенного к верхней части кожуха, находится ведущая шестерня (75). На шпинделе установлен рейтер (76).
Вышеописанный распылитель может быть использован для распыления аэрозольных препаратов по изобретению с получением пригодного для ингаляции аэрозоля.
Эффективность распылительного прибора может быть исследована ίη νίΐτο в системе, в которой производится распыление раствора белка с улавливанием тумана в так называемой «ловушке» (см. фиг. 1). Активность белка в аэрозольном резервуаре (а) сравнивается с активностью в уловленной жидкости (Ь), например, с помощью иммунологического анализа или с помощью анализа на биологическую активность белка. Этот опыт позволяет судить о степени разрушения белка в результате распыления. Вторым параметром качества аэрозоля является так называемая ингалируемая доля, которая в контексте настоящего изобретения определяется как доля капелек тумана со средним аэродинамическим диаметром (САД) менее 5,8 мкм. Ингалируемая доля может быть измерена с помощью «импакторов Андерсена» (Апбегаеп 1трае1от8). Для хорошей абсорбции белка важно не только добиться распыления без существенной потери активности, но и генерировать аэрозоль с высокой (приблизительно 60%) ингалируемой долей. Аэрозоли, имеющие САД менее 5,8 мкм, значительно лучше достигают альвеол, где они имеют заметно более высокие шансы быть по глощенными. Эффективность распылительного прибора может быть также исследована в системе ίη νίνο, причем в этом случае играют роль такие факторы, как восприимчивость по отношению к легочным протеазам. В качестве примера испытательной системы ίη νίνο может служить система, с помощью которой собаке вводится по трахейной трубке белоксодержащий аэрозоль. Через соответствующие интервалы времени отбирают пробы крови и после этого замеряют уровень белков в плазме иммунологическими или биологическими методами.
Подходящими являются распылители, описанные в упомянутых публикациях: в патенте США И8 5497944 и международной заявке \νϋ 97/12687, особенно показанные на фиг. 6а/Ь (в настоящей заявке фиг. 4а/Ь).
Предпочтительное расположение сопла для распыления предлагаемых в соответствии с настоящим изобретением водных аэрозольных препаратов биологически активных макромолекул представлено на фиг. 8 патента США.
Неожиданным образом было установлено, что вышеописанный не содержащий газоввытеснителей распылитель, с помощью которого можно распылять указанное выше количество, например 15 мкл, аэрозольного препарата под высоким давлением в пределах от 100 до 500 бар, по меньшей мере, через одно сопло с гидравлическим диаметром 1-12 мкм, благодаря чему образуются ингалируемые капельки со средним размером частиц менее 10 мкм, хорошо пригоден для распыления аэрозольных препаратов белков и других макромолекул, так как он способен распылять широкий спектр белков без какой-либо заметной потери активности. Предпочтительно при этом располагать сопло так, как показано на фиг. 8 вышеупомянутого патента США. Особенно неожиданной оказалась способность распылителей такой конструкции распылять интерфероны, которые обычно могут быть распылены лишь со значительной потерей активности. Далее неожиданной оказалась высокая активность интерферона омега, после распыления с помощью этого прибора, не только в опытах ίη νίΐτο, но и в опытах ίη νίνο.
Еще одно преимущество заявляемого способа состоит в том, что он также позволяет распылять высококонцентрированные растворы биологически активных макромолекул без существенной потери активности, что является неожиданным. Применение высококонцентрированных растворов дает возможность использовать прибор достаточно малых размеров, который удобно постоянно носить в кармане или в сумочке. Показанный на фиг. 4 распылитель удовлетворяет этим требованиям и позволяет распылять высококонцентрированные растворы биологически активных молекул.
Такие приборы особенно удобны, например, в том отношении, что они позволяют диабетикам самостоятельно проводить ингалятив ное лечение инсулином. Предпочтительно использовать высококонцентрированные водные растворы с концентрацией в пределах от 20 до 90 мг/мл инсулина, более предпочтительно от 30 до 60 мг/мл инсулина и особенно предпочтительно от 33 до 40 мг/мл инсулина. В зависимости от размера имеющегося в распоряжении резервуара распылителя растворы, содержащие инсулин в концентрации более 25 мг/мл, предпочтительно более 30 мг/мл, обеспечивают ингалятивное введение в организм терапевтически эффективного количества инсулина с помощью ручного прибора вышеописанной конструкции. Ингалятивное введение инсулина способствует быстрому наступлению лечебного действия активного вещества, благодаря чему пациент, например, незадолго перед принятием пищи, сам может вводить себе необходимое ему количество инсулина. Благодаря малым размерам прибора «Респимат» пациент в любое время может носить его с собой.
Прибор «Респимат» (фиг. 6 в международной заявке АО 97/12687) имеет дозировочную камеру постоянного объема, позволяющую пациенту определять и ингалировать необходимую для него дозу инсулина на основе определенного числа ходов поршня (выбросов аэрозоля). Наряду с числом ходов, дозировка инсулина определяется концентрацией раствора инсулина в расходной емкости (72). Концентрация раствора инсулина может составлять, например, от 25 до 90 мг/мл, причем предпочтительны более высококонцентрированные растворы, приблизительно от 30 мг/мл и выше.
Способ получения высококонцентрированных устойчивых растворов инсулина описан, например, в международных заявках XV О 83/00288 (РСТ/ΌΚ 82/00068) и АО 83/03054 (РСТ/ΌΚ 8300024), содержание которых включено в настоящую заявку в виде ссылки.
Предлагаемые согласно настоящему изобретению инсулинсодержащие аэрозольные препараты, которые вводятся в организм с помощью вышеописанного устройства, не должны иметь динамическую вязкость, превышающую 1600· 10-6 Па-с, с тем, чтобы ингалируемая доля в образующемся аэрозоле не снижалась ниже приемлемого уровня. Предпочтительны растворы инсулина, имеющие предельную вязкость до 1200· 10-6 Па-с, особенно предпочтительны растворы, имеющие вязкость до 1100· 10-6 Па· с (Паскаль· секунда). Для снижения вязкости раствора лекарственного средства, если это требуется, вместо воды в качестве растворителя могут быть использованы смеси растворителей. Это может быть осуществлено, например, путем добавления этанола. Доля этанола в водном растворе может доходить, например, до 50%, предпочтительная доля этанола составляет 30%.
Аэрозольный препарат предпочтительно имеет вязкость до 1600· 10-6 Па-с, причем осо бенно предпочтителен интервал от 900 до 1100· 10-6 Па-с.
Предпочтительны далее аэрозольные препараты, водные растворы которых имеют вязкость в пределах от 900 до 1600· 10-6 Паю, причем особенно предпочтительны водные растворы с вязкостью в пределах от 950 до 1300· 10-6 Паю.
Еще одна задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить аэрозольный препарат, пригодный для использования в заявляемых способах.
Предметом изобретения далее являются аэрозольные препараты в форме водных растворов, которые содержат в качестве действующего вещества биологически активные макромолекулы, в частности, белок или пептид, в количестве от 3 до 100 мг/мл, предпочтительно от 25 до 100 мг/мл.
Неожиданно оказалось, что предлагаемый согласно настоящему изобретению способ позволяет распылять до пригодных для ингаляции капелек подходящего размера также и более вязкие растворы макромолекул. Благодаря этому, за одно применение в организм может быть введено большее количество действующего вещества и тем самым повышена терапевтическая эффективность макромолекул при ингалятивной терапии.
Предлагаемый согласно настоящему изобретению способ позволяет использовать водные аэрозольные препараты, содержащие макромолекулы (например, альбумин), с вязкостью до 1600· 10-6 Паю (измеренной при 25°С). При вязкости 1500· 10-6 Паю ингалируемая доля, тем не менее, составляла 32%.
Предпочтительны более вязкие растворы макромолекул, имеющие вязкость до 1100·10-6 Паю. В таких растворах ингалируемая доля частиц, содержащих действующее вещество, достигает приблизительно 60%. Указанные предельные вязкости определялись с помощью вискозиметра Оствальда по известному из литературы методу. Для сравнения, вязкость воды составляет 894·10-6 Паю (измерена при 25°С).
Для иллюстрации преимуществ предлагаемого способа ниже описываются опыты ίη νίίτο и ίη νίνο с раствором интерферона омега.
Опыты ΐη νϊίΐΌ с прибором «Респимат» и интерфероном омега
Резервуар прибора «Респимат» (а) заполняли раствором интерферона омега с концентрацией 5 мг/мл (в 50 мМ тринатрийцитрата, 150 мМ №1С1. рН 5,5). Активировали прибор и распыляли объем около 12,9 мкл (один ход поршня) в воздушном потоке, имеющем скорость 28 л/мин. Распыленный раствор улавливали в ловушке (фиг. 1). Интерферон омега определяли в растворе, находящемся в резервуаре, и в растворе, собранном в ловушку, иммунологически, с помощью ЕЬ18А, и биологически, пу тем ингибирования разрушения клеток А549, инфицированных вирусом энцефаломиокардита. Иммунологическое определение интерферона является относительно простым методом. Исследования с распыленными белками, по опубликованным данным, ограничены в некоторых случаях иммунологическими измерениями. Однако дополнительные биологические измерения очень важны, потому что они являются особенно чувствительным и терапевтически релевантным методом количественного определения разрушения белка. Они не всегда дают тот же результат, что и физико-химические или иммунологические методы, потому что молекула может утратить биологические способности без изменения ее связи с антителом.
В трех опытах было установлено, что количество иммунологически идентифицируемого интерферона в растворе (Ь), собранном в ловушке, составляло в пересчете на исходный раствор 84, 77 и 98%. Биологические измерения с теми же растворами давали соответственно 54, 47 и 81% повторного нахождения биологически идентифицируемого интерферона в растворе (Ь), собранном в ловушке. Эта очень высокая доля показывает, что при распылении с помощью прибора «Респимат» нарушается относительно малая часть активности интерферона. Туман из прибора «Респимат», как указывалось выше, подавали также в импактор Андерсена с помощью воздушного потока со скоростью 28 л/мин. Замеряли долю частиц с размером менее 5,8 мкм («ингалируемая доля»). Ингалируемая доля соответствовала 70% (иммунологические измерения). Белки, такие как интерфероны, часто используются в лекарственных составах вместе с альбумином человеческой сыворотки, чтобы обеспечить дополнительную защиту чувствительных интерферонов. Также был испытан один состав, такой же, как указано выше, но дополнительно содержащий альбумин человеческой сыворотки (0,5%). В трех опытах регенерация иммунологически идентифицируемого интерферона в растворе (Ь), улавливаемого в ловушке, также в пересчете на исходный раствор, составляла 83, 83 и 79%. Биологические измерения с теми же растворами давали соответственно 60, 54 и 66% повторного нахождения биологически активного интерферона в растворе, собранном в ловушке. Ингалируемая доля (иммунологические измерения) составила 67%. Еще в одном опыте концентрированный раствор интерферона омега с концентрацией 53 мг/мл загружали в резервуар прибора «Респимат» и затем распыляли. В четырех опытах в растворе (Ь), собранном в ловушке, снова находили в пересчете на исходный раствор 100, 60, 68 и 72% иммунологически идентифицируемого интерферона. Биологические измерения с теми же растворами давали соответственно 95, 98, 61 и 83% повторного нахождения биологически идентифицируемого интерферона в растворе, собранном в ловушке. Высокий процент повторного нахождения показывает, что с помощью прибора «Респимат» могут распыляться также концентрированные растворы белков без чрезмерных потерь активности интерферона.
Опыты ΐη νΐνθ с прибором «Респимат» и интерфероном омега
Интерферон омега вводили ингалятивно и внутривенно в раздельных опытах одной и той же собаке. В различные моменты времени иммунологически и биологически замеряли уровень интерферона в крови. Кроме того, замеряли уровень неоптерина в крови. Неоптерин является маркером для иммуноактивации; он высвобождается макрофагами после интерферонного возбуждения [Еисйк с1 а1 №ор1спп. ЬюсйстМгу апб с11шса1 ике ак а тагкег £ог се11и1аг 1ттипе геасйопк, 1п1. Агск. А11егду Арр1. 1ттипо1. 101: 1-6 (1993)]. Измерение уровня неоптерина служит для количественного определения эффективности интерферона.
Введение интерферона собаке производилось под наркозом с помощью пентабарбитала после предшествующего воздействия основного седативного средства. Животное интубировали и делали ему искусственное дыхание (контролируемое по объему искусственное дыхание: минутный объем 4 л/мин, частота: 10 ходов поршня в минуту). Всего было выполнено на приборе «Респимат» 20 ходов поршня. Каждый ход поршня выполнялся в начале вдоха. По окончании фазы вдоха делалась 5-секундная пауза перед выдохом. Перед введением следующей порции интерферона омега животному позволялось сделать два дыхательных цикла без постороннего вмешательства. Кровь для сыворотки и гепариновой плазмы брали перед введением интерферона и в различные моменты времени до 14 дней после введения интерферона. Интерферон омега определяли в гепариновой плазме иммунологически с помощью ЕЬ18А и биологически путем ингибирования разрушения клеток А549, инфицированных вирусом энцефаломиокардита. Сывороточный неоптерин определяли иммунологически. На фиг. 2 показан замеренный иммунологически (фиг. 2а) и биологически (фиг. 2б) уровень интерферона омега после введения 20 порций интерферона омега (т.е. выполнения 20 ходов поршня) с помощью прибора «Респимат». Неожиданно после ингалятивной дачи был отмечен очень высокий уровень неоптерина в сыворотке. В опыте ш уйго количество раствора, выдаваемое прибором «Респимат» за один ход поршня, соответствовало в среднем 12,8 мг/ход. Поэтому следует ожидать, что при концентрации раствора 5 мг/мл за 20 ходов поршня прибора «Респимат» будет введено около 1,28 мг интерферона. Измерения неоптерина после введения этого количества показали уровни, заметно более высокие и удерживающиеся в течение более продолжительного времени, в сравнении с измерениями неоптерина после внутривенного введения 0,32 мг интерферона. Этот результат проиллюстрирован на фиг. 3. Высокие уровни неоптерина служат доказательством того, что введение интерферона с помощью прибора «Респимат» может обеспечить высокую биологическую эффективность.
Как показывает второй пример, преимущества прибора «Респимат» для распыления биологически активных макромолекул не ограничиваются только интеферонами.
Опыты ΐη νϊίΐΌ с прибором «Респимат» и марганецпероксид-дисмутазой
На фиг. 1 показан прибор для распыления тест-субстанции вместе с относящейся к нему ловушкой, который использовался в опытах. В этом опыте резервуар (а) прибора «Респимат» заполняли 3,3 мг/мл марганецпероксиддисмутазы (ΜηδΟΌ) в физиологическом растворе с фосфатным буфером (ΡΒδ). Прибор активировали и распыляли около 13 мкл объема (один ход поршня) в воздушном потоке, движущемся со скоростью 28 л/мин. Точное распыленное количество определялось гравиметрически (измерения в трех последовательных опытах: 12,8; 13,7 и 14,3 мг). Распыленный раствор улавливали в ловушке (Ь). В этой ловушке содержалось 20 мл ΡΒδ. Дополнительно добавляли 2 мл 5-процентного альбумина бычьей сыворотки для стабилизации белков в ловушке. Определение ΜηδΟΌ в растворе, содержащемся в резервуаре, и в растворе, собранном в ловушке, производили иммунологически с помощью ЕЫ8Л и энзиматически путем восстановления количества супероксида по реакции ксантин/ксантин-оксидазы. В трех опытах было замерено 78, 89 и 83% иммунологически идентифицируемого ΜηδΟΌ распыленного раствора в ловушке (Ь). Не было установлено поддающейся измерению потери ферментной активности после распыления. Ингалируемая доля (иммунологические измерения) составляла 61%.
В нижеследующем примере описывается получение предлагаемого согласно изобретению аэрозольного препарата, содержащего инсулин в качестве действующего вещества.
Приготовление раствора инсулина и заполнение распылителя
175 мг кристаллизованного инсулина (натриевая соль), полученного от крупного рогатого скота (соответственно 4462,6 международной единицы, по данным изготовителя) растворяли в 3,5 мл стерильной очищенной воды (вода δοηΐриг®). Затем при легком перемешивании добавляли 8,5 мкл м-крезола (соответственно 8,65 мг) и 7,53 мг фенола, растворенных в 100 мкл стерильной очищенной воды. К этому раствору добавляли 365 мкл раствора ΖηΟ12 с концентрацией 5 мг/мл (соответствует массовой доле цинка 0,5% в пересчете на применяемое количество инсулина) и рН устанавливали на значение 7,4 с помощью 0,2н. ΝαΟΗ. Объем смеси доводили до 5 мл стерильной очищенной водой и смесь фильтровали через стерильный микропористый фильтр (размер пор 0,22 мкм). 4,5 мл аэрозольного препарата переводили в расходную емкость (72 на фиг. 4) распылителя («Респимат»). Емкость закрывали колпачком и устанавливали в прибор.
Полученный таким образом аэрозольный препарат имеет концентрацию инсулина около 35 мг/мл, причем вязкость этого раствора составляет около 1020· 10-6 Па-с.
Опыт ΐη νίνο с прибором «Респимат» и высококонцентрированным раствором инсулина Введение инсулина собаке производилось под наркозом с помощью пентабарбитала после предшествующего воздействия основного седативного средства. Животное интубировали и делали ему искусственное дыхание, как описано выше. Каждый ход поршня выполнялся в начале вдоха. Между фазой вдоха и выдоха делалась 5секундная пауза. Перед введением следующей порции интерферона животному позволялось сделать два дыхательных цикла без постороннего вмешательства. Кровь брали за 1 ч до введения, одновременно с введением и в различные моменты в течение 8 ч после введения. Уровень глюкозы в крови измеряли в свежей крови по методу Траша, Коллера и Тричлера (К1еш. Сйеш. 30; 969 [1984]) с помощью прибора «Рефлетрон» («РеПеКои®» фирмы Бёрингер Маннгйм. Неожиданно было обнаружено, что применение высококонцентрированного раствора инсулина также позволяет достигать высокой биологической эффективности (снижение уровня глюкозы в крови после ингалятивного введения инсулина). Этот результат представлен на фиг. 5.
Водные аэрозольные препараты по изобретению, если это необходимо, могут содержать, наряду с действующим веществом и водой, также и другие растворители, такие как, например, этанол. Количество этанола ограничивается в зависимости от растворимости действующих веществ тем, что при слишком высоких концентрациях действующее вещество может выпасть в осадок. Возможно введение добавок для стабилизации раствора, например, фармакологически приемлемых консервирующих средств, таких как, например, этанола, фенола, крезола или парабена, фармакологически приемлемых кислот, оснований или буферных смесей для регулирования рН, или поверхностно-активного вещества. Кроме того, для стабилизации раствора или для улучшения качества аэрозоля можно вводить добавки хелатообразователя для связывания металла, такие как, например, ЭДТА. Для улучшения растворимости и/или стойкости действующего вещества в аэрозольном препарате могут быть добавлены аминокислоты, такие как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота (аспарагин, глутамин) и особенно пролин.
Помимо интерферонов, пероксиддисмутазы и инсулина предпочтительными действующими веществами в предлагаемом согласно настоящему изобретению аэрозольном препарате являются следующие:
Антисмысловые олигонуклеотиды
Орексины
Эритропоэтин
Альфа-фактор некроза опухоли
Бета-фактор некроза опухоли
С-С8Б (стимулирующий фактор колоний гранулоцитов)
СМ-С8Б (стимулирующий фактор колоний макрофагов гранулоцитов)
Аннексины
Кальцитонин
Лептины
Паратгормоны
Паратгормонный фрагмент
Интерлейкины, такие как, например, интерлейкин 2, интерлейкин 10, интерлейкин 12
Растворимый 1САМ (молекула внутриклеточной адгезии)
Соматостатин
Соматотропин
1ΡΑ (активатор тканевого плазминогена) ΤΝΚ-1ΡΑ
Опухолеспецифические антигены (в виде пептида, белка или ДНК)
Антагонисты пептидного брадикинина Уродилатин
СНЯН (гормон, высвобождающий гормон роста)
СЯР (фактор, высвобождающий кортикотропин)
ЕМАР II
Гепарин
Растворимые рецепторы интерлейкина, такие как ЛИ -рецептор
Вакцины, такие как противогепатитная вакцина или противокоревая вакцина
Антисмысловые полинуклеотиды Транскрипционные факторы.

Claims (25)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Водный аэрозольный препарат для ингалятивного применения, содержащий в концентрации от 25 до 100 мг/мл действующее вещество, выбранное из группы
    Антисмысловые олигонуклеотиды
    Орексины
    Эритропоэтин
    Альфа-фактор некроза опухоли
    Бета-фактор некроза опухоли
    С-С8Е (стимулирующий фактор колоний гранулоцитов)
    СМ-С8Е (стимулирующий фактор колоний макрофагов гранулоцитов)
    Аннексины
    Кальцитонин
    Лептины
    Паратгормоны
    Паратгормонный фрагмент
    Интерлейкины, такие как, например, интерлейкин 2, интерлейкин 10, интерлейкин 12
    Растворимый 1САМ (молекула внутриклеточной адгезии)
    Соматостатин
    Соматотропин
    ΙΡΑ (активатор тканевого плазминогена) ΤΝΚ-1ΡΑ
    Опухолеспецифические антигены (в виде пептида, белка или ДНК)
    Антагонисты пептидного брадикинина Уродилатин
    СНЯН (гормон, высвобождающий гормон роста)
    СЯР (фактор, высвобождающий кортикотропин)
    ЕМАР II
    Гепарин
    Растворимые рецепторы интерлейкина, такие как ЛИ -рецептор
    Вакцины, такие как противогепатитная вакцина или противокоревая вакцина
    Антисмысловые полинуклеотиды Транскрипционные факторы, причем концентрация С-С8Е (стимулирующий фактор колоний гранулоцитов) не равна 25 мг/мл.
  2. 2. Водный аэрозольный препарат по п.1, отличающийся тем, что в качестве действующего вещества используется инсулин.
  3. 3. Водный аэрозольный препарат по п.2, отличающийся тем, что в качестве действующего вещества используется инсулин в концентрации выше 30 мг/мл.
  4. 4. Водный аэрозольный препарат по п.1, отличающийся тем, что в качестве действующего вещества используется пероксид-дисмутаза.
  5. 5. Водный аэрозольный препарат по п.1, отличающийся тем, что в качестве действующего вещества используется интерферон.
  6. 6. Водный аэрозольный препарат по п.1, отличающийся тем, что в качестве действующего вещества используется интерферон омега.
  7. 7. Водный аэрозольный препарат по одному из пп.1-6, отличающийся тем, что он содержит одно или несколько вспомогательных веществ из группы поверхностно-активных веществ, таких как смачиватели, эмульгаторы, стабилизаторы, усилители проницания и/или консерванты.
  8. 8. Водный аэрозольный препарат по одному из пп.1-7, отличающийся тем, что он содержит аминокислоту.
  9. 9. Водный аэрозольный препарат по п.8, отличающийся тем, что он содержит пролин, аспарагиновую кислоту или глутаминовую кислоту для улучшения растворимости или стабильности действующего вещества.
  10. 10. Водный аэрозольный препарат по одному из предшествующих пунктов, отличаю щийся тем, что он имеет вязкость при 25°С до 1600-10-6 Па-с.
  11. 11. Водный аэрозольный препарат по одному из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что он имеет вязкость при 25°С в пределах от 900-10-6 до 1100-10-6 Па-с.
  12. 12. Водный аэрозольный препарат для ингалятивного введения в организм, имеющий вязкость при 25°С в пределах от 900-10-6 до 1600-10-6 Па-с и содержащий действующее вещество, выбранное из группы
    Антисмысловые олигонуклеотиды
    Орексины
    Эритропоэтин
    Альфа-фактор некроза опухоли
    Бета-фактор некроза опухоли
    С-С8Е (стимулирующий фактор колоний гранулоцитов)
    СМ-С8Е (стимулирующий фактор колоний макрофагов гранулоцитов)
    Аннексины
    Кальцитонин
    Лептины
    Паратгормоны
    Паратгормонный фрагмент
    Интерлейкины, такие как, например, интерлейкин 2, интерлейкин 10, интерлейкин 12
    Растворимый 1САМ (молекула внутриклеточной адгезии)
    Соматостатин
    Соматотропин ίΡΑ (активатор тканевого плазминогена) ΤΝΚ-1ΡΑ
    Опухолеспецифические антигены (в виде пептида, белка или ДНК)
    Антагонисты пептидного брадикинина
    Уродилатин
    ОНКН (гормон, высвобождающий гормон роста)
    СКВ (фактор, высвобождающий кортикотропин)
    ЕМАР II
    Гепарин
    Растворимые рецепторы интерлейкина, такие как ЧП -рецептор
    Вакцины, такие как противогепатитная вакцина или противокоревая вакцина
    Антисмысловые полинуклеотиды Транскрипционные факторы, причем концентрация С-С8Е (стимулирующий фактор колоний гранулоцитов) не равна 25 мг/мл.
  13. 13. Водный аэрозольный препарат по п. 12, отличающийся тем, что водный раствор имеет вязкость при 25°С в пределах от 950-10-6 до 1300-10-6 Па-с.
  14. 14. Водный аэрозольный препарат по одному из пп.12 или 13, отличающийся тем, что действующим веществом является инсулин.
  15. 15. Водный аэрозольный препарат по одному из пп.12 или 13, отличающийся тем, что в качестве действующего вещества используется пероксид-дисмутаза.
  16. 16. Водный аэрозольный препарат по одному из пп.12 или 13, отличающийся тем, что действующим веществом является интерферон.
  17. 17. Водный аэрозольный препарат по одному из пп.12 или 13, отличающийся тем, что действующим веществом является инсулин омега.
  18. 18. Способ получения аэрозолей для ингалятивного введения в организм аэрозольного препарата по одному из пп.1-17, отличающийся тем, что в не содержащем газа-вытеснителя распылителе производится отмеривание терапевтически эффективного количества разовой дозы аэрозольного препарата в измерительной камере и его распыление в течение времени от 1 до 2 с под высоким давлением в пределах от 100 до 500 бар, по меньшей мере, через одно сопло с гидравлическим диаметром от 1 до 12 мкм до способных к ингаляции капелек со средним размером менее 10 мкм в течение времени от 1 до 2 с.
  19. 19. Способ по п.18, отличающийся тем, что эффективное количество разовой дозы составляет от 10 до 20 мкл.
  20. 20. Способ по п.19, отличающийся тем, что распылитель имеет два сопла, направленных таким образом, что обе струи встречаются так, что происходит распыление аэрозольного препарата.
  21. 21. Способ распыления инсулина для лечения диабета до аэрозоля, пригодного для ингаляции, отличающийся тем, что от 10 до 50 мкл раствора, содержащего от 20 до 90 мг/мл инсулина, распыляют однократным применением распылителя до способных к ингаляции капелек.
  22. 22. Способ по п.21, отличающийся тем, что ингалируют от 10 до 20 мкл раствора, содержащего от 25 до 60 мг/мл инсулина.
  23. 23. Применение раствора, содержащего более 30 мг/мл инсулина для ингалятивного лечения диабета, с целью получения аэрозоля со средним размером частиц менее 10 мкм.
  24. 24. Применение раствора, содержащего от 25 до 60 мг/мл инсулина для ингалятивного лечения диабета, с целью получения аэрозоля со средним размером частиц менее 10 мкм.
  25. 25. Применение раствора по п.23 или 24, отличающееся тем, что аэрозоль получают из 10-50 мкл, предпочтительно из 10-20 мкл раствора, с использованием распылителя, не содержащего газа-вытеснителя.
EA200000190A 1997-08-04 1998-07-31 Водные аэрозольные препараты, содержащие биологически активные макромолекулы, и способ получения соответствующих аэрозолей EA002255B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19733651A DE19733651A1 (de) 1997-08-04 1997-08-04 Wässrige Aerosolzubereitungen enthaltend biologisch aktive Markomoleküle und Verfahren zur Erzeugung entsprechender Aerosole
PCT/EP1998/004803 WO1999007340A1 (de) 1997-08-04 1998-07-31 Wässrige aerosolzubereitungen enthaltend biologisch aktive makromoleküle und verfahren zur erzeugung entsprechender aerosole

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000190A1 EA200000190A1 (ru) 2000-10-30
EA002255B1 true EA002255B1 (ru) 2002-02-28

Family

ID=7837935

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000190A EA002255B1 (ru) 1997-08-04 1998-07-31 Водные аэрозольные препараты, содержащие биологически активные макромолекулы, и способ получения соответствующих аэрозолей

Country Status (36)

Country Link
US (1) US20030064032A1 (ru)
EP (2) EP1003478B1 (ru)
JP (1) JP2001513492A (ru)
KR (1) KR20010022636A (ru)
CN (1) CN1177581C (ru)
AR (1) AR016581A1 (ru)
AT (1) ATE301987T1 (ru)
AU (1) AU753673B2 (ru)
BG (1) BG64966B1 (ru)
BR (1) BR9811827A (ru)
CA (1) CA2297174A1 (ru)
CO (1) CO4960637A1 (ru)
DE (2) DE19733651A1 (ru)
DK (1) DK1003478T3 (ru)
EA (1) EA002255B1 (ru)
EE (1) EE05053B1 (ru)
ES (1) ES2248915T3 (ru)
HK (1) HK1027749A1 (ru)
HR (1) HRP980425B1 (ru)
HU (1) HUP0003805A3 (ru)
ID (1) ID24200A (ru)
IL (2) IL134115A0 (ru)
MY (1) MY132852A (ru)
NO (1) NO20000553L (ru)
NZ (1) NZ503160A (ru)
PL (1) PL338421A1 (ru)
PT (1) PT1003478E (ru)
RS (1) RS49705B (ru)
SI (1) SI1003478T1 (ru)
SK (1) SK285637B6 (ru)
TR (1) TR200000312T2 (ru)
TW (1) TWI222887B (ru)
UA (1) UA73076C2 (ru)
UY (1) UY25122A1 (ru)
WO (1) WO1999007340A1 (ru)
ZA (1) ZA986931B (ru)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030215396A1 (en) 1999-09-15 2003-11-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method for the production of propellant gas-free aerosols from aqueous medicament preparations
US7963955B2 (en) 1998-02-27 2011-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Container for a medicinal liquid
SE9801495D0 (sv) * 1998-04-28 1998-04-28 Astra Ab Protein formulationa
US20060171899A1 (en) * 1998-12-10 2006-08-03 Akwete Adjei Water-stabilized aerosol formulation system and method of making
RU2140285C1 (ru) * 1999-01-25 1999-10-27 Гапонюк Петр Яковлевич Противовирусное средство - капли в нос "гриппферон"
US6350432B1 (en) * 1999-03-19 2002-02-26 Generex Pharmaceuticals Incorporated Pressurized container having an aerosolized pharmaceutical composition
NZ519403A (en) * 2001-06-21 2005-03-24 Pfizer Prod Inc Use of insulin in a medicament to reduce weight gain in a diabetic patient who is using exogenous insulin to control blood sugar levels
DE102004001451A1 (de) 2004-01-08 2005-08-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vorrichtung zum Haltern eines fluidischen Bauteiles
DE102004011381A1 (de) 2004-03-05 2005-09-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Impaktionsdüse für treibgasbetriebene Dosieraerosole
US7723306B2 (en) 2004-05-10 2010-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Spray-dried powder comprising at least one 1,4 O-linked saccharose-derivative and methods for their preparation
US7611709B2 (en) 2004-05-10 2009-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg 1,4 O-linked saccharose derivatives for stabilization of antibodies or antibody derivatives
US7727962B2 (en) 2004-05-10 2010-06-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powder comprising new compositions of oligosaccharides and methods for their preparation
DE102005024439A1 (de) 2005-05-24 2006-12-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Zerstäuber
DE102005029746B4 (de) 2005-06-24 2017-10-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Zerstäuber
CN101247845B (zh) * 2005-06-27 2013-04-24 世界卫生组织 疫苗喷雾器
BRPI0614852B1 (pt) 2005-08-24 2019-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pulverizador
DE102006009637A1 (de) 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Inhalator mit Mundstück mit mikrobiologischer Schutzfunktion
AP2008004447A0 (en) * 2005-11-30 2008-04-30 Generex Pharm Inc Orally absorbed pharmaceutical formulation and method of administration
EP1792660A1 (en) 2005-12-02 2007-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dispensing device
DE102006014433A1 (de) 2006-03-27 2007-10-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dosieraerosole für die Verabreichung von pharmazeutischen Zubereitungen
DE102006016901A1 (de) 2006-04-11 2007-10-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Mundstück für einen Inhalator
DE102006016903A1 (de) 2006-04-11 2007-10-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Inhalator
EP1844808A1 (de) 2006-04-13 2007-10-17 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG Medikamenten-Ausgabevorrichtung
EP1844807A1 (de) 2006-04-13 2007-10-17 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG Medikamentenmagazin, sowie Vorrichtung und Verfahren zum Öffnen desselben; Mehrdosispulverinhalator
EP1844809A1 (de) 2006-04-13 2007-10-17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Medikamentenmagazin für einen Inhalator, sowie Mehrdosispulverinhalator
US7841338B2 (en) 2006-04-13 2010-11-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dispensing device
DE102006022002A1 (de) 2006-05-10 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Zerstäuber und Verfahren zur Zerstäubung von Fluid
DE102006043637A1 (de) 2006-05-18 2007-11-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Zerstäuber
US8061350B2 (en) 2006-06-02 2011-11-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Process and device for dosing pharmaceutical agents
DE102007020578A1 (de) * 2007-05-02 2008-11-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Wässrige Aerosolzubereitungen enthaltend therapeutisch wirksame Mikroorganismen oder Teile von Mikroorganismen und Verfahren zur Erzeugung entsprechender Aerosole
DE102007023012A1 (de) 2007-05-15 2008-11-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Zerstäuber und Filter
JP5504156B2 (ja) 2007-06-15 2014-05-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 吸入器
EP2011536A1 (en) 2007-07-06 2009-01-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Inhaler
CN100593424C (zh) * 2007-07-18 2010-03-10 北京万生药业有限责任公司 一种氧气湿化及输送装置
DE102007033860A1 (de) 2007-07-20 2009-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Prüfvorrichtung
DE102007033861A1 (de) 2007-07-20 2009-07-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverinhalator
DE102007036411A1 (de) 2007-07-20 2009-02-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverinhalator
DE102007036413A1 (de) 2007-08-02 2009-02-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Vorrichtung und Verfahren zur Bestimmung des Feuchtegehalts eines Verpackungsmaterials
DE102007034156A1 (de) 2007-07-21 2009-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Vorrichtung und Verfahren zur Bestimmung des Feuchtegehalts eines Verpackungsmaterials
DE102007052871A1 (de) 2007-11-02 2009-05-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Kapsel zur Aufnahme von pharmazeutischen Wirkstoffformulierungen
DE102007058112A1 (de) 2007-12-03 2009-06-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverinhalator mit Wirkstofftablette
EP2077132A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation
KR20110003495A (ko) 2008-03-17 2011-01-12 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 저장조 및 분무기
EP2135632A1 (de) 2008-06-20 2009-12-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhalator
EP2198972A1 (de) 2008-12-18 2010-06-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Reservoir und Zerstäuber
WO2010076012A1 (de) 2009-01-02 2010-07-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bauteil und inhalator sowie verfahren zur herstellung eines bauteils
WO2010105776A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation
EP2408571B1 (de) 2009-03-17 2015-09-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Reservoir und zerstäuber
EP2414560B1 (de) 2009-03-31 2013-10-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Verfahren zur beschichtung einer oberfläche eines bauteils
JP5812354B2 (ja) 2009-04-28 2015-11-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 吸入器具
WO2010133294A2 (de) 2009-05-18 2010-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Adapter, inhalationseinrichtung und zerstäuber
CN104799969B (zh) 2009-06-25 2018-11-06 贝林格尔·英格海姆维特梅迪卡有限公司 吸入器
US8746244B2 (en) 2009-10-02 2014-06-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Powder inhaler
JP5658268B2 (ja) 2009-11-25 2015-01-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ネブライザ
CN102686260B (zh) 2009-11-25 2014-10-01 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 喷雾器
US10016568B2 (en) 2009-11-25 2018-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
US9943654B2 (en) 2010-06-24 2018-04-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
WO2012130757A1 (de) 2011-04-01 2012-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medizinisches gerät mit behälter
US9827384B2 (en) 2011-05-23 2017-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
WO2013152894A1 (de) 2012-04-13 2013-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Zerstäuber mit kodiermitteln
CN103386125A (zh) * 2012-05-08 2013-11-13 刘江秋 肾综合征出血热鼻黏膜免疫气溶胶疫苗的研制
ES2836977T3 (es) 2013-08-09 2021-06-28 Boehringer Ingelheim Int Nebulizador
US9744313B2 (en) 2013-08-09 2017-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
CN103575718A (zh) * 2013-11-21 2014-02-12 中国人民解放军63975部队 用量子点荧光传感体系测定蛋白喷剂雾化效果的方法
ES2874029T3 (es) 2014-05-07 2021-11-04 Boehringer Ingelheim Int Nebulizador
EP3139979B1 (en) 2014-05-07 2023-07-05 Boehringer Ingelheim International GmbH Unit, nebulizer and method
UA121114C2 (uk) 2014-05-07 2020-04-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Небулайзер, індикаторний пристрій і контейнер
CN104474534A (zh) * 2014-12-22 2015-04-01 哈德逊(天津)生物技术有限责任公司 白介素-18抗病毒口腔喷剂
EP3563894B1 (en) * 2018-05-04 2021-12-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Nebulizer and container
US20240009227A1 (en) * 2020-08-14 2024-01-11 Istanbul Universitesi Rektorlugu Use of a heparin composition in the treatment of viral lung diseases, acute and/or chronic lung diseases by soft mist inhaler or vibration mesh technology nebulizer through inhalation route
CN114712336B (zh) * 2020-12-22 2023-11-07 黄嘉若 一种用于肺部给药的水性气溶胶、制备方法和用途

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4153689A (en) * 1975-06-13 1979-05-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable insulin preparation for nasal administration
WO1983000288A1 (en) * 1981-07-17 1983-02-03 Balschmidt, Per A stable aqueous, therapeutic insulin preparation and a process for preparing it
ES520249A0 (es) * 1982-03-03 1984-04-16 Nordisk Insulinlab Procedimiento de producir preparaciones de insulina.
US4476116A (en) * 1982-12-10 1984-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Polypeptides/chelating agent nasal compositions having enhanced peptide absorption
DE3827121A1 (de) * 1988-08-10 1990-02-15 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von des-b30-insulinen und des-b30-insulinderivaten
CA2050905A1 (en) * 1989-02-23 1990-08-24 George R. Felt Therapeutic aerosol formulations
JP2704546B2 (ja) * 1989-04-04 1998-01-26 光利 太良 Atll治療用吸入剤
SG45171A1 (en) * 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
US5230884A (en) * 1990-09-11 1993-07-27 University Of Wales College Of Cardiff Aerosol formulations including proteins and peptides solubilized in reverse micelles and process for making the aerosol formulations
IL99699A (en) * 1990-10-10 2002-04-21 Autoimmune Inc Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes
NZ241954A (en) * 1991-03-15 1994-01-26 Amgen Inc Compositions of g-csf for pulmonary administration.
DE4117078A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Boehringer Ingelheim Kg Verfahren zur herstellung therapeutisch anwendbarer aerosole
US5888477A (en) * 1993-01-29 1999-03-30 Aradigm Corporation Use of monomeric insulin as a means for improving the bioavailability of inhaled insulin
US5354934A (en) * 1993-02-04 1994-10-11 Amgen Inc. Pulmonary administration of erythropoietin
JP3689422B2 (ja) * 1993-02-12 2005-08-31 アーヴァント イミュノセラピューティクス インコーポレイテッド sCR1およびその他の補体阻害蛋白の肺内投与
IL109112A0 (en) * 1993-03-24 1994-06-24 Boehringer Ingelheim Pharma Pharmaceutical compositions containing human manganese superoxide dismutase
CA2167538A1 (en) * 1993-07-19 1995-02-02 Tsutomu Arakawa Stabilization of aerosolized proteins
JPH07165613A (ja) * 1993-10-19 1995-06-27 Dot:Kk 経鼻吸収薬物用キャリヤおよび生理活性ペプチド組成物
JP3414539B2 (ja) * 1994-05-11 2003-06-09 有限会社ドット 経鼻吸収用組成物
US5541569A (en) * 1995-02-28 1996-07-30 Jang; Huey J. Switch having a circuit breaker
DE19536902A1 (de) * 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
US5780440A (en) * 1996-06-17 1998-07-14 Protease Sciences Inc. Treatment of pulmonary disease with protease inhibitors
DE19653969A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Boehringer Ingelheim Kg Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole

Also Published As

Publication number Publication date
JP2001513492A (ja) 2001-09-04
IL134115A (en) 2006-04-10
NZ503160A (en) 2001-12-21
MY132852A (en) 2007-10-31
US20030064032A1 (en) 2003-04-03
ATE301987T1 (de) 2005-09-15
BG104130A (en) 2000-09-29
DK1003478T3 (da) 2005-10-24
RS49705B (sr) 2007-12-31
EE200000065A (et) 2000-10-16
EE05053B1 (et) 2008-08-15
EA200000190A1 (ru) 2000-10-30
EP1003478B1 (de) 2005-08-17
BR9811827A (pt) 2000-08-15
NO20000553D0 (no) 2000-02-03
WO1999007340A1 (de) 1999-02-18
EP1527771A3 (de) 2007-02-07
SK1502000A3 (en) 2000-07-11
HRP980425B1 (en) 2006-10-31
CN1265583A (zh) 2000-09-06
AU9157798A (en) 1999-03-01
SI1003478T1 (sl) 2006-02-28
HUP0003805A3 (en) 2002-04-29
UA73076C2 (en) 2005-06-15
EP1003478A1 (de) 2000-05-31
SK285637B6 (sk) 2007-05-03
TR200000312T2 (tr) 2000-07-21
BG64966B1 (bg) 2006-11-30
UY25122A1 (es) 2000-12-29
AU753673B2 (en) 2002-10-24
HK1027749A1 (en) 2001-01-23
YU5600A (sh) 2002-08-12
IL134115A0 (en) 2001-04-30
PL338421A1 (en) 2000-11-06
DE59813014D1 (de) 2005-09-22
ZA986931B (en) 1999-07-05
DE19733651A1 (de) 1999-02-18
CN1177581C (zh) 2004-12-01
PT1003478E (pt) 2005-11-30
CO4960637A1 (es) 2000-09-25
KR20010022636A (ko) 2001-03-26
NO20000553L (no) 2000-04-03
TWI222887B (en) 2004-11-01
EP1527771A2 (de) 2005-05-04
AR016581A1 (es) 2001-07-25
ES2248915T3 (es) 2006-03-16
HRP980425A2 (en) 1999-04-30
ID24200A (id) 2000-07-13
CA2297174A1 (en) 1999-02-18
HUP0003805A2 (en) 2001-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002255B1 (ru) Водные аэрозольные препараты, содержащие биологически активные макромолекулы, и способ получения соответствующих аэрозолей
US20110268668A1 (en) Process for nebulizing aqueous compositions containing highly concentrated insulin
KR100466486B1 (ko) 에어러졸화된약제의폐전달
KR100419037B1 (ko) 폐를통한인슐린의전달방법및그조성물
JP3818852B2 (ja) 肺への薬物送達
RU2142815C1 (ru) Способы пульсирующего системного введения активного фрагмента паратиреоидного гормона (ртн) и фармацевтические композиции, содержащие биологически активный n-концевой фрагмент паратиреоидного гормона (ртн)
JP2001513492A5 (ru)
BG105377A (bg) Доставяне на аерозолен активен агент с модулиранаустойчивост на потока
CN106456707B (zh) 干粉肽药剂
US20040009231A1 (en) hGH (human growth hormone) formulations for pulmonary administration
US11365248B2 (en) Formulation of tocilizumab and method for treating COVID-19 by inhalation
AU2002300833B2 (en) Aqueous aerosol preparations containing biologically active macromolecules and method for producing the corresponding aerosols
MXPA00001171A (en) Aqueous aerosol preparations containing biologically active macromolecules and method for producing the corresponding aerosols
CZ2000428A3 (cs) Vodný aerosolový prostředek pro inhalaci
Gad Safety assessment of therapeutic agents administered by the respiratory route
KR20230035518A (ko) 선천적 면역 반응을 생성하기 위한 퀴닌과 그의 용도
KR20240093906A (ko) 폐고혈압을 치료하기 위한 방법 및 조성물
US20220152157A1 (en) Compositions for the treatment of viral pulmonary infections

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU