JP2001513492A - 生物活性巨大分子を含む水性エアゾール製剤及び該エアゾールの製造方法 - Google Patents

生物活性巨大分子を含む水性エアゾール製剤及び該エアゾールの製造方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は噴射剤ガスを含まない吸入可能なエアゾールを生成するための生物活性巨大分子を含む水性エアゾール製剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は吸入によるタンパク質及びその他の生物活性巨大分子の投与用のエア
ゾールの製造方法、並びにこのようなエアゾールを生成するための水性製剤に関
する。特に、本発明は糖尿病の治療のための吸入による投与用のインスリンの高
度に濃縮された溶液の水性製剤に関する。 （背景技術） 薬物を吸入可能なエアゾールの形態で投与することは長年にわたって知られて
いる。この種のエアゾールは喘息の如き呼吸障害を治療するのに使用されるだけ
でなく、肺または鼻粘膜が吸収の臓器として作用することが意図される場合に使
用される。頻繁に、生体のその他の部分の疾患を治療するのに充分に高い活性物
質の血液レベルが得られる。吸入可能なエアゾールはまたワクチンとして使用さ
れることがある。
【０００２】 実際に、多くの方法がエアゾールを製造するために使用される。活性物質の懸
濁液または溶液が噴射剤ガスの助けにより噴霧され、または微粉化粉末の形態の
活性物質が呼吸空気中で流動化され、または最後に、ネブライザーを使用して水
溶液が噴霧される。 しかしながら、インターフェロンの如き複雑な構造の分子の場合、水溶液の噴
霧化は、おそらくせん断力及び加熱の結果として、活性物質の活性の重大な低下
を容易にもたらし得る。例えば、それ程活性ではないタンパク質凝集物の形成が
このプロセスに役割を果たすものと考えられる。A.Y.Ip及びその共同研究者らは
、彼らの文献“Stability of recombinant consensus interferon to airjet an
d ultrasonic neblization"に、インターフェロンの生物活性の同時の損失とと もに、超音波またはジェット噴霧化後のインターフェロン凝集物の形成の例を記
載していた。たとえ生物分子（生物活性巨大分子）が完全には分解されないとし
ても、ここに記載された活性の損失は重大である。何とならば、それがおそらく
高価な生物分子のかなり大きい消費を構成し、発動当りの活性物質の不正確な投
与をもたらすからである。エアゾールの生成中の複雑な構造の分子の活性のこの
低下はインターフェロンに限定されない。それはまたその他のタンパク質（例え
ば、Nivenら, Pharm.Res. 12:53-59 (1995)を参照のこと）及び生物分子がエア ゾール形態にされる時に大なり、小なりの程度で起こる。
【０００３】 生物分子を含むエアゾールの工業的製造とは別にして、第二工程が生物分子を
肺に吸収することを確実にするために必要とされる。成人の肺は吸収のために大
きい表面積を呈するが、生物分子の肺吸収に幾つかの障害をまた有する。鼻また
は口を通って呼吸された後に、空気がエアゾールと一緒に気管に流入し、次いで
更に小さい気管支及び細気管支を通って肺胞に流入する。肺胞は気管、気管支及
び細気管支よりも極めて大きい表面積を有する。それらは酸素だけでなく、生物
活性巨大分子の主吸収ゾーンである。空気から血流に流入するために、分子は肺
胞上皮、毛細管上皮及び細胞のこれらの二つの層の間のリンパを含む間隙を横切
る必要がある。これは活性または受動的輸送プロセスにより行い得る。細胞のこ
れらの二つの層中の細胞は一緒に密接して配置され、その結果、大きい生物学的
巨大分子（例えば、タンパク質）の大半が小さい分子よりも極めて遅くこの関門
を横切る。肺胞上皮及び毛細管内皮を横切るプロセスはその生物分子の分解をも
たらすその他の生物学的プロセスと競合して進行する。気管支肺胞液はエキソプ
ロテアーゼを含む（例えば、Wall D.A.及びLanutti, A.T.“High levels of exo
peptidaze activity are present in rat and canine bronchoalveolar lavage
fluid". Int.J.Pharm. 97:171-181 (1993)を参照のこと）。またそれは食作用に
よりタンパク質粒子を排除するマクロファージを含む。これらのマクロファージ
は気管支樹の基部に移動し、そこからそれらは粘膜毛様体クレアランスメカニズ
ムにより肺から去る。次いでそれらはリンパ系に移動することができる。更に、
マクロファージはエアゾール形態のタンパク質によりそれらの生理を影響される
ことがあり、例えば、インターフェロンは肺胞マクロファージを活性化し得る。
活性化マクロファージの移動は吸入されたタンパク質の全身作用の伝播のための
別のメカニズムである。このプロセスの複雑さは一つの型のタンパク質によるエ
アゾール試験の結果が限られた程度で別の型のタンパク質にわずかに伝承し得る
ことを意味する。例えば、インターフェロン間の小さい相違が肺中の分解メカニ
ズムに対するそれらの感受性に重大な効果を有し得る（Bocciら,“Pulmonary ca
tabolism of interferons: alveolar absorption of 125-I labelled human int
erferon alpha is accompanied by partial loss of biological activity" Ant
iviral Research 4:211-220 (1984)を参照のこと）。
【０００４】 タンパク質及びその他の生物学的巨大分子は実際に理論上は噴霧されるかもし
れないが、結果として、この噴霧化は活性の損失により伴われる。本発明の目的
は生物活性巨大分子、特にタンパク質が活性の実質的な損失なしに噴霧し得る吸
入可能なエアゾールの製造方法を提供することである。 新世代の噴射剤を含まないネブライザーが米国特許第5,497,944号明細書に記 載されている。この特許の内容がここに参考にされる。そこに記載されたネブラ
イザーの特別な利点は噴射剤ガス、特にフルオロクロロカーボンを使用する必要
がないことである。 そこに記載されたネブライザーの更に開発された実施態様がPCT/EP96/04351=W
O 97/12687に開示されている。本発明に関して、そこに記載された図６（レスピ
マット(登録商標)）及びこの出願の明細書の関連部分が特に参考にされる。そこ
に記載されたネブライザーが本発明の生物活性巨大分子の吸入可能なエアゾール
を製造するのに有利に使用し得る。特に、そこに記載されたネブライザーはイン
スリンの吸入に使用し得る。その好都合なサイズのために、この装置は常時患者
により周りに運び得る。記載されたネブライザーにより、特定容積（好ましくは
約15μl）の活性物質を含む溶液が３〜10ミクロンの平均サイズを有する吸入可 能なエアゾールを生成するように小さいノズルを通して高圧で噴霧される。イン
スリンの吸入のために、吸入可能な液滴への適用当り10〜50μlのエアゾール製 剤を噴霧化することができるネブライザーが好適である。
【０００５】 （発明の開示） 本発明のエアゾールの調製に特に重要である特徴はタンパク質またはその他の
生物活性巨大分子を含む活性物質の溶液の噴射剤を含まない噴霧化のための上記
特許または特許出願に記載されたネブライザーの使用である。 実質的に、そこに開示された好都合なサイズのアトマイザー（ネブライザー、
サイズ約10cm）は −上部ハウジング部分に固定されたポンプハウジング及びノズルまたはノズル配
置を有するノズル部材の一端におけるベアリング、 −弁部材を有する中空ピストン、 −中空ピストンが固定され、かつ上部ハウジング部分に配置される駆動フランジ
、 −上部ハウジング部分に配置された固定メカニズム、 −スプリングをその中に配置したスプリングハウジング（これは上部ハウジング
部分に回転ベアリングにより回転自在に取り付けられている）、 −軸方向にスプリングハウジングにフィットされる下部ハウジング部分 を特徴とする、上部ハウジング部分、ポンプハウジング、ノズル、固定メカニズ
ム、スプリングハウジング、スプリング及び溜め容器からなる。
【０００６】 WO 97/12687の弁部材を有する中空ピストンは開示された装置の一つに相当す る。それはポンプハウジングのシリンダーに一部突き出ており、シリンダー内で
軸方向に移動できるように取り付けられる。特に図１〜４、特に図３、及びその
明細書の関連部分が参考にされる。弁部材を有する中空ピストンはスプリングの
レリースの時点でその高圧側で活性物質の適当な溶液である液体に5-60 MPa（約
50-600バール）、好ましくは10-60 MPa（約100-600バール）の圧力を与える。 弁部材はノズル部材に面する中空ピストンの端部に取り付けられることが好ま
しい。 ノズル部材中のノズルは微小構造にされ、即ち、ミクロテクノロジーにより製
造されることが好ましい。微小構造にされたノズル部材が、例えば、WO-94/0760
7に開示されている。この明細書の内容がここに参考にされる。 ノズル部材は、例えば、互いにしっかりと付着されたガラス及び/またはケイ 素の二つのプレートからなり、その少なくとも一つのプレートは一つ以上の微小
構造にされたチャンネル（これらはノズルの入口側を出口側に連結する）を有す
る。ノズルの出口側に、10ミクロン以下の少なくとも一つの丸形または非丸形開
口部が用意される。
【０００７】 ノズル部材中のノズルの流れの方向は互いに平行に走ってもよく、または互い
に対して傾斜されてもよい。出口側に少なくとも二つのノズル開口部を有するノ
ズル部材の場合、流れの方向は互いに20-160°の角度、好ましくは60-150°の角
度で傾斜されてもよい。流れの方向はノズル開口部の付近で出会う。 固定メカニズムは機械エネルギーの貯蔵としてスプリング、好ましくは円筒形
らせん圧縮スプリングを含む。スプリングはジャンピング部材としての駆動フラ
ンジに作用し、その移動はロッキング部材の位置により決められる。駆動フラン
ジの通路は上部ストップ及び下部ストップにより正確に境界をつけられる。スプ
リングは力伝達ギヤ、例えば、らせんスラストカムにより、外部トルク（これは
ハウジングの上部が下のハウジング部分中のスプリングハウジングに対し逆回転
される際に生じられる）により張力下に置かれることが好ましい。この場合、上
部ハウジング部分及び駆動フランジは単一または多重速度ウェッジギヤを含む。
【０００８】 かみ合っているロッキング表面を有するロッキング部材は駆動フランジのまわ
りに円形配置で配置される。それは、例えば、固有の半径方向の弾性変形性を有
するプラスチックまたは金属のリングからなる。リングはアトマイザー軸に直角
の面に配置される。スプリングのテンショニング後に、ロッキング部材のロッキ
ング表面が駆動フランジの通路に滑り、スプリングがレリースされることを防止
する。ロッキング部材はボタンにより始動される。始動ボタンはロッキング部材
に連結または結合される。ロッキングメカニズムを始動するために、始動ボタン
がリングの面に平行に、好ましくはアトマイザーの方に押される。こうして、変
形性リングがリングの面で変形される。ロッキング値の詳細がWO 97/20590に記 載されている。
【０００９】 下部ハウジング部分はスプリングハウジングの上で軸方向に押され、ベアリン
グ、スピンドルの駆動体及び液体の溜め容器を覆う。 アトマイザーが運転される時、上部ハウジング部分が下部ハウジング部分に対
し逆回転され、一方、下部ハウジング部分はそれによりスプリングハウジングを
受け取る。スプリングはらせんスラストにより圧縮され、バイアスされ、ロッキ
ングメカニズムが自動的にかみ合う。回転の角度は360°の整数分率、例えば、1
80°であることが好ましい。スプリングがバイアスされるのと同時に、上部ハウ
ジング部分中の駆動部材が所定の距離で移動され、中空ピストンがポンプハウジ
ング中でシリンダー内でもとに引っ張られ、その結果として、溜め容器からの液
体の一部がノズルの前の高圧チャンバーに吸引される。 所望により、噴霧される液体を含む複数の交換可能な溜め容器がアトマイザー
に挿入され、使用されてもよい。溜め容器は本発明の水性エアゾール製剤を含む
。 噴霧化プロセスは始動ボタンを軽く押すことにより開始される。次いでロッキ
ングメカニズムが駆動部材の道を開く。バイアスされたスプリングがピストンを
ポンプハウジングのシリンダーに押しやる。液体がスプレー形態でアトマイザー
ノズルから出る。
【００１０】 構成のその他の詳細がPCT出願WO 97/12683及びWO 97/20590に開示されている 。これらの刊行物の内容がここに参考にされる。 アトマイザー（ネブライザー）の構成部分はその目的に適した材料からつくら
れる。アトマイザーのハウジング及び−その運転が許す限り−その他の部品は、
例えば、射出成形により、プラスチックからつくられることが好ましい。医療目
的のために、生理学上許される材料が使用される。 WO 97/12687に記載されたアトマイザーが、例えば、医療用エアゾールの噴射 剤を含まない製造に使用される。約５μmの平均液滴サイズを有する吸入可能な エアゾールがそれにより生成し得る。 図４a/b（これらはWO 97/12687の図６a/bと同じである）は本発明に従って有 利につくられた水性エアゾール製剤が吸入し得るネブライザー（レスピマット( 登録商標)）を示す。 図４ａはバイアスされたスプリングを有するアトマイザーの長さ方向の部分を
示す。 図４ｂはレリースされたスプリングを有するアトマイザーの長さ方向の部分を
示す。
【００１１】 上部ハウジング51はポンプハウジング52（その端部に、アトマイザーノズルの
ホルダー53がとりつけられている）を含む。ホルダー中に、ノズル部材54及びフ
ィルター55が配置される。固定メカニズムの駆動フランジ56に固定された中空ピ
ストン57がポンプハウジングのシリンダーに部分的に突き出している。その端部
で、中空ピストンは弁部材58を有する。中空ピストンはシール59によりシールさ
れている。上部ハウジング部分の内部に、ストップ60があり、スプリングがレリ
ースされる時に駆動フランジがその上に載る。駆動フランジの上に、ストップ61
があり、スプリングがバイアスされる時にフランジがその上に載る。スプリング
がバイアスされた後、ロッキング部材62が上部ハイジング部分中でストップ61と
支持体63の間に移動する。始動ボタン64がロッキング部材に連結される。上部ハ
イジング部分はマウスピース65中で終端し、除去可能な保護カバー66により閉じ
られる。
【００１２】 圧縮スプリング68を有するスプリングハウジング67は上部ハウジング部分にス
ナップ−フィットラグ69及び回転ベアリングにより回転自在にとりつけられる。
下部ハウジング部分70がスプリングハウジングの上に押しやられる。スプリング
ハウジングの内部に、噴霧される液体72の交換可能な溜め容器71が配置される。
溜め容器はストッパー73により閉じられ、それを通って中空ピストンが貯蔵容器
に突き出しており、その端部を液体に浸漬する（活性物質溶液の供給）。 メカニカル容器のスピンドル74がスプリングハウジングの外表面にとりつけら
れる。上部ハウジング部分に面するスピンドルの端部に、駆動ピニオン75がある
。スライダー76がスピンドルの上に載る。 上記ネブライザーは本発明のエアゾール製剤を噴霧化して吸入に適したエアゾ
ールを生成するのに適している。
【００１３】 ネブライザーの有効性は、タンパク質溶液が噴霧され、スプレーミストが所謂
“トラップ”中に捕捉されるin vitro系を使用して試験し得る（図１を参照のこ
と）。エアゾール溜め(a)中のタンパク質の活性が、例えば、イムノアッセイに より、またはタンパク質の生物学的有効性に関するアッセイを使用して、トラッ
プされた液体(b)中のその活性と比較される。この実験は噴霧化プロセスによる タンパク質の分解の程度を評価することを可能にする。エアゾール品質の第二の
パラメーターは所謂吸入可能な比率であり、これは5.8μm未満の測定されたメジ
アン空気動力学的直径(MMAD)を有するミスト液滴の比率とここで定義される。吸
入可能な比率は“アンダーソン・インパクター”を使用して測定し得る。良好な
タンパク質吸収のために、活性の実質的な損失なしに噴霧化を得るだけでなく、
良好な吸入可能な比率（約60％）でエアゾールを発生することが重要である。5.
8μm未満のMMADを有するエアゾールが肺胞に到達するのに有意に良好に適してお
り、この場合、吸収されるそれらのチャンスは有意に大きい。また、噴霧化装置
の有効性はin vivo系で試験し得る。この場合、肺プロテアーゼに対する感受性 の如き因子が作用する。in vivo試験系の例として、タンパク質を含むミストが 気管を通ってイヌに投与し得る。血液サンプルが好適な時間間隔で採取され、次
いで血漿中のタンパク質レベルが免疫学的方法または生物学的方法により測定さ
れる。
【００１４】 好適なネブライザーが上記米国特許第5,497,944号及びWO 97/12687に記載され
ており、特に図６a/b（本件では、図４a/b）に記載されている。本発明の生物活
性巨大分子の水性エアゾール製剤を噴霧化するのに好ましいノズル配置がその米
国特許の図８に示されている。 驚くことに、上記噴射剤を含まないネブライザー（これは10μm未満の平均粒 子サイズを有する吸入可能な液滴を生成するように1-12μmの水力直径を有する 少なくとも１個のノズルを通して100〜500バールの高圧で前もって決めた量、例
えば、15μlのエアゾール製剤を噴霧する）がタンパク質及びその他の巨大分子 の液体エアゾール製剤を噴霧化するのに適していることがわかった。何とならば
、それは活性の認められる損失なしに広範囲のタンパク質を噴霧化することがで
きるからである。上記米国特許の図８に示されたノズル配置が好ましい。特に驚
くべきことは、そうしないと活性のかなりの損失で噴霧化されるインターフェロ
ンを噴霧化するこの型のネブライザーの能力である。また、この装置による噴霧
化後のインターフェロンωの特に高い活性が、in vitro試験だけでなくin vivo 試験でも驚くべきである。
【００１５】 特許請求された方法の別の利点は活性の実質的な損失ないしに生物活性巨大分
子の高度に濃縮された溶液でさえも噴霧化するその驚くべき能力である。高度に
濃縮された溶液の使用はジャケットポケットまたはハンドバック中に常時快適に
運ばれるのに充分に小さい装置を使用することを可能にする。図４に開示された
ネブライザーはこれらの要件を満足し、生物活性分子の高度に濃縮された溶液を
噴霧化するのに使用し得る。 例えば、この種の装置は糖尿病患者が吸入によりインスリンでそれら自体で治
療することを可能にするのに特に適している。20〜90 mg/mlの濃度のインスリン
を含む高度に濃縮された水溶液が使用されることが好ましい。33〜60 mg/mlのイ
ンスリンを含む溶液が好ましく、33〜40 mg/mlのインスリンを含む溶液が特に好
ましい。ネブライザー中に利用できる溜めのサイズに応じて、25 mg/ml以上、好
ましくは30 mg/ml以上の濃度のインスリンを含む溶液が上記装置の如き把握装置
で治療有効量のインスリンを吸入するのに適している。吸入によるインスリンの
投与は活性物質が迅速に作用し始めることを可能にし、その結果、患者は、例え
ば、食事時間の直前に彼らが必要とする量で彼ら自体で治療し得る。例えば、レ
スピマット(登録商標)の小さいサイズは患者がその装置を常時運ぶことを可能に
する。
【００１６】 レスピマット(登録商標)（WO 97/12687中の図６）は患者が彼らがパフ（一吸 い）の回数により必要とするインスリンの用量を測定し、吸入することを可能に
する一定容積の投与チャンバーを有する。パフの回数は別にして、インスリンの
計量は溜め容器72中のインスリン溶液の濃度により決められる。それは、例えば
、25〜90 mg/mlであってもよく、約30 mg/ml以上の高度に濃縮された溶液が好ま
しい。 高度に濃縮された安定なインスリン溶液の調製方法が、例えば、WO出願83/002
88（PCT/DK82/00068）及び同83/03054（PCT/DK83/00024）（これらがここに参考
にされる）に記載されている。 上記装置により投与されるインスリンを含む本発明のエアゾール製剤は、生成
されるスプレーの吸入可能な比率が許容レベルより下に低下しないことを確実に
するために1600.10-6 Pa sより大きい動粘度を超えるべきではない。1200.10-6
Pa s（パスカル秒）まで、最も好ましくは1100.10-6 Pa sまでの極限粘度数を有
するインスリン溶液が好ましい。必要により、溶媒として水を使用する代わりに
、医薬溶液の粘度を低下するために溶媒混合物を使用することが可能である。こ
れは、例えば、エタノールを添加することにより行い得る。水性製剤中のエタノ
ールの量は、例えば、50％までであってもよい。30％の量が好ましい。
【００１７】 本発明の更に別の目的は特許請求された方法に使用するのに適している好適な
エアゾール製剤を提案することである。 また、本発明は活性物質として3 mg/ml〜150 mg/ml、または25 mg/ml〜100 mg
/mlの量の生物活性巨大分子、特にタンパク質またはペプチドを含む水溶液の形 態のエアゾール製剤に関する。 驚くことに、巨大分子の高粘度の溶液でさえもが本発明の方法を使用して好適
なサイズの吸入可能な液滴に噴霧し得ることがわかった。これは適用当り多量の
活性物質を投与することを可能にし、こうして吸入治療における巨大分子の治療
有効性を増大する。 本発明の方法によれば、巨大分子（例えば、アルブミン）を含む水性エアゾー
ル製剤が1600.10-6 Pa s（25℃で測定）の粘度まで使用し得る。1500.10-6 Pa s
の粘度では、32％の吸入可能な比率が依然として得られた。
【００１８】 1100. 10-6 Pa sまでの粘度を有する巨大分子の高粘度の溶液が好ましい。こ のような溶液により、約60％の活性物質を含む液滴の吸入可能な比率が得られる
。所定の極限粘度数は文献により知られている方法を使用してオスワルド粘度計
を使用して検出された。比較のために、水の粘度は894. 10-6 Pa s（25℃で測定
）である。 本発明の方法の利点を説明するために、以下にインターフェロンω溶液を用い
るin vitro試験及びin vivo試験を記載する。レスピマット(登録商標)及びインターフェロンωを用いるin vitro試験 レスピマット装置(a)の溜めにインターフェロンω溶液（50 mMクエン酸三ナト
リウム、150 mM NaCl、pH5.5中で製剤化した）を入れた。その装置を始動させ、
約12.9μlの容積（１パフ）を28リットル／分の空気流中で噴霧化した。噴霧化 溶液をトラップ中で捕捉した（図１）。インターフェロンωを溜め溶液中及びト
ラップ中に捕捉された溶液中でELISAを使用する免疫学的方法により、また生物 学的に、脳心筋ウイルス感染A549細胞の分解を抑制することにより測定した。イ
ンターフェロンの免疫学的測定は比較的簡単である。噴霧化タンパク質を用いる
公表された試験は多くの場合に免疫学的測定に制限される。しかしながら、付加
的な生物学的測定が非常に重要である。何とならば、それらはタンパク質分解を
定量する特に感度の良いかつ治療上妥当な方法であるからである。それらは物理
化学的方法または免疫学的方法と同じ結果を常に生じるとは限らない。何となら
ば、分子が抗体へのその結合を変化しないでその生物学的性質を失い得るからで
ある。
【００１９】 三つの実験において、出発溶液を基準として、免疫学的に同定し得るインター
フェロンの84％、77％及び98％がトラップ溶液(b)中に見られた。同じ溶液を用 いる生物学的測定はトラップされた溶液中の生物学的に同定し得るインターフェ
ロンの54％、47％及び81％の回収の結果を生じた。この非常に高い比率はレスピ
マット装置による噴霧化がインターフェロンの活性のほんの比較的少量を分解す
ることを示す。また、上記レスピマットからのスプレーミストを空気流（28リッ
トル／分）によりアンダーソン・インパクターに通した。5.8μm未満のサイズの
粒子の比率（“吸入可能な比率”）を測定した。吸入可能な比率は70％（免疫学
的測定）に相当した。インターフェロンの如きタンパク質は感受性インターフェ
ロンの更なる保護を与えるためにヒト血清アルブミンでしばしば製剤化される。
また、付加的なヒト血清アルブミン（0.5％）を含む以外は上記の製剤を試験し た。三つの実験において、再度出発溶液を基準として、83％、83％及び79％の免
疫学的に同定し得るインターフェロンがトラップ溶液(b)中に見られた。同じ溶 液を用いる生物学的測定はトラップされた溶液中に60％、54％及び66％の生物活
性インターフェロンを生じた。吸入可能な比率（免疫学的測定）は67％であった
。試験の別の組において、濃縮されたインターフェロンω溶液を53 mg/mlの濃度
でレスピマット装置の溜めに注入し、次いで噴霧化した。四つの試験において、
出発溶液を基準として、100％、60％、68％及び72％の免疫学的に同定し得るイ ンターフェロンがトラップ溶液(b)中に見られた。同じ溶液を用いる生物学的測 定はトラップされた溶液中に95％、98％、61％及び83％の生物活性インターフェ
ロンの回収を生じた。この高い回収率はレスピマット装置がまたインターフェロ
ン活性の過度の損失なしに濃縮されたタンパク質溶液を噴霧化するのに使用し得
ることを示す。
【００２０】レスピマット(登録商標)及びインターフェロンωを用いるin vivo試験 インターフェロンωを同じイヌによる別々の実験で吸入及び静脈内経路により
投与した。インターフェロンの血液レベルを異なる時間で免疫学的また生物学的
に測定した。加えて、血液中のネオプテリンレベルを測定した。ネオプテリンは
免疫活性化のマーカーである。それはインターフェロン刺激後にマクロファージ
により放出される〔Fuchsら, “Neopterin, biochemistry and clinical use as
a marker for cellular immune reactions" Int.Arch.Allergy Appl.Immunol.
101: 1-6 (1993)を参照のこと〕。ネオプテリンレベルの測定はインターフェロ ン活性を定量するのに利用できる。 イヌへのインターフェロンの投与を先の基礎沈静後にペントバルビタール麻酔
のもとに行った。動物に挿管し、人工呼吸にかけた（体積調節した呼吸：毎分体
積４リットル／分、速度10回呼吸／分）。合計20パフをレスピマット装置により
送出した。夫々のパフを内向きの呼吸の開始時に与えた。同調呼吸後に、呼吸前
に５秒のギャップがあった。インターフェロンωの次ぎの投与の前に、動物を介
入しないで２呼吸サイクルにわたって呼吸させた。血清及びヘパリン血漿のため
の血液をインターフェロンの投与前及びインターフェロンの投与後の14日までの
種々の時点で採取した。インターフェロンωをELISAを使用する免疫学的方法に より、また脳心筋ウイルス感染A549細胞の分解の抑制による生物学的方法により
ヘパリン血漿中で測定した。血清ネオプテリンを免疫学により測定した。図２は
免疫学的方法（図２ａ）及び生物学的方法（図２ｂ）により測定された、レスピ
マット装置からのインターフェロンωの20パフ後に測定されたインターフェロン
ωレベルを示す。驚くことに、吸入による投与後に、非常に高い血清ネオプテリ
ンレベルが測定された。in vitroで行なわれた試験において、レスピマット装置
からの１パフ後に送出された溶液の量は平均で12.8 mg/パフに相当した。従って
、インターフェロン約1.28 mgが溶液5 mg/mlを使用してレスピマットの20パフに
より送出されることが予想し得る。この量の投与後のネオプテリン測定はインタ
ーフェロン0.32 mgの静脈内投与後のネオプテリン測定よりも有意に高くしかも 長く持続するレベルを生じた。図３はこの結果を示す。高いネオプテリンレベル
はレスピマットによるインターフェロンの投与が良好な生物活性をもたらし得る
という証拠である。
【００２１】 生物活性巨大分子を噴霧化するためのレスピマット装置の利点は第二の例から
わかるように、インターフェロンに限定されない。レスピマット(登録商標)及びマンガンスーパーオキサイドジムスターゼを用いる in vitro試験 試験物質を噴霧化するための装置及び関連トラップが図１に示される。この実
験において、レスピマット装置の溜め(a)に食塩加リン酸緩衝液(PBS)中のマンガ
ンスーパーオキサイドジムスターゼ(MnSOD) 3.3 mg/mlを入れた。装置を運転し 、約13μl（１パフ）の容積を28リットル／分の空気流中で噴霧化した。噴霧化 された正確な量を重量計により測定した（三つの継続試験における測定：12.8 m
g、13.7 mg及び14.3 mg）。噴霧化された溶液をトラップ(b)中で捕捉した。この
トラップはPBS 20 mlを含んでいた。加えて、５％ウシ血清アルブミン２mlを添 加してトラップ中のタンパク質を安定化した。MnSODを溜め溶液中そしてトラッ プ中に捕捉された溶液中で、ELISAを使用して免疫学的に測定し、またキサンチ ン／キサンチンオキシダーゼ反応後のスーパーオキサイドの量の減少により酵素
により測定した。三つの試験において、噴霧化された溶液の免疫学的に同定し得
るMnSODの78％、89％及び83％がトラップされた溶液(b)中で測定された。噴霧化
後に酵素活性の測定し得る損失はなかった。吸入可能な比率（免疫学的測定）は
61％であった。 下記の実施例は活性物質としてインスリンを含む本発明のエアゾール製剤の製
造を記載する。
【００２２】インスリン溶液の調製及びネブライザーの充填 ウシからの結晶化インスリン（ナトリウム塩）175 mg（製造業者の情報によれ
ば、4462.6 I.U.に相当する）を無菌精製水（セラルパー(登録商標)水）3.5mlに
溶解した。次いでm-クレゾール8.5μl（8.65 mgに相当する）及び無菌精製水100
μlに溶解したフェノール7.53 mgを穏やかに攪拌しながら添加した。この溶液に
、5 mg/mlのZnCl2溶液365μl（使用したインスリンの量を基準として0.5％の亜 鉛の重量比に相当する）を添加し、pHを0.2 N NaOHで7.4に調節した。混合物の 容積を無菌精製水で５mlにし、無菌ミリポアフィルター（細孔サイズ0.22μm） で濾過した。エアゾール製剤4.5mlをネブライザー（レスピマット）の溜め容器 （72、図４）に移した。容器をキャップで閉じ、装置に容器を装填した。 こうして製造されたエアゾール製剤は約35 mg/mlのインスリンの濃度を有し、
その溶液の粘度は約1020.10-6 Pa sであった。
【００２３】レスピマット(登録商標)及び高度に濃縮されたインスリン溶液を用いるin vivo 試験 インスリンを既に基礎沈静を受けた後にペントバルビタールで麻酔されたイヌ
に投与した。動物に挿管し、前記のように通気した。インスリン溶液の合計６パ
フをレスピマット装置から送出した。夫々のパフを内向きの呼吸の開始時に投与
した。同調呼吸と同調しない呼吸の間に、５秒のギャップがあった。インスリン
の次ぎの投与の前に、２呼吸サイクルを介入しないままにした。血液を投与の１
時間前、投与と同時及び８時間の期間にわたる種々の時点で採取した。Trasch、
Koller及びTritscherの方法（Klein.Chem. 30; 969〔1984〕）を使用し、ベーリ
ンガー・マンハイム製のレフレトロン(登録商標)を使用して、血液グルコースレ
ベルを新しい血液中で測定した。驚くことに、この高度に濃縮されたインスリン
溶液でさえも、良好な生物活性が得られた（吸入によるインスリンの投与後の血
液グルコースレベルの低下）。図５はこの結果を示す。
【００２４】 本発明の水性エアゾール製剤は活性物質及び水に加えて必要によりエタノール
の如きその他の溶媒を含んでもよい。エタノールの量は、活性物質が過度に高い
濃度ではエアゾール製剤から沈殿し得るという事実により、活性物質の溶解性の
関数として、制限される。溶液を安定化するための添加剤、例えば、薬理学上許
される防腐剤、例えば、エタノール、フェノール、クレゾールまたはパラベン、
薬理学上許される酸、pHを調節するための基礎または緩衝液または表面活性剤が
また可能である。更に、溶液を安定化し、またはエアゾールの品質を改良するた
めに、EDTAの如き金属キレート剤を添加することが可能である。エアゾール製剤
中の活性物質の溶解性及び/または安定性を改良するために、アミノ酸、例えば 、アスパラギン酸、グルタミン酸そして特にプロレンが添加されてもよい。 インターフェロン、スーパーオキサイドジムスターゼ及びインスリンに加えて
、本発明の医薬製剤に好ましい活性物質は以下のとおりである。 アンチセンスオリゴヌクレオチド オベキシン エリスロポエチン 腫瘍壊死因子α 腫瘍壊死因子β G-CSF（顆粒球コロニー刺激因子） GM-CSF（顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子） アンネキシン カルシトニン レプチン パラチリン パラチリンフラグメント インターロイキン、例えば、インターロイキン２、インターロイキン10、インタ
ーロイキン12
【００２５】 可溶性ICAM（細胞間付着分子） ソマトスタチン ソマトトロピン tPA（組織プラスミノーゲンアクチベーター） TNK-tPA 腫瘍関連抗原（ペプチド、タンパク質として、またはDNAとして） ペプチドブラジキニンアンタゴニスト ウロジラチン GHRH（成長ホルモン放出ホルモン） CRF（コルチコトロピン放出因子） EMAP II ヘパリン 可溶性インターロイキン受容体、例えば、sIL-1受容体 ワクチン、例えば、肝炎ワクチンまたは麻疹ワクチン アンチセンスポリヌクレオチド 転写因子
【図面の簡単な説明】
【図１】 試験物質を噴霧化するための装置及び関連トラップを示す。
【図２】 (a)免疫学的方法により測定された、レスピマット装置からのインターフェロ ンωの20パフ後に測定されたインターフェロンωレベルを示し、(b)生物学的方 法により測定された、レスピマット装置からのインターフェロンωの20パフ後に
測定されたインターフェロンωレベルを示す。
【図３】 インターフェロンωのエアゾール投与または静脈内投与後の血漿中のネオプテ
リン放出を示すグラフである。
【図４】 (a)バイアスされたスプリングを有するアトマイザーの長さ方向の部分を示し 、(b)レリースされたスプリングを有するアトマイザーの長さ方向の部分を示す 。
【図５】 レスピマットによるインスリン投与後の血液グルコースレベルを示すグラフで
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 38/04 Ａ６１Ｋ 37/26 38/45 37/30 38/46 37/43 39/00 37/52 Ａ６１Ｍ 15/00 37/54 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ミード クリストファー ジョン モンタ ギュー ドイツ連邦共和国 デー55411 ビンゲン アム ライン ブルクシュトラーセ 104 (72)発明者 ツィーレンベルク ベルント ドイツ連邦共和国 デー55411 ビンゲン アム ライン ゲーテシュトラーセ １ (72)発明者 ライムホルツ ラルフ クリスチアン ドイツ連邦共和国 デー65195 ヴィース バーデン ツィーテンリング 10 Ｆターム(参考） 4C076 AA24 BB03 BB27 CC03 CC06 CC14 CC26 CC29 CC30 CC35 DD21 DD37R FF12 FF39 4C084 AA02 AA03 BA34 BA44 CA20 DA12 DA14 DA21 DA46 DB31 DB34 DB56 DC21 DC24 MA13 MA52 NA10 NA11 ZB022 ZB212 ZB262 ZC022 ZC032 ZC192 ZC202 ZC351 ZC352 ZC752 4C085 AA03 AA04 BA58 BA87 BA88 BA89 BA92 EE03 4C086 AA01 AA02 EA16 EA27 EA28 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 MA07 MA13 MA52 NA10 NA11 NA14 ZB26 ZC02 ZC03 ZC35 ZC75

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 水性エアゾール製剤が3 mg/ml〜150 mg/ml、好ましくは25 m
    g/ml〜100 mg/mlの濃度の活性物質を含むことを特徴とする活性物質としての生 物活性巨大分子の吸入投与用の水性エアゾール製剤。
  2. 【請求項２】 活性物質が生物活性タンパク質であることを特徴とする請求
    の範囲第１項記載の水性エアゾール製剤。
  3. 【請求項３】 インスリンが活性物質として使用されることを特徴とする請
    求の範囲第１項記載の水性エアゾール製剤。
  4. 【請求項４】 インスリンが25 mg/mlより大きく、好ましくは30 mg/mlより
    大きい濃度で活性物質として使用されることを特徴とする請求の範囲第３項記載
    の水性エアゾール製剤。
  5. 【請求項５】 下記の群から選ばれた化合物： アンチセンスオリゴヌクレオチド オベキシン エリスロポエチン 腫瘍壊死因子α 腫瘍壊死因子β G-CSF（顆粒球コロニー刺激因子） GM-CSF（顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子） アンネキシン カルシトニン レプチン パラチリン パラチリンフラグメント インターロイキン、例えば、インターロイキン２、インターロイキン10、インタ
    ーロイキン12 可溶性ICAM（細胞間付着分子） ソマトスタチン ソマトトロピン tPA（組織プラスミノーゲンアクチベーター） TNK-tPA 腫瘍関連抗原（ペプチド、タンパク質として、またはDNAとして） ペプチドブラジキニンアンタゴニスト ウロジラチン GHRH（成長ホルモン放出ホルモン） CRF（コルチコトロピン放出因子） EMAP II ヘパリン 可溶性インターロイキン受容体、例えば、sIL-1受容体 ワクチン、例えば、肝炎ワクチンまたは麻疹ワクチン アンチセンスポリヌクレオチド 転写因子 が活性物質として使用されることを特徴とする請求の範囲第１項記載の水性エア
    ゾール製剤。
  6. 【請求項６】 スーパーオキサイドジムスターゼが活性物質として使用され
    ることを特徴とする請求の範囲第１項記載の水性エアゾール製剤。
  7. 【請求項７】 インターフェロンが活性物質として使用されることを特徴と
    する請求の範囲第１項記載の水性エアゾール製剤。
  8. 【請求項８】 インターフェロンωが活性物質として使用されることを特徴
    とする請求の範囲第１項記載の水性エアゾール製剤。
  9. 【請求項９】 表面活性物質、例えば、表面活性剤、乳化剤、安定剤、透過
    増進剤及び/または防腐剤を含む群からの一種以上のアジュバントを含むことを 特徴とする請求の範囲第１項〜第８項の一項に記載の水性エアゾール製剤。
  10. 【請求項１０】 アミノ酸を含むことを特徴とする請求の範囲第１項〜第８
    項の一項に記載の水性エアゾール製剤。
  11. 【請求項１１】 活性物質の溶解性または安定性を改良するためのプロリン
    、アスパラギン酸またはグルタミン酸を含むことを特徴とする請求の範囲第９項
    記載の水性エアゾール製剤。
  12. 【請求項１２】 エアゾール製剤が1600. 10-6 Pa sまでの粘度を有するこ とを特徴とする請求の範囲第１項〜第１１項の一項に記載の水性エアゾール製剤
    。
  13. 【請求項１３】 エアゾール製剤が900. 10-6 Pa s〜1100. 10-6 Pa sの粘 度を有することを特徴とする請求の範囲第１項〜第１２項の一項に記載の水性エ
    アゾール製剤。
  14. 【請求項１４】 水溶液が900. 10-6 Pa s〜1600. 10-6 Pa sの粘度を有す ることを特徴とする活性物質としての生物活性巨大分子の吸入投与用の水性エア
    ゾール製剤。
  15. 【請求項１５】 水溶液が950. 10-6 Pa s〜1300. 10-6 Pa sの粘度を有す ることを特徴とする請求の範囲第１２項記載の水性エアゾール製剤。
  16. 【請求項１６】 エアゾール製剤が請求の範囲第３項または第５項記載の活
    性物質を含むことを特徴とする請求の範囲第１３項、第１４項または第１５項記
    載の水性エアゾール製剤。
  17. 【請求項１７】 噴射剤を含まないネブライザー中で、エアゾール製剤の治
    療活性量の単一用量を測定チャンバー中で測定し、１〜12μmの水力直径を有す る少なくとも一つのノズルを通して100〜500バールの高圧で噴霧して１〜２秒の
    期間内に10μm未満の平均粒子サイズを有する吸入可能な液滴を生成することを 特徴とする活性物質を含むエアゾール製剤からの活性物質としての生物活性巨大
    分子、特にペプチドまたはタンパク質の吸入による投与のためのエアゾールの調
    製方法。
  18. 【請求項１８】 単一用量の有効量が10〜20μlである請求の範囲第１７項 記載の方法。
  19. 【請求項１９】 ネブライザーが、二つのジェットがエアゾール製剤を噴霧
    するような方法で出会うように誘導された二つのノズルを有することを特徴とす
    る請求の範囲第１７項記載の方法。
  20. 【請求項２０】 請求の範囲第１項〜第１６項の一項に記載の水性エアゾー
    ル製剤を使用することを特徴とする請求の範囲第１７項〜第１９項記載の方法。
  21. 【請求項２１】 エアゾール製剤中の活性物質がインスリンであることを特
    徴とする請求の範囲第１７項〜第２０項の一項に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 インスリン25 mg/ml〜60 mg/mlを含む溶液10〜50μlをネ ブライザーを単一適用で使用して噴霧して吸入可能な液滴を生成することを特徴
    とする糖尿病を治療するためのインスリンの吸入による投与方法。
  23. 【請求項２３】 インスリン30〜40 mg/mlを含む溶液10〜20μlを吸入する ことを特徴とする請求の範囲第２２項記載の方法。
  24. 【請求項２４】 吸入による糖尿病の治療のための10μm未満の平均粒子サ イズを有するエアゾールを調製するための30 mg/mlより多いインスリンを含む溶
    液の使用。
  25. 【請求項２５】 吸入による糖尿病の治療のための10μm未満の平均粒子サ イズを有するエアゾールを調製するための25〜60 mg/mlのインスリンを含む溶液
    の使用。
  26. 【請求項２６】 噴射剤を含まないネブライザーを使用して、エアゾールを
    溶液10〜50μl、好ましくは10〜20μlから調製することを特徴とする請求の範囲
    第２項記載の使用。
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