FI75158B - Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinderivat samt i foerfarande anvaendbara mellanprodukter. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinderivat samt i foerfarande anvaendbara mellanprodukter. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75158B FI75158B FI822543A FI822543A FI75158B FI 75158 B FI75158 B FI 75158B FI 822543 A FI822543 A FI 822543A FI 822543 A FI822543 A FI 822543A FI 75158 B FI75158 B FI 75158B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- oxo
- pyrrolidinyl
- hydrogen
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 101100148710 Clarkia breweri SAMT gene Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- -1 2,6-dimethyl-1-piperidinyl Chemical group 0.000 claims description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- JGPIWNNFLKDTSR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)acetic acid Chemical class OC(=O)CN1CCCC1=O JGPIWNNFLKDTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 31
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 28
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RKAIYYLGFYGDSO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl)acetic acid Chemical compound OC1CCN(CC(O)=O)C1=O RKAIYYLGFYGDSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DQQHMRVHTMHDGE-DTORHVGOSA-N 2-[(2r,6s)-2,6-dimethylpiperidin-1-yl]ethanamine Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1CCN DQQHMRVHTMHDGE-DTORHVGOSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- STDUAJGQCNHVFQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CN1CCC(O)C1=O STDUAJGQCNHVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 6
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 6
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001310793 Podium Species 0.000 description 6
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical class N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 6
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- JZWFOCRDEOZWEJ-ZCFIWIBFSA-N ethyl 2-[(3R)-3-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1CC[C@@H](O)C1=O JZWFOCRDEOZWEJ-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFCHBMSVKKTTFA-ZCFIWIBFSA-N (3r)-3-trimethylsilyloxypyrrolidin-2-one Chemical compound C[Si](C)(C)O[C@@H]1CCNC1=O KFCHBMSVKKTTFA-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAXWODJTHKJQDZ-UHFFFAOYSA-N 1,7,7-trimethyl-2-oxo-3-oxabicyclo[2.2.1]heptane-4-carbonyl chloride Chemical compound C1CC2(C(Cl)=O)OC(=O)C1(C)C2(C)C PAXWODJTHKJQDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVUOMFWNDGNLBJ-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumyl-2-hydroxybutanoate Chemical compound NCCC(O)C(O)=O IVUOMFWNDGNLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZWFOCRDEOZWEJ-LURJTMIESA-N ethyl 2-[(3S)-3-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1CC[C@H](O)C1=O JZWFOCRDEOZWEJ-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- KPWKPGFLZGMMFX-UHFFFAOYSA-N (1S)-(-)-Camphanic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)OC(=O)C1(C)C2(C)C KPWKPGFLZGMMFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBGSRZSKGVSXRK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]acetyl]-3,6-dihydro-2H-pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CCC(=CC1)C(=O)O DBGSRZSKGVSXRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTYPTVXRTCJVOH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl)-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)CN1CCC(O)C1=O XTYPTVXRTCJVOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STDUAJGQCNHVFQ-BYPYZUCNSA-N 2-[(3s)-3-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl]acetamide Chemical compound NC(=O)CN1CC[C@H](O)C1=O STDUAJGQCNHVFQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoic acid Chemical compound CC(Br)C(O)=O MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRKGSNOMLIYPSH-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypyrrolidin-2-one Chemical compound OC1CCNC1=O FRKGSNOMLIYPSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 3-morpholinopropylamine Chemical compound NCCCN1CCOCC1 UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFCHBMSVKKTTFA-UHFFFAOYSA-N 3-trimethylsilyloxypyrrolidin-2-one Chemical compound C[Si](C)(C)OC1CCNC1=O KFCHBMSVKKTTFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLHNVBRCQXWHLZ-PHIMTYICSA-N 4-[(2s,6r)-2,6-dimethylpiperidin-1-yl]butan-1-amine Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1CCCCN CLHNVBRCQXWHLZ-PHIMTYICSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000031872 Body Remains Diseases 0.000 description 1
- HMBDGPNKAFMZIY-QPFDAVBJSA-N C(C)OC(CN1C([C@H](CC1)O)=O)=O.NCC[C@@H](C(=O)O)O Chemical compound C(C)OC(CN1C([C@H](CC1)O)=O)=O.NCC[C@@H](C(=O)O)O HMBDGPNKAFMZIY-QPFDAVBJSA-N 0.000 description 1
- HSWKCAZDWQZWHT-UHFFFAOYSA-N CC1N(C(CCC1)C)CCC(C(=O)N)(CC)N1C(C(CC1)O)=O Chemical compound CC1N(C(CCC1)C)CCC(C(=O)N)(CC)N1C(C(CC1)O)=O HSWKCAZDWQZWHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001608711 Melo Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 244000297179 Syringa vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FKCBLVCOSCZFHV-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethanol Chemical compound CCO.CC#N FKCBLVCOSCZFHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;methanol Chemical compound OC.CC#N AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019987 cider Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CC XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000036997 mental performance Effects 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 description 1
- CURJNMSGPBXOGK-UHFFFAOYSA-N n',n'-di(propan-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCN CURJNMSGPBXOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBKLNJPHCZCBFB-UHFFFAOYSA-N n-[2-[di(propan-2-yl)amino]ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl)acetamide Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCNC(=O)CN1CCC(O)C1=O NBKLNJPHCZCBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005471 saturated fatty acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Electronic Switches (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
1 75158
Menetelmä pyrrolidiinijohdannaisten valmistamiseksi sekä menetelmässä käytettävät välituotteet Tämä keksintö koskee menetelmää pyrrolidiinijohdan-5 naisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I, OR1 10 l
CH
2 / \ 3 CO-NH-R·3 I 9 jossa R on vety tai alempi alkanoyyli, R on vety tai alem-15 pi alkyyli ja R on vety, alempi alkyyli tai kaavan -(CH2)n“NR^R^ mukainen ryhmä, n on 2, 3 tai 4 ja R^ ja R^ ovat kumpikin vetyjä tai alempia alkyylejä tai yhdessä typ-’ piatomin kanssa, mahdollisesti yhdellä tai kahdella alem malla alkyyliryhmällä substituoitu pyrrolidiini-, piperi-20 diini- tai morfoliiniryhmä sekä luonteeltaan emäksisten kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi .(Keksintö koskee edelleen menetelmässä käytettäviä välituotteita.)
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat uusia, ja niillä on 25 arvokkaita farmakodynaamisia ominaisuuksia.
Tässä käytettynä ilmaus "alempi alkyyli" tarkoittaa suoraketjuista tai haaroittunutta tyydytettyä hiilivetyryh-mää, joka sisältää korkeintaan 7, edullisesti korkeintaan 4 hiiliatomia, kuten metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopro-30 pyyllä, n-butyyliä, s-butyyliä, t-butyyliä ja muita samankaltaisia. Ilmaus "alempi alkanoyyli" tarkoittaa suoraket-juista tai haaroittunutta tyydytettyä rasvahapporyhmää, joka sisältää korkeintaan 8, edullisesti korkeintaan 4 hiiliatomia, kuten formyyliä, asetyyliä, propionyyliä, butyryyliä, 35 isobutyryyliä ja muita samankaltaisia.
2 75158
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät vähintään yhden asymmetrisesti substituoidun hiiliatomin; tämä keksintö käsittää niin näiden yhdisteiden optisesti homogeeniset enantiomeerit kuin myös niiden seokset (erityisesti 5 rasemaatit).
Edullisia yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R ja R ovat vetyjä ja R on vety, 2-(di-isopropyy-liamino)etyyli tai 2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)etyyli.
Aivan erityisen edullisia yleisen kaavan I mukaisia 10 yhdisteitä ovat: (R/S) -cis-N-//2- (2,4-dimetyyli-l-piperidinyyli) -etyyli7~ 2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidi ja (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidi.
Muita edullisia yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä 15 ovat: (R) -cis-N-£2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)etyyli7-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidi, (S) -cis-N-£2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)etyylij-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidi, 20 (R)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidi, (S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidi ja (R/S)-N-£2-(di-isopropyyliaminoetyyli7-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidi.
Tekniikan tasoon kuuluvissa julkaisuissa, kuten FI-25 patenttijulkaisuissa 62 290 ja 45 446, DE-hakemusjulkaisussa 2 759 033 ja EP-patentissa 24 030 kuvataan yhdisteitä, jotka rakenteeltaan muistuttavat kaavan I mukaisia yhdisteitä, mutta jotka eivät kuitenkaan sisällä näille yhdisteille tyypillistä substituenttia pyrrolidiinirenkaan asemassa 3, 30 tai joissa substituentti on asemassa 4. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat näitä yhdisteitä huomattavasti aktiivisempia, kuten ilmenee edempänä kuvatuista vertailukokeista.
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet ja, mikäli ne ovat luonteeltaan emäksisiä, niiden farmaseuttisesti hyväksyttä-35 vät happoadditiosuolat voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että 3 75158 a) yleisen kaavan II mukainen yhdiste,
h2n-r3 II
jossa R3:lla on edellä ilmoitettu merkitys, 5 saatetaan reagoimaan yleisen kaavan III mukaisen karboksyy-lihapon kanssa, _ OR1 2 3
10 n III
ch 2/ \
XOOH
9 .11 15 jossa R :11a on edellä ilmoitettu merkitys ja R on vety
O
tai alempi alkanoyyli tai-RJ:n kaavassa II ollessa vety -myös jokin muu ammoniakilla lohkeava ryhmä, tai sen reaktio-kykyisen funktionaalisen johdannaisen kanssa, tai b) yleisen kaavan Ib mukainen yhdiste, 20
OH
a.
CH
25 \ 3
R^ ^CO-NH-RJ
^ 2 jossa R :11a ja RJ:lla on edellä ilmoitettu merkitys, asy-loidaan jotakin alemman alkanoyyliryhmän luovuttavaa ainet-30 ta käyttäen, tai 3 c) yleisen kaavan IV mukaisesta yhdisteestä, 4 75158
OZ
ς*.
5 I
3 CH
2 S\ 3 CO-NH-R·3 2 3 jossa R :11a ja RJ:lla on edellä ilmoitettu merkitys ja Z 10 on suojaryhmä, lohkaitsaan Z:lla merkitty suojaryhmä, ja d) haluttaessa saatu diastereoisomeerien seos erotetaan vastaaviksi rasemaateiksi, ja/tai e) haluttaessa saatu yleisen kaavan I mukaisen yhdis- 1 i teen, jossa R on vety ja/tai RJ on emäksinen ryhmä, rase-15 maatti hajoitetaan optisiksi antipodeiksi, ja/tai f) haluttaessa luonteeltaan emäksinen yleisen kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Menetelmävaihtoehdon a) mukaisesti voidaan kaavan I 20 mukaiset yhdisteet valmistaa antamalla kaavan II mukaisen amiinin reagoida kaavan III mukaisen karboksyylihapon tai sen reaktiokykyisen funktionaalisen johdannaisen kanssa. Käytettäessä kaavan III mukaista vapaata karboksyylihappoa on tarkoituksenmukaista työskennellä inertissä orgaanisessa 25 liuottimessa ja jonkin kondensoivan aineen ollessa läsnä. Soveltuvia inerttejä orgaanisia liuottimia ovat esim. eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dietyylieetteri, t-butyyli-metyylieetteri, dioksaani, etyleeniglykolidimetyylieetteri ja muut samankaltaiset, halogenoidut hiilivedyt, kuten mety-30 leenikloridi, kloroformi, 1,2-dikloorietaani tai muut samankaltaiset, asetonitriili, dimetyyliformamidi tai muut samankaltaiset. Soveltuvia kondensoivia aineita ovat esim. di-sykloheksyylikarbodi-imidi, mahdollisesti yhdessä N-hydrok-sisukkinimidin kanssa, 1-(alempi alkyyli)-2-halogeenipyri-35 diniumsuola ja muut samankaltaiset. Tällöin työskennellään lämpötilavälillä 0°C:sta reaktioseoksen kiehumispisteeseen, tarkoituksenmukaisesti kuitenkin huoneen lämpötilassa.
Il 5 75158 Käytettäessä edellä mainitussa reaktiossa kaavan III mukaisen karboksyylihapon reaktiokykyistä funktionaalista johdannaista tulevat ensi sijassa kysymykseen vastaavat kar-boksyylihappoesterit, erityisesti alempi alkyyliesterit, ku-5 ten metyyli- ja etyyliesterit, vastaavat karboksyylihappo-halogenidit, erityisesti karboksyylihappokloridit, vastaavat karboksyylihappoanhydridit ja seosanhydridit (esim. mesityleenisulfonihapon, muurahaishapon etyyliesterin ja muiden samankaltaisten kanssa), vastaavat karboksyylihappo-10 imidatsolidit ja muut samankaltaiset. Kaavan III mukaisten karboksyylihappojen reaktiokykyisiä funktionaalisia johdannaisia ei tarvitse kaikissa tapauksissa eristää, vaan ne voidaan valmistaa in situ ja käyttää välittömästi edelleen. On tarkoituksenmukaista työskennellä inertissä orgaanisessa 15 liuottimessa, joina tulevat erityisesti kysymykseen edellä jo mainitut. Aina käytetyn karboksyylihappojohdannaisen reaktiivisuudesta riippuen työskennellään lämpötilavälillä noin 0°C:sta reaktioseoksen kiehumispisteeseen.
Käytettäessä reaktiivisen kondensoivan aineen läsnä-20 ollessa vapaata kaavan III mukaista karboksyylihappoa tai sen erityisen reaktiivista funktionaalista johdannaista, kuten esimerkiksi vastaavaa karboksyylihappohalogenidia tai -anhydridiä, tulevat lähtöaineina kysymykseen vain sellaiset yhdisteet, joissa R^·1 ei ole vety.
25 Edullisessa sovellutuksessa käytetään kaavan III mu kaisen karboksyylihapon alempi alkyyli-esteriä ja ylimäärin kaavan II mukaista amiinia liuottimena. Haluttaessa valmistaa kaavan I mukainen N-substituoimaton amidi käytetään kaavan II mukaisena yhdisteenä ammoniakkia, jota edullisesti 30 käytetään veteen tai alkoholiin (erityisesti metanoliin) liuotettuna. Tällöin on otettava huomioon, että käytettäessä ylimäärin ammoniakkia kaavan III mukaisessa lähtöaineessa mahdollisesti esiintyvä alempi alkanoyyliryhmä irtoaa, jolloin saadaan kaavan I mukaista yhdistettä, jossa on 35 vety. Samoin on asia, jos kaavan III mukaisessa lähtöaineessa R^ on jokin muu ammoniakilla lohkaistavissa oleva ryhmä.
6 75158
Ammoniakilla lohkeavia ryhmiä ovat ensi sijassa asyyliryh-mät, esim. alkanoyyliryhmät (kuten jo mainitut alemmat alkanoyyliryhmät), halogeenilla, alkoksiryhmillä tai aryyli-oksiryhmillä tai muilla samankaltaisilla substituoidut al-5 kanoyyliryhmät (kuten klooriasetyyli, trifluoriasetyyli, metoksiasetyyli, fenoksiasetyyli, jne.), mahdollisesti halogeenilla tai muilla samankaltaisilla substituoidut alkoksi-karbonyyli- tai aralkyylioksikarbonyyliryhmät (kuten bents-yylioksikarbonyyli, trikloorietoksikarbonyyli, tribromi-10 metoksikarbonyyli, jne.), aroyylikarbonyyliryhmät (kuten bentsoyyliformyyli jne.), optisesti aktiivisten happojen asyyliryhmät, kuten (3-okso-4,7,7-trimetyyli-2-oksabisyklo-/2,2,l7hept-l-yylikarbonyyli, jne.
Menetelmävaihtoehdon b) mukaisesti voidaan kaavan I 15 mukaiset yhdisteet, joissa R1 on alempi alkanoyyli, valmistaa siten, että kaavan Ib mukaista yhdistettä käsitellään jollakin alemman alkanoyyliryhmän luovuttavalla aineella. Soveltuvia alemman alkanoyyliryhmän luovuttavia aineita ovat esimerkiksi alempi alkaani-karboksyylihappohalogenidit, eri-20 tyisesti kloridit, vastaavat anhydridit ja seosanhydridit (esim. aikaisemmin jo mainittujen happojen kanssa), vastaavat alempi alkaani-karboksyylihappoimidatsolidit ja muut samankaltaiset. On tarkoituksenmukaista työskennellä iner-tissä orgaanisessa liuottiraessa, jollaisena tulevat kysymyk-25 seen erityisesti eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dietyy-lieetteri, t-butyylimetyylieetteri, dioksaani, etyleenigly-kolidimetyylieetteri tai muut samankaltaiset, halogenoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi, 1,2-dikloo-rietaani tai muut samankaltaiset, aromaattiset hiilivedyt, 30 kuten tolueeni ja muut vastaavat, asetonitriili, dimetyyli-formamidi tai muut samankaltaiset. Reaktiolämpötila on tarkoituksenmukaista pitää noin 0°C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä.
Menetelmävaihtoehdon c) mukaisesti voidaan kaavan I 35 mukaiset yhdisteet, joissa on vety, valmistaa siten, että kaavan IV mukaisesta yhdisteestä lohkaistaan Z:lla mer- 7 75158 kitty suojaryhmä. Kaavan IV mukaisten yhdisteiden suojaryh-miksi soveltuvat tietysti vain sellaiset, jotka voidaan lohkaista sellaisin menetelmin, jotka poistavat selektiivisesti nämä suojaryhmät muuttamatta samalla molekyylin muuta 5 rakennetta. Sellaisiksi suojaryhmiksi soveltuvat esim. helposti irtoavat metalliorgaaniset ryhmät, erityisesti tri-alkyylisilyyliryhmät ja muut samankaltaiset, helposti irtoavat asetaali- ja ketaalisuojaryhmät, kuten tetrahydropy-ran-2-yyli- ja 4-metoksitetrahydropyran-4-yyliryhmä ja muut 10 vastaavat, bentsyyliryhmä, jne. Suojaryhmän poistaminen kaavan IV mukaisesta yhdisteestä tapahtuu sinänsä tunnetuin menetelmin, jolloin käytettävän menetelmän valinnassa täytyy luonnollisesti ottaa huomioon poistettavan suojaryhmän luonne ja se, että vain suojaryhmä pitää poistaa selektii-15 visesti molekyylin muiden rakenneosien jäädessä kuitenkin koskemattomiksi. Trimetyylisilyyliryhmä voidaan lohkaista esimerkiksi käsittelemällä laimealla suolahapolla tetrahyd-rofuraanissa tai kuumentamalla vettä sisältävässä etanoli-tai metanoliliuoksessa kiehumispisteeseen. Edellä mainitut 20 asetaali- ja ketaalisuojaryhmät voidaan poistaa lievästi happamissa vesipitoisissa olosuhteissa (esim. 0,1N suolahapolla) tai uudella asetaalin muodostamisella alempaa alka-nolia, kuten metanolia tai etanolia, käyttäen happaman katalysaattorin, kuten suolahapon, pyridinium-p-tolueenisulfo-25 naatin, p-tolueenisulfonihapon tai muun vastaavan, ollessa läsnä. Bentsyyliryhmä voidaan poistaa esim. hydrogenolyyt-tisesti, esim. käyttäen mahdollisesti kantajaan sidottua katalysaattoria, kuten platinaa, platinaoksidia, palladiumia tai muita vastaavia.
30 Saadun diastereoisomeerien seoksen erottaminen vastaa viksi rasemaateiksi tapahtuu alan ammattimiehille tutuin menetelmin. Haluttu erottaminen voidaan suorittaa esim. kromatografisia menetelmiä käyttäen.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa on vety ja/ 35 tai RJ on emäksinen ryhmä, rasemaatit voidaan hajoittaa siten, että nämä yhdisteet esteröidään jotakin optisesti aktii- 8 75158 vista karboksyylihappoa, kuten viinihappoa, (+)-di-0,0'-p-toluoyyli-D-viinihappoa, (-)-(3-okso-4,7,7-trimetyyli-2-oksabisyklo£2,2,l7hept-l-yyli)karboksyylihappoa tai muuta samankaltaista, käyttäen tai niistä muodostetaan suola sel-5 laista happoa käyttäen, ja sitten saadut diastereoisomeeri-set yhdisteet tai suolat erotetaan esim. fraktioivaa kiteytystä tai kromatografisia menetelmiä käyttäen, ja optisesti homogeeniset kaavan I mukaiset yhdisteet vapautetaan hajoittamalla esteri- tai emäskäsittelyllä.
10 Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväk syttävien happoadditiosuolojen valmistaminen tapahtuu tavanomaisin ja alan ammattimiehille tutuin menetelmin. Kysymykseen tulevat niin epäorgaanisten kuin myös orgaanisten happojen kanssa muodostetut suolat, esim. hydrokloridit, 15 hydrobromidit, sulfaatit, metaanisulfonaatit, p-tolueeni-sulfonaatit, oksalaatit, tartraatit, sitraatit, maleaatit, askorbaatit, asetaatit ja muut samankaltaiset.
Kuten alussa mainittiin, tämä keksintö koskee myös kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamisessa tarvittavia 20 välituotteita, nimittäin edellä esitettyjen kaavojen III ja IV mukaisia yhdisteitä, mikäli suojaryhmänä ei ole alempi alkanoyyliryhmä.
Kaavan III mukaisten yhdisteiden alempi alkyyli-este-rit voidaan valmistaa esim. siten, että pyrrolidonijohdan-25 naista, jolla on yleinen kaava V,
\ N x I
30 H
jossa Z:lla on edellä ilmoitettu merkitys, käsitellään emäksellä (esim. natriumhydridillä), joka kykenee irroittamaan 1-aseman typpiatomiin kiinnittyneen vetyatomin, ja tämän 35 jälkeen saadun anionin annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava VI, li h 9 75158
VI
FT^COOR
2 jossa R :11a on edellä ilmoitettu merkitys ja X on halogee-niatomi ja R alempi alkyyli. Näin saadaan yhdiste, jolla on 5 yleinen kaava VII,
OZ
a
I VII
10
R^ COOR
2 jossa R*:lla, R:llä ja Z:lla on edellä ilmoitettu merkitys. Kaavan VII mukaiset yhdisteet, joissa Z on alempi alkanoyy-15 li, ovat sellaisten kaavan III mukaisten yhdisteiden, joissa R^ on alempi alkanoyyli, alempi alkyyliestereitä. Kaavan III mukaisten yhdisteiden, joissa R^ on vety, alempi alkyyli-esterit voidaan valmistaa lohkaisemalla kaavan VII mukaisesta yhdisteestä Z:lla merkitty suojaryhmä.
20 Kaavan III mukaiset karboksyylihapot, joissa R** on vety, so. yhdisteet, joilla on yleinen kaava lila,
°H
o.
I Ula
CH
R^ COOH
2 jossa R :11a on edellä ilmoitettu merkitys, voidaan valmis-30 taa hydrolysoimalla kaavan VII mukaisen yhdisteen esteri-ryhmä ja lohkaisemalla sitä ennen, sen jälkeen tai samanaikaisesti Z:lla merkitty suojaryhmä. Kaavan III mukaiset karboksyylihapot, joissa R^ on alempi alkanoyyli, voidaan valmistaa antamalla kaavan lila mukaisen yhdisteen reagoida 35 alemman alkanoyyliryhmän luovuttavan aineen kanssa, esim. käsittelemällä alempi alkaani-karboksyylihappoanhydridillä 10 751 58 tai -kloridilla. Muut ryhmät, kuten (3-okso-4,7,7-trimetyy-li-2-oksabisyklq/2,2, l^iept-l-yyli) karbonyyli voidaan tuoda molekyyliin vastaavalla tavalla, siis esim. (3-okso-4,7,7-trimetyyli-2-oksabisyklo£2,2,I7hept-l-yyli)karbonyyliklori-5 dia käyttäen.
Lähtöaineina käytetyt kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että annetaan kaavan VII mukaisen yhdisteen reagoida kaavan II mukaisen amiinin kanssa mene-telmävaihtoehdon a) mukaisella tavalla. On huomioitava, 10 että kysymykseen tulevat vain sellaiset suojaryhmät, jotka jäävät muuttumattomaksi näissä reaktio-olosuhteissa. Erityisen soveltuvia suojaryhmiä ovat esim. jo aikaisemmin mainitut silyylisuojaryhmät ja bentsyyliryhmä.
Kaavan V mukaiset yhdisteet voidaan puolestaan valmis-15 taa esim. 3-hydroksi-2-pyrrolidonista liittämällä molekyyliin haluttu suojaryhmä; suojaryhmän liittämismenetelmät vaihtelevat ryhmän luonteesta riippuen, ne ovat kuitenkin alan ammattimiehille tuttuja menetelmiä.
Jotkut yleisen kaavan V mukaiset yhdisteet voidaan val-20 mistaa myös 4-amino-2-hydroksivoihaposta, nimittäin menetelmin, jotka samanaikaisesti johtavat syklisaatioon ja halutun suojaryhmän liittämiseen molekyyliin. Siten voidaan saada esim. 3-(trimetyylisilyylioksi)-2-pyrrolidoni antamalla 4-amino-2-hydroksivoihapon reagoida heksametyylidisilatsaa-25 nin tai bis-(trimetyylisilyyli)urean tai bis(trimetyylisi-lyyli)asetamidin kanssa pienten trimetyylikloorisilaanimää-rien ollessa läsnä.
Kaavojen III ja IV mukaisissa yhdisteissä esiintyy asymmetrisesti substituoitu hiiliatomi 5-atomisen hetero-30 syklisen renkaan 3-asemassa. Tämän stereokemiallinen rakenne määrää kaavojen III ja IV mukaisista yhdisteistä valmistettujen kaavan I mukaisten yhdisteiden stereokemiallisen rakenteen. Kaavojen III ja IV mukaisten yhdisteiden 5-atomisen heterosyklisen renkaan 3-aseman stereokemiallinen raken-35 ne määräytyy puolestaan näiden yhdisteiden valmistuksessa käytettyjen esituotteiden ja/tai menetelmien mukaan.
11 75158
Kuten aikaisemmin on mainittu, ovat kaavan I mukaiset pyrrolidiinijohdannaiset uusia yhdisteitä, joilla on erittäin arvokkaita farmakodynaamisia ominaisuuksia. Niissä esiintyy vain vähäistä myrkyllisyyttä, ja on osoittautunut, 5 että ne kykenevät vaikuttamaan jäljempänä kuvatussa eläinkokeessa kokeellisesti aikaansaatua aivotoiminnan heikkenemistä vastaan.
Koelaitteistona on "Skinner box", jossa on sähköverkkoon kytkettävä ristikkopohja (30 x 40 cm) ja oikeassa etu-10 nurkassa harmaa muovikoroke (15 x 15 x 0,8 cm). Korokkeelle tuodaan yksitellen kokemattomia urospuolisia rottia (100-120 g). Heti kun ne astuvat alas ristikkopohjalle, niille annetaan jalkoihin sähköisku (0,8 mA). Kokemattomien rottien normaalireaktio on hypätä takaisin korokkeelle. Koska rotat 15 aina kuitenkin yrittävät astua uudelleen alas, täytyy sähköisku jalkaan toistaa 3-5 kertaa jokaiselle eläimelle. Näiden 3-5 toiston jälkeen eläintä kohden ovat rotat oppineet ns. "passive avoidance response":n, so. ne eivät enää yritä astua alas ristikkopohjalle, koska ne tietävät, että niitä 20 rangaistaan.
Välittömästi tämän jälkeen muodostetaan kolme ryhmää, joissa kussakin on 30 eläintä. Ensimmäiselle ryhmälle annetaan ruiskeena (i.p.) 0,3 mg/kg skopolamiinia sekä tislattua vettä (2 ml/kg p.o.). Toiselle ryhmälle annetaan ruis-25 keena (i.p.) 0,3 mg/kg skopolamiinia ja suun kautta annos tutkittavaa ainetta. Kolmas ryhmä saa ainoastaan tislattua vettä (p.o.).
Kahden tunnin kuluttua asetetaan jokainen rotta kerran "Skinner box":n korokkeelle. Tässä testissä, joka suo-30 ritetaan valmisteen lyhytaikaiseen muistiin aikaansaaman vaikutuksen selvittämiseksi, arvosteluperusteena on se, pysyykö eläin 60 sekunnin ajan korokkeella voi ei (jokaisen eläimen osalta tulos voi siis olla vain "kyllä" tai "ei"). Ensimmäisen ja toisen ryhmän tulosten välisten erojen ti-35 lastollinen merkitys saadaan selville Chi'n neliötestiä käyttäen.
12 751 5 8 70-75 % vain tislatulla vedellä (p.o.) käsitellyistä eläimistä muistaa 2-4 tuntia "passive avoidance response":n oppimisen jälkeen vielä sen, että niiden piti pysyä korokkeella. 85-92 %:lla skopolamiinilla (0,3 mg/kg i.p.) ja 5 tislatulla vedellä (p.o.) käsitellyistä eläimistä on 3-4 tunnin ajan todettavissa lyhytaikaisen muistin heikkenemis-vaikutus, so. ne ovat unohtaneet, että niiden täytyy pysyä korokkeella. Aine, joka kykenee vaikuttamaan aivotoiminnan heikkenemistä vastaan, voi poistaa skopolamiiniruiskeella 10 (0,3 mg/kg i.p.) aikaansaadun lyhytaikaisen muistin salpauk sen. Valmisteannos katsotaan sitten "vaikuttavaksi" skopol-amiinia vastaan, jos positiivisten tulosten ("kyllä") määrä on huomattavasti skopolamiinilla (0,3 mg/kg i.p.) ja pelkällä tislatulla vedellä (p.o.) käsiteltyjen vertailueläinten 15 määrästä poikkeava.
Seuraavassa taulukossa 1 esiteätän, millaisella annostuksella tietyillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä on merkittävä vaikutus edellä esitetyssä kokeessa. Taulukko sisältää lisäksi tiedot akuutista myrkyllisyydestä (LD^q yksik-20 könä mg/kg hiirille yhdellä kertaa suun kautta annettaessa).
Taulukko 1
Yhdiste Merkittävästi vaikuttavat LD50 _annokset mg/kg p.o._mg/kg p.o.
0,01 25 0,03 A 0,1 >5000 0,3 1,0 10 30 B 30 >5000 10 C 30 >5000 50 10 35 D 30 >5000 E 3 >5000 F 0,3 >5000 1,0
II
13 751 58
Yhdiste A: (R/S)-cis-N-£2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)- etyyliJ-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)-asetamidi
Yhdiste B: (S)-2-(3-hdyroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)aset- 5 amidi
Yhdiste C: (R)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidi
Yhdiste D: (R/S)-2-(3-hydroksi-l-okso-l-pyrrolidinyyli)- asetamidi 10 Yhdiste E: (R/S)-N-£2-(di-isopropyyliamino)etyyli7-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidi Yhdiste F: (R)-cis-N-/^-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)- etyyli7-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)-asetamidi 15 Hakija on lisäksi suorittanut farmakologisia vertailu- kokeita käyttäen edellä kuvattua koetta ja kolme keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä (A, B ja C) sekä tekniikan tason kuuluvia vastaavia yhdisteitä, joiden pyrrolidii-nirenkaassa ei ole OH-ryhmää (D, E ja F) ja vastaavia 4-OH-20 yhdisteitä (G, H ja I). Tulokset on esitetty taulukossa 2. Yhdisteille G ja I ei tutkituilla annoksilla voitu osoittaa merkittävää aktiivisuutta. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet A, B ja C osoittivat verrattuina vastaaviin yhdisteisiin D, E ja H tai F, vastaavasti, merkittävää aktii-25 visuutta alemmissa pitoisuuksissa ja/tai laajemmalla annos-alueella .
14 751 5 8
Taulukko 2
Yhdiste_Aktiivisuus
_r°H
Merkittävä aktii- A visuus annoksina CH._ 0,01; 0,03; 0,1; I / \ 0,3 ja 1 mg/kg p.o.
CH t-CO-NH-CH-j-CHo-N > y_y OH CHo --f Merkittävä aktii- 10 b visuus annoksina I 10; 30 ja 50 mg/kg \ N^° p.o.
ch2-co-nh2
Merkittävä aktii- 15 c visuus annoksena 3 mg/kg p.o.
O CH(CH3) CHo-CO-NH-CHi-CH?-Ny ch(ch3)
20 D
CH3 Merkittävä aktii- ^ Ό J-v visuus annoksina ch2-co-nh-ch2-ch2-n \ 3;010 33 3° mg/,kg ch3 25
E I I
I Merkittävä aktii- \ N ^^0 visuus annoksena I 1000 mg/kg p.o.
ch2-co-nh2 30 P Merkittävä aktii visuus annoksina 50 ja 100 mg/kg I /CH(CH3)2 p.o.
35 CHn-CO-NH-CH 7-CH ?-N.
nch(ch3)2
II
15 751 58
Taulukko 2 (jatkoa)
Yhdiste_Aktiivisuus_ K Ei merkittävää 5 I | aktiivisuutta G | annoksina 0,3; \ CH-x_ 1; 3; 10; 30 ja I y \ 50 mg/kg p.o.
ch2-co-nh-ch2-ch2-n \ CH3 Merkittävä aktii- 10 0 s- visuus annoksena 0,3 mg/kg p.o.
I (ei aktiivisuutta ^ N annoksina 0,03; iH2-CO-NH2 °'/2; lj 3 ^ 30) 1 mg/kg p.o.
15
Ei merkittävää HO v aktiivisuutta I annoksina 0,3; I 1; 3; 10; 30 ja k v, y\n 50 mg/kg p.o.
I ch(ch3)2 9n CH9-C0-NH-CH9-CH9-n' ch(ch3)2
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja emäksisten kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloja voidaan käyttää 25 lääkkeinä, esimerkiksi farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Farmaseuttiset valmisteet voidaan antaa suun kautta, esim. tabletteina, kiiltävinä tabletteina, rakeina, kovina ja pehmeinä gelatiinikapseleina, liuoksina, emulsioina tai suspensioina. Antaminen voi tapahtua myös peräsuoleen, esim. 30 peräpuikkoina, tai parenteraalisesti, esim. ruiskeliuoksina.
Tablettien, kiiltävien tablettien, rakeiden ja kovien gelatiinikapseleiden valmistamiseksi voidaan kaavan I mukainen yhdiste yhdistää farmaseuttisesti inertteihin epäorgaanisiin tai orgaanisiin täyteaineisiin. Sellaisina täyteai-35 neina, esim. tabletteja, rakeita ja kovia gelatiinikapselei-ta valmistettaessa, voidaan käyttää laktoosia, maissitärkke- 16 75 1 5 8 lystä tai niiden johdannaisia, talkkia, steariinihappoa tai sen suoloja, jne.
Pehmeiden gelatiinikapseleiden täyteaineiksi soveltuvat esim. kasviöljyt, vahat, rasvat, puolikiinteät ja neste-5 mäiset moniarvoiset alkoholit jne.
Liuoksia ja siirappeja valmistettaessa soveltuvat täyteaineiksi esim. vesi, moniarvoiset alkoholit, sakkaroosi, inverttisokeri, glukoosi ja muut vastaavat.
Ruiskeliuoksien täyteaineiksi soveltuvat esim. vesi, 10 alkoholit, moniarvoiset alkoholit, glyseriini, kasviöljyt jne.
Peräpuikkojen täyteaineiksi soveltuvat esim. luonnon tai kovetetut öljyt, vahat, rasvat, puoliksi nestemäiset tai nestemäiset moniarvoiset alkoholit ja muut samankaltai-15 set.
Farmaseuttiset valmisteet voivat sitäpaitsi sisältää vielä säilymistä edistäviä aineita, liukenemista edistäviä aineita, stabilointiaineita, sideaineita, emulgointiaineita, makeutusaineita, väriaineita, hajuaineita, suoloja osmoot-20 tisen paineen muuttamiseksi, puskureita, päällystysaineita tai hapettumista estäviä aineita. Ne voivat sisältää myös muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja kaavan I mukaisia yhdisteitä ja emäksisten kaavan I mukaisten yhdisteiden far-25 maseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan käyttää aivotoiminnan heikkenemisen torjumisessa tai ehkäisyssä tai henkisen suorituskyvyn parantamisessa, esim. aivohalvauksessa, geriatriassa, alkoholismissa, jne. Annostus voi vaihdella laajoissa rajoissa, ja se on tietenkin määrät-30 tävä jokaisessa yksittäisessä tapauksessa yksilön tilan mukaan. Yleisesti ottaen olisi suun kautta annettava päivittäinen annos sovitettava noin 10-2500 mg:n väliin, mutta edellä ilmoitettu yläraja voidaan myös ylittää, jos se osoittautuu soveliaaksi.
35 Seuraavissa esimerkeissä, jotka valaisevat tätä kek sintöä, ilmoitetaan kaikki lämpötilat celsiusasteina.
Il 17 75158
Esimerkki 1 a) Liuokseen, jossa on 51,9 g (R/S)-3-trimetyylisi-lyylioksi-2-pyrrolidonia ja 136 ml bromietikkahapon etyyli-esteriä 520 ml:ssa vedetöntä asetonitriiliä, lisätään 5 45-50°:ssa, samalla sekoittaen 30 minuutin aikana vähitel len 38,3 g noin 55-%:ista natriumhydridin mineraaliöljydis-persiota. Sen jälkeen seos kuumennetaan 30 minuutin aikana samalla sekoittaen refluksointilämpötilaan, sekoittamista jatketaan tässä lämpötilassa tunnin ajan, ja sitten seos 10 suodatetaan. Suodos haihdutetaan, ja saatu jäännös, joka sisältää (R/S)-2-(3-trimetyylisilyylioksi-2-okso-l-pyrrolidin-yyli)etikkahapon etyyliesterin, liuotetaan 500 ml:aan tetra-hydrofuraania. Tähän liuokseen lisätään 71 ml IN suolahappoa ja 15 minuutin kuluttua 7,2 g natriumvetykarbonaattia, minkä 15 jälkeen sekoitetaan 7 minuuttia huoneen lämpötilassa ja sitten haihdutetaan. Jäännöstä uutetaan kolme kertaa aseto-nitriilillä, ja yhdistetyt asetonitriiliuutteet haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti käyttäen adsor-benttina silikageeliä (raekoko 0,2-0,5 mm). Metyleeniklori-20 dilla ja etyyliasetaatilla eluoitu (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)etikkahapon etyyliesteri kiteytetään etyyliasetaatin ja n-heksanain seoksesta (1:2), jolloin sen sulamispiste on 80,5-81°.
b) 2,50 g (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)-25 etikkahapon etyyliesteriä sekoitetaan 11,5 ml:aan noin 25 %:ista ammoniakkiliuosta, minkä jälkeen seosta sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos sekoitetaan asetonitriiliin ja haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan viidesti asetonitriiliin ja haihdutetaan joka kerta uudelleen.
30 Saadaan (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetami-dia, joka uudelleenkiteyttämisen jälkeen metanoli-dietyyli-eetteri-seoksesta (1:2) sulaa 163-164°:ssa.
Esimerkki 2 4,5 g (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)-35 etikkahapon etyyliesteriä kuumennetaan 7,1 g:n kanssa cis-2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)etyyliamiinia 100°C:ssa 18 751 58 3,5 tuntia typpeä suojakaasuna käyttäen. Sen jälkeen lisätään dietyylieetteriä, sekoitetaan, suodatetaan ja suodatu jäännös (6,5 g) puhdistetaan kromatografisesti käyttäen adsorbenttina 30 g silikageeliä (raekoko 0,2-0,5 mm). Mety-5 leenikloridilla ja metanolilla eluoidun (R/S)-cis-N-£2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)etyyli7-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidin sulamispiste on etyyliasetaatista suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen 131-132°.
Esimerkki 3 10 4,5 g (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)- etikkahapon etyyliesteriä kuumennetaan 6,1 g:n kanssa 2-(di-isopropyyliamino)etyyliamiinia 100°C:ssa 3,5 tuntia typpeä suojakaasuna käyttäen. Epäpuhdas reaktiotuote puhdistetaan alumiinioksidia (neutraali, aktiivisuusluokkaa III) adsor-15 benttina käyttäen. (R/S)-N-£2-(di-isopropyyliamino)etyyli7~ 2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidi eluoidaan etyyliasetaattietanoliseoksella (1:1) ja etanolilla. Dietyy-lieetterin kanssa sekoittamisen jälkeen sen sulamispiste on 91-93°; kiehumispiste 230-250°/0,01 mmHg.
20 Esimerkki 4 a) Suspensioon, jossa on 34,0 g (R)-4-amino-2-hydrok-sivoihappoa 340 ml:ssa vedetöntä o-ksyleeniä, lisätään 89 ml heksametyylidisilatsaania ja 0,6 ml trimetyylikloorisilaa-nia. Seosta pidetään kiehumispisteessään 4 tunnin ajan, ja 25 sitten se haihdutetaan. Jäännöstä uutetaan neljästi toluee-nilla. Yhdistetyt tolueeniuutteet haihdutetaan alipaineessa, minkä jälkeen jäännös tislataan kolmessa erässä. Saadaan (R)-3-(trimetyylisilyylioksi)-2-pyrrolidonia, jonka kiehumispiste on 90-100°/0,01 mmHg.
30 b) Toistetaan esimerkin 1 kohdan a) mukainen menetel mä sillä erotuksella, että lähtöaineena käytetään (R)-3-(trimetyylisilyylioksi)-2-pyrrolidonia. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta saadaan (R) -( + )-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)etikka-35 hapon etyyliesteriä, jonka sulamispiste on 84-85°; = + 68°, = +82°, COLlWs - +255° (dimetyyliformamidi, c = 1,0) .
19 751 58 c) (R)- ( + )-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)-etikkahapon etyyliesteristä saadaan esimerkin 1 kohdan b) mukaisella menetelmällä (R)-(+)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyr-rolidinyyli)asetamidia, jonka sulamispiste on 197-198°; 5 &Jd° = +81°, 46 = +97°, = +308° (dimetyyliform- amidi, c = 1,0).
Esimerkki 5 (R) -(+)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)etikka-hapon etyyliesteristä saadaan esimerkissä 2 esitetyllä melo netelmällä (R)-(+)-cis-N-£2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)- etyyli7-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidia, jonka sulamispiste on 101-102°; ZP$7d° = +43°, E<*]545 = +52°, ^.7355 = +162° (asetonitriili, c = 1,00).
Esimerkki 6 15 a) Esimerkin 4 kohdan a) mukaisella menetelmällä saa daan (S)-(-)-4-amino-2-hydroksivoihaposta (S) — ( —)—2—(3— hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)etikkahapon etyyliesteriä, jonka sulamispiste on 85-85,5°; = -69°, = -84°, ^-^365 = -259° (kloroformi, c = 1,0).
20 b) Esimerkin 1 kohdassa b) esitetyn menetelmän mukai sella tavalla saadaan (S)-(-)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrro-lidinyyli)etikkahapon etyyliesteristä (S)-(-)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidia, jonka sulamispiste on 197-198°; &7d° = -82°' ^546 = ' ^365 = "313° (di_ 25 metyyliformamidi, c = 1,00).
Esimerkki 7 (S) -(-)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)etikka-hapon etyyliesteristä saadaan esimerkissä 2 esitetyn menetelmän mukaisella tavalla (S)-(-)-cis-N-£2-(2,6-dimetyyli-l- 30 piperidinyyli)etyyli7“2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)-asetamidia, jonka sulamispiste on 101-103°; = -44°, 46 = -53°, Z^7|g5 = -165° (asetonitriili, c = 1,0).
Esimerkki 8 1,0 g (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)-35 etikkahapon etyyliesteriä sekoitetaan 10 ml;aan 40 %:ista metyyliamiinin vesiliuosta. Sen jälkeen kun reaktioseosta on 20 751 5 8 sekoitettu tunti huoneen lämpötilassa, se haihdutetaan. Jäännöstä ravistetaan veden poistamiseksi viisi kertaa asetonitriilin kanssa haihduttaen uudelleen jokaisen kerran jälkeen. Jäännös sekoitetaan dietyylieetteriin. Suodatta-5 maila eristetään N-metyyli-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrroli-dinyyli)asetamidi, jonka sulamispiste on 129-130,5°.
Esimerkki 9
Seoksen, jossa on 3,5 g (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)etikkahapon etyyliesteriä ja 11,2 g 1,2-ety-10 leenidiamiinia, annetaan seisoa huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Ylimääräinen 1,2-etyleenidiamiini haihdutetaan pois alipaineessa. Jäännös liuotetaan 40 ml:aan kumaa aseto-nitriiliä, minkä jälkeen liuosta sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten tunti jäähauteessa. Suodatta-15 maila eristetään N-(2-aminoetyyli)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidi, jonka sulamispiste on 110-112°.
Esimerkki 10 3.0 g (R/S)-2-(3-hydroksi-2~okso-l-pyrrolidinyyli)-etikkahapon etyyliesteriä ja 5,9 g cis-4-(2,6-dimetyyli-l- 20 piperidinyyli)butyyliamiinia kuumennetaan 95-100°:ssa 3,5 tuntia typpeä suojakaasuna käyttäen. Reaktioseos puhdistetaan kromatografisesti käyttäen adsorbenttina 70 g alumiinioksidia (aktiivisuusluokka III, neutraali). Etanolilla eluoidun (R/S) -cis-N-Z~4- (2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli) -25 butyylj7-2-( 3-hydroksi-2-okso-l-pyrorlidinyyli)asetamidin sulamispiste on dietyylieetteristä suoritetun kiteyttämisen jälkeen 90-92°.
Esimerkki 11 3.0 g (R/S)-2-(hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)etik-30 kahapon etyyliesteriä ja 2,87 g N-(2-aminoetyyli)piperidii- niä kuumennetaan 100°:ssa 4 tuntia typpeä suojakaasuna käyttäen. Ylimääräinen N-(2-aminoetyyli)piperidiini tislataan pois suuressa alipaineessa. Jäljelle jääneen (R/S)-N-£2-(1-piperidinyyli)etyyli7-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidi-35 nyyli)asetamidin sulamispiste on etyyliasetaatista suoritetun kiteyttämisen jälkeen 110-111°.
Il 21 75158
Esimerkki 12 4.0 g (R/S)-2“(3-hydroksi-2-okso-l—pyrrolidinyy-li )etikkahapon etyyliesteriä ja 6,1 g N-(3-aminopropyy-li)morfoliinia kuumennetaan 95-100°:ssa 3,5 tuntia typ- 5 peä suojakaasuna käyttäen. Reaktioseos puhdistetaan kro- matografisesti käyttäen adsorbenttina 50 g silikagee-liä (raekoko 0,2-0,5 mm). Etanolilla eluoidun (R/S)-N-£3-(1-morfolinyyli)propyyli7-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidin sulamispiste on etyyliasetaa-10 tista suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen 94-96°.
Esimerkki 13 3.0 g (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-1-pyrrolidinyy-li )etikkahapon etyyliesteriä ja 3,7 g 2-(dietyyliamino)-etyyliamiinia kuumennetaan 95-100°:ssa 3,5 tuntia typ- 15 peä suojakaasuna käyttäen. Reaktioseos puhdistetaan kro matografisesta käyttäen adsorbenttina 45 g alumiini-oksidia (neutraali, aktiivisuusluokka III). Metyleeni-kloridilla ja etyyliasetaatilla eluoitu epäpuhdas (R/S)-N- [2-(dietyyliamino)etyyli7-2-(3-hydroksi-2-okso-20 1-pyrrolidinyyli)asetamidi puhdistetaan vielä kerran kro- matografisesti käyttäen 25 g alumiinioksidia (neutraali, aktiivisuusluokka III). Etyyliasetaatilla ja etanolilla eluoitu tuote tislattiin noin 250°:ssa 0,03 mmHg:n paineessa.
25 Esimerkki 14 a) 15,0 g (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrroli-dinyyli)etikkahapon etyyliesteriä liuotetaan 150 ml:aan absoluuttista alkoholia ja sekoitetaan 1,95 g:aan natriumia, joka on liuotettu 38 ml:aan absoluuttista alko-30 holia. Lisättiin 1,5 ml deionisoitua vettä, minkä jäl keen sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli. Syntyneeseen suspensioon lisätään 250 ml dietyylieetteriä, ja sen jälkeen suodatetaan. Saadaan (R/S)-2-(3-hydroksi- 2-okso-l-pyrrolidinyyli)etikkahapon natriumsuola. Suo-35 laa sekoitetaan seoksessa, jossa on 200 ml asetonitrii- 22 751 5 8 liä ja 12 ml 25-%:ista suolahappoa, huoneen lämpötilassa yön yli. Tämän jälkeen se haihdutetaan. Haihdutus-jäännös sekoitetaan kahdesti asetonitriiliin haihduttaen uudelleen kummankin kerran jälkeen. Jäännöstä 5 refluksoidaan 320 mltssa asetonitriiliä, minkä jälkeen se suodatetaan kuumana, ja suodosta sekoitetaan 3 tuntia jäähauteessa. Suodattamalla eristetään (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)etikkahappo, jonka sulamispiste on 153-154°.
10 b) Liuokseen, jossa on 1,0 g (R/S)-2-(3-hydroksi- 2-okso-l-pyrrolidinyyli)etikkahappoa ja 1,03 g 94,7-%:ista cis-2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)etyyliamiinia 20 ml: ssa dimetyyliformamidia, tiputetaan 0°:ssa 1,30 g disyk-loheksyylikarbodi-imidiä, joka on liuotettu 6 ml:aan 15 dimetyyliformamidia. Sekoitetaan 4 päivää huoneen lämpö tilassa, reaktioseokseen lisätään 0,23 g deionisoitua vettä, ja se haihdutetaan vesisuihkupumpulla. Jäännös sekoitetaan viidesti tolueeniin ja haihdutetaan uudelleen joka kerran jälkeen. Kloroformiin liukeneva osa 20 jäännöksestä puhdistetaan kromatografisesti käyttäen adsorbenttina 60 g alumiinioksidia (aktiivisuusluok-ka III, neutraali). Alkoholieluaatti puhdistetaan vielä uudelleen kromatografisesti käyttäen 15 g alumiinioksidia (aktiivisuusluokka III, neutraali). Asetonitriilil-25 lä ja etanolilla eluoidut fraktiot sisältävät kaasukro- matogrammin ja massaspektrin mukaan (R/S)-cis-N-^2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)etyyli7-2-(3-hydroksi-2-okso-1-pyrrolidinyyli)asetamidia.
Esimerkki 15 30 a) Seosta, jossa on 4,0 g (R/S)-2-(3-hydroksi-2- okso-l-pyrrolidinyyli)etikkahappoa, 80 ml vedetöntä tet-rahydrofuraania ja 5 ml asetyylikloridia, refluksoi-daan 4 tuntia samalla sekoittaen. Sen jälkeen seos haihdutetaan. Jäännös suodatetaan silikageelin läpi (raeko-35 ko 0,2-0,5 mm). Etyyliasetaatilla eluoitujen fraktioiden il 23 751 58 haihdutusjäännöstä sekoitetaan dietyylieetterissä. Suodattamalla eristetään (R/S)-2-(3-asetoksi-2-okso-l-pyrro-lidinyyli)etikkahappo, jonka sulamispiste on 95-96°. b) 1,81 g 2-kloori-l-metyylipyridiniumjodidia 5 suspendoidaan 10 ml:aan metyleenikloridia, ja siihen lisätään huoneen lämpötilassa 1,20 g (R/S)-2-(3-asetok-si-2-okso-l-pyrrolidinyyli)etikkahappoa. Lisätään 0°:ssa 15 minuutin aikana pisaroittain liuos, jossa on 0,98 g 94,7-%:ista cis-2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)etyy-10 liamiinia ja 3,02 ml trietyyliamiinia 20 ml:ssa mety leenikloridia, minkä jälkeen sekoitetaan huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Tämän jälkeen haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan kromatografisesti käyttäen adsorbenttina alumiinioksidia (aktiivisuusluokka III, neutraali).
15 Kloroformilla eluoitu aine puhdistetaan kromatografises- ti käyttäen adsorbenttina silikageeliä (raekoko 0,2-0,5 mm). Alkoholilla eluoidun (R/S)-cis-N-£2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli ) etyyli_7-2- (3-asetoksi-2-okso-l-pyrro-lidinyyli)asetamidin sulamispiste on dietyylieetteris-20 tä suoritetun kiteyttämisen jälkeen 120-122°.
Esimerkki 16 1,0 g (R/S)-2-(3-asetoksi-2-okso-l-pyrrolidi-nyyli)etikkahappoa sekoitetaan 15 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania, minkä jälkeen lisätään yhdellä ker-25 taa 0,89 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia. Sekoitetaan huoneen lämpötilassa, kunnes kaasun kehittyminen on lakannut. Sen jälkeen lisätään 0,86 g 94,7-%:ista cis-2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)etyyliamiinia, minkä jälkeen seoksen annetaan seisoa huoneen lämpötilassa 30 yön yli, ja sitten se haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti käyttäen adsorbenttina 60 g alumiini-oksidia (aktiivisuusluokka III, neutraali). Metyleeni-kloridilla eluoidun (R/S)-cis-N-/^-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli ) etyyli/-2-(3-asetoks i-2-okso-l-pyrroli-35 dinyyli)asetamidin sulamispiste on dietyylieetterin kans sa sekoittamisen jälkeen 121-122°.
24 751 5 8
Esimerkki 17 a) Seosta, jossa on 1,70 g (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)etikkahapon etyyliesteriä 30 ml: ssa metyleenikloridia ja 0,53 ml:ssa asetyylikloridia, 5 refluksoidaan 2,5 tuntia samalla sekoittaen. Sen jälkeen seos haihdutetaan. Jäännös tislataan suuressa alipaineessa. Saadaan (R/S)-2-(3-asetoksi-2-okso-l-pyrroli-dinyyli)etikkahapon etyyliesteriä, jonka kiehumispiste on 225°/0,01 mmHg.
10 b) 0,40 g (R/S)-2-(3-asetoksi-2-okso-l-pyrroli- dinyyli)etikkahapon etyyliesteriä sekoitetaan 45 ml:aan kyllästettyä ammoniakin metanoliuosta. Seoksen annetaan seisoa tunti huoneen lämpötilassa, ja sitten se haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan neljä kertaa asetonitriiliin 15 ja haihdutetaan uudelleen joka kerran jälkeen. Saadaan (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidia, joka metanoli-dietyylieetteri-seoksesta (1:3) suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen sulaa 163-164°:ssa.
Esimerkki 18 20 Seosta, jossa on 1,0 g (R/S)-2-(3-asetoksi-2- okso-l-pyrrolidinyyli)etikkahappoa 20 ml:ssa tolueenia ja 0,54 ml:ssa tionyylikloridia, refluksoidaan 2 tuntia. Reaktioseoksen haihduttamisen jälkeen jäännöstä ravistellaan kahdesti tolueenin kanssa, ja tolueeni haihdu-25 tetaan pois kummallakin kerralla alipaineessa. 0,5 g jäännöstä, joka sisältää epäpuhdasta (R/S)-2-(3-asetoksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)etikkahappokloridia, annetaan seisoa yön yli kyllästetyssä ammoniakin metanoliuokses-sa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös puhdiste-30 taan kromatografisesti käyttäen adsorbenttina 5 g sili- kageeliä (raekoko 0,2-0,5 mm). Eluaatissa (metyleeniklo-ridi-metanoli-seos 1:1) voidaan todeta olevan (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidia.
35
II
25 75158
Esimerkki 19
Seokseen, jossa on 1,5 g (R/S)-2-(3-asetoksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)etikkahappoa, 40 ml kloroformia ja 0,86 g N-hydroksisukkinimidiä, lisätään huoneen lämpö-5 tilassa 1,64 g disykloheksyylikarbodi-imidiä, joka on liuotettu 20 mlraan kloroformia. Neljän tunnin kuluttua kiinteä aine erotetaan suodattamalla, minkä jälkeen suo-dos väkevöidään ja suodatetaan vielä uudelleen. Suodos haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan huoneen lämpötilas-10 sa 40 ml:aan kyllästettyä ammoniakin metanoliuosta. Se koitetaan huoneen lämpötilassa 5 minuuttia, lisätään sitten 10 ml deionisoitua vettä, ja sekoitetaan vielä 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Saostunut kiinteä aine erotetaan suodattamalla. Suodos haihdutetaan, jäännöstä 15 sekoitetaan 30 ml:ssa asetonitriiliä, ja kiteytynyt tuo te kiteytetään uudelleen kahdesti asetonitriilistä. Saadaan (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)-asetamidia, jonka sulamispiste on 162-164°.
Esimerkki 20 20 1,50 g (R/S)-2-(3-hydroksi—2-okso—1-pyrrolidi- nyyli)etikkahappoa liuotetaan 50 ml:aan kloroformia ja 10 ml:aan dimetyyliformamidia. Siihen lisätään 1,08 g N-hydroksisukkinimidiä. Sen jälkeen lisätään 2,08 g disykloheksyylikarbodi-imidiä, joka on liuotettu 25 ml: 25 aan kloroformia. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilas sa 4 tuntia, ja saostunut kiinteä aine erotetaan sitten suodattamalla. Suodos väkevöidään noin 20 ml:n tilavuuteen ja suodatetaan sitten vielä uudelleen. Suodos haihdutetaan, ja jäännös sekoitetaan 1,7 g:aan 94,7-%:ista 30 cis-2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)etyyliamiinia. Seok sen annetaan seisoa huoneen lämpötilassa yön yli, ja ylimääräinen cis-2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)etyy-liamiini poistetaan alipaineessa. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti käyttäen adsorbenttina 60 g aluminiok-35 sidia (aktiivisuusluokka I, emäksinen). Kloroformilla ja 26 751 58 alkoholilla eluoidut fraktiot haihdutetaan. Jäännöstä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 35 ml:aan dietyyli-eetteri-etyyliasetaatti-seosta (2:1). Saadaan (R/S)-cis-N-£2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)etyyli7-2- (3-5 hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidia (sp. 116- 120°), joka vielä uuden alumiinioksidilla (aktiivisuus-luokka III, neutraali) suoritetun kromatografisen puhdistuksen ja etyyliasetaatista suoritetun uudelleenki-teyttämisen jälkeen sulaa 126-128°:ssa.
10 Esimerkki 21 1,2 ml kloorimuurahaishapon etyyliesteriä sekoitetaan 12 mlraan kloroformia, minkä jälkeen siihen lisätään pisaroittain -30°:ssa 30 minuutin aikana 2,0 g (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)etikkahap-15 poa ja 1,74 ml trietyyliamiinia 50 ml:aan kloroformia liuotettuna. Kahden tunnin sekoittamisen jälkeen -20°:n ja -10°:n välillä siihen lisätään 2,07 g 94,7-%:ista cis-2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)etyyliamiinia 10 ml: aan kloroformia liuotettuna. Seoksen annetaan seisoa 20 huoneen lämpötilassa yön yli. Tämän jälkeen se haihdu tetaan, ja jäännös (6 g) puhdistetaan kromatografisesti käyttäen adsorbenttina 120 g alumiinioksidia (aktiivi-suusluokka III, neutraali). Asetonitriilillä ja etanolilla eluoidun (R/S)-cis-N-/^-(2,6-dimetyyli-l-piperidi-25 nyyli)etyyli7-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)- asetamidin sulamispiste on vielä uuden alumiinioksidilla suoritetun kromatografisen puhdistuksen ja etyyliasetaatista suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen 128-130°.
30 Esimerkki 22
Esimerkin 21 mukaisella menetelmällä saadaan, kun cis-2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)etyyliamiinin asemasta käytetään ammoniakin metanoliliuosta, 2 g:sta (R/S)-2-(3-asetoksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)etikkahappoa 35 (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidia.
27 751 5 8
Puhdistus ei tapahdu kromatografisesti vaan sekoittamalla kloroformissa. Saadaan tuote, jonka sulamispiste on 161-163°.
Esimerkki 23 5 Esimerkin 21 mukaisella menetelmällä saadaan 0,8 g:sta (R/S)-2-(3-asetoksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)etik-kahappoa epäpuhdas reaktioseos. Tämä seos puhdistetaan kromatografisesti käyttäen adsorbenttina 40 g alumiinioksidia (aktiivisuusluokka III, neutraali). Klorofor-10 millä eluoidun (R/S)-cis-N-£2-(2,6-dimetyyli-l-piperi- dinyyli)etyyli7-2-(asetoksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)-asetamidin sulamispiste on dietyylieetterissä sekoittamisen jälkeen 121-122°.
Esimerkki 24 15 Esimerkin 21 mukaisella menetelmällä saadaan N-(2-aminoetyyli)pyrrolidiinistä ja (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)etikkahaposta (R/S)-N-/2-(1-pyrrolidinyyli)etyyli7-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrroli-dinyyli)asetamidia. Mikroanalyysi antoi seuraavat tulok-20 set:
Bruttokaava ci2H21°3N3' m°lekyyliPaino 255,32 Laskettu: C 56,45 %; H 8,29 %; N 16,46 %
Saatu: C 56,11 %; H 8,29 %; N 16,32 %.
Esimerkki 25 25 a) (R/S)-3-trimetyylisilyylioksi-2-pyrrolidonista ja 2-bromipropionihapon etyyliesteristä saadaan esimerkin 1 kohdassa a) esitetyllä menetelmällä (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)propionihapon etyyli-esteriä, jonka kiehumispiste on 200°/0,05 mmHg.
30 b) Esimerkin 1 kohdassa b) esitetyllä menetel mällä saadaan (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidi-nyyli)propionihapon etyyliesteristä, sen jälkeen kun on suoritettu kromatografinen puhdistus käyttäen adsorbenttina silikageeliä (raekoko 0,2-0,5 mm), eluoimalla 35 asetonitriili-etanoli-seoksella (1:1) ja kiteytys ase- tonitriilistä, (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidi- 28 751 5 8 nyyli)propionihappoamidia, jonka sulamispiste on 139-141°.
Esimerkki 26 1,5 g:n (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidi-nyyli)propionihapon etyyliesteriä annetaan seisoa 2,45 g:n 5 kanssa cis-2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)etyyliamii- nia huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Sen jälkeen ylimääräinen cis-2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)etyyliamii-ni tislataan pois suuressa alipaineessa, ja jäännös (3,5 g) puhdistetaan kromatografisesti käyttäen adsor-10 benttina 30 g silikageeliä (raekoko 0,2-0,5 mm). Meta- nolilla eluoidun (R/S) -cis-N-/2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli )etyyli7-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidi-nyyli)propionihappoamidin sulamispiste on etyyliasetaatista suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen 129-15 130°.
Esimerkki 27 a) (R/S)-3-trimetyylisilyylioksi-2-pyrrolidonista ja 2-bromivoihapon etyyliesteristä saadaan esimerkin 1 kohdassa a) esitetyllä menetelmällä (R/S)-2-(3-hydroksi- 20 2-okso-l-pyrrolidinyyli)voihapon etyyliesteriä, jonka kiehumispiste on 205°/0,02 mmHg.
b) 2,05 g:sta (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrro-1idinyyli)voihapon etyyliesteriä saadaan esimerkin 2 mukaisella menetelmällä (R/S)-cis-N-Z^-(2,6-dimetyyli- 25 1-piperidinyyli)etyyli7-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrroli- dinyyli)voihappoamidia, joka ei kiteydy kromatografisen puhdistuksen jälkeen.
Esimerkki 28
Esimerkin 1 kohdan b) mukaisella menetelmällä 30 saadaan (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)- voihapon etyyliesteristä 25-%:isella ammoniumhydroksi-diliuoksella ja uudelleenkiteyttämällä asetonitriilistä (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)voihappoamidia, jonka sulamispiste on 121-122°.
35
II
29 751 5 8
Esimerkki 29 a) 2,0 g (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrroli-dinyyli)etikkahapon etyyliesteriä liuotetaan 40 ml:aan pyridiiniä, minkä jälkeen siihen lisätään vähitel- 5 Ien 0-5°:ssa 3,54 g (-)-(3-okso-4,7,7-trimetyyli-2-oksa- bisyklo/2,2,l7hept-l-yyli)karbonyylikloridia = -23°, CCl^, c = 2,0). Kun seosta on sekoitettu huoneen lämpötilassa yön yli, se haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan neljä kertaa tolueeniin, ja haihdute-10 taan uudelleen joka kerran jälkeen. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti käyttäen adsorbenttina 80 g alumiinioksidia (aktiivisuusluokka III, neutraali). Kloroformilla eluoidut fraktiot haihdutetaan ja jäännös kiteytetään dietyylieetteristä. Saadaan 2-£3-^~( 3-okso-4,7,7-15 trimetyyli-2-oksabisyklo/2,2,l7hept-l-yyli)karbonyyliok- si7-2-okso-l-pyrrolidinyyli3etikkahapon etyyliesterin diastereoisomeeriseos, jonka sulamispiste on 89-91°.
b) Korkeapainenestekromatografiaa soveltaen, käyttäen kaupan olevia (Merck) valmiiksi pakattuja 20 Hibar-Lichrosorb RT DIOL-pylväitä (250 x 4 mm, raeko ko 0,01 mm) saadaan 2-^3-/~(3-okso-4,7,7-trimetyyli-2-oksabisykloZ2,2,l7hept-l~yyli)karbonyylioksiJ-2-okso-l-pyrrolidinyyli“^etikkahapon etyyliesterin diastereomee-riseoksesta molemmat komponentit erotettua eluoimalla 25 seoksella, joka sisältää 12 % tetrahydrofuraania ja 0,2 % isopropyyliamiinia n-heksaanissa.
Bentseenin ja n-heksaanin seoksesta (1:2) suoritetun kiteyttämisen jälkeen (R)-2-£3~Z~i3-okso-4,7,7-tri-metyyli-2-oksabisyklo/2,2,l7hept-l-yyli)karbonyylioksi7~ 30 2-okso-l-pyrrolidinyyli] etikkahapon etyyliesterin sula mispiste on 107-108°.
c) 0,60 g (R) -2-{^/"(3-okso-4,7,7-trimetyyli-2-oksa-bisyklo/^,2,l7hept-l-yyli)karbonyylioksi7-2-okso-1-pyrroli-dinyyli^etikkahapon etyyliesteriä sekoitetaan 25 ml:ssa 35 kyllästettyä ammoniakin metanoliliuosta 2 tuntia huoneen 30 7 51 5 8 lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan neljä kertaa asetonitriiliin ja haihdutetaan uudelleen joka kerran jälkeen. Sekoittamalla jäännös kahdesti etyyliasetaattiin saadaan (R)-(+)-2-(3-hydroksi-2-5 okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidia, jonka sulamispiste on 195-196°; = +78°, · -94°, ^°5 - +302° (dimetyyliformamidi, c = 1,0).
Esimerkki 30 1,5 g (R/S)-2- (3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidi-10 nyyli)asetamidia refluksoidaan 13,5 ml:n kanssa asetyy- likloridia ja 25 ml:n kanssa kloroformia 20 minuutin ajan. Reaktioseos haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan neljä kertaa tolueeniin ja haihdutetaan uudelleen joka kerran jälkeen. Saadaan (R/S)-2-(3-asetoksi-2-okso-l-15 pyrrolidinyyli)asetamidia, joka dietyylieetteristä suoritetun kiteyttämisen jälkeen sulaa 116-117°:ssa.
Esimerkki 31 2,0 g (R/S)-cis-N-/2-(2,6-dimetyyli-1-piperidi-nyyli)etyyli7-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)-20 asetamidia refluksoidaan 60 ml:ssa kloroformia ja 1,5 ml: ssa asetyylikloridia 3 tuntia. Sen jälkeen kun nestemäiset osat on haihdutettu pois, sekoitetaan jäännös kolmesti tolueeniin ja haihdutetaan alipaineessa uudelleen joka kerran jälkeen. Jäännös puhdistetaan kromato-25 grafisesti käyttäen adsorbenttina alumiinioksidia (aktii- visuusluokka III, neutraali). Kloroformilla uutetun (R/S) -cis-N-£2- (2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)etyyli_7-2-(3-asetoksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidin sulamispiste on dietyylieetteristä suoritetun uudelleenkiteyt-30 tämisen jälkeen 121-122°.
Esimerkki 32 0,594 g (R/S)-cis-N-/2-(2,6-dimetyyli-l-piperi-dinyyli)etyyli7-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)-asetamidia refluksoidaan 0,222 g:n kanssa N-asetyyli-35 imidatsolia 10 ml:ssa tolueenia 4 tunnin ajan. Seos puh ti 31 75158 distetaan kromatografisesti käyttäen adsorbenttina 21 g alumiinioksidia (aktiivisuusluokka III, neutraali). Metyleenikloridilla eluoidun (R/S)-cis-N-£2-(2,6-dime tyyli-1-piperidinyyli)etyyli7-2-(3-asetoksi-2-okso-l-5 pyrrolidinyyli)asetamidin sulamispiste on dietyylieet- teristä suoritetun kiteyttämisen jälkeen 120-121°.
Esimerkki 33
Esimerkin 1 kohdan a) mukaisella menetelmällä saadaan (R/S)-2-(3-trimetyylisilyylioksi-2-okso-l-pyrro-10 lidinyyli)etikkahapon etyyliesteri. Sen jälkeen kun (R/S)-2-(3-trimetyylisilyloksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)-asetamidia on käsitelty 25-%:isella ammoniumhydroksidi-liuoksella ja hydrolysoitu happamissa olosuhteissa, saadaan epäpuhdasta (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrroli-15 dinyyliJasetamidia. Kun (R/S)-2-(3-hydroksi-2-okso-l- pyrrolidinyyli)asetamidi on puhdistettu kromatografi-sesti käyttäen adsorbenttina silikageeliä (raekoko 0,2-0,5 mm) ja eluoimalla asetonitriili-metanoli-seoksel-la (1:1), sen voidaan todeta olevan noin 80 - 90-%:ises-20 ti puhdasta.
Esimerkki 34 0,3 g (R/S)-cis-N-/2-(2,6-dimetyyli-l-piperidi-nyyli)etyy1Ϊ7-2-(3-asetoksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)-asetamidia sekoitetaan 30 ml:ssa kyllästettyä ammoniakin 25 metanoliliuosta huoneen lämpötilassa 2 tunnin ajan. Kun metanoli on haihdutettu pois, sekoitetaan jäännös kolmesti tolueeniin ja haihdutetaan uudelleen joka kerran jälkeen. Dietyylieetteriin sekoittamisen jälkeen saadaan (R/S)-CXS-N-Z2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)-30 etyyli7-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidia, jonka sulamispiste on 129-130°.
Esimerkki 35 a) 1,0 g:aan (R/S)-cis-N-/5-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli )etyyli7~2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidi-35 nyyli)asetamidia, joka on liuotettu 10 ml:aan pyridiiniä, 32 7 5 1 58 lisätään vähitellen 0-5°:ssa 0,86 g (-)-(3-okso-4,7,7-trimetyyli-2-oksabisyklo/2,2,l7hept-l-yyli)karbonyyli-kloridia (^*^545 = “23°, CCl^, c = 2,0). Huoneen lämpötilassa 4 tuntia kestäneen sekoittamisen jälkeen pyri-5 diini haihdutetaan pois. Jäännös sekoitetaan kolmesti tolueeniin ja haihdutetaan uudelleen joka kerran jälkeen. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti käyttäen adsorbenttina 30 g alumiinioksidia (aktiivisuusluokka III, neutraali). Kloroformieluaatti sisältää cis-N-/2-10 (2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli) etyyli_7-2- {3-/'(3-okso- 4,7,7-trimetyyli-2-oksabisyklo/2,2,l7hept-l-yyli)karbo-nyylioksi7-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidin diastereo-isomeeriseoksen. Tämä tuote voidaan käyttää edelleen ilman lisäpuhdistuksia.
15 b) Korkeapainenestekromatografiaa soveltaen, käyt täen kaupan olevia (Merck) valmiiksi pakattuja Hibar Lichrosorb RT DIOL-pylväitä (250 x 4 mm, raekoko 0,01 mm) saadaan cis-N-^2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)etyyli7-2- ^3-/"(3-okso-4,7,7-trimetyyli-2-oksabisyklo^2,2, l7hept- 20 1-yyli)karbonyylioksi7-2-okso-l-pyrrolidinyyli]asetami- din diastereoisomeeriseoksesta molemmat komponentit erotettua eluoimalla seoksella, joka sisältää 24 % tet-rahydrofuraania ja 0,4 % isopropyyliamiinia n-heksaa-nissa.
25 c) (R)-cis-N-Z2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)- etyyll7-2-^3-ZT(3-okso-4,7,7-trimetyyli-2-oksabisyklo-£1,2, l7hept-l-yyli) karbonyylioksiJ7-2-okso-l-pyrrolidi-nyylijasetamidista voidaan ammoniakin vesiliuoksella käsittelemällä saada (R)-cis-N-/^-(2,6-dimetyyli-l-pi-30 peridinyyli)etyyli7-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidi- nyyli)asetamidia. Sp. 101-102° (etyyliasetaatista); = *43°, ' -52°. = *162° (asetonit- riili, c = 1,00).
d) (S)-cis-N-/2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)-35 etyyli7-2- ^3-£{ 3-okso-4,7,7-trimetyyli-2-oksobisyklo- 11 33 75158 L2,2,l7hept-l-yyli)karbonyylioksi7-2-okso-l-pyrrolidinyyli^-asetamidista voidaan ammoniakin vesiliuoksella käsittelemällä saada (S)-cis-N-£2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)-etyyli7-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidia.
5 Sp. 101-103° (etyyliasetaatista); = -44°, B*j\45 = -53°, C&J3g5 = -165° (asetonitriili, c = 1,0).
Esimerkki 36 2,97 g (R/S)-cis-N-£2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)-etyyli7~2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidia 10 liuotetaan 10 ml:aan etanolia. Siihen lisätään 1,26 ml 7,93N kloorivedyn etanoliliuosta. Sen jälkeen haihdutetaan ja jäännös kuivataan suuressa alipaineessa. Saadaan (R/S)-cis-N-/2-(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)etyyli7-2-(3-hydrok-si-2-okso-l-pyrrolidinyyli)asetamidihydrokloridia, jonka ha-15 joamispiste on 97°.
Mikroanalyysi antoi seuraavat tulokset:
Bruttokaava ci5H27N303*H^' molekyylipaino 333,86 Laskettu: C 53,96 %; H 8,45 %; N 12,59 %
Saatu: C 53,98 %; H 8,57 %; N 12,40 %.
Claims (7)
1. Menetelmä pyrrolidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I,
5 OR1 Ö- ^tvr I 1° /CH r2 nCO-NH-R1 2 1. jossa R on vety tai alempi alkanoyyli, R on vety tai 3 alempi alkyyli ja R on vety, alempi alkyyli tai kaavan 4 5 4 5 -(CH2)n~NR R mukainen ryhmä, n on 2, 3 tai 4 ja R ja R 15 ovat kumpikin vetyjä tai alempia alkyylejä tai yhdessä typpiatomin kanssa mahdollisesti yhdellä tai kahdella alemmalla alkyyliryhmällä substituoitu pyrrolidiini-, pi-peridiini- tai morfoliiniryhmä, sekä luonteeltaan emäksisten kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolojen 20 valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yleisen kaavan II mukainen yhdiste, h2n-r2 H 3 jossa R :11a on edellä ilmoitettu merkitys, 25 saatetaan reagoimaan yleisen kaavan III mukaisen karbok-syylihapon kanssa, ,°Rl1 30 m /c\ ' R2 COOH II 11 2 35 jossa R :11a on edellä ilmoitettu merkitys ja R on vety 35 7 5 1 5 8 3 tai alempi alkanoyyli tai - R :n kaavassa II ollessa vety - myös jokin muu ammoniakilla lohkeava ryhmä, tai sen reaktiokykyisen funktionaalisen johdannaisen kanssa, tai b) yleisen kaavan 1b mukainen yhdiste, 5 cX . 10 /CH\ R1 CO-NH-R2 2 3 jossa R :11a ja R :11a on edellä ilmoitettu merkitys, asy-loidaan jotakin alemman alkanoyyliryhmän luovuttavaa ai-15 netta käyttäen, tai c) yleisen kaavan IV mukaisesta yhdisteestä, 20 1V /K r2 nCO-NH-R2 3 25 jossa R :11a ja R :11a on edellä ilmoitettu merkitys ja Z on suojaryhmä, lohkaistaan Z:lla merkitty suojaryhmä, ja d) haluttaessa saatu diastereoisomeerien seos erotetaan vastaaviksi rasemaateiksi, ja/tai 30 e) haluttaessa saatu yleisen kaavan I mukaisen yh- disteen, jossa R on vety ja/tai R on emäksinen ryhmä, rasemaatti hajoitetaan optisiksi antipodeiksi, ja/tai 2 f) haluttaessa luonteeltaan emäksinen yleisen kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväk-35 syttäväksi happoadditiosuolaksi. 36 75158
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (R/S)-cis-N-/”2-(2,6-di-metyyli-l-piperidinyyli)etyyli7~2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyr-rolidinyyli)asetamidi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan (R)-cis-N-£2-(2,6-di-metyyli-1-piperidinyyli)etyyli7-2-(3-hydroksi-2-okso-l-pyr-rolidinyyli)asetamidi.
4. Yleisen kaavan III mukaiset karboksyylihapot, 10 _ OR11 C III x N x I 1 c /CH ^ ^ 2 '''S*. R^ COOH • 2 11 joissa R on vety tai alempi alkyyli ja R on vety, alempi alkanoyyli tai jokin muu ammoniakilla helposti lohkeava ryh-20 mä, edullisesti asyyliryhmä, kuten mahdollisesti halogeenilla, alkoksiryhmillä tai aryylioksiryhmillä tai muilla samankaltaisilla substituoitu alkanoyyliryhmä, mahdollisesti halogeenilla tai muilla samankaltaisilla substituoitu alkoksi-karbonyyli- tai aralkyylioksikarbonyyliryhmä, aroyylikarbon-25 yyliryhmä tai optisesti aktiivisen hapon asyyliryhmä.
5. Yleisen kaavan IV mukaiset yhdisteet, ci' CH R^ CO-NH-RJ • · 2 . Ί 35 joissa R on vety tai alempi alkyyli, RJ on vety, alempi alkyyli tai kaavan -(CH2)n-NR4R5 mukainen ryhmä, n on 2, 3 li 37 75158 tai 4, R4 ja R5 ovat kumpikin vetyjä tai alempia alkyylejä tai yhdessä typpiatomin kanssa, mahdollisesti yhdellä tai kahdella alemmalla alkyyliryhmällä substituoitu pyrrolidii-ni-, piperidiini- tai morfoliiniryhmä ja Z on tavanomainen 5 suojaryhmä, kuten helposti irtoava metalliorgaaninen ryhmä, erityisesti trialkyylisilyyliryhmä, helposti irtoava ase-taali- tai ketaalisuojaryhmä, kuten tetrahydropyranyyliryh-mä, tai bentsyyliryhmä, jolloin Z ei kuitenkaan ole alempi alkanoyyliryhmä. 38 751 58
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH4849/81A CH647234A5 (en) | 1981-07-24 | 1981-07-24 | Pyrrolidine derivatives |
| CH484981 | 1981-07-24 | ||
| CH276882 | 1982-05-05 | ||
| CH276882 | 1982-05-05 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI822543A0 FI822543A0 (fi) | 1982-07-19 |
| FI822543L FI822543L (fi) | 1983-01-25 |
| FI75158B true FI75158B (fi) | 1988-01-29 |
| FI75158C FI75158C (fi) | 1988-05-09 |
Family
ID=25691358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI822543A FI75158C (fi) | 1981-07-24 | 1982-07-19 | Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinderivat samt i foerfarande anvaendbara mellanprodukter. |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4476308A (fi) |
| EP (1) | EP0071216B1 (fi) |
| AT (2) | AT384424B (fi) |
| AU (1) | AU557651B2 (fi) |
| BG (1) | BG38334A3 (fi) |
| CA (1) | CA1176251A (fi) |
| CS (1) | CS226746B2 (fi) |
| DD (1) | DD202540A5 (fi) |
| DE (2) | DE3227649A1 (fi) |
| DK (1) | DK157848C (fi) |
| EG (1) | EG15921A (fi) |
| ES (1) | ES514267A0 (fi) |
| FI (1) | FI75158C (fi) |
| FR (1) | FR2515179A1 (fi) |
| GB (2) | GB2110207B (fi) |
| HK (1) | HK53788A (fi) |
| HU (1) | HU187777B (fi) |
| IE (1) | IE53428B1 (fi) |
| IL (1) | IL66341A (fi) |
| IT (1) | IT1152287B (fi) |
| LU (1) | LU84294A1 (fi) |
| MC (1) | MC1476A1 (fi) |
| MT (1) | MTP915B (fi) |
| NL (1) | NL8202922A (fi) |
| NO (1) | NO159592C (fi) |
| NZ (1) | NZ201297A (fi) |
| OA (1) | OA07151A (fi) |
| PH (1) | PH19149A (fi) |
| PT (1) | PT75314B (fi) |
| RO (1) | RO84097B (fi) |
| SE (1) | SE8204445L (fi) |
| SG (1) | SG22788G (fi) |
| SU (1) | SU1281172A3 (fi) |
| ZW (1) | ZW14482A1 (fi) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2515179A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-04-29 | Hoffmann La Roche | Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique |
| IT1206699B (it) * | 1984-02-27 | 1989-04-27 | Isf Spa | Procedimento per preparare derivati di pirrolidone. |
| IT1173763B (it) * | 1984-03-30 | 1987-06-24 | Proter Spa | Derivati dell'acido 3-mercapto-2-oxo-1-pirrolidinacetico,procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| IT1190378B (it) * | 1985-06-21 | 1988-02-16 | Isf Spa | Derivati pirrolidonici |
| US4758585A (en) * | 1985-08-16 | 1988-07-19 | Warner-Lambert Company | Saturated cycloalkyl (B) pyrrol-1 (2H)- acetic acid amides and derivatives thereof |
| IT1224168B (it) * | 1986-08-01 | 1990-09-26 | Finanziaria R F Spa Ora Finanz | Derivati del pirrolidin-2-one ad attivita' nootropa |
| CA1322199C (en) * | 1987-07-15 | 1993-09-14 | Masami Eigyo | N-¬(2-oxopyrrolidin-1-yl) acetyl)| piperazine derivatives and drug for senile dementia |
| JPS6422883A (en) * | 1987-07-17 | 1989-01-25 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co | 1-pyrrolidine acetamide derivative, its salt, production thereof and prophylactic and remedial agent for cereral dysfunction containing said derivative and salt as active ingredient |
| DE3813416A1 (de) * | 1988-04-21 | 1989-11-02 | Hoechst Ag | 3,4-dihydroxypyrrolidin-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte |
| WO1989010359A1 (en) * | 1988-04-22 | 1989-11-02 | 2 Moskovsky Gosudarstvenny Meditsinsky Institut Im | Carbalkoxymethyl ethers of lactam-1-acetic acid and method of obtaining them |
| IT1245870B (it) * | 1991-06-05 | 1994-10-25 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 3-acilammino-2-pirrolidinoni quali attivatori dei processi di appremdimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti |
| DE4127404A1 (de) * | 1991-08-19 | 1993-02-25 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| CA2100641A1 (en) * | 1992-07-23 | 1994-01-24 | Hiromu Matsumura | Novel piperidine derivatives and process for preparation thereof |
| EP0951468A4 (en) * | 1996-11-22 | 2001-06-06 | Mona Industries Inc | SILICONE MONOMERS AND OLIGOMERS CONTAINING A CARBOXYL FUNCTIONAL GROUP |
| US5679798A (en) * | 1996-11-22 | 1997-10-21 | Mona Industries, Inc. | Silicone monomers having a carboxyl functional group thereon |
| US6686477B2 (en) | 2000-09-29 | 2004-02-03 | Eastman Chemical Company | Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same |
| CN102227217A (zh) | 2008-10-16 | 2011-10-26 | 约翰斯.霍普金斯大学 | 改善认知功能的方法和组合物 |
| EP2533645B1 (en) * | 2010-02-09 | 2016-07-27 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
| EP2919788A4 (en) | 2012-11-14 | 2016-05-25 | Univ Johns Hopkins | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA |
| EP2968237A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-31 | Univ Johns Hopkins | METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION |
| DK2968220T3 (da) | 2013-03-15 | 2021-06-14 | Agenebio Inc | Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion |
| BR112017025031B1 (pt) | 2015-05-22 | 2023-03-21 | Agenebio, Inc | Composições farmacêuticas de liberação prolongada de levetiracetam |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1309692A (en) * | 1970-02-13 | 1973-03-14 | Ucb Sa | N-substituted lactams |
| GB1039113A (en) * | 1964-08-06 | 1966-08-17 | Ucb Sa | New n-substituted lactams |
| IT1045043B (it) * | 1975-08-13 | 1980-04-21 | Isf Spa | Derivati pirrolidinici |
| IT1075280B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
| IT1075564B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
| BE864269A (fr) * | 1977-03-03 | 1978-06-16 | Parke Davis & Co | Nouveaux n-(aminoalkyl substitue)-2-oxo-1-pyrrolidine-acetamides et procedes pour les produire |
| DE2923975A1 (de) * | 1979-06-13 | 1980-12-18 | Nattermann A & Cie | Pyrrolidinone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| IT1141287B (it) * | 1979-06-13 | 1986-10-01 | Nattermann A & Cie | Ammidi di acidi pirrolidin-(2)-on-(1)-ilalchil-carbossilici,procedimento per la loro preparazione e prodotti medicinali che le contengono |
| DE2924011C2 (de) * | 1979-06-13 | 1982-04-08 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylessigsäure-2,6,-dimethylanilid, Verfahren zur Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbindung enthalten |
| NL8004025A (nl) * | 1979-08-09 | 1981-02-11 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidinederivaten en werkwijze voor het bereiden daarvan alsmede geneesmiddel. |
| CH657527A5 (de) * | 1980-02-13 | 1986-09-15 | Ciba Geigy Ag | Verwendung von zentralnervoes-wirksamen verbindungen in einem mittel, welches zur verhinderung oder linderung von nebenwirkungen bestimmt ist. |
| US4372960A (en) * | 1980-12-12 | 1983-02-08 | Warner-Lambert Company | Quaternary derivatives of N-(substituted-aminoalkyl)-2-oxo-1-pyrrolidine-acetamides as cognition activators |
| CH646149A5 (de) * | 1981-02-05 | 1984-11-15 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidin-derivat. |
| FR2515179A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-04-29 | Hoffmann La Roche | Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique |
| BE892942A (fr) * | 1982-04-23 | 1982-10-25 | Ucb Sa | Procede pour prevenir ou attenuer les psychoses iatrogenes causees par les medicaments a activite cytostatique. |
-
1982
- 1982-06-22 FR FR8210861A patent/FR2515179A1/fr active Granted
- 1982-06-29 NO NO822222A patent/NO159592C/no unknown
- 1982-07-09 IT IT22335/82A patent/IT1152287B/it active
- 1982-07-09 CA CA000407012A patent/CA1176251A/en not_active Expired
- 1982-07-14 DK DK317382A patent/DK157848C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-07-16 ZW ZW144/82A patent/ZW14482A1/xx unknown
- 1982-07-16 NZ NZ201297A patent/NZ201297A/en unknown
- 1982-07-16 IL IL66341A patent/IL66341A/xx unknown
- 1982-07-17 EG EG430/82A patent/EG15921A/xx active
- 1982-07-19 FI FI822543A patent/FI75158C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-19 RO RO108194A patent/RO84097B/ro unknown
- 1982-07-19 OA OA57742A patent/OA07151A/xx unknown
- 1982-07-19 AU AU86158/82A patent/AU557651B2/en not_active Ceased
- 1982-07-20 MT MT915A patent/MTP915B/xx unknown
- 1982-07-20 NL NL8202922A patent/NL8202922A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-07-21 HU HU822357A patent/HU187777B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-07-21 CS CS825575A patent/CS226746B2/cs unknown
- 1982-07-21 DD DD82241833A patent/DD202540A5/de unknown
- 1982-07-22 MC MC821598A patent/MC1476A1/xx unknown
- 1982-07-22 SU SU823466582A patent/SU1281172A3/ru active
- 1982-07-23 SE SE8204445A patent/SE8204445L/xx not_active Application Discontinuation
- 1982-07-23 DE DE19823227649 patent/DE3227649A1/de not_active Withdrawn
- 1982-07-23 LU LU84294A patent/LU84294A1/de unknown
- 1982-07-23 EP EP82106690A patent/EP0071216B1/de not_active Expired
- 1982-07-23 DE DE8282106690T patent/DE3274851D1/de not_active Expired
- 1982-07-23 ES ES514267A patent/ES514267A0/es active Granted
- 1982-07-23 PH PH27623A patent/PH19149A/en unknown
- 1982-07-23 GB GB08221446A patent/GB2110207B/en not_active Expired
- 1982-07-23 IE IE1768/82A patent/IE53428B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-23 AT AT0286382A patent/AT384424B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-23 PT PT75314A patent/PT75314B/pt unknown
- 1982-07-23 BG BG057520A patent/BG38334A3/xx unknown
- 1982-07-23 AT AT82106690T patent/ATE24488T1/de active
-
1983
- 1983-06-20 US US06/506,147 patent/US4476308A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-06-25 US US06/624,303 patent/US4650878A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-10-16 GB GB08426076A patent/GB2152038B/en not_active Expired
-
1988
- 1988-04-05 SG SG227/88A patent/SG22788G/en unknown
- 1988-07-14 HK HK537/88A patent/HK53788A/xx unknown
-
1990
- 1990-04-12 US US07/508,675 patent/US5034402A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI75158B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinderivat samt i foerfarande anvaendbara mellanprodukter. | |
| US5120727A (en) | Rapamycin dimers | |
| FI67695C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-hydroxi-2-oxo-1-pyrrolidinalkanamider | |
| CA2098495C (en) | 1,4-benzothiazepine derivatives | |
| PL168356B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)-(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL | |
| NZ195357A (en) | Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions | |
| Jackson et al. | A New Approach to the Synthesis of. beta.-Hydroxy-. alpha.-amino Acids Using (Arylthio) nitrooxiranes | |
| WO2013152269A1 (en) | Fused cyclopentyl antagonists of ccr2 | |
| US4665055A (en) | Peptide renin inhibitors | |
| US5158970A (en) | Proline derivatives | |
| US6110947A (en) | Pyrrolidinyl hydroxamic acid compounds and their production process | |
| Sauerberg et al. | Cyclic carbamate analogs of pilocarpine | |
| US5449694A (en) | (-)-ritodrine, therapeutic compositions and use, and method of preparation | |
| KR890000768B1 (ko) | 피롤리딘 유도체 및 이의 제조방법 | |
| US5387688A (en) | Intermediates for making analgesic N-phenyl-N-(3-OR1 -3-Me-4-piperidinyl)amides | |
| US5679674A (en) | Optically active thiomorpholine derivatives | |
| US4946840A (en) | Benzazepine and benzothiazepine derivatives | |
| Agami et al. | Enantioselective synthesis of an allenyl derivative of pipecolic acid | |
| FR2652084A1 (fr) | Nouveaux derives de la phenothiazine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| US4395416A (en) | 1-Spiro isobenzofuranic and 1-spiro isobenzothiophenic derivatives the process for preparing the same and their use in therapeutics | |
| US5837717A (en) | Hydroxamic acid anesthetic compounds | |
| KR20100023957A (ko) | Ｎｋ 길항제로서의 피페라진 및 [1,4]다이아제판 유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |