DK157848B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)carboxylsyreamidderivater samt et udgangsmateriale til anvendelse ved denne fremgangsmaade - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)carboxylsyreamidderivater samt et udgangsmateriale til anvendelse ved denne fremgangsmaade Download PDF

Info

Publication number
DK157848B
DK157848B DK317382A DK317382A DK157848B DK 157848 B DK157848 B DK 157848B DK 317382 A DK317382 A DK 317382A DK 317382 A DK317382 A DK 317382A DK 157848 B DK157848 B DK 157848B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
oxo
pyrrolidinyl
hydroxy
acetamide
ethyl
Prior art date
Application number
DK317382A
Other languages
English (en)
Other versions
DK317382A (da
DK157848C (da
Inventor
Werner Aschwanden
Emilio Kyburz
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH4849/81A external-priority patent/CH647234A5/de
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of DK317382A publication Critical patent/DK317382A/da
Publication of DK157848B publication Critical patent/DK157848B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK157848C publication Critical patent/DK157848C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Electronic Switches (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

DK 157848 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)carboxylsyreamidderiva-ter med den almene formel I
OH
Å / nco-nh-r3 5 hvor betegner hydrogen, 2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl eller 2-(diisopropylamino)ethyl, eller syreadditionssalte af forbindelser med den almene formel I, som har basisk karakter. Opfindelsen angår endvidere hidtil ukendte 2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)eddike-10 syreforbindelser til anvendelse som udgangsmateriale ved denne fremgangsmåde, nemlig forbindelser med den almene formel III' _OR11' \N/^° HI·
£ COOH
1 i i hvor R-LJ· betegner hydrogen; eventuelt med halogen, alkoxy eller 15 aryloxy substitueret alkanoyl med op til 8 carbonatomer; eventuelt med halogen substitueret alkoxycarbonyl eller aralkoxycarbonyl; aroylcarbonyl eller 3-oxo-4,7,7-trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.1] hept-1-yl)carbonyl.
De nævnte forbindelser med formlen I og deres salte er hidtil ukendte 20 og udmærker sig ved at have værdifulde farmakodynamiske egenskaber.
Forbindelser med den almene formel I og syreadditionssalte af forbindelser med den almene formel I, som har basisk karakter, kan anvendes som sådanne som farmaceutiske aktivstoffer, i lægemidler til bekæmpelse eller forebyggelse af sygdomme eller til forbedring af 2
DK 157848B
sundhedstilstanden, især til bekæmpelse eller forebyggelse af cerebral insufficiens eller til forbedring af den intellektuelle kapacitet.
I nærværende beskrivelse betegner udtrykket "alkanoyl med op til 8 5 carbonatomer" acylgrupper afledt af ligekædede eller forgrenede, mættede fedtsyrer, som indeholder højst 8, fortrinsvis højst 4r - carbonatomer, fx formyl, acetyl, propionyl, butyryl og isobutyryl.
Forbindelserne med den almene formel I indeholder mindst ét asymmetrisk substitueret carbonatom; den foreliggende opfindelse omfatter 10 fremstillingen af både de optisk rene enantiomere former af disse forbindelser samt fremstillingen af blandinger deraf (især racematerne).
Foretrukne forbindelser med den almene formel I er: (R/S)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-1-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-15 oxo-1-pyrrolidinyl)acetamid og (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamid.
Yderligere foretrukne forbindelser med den almene formel I er: (R)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamid, 20 (S)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo- 1-pyrrolidinyl)acetamid, (R) -2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid, (S) -2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid og (R/S)-N-[2-(diisopropylamino)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrroli-2 5 diny 1) ace tamid.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel II
H2N-R3 II
3
DK 157848B
hvor har den ovenfor anførte betydning, med en carboxylsyre med den almene formel III
/or11
(X
Nr /c\
i COOH
II
5 hvor R^ betegner hydrogen; eller - såfremt R-* i formlen II er hydrogen - hydrogen, alkanoyl med op til 8 carbonatomer eller en anden, ved hjælp af ammoniak fraspaltelig gruppe, eller med et reaktivt funktionelt derivat deraf, eller
b) spalter den med Z betegnede beskyttelsesgruppe fra en forbindelse 10 med den almene formel IV
cX
,CH
/ \ ~ H CO-NH-R3 hvor R^ har den ovenfor anførte betydning, og Z betegner en beskyttelsesgruppe, og 15 om ønsket opspalter en vunden blanding af diastereoisomerer i de tilsvarende racemater, og/eller om ønsket opspalter et vundet racemat af en forbindelse med den almene formel I, hvor R^ betegner en basisk gruppe, i de optiske antipoder, og/eller
DK 157848 B
4 om ønsket omdanner en forbindelse med den almene formel I, som har basisk karakter, til et farmaceutisk tolerabelt syreadditionssalt.
Ifølge fremgangsmådevariant a) kan der fremstilles forbindelser med den almene formel I ved, at man omsætter en amin med formlen II med 5 en carboxylsyre med formlen III eller et reaktivt funktionelt derivat deraf. Hvis man anvender den frie carboxylsyre med formlen III, . arbejdes der hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsningsmiddel og i nærværelse af et kondensationsmiddel. Egnede inerte organiske opløsningsmidler er fx ethere såsom tetrahydrofuran, diethylether, 10 tert.butylmethylether, dioxan eller ethylenglyco1-dimethylether, halogenerede carbonhydrider såsom methylenchlorid, chloroform eller 1,2-dichlorethan, acetonitril og dimethylformamid. Egnede kondensationsmidler er fx dicyclohexylcarbodiimid, eventuelt sammen med N-hydroxysuccinimid,. og 1-(lavere alkyl)-2-halogen-i5 pyridiniumsalte. Der arbejdes i et temperaturområde fra ca. 0°C til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur, dog hensigtsmæssigt ved stuetemperatur.
Hvis der til den ovennævnte reaktion anvendes et reaktivt funktionelt derivat af en carboxylsyre med formlen III, kommer der i første række 20 tilsvarende carboxylsyreestere, især lavere alkylestere såsom methyl- og ethylesterne, tilsvarende carboxylsyrehalogenider, især carboxylsyrechloriderne, tilsvarende carboxylsyreanhydrider og blandede anhydrider (fx med mesitylensulfonsyre eller myresyreethylester) og tilsvarende carboxylsyreimidazolider på tale. De reaktive funktio-25 nelle derivater af carboxylsyrerne med formlen III behøver ikke i alle tilfælde at blive fremstillet isoleret, men kan fremstilles in situ og videreforarbejdes umiddelbart. Der arbejdes hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsningsmiddel, især de ovenfor omtalte. Alt efter det anvendte carboxylsyrederivats reaktivitet arbejdes der i et 30 temperaturområde fra ca. 0°C til reaktionsblandingens kogetemperatur.
Hvis der anvendes den frie carboxylsyre med formlen III i nærværelse af et reaktivt kondensationsmiddel eller særlig reaktive funktionelle derivater deraf, fx de tilsvarende carboxylsyrehalogenider eller-anhydrider, kan der som udgangsmaterialer kun komme sådanne 35 forbindelser på tale, hvor rM ikke er hydrogen.
DK 157848 B
Ved en foretrukken udførelsesform anvendes der en lavere alkylester af en carboxylsyre med formlen III og overskydende amin med formlen II som opløsningsmiddel. Hvis der ønskes et ved nitrogen usubstitue-ret amid med formlen I, drejer det sig for forbindelsen med formlen 5 II om ammoniak, som fortrinsvis anvendes i vandig eller alkoholisk (især methanolisk) opløsning. Det skal i denne sammenhæng bemærkes, at der ved anvendelse af et overskud af ammoniak fraspaltes en eventuelt i udgangsproduktet med formlen III tilstedeværende lavere alkanoylgruppe, hvorved der fås en forbindelse med formlen I. Det 10 samme gælder, når rA^- i udgangsproduktet med formlen III er en anden, ved hjælp af ammoniak fraspaltelig gruppe. Ved de ved hjælp af ammoniak fraspaltelige grupper drejer det sig i første række om acylgrupper, fx om alkanoylgrupper (fx de ovenfor omtalte alkanoylgrupper), om med halogen, alkoxygrupper eller aryloxygrupper 15 eller lignende substituerede alkanoylgrupper (fx chloracetyl, trifluoracetyl, methoxyacetyl eller phenoxyacetyl), om eventuelt med halogen eller lignende substituerede alkoxycarbonyl- eller aralkyloxycarbonylgrupper (fx benzyloxycarbonyl, trichlorethoxy-carbonyl eller tribromethoxycarbonyl), om aroylcarbonylgrupper (fx 20 benzoylformyl) eller om acylgrupper af optisk aktive syrer såsom (3-oxo-4,7,7-trimethyl-2 -oxabicyclo[2,2,1]hept-1-yl)carbonyl.
Ifølge fremgangsmådevariant b) kan der fremstilles forbindelser med formlen I ved, at man fra en forbindelse med formlen IV spalter den med Z betegnede beskyttelsesgruppe. Som beskyttelsesgrupper i 25 forbindelserne med formlen IV kan der naturligvis kun anvendes sådanne, der kan fraspaltes ved metoder, ved hvilke disse beskyttelsesgrupper fjernes selektivt, uden at andre i molekylet tilstedeværende strukturelementer impliceres. Sådanne beskyttelsesgrupper er fx let fraspaltelige metalorganiske grupper, 30 især trialkylsilylgrupper, fx trimethylsilyl eller tert,butyl- dimethylsilyl, let fraspaltelige acetal- og ketalbeskyttelsesgrupper, fx tetrahydropyran-2-yl eller 4-methoxy-tetrahydropyran-4-yl, eller benzyl. Fjernelsen af beskyttelsesgruppen fra forbindelserne med formlen IV foretages på i og for sig kendt måde, idet valget af den 35 anvendte metode naturligvis må træffes alt afhængig af arten af den beskyttelsesgruppe, der skal fjernes, og det skal påses, at kun 6
DK 157848B
beskyttelsesgruppen skal fjernes selektivt, og andre i molekylet tilstedeværende strukturelementer ikke må angribes. Trimethyl-silylgruppen kan fx fraspaltes ved behandling med fortyndet saltsyre i tetrahydrofuran eller ved opvarmning i vandigt ethanol eller 5 methanol til kogetemperatur. De ovenfor omtalte acetal- og ketalbeskyttelsesgrupper kan fraspaltes under milde sure vandige betingelser (fx ved hjælp af 0,1N saltsyre) eller ved omacetalisering med en lavere alkanol såsom methanol eller ethanol i nærværelse af en sur katalysator, fx saltsyre, pyridinium-p-toluensulfonat eller p-10 toluensulfonsyre. Benzylgruppen kan fx fraspaltes hydrogenolytisk, fx med en eventuelt til en bærer bundet katalysator, fx platin, platinoxid eller palladium.
Opspaltningen af en vunden blanding af diastereoisomerer i de tilsvarende racemater foretages på i og for sig kendt og for enhver fagmand 15 sædvanlig metode. Den ønskede opspaltning kan fx foretages ved chromatografiske metoder.
Racemater af forbindelser med formlen I, hvor er en basisk gruppe, kan opspaltes ved, at man esterificerer disse forbindelser med en optisk aktiv carboxylsyre, fx vinsyre, (+)-Di-0,0'-p-toluoyl-D-20 vinsyre eller (-)-(3-oxo-4,7,7-trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.1]hept-l-yl)carboxylsyre, eller danner et salt med en sådan syre og derefter ' opspalter de således vundne diastereoisomere forbindelser eller salte, fx ved fraktioneret krystallisation eller ved hjælp af chromatografiske metoder, og frigør de optisk rene forbindelser med 25 formlen I ved henholdsvis esterspaltning og behandling med en base.
Fremstillingen af farmaceutisk tolerable syreadditionssalte af forbindelser med formlen I foretages på generelt kendt og for enhver fagmand sædvanlig måde. Der kan komme både salte med uorganiske og salte med organiske syrer på tale, fx hydrochlorider, hydrobromider, 30 sulfater, methansulfonater, p-toluen-sulfonater, oxalater, tartrater, citrater, maleinater, ascorbater og acetater.
C^· -,-Alkylestere af forbindelser med formlen III kan fx fremstilles ved, at man behandler et pyrrolidinonderivat med den almene formel V
DK 157848B
cC v
-I
H
hvor Z har den ovenfor anførte betydning, med en til fjernelse af hydrogenatomet på nitrogenatomet i 1-stilling egnet base (fx med 5 natriumhydrid) og derefter omsætter den vundne anion med en forbindelse med den almene formel VI
X
- -CH-COOR VI
hvor X betegner et halogenatom, og R betegner alkyl. Der fås
10 således en forbindelse med den almene formel VII
/C\
H COOR
hvor R og Z har den ovenfor anførte betydning. Forbindelser med formlen VII, hvor Z betegner alkanoyl med op til 8 carbonatomer, er 15 ^-alkylestere af forbindelser med den almene formel III, hvor R^ betegner alkanoyl med op til 8 carbonatomer. ^-Alkylestere af forbindelser med formlen III, hvor R^ betegner hydrogen, kan fremstilles ved, at man spalter den med Z betegnede beskyttelsesgruppe fra en forbindelse med formlen VII.
20 Carboxylsyrer med formlen III, hvor R^ betegner hydrogen, dvs. forbindelser med den almene formel Illa
DK 157848 B
8
_/0H
»la /CH\
H COOH
kan fremstilles ved, at man hydrolyserer estergruppen i en forbindelse med formlen VII og i forvejen, derefter eller i samme 5 arbejdsgang fraspalter den med Z betegnede beskyttelsesgruppe.
Carboxylsyrer med formlen III, hvor rM betegner lavere alkanoyl, kan fremstilles ved, at man omsætter en forbindelse med formlen Illa med et middel, der afgiver en alkanoylgruppe, fx ved behandling med et ^-alkancarboxylsyreanhydrid eller -chlorid. Andre grupper, fx (3-10 oxo-4,7,7-trimethyl-2-oxabicyclo[2,2,1]hept-1-yl)carbonyl, kan indføres på analog måde, fx også ved hjælp af (3-oxo-4,7,7-trimethyl- 2- oxabicyclo[2,2,1]hept-1-yl)carbonylchlorid.
De som udgangsmaterialer anvendte forbindelser med formlen IV kan fremstilles ved, at man omsætter en forbindelse med formlen VII med 15 en amin med formlen II i analogi med fremgangsmådevariant a). Det skal her iagttages, at der til denne omsætning kun kan komme sådanne beskyttelsesgrupper på tale, som ikke angribes under disse reaktionsbetingelser. Særlig velegnede beskyttelsesgrupper er fx de ovenfor.omtalte silylbeskyttelsesgrupper og benzylgruppen.
20 Forbindelserne med formlen V kan på deres side fremstilles ud fra fx 3- hydroxy-2-pyrrolidinon ved indføring af den ønskede beskyttelsesgruppe; metoderne til indføring af beskyttelsesgruppen varierer alt efter deres natur; de er dog kendte for fagmanden.
Visse forbindelser med den almene formel V kan også fremstilles ud 25 fra 4-amino-2-hydroxysmørsyre ved metoder, som i én arbejdsgang bevirker cyclisering og indføring af den ønskede beskyttelsesgruppe.
Således kan man fx fremstille 3-(trimethylsilyloxy)-2-pyrrolidinon ved at omsætte 4-amino-2-hydroxysmørsyre i nærværelse af små mængder 9
DK 157848B
trimethylchlorsilan med hexamethyldisilazan eller med bis(trimethylsilyl)urinstof eller med bis(trimethylsilyl)acetamid.
Forbindelserne med formlerne III og IV har et asymmetrisk substitueret carbonatom i 3-stillingen i den 5-leddede heterocyklus. De 5 pågældende stereokemiske forhold bestemmer de stereokemiske forhold i de ud fra forbindelserne med formlerne III og IV fremstillede forbindelser med formlen I. De stereokemiske forhold i 3-stilling i den 5-leddede heterocyklus i forbindelserne med formlerne III og IV bestemmes på deres side af de ved fremstillingen af disse 10 forbindelser anvendte udgangsprodukter og/eller metoder.
Som indledningsvis omtalt er pyrrolidinderivaterne med formlen I hidtil ukendte forbindelser med yderst værdifulde farmakodynamiske egenskaber. De opviser kun ringe toxicitet, og det har vist sig, at de i det nedenfor beskrevne dyreforsøg formår at modvirke 15 eksperimentelt fremkaldt cerebral insufficiens.
Test-apparaturet er en "Skinner box" med et elektrificerbart gittergulv (30 x 40 cm) og en grå plast-platform (15 x 15 x 0,8 cm) i forreste højre hjørne. Uerfarne hanrotter (100-120 g) anbringes enkeltvis på platformen. Så snart de går ned på gittergulvet, får de 20 et elektrisk chok i foden (0,8 mA). Den normale reaktion for uerfarne rotter er derefter at springe tilbage på platformen. Da rotterne imidlertid altid forsøger igen at klatre ned, må fodchokproceduren gentages tre til fem gange for hvert dyr. Efter disse tre til fem gentagelser for hvert dyr har rotterne lært et såkaldt "passive 25 avoidance response", dvs. de forsøger ikke mere at gå ned på gittergulvet, fordi de ved, at de straffes.
Umiddelbart derefter dannes tre grupper på hver 30 dyr. Den første gruppe får en intraperitoneal injektion af 0,3 mg/kg scopolamin samt 2 ml/kg destilleret vand peroralt. Den anden gruppe får en 30 intraperitoneal injektion af 0,3 mg/kg scopolamin og en oral dosis af teststoffet. Den tredje gruppe får udelukkende destilleret vand peroralt.
DK 157848 B
10 2 timer senere anbringes hver rotte én gang på platformen i "Skinner box'en". Kriteriet for bedømmelsen af denne test for opnåelse af en præparatvirkning på korttidshukommelsen er, om dyret i 60 sekunder bliver på platformen eller ikke (resultatet kan altså for hvert dyr 5 kun være enten "ja" eller "nej". Den statistiske signifikans for forskellen mellem de med den første og den anden gruppe vundne resultater bedømmes ved hjælp af chi-kvadratmetoden.
70-75% af de kun med destilleret vand (peroralt) behandlede dyr husker 2-4 timer efter indlæring af det "passive avoidance response" 10 stadig, at de skal blive på platformen. Hos 85-92% af de med scopola-min (0,3 mg/kg intraperitonealt) og destilleret vand (peroralt) behandlede dyr kan der i 3-4 timer konstateres en retrograd virkning på korttidshukommelsen, dvs. de har glemt, at de skal blive på platformen. Et stof, som er i stand til at modvirke cerebral 15 insufficiens, kan ophæve den med den intraperitoneale injektion på 0,3 mg/kg scopolamin fremkaldte blokering af korttidshukommelsen. En dosis af et præparat betegnes derefter som "aktiv" mod scopolamin, når antallet af de positive resultater ("ja") er signifikant forskelligt fra de positive resultater, der opnås med med scopolamin 20 (0,3 mg/kg intraperitonealt) behandlede dyr og med kun destilleret vand (peroralt) behandlede kontroldyr.
I nedenstående tabel er det anført, ved hvilke doser bestemte forbindelser med formlen I viser signifikant aktivitet i det ovenfor beskrevne forsøg. Tabellen indeholder desuden angivelser over den 25 akutte toxicitet (DL^q i mg/kg ved én gang oral administration til mus).
DK 157848 B
11
Tabel
Afprøvet dosis
Forbindelse i mg/kg peroralt Resultat 0,003 inaktiv 0,01 \ 0,03 signifikant A 0,1 aktiv 10 0,3
i- X
3 inaktiv 15 0,03 inaktiv 0,1 signifikant A' 0,3 > aktiv
1 J
2Q 3 inaktiv 0,1 inaktiv A" 0,3 y signifikant 1 J aktiv 2^ 3 inaktiv 3 inaktiv 10 signifikant B 30 J aktiv 30 50 inaktiv 3 inaktiv 10 ~) C 30 signifikant 35 50 J aktiv 100 inaktiv
DK 157848 B
12 3 inaktiv 10 ) signifikant D 30 r aktiv
50 J
5 100 inaktiv 1 inaktiv signifikant E ' 3 aktiv 10 10 inaktiv DL^q (mg/kg peroralt) er >5000 for alle de afprøvede forbindelser
Forbindelse A: (R/S)-Cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)eth yl] -2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamid.
15 Forbindelse A': S-isomeren af A
Forbindelse A" : R-isomeren af A
Forbindelse B: (S)-2-(3-Hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid.
Forbindelse C: _ (R) -2-(3-Hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid.
Forbindelse D: (R/S)-2-(3-Hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid.
20 Forbindelse E: (R/S)-N- [2-(Diisopropylamino)ethyl] -2-(3-hydroxy- 2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamid.
Til sammenligning er nedenstående repræsentative sammenligningsforbindelser afprøvet. Sammenligningsforbindelsen X svarer til de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser A, A' og 25 A"; sammenligningsforbindelseme Y og Y' svarer til de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser B, C og D; og sammenligningsforbindelsen Z svarer til den ifølge opfindelsen 13
DK 157848B
fremstillede forbindelse E. Forbindelserne X og Z er dog ikke 3-hydroxysubstitueret i pyrrolidonringen (tysk offentliggørelsesskrift nr. 28 08 067). Sammenligningsforbindelse Y er heller ikke 3-hydroxysubstitueret i pyrrolidonringen (Y er i norsk fremlæggel' 5 sesskrift nr. 146.909 nævnt som sammenligningsforbindelse). Sammenligningsforbindelse Y' svarer til den i norsk fremlæggelsesskrift nr.
146.909 nævnte 4-hydroxyforbindelse.
Resultaterne er følgende:
Sammenlignings- Afprøvet dosis i Resultat 10 forbindelse mg/kg, peroralt 1 inaktiv 3 X 10 signifikant aktiv 15 30 50 inaktiv 500 inaktiv Y 1000 signifikant aktiv 20 (doser > 1000 ikke afprøvet) 0,03 0,1 inaktiv 25 Y' 0,3 signifikant aktiv 3 inaktiv 30 30 30 inaktiv 50 Z 100 signifikant aktiv 300 inaktiv 14
DK 157848B
X: cis-N-[2-(2,6-Dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(2-oxo-l-pyrroli- dinyl)acetamid.
Y: 2-(Oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid.
Y': 2-(4-Hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid.
. 5 Z: N-[2-(Diisopropylami.no) ethyl]-2-(2-oxo-1- pyrrolidinyl)acetamid.
Forbindelserne, som er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, har en signifikant aktivitet ved lavere dosering og/eller et bredere dosisområde i sammenligning med de 10 tilsvarende kendte forbindelser. De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udmærker sig således på fordelagtig måde i forhold til tilsvarende, kendte forbindelser, som enten ikke indeholder nogen hydroxygruppe, eller som indeholder en hydroxygruppe i 4-stillingen.
Forbindelserne med formlen I og farmaceutisk tolerable syreadditions-15 salte af forbindelser med formlen I, som har basisk karakter, kan anvendes som lægemidler, fx i form af farmaceutiske præparater. De farmaceutiske præparater kan administreres oralt, fx i form af tabletter, laktabletter, dragéer eller hård- og blødgelatinekapsler,' opløsninger, emulsioner eller suspensioner. Administrationen kan dog 20 også foretages rektalt, fx i form af suppositorier, eller parenteralt, fx i form af injektionsopløsninger.
Til fremstilling af tabletter, laktabletter, dragéer og hårdgelatinekapsler kan forbindelsen med formlen I forarbejdes sammen med farmaceutisk inerte, uorganiske eller organiske excipienser. Som 25 sådanne excipienser kan der fx til tabletter, dragéer og hårdgelatinekapsler anvendes lactose, majsstivelse eller derivater deraf, talkum, stearinsyre eller salte deraf.
Til blødgelatinekapsler kan der som excipienser fx anvendes vegetabilske olier, voksarter, fedtstoffer og halvfaste og flydende 30 polyoler.
DK 157848 B
15
Til fremstilling af opløsninger og sirupper kan der som excipienser fx anvendes vand, polyoler, saccharose, invertsukker eller glucose.
Til injektionsopløsninger kan der som excipienser fx anvendes vand, alkoholer, polyoler, glycerol eller vegetabilske olier.
5 Til suppositorier kan der som excipienser fx anvendes naturlige eller hærdede olier, voksarter, fedtstoffer og halvflydende eller flydende polyoler.
De farmaceutiske præparater kan desuden også indeholde konserveringsmidler, opløsningsformidlere, stabiliseringsmidler, befugtnings-10 midler, emulgatorer, sødestoffer, farvestoffer, aromatiseringsmidler, salte til ændring af det osmotiske tryk, puffere, overtræksmidler eller antioxidanter. De kan også indeholde andre terapeutisk værdifulde stoffer.
Forbindelser med formlen I og farmaceutisk tolerable syre-15 additionssalte af forbindelser med formlen I, som har basisk karakter, kan anvendes til bekæmpelse eller forebyggelse af cerebral insufficiens eller til forbedring af den intellektuelle ydeevne, fx ved cerebrale anfald, i geriatrien eller ved alkoholisme. Doseringen kan varieres inden for vide grænser og skal naturligvis i hvert 20 tilfælde tilpasses de individuelle omstændigheder. Generelt burde ved oral administration en daglig dosis på ca. 10-2500 mg være passende, idet denne angivne øvre grænse også kan overskrides, når det viser sig nødvendigt.
Opfindelsen belyses nærmere i nedenstående eksempler: 25 EKSEMPEL 1 a) Til 51,9 g (R/S)-3-trimethylsilyloxy-2-pyrrolidinon og 136 ml bromeddikesyreethylester i 520 ml vandfrit acetonitril sættes under omrøring ved en temperatur på mellem 45 og 50°C i løbet af 30 minutter portionsvis 38,3 g af en ca. 55%'s dispersion af natriumhydrid i ~· 30 mineralolie. I løbet af 30 minutter bringes blandingen derefter op på
DK 157848 B
16 tilbagesvalingstemperatur under omrøring, videreomrøres under tilbagesvaling i 1 time og filtreres. Filtratet inddampes, og den vundne remanens, som indeholder (R/S)-2-(3-trimethylsilyloxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)eddikesyreethylester, opløses i 500 ml tetrahydrofuran.
5 Til denne opløsning sættes 71 ml IN saltsyre og efter 15 minutters forløb 7,2 g natriumhydrogencarbonat, hvorefter der omrøres i 7 minutter.ved stuetemperatur og inddampes igen. Remanensen ekstraheres tre gange med acetonitril, og de samlede acetonitrilekstrakter inddampes. Remanensen chromatograferes på silicagel (kornstørrelse 10 0,2-0,5 mm). Den med methylenchlorid og ethylacetat eluerede (R/S)-2- (3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)eddikesyreethylester krystalliseres af en blanding af ethylacetat og n-hexan i forholdet 1:2 og viser derefter et smeltepunkt på 80,5-81°C.
b) Til 2,50 g (R/S)-2-(3-hydroxy~2-oxo-l-pyrrolidinyl)eddikesyreeth-15 ylester sættes 11,5 ml af en ca. 25%'s ammoniumhydroxidopløsning, hvorefter der omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Til reaktionsblandingen sættes acetonitril, og der inddampes. Til remanensen sættes acetonitril 5 gange, og der inddampes igen for hver gang. Der fås (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid, som efter omkry-20 stallisation af methanol/diethylether i forholdet 1:2 smelter ved 163-164°C.
EKSEMPEL 2 4,5 g (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)eddikesyreethyles ter opvarmes med 7,1 g cis-2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethylamin til 25 100°C i 3 1/2 time under nitrogenatmosfære. Derefter tilsættes dieth- ylether, der udrøres og filtreres, og filterremanensen (6,5 g) chromatograferes på 30 g silicagel (kornstørrelse 0,2-0,5 mm). Det med methylenchlorid og methanol eluerede (R/S)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid viser 30 efter omkrystallisation af ethylacetat et smeltepunkt på 131-132°C.
17
DK 157848B
EKSEMPEL 3 4,5 g (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidiny1)eddike syreethyles ter opvarmes med 6,1 g 2-(diisopropylamino)ethylamin til 100°C under nitrogenatmosfære i 3 1/2 time. Det rå reaktionsprodukt chromatogra-5 feres på aluminiumoxid (neutralt, aktivitetstrin III). Med ethylacetat/ethylalkohol i blandingsforholdet 1:1 og med ethylalkohol elueres (R/S)-N-[2-(diisopropylamino)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid. Efter udrøring i diethylether har denne forbindelse et smeltepunkt på 91-93°C; kogepunkt 230-250°C/0,01 mm Hg 10 (kuglerør).
EKSEMPEL 4 a) Til en suspension af 34,0 g (R)-4-amino-2-hydroxysmørsyre i 340 ml vandfrit o-xylen sættes 89 ml hexamethyldisilazan og 0,6 ml tri-methylchlorsilan. Blandingen opvarmes i 4 timer til kogning under 15 omrøring og inddampes derefter. Remanensen ekstraheres fire gange med toluen. De samlede toluenekstrakter inddampes i vakuum, hvorefter remanensen destilleres i 3 portioner. Der fås (R)-3-(trimethyl-silyloxy)-2-pyrrolidinon, kogepunkt 90-100°C/0,01 mm Hg (kuglerør).
b) Der gås frem som beskrevet i eksempel 1 afsnit a) med den forskel, 20 at der som udgangsprodukt anvendes (R)-3-(trimethylsilyloxy)-2- pyrrolidinon. Efter omkrystallisation af ethylacetat/n-hexan fås (R)-(+)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)eddikesyreethylester, smeltepunkt 84-85°C; [α]2ρ =+68°, l>]2546 =+82°, [a]2|j65 =+255° (c = 1,0 i dimethyl- 25 formamid).
c) Ud fra (R)-(+)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)eddikesyreethyl-ester fås ved den i afsnit b) i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde (R)-(+)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid, smeltepunkt 197-198°C;
DK 157848 B
18 [a}2% = +81°, [a]2°46 = +97°, [c*]2^ = +308° (c = 1,0 i dimethyl-formamid).
EKSEMPEL 5
Ud fra (R)-(+)-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)eddikesyreethylester 5 fås ved den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde (R)-(+)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-1-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyr-rolidinyl)acetamid, smeltepunkt 101-102°C; [α]2ο =+43°, [a]2546 =+52°, [a]2^ =+162° (c = 1,00 i acetonitril).
10 EKSEMPEL 6 a) Analogt med den i afsnit a) i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåde fås ud fra (S)-(-)-4-amino-2-hydroxysmørsyre (S)-(-)-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)eddikesyreethylester, smeltepunkt 85-85,5°C; 20 20 20 [®] D - -69°. [«] 546 = -84°, [a]^ = -259° (c = 1,0 i 15 chloroform).
b) Ved den i afsnit b) i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde fås ud fra (S)-(-)-2-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)eddikesyreethylester (S)-(-)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid, smeltepunkt 197-198°C; 20 [a]2g =-82°, [a]2°46 =-99°, [a]2°g5 =-313° (c = 1,00 i dimethylformamid).
EKSEMPEL 7
Ud fra (S)-(-)-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)eddikesyreethyles ter fås i analogi med den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde (S)-(-)- 19
DK 157848B
cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid, smeltepunkt 101-103°C; [a}2l =\ -44°, [α]2°45 = -53°, [a]2°g5 - -165° (c = 1,0 i acetonitril).
5 EKSEMPEL 8 a) 15,0 g (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)eddikesyreethyl-ester opløses i 150 ml absolut alkohol og tilsættes 1,95 g natrium, der er opløst i 38 ml absolut alkohol. 1,5 ml ionfrit vand tilsættes, hvorefter der omrøres natten over ved stuetemperatur. Til den 10 resulterende suspension sættes 250 ml diethylether, hvorefter der filtreres. Der fås (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)-eddikesyre-natriumsalt. Saltet omrøres natten over ved stuetemperatur i 200 ml acetonitril og 12 ml 25%'s saltsyre, hvorefter der inddampes. Til inddampningsremanensen sættes to gange acetonitril, og 15 efter hver tilsætning inddampes der igen. Remanensen koges under tilbagesvaling i 320 ml acetonitril, hvorefter der filtreres varmt, og filtratet omrøres i isbad i 3 timer. Ved filtrering isoleres (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)eddikesyre, smeltepunkt 153-154°C.
20 b) Til 1,0 g (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)eddikesyre og 1,03 g 94,7%'s cis-2-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl]ethylamin, opløst i 20 ml dimethylformamid, dryppes ved 0°G 1,30 g dicyclohexylcarbodi-imid opløst i 6 ml dimethylformamid. Der omrøres i 4 dage ved stuetemperatur, til reaktionsblandingen sættes 0,23 g ionfrit vand, og 25 der inddampes i vandstrålevakuum. Til remanensen sættes toluen fem gange, og efter hver tilsætning inddampes der. De i chloroform opløselige dele af remanensen chromatograferes på 60 g aluminiumoxid (aktivitetstrin III, neutralt). Alkoholeluatet chromatograferes igen på 15 g aluminiumoxid (aktivitetstrin III, neutralt). De med 30 acetonitril og ethylalkohol eluerede fraktioner indeholder ifølge gasfasechromatogram og massespektrum (R/S)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid.
DK 157848 B
20 EKSEMPEL 9 a) 4,0 g (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)eddikesyre, 80 ml absolut tetrahydrofuran og 5 ml acetylchlorid koges under tilbagesvaling under omrøring i 4 timer. Derefter inddampes blandingen. Rema- 5 nensen filtreres gennem silicagel (kornstørrelse 0,2-0,5 mm). Ind-dampningsremanensen af de med ethylacetat eluerede fraktioner udrøres i diethylether. Ved filtrering isoleres (R/S)-2-(3-acetoxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)eddikesyre, smeltepunkt 95-96°C.
b) 1,0 g (R/S)-2-(3-acetoxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)eddikesyre koges 10 under tilbagesvaling i 2 timer i 20 ml toluen og 0,54 ml thionylchlorid. Efter inddampning af reaktionsblandingen udrystes remanensen to gange med toluen, og toluenet afdampes efter hver gang i vakuum. 0,5 g af remanensen, som indeholder råt- (R/S)-2-(3-acetoxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)eddikesyrechlorid, lades henstå natten over i en 15 mættet opløsning af ammoniak i methanol. Efter afdampning af opløsningsmidlet chromatograferes remanensen på 5 g silicagel (kornstørrelse 0,2-0,5 mm). I eluatet (methylenchlorid/methanol, blanding i forholdet 1:1) kan der påvises (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid.
20 EKSEMPEL 10 a) 1,70 g (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)eddikesyreethyles-ter koges under tilbagesvaling i 30 ml methylenchlorid og 0,53 ml acetylchlorid under omrøring i 2 1/2 time. Derefter inddampes blandingen. Remanensen destilleres i kuglerør. Der fås (R/S)-2-(3-acet- 25 oxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)eddikesyreethylester, kogepunkt 225°C/0,01 mm Hg.
b) Til 0,40 g (R/S)-2-(3-acetoxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)eddikesyre-ethylester sættes 45 ml af en mættet opløsning af ammoniak i methyl-alkohol. Reaktionsblandingen lades henstå i 1 time ved stuetemperatur 30 og inddampes derefter. Til remanensen sættes acetonitril fire gange, og efter hver tilsætning inddampes der igen. Der fås (R/S)-2-(3-hy-
DK 157848 B
21 droxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid, som efter omkrystallisation af methanol/diethylether i forholdet 1:3 smelter ved 163-164°C.
EKSEMPEL 11
Til 1,5 g (R/S)-2-(3-acetoxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)eddikesyre, 40 ml 5 chloroform og 0,86 g N-hydroxysuccinimid sættes ved stuetemperatur 1,64 g dicyclohexylcarbodiimid opløst i 20 ml chloroform. Efter 4 timers forløb frafiltreres det faste stof, hvorefter filtratet inddampes og filtreres igen. Filtratet inddampes. Til remanensen sættes ved stuetemperatur 40 ml af en mættet opløsning af ammoniak i 10 methanol. Der omrøres i 5 minutter ved stuetemperatur, tilsættes 10 ml ionfrit vand og omrøres videre ved stuetemperatur i 30 minutter.
Det udfældede faste stof frafiltreres. Filtratet inddampes, remanensen udrøres i 30 ml acetonitril, og det udkrystalliserede produkt omkrystalliseres yderligere to gange af acetonitril. Der fås 15 (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid, smeltepunkt 162- 164°C.
EKSEMPEL 12 1,50 g (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)eddikesyre opløses i 50 ml chloroform og 10 ml dimethylformamid. Der tilsættes 1,08 g N-20 hydroxysuccinimid. Derefter tilsættes 2,08 g dicyclohexylcarbodiimid opløst i 25 ml chloroform. Blandingen omrøres i 4 timer ved stuetemperatur, og det udfældede faste stof frafiltreres. Filtratet inddampes til et rumfang på ca. 20 ml og filtreres igen. Filtratet inddampes, og til remanensen sættes 1,70 g 94,7%'s cis-2-(2,6-25 dimethyl-l-piperidinyl)ethylamin. Blandingen lades henstå natten over ved stuetemperatur, hvorefter overskydende cis-2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethylamin fjernes i vakuum. Remanensen chromatograferes på 60 g aluminiumoxid (aktivitetstrin I, basisk). De med chloroform og alkohol eluerede fraktioner inddampes. Remanensen udrøres i 35 ml 30 diethylether/ethylacetat i blandingsforholdet 2:1 ved stuetemperatur.
Der fås (R/S)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid, (smeltepunkt 116-120°C), som 22
DK 157848B
—**=-»** efter yderligere chromatografi på aluminiumoxid (aktivitetstrin III, neutralt) og omkrystallisation af ethylacetat smelter ved 126-128°C.
EKSEMPEL 13 1,2 ml chlormyresyre-ethylester optages i 12 ml chloroform, og ved-5 30°C tildryppes i løbet af 30 minutter 2,0 g (R/S)-2-(3-hydroxy-2- oxo-l-pyrrolidinyl)eddikesyre og 1,74 ml triethylamin opløst i 50 ml chloroform. Eter 120 minutters omrøring ved en temperatur på mellem-20 og -10°C tildryppes 2,07 g 94,7%'s cis-2-(2,6-dimethyl-l-piperi-dinyl)ethylamin opløst i 10 ml chloroform. Blandingen lades henstå 10 natten over ved stuetemperatur. Herefter inddampes der, og remanensen (6 g) chromatograferes på 120 g aluminiumoxid (aktivitetstrin III, neutralt). Det med acetonitril og ethylalkohol eluerede (R/S)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid viser efter yderligere chromatografi på 15 aluminiumoxid og omkrystallisation af ethylacetat et smeltepunkt på 128-130°C.
EKSEMPEL 14
Analogt med den i eksempel 13 beskrevne fremgangsmåde fås ud fra 2 g (R/S)-2-(3-acetoxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)eddikesyre under anvendelse 20 af methanolisk ammoniak i stedet for cis-2-(2,6-dimethyl-l- piperidinyl)ethylamin (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)-acetamidet. Rensningen foretages ikke ved chromatografi, men ved udrøring i chloroform. Der fås et produkt med smeltepunkt 161-163°C.
EKSEMPEL 15 25 a) 2,0 g (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)eddikesyreethylester opløses i 40 ml pyridin, hvorefter der ved 0-5°C portionsvis tilsættes 3,54 g (-)-(3-oxo-4,7,7-trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.1]hept-l- 20 yl)carbonylchlorid ([a] = -23°, (c = 2,0 i CCI4). Der omrøres natten over ved stuetemperatur og inddampes. Til remanensen sættes 23
DK 157848B
fire gange toluen, og efter hver toluentilsætning inddampes der igen. Remanensen chromatograferes på 80 g aluminiumoxid (aktivitetstrin III, neutralt). De med chloroform eluerede fraktioner inddampes, og remanensen krystalliseres i diethylether. Der fås en diastereo-5 merblanding af 2-/3-[(3-oxo-4,7,7-trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.1]hept- 1- yl)carbonyloxy]-2-oxo-l-pyrrolidinyl/eddikesyreethylester med smeltepunkt 89-91°C.
b) Ved høj tryksvæskechromatografi af diastereoisomerblandingen af 2- /3 -[(3-oxo-4,7,7-trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.1]hept-1-yl)carbonyl-10 oxy]-2-oxo-l-pyrrolidinyl/eddikesyreethylester på i handelen (Merck) tilgængelige, forpakkede Hibar-Lichrosorb RT DIOL-søjler (250 x 4 mm, kornstørrelse 10 μπι) adskilles de to komponenter ved eluering med 12% tetrahydrofuran og 0,2% isopropylamin i n-hexan.
Smeltepunktet for (R)-2-/3-[(3-oxo-4,7,7-trimethyl-2-oxabicyclo-15 [2.2.l]hept-l-yl)carbonyloxy]-2-oxo-l-pyrrolidinyl/eddikesyreethyl- ester ligger på 107-108°C efter krystallisation af benzen/n-hexan i forholdet 1:2.
c) 0,60 g (R)-2-/3-[(3-oxo-4,7,7-trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.1]hept-l-yl)carbonyloxy]-2-oxo-l-pyrrolidinyl/eddikesyreethylester omrøres i 20 2 timer ved stuetemperatur i 25 ml af en mættet opløsning af ammoniak i methanol. Reaktionsblandingen inddampes. Til remanensen sættes acetonitril fire gange, og efter hver tilsætning inddampes der igen.
Ved to ganges udrøring af remanensen i ethylacetat fås (R)-(+)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid, smeltepunkt 195-196°C.
25 [a]2o = +78° , [a]2^ = +94°, [a]2^ = +302° (c = 1,0 i dimethylformamid).
EKSEMPEL 16
Analogt med den i afsnit a) i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde fås (R/S)-2-(3-trimethylsilyloxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)eddikesyreeth-30 ylester. Efter behandling med 25%'s ammoniumhydroxidopløsning og sur hydrolyse af (R/S)-2-(3-trimethylsilyloxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)- acetamidet fås råt (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamid. ........"
Efter chromatografi på silicagel (kornstørrelse 0,2-0,5 mm) og elue-
DK 157848 B
24 ring med acetonitril/methanol i forholdet 1:1 kan der påvises (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid i ca. 80-90%'s renhed.
EKSEMPEL 17 0,3 g (R/S)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-acetoxy-5 2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid udrøres i 2 timer ved stuetemperatur i 30 ml af en mættet opløsning af ammoniak i methylalkohol. Efter afdampning af methanolet sættes der toluen tre gange til remanensen, og efter hver tilsætning inddampes der igen. Efter udrøring i diethyl-ether fås (R/S)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hy-10 droxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid, smeltepunkt 129-130°C.
EKSEMPEL 18 a) Til 1,0 g (R/S)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3- hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid, der er opløst i 10 ml pyridin, sættes ved 0-5°C portionsvis 0,86 g (-)-(3-oxo-4,7,7-trimethyl-2- 20 15 oxabicyclo[2.2.1]hept-l-yl)carbonylchlorid ([a] = -23°, c - 2,0 i CCl^). Efter 4 timers omrøring ved stuetemperatur afdampes pyridinet.
Til remanensen sættes toluen tre gange, og efter hver tilsætning inddampes der igen. Remanensen chromatograferes på 30 g aluminiumoxid (aktivitetstrin III, neutralt). Chloroformeluatet indeholder en 20 diastereoisomerblanding af cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)eth-yl]-2-/-3-[(3-oxo-4,7,7-trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.l]hept-l-yl)-carb-onyloxy]-2-oxo-l-pyrrolidinyl/acetamid. Dette produkt videreforar-bejdes uden yderligere rensning.
b) Ved højtryksvæskechromatografi af diastereoisomerblandingen af 25 cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-/3-[(3-oxo-4,7,7-tri- methyl-2-oxabicyclo[2.2.l]hept-l-yl)carbonyloxy]-2-oxo-l-pyrroli-dinyl/acetamid på i handelen værende (Merck), forpakkede Hibar Li-chrosorb RT DIOL-søjler (250 x 4 mm, kornstørrelse 10 μια) foretages opspaltningen af de to komponenter under eluering med 24%'s tetrahy-30 drofuran og 0,4%'s isopropylamin i n-hexan.
25
DK 157848B
c) Ud fra (R)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-/3-[(3-oxo-4,7,7-tr imethy1-2-oxab icyclo[2.2.1] hept-1-y1)carbonyloxy J-2-oxo-1-pyrrolidinyl/acetamid kan man ved behandling med vandigt ammoniak få (R)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-1-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy-2- 5 oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid, smeltepunkt 101-102°C (af ethylacetat).
[a]2° = +43°, [a]2546 - +52°, [a]2°g5 = +162° (c = 1,00 i acetonitril).
d) Ud fra (S)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-/3-[(3-oxo-4,7,7-trimethyl-2-oxab icyclo[2.2.1]hept-1-y1)carbonyloxy]-2-oxo- 10 1-pyrrolidinyl/acetamid kan man ved behandling med vandigt ammoniak få (S)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy-2- oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid, smeltepunkt 101-103°C (af ethylacetat).
20 20 20 [«] D = -44°- 545 = -53°’ W365 = ‘165° (c = 1'° i acetonitril).
15 EKSEMPEL 19 2,97 g (R/S)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hydro-xy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid opløses i 10 ml ethylalkohol. Der tilsættes 1,26 ml af en 7,93N opløsning af hydrogenchlorid i ethylalkohol. Der inddampes, og remanensen tørres i højvakuum. Der 20 fås (R/S)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamid-hydrochlorid, sønderdelingspunkt 97eC. Mikroanalyse viser følgende værdier:
Analyse:
Beregnet for c^5H27N3°3MG 333,86: 25 C 53,96 H 8,45 N 12,59
Fundet: C 53,98 H 8,57 N 12,40
EKSEMPEL A
(R/S)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid kan anvendes som aktivstof til 30 fremstilling af tabletter med nedenstående sammensætning: ---------

Claims (10)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyr-rolidinyl)carboxylsyreamidderivater med den almene formel I 15 OH cx° , H CO-NH-R3 hvor R3 betegner hydrogen, 2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl eller 2-(diisopropylamino)ethyl, eller syreadditionssalte af forbindelser med den almene formel I, som har basisk karakter, 20 kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel II H2N-R3 II hvor R3 har den ovenfor anførte betydning, med en carboxylsyre med den almene formel III DK 157848B _ (Λ /\ ' COOH hvor rM betegner hydrogen eller - såfremt i formlen II er hydrogen - hydrogen eller alkanoyl med op til 8 carbonatomer eller en 5 anden, ved hjælp af ammoniak fraspaltelig gruppe, eller med et reaktivt funktionelt derivat deraf, eller b) spalter den med Z betegnede beskyttelsesgruppe fra en forbindelse med den almene formel IV (ί /CH\ H C0-NH-R3 10 hvor R^ har den ovenfor anførte betydning, og Z betegner en beskyttelsesgruppe, og om ønsket opspalter en vunden blanding af diastereoisomerer i de tilsvarende racemater, og/eller 15 om ønsket opspalter et vundet racemat af en forbindelse med den almene formel I, hvor R^ betegner en basisk gruppe, i de optiske antipoder, og/eller om ønsket omdanner en forbindelse med den almene formel I, som har basisk karakter, til et farmaceutisk tolerabelt syreadditionssalt. DK 157848B
2. Fremgangsmåde ifølge krav i, kendetegnet ved, at sM betegner hydrogen eller alkanoyl med op til 8 carbonatomer.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, 5 kendetegnet ved, at der fremstilles (R/S)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-1-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidiny1)ace t -amid.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der fremstilles (R/S)-2-(3-hydroxy-2-10 oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der fremstilles (R)-cis-N-[2-(2,6-di-methyl-1-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acet-amid.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der fremstilles (S)-cis-N-[2-(2,6-di-methyl-1-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acet-amid.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, 20 kendetegnet ved, at der fremstilles (R)-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamid.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der fremstilles (S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamid.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der fremstilles (R/S)-N-[2-(diisopro-pylamino)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid. DK 157848B
10. Pyrrolidinylcarboxylsyrer til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har den almene formel III' _OR11' /CH\ g COOH 5 hvor betegner hydrogen; eventuelt med halogen, alkoxy eller aryloxy substitueret alkanoyl med op til 8 carbonatomer; eventuelt med halogen substitueret alkoxycarbonyl eller aralkoxycarbonyl; aroylcarbonyl eller 3-oxo-4,7,7-trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.1]hept-1-10 yl)carbonyl.
DK317382A 1981-07-24 1982-07-14 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)carboxylsyreamidderivater samt et udgangsmateriale til anvendelse ved denne fremgangsmaade DK157848C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH4849/81A CH647234A5 (en) 1981-07-24 1981-07-24 Pyrrolidine derivatives
CH484981 1981-07-24
CH276882 1982-05-05
CH276882 1982-05-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK317382A DK317382A (da) 1983-01-25
DK157848B true DK157848B (da) 1990-02-26
DK157848C DK157848C (da) 1990-07-23

Family

ID=25691358

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK317382A DK157848C (da) 1981-07-24 1982-07-14 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)carboxylsyreamidderivater samt et udgangsmateriale til anvendelse ved denne fremgangsmaade

Country Status (34)

Country Link
US (3) US4476308A (da)
EP (1) EP0071216B1 (da)
AT (2) AT384424B (da)
AU (1) AU557651B2 (da)
BG (1) BG38334A3 (da)
CA (1) CA1176251A (da)
CS (1) CS226746B2 (da)
DD (1) DD202540A5 (da)
DE (2) DE3227649A1 (da)
DK (1) DK157848C (da)
EG (1) EG15921A (da)
ES (1) ES514267A0 (da)
FI (1) FI75158C (da)
FR (1) FR2515179A1 (da)
GB (2) GB2110207B (da)
HK (1) HK53788A (da)
HU (1) HU187777B (da)
IE (1) IE53428B1 (da)
IL (1) IL66341A (da)
IT (1) IT1152287B (da)
LU (1) LU84294A1 (da)
MC (1) MC1476A1 (da)
MT (1) MTP915B (da)
NL (1) NL8202922A (da)
NO (1) NO159592C (da)
NZ (1) NZ201297A (da)
OA (1) OA07151A (da)
PH (1) PH19149A (da)
PT (1) PT75314B (da)
RO (1) RO84097B (da)
SE (1) SE8204445L (da)
SG (1) SG22788G (da)
SU (1) SU1281172A3 (da)
ZW (1) ZW14482A1 (da)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2515179A1 (fr) * 1981-07-24 1983-04-29 Hoffmann La Roche Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique
IT1206699B (it) * 1984-02-27 1989-04-27 Isf Spa Procedimento per preparare derivati di pirrolidone.
IT1173763B (it) * 1984-03-30 1987-06-24 Proter Spa Derivati dell'acido 3-mercapto-2-oxo-1-pirrolidinacetico,procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
IT1190378B (it) * 1985-06-21 1988-02-16 Isf Spa Derivati pirrolidonici
US4758585A (en) * 1985-08-16 1988-07-19 Warner-Lambert Company Saturated cycloalkyl (B) pyrrol-1 (2H)- acetic acid amides and derivatives thereof
IT1224168B (it) * 1986-08-01 1990-09-26 Finanziaria R F Spa Ora Finanz Derivati del pirrolidin-2-one ad attivita' nootropa
CA1322199C (en) * 1987-07-15 1993-09-14 Masami Eigyo N-¬(2-oxopyrrolidin-1-yl) acetyl)| piperazine derivatives and drug for senile dementia
JPS6422883A (en) * 1987-07-17 1989-01-25 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co 1-pyrrolidine acetamide derivative, its salt, production thereof and prophylactic and remedial agent for cereral dysfunction containing said derivative and salt as active ingredient
DE3813416A1 (de) * 1988-04-21 1989-11-02 Hoechst Ag 3,4-dihydroxypyrrolidin-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte
WO1989010359A1 (en) * 1988-04-22 1989-11-02 2 Moskovsky Gosudarstvenny Meditsinsky Institut Im Carbalkoxymethyl ethers of lactam-1-acetic acid and method of obtaining them
IT1245870B (it) * 1991-06-05 1994-10-25 Sigma Tau Ind Farmaceuti 3-acilammino-2-pirrolidinoni quali attivatori dei processi di appremdimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti
DE4127404A1 (de) * 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA2100641A1 (en) * 1992-07-23 1994-01-24 Hiromu Matsumura Novel piperidine derivatives and process for preparation thereof
EP0951468A4 (en) * 1996-11-22 2001-06-06 Mona Industries Inc SILICONE MONOMERS AND OLIGOMERS CONTAINING A CARBOXYL FUNCTIONAL GROUP
US5679798A (en) * 1996-11-22 1997-10-21 Mona Industries, Inc. Silicone monomers having a carboxyl functional group thereon
US6686477B2 (en) 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same
CN102227217A (zh) 2008-10-16 2011-10-26 约翰斯.霍普金斯大学 改善认知功能的方法和组合物
EP2533645B1 (en) * 2010-02-09 2016-07-27 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
EP2968237A4 (en) 2013-03-15 2016-08-31 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION
DK2968220T3 (da) 2013-03-15 2021-06-14 Agenebio Inc Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion
BR112017025031B1 (pt) 2015-05-22 2023-03-21 Agenebio, Inc Composições farmacêuticas de liberação prolongada de levetiracetam

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1309692A (en) * 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
GB1039113A (en) * 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
IT1045043B (it) * 1975-08-13 1980-04-21 Isf Spa Derivati pirrolidinici
IT1075280B (it) * 1977-02-11 1985-04-22 Isf Spa Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici
IT1075564B (it) * 1977-02-11 1985-04-22 Isf Spa Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici
BE864269A (fr) * 1977-03-03 1978-06-16 Parke Davis & Co Nouveaux n-(aminoalkyl substitue)-2-oxo-1-pyrrolidine-acetamides et procedes pour les produire
DE2923975A1 (de) * 1979-06-13 1980-12-18 Nattermann A & Cie Pyrrolidinone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
IT1141287B (it) * 1979-06-13 1986-10-01 Nattermann A & Cie Ammidi di acidi pirrolidin-(2)-on-(1)-ilalchil-carbossilici,procedimento per la loro preparazione e prodotti medicinali che le contengono
DE2924011C2 (de) * 1979-06-13 1982-04-08 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylessigsäure-2,6,-dimethylanilid, Verfahren zur Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbindung enthalten
NL8004025A (nl) * 1979-08-09 1981-02-11 Hoffmann La Roche Pyrrolidinederivaten en werkwijze voor het bereiden daarvan alsmede geneesmiddel.
CH657527A5 (de) * 1980-02-13 1986-09-15 Ciba Geigy Ag Verwendung von zentralnervoes-wirksamen verbindungen in einem mittel, welches zur verhinderung oder linderung von nebenwirkungen bestimmt ist.
US4372960A (en) * 1980-12-12 1983-02-08 Warner-Lambert Company Quaternary derivatives of N-(substituted-aminoalkyl)-2-oxo-1-pyrrolidine-acetamides as cognition activators
CH646149A5 (de) * 1981-02-05 1984-11-15 Hoffmann La Roche Pyrrolidin-derivat.
FR2515179A1 (fr) * 1981-07-24 1983-04-29 Hoffmann La Roche Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique
BE892942A (fr) * 1982-04-23 1982-10-25 Ucb Sa Procede pour prevenir ou attenuer les psychoses iatrogenes causees par les medicaments a activite cytostatique.

Also Published As

Publication number Publication date
IT1152287B (it) 1986-12-31
HK53788A (en) 1988-07-22
GB2152038A (en) 1985-07-31
EP0071216A2 (de) 1983-02-09
US4476308B1 (da) 1987-03-10
FI75158B (fi) 1988-01-29
GB2152038B (en) 1986-01-02
FR2515179B1 (da) 1985-01-18
NL8202922A (nl) 1983-02-16
EP0071216A3 (en) 1983-09-07
IL66341A (en) 1986-12-31
EP0071216B1 (de) 1986-12-30
PT75314B (en) 1985-11-29
NO159592C (no) 1989-01-18
CA1176251A (en) 1984-10-16
NO159592B (no) 1988-10-10
SE8204445D0 (sv) 1982-07-23
IT8222335A1 (it) 1984-01-09
RO84097B (ro) 1984-06-30
US4650878A (en) 1987-03-17
IL66341A0 (en) 1982-11-30
DD202540A5 (de) 1983-09-21
DE3274851D1 (en) 1987-02-05
DK317382A (da) 1983-01-25
OA07151A (fr) 1984-03-31
LU84294A1 (de) 1984-03-22
IT8222335A0 (it) 1982-07-09
DE3227649A1 (de) 1983-02-10
PH19149A (en) 1986-01-15
AT384424B (de) 1987-11-10
SU1281172A3 (ru) 1986-12-30
GB8426076D0 (en) 1984-11-21
ATE24488T1 (de) 1987-01-15
ATA286382A (de) 1987-04-15
FI822543L (fi) 1983-01-25
US5034402A (en) 1991-07-23
AU8615882A (en) 1983-01-27
CS226746B2 (en) 1984-04-16
NO822222L (no) 1983-01-25
ZW14482A1 (en) 1983-02-09
ES8307743A1 (es) 1983-08-16
HU187777B (en) 1986-02-28
BG38334A3 (en) 1985-11-15
PT75314A (en) 1982-08-01
SG22788G (en) 1988-07-15
DK157848C (da) 1990-07-23
GB2110207A (en) 1983-06-15
MC1476A1 (fr) 1983-06-17
RO84097A (ro) 1984-05-12
FI75158C (fi) 1988-05-09
AU557651B2 (en) 1987-01-08
US4476308A (en) 1984-10-09
FI822543A0 (fi) 1982-07-19
GB2110207B (en) 1985-09-04
IE53428B1 (en) 1988-11-09
ES514267A0 (es) 1983-08-16
SE8204445L (sv) 1983-01-25
IE821768L (en) 1983-01-24
EG15921A (en) 1986-09-30
NZ201297A (en) 1985-12-13
MTP915B (en) 1985-12-28
FR2515179A1 (fr) 1983-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK157848B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)carboxylsyreamidderivater samt et udgangsmateriale til anvendelse ved denne fremgangsmaade
US4757069A (en) Pyridazodiazepine derivatives
DK155278B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(p-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon samt 4-(p-methoxybenzoylamino)smoersyre til anvendelse som udgangsmateriale ved denne fremgangsmaade
CA3066857A1 (en) Heteroaryldihydropyrimidine derivatives and methods of treating hepatitis b infections
US5158970A (en) Proline derivatives
NO156087B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive alkylurinstoff-derivater.
EP0229566B1 (fr) Dérivés de la 1-benzène sulfonyl 2-oxo 5-alcoxy pyrrolidine, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant
AU740878B2 (en) 5,11-dihydrodibenz(b,e)(1,4)oxazepine derivatives and medicinal composition containing the same
KR850000845B1 (ko) 피롤리딘 유도체의 제조방법
KR890000768B1 (ko) 피롤리딘 유도체 및 이의 제조방법
US4837207A (en) Diastereoisomers of n6 -endo-bicyclo[2.2.1]heptyladenosine as antihypertensives with selective action
GB2174705A (en) Benzodioxin and benzoxazine derivatives
HU180467B (en) Process for producing new ergol-8-ene- and ergoline-sceleted compounds
KR0133281B1 (ko) 벤젠 축합 유도체
EP0039919A1 (en) Benzoxazole and benzothiazole derivatives with anti-allergic activity
US4668703A (en) γ-allenyl-γ-aminobutyric acids
SI7710060A8 (en) Process for obtaining new benzamides
US4395416A (en) 1-Spiro isobenzofuranic and 1-spiro isobenzothiophenic derivatives the process for preparing the same and their use in therapeutics
EP1491537A1 (en) Hydroxymorpholinone derivative and medicinal use thereof
US4399144A (en) Pyridinium salts
KR810000657B1 (ko) 피롤리돈 화합물의 제조방법
KR890000767B1 (ko) 피롤리딘 유도체의 제조방법
NO842759L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk virksomme gamma-allenyl-gamma-aminosmoersyrer
JPH02104589A (ja) ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed