CN101247845B - 疫苗喷雾器 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种选取或优化待用于输送疫苗的喷雾器设备的方法，该方法包括选取一个可以产生具有以下颗粒液滴尺寸分布的多种疫苗颗粒的喷雾器：(i)D_v10：2.0⁺/-0.2μm；(ii)D_v50：5.0⁺/-0.5μm；(iii)D_v90：10.0⁺/-1.0μm；(iv)4.5到8.0μm的质量平均空气动力学直径(MMAD)。这使得可以选取出例如之前用于药物输送的市售喷雾器用于疫苗输送。这显著地减少了识别合适的喷雾器所需的工作。公开了用于选取供用于大规模疫苗接种程序的喷雾器的附加优选特征。还要求保护利用本发明的方法识别的喷雾器。

Description

疫苗喷雾器

本发明涉及识别改进的疫苗喷雾器(nebuliser)的方法以及包括那些改进的喷雾器。疫苗包括但不限于麻疹疫苗。该方法使得可以通过可容易地检验的标准来进行适于作为疫苗喷雾器检验的喷雾器的快速识别。该方法还使得可以对喷雾器进行优化以应用于野外。

在2000年，WHO(世界卫生组织)估计每年仍然有3,000万麻疹病例，造成777,000例死亡。麻疹疫苗是非常有效的，但并没有实现其全部潜能，这部分是由于通过注射对资源匮乏环境中的大量人口给予疫苗有运输方面的限制。麻疹减毒活疫苗首先开发于20世纪60年代，并沿用至今，取得了较大的成功。它的使用促使全球范围内麻疹发病率估计减少了约72％，麻疹死亡率估计减少了85％(Cutts F.T.等，Alternative Routes of Immunization：A Review.Biologicals(1997)，卷25，第323-328页)。然而，剩余的疾病负担是由于当前麻疹疫苗未被充分利用。不能为所有婴儿提供至少一剂麻疹疫苗依然是导致今天存在高麻疹发病率和死亡率的主要原因之一。此外，近些年多个地区为有关注射器和针(sharp)的使用和适当处理的多种安全性顾虑提供了证据。

通过呼吸路径来输送当前的麻疹疫苗也许会克服若干上述问题。它可以由受过训练的非专业人员(lay people)给予，避免血源性病原的传播和对针及注射器的高费用处理。这对于大规模疫苗接种和常规免疫接种都将是有用的。通过潜在地减少使用针的需要以及减少经常性费用，雾化给予麻疹疫苗可以使安全的麻疹疫苗接种在资源匮乏的情况下较能负担得起。

麻疹活疫苗的呼吸给予精密地模仿疫苗感染的自然途径。已经证实，当前麻疹疫苗通过雾化来提供时比通过非经肠途径来提供时在引发抗体产生方面更为有效或与之相当。可以避免母体抗体干扰，或可以增强粘膜免疫性。和当前的注射方法相比，没有发现呼吸给予的不良副作用有增长。

从1983年起，对气雾化麻疹疫苗的临床研究一直在进行。几乎所有这些研究都使用了“传统墨西哥(classic Mexican)”设备以及墨西哥模型(Mexican model)的其他变体。

传统墨西哥原型设备包括以下部件：

1.一个由汽车电池或干线电力供电的压缩器，该压缩器连接到：

2.一个市售喷雾器(来自美国芝加哥的IPI Medical Products的C4107)，该喷雾器连接到一个容纳有麻疹疫苗的器皿上。这位于一个碎冰器皿里。

3.该喷雾器通过一个T型接头连接到一个柔韧的Teflon^TM管。

4.该Teflon^TM管包括一个具有作为嵌入物的一次性纸锥体的Teflon^TM锥体。

接受者和接种员方面都没有发现不良事件的显著增加，尽管后续跟踪(follow-up)有时很短，或者没有加以描述。和皮下注射相比，直接雾化给予使得在疫苗接种后的两个星期内麻疹疾病症状不良事件报告较少。(Sepúlveda-Amor J.等，A Randomised TrialDemonstrating Suecessful Boosting Responses FollowingSimultaneous Aerosols of Measles and Rubella Vaccines in SchoolAge Children.Vaccine(2002)，卷20，第2790-2795页；Dilraj A.等，Response to different Measles Vaccine Strains Given byAerosol and Subcutaneous Routes to Schoolchildren：a RandomisedTrial.Lancet(2000a)，卷355，第798-803页)。评价的不良事件包括咳嗽、结膜炎、鼻炎、咽喉痛以及发烧、头痛和腹泻。还研究了风疹疫苗。

概要地说，在超过9个月大的儿童中，EZ株的雾化给予在所有的非侵入给药途径中是最有效的且被最广泛地试验的。尽管存在一些雾化给予可以避开母体抗体的证据，但是还不能通过不多的皮下和气雾EZ的对比研究弄清楚哪种途径对小于9个月大的婴儿来说是较为优越的(Cutts F.T.等，(1997)Supra)。在该年龄组中，在给药方面存在一些实践上的困难，并且稳定的血清转化经常是在疫苗接种后3-6个月才形成。

两个使用Serum Institute of India Ltd.(SIIL)的含E-Z麻疹的疫苗的临床研究已在墨西哥完成。

一个使用SIIL的麻疹、腮腺炎、风疹联合疫苗(MMR)的研究于2000年在100个成年人中完成。将使用传统墨西哥设备的气雾疫苗接种(50个成年人)和同一疫苗通过目前被认可的皮下途径给予(50个成年人)进行对比。所有受试者都是健康的，并且在研究进行前都进行了检验以表明他们是对麻疹免疫的。观察到的安全参量(耳后肿胀和耳炎)方面的不同可能和腮腺炎组分有关。气雾剂组中嗜睡症的比例稍高——但是这可能和三种MMR抗原中的任何一种相关。所观察到的其他不良事件(发烧、咳嗽、鼻炎和流行性感冒)在气雾剂组中要比s.c.组中少。两组中都观察到了加强效果。

2002-2003年，在墨西哥的Queretaro州进行了一项研究，将SIIL麻疹疫苗用到约9个月大的没有麻疹病史或麻疹疫苗接种史的婴儿身上。后续跟踪和数据评估已经被提交用于出版。对99个婴儿进行疫苗接种，其中53个通过皮下注射来接受麻疹疫苗，46个通过传统的墨西哥设备接受麻疹气雾疫苗接种。结果显示，气雾剂组比皮下组具有较低的整体血清转化以及较低的细胞免疫，但气雾剂组中气雾剂剂量被确定低10倍多(2.81 logs对4.28logs)。研究人员认为这是气雾剂响应较低的原因。然而，在那些已形成麻疹特定响应的儿童中，麻疹抗体和T细胞响应是相当的。没有严重的不良事件。发烧要稍高于气雾剂组。

有多个和“传统墨西哥”设备相关的问题，尤其是它不适合于世界上偏远部分的大规模疫苗接种。该设备难以使用，体积庞大，需要大的电池或干线电源，并且不产生一致的结果。通过对吸入时间段进行计时来计算剂量。因此，PFU(空斑形成单位)量可从每儿童2800PFU变化到每儿童4000PFU(Fernandez-de-Castro J.等，Salud Pulica Mex.(1997)，卷39，第53-60页)。而且，发现诸如压缩器之类的部件不适合人类使用。该压缩器在各剂之间需要关闭，而且笨重不易于携带。而且，该压缩器使用高压。

发现的该设备的其他问题包括即使在有碎冰的情况下，一些麻疹疫苗由于增加的压缩器压强而失去其效能。而且，有关呼吸病原体从患者接口(interface)回流到设备中并随后被传送给其他患者的顾虑已经产生。该设备不能实现使各部件易于清洗和消毒。

已经尝试了使用连接到喷雾器的脚踏泵给予麻疹疫苗的替代方法(Khanum S.等，Lancet，(1987年1月17日)，第150-153页)。尝试了两种疫苗株：Edmonston-Zagreb和Schwarz疫苗。所用的简单的喷雾器不能给出像墨西哥研究或在Gambia的研究那样的材料结果(food result)。

用于单一计量给药的手持单剂量计量设备是已知的。

US 5,215,079公开了一种用于利用疫苗使患者免疫的定量吸入器。该吸入器包括一个填充有药物成分或疫苗及推进剂的滤毒罐、一个用于发射疫苗或药物的计量阀以及一个防止给予一剂以上的量的联锁装置。该设备通常只填充一剂疫苗或药物，并且在使用后被丢弃。这使它不能应用于那些需要大量疫苗接种的情况，因为将大量这种单剂量吸入器运送到那些常常为偏远的地区是有困难的。

这种设备利用肺或鼻面来吸入有效药或疫苗。

US 2003/064032A公开了一种替代的用于输送诸如胰岛素之类的药物的气雾剂设备，包括使用一个雾化器(atomizer)。该设备产生平均液滴尺寸一般为5μm的气雾剂。该设备的目标在于实现个人胰岛素吸入。

US 5,497,944公开了用于分散溶液中液体药物的雾化器形式的定量吸入器。该设备是一个手持的、单使用者设备，非常适合个人使用。

WO 02/074372公开了用于输送气雾剂到患者体内的气雾剂输送设备。声明这种设备包括喷射气雾器和气动超声设备。它们被示例说明适用于各种不同制剂，这些制剂包括药物制剂、化学治疗剂、免疫制剂以及疫苗。该专利申请中给出的液滴尺寸范围为5-10微米。

WO 2006/006963(公布于2006年1月19日)公开了用于各种用途的、改进的气雾剂输送设备，该输送设备包括可活动的气雾化元件，该气雾化元件具有可移动元件，以从腔排出制剂。

WO 02/43705公开了用于输送疫苗到肺系的空气动力学轻质颗粒。声明这些颗粒的质量平均直径(mean mass diameter)为5-30微米。该文件中提到了该颗粒的范围广的替代尺寸。

治疗气雾剂的产生依赖于将液体碎成小颗粒。在诸如麻疹之类的疫苗情况下，抗原通常包含在小的液体液滴或颗粒中。用于该过程的能量通常由越过该液体的经压缩的空气产生。

在针对疫苗接种而不是药物(诸如舒喘宁(salbutamol)之类)给予的喷雾器和压缩器设计和选取的识别中存在很多变量。之前的试验已经使用了多种不同的压强、喷雾器、压缩器等。例如，压缩器在30-200psi的范围内变化，所用的实际压强并不总是被确切地声明。颗粒尺寸也被显示为变化，并且有必要对产生的平均尺寸进行优化以确保颗粒被有效地输送至患者的肺部。

为了优化喷雾器供在诸如麻疹疫苗之类的疫苗给予——特别是就大规模的疫苗接种程序而言——中使用，申请人现在已经识别出多种参数和要对喷雾器进行的改进。这是重要的，一如此前对于试验喷雾器来说弄清它们是否具有任何用于疫苗开发的潜力是必要的。通过识别出那些可以在实验室内被测试的合适喷雾器的参数，这显著降低了需要对其和疫苗结合使用的能力进行测试的喷雾器的个数。

申请人考虑了用于给予麻疹疫苗和其他疫苗的其他设备。这些设备包括鼻喷雾器。然而，一个和鼻喷雾器相关的问题是上呼吸道感染经常妨碍它。这些设备产生的平均颗粒尺寸约为70微米。这些大颗粒经常不穿过声带。由于认为麻疹疫苗是被下呼吸道理想地吸收，所以由鼻喷雾器产生的颗粒的尺寸被认为是一个主要问题。

还考虑了输送干燥粉末。然而，申请人获得的初期结果显示干燥粉末经常沉积在大支气管中，而不被正确地带到下呼吸道中。而且，对于婴儿来说可能会有困难，因为给予所需量的疫苗所需剂量相对较大。

US 6,630,169公开了用于微粒给药的组合物和方法。这种微粒可以是干燥粉末形式的或混合了非含水媒介的以形成稳定分散体。这些组合物可以和定量吸入器、干粉吸入器、雾化器或喷雾器联合使用，但对于微粒还提及采用局部、肌内、经皮、皮内、腹膜内、阴道、直肠和眼(occular)给药途径。疫苗、微生物、媒介物、多肽、蛋白质、碳水化合物和肽在该专利所提出的多种不同生物活性物质之列。该专利涉及使得颗粒结块减少的特定干燥粉末制剂的制备。该文件推理性地提出干燥颗粒介于0.5μm和50μm之间的大量颗粒尺寸，优选的干燥颗粒几何平均尺寸小于20μm，或甚至小于1μm。该文件没有提供颗粒的展开尺寸。

该申请人已经识别出多个参数，以使喷雾器——包括之前用于药物输送的市售喷雾器——可以用来和多种疫苗一起使用。这是特别有用的，因为某些不同的疫苗被肺的不同部分吸收是效果最好的。例如，麻疹疫苗通过下呼吸道吸收是效果最好的，沿呼吸道再往上风疹疫苗的效果较好。这使喷雾器可用于两种或更多种不同的疫苗。

由申请人识别出的用于产生适合用于野外的喷雾器设备的因素包括：

1.针对多种不同疫苗的最佳颗粒尺寸；

2.无需冷却而提高的疫苗效能保留(potency retention)；

3.通过使用一次性元件、过滤器和单向阀门而减少的患者间的污染；

4.一致的剂量输送；

5.可携带性和替代能量源；

6.减少被污染的针所带来危险的免针式疫苗装入。

本发明提供了一种选取或优化待用于输送疫苗的喷雾器设备的方法，该方法包括选取一个可以产生具有以下颗粒液滴尺寸分布的多种疫苗颗粒的喷雾器：

(i)D_v10：2.0⁺/-0.2μm

(ii)D_v50：5.0⁺/-0.5μm

(iii)D_v90：10.0⁺/-1.0μm。

质量平均空气动力学直径(MMAD)是4.5到8.0μm，特别是约为6.5μm，其几何标准偏差(GSD)为1.7。已发现这对确定颗粒的最佳尺寸分布来说是特别有用的测量。

发明人已经认识到拥有一个可以产生不同尺寸的颗粒的喷雾器设备使喷雾器可以用于不同的疫苗。因此，如上面所指出的，该设备可以用于最佳地使用小到足以被传送至小肺泡的颗粒的麻疹疫苗，也可以用于最佳地使用所需要的较大颗粒的诸如风疹疫苗之类的疫苗，该较大颗粒沉积呼吸道再往上之处。能够将一个喷雾器设备用于多种不同疫苗是非常有用的。这意味着它可以被轻易地用于野外，而无需针对各疫苗对单个喷雾器进行优化。而且，拥有多种颗粒尺寸使得可以将具有不同要求的不同疫苗组合起来，例如将要用的麻疹和风疹疫苗组合起来。

其他优选的疫苗包括：麻疹、风疹和腮腺炎、流行性感冒、HPV、SARS、肝炎、黄热病、BCG、C群脑膜炎球菌(Meningococcal C)、HIV和登革热。

术语“疫苗”优选地意指一个可以用来刺激抗体形成并因此赋予对特定疾病或多种疾病的自动免疫性的制剂。

颗粒的尺寸可以通过本领域已知的技术来确定。例如，使用诸如激光器之类的光学设备来确定颗粒尺寸是已知的。这样的激光粒度分析仪的例子是由英国伍斯特郡马尔文(Malvern)的马尔文仪器有限公司(Malvern Instruments Limited)生产的“马尔文粒度分析仪(Malvern Mastersizer)X：型号MSX”。这是一个被全世界的管理机构采纳为确定颗粒尺寸的标准方法的标准仪器。

疫苗颗粒可以是干燥的疫苗颗粒。它们还可以是含有活性疫苗的液体气雾剂。

优选地，直径小于10μm的疫苗的量大于85％，大于90％，大于95％或为100％。

优选地，质量直径小于5μm的疫苗颗粒的数量在50％和60％之间。直径小于3μm的疫苗颗粒的数量优选地为25-30％，特别是30％。

质量平均空气动力学直径(MMAD)是4.5到8.0μm，特别是约为6.5μm；其几何标准偏差(GSD)为1.7。已发现这对确定颗粒的最佳尺寸分布来说是特别有用的测量。

直径小于0.5μm的疫苗颗粒可能从肺里重新排出。因此，优选地，至少90％，更优选地95％、98％，特别是100％的由本发明方法选取的喷雾器所得到的颗粒的直径大于0.5μm。

可以横穿咽和上气道的气雾剂颗粒一般小于6μm MMAD。小于2μmMMAD的颗粒可以横穿诸如气管导管之类的人工气道，而且还可以到达肺的较小的气道。

小于0.6-0.3μm MMAD的颗粒经常被呼出，不过＜0.1μm MMAD的颗粒可以扩散到通气气流外，停留在气道表面上。

对尺寸分布进行优化，从而使由该方法识别的设备可以用于诸如单价疫苗和混合疫苗的多种不同的疫苗，并可以用于不同年龄、不同呼吸幅度(breathing size)和呼吸速率的多种不同患者。

如上面所指出的，有些疫苗例如通过沉积在粘液腺上和光滑的肌肉上而有最好效果，因此这些疫苗应该被沉积在近侧气道中，例如气管、支气管树的前6代中。其它疫苗通过沉积在肺的较深处而有较好的效果。

选取喷雾器的条件使得可以选取出适合用于各种不同患者和疫苗的喷雾器。之前，这本来会要求针对不同疫苗和针对不同患者对每个设备进行单独测试。本发明的方法筛选出较少的合适设备，而无需进行临床测试。这减少了成本并减少了识别和使用合适设备所需的时间。

对用于选取喷雾器的参数的识别是重要的。市场上存在大量当前用于输送诸如舒喘宁之类药物的不同的市售喷雾器。这种通过一个或多个可容易地测试的参数选取这种用于和疫苗结合使用的喷雾器而无需进行临床试验的能力，显著地使识别用于疫苗制备的合适喷雾器的过程简易化。例如，申请人考察了18种不同的市售喷雾器。不是所有喷雾器都产生具有上述尺寸分布的颗粒尺寸。因此，在不得不进行临床试验前，可以选取那些确实具有合适尺寸分布的喷雾器。

优选地，喷雾器设备配有一个用于接收两剂或更多剂疫苗的接受器。也即，喷雾器设备不是单剂喷雾器而是可以用于大规模疫苗接种程序。典型地，该接受器将容纳5、10、15，特别是20剂或更多剂疫苗，最优选地容纳40剂或较少剂疫苗。这种具有多种不同剂量的疫苗的能力显著地提高了可以使用设备的速度。

理想地，该设备应该使不同个体之间具有一定延迟的方式被使用，该延迟优选地少于1分钟，或者少至30秒。在野外使用疫苗意味着，理想地喷雾器应该被选择为在不同次使用之间产生基本恒定的剂量输送。例如，压缩器或其他气体输送装置可以是喷雾器设备的一部分，它们可以被用于产生疫苗气雾剂和/或将疫苗气雾剂推进到使用者的肺里，并且它们应该被选取为使得使用中输送给患者的各剂之间基本没有变化。为了使使用简易，该剂优选地应该被预设。

优选地，由该设备输送的疫苗量被选取为少于1ml，特别是为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8或0.9ml。更优选地，该剂量是0.25ml。输送疫苗的速度可以被调整，例如，通过改变从压缩器或其他气体输送装置吸入空气的流速来调整。

优选地，输送疫苗的速度介于0.2和0.4ml/min之间，更优选地介于0.34和0.40ml/min之间。

优选地，在介于20和40秒之间的时间内——优选地在约30秒的时间内——输送疫苗免疫剂量，以确保有足够的疫苗通过儿童或婴儿吸入疫苗而被输送至儿童或婴儿。免疫剂量优选地为可以提供足以为儿童或婴儿提供免疫性的疫苗的剂量。优化该时间量，以确保疫苗被快速地输送，同时确保提供足够的时间以使婴儿或儿童可以吸入疫苗。

该喷雾器可以是由呼吸启动的。也即，患者吸气导致例如口罩内压强的减少，压强的减少启动喷雾器。这种设备是已知的，但它使喷雾器能更容易地使用。

在使用压缩器的情况下，压缩器优选地包括一个可以过滤空气传播的微生物的过滤器。这减少了由于病原体被压缩器吸纳并随后被排出进入其他患者体内而由来自于患者或周围环境的病原体造成交叉污染的危险。

针对现有技术中喷雾器已识别的一个问题是，一旦疫苗在使用之前被复原，要求必须对其进行冷却。特别是，这种冷却要求使用冰或其他复杂的冷却装置。在偏远或孤立的地区如在热带，获取冰的可能性经常是有限的。而且，这种冷却系统增加了该设备的复杂度和体积。因此，优选地，选取或优化喷雾器设备的方法包括选取一个在使用中通过其输送给患者的复原疫苗具有至少75％的效能保留的喷雾器。优选地，在使用40剂以后，该疫苗效能为Edmonston-Zagreb疫苗的起始效能的至少75％。也即，在被输送给第一个患者的第一剂和喷雾器中一批疫苗中的被给予最后一个患者的最后一剂之间，只有约25％的效能损失。探测疫苗效能保留的方法本身在本领域中是已知的。

效能保留方法使得可以对由各种喷雾器气雾化的不同疫苗株进行评定，以及随后选取出最合适的疫苗株/喷雾器组合。

例如，英国MHRA的卫生防护机构(HPA)已经开发出三种方法。对于每种方法，以气雾剂形式从喷雾器发出的病毒被捕获入细胞培养基，然后通过感染“维洛”细胞以及通过称为噬斑还原中和法(PRN)的方法确定感染单位来测量该细胞液中的病毒浓度，该噬斑还原中和法惯用于测量麻疹滴定度(measles titre)。雾化前、后的效能被确定，并且减少量被计算。

在后两种方法中，在雾化之前将已知浓度的示踪分子(例如氟化钠或其他)加入到病毒中。测量被捕获病毒中的示踪物的量，并将示踪物损失对应的校正因子用于病毒浓度，以给出最终的效能保留值。

所有方法都在生物安全柜中实施。

方法1：通过使气雾剂在冷的表面上冷凝一特定量的时间来从气雾剂收集样本，冷凝物被放入细胞培养基中，然后对冷凝物进行取样和测试以获取病毒浓度。

方法2：全玻璃液体冲击瓶(All-Glass Liquid Impinger，AGI30)

气雾化疫苗在一特定量的时间内直接被输送到含有已知量细胞培养液的玻璃腔的开口中。一个泵确保气雾剂被一直吸入到液体中。

方法3：MBI取样器。

该取样器惯用于对“干净”区域中的空气进行取样。对于空气取样，琼脂陪替氏平皿捕获任何经由真空泵进入的微生物，该真空泵吸入一特定体积的空气。

对于气雾剂，用细胞培养皿代替琼脂平皿。被细胞液中捕获的病毒通过PRN来测量。MBI的这一用途已被开发用于该麻疹气雾剂项目。

申请人相信，和“传统墨西哥设备”相关的主要问题之一——降低了疫苗效能的问题——在于该设备中使用的喷雾器所产生的高湍流。这似乎会破坏疫苗颗粒或成分，从而导致效能降低，并因此导致需要用冰来稳定疫苗。申请人已经发现，选取喷雾器元件可以用来提高疫苗效能，其中喷雾器元件是喷雾器的生成气雾剂颗粒的那一部分。特别地，他们已经识别的一个优选实施例是，使用压电喷雾装置。

喷雾器装置或元件本身在本领域中是已知的。它们有时也被称为喷雾器“微泵”。

优选地，该喷雾器是压电喷雾器。喷雾器已被生产用于利用以高频振动的压电振动网或板来吸入药物。在本领域中，压电喷雾器在药物上而非疫苗上的应用实施例是已知的。例如，由Nektar Inc以商品名“Aeroneb”，或者由Pari以商品名“eflow”，制造了多个型号。

这种设备经常使用陶瓷振动元件以及圆顶开孔盘(domedaperture plate)。振动元件的收缩和膨胀引起圆顶开孔盘向上和向下的移动。该盘可以包括最高达1000个锥形的孔。放置在位于开孔盘上方的贮存器内的药物被泵送穿过盘中的孔，以产生气雾剂。超声压电喷雾器还在例如EP 0516565A中被说明。

该系统的优点是，可以针对申请人所识别的参数改变气雾剂颗粒尺寸和流速。而且，初期结果显示疫苗的效能保留可以显著地比用“传统墨西哥设备”获取的效能保留高，同时还确保了药剂的良好输送。这可能是由于作用于该设备上的湍流和能量与现有技术中设备所使用的强的空气喷射相比较小。该设备还可以在无需碎冰的情况下使用(在墨西哥设备的情况下使用碎冰)。该设备的电消耗低相当多，因此使得可以使用较小的、可再充电电源。

压电喷雾器的优点是颗粒尺寸被相当精确地控制。而且，压电喷雾器使用较低量的能量，因此使得可以使用较小和较轻的电池。这种电池可以是可再充电的，如镍金属氢化物电池。

也可以使用射流喷雾器(jet nubuliser)设备。这种设备包括，例如，诸如来自欧姆龙保健公司(Omron Healthcare Inc)的CompAirElite(TM)压缩器喷雾器(Compressor Nebulizer)(NE-C21V)之类的手持设备。

一旦疫苗在被加入到喷雾器设备之前或者在不同批次接种疫苗之间被复原，优选地将疫苗冷却到2-8℃。

优选地，除了出于对雾化期间效能保留的担心，要利用冷的稀释液(根据厂商)来复原疫苗外；为了在疫苗接种期间在给药中断的任意时间内维持效能，在疫苗被装入喷雾器中后，后者优选地能够被拆卸并可根据国际冷链要求被存储起来而没有污染的危险。因此，优选地，用于接收两剂或更多剂疫苗的接受器任选地连同雾化装置一起是可拆卸的，以使带有在适当位置的疫苗的接受器可以在不同次疫苗接种之间被存储起来而基本不污染接受器内的疫苗。

申请人还识别出，可使用紧配合面罩的能力减少了经由外来疫苗造成的环境污染量。因此，优选地，该喷雾器被选取为具有一个在使用时适于大体适合于(fit)患者脸形的面罩或者其它合适接口，例如口罩。

该喷雾器可另外在该喷雾器和例如面罩、口罩或鼻套管(nasalprong)之间包括一个间隔物。该间隔物是腔。来自喷雾器的药剂不是直接从喷雾器和面罩被吸入而是被喷洒入间隔物中，然后该间隔物中的空气通过口罩或面罩被吸入。该间隔物的优点是，它并不一定要和喷雾器协同工作。可以利用腔进行几次吸入和呼出，减少沉积在嘴里和喉咙里而不是进入肺里的疫苗量。这还减少了被咽入和从肠被吸收到身体其它部分的疫苗量。因此，这可提高摄取的疫苗量，或减少为患者产生足够高剂量所需的疫苗量。

或者，面罩本身可适于产生一足够大的体积，以模仿具有单独的间隔物的效果。

可以在各部件之间——例如在压缩器和喷雾器或在喷雾器和面罩、口罩或鼻套管之间——设置一个或多个软管。该软管可以是可弯曲的。这提高了使用喷雾器的简易性。

合适的患者接口包括以下项：

优选地，该方法包括选取一个其中接受器、喷雾器元件、面罩、口罩、鼻套管、过滤器和气管中的一个或多个是一次性的喷雾器。在偏远地区，经常非常难以提供干净的物质——例如干净的水——来清洗喷雾器的各部件。因此，具有例如一个一次性的喷雾器元件可以大大减少患者之间或用户之间交叉污染的危险。面罩或其它患者接口，例如，可以是由一次性纸制成的，并且可以在各患者之间被除去。

通过在患者、喷雾器元件和/或压缩器之间使用单向阀以在使用它们时防止病原体从患者的呼吸进入例如喷雾器元件、接受器或压缩器，可以进一步减少污染。

制造喷雾器设备所用的材料优选地是生物相容的，并且优选地和热带或沙漠地区出现的高的湿度和/或温度相容。

本发明的方法优选地包括选取喷雾器重量的步骤。喷雾器在野外便于使用这一点是重要的。因此，优选地，喷雾器重量小于3kg，特别是小于2.5kg，更优选地小于2kg或小于1kg。

优选地，压缩器和喷雾器小至足以使该压缩器和喷雾器可以手持。

优选地，用于该喷雾器的能量源被选取为使得其可在野外使用。例如，喷雾器优选地包括一个可再充电电池，例如镍镉电池。这种电池易于被再充电，例如，通过使用当地干线电力，或者使用发电机电力，如果可获得的话。或者，它们可以用太阳能电池板在野外被再充电。或者，该喷雾器可以人力供电，例如通过使用脚踏泵。先前，脚踏泵的一个缺点是其在产生一致的流速和颗粒尺寸上的能力。因此，这种选取喷雾器的方法使得可以筛选掉不合适的喷雾器设备。可以使用两种或更多种不同的给该设备供电的方法如电池或干线，或可以使用诸如12V或240V之类的不同电压对该设备供电。这使得该设备能够易于应用在多种野外环境下。

优选地，喷雾器设备配有一个免针式疫苗装入设备。在野外的主要问题是例如注射器针的处理。

优选地，在不使用注射器的情况下添加疫苗。实现此目的的一种方法是在一个具有易碎密封物的密封容器(如一个小瓶)内提供单一剂量或预定量，该易碎密封物可以被破开，以提供通向疫苗的通路。该容器可以包括两个由易碎隔离物隔开的隔室，其中一个包含例如预定量的水，另一个包含冻干的疫苗。破开隔离物可以使水和疫苗在被加入到接受器中之前混合。这种免针式输送系统降低了有被污染的针要处理的可能性。或者，可以使用两端不带针的注射器。

相结合地，本发明还提供了一个和疫苗结合的、具有由该要求保护的发明识别出的两个或更多个特征的喷雾器。

本发明的又一方面提供了一个包括两个或更多个以下特性的喷雾器设备：

(a)在使用中，喷雾器设备可以产生以下疫苗颗粒质量直径：

(i)至少80％小于10μm；

(ii)45％到65％小于5μm；以及

(iii)20％到40％小于3μm。

(b)一个压电雾化元件；

(c)一个具有一个可以过滤空气传播的微生物的进气过滤器的压缩器；

(d)一个适于大体适合于患者脸形的面罩或其它合适接口；

(e)一个连接到面罩上的喷雾器元件，该喷雾器元件在使用时适于大体适合于患者脸形；

(f)一个位于患者、喷雾器元件和/或压缩器之间的单向阀；

(g)一个可再装填的接受器，例如在引入一次装填量/一瓶疫苗后；

(h)用于接收一定量的疫苗的接受器、喷雾器元件、口罩、鼻套管、过滤器和/或气管中的一个或多个是一次性的。

优选地，喷雾器结合疫苗来使用。

喷雾器设备优选地包括以上所识别的特征中的3、4、5、6、7个或全部。各个部件优选地如以上关于本发明第一方面所描述的。

优选地，喷雾器结合1、2种或更多种疫苗来使用。

典型地，所提供的剂量是至少1000PFU(空斑形成单位)的疫苗(典型地为1500PFU)。优选地，喷雾器产生的每升空气中疫苗浓度为300-500pfu/升，特别是300-400pfu/升。

该疫苗可以是任何合适的疫苗。然而，优选地该疫苗是麻疹疫苗。特别优选的麻疹疫苗株包括由印度血清研究所(Serum Institute ofIndia)生产的Edmonston-Zagreb麻疹疫苗。

通过例如干燥、冷冻干燥、冷却和其他技术对诸如麻疹疫苗之类的疫苗进行保存在本领域是已知的。例如WO 00/78924公开了使用海藻糖和团聚体(coacerevate)结合干燥技术来保存病毒、蛋白质和核酸。这些物质在使用之前可能需要再水化。类似地，WO 00/66710公开了使用干燥技术和海藻糖来保存用于疫苗中的病毒。

将疫苗改变为使得它们可以通过滴鼻(intranazal)或通过吸入被更好地摄取也是已知的。EP 0440289公开了使用脂质体。US6,017,513公开了为了提高抗原在鼻内给药方式下的摄取的、诸如低聚糖或多糖之类的聚合物的混合物，任选地为上述聚合物和两亲化合物或脂质一起的混合物。

WO 00/00215公开了使用包括例如带有诸如病毒之类的抗原物质的磷脂的微粒。这些微粒可以和定量吸入器、干粉吸入器、雾化器和喷雾器一起使用。

本发明还提供了一种给予疫苗的方法，该方法包括通过一个如在本发明之前任一方面中限定的喷雾器以气雾剂形式提供疫苗。

还提供了疫苗试剂盒，该疫苗试剂盒包括和疫苗结合的本发明的喷雾器，优选地包括作为喷雾器设备能量源的可再充电电池。

该试剂盒优选地设置在防水的、可封闭的携带式仪器箱内以供在野外使用。

申请人还开发了识别合适喷雾器的推荐筛选和最终测试标准：

用于和候选设备比较的优选的推荐性能数据

筛选标准：

1.平均输出应该与以下所示结果相当或比该结果大：

IPI喷雾器输出：

●0.34-0.40ml/min

2.液滴尺寸分布：平均D_v10、D_v50和D_v90应该与以下所示结果相当：

IPI喷雾器颗粒尺寸(使用马尔文粒度分析仪X)：

●平均D_v10：2.0±0.2μm

●平均D_v50：5.0±0.5μm

●平均D_v90：10.0±1.0μm

最终测试标准：

显示出可接受的输出和颗粒尺寸分布并且满足所有其他标准(即，可携带性、可清洁性、低的或零交叉污染可能性等)的设备应该由独立实验室用Edmonston-Zagreb疫苗就输出、颗粒尺寸和病毒生存能力进行再测试。

●在该最终测试期间，必须使用冲击器确定颗粒尺寸。

●疫苗应该在冷的情况下(优选地为2-8℃)进行测试。

●为了就标准射流喷雾器测定疫苗生存能力，应该在0时刻以及在5、10、20和40剂后将0.5ml的样品从气雾剂发生器贮存器移去用于化验，其中每剂为30秒。

●为了就通过振动网技术来输送气雾剂的设备测定疫苗生存能力，还应测试被发射出的气雾剂中的病毒效能。

输出、颗粒尺寸和效能应该和以下项相当：

1.IPI喷雾器输出：

●0.34-0.40ml/min(基于Drs.Allan Coates和John Bennett就减毒活疫苗关于传统墨西哥设备汇报的结果)。

2.对于空斑形成单位的IPI喷雾器颗粒尺寸(使用马尔文粒度分析仪)：

●MMAD：6.5μm

●GSD：1.7

3.在40剂以后，疫苗效能应该为Edmonston-Zagreb疫苗初始效能的至少75％。

现将参考图1仅以示例的方式来描述本发明。

图1示出了一个显示根据本发明的喷雾器的总体布置的示意图。

评定了包括射流喷雾器和振动元件喷雾器在内的多种不同设备。识别了三个目前需要药物许可证而不是疫苗许可证的设备。这些设备在本领域是已知的。它们此前没有被选取用于疫苗。

使用马尔文粒度分析仪X进行的关于麻疹疫苗颗粒尺寸筛选的研究。

申请人识别出“传统墨西哥设备”在疫苗摄取方面具有很多优点。他们因此识别出和该设备相关的有利参数以应用于其他设备上。

下面说明用来测试设备的典型方法。代表申请人对结果所做的进一步的实验和考虑产生本发明所要求保护的尺寸推荐。

物资：

设备

Evans压缩器：型号T045ME075-P，序列号22-117-1233。

渗透压计：型号3300，Advanced Instruments，序列号9905 0526

天平：赛多利斯(Sartorius)，型号BL 150

压强/流量计：Timeter，系列RT-200，Timeter Instrument Corp，序列号Q17C

马尔文粒度分析仪X：型号MSX，马尔文仪器，序列号333371/18

马尔文计算机程序版本2.19，马尔文仪器有限公司(基于测量颗粒尺寸的Mie理论的仪器)

数字计时器：Marathon

疫苗

活性的、减毒的、冻干的、10剂瓶装的麻疹病毒疫苗

由印度血清研究所有限公司制造

a)批号#EU1974，2003年9月过期

所用的稀释液：WFI，Baxter，批号#W2D18A0，2003年4月过期

b)批号#EU2593，2005年7月过期

所提供的稀释液：WFI，SIIL批号1749，2008年10月过期

供给

用于渗透压计的一次性吸管端：20μl

用于复原和抽取疫苗的注射器和针

具有口罩、氧气管(2m)和T型接头的喷雾器

IPI型号C4101，批号L010。

波纹形塑料管(间隔物)，15cm

环状夹

程序：

马尔文粒度分析仪X校准：

Lisa Painchaud(马尔文仪器公司)于2003年5月27日使用9um的胶乳颗粒校准该设备。性能鉴定证明#MSUP0Q13和测试结果已发出，并在实验室存档。

激光准直和背景测定。

这由计算机程序自动运行。

压缩器设置

在初始设置实验后，利用Timeter，流量和/或压强测量设备(范围在0-100psi)以针对Evans压缩器上的40psi设置确定驱动喷雾器的实际气压。压缩器压强调整被固定在刻度盘上的40psi处，这是墨西哥研究过程中所用的设置。通过将组装设备的波纹形间隔管连接到Timeter的输入上、打开压缩器并等待Timeter上的流量读数稳定，确定流量。在执行喷雾器运行的每一天，采集并记录流量读数。还通过在连接喷雾器和压缩器的O₂管中引入一个“y”来测量压强。第三端口连接到Timeter上，一旦出现稳定状态就采集压强读数。

疫苗的喷雾。

打开和校正粒度分析仪X，并由计算机程序测定背景。(使房间变暗以避免外来的光)。利用100mm的透镜尺寸以精确测量＜20μm的颗粒。在按下计算机上的空格键后，该粒度分析仪X被设定进行2000次扫描(在停止之前对气雾剂流进行2000次读取，并计算颗粒尺寸和分布，并将输出显示在计算机屏幕上)。

4个喷雾器恒定地被标记为A、B、C和D。T型接头在T的一端处被堵住。

在每次运行之前，称喷雾器装置(雾化杯和盖、口罩、T型接头和波纹形间隔管)的重量，并记录重量。

借助注射器利用5mL WFI稀释液复原麻疹疫苗，使麻疹疫苗旋动以使其完全溶解，提取麻疹疫苗，放3mL在雾化杯里。(注意，对于一天内的若干次运行，使2瓶复原、混合，并将其用于最高达3次运行。复原的疫苗被保存在碎冰上)。

移去20μl样本用于确定克分子渗透压浓度。

喷雾器装置在波纹形间隔管的出口处和口罩组装在一起(以使气雾剂流出物集中)，并和疫苗一起被重新称重。记录该重量。如在雾化过程中所推荐的，带有疫苗的喷雾器被放置在碎冰容器内。

自压缩器引出的氧气管被安装和固定到喷雾器入口上。

喷雾器装置被固定到一个支座上，使口罩出口垂直于激光束并距激光束约2cm。

同时打开数字计时器和压缩器(设置被固定在调节器上的40处)。

在气雾剂输出的头两分钟期间，该装置被调整到处于适当的位置并垂直于激光束，并且处于指示气雾剂流直接通过激光束的可接受的激光模糊度(laser obscuration)范围内(计算机屏幕上的绿色区)。

在运行启动后的约2分钟时，按下计算机上的空格键以启动第一次测量。该运行持续最长达5分钟，在5分钟时压缩器被关闭。在一次运行期间，通过再次按下空格键可以在3或4分钟时进行第二或第三次测量。操作员记录每次测量的启动时间和总的运行时间。(如果气雾剂使透镜变模糊了，可能需要在进行又一次测量之前清洗透镜)。

在完成运行后，将喷雾器和所剩疫苗分开，擦干喷雾器部件，对喷雾器部件重新称重并记录重量。然后提取20μl样品用于克分子渗透压浓度检测。

丢弃疫苗，清洗并干燥喷雾器以进行下次运行。

注意：在几次运行中，通过围绕输出波纹形间隔管的同心管添加补充的流体。同心管为9cm长，其出口被放置成和波纹形间隔管出口的末端平齐。通过“y”连接器从空气源添加补充的流体——该“y”连接器的一个臂连接到围绕波纹形间隔管的同心管，一个臂对大气开放。这种设置使所加的空气和喷雾器输出可以只在波纹形间隔管的末端处混合。设计这种设置用来为不同实验(此处不相关)增加流体而不干扰颗粒输出。“y”的第三端口对大气开放，避免在该系统中形成任何可能的压强。补充流体被设置为＞201pm。补充流体不用于浓度计算，因为它不改变气雾剂的特性(流体为100％RH并恰恰为喷雾器输出的温度)、喷雾器中的重量变化或克分子渗透压浓度。

结果

使用来自同一生产批的4个不同喷雾器执行总共18次雾化麻疹疫苗颗粒尺寸测量的运行。在2003年5月，进行了这些运行，没有添加补充的空气。在2003年11月和2004年2月，在口罩处添加了20L/min的补充气流。这模仿了吸入流大于输出气流的大儿童的吸入。

使用3个喷雾器进行试验运行以确定设置。疫苗批号为EU1974。

^*：对于该运行，管子也和喷雾器部件一起被称重。

注意：在这些运行之后，决定将压缩器固定在如墨西哥中所用的40psi的设置处并测量所用的实际压强，而不是设法将压缩器设置成如此处所做的输送40psi。这是为了确保该研究确定如临床研究中所用的颗粒尺寸。

使用3个喷雾器的研究运行：疫苗批号为EU1974。

使用了4个喷雾器、在口罩处供给补充空气的运行。

A：疫苗批号EU1974。(该批在9月3日过期，但颗粒尺寸不会受影 响)

(注意——喷雾器被运行了独立的三次，其间对装置进行清洗和干燥，只在每天开始时采集一次压缩器流速和psi的读数)

B：疫苗批号：EU2593，7月5日过期

(注意——喷雾器被运行独立的三次，其间对装置进行清洗和干燥，只在每天开始时采集一次压缩器流速和psi的读数)

计算：

可以通过以下公式计算来自喷雾器的疫苗输出的理论值。没有考虑雾化过程对疫苗效能稳定性的影响。

被雾化的疫苗：根据运行期间的重量损失来计算。

I：被雾化的体积(gm)＝之前喷雾器加上疫苗(gm)-之后喷雾器加上疫苗(gm)

来自喷雾器的气雾化疫苗的输出速度以mL/分计：通过将来自喷雾器/连接器的以gms(＝mL)计的体积损失除以运行时间来计算：

II：疫苗输出(mL/min)＝被雾化的体积(mL)/运行时间(min)。被雾化的疫苗以pfu/分计。

III：Pfu/min＝疫苗效能(pfu/mL)x疫苗输出(mL/min)气雾剂中疫苗浓度是流出喷雾器的空气中的病毒颗粒的浓度。

IV：疫苗浓度(pfu/L)＝被雾化的疫苗(pfu/min)/压缩器空气流速(L/min)

对每次运行的计算：

假设疫苗效能为10⁴ pfu每mL：

^*：向喷雾器输出流添加了20L/min的同心的补充空气。

在波纹形间隔管输送末端发出的疫苗浓度的理论值(pfu/L)：

用于所有运行的所有喷雾器的总体平均数和标准偏差被计算为：

对于10L/分的气流平均为437±58pfu/L，对于补充气流为341±25pfu/L。

MMD：以ìm计的质量中位直径(Mass Median Diameter)

通过马尔文粒度分析仪X计算机程序自动计算MMD(参见表4.1至4.3中的结果)。打印输出(见图X)列出了研究的参数、日期和时间以及图，该图给出了直径从0.1到25μm的颗粒的百分数。此外还打印了每个尺寸的颗粒的累积百分数。

用于所有运行的所有喷雾器的MMD的总体平均数和标准偏差：

4.73±0.32μm

约30％的颗粒直径≤3μm

约50％的颗粒直径≤5μm

多于85％的颗粒直径≤10μm

结果评定。

激光器设置：

这些记录显示所有运行都在5％-30％的可接受％模糊度范围内。

压缩器设置：

这些记录显示当压缩器被固定在40psi的设置时，在所有运行期间该压缩器的压强和气流输出都是一致的。压强值范围为从46.2到46.9psi，空气流速范围为从10.0到10.7L/min。

克分子渗透压浓度。

运行之后剩在喷雾器中的溶液的克分子渗透压浓度的增加可表明是否存在由干燥气体进入喷雾器而引起的溶液挥发损失。观察到的疫苗的损失并不显著(例如＜5％)，但表明存在某微小浓度的赋形剂。没有挥发损失是因为Evans压缩器将环境中的水蒸气压缩到比饱和点大的压强，从而产生驱动喷雾器的“湿”气。

再现性：

各喷雾器所获取的结果证实，根据同一天的各独立运行、不同天的不同运行——带和不带补充气流，或者根据单个运行期间的分别的时间读数，获得了所测量的所有参数的等效值。清洗和再用没有显示出对结果的任何影响。

稳健性：

在波纹形间隔物流出物处添加20L同心气流以及用于初期试验性实验的压强和气流稍微低些，都没有导致颗粒尺寸或分布改变。

不同喷雾器间的一致性：

使用4个不同喷雾器的测量结果中有较小的差异。

喷雾器D具有稍微高些的MMD。

确定喷雾器流出物中的疫苗浓度：

在墨西哥研究中所用的设置下(约10L/min，以及压强约47psi——没有补充气流)，理论疫苗浓度经计算约为437pfu/L。

结论。

使用马尔文粒度分析仪X激光颗粒在墨西哥临床试验中所用的设置下对墨西哥设备(IPI喷雾器和Evans压缩器)的实验证实，由墨西哥设备雾化的麻疹疫苗的输出是一致的和可再现的。

所获取的数据具有令人满意的质量以被用于对其他喷雾器/压缩器气雾剂设备进行的比较性评定，从而证实就针对墨西哥设备所测量和计算的所有参数而言具有潜在地更为合适的特性的这些其他设备具有等效的输出。

然后使用不同条件对墨西哥设备进行进一步的试验，从而进一步表征待由候选设备使用的优选颗粒尺寸和条件的特性。

动物研究

利用包括SIIL EZ麻疹疫苗在内的麻疹气雾疫苗进行单剂动物研究。这是以肠胃外疫苗给予为对照代表WHO进行的。

该项研究对易受麻疹疫苗感染的短尾猿的安全性和效力进行了研究，并因此研究了一个就安全性和效力这两者而言合适的动物模型。对用于安全性的动物用免疫抑制剂进行处理以给出一个“最糟糕的情况”，在此情况下动物将更易于被活疫苗病毒感染，并因此更可能遭受任何麻疹特有的不良事件。

针对安全性的参数研究为：免疫抑制的表征；血液学；BAL细胞表现型；疫苗病毒分离；血清学；以及尸体剖检血液和组织检查。这个对被免疫抑制的非人灵长类动物进行的单剂安全性研究表明，和肠胃外疫苗接种相比没有证据显示存在与气雾剂麻疹疫苗接种相关的安全性问题。

针对效力研究评定的参数为：血液学；BAL细胞表现型；疫苗病毒分离；通过PCR的疫苗病毒探测；血清学；细胞介导免疫。对通过射流喷雾器或注射方式给予的攻击剂量EZ麻疹疫苗的免疫原性和保护能力是相当的。对麻疹病毒攻击产生的保护水平在所有被赋予免疫性的组中是类似的。总之，这些研究证实了通过气雾剂途径的麻疹疫苗接种的效力。

对非人灵长类动物进行GLP毒理学研究，以评估由印度血清研究所生产的Edmonston-Zagreb麻疹疫苗在对短尾猴(短尾猿)的两次通过吸入方式给予后的潜在毒性。使用了两个喷雾器，其中一个提供主要为小液滴尺寸(质量中位直径MMD为1-5μM)的颗粒(传统墨西哥设备)，一个提供主要为大液滴尺寸(MMD为10μM)的颗粒。这样，该研究覆盖了对应一个颗粒尺寸范围的毒性以便将那些可能在临床使用中碰到的颗粒尺寸包括在内。

该研究的所有方面都遵照国际优良实验室规范和指南以及欧洲动物健康准则(EU Animal Health regulation)(1986年11月)设计。

尽管预计给予9-12个月大婴儿的一剂麻疹疫苗提供终身免疫性，但很多儿童会在入学时或在大规模运动(mass campaign)期间接受第二剂。设计这项两剂研究以给出充足的两剂气雾剂方式麻疹疫苗的毒性信息。将非人灵长类动物模型选作进行毒性研究的最合适的动物模型。该研究中包括48只猴子，它们被分成4组，每组中每一性别有6只。这些动物接受了约五倍于人类日剂量的疫苗或安慰剂(赋形剂)。

所有动物在第0天接受了第一剂疫苗或安慰剂(赋形剂)。在第7天，当预计麻疹病毒血症达到峰值时，一半动物/性别/组死于毒性分析。剩余的动物在第21天接受第二剂，并在第42天死亡。由于预计这些动物在第21天前受初期那一剂的保护，所以在第二剂之后选择21天的恢复时间以提供对两剂疫苗的任何迟发或延长毒性的指示。对安慰剂进行选取以确定赋形剂和来自吸入的麻疹病毒的潜在毒性。

研究结果没有显示和疫苗或安慰剂相关的毒性效应。

初期结果表明，较小液滴尺寸和较大液滴尺寸之间在毒性上只有很小的差异。然而，发现利用诸如振动元件喷雾器之类的压电设备可以提高疫苗效能保留。这大大地提高了这种设备在野外的应用，由于不需要用于使设备保持冷的冰。

此外，初期结果还表明应该可以给年龄在12个月和18岁之间的所有年龄组的儿童提供一剂。估计该剂的体积为0.25ml，而且使输送每剂的时间适应于不同设备。

合适的喷雾器包括：

1.由伊利诺斯州的欧姆龙保健公司制造的CompAir Elite，NE-C21便携式手持压缩器/喷雾器。

2.另一合适的喷雾器是可从Nektar Inc.获取的Aeroneb Pro^TM。该后一设备在喷雾器中使用了压电输送系统。

根据这些初期结果和申请人的经验，已经可以识别出一个优选的特征组合以使得可以生产出在野外适合由多个患者使用的喷雾器。例如，用于热带或偏远地区。

喷雾器理想地为可由手支撑的，也即是手持的。

图1示出了根据本发明的喷雾器布置的图示。该喷雾器优选地包括一个压缩器(10)。然而，也可以使用其他将气雾剂推入肺内的途径，如使用由患者提供的空气流的方式。压缩器的入口包括一个过滤器以减少吸收进入压缩器内的病原体量。该过滤器在示意图上被标记为12。该压缩器通过一个单向阀(14)连接到喷雾器上。这阻止了被污染的空气回流到压缩器(10)内。喷雾器元件(16)包括制备气雾剂的部件。如已经表明的，这样的包括射流喷雾器和压电喷雾器在内的喷雾器是已知的。该喷雾器(16)另外还包括一个用于接收疫苗的接受器(18)。该喷雾器然后可以连接到诸如塑料管(20)之类的由任何合适的材料制成的可弯曲的管上。可以配备一个单向阀(22)以阻止空气返回到喷雾器中。可以设置一个间隔物(24)连接在该单向阀上。该间隔物又可以通过一个任选的单向阀(26)连接到一个合适的面罩、口罩或鼻套管(28)上。

本发明的各个部件本身是已知的。然而，本发明使得可以对喷雾器系统进行优化。

优选地，能量源是可再充电电池而不是干线电力。使用可再充电电池的优点是设备可在远离干线电力处使用。而且，一个可再充电电池可以使用例如太阳能来再充电，因此避免要求具有可使用的发电机或干线电力。

Claims (29)

1.一种选取或优化待用于输送疫苗的喷雾器设备的方法，该方法包括选取一个能够产生具有以下颗粒液滴尺寸分布的多种疫苗颗粒的喷雾器设备：

（i）D_v10:2.0⁺/-0.2μm

（ii）D_v50:5.0⁺/-0.5μm

（iii）D_v90:10.0⁺/-1.0μm

（iv）4.5到8.0μm的质量平均空气动力学直径（MMAD）。

2.根据权利要求1的方法，其中质量平均空气动力学直径（MMAD）是6.5μm，其几何标准偏差（GSD）为1.7。

3.根据前述任一权利要求的方法，其中在使用中该喷雾器设备使得在该设备输送40剂后通过该喷雾器设备输送给患者的复原疫苗具有至少75%的效能保留。

4.根据权利要求1的方法，其中喷雾器设备配有一个用于接收两剂或更多剂疫苗的接受器。

5.根据权利要求1的方法，其中喷雾器设备被选取为在不同次使用之间产生基本一致的剂量输送。

6.根据权利要求1的方法，其中至少95%的颗粒质量平均空气动力学直径（MMAD）大于0.5μm。

7.根据权利要求3的方法，其中在不对复原疫苗进行冷却的情况下实现效能保留。

8.根据权利要求1的方法，其中喷雾器设备被选取为在40到20秒的时间内向婴儿或儿童提供免疫剂量的疫苗。

9.根据权利要求4的方法，其中用于接收两剂或更多剂疫苗的接受器任选地连同雾化元件一起是可拆卸的，以使带有在适当位置的疫苗的接受器可以在不同次疫苗接种之间被存储起来而基本不污染接受器内的疫苗。

10.根据权利要求1的方法，其中喷雾器设备包括一个压电雾化元件。

11.根据权利要求1的方法，其中喷雾器设备包括一个压缩器或其他空气输送装置。

12.根据权利要求11的方法，其中所述压缩器或其他空气输送装置包括能够过滤空气传播的微生物的进气过滤器装置。

13.根据权利要求11的方法，其中喷雾器设备包括一个在使用时适于大体适合于患者脸形的面罩或者其它合适接口。

14.根据权利要求13的方法，其中一个喷雾器元件通过一个间隔物连接到一个面罩、口罩或鼻套管上。

15.根据权利要求14的方法，其中喷雾器设备包括位于在压缩器和喷雾器元件或在喷雾器元件和面罩、口罩或鼻套管之间的一个或多个气管。

16.根据权利要求14的方法，其中所述喷雾器元件、面罩、口罩和鼻套管中的一个或多个是一次性的。

17.根据权利要求14的方法，其中喷雾器设备包括一个或多个在使用时位于患者和喷雾器元件之间和/或喷雾器元件和压缩器之间的单向阀。

18.根据权利要求1的方法，其中喷雾器设备重量少于3kg。

19.根据权利要求1的方法，其中用于喷雾器的能量源包括一个可再充电电池。

20.根据权利要求1的方法，其中喷雾器设备配有一个免针式疫苗装入设备。

21.根据权利要求3的方法，其中在使用中该喷雾器设备使得在该设备输送40剂后通过该喷雾器设备输送给患者的Edmons ton-Zagreb疫苗具有至少75%的效能保留。

22.根据权利要求4所述的方法，其中所述接受器是一次性的。

23.根据权利要求12所述的方法，其中所述过滤器是一次性的。

24.根据权利要求15所述的方法，其中所述气管是一次性的。

25.一种喷雾器设备，包括：

（a）在使用中，该喷雾器设备包括能够产生具有以下颗粒液滴尺寸分布的疫苗颗粒的特性：

（i）D_v10:2.0⁺/-0.2μm

（ii）D_v50:5.0⁺/-0.5μm

（iii）D_v90:10.0⁺/-1.0μm

（iv）4.5到8.0μm的质量平均空气动力学直径MMAD；

（b）一个压电雾化装置；

（d）一个适于大体适合于患者脸形的面罩；

（e）一个连接在一个在使用时适于大体适合于患者脸形的面罩或其它合适接口的喷雾器元件；

（g）一个可再装填的接受器；以及

所述喷雾器设备还包括一个或多个以下特性：

（c）一个具有一个能够过滤空气传播的微生物的进气过滤器的压缩器；

（f）位于患者和喷雾器元件之间和/或喷雾器元件和压缩器之间的单向阀；

（h）用于接收一定量疫苗的接受器、喷雾器装置、口罩、鼻套管、过滤器和/或气管中的一个或多个是一次性的;和/或

（i）一个用于接收两剂或更多剂疫苗的接受器，该接受器任选地连同一个喷雾器元件一起是可拆卸的，以使带有在适当位置的疫苗的接受器能够在不同次疫苗接种之间被存储起来而基本不污染接受器内的疫苗。

26.根据权利要求25的喷雾器设备，结合一种疫苗。

27.一种疫苗试剂盒，包括根据权利要求25至26中任一项的喷雾器设备和一种疫苗。

28.根据权利要求27的疫苗试剂盒，还包括一个作为喷雾器设备能量源的可再充电电池。

29.根据权利要求27或28的疫苗试剂盒，在一个可封闭的、防水的携带式仪器箱内。

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