FI75158C - Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinderivat samt i foerfarande anvaendbara mellanprodukter. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinderivat samt i foerfarande anvaendbara mellanprodukter. Download PDF

Info

Publication number
FI75158C
FI75158C FI822543A FI822543A FI75158C FI 75158 C FI75158 C FI 75158C FI 822543 A FI822543 A FI 822543A FI 822543 A FI822543 A FI 822543A FI 75158 C FI75158 C FI 75158C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
oxo
pyrrolidinyl
hydrogen
hydroxy
Prior art date
Application number
FI822543A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI75158B (fi
FI822543L (fi
FI822543A0 (fi
Inventor
Emilio Kyburz
Werner Aschwanden
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH4849/81A external-priority patent/CH647234A5/de
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of FI822543A0 publication Critical patent/FI822543A0/fi
Publication of FI822543L publication Critical patent/FI822543L/fi
Publication of FI75158B publication Critical patent/FI75158B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI75158C publication Critical patent/FI75158C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/262-Pyrrolidones
    • C07D207/2732-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02Silicon compounds
    • C07F7/08Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Electronic Switches (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

1 75158
Menetelmä pyrrolidiinijohdannaisten valmistamiseksi sekä menetelmässä käytettävät välituotteet Tämä keksintö koskee menetelmää pyrrolidiinijohdan-5 naisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I, OR1 10 l
CH
2 / \ 3 CO-NH-R·3 I 9 jossa R on vety tai alempi alkanoyyli, R on vety tai alem-15 pi alkyyli ja R on vety, alempi alkyyli tai kaavan -(CH2)n“NR^R^ mukainen ryhmä, n on 2, 3 tai 4 ja R^ ja R^ ovat kumpikin vetyjä tai alempia alkyylejä tai yhdessä typ-’ piatomin kanssa, mahdollisesti yhdellä tai kahdella alem malla alkyyliryhmällä substituoitu pyrrolidiini-, piperi-20 diini- tai morfoliiniryhmä sekä luonteeltaan emäksisten kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi .(Keksintö koskee edelleen menetelmässä käytettäviä välituotteita.)
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat uusia, ja niillä on 25 arvokkaita farmakodynaamisia ominaisuuksia.
Tässä käytettynä ilmaus "alempi alkyyli" tarkoittaa suoraketjuista tai haaroittunutta tyydytettyä hiilivetyryh-mää, joka sisältää korkeintaan 7, edullisesti korkeintaan 4 hiiliatomia, kuten metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopro-30 pyyllä, n-butyyliä, s-butyyliä, t-butyyliä ja muita samankaltaisia. Ilmaus "alempi alkanoyyli" tarkoittaa suoraket-juista tai haaroittunutta tyydytettyä rasvahapporyhmää, joka sisältää korkeintaan 8, edullisesti korkeintaan 4 hiiliatomia, kuten formyyliä, asetyyliä, propionyyliä, butyryyliä, 35 isobutyryyliä ja muita samankaltaisia.
2 75158
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät vähintään yhden asymmetrisesti substituoidun hiiliatomin; tämä keksintö käsittää niin näiden yhdisteiden optisesti homogeeniset enantiomeerit kuin myös niiden seokset (erityisesti 5 rasemaatit).
Edullisia yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R ja R ovat vetyjä ja R on vety, 2-(di-isopropyy-liamino)etyyli tai 2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)etyyli.
Aivan erityisen edullisia yleisen kaavan I mukaisia 10 yhdisteitä ovat: (R/S) -cis-N-//2- (2,4-dimetyyli-l-piperidinyyli) -etyyli7~ 2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidi ja (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidi.
Muita edullisia yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä 15 ovat: (R) -cis-N-£2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)etyyli7- 2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidi, (S) -cis-N-£2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)etyylij- 2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidi, 20 (R)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidi, (S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidi ja (R/S)-N-£2-(di-isopropyyliaminoetyyli7-2-(3-hydroksi- 2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidi.
Tekniikan tasoon kuuluvissa julkaisuissa, kuten FI-25 patenttijulkaisuissa 62 290 ja 45 446, DE-hakemusjulkaisussa 2 759 033 ja EP-patentissa 24 030 kuvataan yhdisteitä, jotka rakenteeltaan muistuttavat kaavan I mukaisia yhdisteitä, mutta jotka eivät kuitenkaan sisällä näille yhdisteille tyypillistä substituenttia pyrrolidiinirenkaan asemassa 3, 30 tai joissa substituentti on asemassa 4. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat näitä yhdisteitä huomattavasti aktiivisempia, kuten ilmenee edempänä kuvatuista vertailukokeista.
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet ja, mikäli ne ovat luonteeltaan emäksisiä, niiden farmaseuttisesti hyväksyttä-35 vät happoadditiosuolat voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että 3 75158 a) yleisen kaavan II mukainen yhdiste,
h2n-r3 II
jossa R3:lla on edellä ilmoitettu merkitys, 5 saatetaan reagoimaan yleisen kaavan III mukaisen karboksyy-lihapon kanssa, _ OR1 2 3
10 n III
ch 2/ \
XOOH
9 .11 15 jossa R :11a on edellä ilmoitettu merkitys ja R on vety
O
tai alempi alkanoyyli tai-RJ:n kaavassa II ollessa vety -myös jokin muu ammoniakilla lohkeava ryhmä, tai sen reaktio-kykyisen funktionaalisen johdannaisen kanssa, tai b) yleisen kaavan Ib mukainen yhdiste, 20
OH
a.
CH
25 \ 3
R^ ^CO-NH-RJ
^ 2 jossa R :11a ja RJ:lla on edellä ilmoitettu merkitys, asy-loidaan jotakin alemman alkanoyyliryhmän luovuttavaa ainet-30 ta käyttäen, tai 3 c) yleisen kaavan IV mukaisesta yhdisteestä, 4 75158
OZ
ς*.
5 I
3 CH
2 S\ 3 CO-NH-R·3 2 3 jossa R :11a ja RJ:lla on edellä ilmoitettu merkitys ja Z 10 on suojaryhmä, lohkaitsaan Z:lla merkitty suojaryhmä, ja d) haluttaessa saatu diastereoisomeerien seos erotetaan vastaaviksi rasemaateiksi, ja/tai e) haluttaessa saatu yleisen kaavan I mukaisen yhdis- 1 i teen, jossa R on vety ja/tai RJ on emäksinen ryhmä, rase-15 maatti hajoitetaan optisiksi antipodeiksi, ja/tai f) haluttaessa luonteeltaan emäksinen yleisen kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Menetelmävaihtoehdon a) mukaisesti voidaan kaavan I 20 mukaiset yhdisteet valmistaa antamalla kaavan II mukaisen amiinin reagoida kaavan III mukaisen karboksyylihapon tai sen reaktiokykyisen funktionaalisen johdannaisen kanssa. Käytettäessä kaavan III mukaista vapaata karboksyylihappoa on tarkoituksenmukaista työskennellä inertissä orgaanisessa 25 liuottimessa ja jonkin kondensoivan aineen ollessa läsnä. Soveltuvia inerttejä orgaanisia liuottimia ovat esim. eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dietyylieetteri, t-butyyli-metyylieetteri, dioksaani, etyleeniglykolidimetyylieetteri ja muut samankaltaiset, halogenoidut hiilivedyt, kuten mety-30 leenikloridi, kloroformi, 1,2-dikloorietaani tai muut samankaltaiset, asetonitriili, dimetyyliformamidi tai muut samankaltaiset. Soveltuvia kondensoivia aineita ovat esim. di-sykloheksyylikarbodi-imidi, mahdollisesti yhdessä N-hydrok-sisukkinimidin kanssa, 1-(alempi alkyyli)-2-halogeenipyri-35 diniumsuola ja muut samankaltaiset. Tällöin työskennellään lämpötilavälillä 0°C:sta reaktioseoksen kiehumispisteeseen, tarkoituksenmukaisesti kuitenkin huoneen lämpötilassa.
Il 5 75158 Käytettäessä edellä mainitussa reaktiossa kaavan III mukaisen karboksyylihapon reaktiokykyistä funktionaalista johdannaista tulevat ensi sijassa kysymykseen vastaavat kar-boksyylihappoesterit, erityisesti alempi alkyyliesterit, ku-5 ten metyyli- ja etyyliesterit, vastaavat karboksyylihappo-halogenidit, erityisesti karboksyylihappokloridit, vastaavat karboksyylihappoanhydridit ja seosanhydridit (esim. mesityleenisulfonihapon, muurahaishapon etyyliesterin ja muiden samankaltaisten kanssa), vastaavat karboksyylihappo-10 imidatsolidit ja muut samankaltaiset. Kaavan III mukaisten karboksyylihappojen reaktiokykyisiä funktionaalisia johdannaisia ei tarvitse kaikissa tapauksissa eristää, vaan ne voidaan valmistaa in situ ja käyttää välittömästi edelleen. On tarkoituksenmukaista työskennellä inertissä orgaanisessa 15 liuottimessa, joina tulevat erityisesti kysymykseen edellä jo mainitut. Aina käytetyn karboksyylihappojohdannaisen reaktiivisuudesta riippuen työskennellään lämpötilavälillä noin 0°C:sta reaktioseoksen kiehumispisteeseen.
Käytettäessä reaktiivisen kondensoivan aineen läsnä-20 ollessa vapaata kaavan III mukaista karboksyylihappoa tai sen erityisen reaktiivista funktionaalista johdannaista, kuten esimerkiksi vastaavaa karboksyylihappohalogenidia tai -anhydridiä, tulevat lähtöaineina kysymykseen vain sellaiset yhdisteet, joissa R^·1 ei ole vety.
25 Edullisessa sovellutuksessa käytetään kaavan III mu kaisen karboksyylihapon alempi alkyyli-esteriä ja ylimäärin kaavan II mukaista amiinia liuottimena. Haluttaessa valmistaa kaavan I mukainen N-substituoimaton amidi käytetään kaavan II mukaisena yhdisteenä ammoniakkia, jota edullisesti 30 käytetään veteen tai alkoholiin (erityisesti metanoliin) liuotettuna. Tällöin on otettava huomioon, että käytettäessä ylimäärin ammoniakkia kaavan III mukaisessa lähtöaineessa mahdollisesti esiintyvä alempi alkanoyyliryhmä irtoaa, jolloin saadaan kaavan I mukaista yhdistettä, jossa on 35 vety. Samoin on asia, jos kaavan III mukaisessa lähtöaineessa R^ on jokin muu ammoniakilla lohkaistavissa oleva ryhmä.
6 75158
Ammoniakilla lohkeavia ryhmiä ovat ensi sijassa asyyliryh-mät, esim. alkanoyyliryhmät (kuten jo mainitut alemmat alkanoyyliryhmät), halogeenilla, alkoksiryhmillä tai aryyli-oksiryhmillä tai muilla samankaltaisilla substituoidut al-5 kanoyyliryhmät (kuten klooriasetyyli, trifluoriasetyyli, metoksiasetyyli, fenoksiasetyyli, jne.), mahdollisesti halogeenilla tai muilla samankaltaisilla substituoidut alkoksi-karbonyyli- tai aralkyylioksikarbonyyliryhmät (kuten bents-yylioksikarbonyyli, trikloorietoksikarbonyyli, tribromi-10 metoksikarbonyyli, jne.), aroyylikarbonyyliryhmät (kuten bentsoyyliformyyli jne.), optisesti aktiivisten happojen asyyliryhmät, kuten (3-okso-4,7,7-trimetyyli-2-oksabisyklo-/2,2,l7hept-l-yylikarbonyyli, jne.
Menetelmävaihtoehdon b) mukaisesti voidaan kaavan I 15 mukaiset yhdisteet, joissa R1 on alempi alkanoyyli, valmistaa siten, että kaavan Ib mukaista yhdistettä käsitellään jollakin alemman alkanoyyliryhmän luovuttavalla aineella. Soveltuvia alemman alkanoyyliryhmän luovuttavia aineita ovat esimerkiksi alempi alkaani-karboksyylihappohalogenidit, eri-20 tyisesti kloridit, vastaavat anhydridit ja seosanhydridit (esim. aikaisemmin jo mainittujen happojen kanssa), vastaavat alempi alkaani-karboksyylihappoimidatsolidit ja muut samankaltaiset. On tarkoituksenmukaista työskennellä iner-tissä orgaanisessa liuottiraessa, jollaisena tulevat kysymyk-25 seen erityisesti eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dietyy-lieetteri, t-butyylimetyylieetteri, dioksaani, etyleenigly-kolidimetyylieetteri tai muut samankaltaiset, halogenoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi, 1,2-dikloo-rietaani tai muut samankaltaiset, aromaattiset hiilivedyt, 30 kuten tolueeni ja muut vastaavat, asetonitriili, dimetyyli-formamidi tai muut samankaltaiset. Reaktiolämpötila on tarkoituksenmukaista pitää noin 0°C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä.
Menetelmävaihtoehdon c) mukaisesti voidaan kaavan I 35 mukaiset yhdisteet, joissa on vety, valmistaa siten, että kaavan IV mukaisesta yhdisteestä lohkaistaan Z:lla mer- 7 75158 kitty suojaryhmä. Kaavan IV mukaisten yhdisteiden suojaryh-miksi soveltuvat tietysti vain sellaiset, jotka voidaan lohkaista sellaisin menetelmin, jotka poistavat selektiivisesti nämä suojaryhmät muuttamatta samalla molekyylin muuta 5 rakennetta. Sellaisiksi suojaryhmiksi soveltuvat esim. helposti irtoavat metalliorgaaniset ryhmät, erityisesti tri-alkyylisilyyliryhmät ja muut samankaltaiset, helposti irtoavat asetaali- ja ketaalisuojaryhmät, kuten tetrahydropy-ran-2-yyli- ja 4-metoksitetrahydropyran-4-yyliryhmä ja muut 10 vastaavat, bentsyyliryhmä, jne. Suojaryhmän poistaminen kaavan IV mukaisesta yhdisteestä tapahtuu sinänsä tunnetuin menetelmin, jolloin käytettävän menetelmän valinnassa täytyy luonnollisesti ottaa huomioon poistettavan suojaryhmän luonne ja se, että vain suojaryhmä pitää poistaa selektii-15 visesti molekyylin muiden rakenneosien jäädessä kuitenkin koskemattomiksi. Trimetyylisilyyliryhmä voidaan lohkaista esimerkiksi käsittelemällä laimealla suolahapolla tetrahyd-rofuraanissa tai kuumentamalla vettä sisältävässä etanoli-tai metanoliliuoksessa kiehumispisteeseen. Edellä mainitut 20 asetaali- ja ketaalisuojaryhmät voidaan poistaa lievästi happamissa vesipitoisissa olosuhteissa (esim. 0,1N suolahapolla) tai uudella asetaalin muodostamisella alempaa alka-nolia, kuten metanolia tai etanolia, käyttäen happaman katalysaattorin, kuten suolahapon, pyridinium-p-tolueenisulfo-25 naatin, p-tolueenisulfonihapon tai muun vastaavan, ollessa läsnä. Bentsyyliryhmä voidaan poistaa esim. hydrogenolyyt-tisesti, esim. käyttäen mahdollisesti kantajaan sidottua katalysaattoria, kuten platinaa, platinaoksidia, palladiumia tai muita vastaavia.
30 Saadun diastereoisomeerien seoksen erottaminen vastaa viksi rasemaateiksi tapahtuu alan ammattimiehille tutuin menetelmin. Haluttu erottaminen voidaan suorittaa esim. kromatografisia menetelmiä käyttäen.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa on vety ja/ 35 tai RJ on emäksinen ryhmä, rasemaatit voidaan hajoittaa siten, että nämä yhdisteet esteröidään jotakin optisesti aktii- 8 75158 vista karboksyylihappoa, kuten viinihappoa, (+)-di-0,0'-p-toluoyyli-D-viinihappoa, (-)-(3-okso-4,7,7-trimetyyli-2-oksabisyklo£2,2,l7hept-l-yyli)karboksyylihappoa tai muuta samankaltaista, käyttäen tai niistä muodostetaan suola sel-5 laista happoa käyttäen, ja sitten saadut diastereoisomeeri-set yhdisteet tai suolat erotetaan esim. fraktioivaa kiteytystä tai kromatografisia menetelmiä käyttäen, ja optisesti homogeeniset kaavan I mukaiset yhdisteet vapautetaan hajoittamalla esteri- tai emäskäsittelyllä.
10 Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväk syttävien happoadditiosuolojen valmistaminen tapahtuu tavanomaisin ja alan ammattimiehille tutuin menetelmin. Kysymykseen tulevat niin epäorgaanisten kuin myös orgaanisten happojen kanssa muodostetut suolat, esim. hydrokloridit, 15 hydrobromidit, sulfaatit, metaanisulfonaatit, p-tolueeni-sulfonaatit, oksalaatit, tartraatit, sitraatit, maleaatit, askorbaatit, asetaatit ja muut samankaltaiset.
Kuten alussa mainittiin, tämä keksintö koskee myös kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamisessa tarvittavia 20 välituotteita, nimittäin edellä esitettyjen kaavojen III ja IV mukaisia yhdisteitä, mikäli suojaryhmänä ei ole alempi alkanoyyliryhmä.
Kaavan III mukaisten yhdisteiden alempi alkyyli-este-rit voidaan valmistaa esim. siten, että pyrrolidonijohdan-25 naista, jolla on yleinen kaava V,
\ N x I
30 H
jossa Z:lla on edellä ilmoitettu merkitys, käsitellään emäksellä (esim. natriumhydridillä), joka kykenee irroittamaan 1-aseman typpiatomiin kiinnittyneen vetyatomin, ja tämän 35 jälkeen saadun anionin annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava VI, li h 9 75158
VI
FT^COOR
2 jossa R :11a on edellä ilmoitettu merkitys ja X on halogee-niatomi ja R alempi alkyyli. Näin saadaan yhdiste, jolla on 5 yleinen kaava VII,
OZ
a
I VII
10
R^ COOR
2 jossa R*:lla, R:llä ja Z:lla on edellä ilmoitettu merkitys. Kaavan VII mukaiset yhdisteet, joissa Z on alempi alkanoyy-15 li, ovat sellaisten kaavan III mukaisten yhdisteiden, joissa R^ on alempi alkanoyyli, alempi alkyyliestereitä. Kaavan III mukaisten yhdisteiden, joissa R^ on vety, alempi alkyyli-esterit voidaan valmistaa lohkaisemalla kaavan VII mukaisesta yhdisteestä Z:lla merkitty suojaryhmä.
20 Kaavan III mukaiset karboksyylihapot, joissa R** on vety, so. yhdisteet, joilla on yleinen kaava lila,
°H
o.
I Ula
CH
R^ COOH
2 jossa R :11a on edellä ilmoitettu merkitys, voidaan valmis-30 taa hydrolysoimalla kaavan VII mukaisen yhdisteen esteri-ryhmä ja lohkaisemalla sitä ennen, sen jälkeen tai samanaikaisesti Z:lla merkitty suojaryhmä. Kaavan III mukaiset karboksyylihapot, joissa R^ on alempi alkanoyyli, voidaan valmistaa antamalla kaavan lila mukaisen yhdisteen reagoida 35 alemman alkanoyyliryhmän luovuttavan aineen kanssa, esim. käsittelemällä alempi alkaani-karboksyylihappoanhydridillä 10 751 58 tai -kloridilla. Muut ryhmät, kuten (3-okso-4,7,7-trimetyy-li-2-oksabisyklq/2,2, l^iept-l-yyli) karbonyyli voidaan tuoda molekyyliin vastaavalla tavalla, siis esim. (3-okso-4,7,7-trimetyyli-2-oksabisyklo£2,2,I7hept-l-yyli)karbonyyliklori-5 dia käyttäen.
Lähtöaineina käytetyt kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että annetaan kaavan VII mukaisen yhdisteen reagoida kaavan II mukaisen amiinin kanssa mene-telmävaihtoehdon a) mukaisella tavalla. On huomioitava, 10 että kysymykseen tulevat vain sellaiset suojaryhmät, jotka jäävät muuttumattomaksi näissä reaktio-olosuhteissa. Erityisen soveltuvia suojaryhmiä ovat esim. jo aikaisemmin mainitut silyylisuojaryhmät ja bentsyyliryhmä.
Kaavan V mukaiset yhdisteet voidaan puolestaan valmis-15 taa esim. 3-hydroksi-2-pyrrolidonista liittämällä molekyyliin haluttu suojaryhmä; suojaryhmän liittämismenetelmät vaihtelevat ryhmän luonteesta riippuen, ne ovat kuitenkin alan ammattimiehille tuttuja menetelmiä.
Jotkut yleisen kaavan V mukaiset yhdisteet voidaan val-20 mistaa myös 4-amino-2-hydroksivoihaposta, nimittäin menetelmin, jotka samanaikaisesti johtavat syklisaatioon ja halutun suojaryhmän liittämiseen molekyyliin. Siten voidaan saada esim. 3-(trimetyylisilyylioksi)-2-pyrrolidoni antamalla 4-amino-2-hydroksivoihapon reagoida heksametyylidisilatsaa-25 nin tai bis-(trimetyylisilyyli)urean tai bis(trimetyylisi-lyyli)asetamidin kanssa pienten trimetyylikloorisilaanimää-rien ollessa läsnä.
Kaavojen III ja IV mukaisissa yhdisteissä esiintyy asymmetrisesti substituoitu hiiliatomi 5-atomisen hetero-30 syklisen renkaan 3-asemassa. Tämän stereokemiallinen rakenne määrää kaavojen III ja IV mukaisista yhdisteistä valmistettujen kaavan I mukaisten yhdisteiden stereokemiallisen rakenteen. Kaavojen III ja IV mukaisten yhdisteiden 5-atomisen heterosyklisen renkaan 3-aseman stereokemiallinen raken-35 ne määräytyy puolestaan näiden yhdisteiden valmistuksessa käytettyjen esituotteiden ja/tai menetelmien mukaan.
11 75158
Kuten aikaisemmin on mainittu, ovat kaavan I mukaiset pyrrolidiinijohdannaiset uusia yhdisteitä, joilla on erittäin arvokkaita farmakodynaamisia ominaisuuksia. Niissä esiintyy vain vähäistä myrkyllisyyttä, ja on osoittautunut, 5 että ne kykenevät vaikuttamaan jäljempänä kuvatussa eläinkokeessa kokeellisesti aikaansaatua aivotoiminnan heikkenemistä vastaan.
Koelaitteistona on "Skinner box", jossa on sähköverkkoon kytkettävä ristikkopohja (30 x 40 cm) ja oikeassa etu-10 nurkassa harmaa muovikoroke (15 x 15 x 0,8 cm). Korokkeelle tuodaan yksitellen kokemattomia urospuolisia rottia (100-120 g). Heti kun ne astuvat alas ristikkopohjalle, niille annetaan jalkoihin sähköisku (0,8 mA). Kokemattomien rottien normaalireaktio on hypätä takaisin korokkeelle. Koska rotat 15 aina kuitenkin yrittävät astua uudelleen alas, täytyy sähköisku jalkaan toistaa 3-5 kertaa jokaiselle eläimelle. Näiden 3-5 toiston jälkeen eläintä kohden ovat rotat oppineet ns. "passive avoidance response":n, so. ne eivät enää yritä astua alas ristikkopohjalle, koska ne tietävät, että niitä 20 rangaistaan.
Välittömästi tämän jälkeen muodostetaan kolme ryhmää, joissa kussakin on 30 eläintä. Ensimmäiselle ryhmälle annetaan ruiskeena (i.p.) 0,3 mg/kg skopolamiinia sekä tislattua vettä (2 ml/kg p.o.). Toiselle ryhmälle annetaan ruis-25 keena (i.p.) 0,3 mg/kg skopolamiinia ja suun kautta annos tutkittavaa ainetta. Kolmas ryhmä saa ainoastaan tislattua vettä (p.o.).
Kahden tunnin kuluttua asetetaan jokainen rotta kerran "Skinner box":n korokkeelle. Tässä testissä, joka suo-30 ritetaan valmisteen lyhytaikaiseen muistiin aikaansaaman vaikutuksen selvittämiseksi, arvosteluperusteena on se, pysyykö eläin 60 sekunnin ajan korokkeella voi ei (jokaisen eläimen osalta tulos voi siis olla vain "kyllä" tai "ei"). Ensimmäisen ja toisen ryhmän tulosten välisten erojen ti-35 lastollinen merkitys saadaan selville Chi'n neliötestiä käyttäen.
12 751 5 8 70-75 % vain tislatulla vedellä (p.o.) käsitellyistä eläimistä muistaa 2-4 tuntia "passive avoidance response":n oppimisen jälkeen vielä sen, että niiden piti pysyä korokkeella. 85-92 %:lla skopolamiinilla (0,3 mg/kg i.p.) ja 5 tislatulla vedellä (p.o.) käsitellyistä eläimistä on 3-4 tunnin ajan todettavissa lyhytaikaisen muistin heikkenemis-vaikutus, so. ne ovat unohtaneet, että niiden täytyy pysyä korokkeella. Aine, joka kykenee vaikuttamaan aivotoiminnan heikkenemistä vastaan, voi poistaa skopolamiiniruiskeella 10 (0,3 mg/kg i.p.) aikaansaadun lyhytaikaisen muistin salpauk sen. Valmisteannos katsotaan sitten "vaikuttavaksi" skopol-amiinia vastaan, jos positiivisten tulosten ("kyllä") määrä on huomattavasti skopolamiinilla (0,3 mg/kg i.p.) ja pelkällä tislatulla vedellä (p.o.) käsiteltyjen vertailueläinten 15 määrästä poikkeava.
Seuraavassa taulukossa 1 esiteätän, millaisella annostuksella tietyillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä on merkittävä vaikutus edellä esitetyssä kokeessa. Taulukko sisältää lisäksi tiedot akuutista myrkyllisyydestä (LD^q yksik-20 könä mg/kg hiirille yhdellä kertaa suun kautta annettaessa).
Taulukko 1
Yhdiste Merkittävästi vaikuttavat LD50 _annokset mg/kg p.o._mg/kg p.o.
0,01 25 0,03 A 0,1 >5000 0,3 1,0 10 30 B 30 >5000 10 C 30 >5000 50 10 35 D 30 >5000 E 3 >5000 F 0,3 >5000 1,0
II
13 751 58
Yhdiste A: (R/S)-cis-N-£2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)- etyyliJ-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)-asetamidi
Yhdiste B: (S)-2-(3-hdyroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)aset- 5 amidi
Yhdiste C: (R)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidi
Yhdiste D: (R/S)-2-(3-hydroksi-l-okso-l-pyrrolidinyyli)- asetamidi 10 Yhdiste E: (R/S)-N-£2-(di-isopropyyliamino)etyyli7-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidi Yhdiste F: (R)-cis-N-/^-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)- etyyli7-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)-asetamidi 15 Hakija on lisäksi suorittanut farmakologisia vertailu- kokeita käyttäen edellä kuvattua koetta ja kolme keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä (A, B ja C) sekä tekniikan tason kuuluvia vastaavia yhdisteitä, joiden pyrrolidii-nirenkaassa ei ole OH-ryhmää (D, E ja F) ja vastaavia 4-OH-20 yhdisteitä (G, H ja I). Tulokset on esitetty taulukossa 2. Yhdisteille G ja I ei tutkituilla annoksilla voitu osoittaa merkittävää aktiivisuutta. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet A, B ja C osoittivat verrattuina vastaaviin yhdisteisiin D, E ja H tai F, vastaavasti, merkittävää aktii-25 visuutta alemmissa pitoisuuksissa ja/tai laajemmalla annos-alueella .
14 751 5 8
Taulukko 2
Yhdiste_Aktiivisuus
_r°H
Merkittävä aktii- A visuus annoksina CH._ 0,01; 0,03; 0,1; I / \ 0,3 ja 1 mg/kg p.o.
CH t-CO-NH-CH-j-CHo-N > y_y OH CHo --f Merkittävä aktii- 10 b visuus annoksina I 10; 30 ja 50 mg/kg \ N^° p.o.
ch2-co-nh2
Merkittävä aktii- 15 c visuus annoksena 3 mg/kg p.o.
O CH(CH3) CHo-CO-NH-CHi-CH?-Ny ch(ch3)
20 D
CH3 Merkittävä aktii- ^ Ό J-v visuus annoksina ch2-co-nh-ch2-ch2-n \ 3;010 33 3° mg/,kg ch3 25
E I I
I Merkittävä aktii- \ N ^^0 visuus annoksena I 1000 mg/kg p.o.
ch2-co-nh2 30 P Merkittävä aktii visuus annoksina 50 ja 100 mg/kg I /CH(CH3)2 p.o.
35 CHn-CO-NH-CH 7-CH ?-N.
nch(ch3)2
II
15 751 58
Taulukko 2 (jatkoa)
Yhdiste_Aktiivisuus_ K Ei merkittävää 5 I | aktiivisuutta G | annoksina 0,3; \ CH-x_ 1; 3; 10; 30 ja I y \ 50 mg/kg p.o.
ch2-co-nh-ch2-ch2-n \ CH3 Merkittävä aktii- 10 0 s- visuus annoksena 0,3 mg/kg p.o.
I (ei aktiivisuutta ^ N annoksina 0,03; iH2-CO-NH2 °'/2; lj 3 ^ 30) 1 mg/kg p.o.
15
Ei merkittävää HO v aktiivisuutta I annoksina 0,3; I 1; 3; 10; 30 ja k v, y\n 50 mg/kg p.o.
I ch(ch3)2 9n CH9-C0-NH-CH9-CH9-n' ch(ch3)2
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja emäksisten kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloja voidaan käyttää 25 lääkkeinä, esimerkiksi farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Farmaseuttiset valmisteet voidaan antaa suun kautta, esim. tabletteina, kiiltävinä tabletteina, rakeina, kovina ja pehmeinä gelatiinikapseleina, liuoksina, emulsioina tai suspensioina. Antaminen voi tapahtua myös peräsuoleen, esim. 30 peräpuikkoina, tai parenteraalisesti, esim. ruiskeliuoksina.
Tablettien, kiiltävien tablettien, rakeiden ja kovien gelatiinikapseleiden valmistamiseksi voidaan kaavan I mukainen yhdiste yhdistää farmaseuttisesti inertteihin epäorgaanisiin tai orgaanisiin täyteaineisiin. Sellaisina täyteai-35 neina, esim. tabletteja, rakeita ja kovia gelatiinikapselei-ta valmistettaessa, voidaan käyttää laktoosia, maissitärkke- 16 75 1 5 8 lystä tai niiden johdannaisia, talkkia, steariinihappoa tai sen suoloja, jne.
Pehmeiden gelatiinikapseleiden täyteaineiksi soveltuvat esim. kasviöljyt, vahat, rasvat, puolikiinteät ja neste-5 mäiset moniarvoiset alkoholit jne.
Liuoksia ja siirappeja valmistettaessa soveltuvat täyteaineiksi esim. vesi, moniarvoiset alkoholit, sakkaroosi, inverttisokeri, glukoosi ja muut vastaavat.
Ruiskeliuoksien täyteaineiksi soveltuvat esim. vesi, 10 alkoholit, moniarvoiset alkoholit, glyseriini, kasviöljyt jne.
Peräpuikkojen täyteaineiksi soveltuvat esim. luonnon tai kovetetut öljyt, vahat, rasvat, puoliksi nestemäiset tai nestemäiset moniarvoiset alkoholit ja muut samankaltai-15 set.
Farmaseuttiset valmisteet voivat sitäpaitsi sisältää vielä säilymistä edistäviä aineita, liukenemista edistäviä aineita, stabilointiaineita, sideaineita, emulgointiaineita, makeutusaineita, väriaineita, hajuaineita, suoloja osmoot-20 tisen paineen muuttamiseksi, puskureita, päällystysaineita tai hapettumista estäviä aineita. Ne voivat sisältää myös muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja kaavan I mukaisia yhdisteitä ja emäksisten kaavan I mukaisten yhdisteiden far-25 maseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan käyttää aivotoiminnan heikkenemisen torjumisessa tai ehkäisyssä tai henkisen suorituskyvyn parantamisessa, esim. aivohalvauksessa, geriatriassa, alkoholismissa, jne. Annostus voi vaihdella laajoissa rajoissa, ja se on tietenkin määrät-30 tävä jokaisessa yksittäisessä tapauksessa yksilön tilan mukaan. Yleisesti ottaen olisi suun kautta annettava päivittäinen annos sovitettava noin 10-2500 mg:n väliin, mutta edellä ilmoitettu yläraja voidaan myös ylittää, jos se osoittautuu soveliaaksi.
35 Seuraavissa esimerkeissä, jotka valaisevat tätä kek sintöä, ilmoitetaan kaikki lämpötilat celsiusasteina.
Il 17 75158
Esimerkki 1 a) Liuokseen, jossa on 51,9 g (R/S)-3-trimetyylisi-lyylioksi-2-pyrrolidonia ja 136 ml bromietikkahapon etyyli-esteriä 520 ml:ssa vedetöntä asetonitriiliä, lisätään 5 45-50°:ssa, samalla sekoittaen 30 minuutin aikana vähitel len 38,3 g noin 55-%:ista natriumhydridin mineraaliöljydis-persiota. Sen jälkeen seos kuumennetaan 30 minuutin aikana samalla sekoittaen refluksointilämpötilaan, sekoittamista jatketaan tässä lämpötilassa tunnin ajan, ja sitten seos 10 suodatetaan. Suodos haihdutetaan, ja saatu jäännös, joka sisältää (R/S)-2-(3-trimetyylisilyylioksi-2-okso-l-pyrrolidin-yyli)etikkahapon etyyliesterin, liuotetaan 500 ml:aan tetra-hydrofuraania. Tähän liuokseen lisätään 71 ml IN suolahappoa ja 15 minuutin kuluttua 7,2 g natriumvetykarbonaattia, minkä 15 jälkeen sekoitetaan 7 minuuttia huoneen lämpötilassa ja sitten haihdutetaan. Jäännöstä uutetaan kolme kertaa aseto-nitriilillä, ja yhdistetyt asetonitriiliuutteet haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti käyttäen adsor-benttina silikageeliä (raekoko 0,2-0,5 mm). Metyleeniklori-20 dilla ja etyyliasetaatilla eluoitu (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)etikkahapon etyyliesteri kiteytetään etyyliasetaatin ja n-heksanain seoksesta (1:2), jolloin sen sulamispiste on 80,5-81°.
b) 2,50 g (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)-25 etikkahapon etyyliesteriä sekoitetaan 11,5 ml:aan noin 25 %:ista ammoniakkiliuosta, minkä jälkeen seosta sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos sekoitetaan asetonitriiliin ja haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan viidesti asetonitriiliin ja haihdutetaan joka kerta uudelleen.
30 Saadaan (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetami-dia, joka uudelleenkiteyttämisen jälkeen metanoli-dietyyli-eetteri-seoksesta (1:2) sulaa 163-164°:ssa.
Esimerkki 2 4,5 g (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)-35 etikkahapon etyyliesteriä kuumennetaan 7,1 g:n kanssa cis- 2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)etyyliamiinia 100°C:ssa 18 751 58 3,5 tuntia typpeä suojakaasuna käyttäen. Sen jälkeen lisätään dietyylieetteriä, sekoitetaan, suodatetaan ja suodatu jäännös (6,5 g) puhdistetaan kromatografisesti käyttäen adsorbenttina 30 g silikageeliä (raekoko 0,2-0,5 mm). Mety-5 leenikloridilla ja metanolilla eluoidun (R/S)-cis-N-£2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)etyyli7-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidin sulamispiste on etyyliasetaatista suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen 131-132°.
Esimerkki 3 10 4,5 g (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)- etikkahapon etyyliesteriä kuumennetaan 6,1 g:n kanssa 2-(di-isopropyyliamino)etyyliamiinia 100°C:ssa 3,5 tuntia typpeä suojakaasuna käyttäen. Epäpuhdas reaktiotuote puhdistetaan alumiinioksidia (neutraali, aktiivisuusluokkaa III) adsor-15 benttina käyttäen. (R/S)-N-£2-(di-isopropyyliamino)etyyli7~ 2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidi eluoidaan etyyliasetaattietanoliseoksella (1:1) ja etanolilla. Dietyy-lieetterin kanssa sekoittamisen jälkeen sen sulamispiste on 91-93°; kiehumispiste 230-250°/0,01 mmHg.
20 Esimerkki 4 a) Suspensioon, jossa on 34,0 g (R)-4-amino-2-hydrok-sivoihappoa 340 ml:ssa vedetöntä o-ksyleeniä, lisätään 89 ml heksametyylidisilatsaania ja 0,6 ml trimetyylikloorisilaa-nia. Seosta pidetään kiehumispisteessään 4 tunnin ajan, ja 25 sitten se haihdutetaan. Jäännöstä uutetaan neljästi toluee-nilla. Yhdistetyt tolueeniuutteet haihdutetaan alipaineessa, minkä jälkeen jäännös tislataan kolmessa erässä. Saadaan (R)-3-(trimetyylisilyylioksi)-2-pyrrolidonia, jonka kiehumispiste on 90-100°/0,01 mmHg.
30 b) Toistetaan esimerkin 1 kohdan a) mukainen menetel mä sillä erotuksella, että lähtöaineena käytetään (R)-3-(trimetyylisilyylioksi)-2-pyrrolidonia. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta saadaan (R) -( + )-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)etikka-35 hapon etyyliesteriä, jonka sulamispiste on 84-85°; = + 68°, = +82°, COLlWs - +255° (dimetyyliformamidi, c = 1,0) .
19 751 58 c) (R)- ( + )-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)-etikkahapon etyyliesteristä saadaan esimerkin 1 kohdan b) mukaisella menetelmällä (R)-(+)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyr-rolidinyyli)asetamidia, jonka sulamispiste on 197-198°; 5 &Jd° = +81°, 46 = +97°, = +308° (dimetyyliform- amidi, c = 1,0).
Esimerkki 5 (R) -(+)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)etikka-hapon etyyliesteristä saadaan esimerkissä 2 esitetyllä melo netelmällä (R)-(+)-cis-N-£2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)- etyyli7-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidia, jonka sulamispiste on 101-102°; ZP$7d° = +43°, E<*]545 = +52°, ^.7355 = +162° (asetonitriili, c = 1,00).
Esimerkki 6 15 a) Esimerkin 4 kohdan a) mukaisella menetelmällä saa daan (S)-(-)-4-amino-2-hydroksivoihaposta (S) — ( —)—2—(3— hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)etikkahapon etyyliesteriä, jonka sulamispiste on 85-85,5°; = -69°, = -84°, ^-^365 = -259° (kloroformi, c = 1,0).
20 b) Esimerkin 1 kohdassa b) esitetyn menetelmän mukai sella tavalla saadaan (S)-(-)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrro-lidinyyli)etikkahapon etyyliesteristä (S)-(-)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidia, jonka sulamispiste on 197-198°; &7d° = -82°' ^546 = ' ^365 = "313° (di_ 25 metyyliformamidi, c = 1,00).
Esimerkki 7 (S) -(-)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)etikka-hapon etyyliesteristä saadaan esimerkissä 2 esitetyn menetelmän mukaisella tavalla (S)-(-)-cis-N-£2-(2,6-dimetyyli-l- 30 piperidinyyli)etyyli7“2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)-asetamidia, jonka sulamispiste on 101-103°; = -44°, 46 = -53°, Z^7|g5 = -165° (asetonitriili, c = 1,0).
Esimerkki 8 1,0 g (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)-35 etikkahapon etyyliesteriä sekoitetaan 10 ml;aan 40 %:ista metyyliamiinin vesiliuosta. Sen jälkeen kun reaktioseosta on 20 751 5 8 sekoitettu tunti huoneen lämpötilassa, se haihdutetaan. Jäännöstä ravistetaan veden poistamiseksi viisi kertaa asetonitriilin kanssa haihduttaen uudelleen jokaisen kerran jälkeen. Jäännös sekoitetaan dietyylieetteriin. Suodatta-5 maila eristetään N-metyyli-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrroli-dinyyli)asetamidi, jonka sulamispiste on 129-130,5°.
Esimerkki 9
Seoksen, jossa on 3,5 g (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)etikkahapon etyyliesteriä ja 11,2 g 1,2-ety-10 leenidiamiinia, annetaan seisoa huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Ylimääräinen 1,2-etyleenidiamiini haihdutetaan pois alipaineessa. Jäännös liuotetaan 40 ml:aan kumaa aseto-nitriiliä, minkä jälkeen liuosta sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten tunti jäähauteessa. Suodatta-15 maila eristetään N-(2-aminoetyyli)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidi, jonka sulamispiste on 110-112°.
Esimerkki 10 3.0 g (R/S)-2-(3-hydroksi-2~okso-l-pyrrolidinyyli)-etikkahapon etyyliesteriä ja 5,9 g cis-4-(2,6-dimetyyli-l- 20 piperidinyyli)butyyliamiinia kuumennetaan 95-100°:ssa 3,5 tuntia typpeä suojakaasuna käyttäen. Reaktioseos puhdistetaan kromatografisesti käyttäen adsorbenttina 70 g alumiinioksidia (aktiivisuusluokka III, neutraali). Etanolilla eluoidun (R/S) -cis-N-Z~4- (2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli) -25 butyylj7-2-( 3-hydroksi-2-okso-l-pyrorlidinyyli)asetamidin sulamispiste on dietyylieetteristä suoritetun kiteyttämisen jälkeen 90-92°.
Esimerkki 11 3.0 g (R/S)-2-(hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)etik-30 kahapon etyyliesteriä ja 2,87 g N-(2-aminoetyyli)piperidii- niä kuumennetaan 100°:ssa 4 tuntia typpeä suojakaasuna käyttäen. Ylimääräinen N-(2-aminoetyyli)piperidiini tislataan pois suuressa alipaineessa. Jäljelle jääneen (R/S)-N-£2-(1-piperidinyyli)etyyli7-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidi-35 nyyli)asetamidin sulamispiste on etyyliasetaatista suoritetun kiteyttämisen jälkeen 110-111°.
Il 21 75158
Esimerkki 12 4.0 g (R/S)-2“(3-hydroksi-2-okso-l—pyrrolidinyy-li )etikkahapon etyyliesteriä ja 6,1 g N-(3-aminopropyy-li)morfoliinia kuumennetaan 95-100°:ssa 3,5 tuntia typ- 5 peä suojakaasuna käyttäen. Reaktioseos puhdistetaan kro- matografisesti käyttäen adsorbenttina 50 g silikagee-liä (raekoko 0,2-0,5 mm). Etanolilla eluoidun (R/S)-N-£3-(1-morfolinyyli)propyyli7-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidin sulamispiste on etyyliasetaa-10 tista suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen 94-96°.
Esimerkki 13 3.0 g (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-1-pyrrolidinyy-li )etikkahapon etyyliesteriä ja 3,7 g 2-(dietyyliamino)-etyyliamiinia kuumennetaan 95-100°:ssa 3,5 tuntia typ- 15 peä suojakaasuna käyttäen. Reaktioseos puhdistetaan kro matografisesta käyttäen adsorbenttina 45 g alumiini-oksidia (neutraali, aktiivisuusluokka III). Metyleeni-kloridilla ja etyyliasetaatilla eluoitu epäpuhdas (R/S)-N- [2-(dietyyliamino)etyyli7-2-(3-hydroksi-2-okso-20 1-pyrrolidinyyli)asetamidi puhdistetaan vielä kerran kro- matografisesti käyttäen 25 g alumiinioksidia (neutraali, aktiivisuusluokka III). Etyyliasetaatilla ja etanolilla eluoitu tuote tislattiin noin 250°:ssa 0,03 mmHg:n paineessa.
25 Esimerkki 14 a) 15,0 g (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrroli-dinyyli)etikkahapon etyyliesteriä liuotetaan 150 ml:aan absoluuttista alkoholia ja sekoitetaan 1,95 g:aan natriumia, joka on liuotettu 38 ml:aan absoluuttista alko-30 holia. Lisättiin 1,5 ml deionisoitua vettä, minkä jäl keen sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli. Syntyneeseen suspensioon lisätään 250 ml dietyylieetteriä, ja sen jälkeen suodatetaan. Saadaan (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)etikkahapon natriumsuola. Suo-35 laa sekoitetaan seoksessa, jossa on 200 ml asetonitrii- 22 751 5 8 liä ja 12 ml 25-%:ista suolahappoa, huoneen lämpötilassa yön yli. Tämän jälkeen se haihdutetaan. Haihdutus-jäännös sekoitetaan kahdesti asetonitriiliin haihduttaen uudelleen kummankin kerran jälkeen. Jäännöstä 5 refluksoidaan 320 mltssa asetonitriiliä, minkä jälkeen se suodatetaan kuumana, ja suodosta sekoitetaan 3 tuntia jäähauteessa. Suodattamalla eristetään (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)etikkahappo, jonka sulamispiste on 153-154°.
10 b) Liuokseen, jossa on 1,0 g (R/S)-2-(3-hydroksi- 2-okso-l-pyrrolidinyyli)etikkahappoa ja 1,03 g 94,7-%:ista cis-2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)etyyliamiinia 20 ml: ssa dimetyyliformamidia, tiputetaan 0°:ssa 1,30 g disyk-loheksyylikarbodi-imidiä, joka on liuotettu 6 ml:aan 15 dimetyyliformamidia. Sekoitetaan 4 päivää huoneen lämpö tilassa, reaktioseokseen lisätään 0,23 g deionisoitua vettä, ja se haihdutetaan vesisuihkupumpulla. Jäännös sekoitetaan viidesti tolueeniin ja haihdutetaan uudelleen joka kerran jälkeen. Kloroformiin liukeneva osa 20 jäännöksestä puhdistetaan kromatografisesti käyttäen adsorbenttina 60 g alumiinioksidia (aktiivisuusluok-ka III, neutraali). Alkoholieluaatti puhdistetaan vielä uudelleen kromatografisesti käyttäen 15 g alumiinioksidia (aktiivisuusluokka III, neutraali). Asetonitriilil-25 lä ja etanolilla eluoidut fraktiot sisältävät kaasukro- matogrammin ja massaspektrin mukaan (R/S)-cis-N-^2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)etyyli7-2-(3-hydroksi-2-okso-1-pyrrolidinyyli)asetamidia.
Esimerkki 15 30 a) Seosta, jossa on 4,0 g (R/S)-2-(3-hydroksi-2- okso-l-pyrrolidinyyli)etikkahappoa, 80 ml vedetöntä tet-rahydrofuraania ja 5 ml asetyylikloridia, refluksoi-daan 4 tuntia samalla sekoittaen. Sen jälkeen seos haihdutetaan. Jäännös suodatetaan silikageelin läpi (raeko-35 ko 0,2-0,5 mm). Etyyliasetaatilla eluoitujen fraktioiden il 23 751 58 haihdutusjäännöstä sekoitetaan dietyylieetterissä. Suodattamalla eristetään (R/S)-2-(3-asetoksi-2-okso-l-pyrro-lidinyyli)etikkahappo, jonka sulamispiste on 95-96°. b) 1,81 g 2-kloori-l-metyylipyridiniumjodidia 5 suspendoidaan 10 ml:aan metyleenikloridia, ja siihen lisätään huoneen lämpötilassa 1,20 g (R/S)-2-(3-asetok-si-2-okso-l-pyrrolidinyyli)etikkahappoa. Lisätään 0°:ssa 15 minuutin aikana pisaroittain liuos, jossa on 0,98 g 94,7-%:ista cis-2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)etyy-10 liamiinia ja 3,02 ml trietyyliamiinia 20 ml:ssa mety leenikloridia, minkä jälkeen sekoitetaan huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Tämän jälkeen haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan kromatografisesti käyttäen adsorbenttina alumiinioksidia (aktiivisuusluokka III, neutraali).
15 Kloroformilla eluoitu aine puhdistetaan kromatografises- ti käyttäen adsorbenttina silikageeliä (raekoko 0,2-0,5 mm). Alkoholilla eluoidun (R/S)-cis-N-£2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli ) etyyli_7-2- (3-asetoksi-2-okso-l-pyrro-lidinyyli)asetamidin sulamispiste on dietyylieetteris-20 tä suoritetun kiteyttämisen jälkeen 120-122°.
Esimerkki 16 1,0 g (R/S)-2-(3-asetoksi-2-okso-l-pyrrolidi-nyyli)etikkahappoa sekoitetaan 15 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania, minkä jälkeen lisätään yhdellä ker-25 taa 0,89 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia. Sekoitetaan huoneen lämpötilassa, kunnes kaasun kehittyminen on lakannut. Sen jälkeen lisätään 0,86 g 94,7-%:ista cis-2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)etyyliamiinia, minkä jälkeen seoksen annetaan seisoa huoneen lämpötilassa 30 yön yli, ja sitten se haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti käyttäen adsorbenttina 60 g alumiini-oksidia (aktiivisuusluokka III, neutraali). Metyleeni-kloridilla eluoidun (R/S)-cis-N-/^-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli ) etyyli/-2-(3-asetoks i-2-okso-l-pyrroli-35 dinyyli)asetamidin sulamispiste on dietyylieetterin kans sa sekoittamisen jälkeen 121-122°.
24 751 5 8
Esimerkki 17 a) Seosta, jossa on 1,70 g (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)etikkahapon etyyliesteriä 30 ml: ssa metyleenikloridia ja 0,53 ml:ssa asetyylikloridia, 5 refluksoidaan 2,5 tuntia samalla sekoittaen. Sen jälkeen seos haihdutetaan. Jäännös tislataan suuressa alipaineessa. Saadaan (R/S)-2-(3-asetoksi-2-okso-l-pyrroli-dinyyli)etikkahapon etyyliesteriä, jonka kiehumispiste on 225°/0,01 mmHg.
10 b) 0,40 g (R/S)-2-(3-asetoksi-2-okso-l-pyrroli- dinyyli)etikkahapon etyyliesteriä sekoitetaan 45 ml:aan kyllästettyä ammoniakin metanoliuosta. Seoksen annetaan seisoa tunti huoneen lämpötilassa, ja sitten se haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan neljä kertaa asetonitriiliin 15 ja haihdutetaan uudelleen joka kerran jälkeen. Saadaan (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidia, joka metanoli-dietyylieetteri-seoksesta (1:3) suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen sulaa 163-164°:ssa.
Esimerkki 18 20 Seosta, jossa on 1,0 g (R/S)-2-(3-asetoksi-2- okso-l-pyrrolidinyyli)etikkahappoa 20 ml:ssa tolueenia ja 0,54 ml:ssa tionyylikloridia, refluksoidaan 2 tuntia. Reaktioseoksen haihduttamisen jälkeen jäännöstä ravistellaan kahdesti tolueenin kanssa, ja tolueeni haihdu-25 tetaan pois kummallakin kerralla alipaineessa. 0,5 g jäännöstä, joka sisältää epäpuhdasta (R/S)-2-(3-asetoksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)etikkahappokloridia, annetaan seisoa yön yli kyllästetyssä ammoniakin metanoliuokses-sa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös puhdiste-30 taan kromatografisesti käyttäen adsorbenttina 5 g sili- kageeliä (raekoko 0,2-0,5 mm). Eluaatissa (metyleeniklo-ridi-metanoli-seos 1:1) voidaan todeta olevan (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidia.
35
II
25 75158
Esimerkki 19
Seokseen, jossa on 1,5 g (R/S)-2-(3-asetoksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)etikkahappoa, 40 ml kloroformia ja 0,86 g N-hydroksisukkinimidiä, lisätään huoneen lämpö-5 tilassa 1,64 g disykloheksyylikarbodi-imidiä, joka on liuotettu 20 mlraan kloroformia. Neljän tunnin kuluttua kiinteä aine erotetaan suodattamalla, minkä jälkeen suo-dos väkevöidään ja suodatetaan vielä uudelleen. Suodos haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan huoneen lämpötilas-10 sa 40 ml:aan kyllästettyä ammoniakin metanoliuosta. Se koitetaan huoneen lämpötilassa 5 minuuttia, lisätään sitten 10 ml deionisoitua vettä, ja sekoitetaan vielä 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Saostunut kiinteä aine erotetaan suodattamalla. Suodos haihdutetaan, jäännöstä 15 sekoitetaan 30 ml:ssa asetonitriiliä, ja kiteytynyt tuo te kiteytetään uudelleen kahdesti asetonitriilistä. Saadaan (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)-asetamidia, jonka sulamispiste on 162-164°.
Esimerkki 20 20 1,50 g (R/S)-2-(3-hydroksi—2-okso—1-pyrrolidi- nyyli)etikkahappoa liuotetaan 50 ml:aan kloroformia ja 10 ml:aan dimetyyliformamidia. Siihen lisätään 1,08 g N-hydroksisukkinimidiä. Sen jälkeen lisätään 2,08 g disykloheksyylikarbodi-imidiä, joka on liuotettu 25 ml: 25 aan kloroformia. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilas sa 4 tuntia, ja saostunut kiinteä aine erotetaan sitten suodattamalla. Suodos väkevöidään noin 20 ml:n tilavuuteen ja suodatetaan sitten vielä uudelleen. Suodos haihdutetaan, ja jäännös sekoitetaan 1,7 g:aan 94,7-%:ista 30 cis-2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)etyyliamiinia. Seok sen annetaan seisoa huoneen lämpötilassa yön yli, ja ylimääräinen cis-2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)etyy-liamiini poistetaan alipaineessa. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti käyttäen adsorbenttina 60 g aluminiok-35 sidia (aktiivisuusluokka I, emäksinen). Kloroformilla ja 26 751 58 alkoholilla eluoidut fraktiot haihdutetaan. Jäännöstä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 35 ml:aan dietyyli-eetteri-etyyliasetaatti-seosta (2:1). Saadaan (R/S)-cis-N-£2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)etyyli7-2- (3-5 hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidia (sp. 116- 120°), joka vielä uuden alumiinioksidilla (aktiivisuus-luokka III, neutraali) suoritetun kromatografisen puhdistuksen ja etyyliasetaatista suoritetun uudelleenki-teyttämisen jälkeen sulaa 126-128°:ssa.
10 Esimerkki 21 1,2 ml kloorimuurahaishapon etyyliesteriä sekoitetaan 12 mlraan kloroformia, minkä jälkeen siihen lisätään pisaroittain -30°:ssa 30 minuutin aikana 2,0 g (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)etikkahap-15 poa ja 1,74 ml trietyyliamiinia 50 ml:aan kloroformia liuotettuna. Kahden tunnin sekoittamisen jälkeen -20°:n ja -10°:n välillä siihen lisätään 2,07 g 94,7-%:ista cis-2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)etyyliamiinia 10 ml: aan kloroformia liuotettuna. Seoksen annetaan seisoa 20 huoneen lämpötilassa yön yli. Tämän jälkeen se haihdu tetaan, ja jäännös (6 g) puhdistetaan kromatografisesti käyttäen adsorbenttina 120 g alumiinioksidia (aktiivi-suusluokka III, neutraali). Asetonitriilillä ja etanolilla eluoidun (R/S)-cis-N-/^-(2,6-dimetyyli-l-piperidi-25 nyyli)etyyli7-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)- asetamidin sulamispiste on vielä uuden alumiinioksidilla suoritetun kromatografisen puhdistuksen ja etyyliasetaatista suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen 128-130°.
30 Esimerkki 22
Esimerkin 21 mukaisella menetelmällä saadaan, kun cis-2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)etyyliamiinin asemasta käytetään ammoniakin metanoliliuosta, 2 g:sta (R/S)-2-(3-asetoksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)etikkahappoa 35 (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidia.
27 751 5 8
Puhdistus ei tapahdu kromatografisesti vaan sekoittamalla kloroformissa. Saadaan tuote, jonka sulamispiste on 161-163°.
Esimerkki 23 5 Esimerkin 21 mukaisella menetelmällä saadaan 0,8 g:sta (R/S)-2-(3-asetoksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)etik-kahappoa epäpuhdas reaktioseos. Tämä seos puhdistetaan kromatografisesti käyttäen adsorbenttina 40 g alumiinioksidia (aktiivisuusluokka III, neutraali). Klorofor-10 millä eluoidun (R/S)-cis-N-£2-(2,6-dimetyyli-l-piperi- dinyyli)etyyli7-2-(asetoksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)-asetamidin sulamispiste on dietyylieetterissä sekoittamisen jälkeen 121-122°.
Esimerkki 24 15 Esimerkin 21 mukaisella menetelmällä saadaan N-(2-aminoetyyli)pyrrolidiinistä ja (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)etikkahaposta (R/S)-N-/2-(1-pyrrolidinyyli)etyyli7-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrroli-dinyyli)asetamidia. Mikroanalyysi antoi seuraavat tulok-20 set:
Bruttokaava ci2H21°3N3' m°lekyyliPaino 255,32 Laskettu: C 56,45 %; H 8,29 %; N 16,46 %
Saatu: C 56,11 %; H 8,29 %; N 16,32 %.
Esimerkki 25 25 a) (R/S)-3-trimetyylisilyylioksi-2-pyrrolidonista ja 2-bromipropionihapon etyyliesteristä saadaan esimerkin 1 kohdassa a) esitetyllä menetelmällä (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)propionihapon etyyli-esteriä, jonka kiehumispiste on 200°/0,05 mmHg.
30 b) Esimerkin 1 kohdassa b) esitetyllä menetel mällä saadaan (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidi-nyyli)propionihapon etyyliesteristä, sen jälkeen kun on suoritettu kromatografinen puhdistus käyttäen adsorbenttina silikageeliä (raekoko 0,2-0,5 mm), eluoimalla 35 asetonitriili-etanoli-seoksella (1:1) ja kiteytys ase- tonitriilistä, (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidi- 28 751 5 8 nyyli)propionihappoamidia, jonka sulamispiste on 139-141°.
Esimerkki 26 1,5 g:n (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidi-nyyli)propionihapon etyyliesteriä annetaan seisoa 2,45 g:n 5 kanssa cis-2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)etyyliamii- nia huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Sen jälkeen ylimääräinen cis-2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)etyyliamii-ni tislataan pois suuressa alipaineessa, ja jäännös (3,5 g) puhdistetaan kromatografisesti käyttäen adsor-10 benttina 30 g silikageeliä (raekoko 0,2-0,5 mm). Meta- nolilla eluoidun (R/S) -cis-N-/2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli )etyyli7-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidi-nyyli)propionihappoamidin sulamispiste on etyyliasetaatista suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen 129-15 130°.
Esimerkki 27 a) (R/S)-3-trimetyylisilyylioksi-2-pyrrolidonista ja 2-bromivoihapon etyyliesteristä saadaan esimerkin 1 kohdassa a) esitetyllä menetelmällä (R/S)-2-(3-hydroksi- 20 2-okso-l-pyrrolidinyyli)voihapon etyyliesteriä, jonka kiehumispiste on 205°/0,02 mmHg.
b) 2,05 g:sta (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrro-1idinyyli)voihapon etyyliesteriä saadaan esimerkin 2 mukaisella menetelmällä (R/S)-cis-N-Z^-(2,6-dimetyyli- 25 1-piperidinyyli)etyyli7-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrroli- dinyyli)voihappoamidia, joka ei kiteydy kromatografisen puhdistuksen jälkeen.
Esimerkki 28
Esimerkin 1 kohdan b) mukaisella menetelmällä 30 saadaan (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)- voihapon etyyliesteristä 25-%:isella ammoniumhydroksi-diliuoksella ja uudelleenkiteyttämällä asetonitriilistä (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)voihappoamidia, jonka sulamispiste on 121-122°.
35
II
29 751 5 8
Esimerkki 29 a) 2,0 g (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrroli-dinyyli)etikkahapon etyyliesteriä liuotetaan 40 ml:aan pyridiiniä, minkä jälkeen siihen lisätään vähitel- 5 Ien 0-5°:ssa 3,54 g (-)-(3-okso-4,7,7-trimetyyli-2-oksa- bisyklo/2,2,l7hept-l-yyli)karbonyylikloridia = -23°, CCl^, c = 2,0). Kun seosta on sekoitettu huoneen lämpötilassa yön yli, se haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan neljä kertaa tolueeniin, ja haihdute-10 taan uudelleen joka kerran jälkeen. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti käyttäen adsorbenttina 80 g alumiinioksidia (aktiivisuusluokka III, neutraali). Kloroformilla eluoidut fraktiot haihdutetaan ja jäännös kiteytetään dietyylieetteristä. Saadaan 2-£3-^~( 3-okso-4,7,7-15 trimetyyli-2-oksabisyklo/2,2,l7hept-l-yyli)karbonyyliok- si7-2-okso-l-pyrrolidinyyli3etikkahapon etyyliesterin diastereoisomeeriseos, jonka sulamispiste on 89-91°.
b) Korkeapainenestekromatografiaa soveltaen, käyttäen kaupan olevia (Merck) valmiiksi pakattuja 20 Hibar-Lichrosorb RT DIOL-pylväitä (250 x 4 mm, raeko ko 0,01 mm) saadaan 2-^3-/~(3-okso-4,7,7-trimetyyli-2-oksabisykloZ2,2,l7hept-l~yyli)karbonyylioksiJ-2-okso-l-pyrrolidinyyli“^etikkahapon etyyliesterin diastereomee-riseoksesta molemmat komponentit erotettua eluoimalla 25 seoksella, joka sisältää 12 % tetrahydrofuraania ja 0,2 % isopropyyliamiinia n-heksaanissa.
Bentseenin ja n-heksaanin seoksesta (1:2) suoritetun kiteyttämisen jälkeen (R)-2-£3~Z~i3-okso-4,7,7-tri-metyyli-2-oksabisyklo/2,2,l7hept-l-yyli)karbonyylioksi7~ 30 2-okso-l-pyrrolidinyyli] etikkahapon etyyliesterin sula mispiste on 107-108°.
c) 0,60 g (R) -2-{^/"(3-okso-4,7,7-trimetyyli-2-oksa-bisyklo/^,2,l7hept-l-yyli)karbonyylioksi7-2-okso-1-pyrroli-dinyyli^etikkahapon etyyliesteriä sekoitetaan 25 ml:ssa 35 kyllästettyä ammoniakin metanoliliuosta 2 tuntia huoneen 30 7 51 5 8 lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan neljä kertaa asetonitriiliin ja haihdutetaan uudelleen joka kerran jälkeen. Sekoittamalla jäännös kahdesti etyyliasetaattiin saadaan (R)-(+)-2-(3-hydroksi-2-5 okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidia, jonka sulamispiste on 195-196°; = +78°, · -94°, ^°5 - +302° (dimetyyliformamidi, c = 1,0).
Esimerkki 30 1,5 g (R/S)-2- (3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidi-10 nyyli)asetamidia refluksoidaan 13,5 ml:n kanssa asetyy- likloridia ja 25 ml:n kanssa kloroformia 20 minuutin ajan. Reaktioseos haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan neljä kertaa tolueeniin ja haihdutetaan uudelleen joka kerran jälkeen. Saadaan (R/S)-2-(3-asetoksi-2-okso-l-15 pyrrolidinyyli)asetamidia, joka dietyylieetteristä suoritetun kiteyttämisen jälkeen sulaa 116-117°:ssa.
Esimerkki 31 2,0 g (R/S)-cis-N-/2-(2,6-dimetyyli-1-piperidi-nyyli)etyyli7-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)-20 asetamidia refluksoidaan 60 ml:ssa kloroformia ja 1,5 ml: ssa asetyylikloridia 3 tuntia. Sen jälkeen kun nestemäiset osat on haihdutettu pois, sekoitetaan jäännös kolmesti tolueeniin ja haihdutetaan alipaineessa uudelleen joka kerran jälkeen. Jäännös puhdistetaan kromato-25 grafisesti käyttäen adsorbenttina alumiinioksidia (aktii- visuusluokka III, neutraali). Kloroformilla uutetun (R/S) -cis-N-£2- (2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)etyyli_7-2-(3-asetoksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidin sulamispiste on dietyylieetteristä suoritetun uudelleenkiteyt-30 tämisen jälkeen 121-122°.
Esimerkki 32 0,594 g (R/S)-cis-N-/2-(2,6-dimetyyli-l-piperi-dinyyli)etyyli7-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)-asetamidia refluksoidaan 0,222 g:n kanssa N-asetyyli-35 imidatsolia 10 ml:ssa tolueenia 4 tunnin ajan. Seos puh ti 31 75158 distetaan kromatografisesti käyttäen adsorbenttina 21 g alumiinioksidia (aktiivisuusluokka III, neutraali). Metyleenikloridilla eluoidun (R/S)-cis-N-£2-(2,6-dime tyyli-1-piperidinyyli)etyyli7-2-(3-asetoksi-2-okso-l-5 pyrrolidinyyli)asetamidin sulamispiste on dietyylieet- teristä suoritetun kiteyttämisen jälkeen 120-121°.
Esimerkki 33
Esimerkin 1 kohdan a) mukaisella menetelmällä saadaan (R/S)-2-(3-trimetyylisilyylioksi-2-okso-l-pyrro-10 lidinyyli)etikkahapon etyyliesteri. Sen jälkeen kun (R/S)-2-(3-trimetyylisilyloksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)-asetamidia on käsitelty 25-%:isella ammoniumhydroksidi-liuoksella ja hydrolysoitu happamissa olosuhteissa, saadaan epäpuhdasta (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrroli-15 dinyyliJasetamidia. Kun (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l- pyrrolidinyyli)asetamidi on puhdistettu kromatografi-sesti käyttäen adsorbenttina silikageeliä (raekoko 0,2-0,5 mm) ja eluoimalla asetonitriili-metanoli-seoksel-la (1:1), sen voidaan todeta olevan noin 80 - 90-%:ises-20 ti puhdasta.
Esimerkki 34 0,3 g (R/S)-cis-N-/2-(2,6-dimetyyli-l-piperidi-nyyli)etyy1Ϊ7-2-(3-asetoksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)-asetamidia sekoitetaan 30 ml:ssa kyllästettyä ammoniakin 25 metanoliliuosta huoneen lämpötilassa 2 tunnin ajan. Kun metanoli on haihdutettu pois, sekoitetaan jäännös kolmesti tolueeniin ja haihdutetaan uudelleen joka kerran jälkeen. Dietyylieetteriin sekoittamisen jälkeen saadaan (R/S)-CXS-N-Z2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)-30 etyyli7-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidia, jonka sulamispiste on 129-130°.
Esimerkki 35 a) 1,0 g:aan (R/S)-cis-N-/5-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli )etyyli7~2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidi-35 nyyli)asetamidia, joka on liuotettu 10 ml:aan pyridiiniä, 32 7 5 1 58 lisätään vähitellen 0-5°:ssa 0,86 g (-)-(3-okso-4,7,7-trimetyyli-2-oksabisyklo/2,2,l7hept-l-yyli)karbonyyli-kloridia (^*^545 = “23°, CCl^, c = 2,0). Huoneen lämpötilassa 4 tuntia kestäneen sekoittamisen jälkeen pyri-5 diini haihdutetaan pois. Jäännös sekoitetaan kolmesti tolueeniin ja haihdutetaan uudelleen joka kerran jälkeen. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti käyttäen adsorbenttina 30 g alumiinioksidia (aktiivisuusluokka III, neutraali). Kloroformieluaatti sisältää cis-N-/2-10 (2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli) etyyli_7-2- {3-/'(3-okso- 4,7,7-trimetyyli-2-oksabisyklo/2,2,l7hept-l-yyli)karbo-nyylioksi7-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidin diastereo-isomeeriseoksen. Tämä tuote voidaan käyttää edelleen ilman lisäpuhdistuksia.
15 b) Korkeapainenestekromatografiaa soveltaen, käyt täen kaupan olevia (Merck) valmiiksi pakattuja Hibar Lichrosorb RT DIOL-pylväitä (250 x 4 mm, raekoko 0,01 mm) saadaan cis-N-^2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)etyyli7-2- ^3-/"(3-okso-4,7,7-trimetyyli-2-oksabisyklo^2,2, l7hept- 20 1-yyli)karbonyylioksi7-2-okso-l-pyrrolidinyyli]asetami- din diastereoisomeeriseoksesta molemmat komponentit erotettua eluoimalla seoksella, joka sisältää 24 % tet-rahydrofuraania ja 0,4 % isopropyyliamiinia n-heksaa-nissa.
25 c) (R)-cis-N-Z2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)- etyyll7-2-^3-ZT(3-okso-4,7,7-trimetyyli-2-oksabisyklo-£1,2, l7hept-l-yyli) karbonyylioksiJ7-2-okso-l-pyrrolidi-nyylijasetamidista voidaan ammoniakin vesiliuoksella käsittelemällä saada (R)-cis-N-/^-(2,6-dimetyyli-l-pi-30 peridinyyli)etyyli7-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidi- nyyli)asetamidia. Sp. 101-102° (etyyliasetaatista); = *43°, ' -52°. = *162° (asetonit- riili, c = 1,00).
d) (S)-cis-N-/2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)-35 etyyli7-2- ^3-£{ 3-okso-4,7,7-trimetyyli-2-oksobisyklo- 11 33 75158 L2,2,l7hept-l-yyli)karbonyylioksi7-2-okso-l-pyrrolidinyyli^-asetamidista voidaan ammoniakin vesiliuoksella käsittelemällä saada (S)-cis-N-£2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)-etyyli7-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidia.
5 Sp. 101-103° (etyyliasetaatista); = -44°, B*j\45 = -53°, C&J3g5 = -165° (asetonitriili, c = 1,0).
Esimerkki 36 2,97 g (R/S)-cis-N-£2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)-etyyli7~2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidia 10 liuotetaan 10 ml:aan etanolia. Siihen lisätään 1,26 ml 7,93N kloorivedyn etanoliliuosta. Sen jälkeen haihdutetaan ja jäännös kuivataan suuressa alipaineessa. Saadaan (R/S)-cis-N-/2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)etyyli7-2-(3-hydrok-si-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidihydrokloridia, jonka ha-15 joamispiste on 97°.
Mikroanalyysi antoi seuraavat tulokset:
Bruttokaava ci5H27N303*H^' molekyylipaino 333,86 Laskettu: C 53,96 %; H 8,45 %; N 12,59 %
Saatu: C 53,98 %; H 8,57 %; N 12,40 %.

Claims (7)

34 751 58
1. Menetelmä pyrrolidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I,
5 OR1 Ö- ^tvr I 1° /CH r2 nCO-NH-R1 2 1. jossa R on vety tai alempi alkanoyyli, R on vety tai 3 alempi alkyyli ja R on vety, alempi alkyyli tai kaavan 4 5 4 5 -(CH2)n~NR R mukainen ryhmä, n on 2, 3 tai 4 ja R ja R 15 ovat kumpikin vetyjä tai alempia alkyylejä tai yhdessä typpiatomin kanssa mahdollisesti yhdellä tai kahdella alemmalla alkyyliryhmällä substituoitu pyrrolidiini-, pi-peridiini- tai morfoliiniryhmä, sekä luonteeltaan emäksisten kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolojen 20 valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yleisen kaavan II mukainen yhdiste, h2n-r2 H 3 jossa R :11a on edellä ilmoitettu merkitys, 25 saatetaan reagoimaan yleisen kaavan III mukaisen karbok-syylihapon kanssa, ,°Rl1 30 m /c\ ' R2 COOH II 11 2 35 jossa R :11a on edellä ilmoitettu merkitys ja R on vety 35 7 5 1 5 8 3 tai alempi alkanoyyli tai - R :n kaavassa II ollessa vety - myös jokin muu ammoniakilla lohkeava ryhmä, tai sen reaktiokykyisen funktionaalisen johdannaisen kanssa, tai b) yleisen kaavan 1b mukainen yhdiste, 5 cX . 10 /CH\ R1 CO-NH-R2 2 3 jossa R :11a ja R :11a on edellä ilmoitettu merkitys, asy-loidaan jotakin alemman alkanoyyliryhmän luovuttavaa ai-15 netta käyttäen, tai c) yleisen kaavan IV mukaisesta yhdisteestä, 20 1V /K r2 nCO-NH-R2 3 25 jossa R :11a ja R :11a on edellä ilmoitettu merkitys ja Z on suojaryhmä, lohkaistaan Z:lla merkitty suojaryhmä, ja d) haluttaessa saatu diastereoisomeerien seos erotetaan vastaaviksi rasemaateiksi, ja/tai 30 e) haluttaessa saatu yleisen kaavan I mukaisen yh- disteen, jossa R on vety ja/tai R on emäksinen ryhmä, rasemaatti hajoitetaan optisiksi antipodeiksi, ja/tai 2 f) haluttaessa luonteeltaan emäksinen yleisen kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväk-35 syttäväksi happoadditiosuolaksi. 36 75158
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (R/S)-cis-N-/”2-(2,6-di-metyyli-l-piperidinyyli)etyyli7~2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyr-rolidinyyli)asetamidi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan (R)-cis-N-£2-(2,6-di-metyyli-1-piperidinyyli)etyyli7-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyr-rolidinyyli)asetamidi.
4. Yleisen kaavan III mukaiset karboksyylihapot, 10 _ OR11 C III x N x I 1 c /CH ^ ^ 2 '''S*. R^ COOH • 2 11 joissa R on vety tai alempi alkyyli ja R on vety, alempi alkanoyyli tai jokin muu ammoniakilla helposti lohkeava ryh-20 mä, edullisesti asyyliryhmä, kuten mahdollisesti halogeenilla, alkoksiryhmillä tai aryylioksiryhmillä tai muilla samankaltaisilla substituoitu alkanoyyliryhmä, mahdollisesti halogeenilla tai muilla samankaltaisilla substituoitu alkoksi-karbonyyli- tai aralkyylioksikarbonyyliryhmä, aroyylikarbon-25 yyliryhmä tai optisesti aktiivisen hapon asyyliryhmä.
5. Yleisen kaavan IV mukaiset yhdisteet, ci' CH R^ CO-NH-RJ • · 2 . Ί 35 joissa R on vety tai alempi alkyyli, RJ on vety, alempi alkyyli tai kaavan -(CH2)n-NR4R5 mukainen ryhmä, n on 2, 3 li 37 75158 tai 4, R4 ja R5 ovat kumpikin vetyjä tai alempia alkyylejä tai yhdessä typpiatomin kanssa, mahdollisesti yhdellä tai kahdella alemmalla alkyyliryhmällä substituoitu pyrrolidii-ni-, piperidiini- tai morfoliiniryhmä ja Z on tavanomainen 5 suojaryhmä, kuten helposti irtoava metalliorgaaninen ryhmä, erityisesti trialkyylisilyyliryhmä, helposti irtoava ase-taali- tai ketaalisuojaryhmä, kuten tetrahydropyranyyliryh-mä, tai bentsyyliryhmä, jolloin Z ei kuitenkaan ole alempi alkanoyyliryhmä. 38 751 58
FI822543A 1981-07-24 1982-07-19 Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinderivat samt i foerfarande anvaendbara mellanprodukter. FI75158C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH4849/81A CH647234A5 (en) 1981-07-24 1981-07-24 Pyrrolidine derivatives
CH484981 1981-07-24
CH276882 1982-05-05
CH276882 1982-05-05

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI822543A0 FI822543A0 (fi) 1982-07-19
FI822543L FI822543L (fi) 1983-01-25
FI75158B FI75158B (fi) 1988-01-29
FI75158C true FI75158C (fi) 1988-05-09

Family

ID=25691358

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI822543A FI75158C (fi) 1981-07-24 1982-07-19 Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinderivat samt i foerfarande anvaendbara mellanprodukter.

Country Status (34)

Country Link
US (3) US4476308A (fi)
EP (1) EP0071216B1 (fi)
AT (2) AT384424B (fi)
AU (1) AU557651B2 (fi)
BG (1) BG38334A3 (fi)
CA (1) CA1176251A (fi)
CS (1) CS226746B2 (fi)
DD (1) DD202540A5 (fi)
DE (2) DE3227649A1 (fi)
DK (1) DK157848C (fi)
EG (1) EG15921A (fi)
ES (1) ES514267A0 (fi)
FI (1) FI75158C (fi)
FR (1) FR2515179A1 (fi)
GB (2) GB2110207B (fi)
HK (1) HK53788A (fi)
HU (1) HU187777B (fi)
IE (1) IE53428B1 (fi)
IL (1) IL66341A (fi)
IT (1) IT1152287B (fi)
LU (1) LU84294A1 (fi)
MC (1) MC1476A1 (fi)
MT (1) MTP915B (fi)
NL (1) NL8202922A (fi)
NO (1) NO159592C (fi)
NZ (1) NZ201297A (fi)
OA (1) OA07151A (fi)
PH (1) PH19149A (fi)
PT (1) PT75314B (fi)
RO (1) RO84097B (fi)
SE (1) SE8204445L (fi)
SG (1) SG22788G (fi)
SU (1) SU1281172A3 (fi)
ZW (1) ZW14482A1 (fi)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2515179A1 (fr) * 1981-07-24 1983-04-29 Hoffmann La Roche Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique
IT1206699B (it) * 1984-02-27 1989-04-27 Isf Spa Procedimento per preparare derivati di pirrolidone.
IT1173763B (it) * 1984-03-30 1987-06-24 Proter Spa Derivati dell'acido 3-mercapto-2-oxo-1-pirrolidinacetico,procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
IT1190378B (it) * 1985-06-21 1988-02-16 Isf Spa Derivati pirrolidonici
US4758585A (en) * 1985-08-16 1988-07-19 Warner-Lambert Company Saturated cycloalkyl (B) pyrrol-1 (2H)- acetic acid amides and derivatives thereof
IT1224168B (it) * 1986-08-01 1990-09-26 Finanziaria R F Spa Ora Finanz Derivati del pirrolidin-2-one ad attivita' nootropa
CA1322199C (en) * 1987-07-15 1993-09-14 Masami Eigyo N-¬(2-oxopyrrolidin-1-yl) acetyl)| piperazine derivatives and drug for senile dementia
JPS6422883A (en) * 1987-07-17 1989-01-25 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co 1-pyrrolidine acetamide derivative, its salt, production thereof and prophylactic and remedial agent for cereral dysfunction containing said derivative and salt as active ingredient
DE3813416A1 (de) * 1988-04-21 1989-11-02 Hoechst Ag 3,4-dihydroxypyrrolidin-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte
WO1989010359A1 (en) * 1988-04-22 1989-11-02 2 Moskovsky Gosudarstvenny Meditsinsky Institut Im Carbalkoxymethyl ethers of lactam-1-acetic acid and method of obtaining them
IT1245870B (it) * 1991-06-05 1994-10-25 Sigma Tau Ind Farmaceuti 3-acilammino-2-pirrolidinoni quali attivatori dei processi di appremdimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti
DE4127404A1 (de) * 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA2100641A1 (en) * 1992-07-23 1994-01-24 Hiromu Matsumura Novel piperidine derivatives and process for preparation thereof
EP0951468A4 (en) * 1996-11-22 2001-06-06 Mona Industries Inc SILICONE MONOMERS AND OLIGOMERS CONTAINING A CARBOXYL FUNCTIONAL GROUP
US5679798A (en) * 1996-11-22 1997-10-21 Mona Industries, Inc. Silicone monomers having a carboxyl functional group thereon
US6686477B2 (en) 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same
CN102227217A (zh) 2008-10-16 2011-10-26 约翰斯.霍普金斯大学 改善认知功能的方法和组合物
EP2533645B1 (en) * 2010-02-09 2016-07-27 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
EP2968237A4 (en) 2013-03-15 2016-08-31 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION
DK2968220T3 (da) 2013-03-15 2021-06-14 Agenebio Inc Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion
BR112017025031B1 (pt) 2015-05-22 2023-03-21 Agenebio, Inc Composições farmacêuticas de liberação prolongada de levetiracetam

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1309692A (en) * 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
GB1039113A (en) * 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
IT1045043B (it) * 1975-08-13 1980-04-21 Isf Spa Derivati pirrolidinici
IT1075280B (it) * 1977-02-11 1985-04-22 Isf Spa Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici
IT1075564B (it) * 1977-02-11 1985-04-22 Isf Spa Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici
BE864269A (fr) * 1977-03-03 1978-06-16 Parke Davis & Co Nouveaux n-(aminoalkyl substitue)-2-oxo-1-pyrrolidine-acetamides et procedes pour les produire
DE2923975A1 (de) * 1979-06-13 1980-12-18 Nattermann A & Cie Pyrrolidinone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
IT1141287B (it) * 1979-06-13 1986-10-01 Nattermann A & Cie Ammidi di acidi pirrolidin-(2)-on-(1)-ilalchil-carbossilici,procedimento per la loro preparazione e prodotti medicinali che le contengono
DE2924011C2 (de) * 1979-06-13 1982-04-08 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylessigsäure-2,6,-dimethylanilid, Verfahren zur Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbindung enthalten
NL8004025A (nl) * 1979-08-09 1981-02-11 Hoffmann La Roche Pyrrolidinederivaten en werkwijze voor het bereiden daarvan alsmede geneesmiddel.
CH657527A5 (de) * 1980-02-13 1986-09-15 Ciba Geigy Ag Verwendung von zentralnervoes-wirksamen verbindungen in einem mittel, welches zur verhinderung oder linderung von nebenwirkungen bestimmt ist.
US4372960A (en) * 1980-12-12 1983-02-08 Warner-Lambert Company Quaternary derivatives of N-(substituted-aminoalkyl)-2-oxo-1-pyrrolidine-acetamides as cognition activators
CH646149A5 (de) * 1981-02-05 1984-11-15 Hoffmann La Roche Pyrrolidin-derivat.
FR2515179A1 (fr) * 1981-07-24 1983-04-29 Hoffmann La Roche Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique
BE892942A (fr) * 1982-04-23 1982-10-25 Ucb Sa Procede pour prevenir ou attenuer les psychoses iatrogenes causees par les medicaments a activite cytostatique.

Also Published As

Publication number Publication date
IT1152287B (it) 1986-12-31
HK53788A (en) 1988-07-22
GB2152038A (en) 1985-07-31
EP0071216A2 (de) 1983-02-09
US4476308B1 (fi) 1987-03-10
FI75158B (fi) 1988-01-29
GB2152038B (en) 1986-01-02
FR2515179B1 (fi) 1985-01-18
NL8202922A (nl) 1983-02-16
EP0071216A3 (en) 1983-09-07
IL66341A (en) 1986-12-31
EP0071216B1 (de) 1986-12-30
PT75314B (en) 1985-11-29
NO159592C (no) 1989-01-18
CA1176251A (en) 1984-10-16
NO159592B (no) 1988-10-10
SE8204445D0 (sv) 1982-07-23
IT8222335A1 (it) 1984-01-09
RO84097B (ro) 1984-06-30
US4650878A (en) 1987-03-17
IL66341A0 (en) 1982-11-30
DD202540A5 (de) 1983-09-21
DE3274851D1 (en) 1987-02-05
DK317382A (da) 1983-01-25
OA07151A (fr) 1984-03-31
LU84294A1 (de) 1984-03-22
IT8222335A0 (it) 1982-07-09
DE3227649A1 (de) 1983-02-10
PH19149A (en) 1986-01-15
AT384424B (de) 1987-11-10
SU1281172A3 (ru) 1986-12-30
GB8426076D0 (en) 1984-11-21
ATE24488T1 (de) 1987-01-15
ATA286382A (de) 1987-04-15
FI822543L (fi) 1983-01-25
US5034402A (en) 1991-07-23
AU8615882A (en) 1983-01-27
CS226746B2 (en) 1984-04-16
NO822222L (no) 1983-01-25
ZW14482A1 (en) 1983-02-09
ES8307743A1 (es) 1983-08-16
HU187777B (en) 1986-02-28
BG38334A3 (en) 1985-11-15
PT75314A (en) 1982-08-01
SG22788G (en) 1988-07-15
DK157848C (da) 1990-07-23
GB2110207A (en) 1983-06-15
MC1476A1 (fr) 1983-06-17
RO84097A (ro) 1984-05-12
AU557651B2 (en) 1987-01-08
US4476308A (en) 1984-10-09
FI822543A0 (fi) 1982-07-19
GB2110207B (en) 1985-09-04
IE53428B1 (en) 1988-11-09
ES514267A0 (es) 1983-08-16
SE8204445L (sv) 1983-01-25
IE821768L (en) 1983-01-24
DK157848B (da) 1990-02-26
EG15921A (en) 1986-09-30
NZ201297A (en) 1985-12-13
MTP915B (en) 1985-12-28
FR2515179A1 (fr) 1983-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI75158C (fi) Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinderivat samt i foerfarande anvaendbara mellanprodukter.
FI67695C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 4-hydroxi-2-oxo-1-pyrrolidinalkanamider
CA2098495C (en) 1,4-benzothiazepine derivatives
PL168356B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)-(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL
NZ195357A (en) Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
WO2013152269A1 (en) Fused cyclopentyl antagonists of ccr2
US4665055A (en) Peptide renin inhibitors
US5158970A (en) Proline derivatives
US6110947A (en) Pyrrolidinyl hydroxamic acid compounds and their production process
Sauerberg et al. Cyclic carbamate analogs of pilocarpine
US5449694A (en) (-)-ritodrine, therapeutic compositions and use, and method of preparation
KR890000768B1 (ko) 피롤리딘 유도체 및 이의 제조방법
US5387688A (en) Intermediates for making analgesic N-phenyl-N-(3-OR1 -3-Me-4-piperidinyl)amides
SK174499A3 (en) Quaternary ammonium compounds as tachykinin antagonists
US5679674A (en) Optically active thiomorpholine derivatives
US4946840A (en) Benzazepine and benzothiazepine derivatives
Agami et al. Enantioselective synthesis of an allenyl derivative of pipecolic acid
Kilonda et al. Synthesis of a chiral 2, 6-bridged morpholine system: trans-6, 7-diol derivatives of 8-oxa-3-azabicyclo [3.2. 1] octane
FR2652084A1 (fr) Nouveaux derives de la phenothiazine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US4395416A (en) 1-Spiro isobenzofuranic and 1-spiro isobenzothiophenic derivatives the process for preparing the same and their use in therapeutics
US5837717A (en) Hydroxamic acid anesthetic compounds
KR20100023957A (ko) Nk 길항제로서의 피페라진 및 [1,4]다이아제판 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG