HU187777B - Process for preparing pyrrolidine derivatives - Google Patents
Process for preparing pyrrolidine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU187777B HU187777B HU822357A HU235782A HU187777B HU 187777 B HU187777 B HU 187777B HU 822357 A HU822357 A HU 822357A HU 235782 A HU235782 A HU 235782A HU 187777 B HU187777 B HU 187777B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- oxo
- pyrrolidinyl
- hydrogen
- formula
- ethyl
- Prior art date
Links
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 title claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- -1 pyrrolidino, piperidino Chemical group 0.000 claims description 122
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 76
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 53
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 50
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical group N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000036997 mental performance Effects 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 22
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RKAIYYLGFYGDSO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl)acetic acid Chemical compound OC1CCN(CC(O)=O)C1=O RKAIYYLGFYGDSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 16
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 12
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 11
- STDUAJGQCNHVFQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CN1CCC(O)C1=O STDUAJGQCNHVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical class N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 8
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 7
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 6
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 6
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 6
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- DQQHMRVHTMHDGE-DTORHVGOSA-N 2-[(2r,6s)-2,6-dimethylpiperidin-1-yl]ethanamine Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1CCN DQQHMRVHTMHDGE-DTORHVGOSA-N 0.000 description 3
- RKAIYYLGFYGDSO-SCSAIBSYSA-N 2-[(3r)-3-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl]acetic acid Chemical compound O[C@@H]1CCN(CC(O)=O)C1=O RKAIYYLGFYGDSO-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 3
- 238000005065 mining Methods 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IVUOMFWNDGNLBJ-GSVOUGTGSA-N (2r)-4-azaniumyl-2-hydroxybutanoate Chemical compound NCC[C@@H](O)C(O)=O IVUOMFWNDGNLBJ-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- KFCHBMSVKKTTFA-ZCFIWIBFSA-N (3r)-3-trimethylsilyloxypyrrolidin-2-one Chemical compound C[Si](C)(C)O[C@@H]1CCNC1=O KFCHBMSVKKTTFA-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- DQQHMRVHTMHDGE-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethylpiperidin-1-yl)ethanamine Chemical compound CC1CCCC(C)N1CCN DQQHMRVHTMHDGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAEPIKNPGCWJHJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanamide Chemical compound NC(=O)C(C)N1CCC(O)C1=O XAEPIKNPGCWJHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STDUAJGQCNHVFQ-SCSAIBSYSA-N 2-[(3r)-3-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl]acetamide Chemical compound NC(=O)CN1CC[C@@H](O)C1=O STDUAJGQCNHVFQ-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- STDUAJGQCNHVFQ-BYPYZUCNSA-N 2-[(3s)-3-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl]acetamide Chemical group NC(=O)CN1CC[C@H](O)C1=O STDUAJGQCNHVFQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- RKAIYYLGFYGDSO-BYPYZUCNSA-N 2-[(3s)-3-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl]acetic acid Chemical compound O[C@H]1CCN(CC(O)=O)C1=O RKAIYYLGFYGDSO-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVUOMFWNDGNLBJ-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumyl-2-hydroxybutanoate Chemical compound NCCC(O)C(O)=O IVUOMFWNDGNLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- VIHYIVKEECZGOU-UHFFFAOYSA-N N-acetylimidazole Chemical compound CC(=O)N1C=CN=C1 VIHYIVKEECZGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CC XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)Br ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 2
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- NBKLNJPHCZCBFB-UHFFFAOYSA-N n-[2-[di(propan-2-yl)amino]ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl)acetamide Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCNC(=O)CN1CCC(O)C1=O NBKLNJPHCZCBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- IVUOMFWNDGNLBJ-VKHMYHEASA-N (2s)-4-amino-2-hydroxybutanoic acid Chemical compound NCC[C@H](O)C(O)=O IVUOMFWNDGNLBJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAXWODJTHKJQDZ-UHFFFAOYSA-N 1,7,7-trimethyl-2-oxo-3-oxabicyclo[2.2.1]heptane-4-carbonyl chloride Chemical compound C1CC2(C(Cl)=O)OC(=O)C1(C)C2(C)C PAXWODJTHKJQDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- FRKGSNOMLIYPSH-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypyrrolidin-2-one Chemical compound OC1CCNC1=O FRKGSNOMLIYPSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFCHBMSVKKTTFA-UHFFFAOYSA-N 3-trimethylsilyloxypyrrolidin-2-one Chemical compound C[Si](C)(C)OC1CCNC1=O KFCHBMSVKKTTFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLHNVBRCQXWHLZ-PHIMTYICSA-N 4-[(2s,6r)-2,6-dimethylpiperidin-1-yl]butan-1-amine Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1CCCCN CLHNVBRCQXWHLZ-PHIMTYICSA-N 0.000 description 1
- OURXRFYZEOUCRM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxymorpholine Chemical group ON1CCOCC1 OURXRFYZEOUCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 241000208140 Acer Species 0.000 description 1
- 229930185605 Bisphenol Natural products 0.000 description 1
- 208000031872 Body Remains Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- GNPIWUURZKCGCP-UHFFFAOYSA-N N-(3-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl)acetamide Chemical compound C(C)(=O)NN1C(C(CC1)O)=O GNPIWUURZKCGCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209504 Poaceae Species 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N [(2r)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1B(O)O FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N bisphenol A Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- JZWFOCRDEOZWEJ-LURJTMIESA-N ethyl 2-[(3S)-3-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1CC[C@H](O)C1=O JZWFOCRDEOZWEJ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NZRRJNKVNQXKJU-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2,6-dimethylpiperidin-1-amine Chemical compound CCNN1C(C)CCCC1C NZRRJNKVNQXKJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWYHDWGGACRVEH-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(4-pyrrolidin-1-ylbut-2-ynyl)acetamide Chemical compound CC(=O)N(C)CC#CCN1CCCC1 HWYHDWGGACRVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSFMNFYLWHPZIQ-UHFFFAOYSA-N n-pyrrolidin-1-ylacetamide Chemical compound CC(=O)NN1CCCC1 XSFMNFYLWHPZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- GSWAOPJLTADLTN-UHFFFAOYSA-N oxidanimine Chemical compound [O-][NH3+] GSWAOPJLTADLTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical group 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Electronic Switches (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új pirrolidin-származékok (mely képletben
R1 jelentése hidrogénatom vagy kis szénaloinszámii alkanoil csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport és
R3 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy valamely —(CH2)„—NR4RS általános képletű csoport, ahol n jelentése 2, 3 vagy 4; és R4 és R5 jelentése külön-külön hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkiiesoport vagy a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített pirrolidino-, piperidino- vagy morl'olinocsoportot képeznek) cs a bázikus jellegű (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak előállítására.
Az (I) általános képletű új vegyületek értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek.
Hasonló szerkezetű, azonban a pirrolidin-gyürűn helyettesítetlen származékok a 4 145 347 sz. amerikai egyesült államokbeli és 864 269 sz. belga szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre.
Találmányunk az (1) általános képletű új vegyületek és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületeket, illetve savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények betegségek - különö• sen agyi elégtelenség - kezelésére és megelőzésére, valamint a szellemi teljesítőképesség javítására alkalmazhatók.
A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, legfeljebb 4 szénatomos telített szénhidrogén-csoportok értendők (pl. metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szekunder butil-, tercier butil-csoport stb.). A „kis szénatomszámú alkanoilcsoport” kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú, telített, legfeljebb 4 szénatomos zsírsavak maradékaira vonatkozik (pl. formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutirilcsoport stb.).
Λζ (I) általános kcpletű vegyületek legalább cgy aszimmetriás szénatomot tartalmaznak. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek optikailag egységes enantiomer formáinak és ezek keverékeinek (külünösen a racemátok) előállítására egyaránt kiterjed.
A találmányunk tárgyát képező eljárás előnyös foganatosítás! módja szerint R' és R2 helyén hidrogénatomot és R3 helyén hidrogénatomot, 2-(diizopropilamino)-etil- vagy 2-(2,6-dimetiI-l-piperidinil)-etilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő.
Az (1) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok.
[R/S] - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 - piperidinil)
- etil] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) acetamid és [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) acetamid.
Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek továbbá az alábbi (I) általános képletű vegyületek:
(R) - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 - piperidinil)
- etil] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - í - pirrolidinil) acetamid;
(S) - cisz .- N - [2 - (2,6 - dimetil - I - piperidinil)
- etil| -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) acetamid;
(R) -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) acetamid;
(S) - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) acetamid és [R(S)] - N - [2 - (diizopropil - amino) - etil] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) - acetamid.
Az (1) általános képletű vegyületeket és bázikus jellegű képviselőik gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóit oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R3 jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű karbonsavval (mely képletben R2 jelentése a fent megadott cs R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkanoilcsoport, vagy ha a (II) általános képletű vegyületben R3 hidrogénatomot jelent - ammóniával lehasítható csoport is lehet) vagy reakcióképes funkcionális származékával reagáltatunk; vagy
b) valamely (Ib) általános képletű vegyületet (mely képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott) kis szénatomszámú alkanoilcsoport bevitelére képes ágenssel acilezünk; vagy
c) valamely (IV) általános képletű vegyületből (mely képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott és Z jelentése védöcsoport) a Z védőcsoportot lehasítjuk ; és kívánt esetben cgy kapott diasztcrcoizomcr-kcveréket a megfelelő racemátokra szétválasztunk; és/vagy kívánt esetben valamely, R1 helyén hidrogénatomot és/vagy R3 helyén bázikus csoportot tartalmazó (í) általános képletű vegyület racemátját az optikailag aktív antipódokra szétválasztjuk; és/vagy kívánt esetben egy bázikus (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk.
Az a) eljárás szerint az (1) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű amint egy (III) általános képletű karbonsavval vagy reakciókepes funkcionális származékával reagáltatunk. A (111) általános képletű szabad karbonsavak felhasználása esetén célszerűen inért szerves oldószerben és kondenzálószer jelenlétében dolgozhatunk. Szerves oldószerként pl. étereket (mint pl. tetrahidrofuránt, dietilétert, tere. butil-metil-étert, dioxánt, etilcnglikol -dimetiietert stb ), halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot, kloroformot,
1,2-diklór-etánt stb.), acetonitrilt, dimetil-formamidot stb. alkalmazhatunk. Kondenzálószerként pl. diciklohexil-karbodiimidet, adott esetben N-hidroxiszukcinimiddel együtt, vagy l-(kis szénatomszámú alkil) - 2 - halogén - pirídinium - sókat stb. alkalmazhatunk. A reakciót kb. 0 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre, célszerűen szobahőmérsékleten dolgozhatunk.
A (111) általános képletű karbonsavak reakcióképes funkcionális származékaiként elsősorban a megfelelő karbonsavészterek (különösen kis szénatomszámú alkiiészlerek, mint pl. metil- cs etilcsz.lerck), karbonsavhalogenidek (különösen karbonsav-kloridok), karbonsavanhidridek és vegyes anhídridek (pl. mezitilénszulfonsavval, hangyasavetilészterrel stb. képezett ve-2gyes anhidridek), karbonsav-imidazolidok stb. jöhetnek tekintetbe.
A (III) általános képletű karbonsavak reakcióképes funkcionális származékait nem kell minden esetben izolálni, hanem az előállításuknál keletkező reakcióélégyből való izolálás nélkül, in situ, közvetlenül is továbbalakíthatók. A reakciót célszerűen inért szerves oldószerben - pl. a korábbiakban felsorolt oldószerekben - végezhetjük el. A reakciót a felhasznált karbonsav-származék reakcióképességétől függően kb. 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A (III) általános képletű szabad karbonsavak reakcióképes kondenzálószerek jelenlétében történő felhasználása vagy különösen reakcióképes funkcionális származékok - pl. a megfelelő karbonsav-halogenidek vagy -anhidridek - alkalmazása esetén kiindulási anyagként csak R helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek jöhetnek tekintetbe.
Az a) eljárás előnyös foganatosítási módja szerint egy (III) általános képletű karbonsav kis szénatomszámú álkilészterét fölös mennyiségű (II) általános képletű aminnal reagáltatunk; az amin fölöslege az oldószer szerepét is betölti. A nitrogénatomon helyettesítetlen (I) általános képletű amídok előállítása esetén (II) általános képletű aminként ammóniát alkalmazunk, előnyösen vizes vagy alkoholos (különösen metanolos) oldat alakjában. A reakció során ügyelnünk kell arra, hogy ammónia fölösleg esetében a (III) általános képletű kiindulási anyagokban adott esetben jelenlevő kis szénatomszámú alkanoilcsoport lehasad és R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület keletkezik. Ugyanez a helyzet abban az esetben, ha a (III) általános képletű kiindulási anyagban R11 ammóniával lehasítható csoportot képvisel. Az ammóniával lehasiíható csoport elsősorban valamely acilcsoport [pl. alkanoilcsoport, mint a korábbiakban említett kis szénatomszámú alkanoilcsoportok; vagy halogén-, alkoxi- vagy ariloxihelyettesitett alkanoil-csoportok, pl. klór-acetil-, trifluor-acetil-, metoxi-acetil-, fenoxi-acetil-csoport stb.; adott esetben halogén- vagy más hasonló helyettesítőt hordozó alkoxikarbonil-csoport vagy aralk-oxikarbonil-csoport, pl. benziloxikarbonil-, triklór-etoxikarbonil-, tribróm-etoxikarbonil-csoport stb.; aroilkarbonil-csoport pl. benzoil-formil-csoport stb.; vagy valamely optikailag aktív sav acil-maradéka, pl. 3 oxo - 4,7,7 - trimclil - 2 - oxa - biciklo[2.2.1] hcpl - I - il( - karbonil - csoport stb.] lehet.
A találmányunk szerinti b) eljárás során R1 helyén kis szénatomszámú alkanoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítunk elő, hogy valamely (lb) általános képletű vegyületet kis szénatomszámú alkanoilcsoport bevitelére képes ágenssel acilezünk. E célra pl. kis szénatomszámú alkánkarbonsav-kalogenidckct (különösen kloridokat), anhidrideket és vegyes anhidrideket (pl. a korábbiakban említett savakkal képezett vegyes anhidrideket), kis szénatomszámú alkánkarbonsav-imidazolidokat stb. alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen inért szerves oldószerben végezhetjük el. Reakciókőzegként előnyösen étereket (pl. tetrahidrofuránt, díetilétert, tercier butil - metil - étert, dioxánt, dietilénglikol - dimetil - étert stb.), halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilén - kloridot, kloroformot, 1,2 - diklór
- etánt stb.), aromás szénhidrogéneket (pl. toluolt stb.), acetonitrilt, dimetil-formamidot stb. alkalmazhatunk. A reakciót kb. 0 ’C cs a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A. c) eljárás szerint R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket oly módon állítunk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületből a Z vcdőcsoportot lehasítjuk. Z a molekula egyéb részeit nem károsító módszerekkel szelektíven eltávolítható bármely vcdőcsoport lehet. E célra pl. az alábbi védőcsoportok jöhetnek tekintetbe: könnyen lehasítható fémorganikus csoportok, különösen trialkil-szilil-csoportok (pl. trimetil-szilil-, tercier butil - dimetil - szilil - csoport stb.); könnyen lehasítható acetál- és ketál-védőcsoportok (pl. tetrahidro
- [árán - 2 - il-, 4 - metoxi - tetrahidro - piran - 4 - il
- csoport stb.); benzilcsoport stb, Λ (IV) általános képletű vegyületekből a védőcsoportot önmagában ismert módon, az eltávolítandó védőcsoport jellegének megfelelően megválasztott módszerekkel hasíthatjuk le. A védőcsoport lehasítását természetesen olyan módszerekkel végezzük el, amelyek a molekula egyéb részeit nem károsítják. A trimetil-szilil-csoportot pl. híg sósavas kezeléssel tetrahidrofurános közegben hasíthatjuk le vagy vizes etanolban vagy metanolban forrásponton történő melegítéssel távolíthatjuk el A fentemlített acetál- és ketál-védőcsoportokat eryhén savas vizes körülmények között (pl. 0,1 n sósavval) vagy egy kis szénatomszámú alkanollal (pl. metanollal vagy etanollal) savas katalizátor (pl. sósav, piridinium - p - toluol - szulfonát, p - toluol - szull'onsav stb.) jelenlétében végzett átacetálozással hasíthatjuk le. A benzilcsoportot pl. katalitikus hidrogénezéssel (adott esetben hordozóra felvitt katalizátor, pl. platina, platina-oxid, palládium stb.) hasíthatjuk le.
A diasztereoizmerek kapott keverékeit önmagukban ismert módszerekkel (pl. kromatográfiás úton) választhatjuk szét a megfelelő racemátokra.
Az R! helyén hidrogénatomot és/vagy R3 helyén bázikus csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek racemátjainak rezolválását oly módon végezhetjük el, hogy a racemátot optikailag aktív karbonsavval [pl. borkősawal, (3 ) - d - 0,0' - p - loluoil
- D - borkősawal, (-/-/3 - oxo - 4,7,7 - trimetil - 2
- oxa - biciklo[2.2.l]hept - 1 - il) - karbonsavval stb.) észterezzük, illetve ilyen savval sót képezünk, a kapott diasztereoizomer vegyületeket, illetve sókat szétválasztjuk (pl. frakcionált kristályosítással vagy közvetlenül kromatográfiás módszerekkel), majd az optikailag egységes antipódokat észter-hasítással, illetve valamely bázissal történő kezeléssel felszabadítjuk.
A bázikus jellegű (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóinak előállítását önmagukban ismert módszerekkel végezzük el. A sók szervetlen vagy szerves savakkal képezett sók lehelnek (pl. lűdro - kloridok, hidrobromidok, szulfátok, illetve inctcn-szAilfonálok, p - toluol - szulfonátok, oxalátok, tartarátok, citrátok, maleinátok, aszkorbinátok, acetátok stb.).
Az (I) általános képletű vegyületek előállításánál felhasználható közbenső termékek éspedig a védőcsoportként kis szénatomszámú alkanoilcsoporloktól eltérő védöcsoportokat tartalmazó (III) és (IV) állalá-35 nos képletű vegyületek előállítása - ugyancsak találmányunk tárgyát képezi.
A (III) általános képletű karbonsavak kis szénatomszámú alkilcszlereit pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű pirrolidinonszármazékot (mely képletben Z jelentése a fent megadott) az 1 - helyzetű nitrogénatomon levő hidrogénatom lecserélésére képes bázissal (pl. nátrium-hidriddel) kezelünk, majd a kapott aniont valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (mely képletben R2 jelentése a fent megadott; X jelentése halogénatom cs R jelentése kis széna lomszámú alkilcsoport). A reakcióban (VII) általános képletű vegyületeket kapunk (mely képletben R2, R és Z jelentése a fent megadott), amelyek az R helyén kis szénatomszámú alkanoilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek kis szénatomszámú alkilészlerei. Az R!l helyen hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek kis szénatomszámú alkilésztcreit oly módon állíthatjuk, elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületből a Z védőcsoportot lehasítjuk.
Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű karbonsavakat - azaz a (Illa) általános képletű vegyületeket (mely képletben R2 jelentése a Tent megadott) -- oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (Vll) általános képletű vegyületben az cszlercsoportot hidrolizáljuk és a Z védőcsoportot előzetesen, utána vagy egyidejűleg ugyanabban a munkalépésben lehasítjuk. Az R11 helyén kis szénatomszámú alkanoilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű karbonsavakat oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (Illa) általános képletű vegyületet kis szénatomszámú alkanoilcsoport bevitelére alkalmas acilezőszerrel pl. egy kis szénatomszámú alkánkarbonsavanhidriddel vagy kloriddal - reagáltatunk. Más csoportokat
- pl. a (3 - oxo - 4,7,7 - trimetil - 2 - oxa - biciklo[2.2.Ijhept - I - il( - karbonil - csoportot - analóg módon - pl. (3 - oxo - 4,7,7 - trimetil - 2 - oxa biciklo[2.2. Ijhept - I - il( - karbonil - kloriddal vihetjük be.
A kiindulási anyagként felhasznált (IV) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet és egy (II) általános képletű amint az a) eljárással analóg módon reagáltatunk. Az eljárásnál csak olyan védőcsoportok lehetnek jelen, amelyek az alkalmazott reakciókörülmények között nem hasadnak le (pl. a korábbiakban említett szilil-védőcsoportok vagy a benzilcsoport).
Az (V) általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy 3 - hidroxi - 2 - pirrolidinonba a kívánt védőcsoportot önmagában ismert módon, a szóbanforgó vcdöcsoporttól függően megválasztott módszerrel bevisszük.
Bizonyos (V) általános képletű vegyületeket 4 amino - 2 - hidroxi - vajsavból állíthatunk elő, éspedig oly módszerekkel, melyek segítségével a gyűrűzárást és a kívánt védőcsoport bevitelét egyetlen lépésben végezzük el. így pl. a 3 - (trimetil - szilil - oxi( - 2 pirrolidinont oly módon állíthatjuk elő, hogy 4 - amino - 2 - hidroxi - vajsavai kevés trimetil - klór - szilán jelenlétében hexamatil - diszilazánnal vagy bisz - (trimetil - szilil) - karbamiddal vagy bisz - (trimetil - szilil)
- acetamiddal reagáltatunk.
A (III) és (IV) általános képletű vegyületek az 5-tagú heterociklikus gyűrű 3 - helyzetében aszimmetriás szénatomot tartalmaznak. A (111) és (IV) általános képletű vegyületek sztereokémiái viszonyai meghatározzák a belőlük előállított (I) általános képletű vegyületek sztereokémiái viszonyait. Ugyanakkor a (III) és (IV) általános kcplctű vegyületek sztereokémiái viszonyait az előállításuknál felhasznált előtermékek és módszerek határozzák meg.
Az (1) általános képletű vegyületek - mint már említettük - rendkívül értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek, toxocitásuk csekély. Az alábbi tesztekkel igazoljuk az (I) általános képletű vegyületeknek a kísérleti úton előidézett agyi elégtelenséget kivédő hatását.
Kísérleti berendezésként elektromos áram alá helyezhető rács-alaplappal (30 x 40 cm) és a jobb elülső sarokban szürke műanyag-emelvénnyel (15 x 15 x 0,8 cm) ellátott dobozt („Skinner box”) alkalmazunk. Az emelvényre egyenként nem-betanított himpatkányokat (100-120 g) helyezünk. Mihelyt az állatok lemásznak a rács-alaplapra, lábukra elektromos áramütést kapnak (0,8 mA). A nem-betanított patkányok normál reakciója az, hogy visszaugranak az emelvényre. Minthogy azonban a patkányok újra és újra megkísérlik a lemászást, a lábra mért elektromos áramütést minden állaton 3-5 ízben megismételjük, 3 -5 ismétlés után az állatok ún. „passzív kikerülési reagálást sajátítanak el, azaz már nem próbálnak meg lemászni a rács-alaplapra, mivel tudják, hogy ez esetben „büntetést” kapnak.
Közvetlenül ezután 3 db, egyenként 30 állatból álló csoportot képezünk. Az első csoport állatai 0,3 mg/kg
i.p. Scopolamin injekciót cs 2 ml/kg p.o. desztillált vizet kapnak. A második csoport állatainak 0,3 mg/ kg i.p. Scopolamin injekciót és orálisan teszt-vegyületet adunk be. A harmadik csoport állatai csak desztillált vizet (p.o.) kapnak.
óra múlva minden patkányt egyszer a „Skinner box” emelvényére helyezünk. A teszt-vegyületnek a rövid ideig tartó emlékezetre kifejtett hatása kritériumának azt tekintjük, hogy az állat 60 másodpercig az emelvényen marad-e vagy sem. (Az eredmény minden állatra csak „igen” vagy „nem” lehet). Az első és második csoportnál kapott eredmények közötti különbségek statisztikus szignifikanciáját a Chi-Quadrat teszttel határozzuk meg.
A csak desztillált vízzel (p.o.) kezelt állatok 70-75 %-a 2-4 órával a „passzív kikerülési reagálás” elsajátítása után még emlékszik arra, hogy az emelvényen kell maradnia. A Scopolaminnal (0,3 mg/kg i.p.) és desztillált vízzel (p.o.) kezelt állatok 85-92 %-ánáí 3-4 óráig a rövid ideig tartó emlékezőképességre retrográd hatást tapasztalunk, azaz az állatok elfelejtik, hogy az emelvényen kell maradniok. Az agyi elégtelenséget kivédő hatóanyagok képesek feloldani a 0,3 mg/ka (i.p.) Scopolaminnak a rövid ideig tartó emlékezőképességet blokkoló hatását. A teszt-vegyület dózisát abban az esetben tekintjük Scopolaminnal szemben „aktív”-nak, ha a pozitív eredmények száma („igen”) szignifikáns mértékben eltér a Scopolaminnal (0,3 mg/kg i.p.) és csak desztillált vízzel (p.o.) kezelt kontroll állatoknál mért értékektől.
Az I. Táblázatban megadjuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői milyen dózisban adnak a fenti tesztnél szignifikáns aktivitást. A Táblázatban továbbá az (I) általános képletű vegyületek akut toxicitását (DLJ0 mg/kg, egyszeri orális adagolás egéren) is közöljük.
| /. táblázat | ||
| Teszt- -vegyület | Szignifikánsan hatásos dózis, mg/kg, p.o. | DL50 mg/kg p.o. |
| A | 0,01 0,03 0,1 0,3 1,0 | > 5000 |
| B | 10 30 | >5000 |
| C | 10 30 50 | >5000 |
| D | 10 30 50 | >5000 |
| E | 3 | >5000 |
Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk: A-vegyület = [R/S] - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - 1
- piperidinil) - etil] -2-(3- hidroci - 2 - oxo - 1 pirrolidinil) - aeetamid;
B-vegyület = (S) -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - 1 pirrolidinil) - aeetamid;
C-vegyület = (R) - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 pirrolidinil) - aeetamid;
D-vegyület = (R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - 1 pirrolidinil) - aeetamid; E-vegyület = (R/S] - N[2 (diizopropil - amino) - etil] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo
- 1 - pirrolidinil) - aeetamid.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik a gyógyászatban alkalmazhatók. A gyógyászati készítményeket orális (pl. tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény- és lágyzselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), rektális (pl. kúp) vagy parenterális (pl. injekciós oldat) adagolásra alkalmas formában állíthatjuk elő.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy egy bázikus (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját mint hatóanyagot és kívánt esetben más, az (I) általános képletű vegyülettel.szinergetikus kölcsönhatásba nem lépő gyógyászatilag értékes anyagot inért gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és a gyógyászatban felhasználható formára hozunk.
A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatin-kapszulák készítéséhez inért szervetlen vagy szerves excipienseket alkalmazhatunk, pl. laktózt, kukoricakeményitőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb.
A lágyzselatinkapcszulák készítésénél excipiensként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félsziíárd cs folyékony poliolokat stb. használhatunk.
Oldatok és szirupok készítésénél excipiensként pl. vizet, poliolokat, szaccharózt, invertcukrot, glükózt stb alkalmazhatunk.
Injekciós oldatok készítéséhez excipiensként pl. vizet. alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. alkalmazhatunk.
Kúpok készítésénél excipiensként pl. természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, feligfolyékony vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk.
A gyógyászati készítmények továbbá konzerváló-, oldásközvetítő-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgcálóvagy édesítőszereket, színezőanyagokat, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, púdereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat, to\ábbá kívánt esetben gyógyászatilag értékes más anyagokat is tartalmazhatnak.
Λζ (I) általános képletű vegyületeket és a bázikus (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóit tartalmazó gyógyászati készítményeket agyi elégtelenség kezelésére és megelőzésére, illetve a szellemi teljesítőképesség javítására alkalmazhatjuk (pl. agyi sérüléseknél, a geriátriában, alkoholizmus esetén stb.). A hatóanyag dózisa tág határokon belül változhat és minden esetben a kezelendő egyed sajátosságaitól és igényétől függ. A napi orális hatóanyag-dózis általában kb. 10 2500 mg, azonban szükség esetén a fenti határoktól el is térhetünk.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
/. példa
a) 51,9 g [R/S] - 3 - (trimetil - szilil - oxi) - 2 pirrolidinon és 136 ml bróm - ecetsav - etilészter 520 ml vízmentes acetonitrillel képezett eiegyéhez keverés közben 45-50 °C-on 30 perc alatt részletekben 38,3 g kb. 55 %-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót adunk. A reakcióelegyet 30 perc alatt keverés közben felforraljuk, I órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd leszűrjük. A szürletet bepároljuk és az [R/S] -2-(3- trimetil szilil - oxi) - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil - ecetsav etilésztert tartalmazó maradékot 500 ml tclrahídrofuráaban oldjuk. Az oldathoz 71 ml I n sósavat, majd 15 perc múlva 7,2 g nátrium - hidorgén - karbonátot adunk, 7 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot acetonitrillel háromszor extraháljuk cs az egyesített acelonitrilcs extraktumokat bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk (szemcsenagyság 0,2-0,5 mm). A kívánt terméket metilén-kloriddal és etilacetáttal aluáljuk, majd etil-acetát és n-hexán 1 . 2 arányú elegyéből kristályosítjuk. A kapott [R/S] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) - ecetsav et lészlcr 80,5-81 C°-on olvad. Kitermelés: mintegy kb. 67 %.
b) 2,50 g [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - 1 pirrolidinil) - ecetsav - ctilcszlert 11,5 ml kb. 25 %-os ammónium-hidroxid-oldaltal elegyítünk. A rcakcióelcgyct I órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd acetonitrillel elegyítjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrillel ötször elegyítjük és mindig újra bepároljuk. A kapott [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - 1 pirrolidinil) - acél - amid metanol és dietiléter I : 2 arányú eíegyéből történő átkristályositás után 163-164 ’C-on olvad. Kitermelés: mintegy 86 %.
2. példa
4,5 g [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo -1 - pirrolidinil)
- ecetsav - etilészter és 7,1 g cisz - 2 - (2,6 - dimetil I - piperídinil) - etil - amin elegyét nitrogén-atmoszférában 3,5 órán ál 100 °C-on melegítjük. A reakcióelegyhez dietilétert adunk, majd keverjük, szűrjük és a szűrőn levő maradékot (6,5 g) 30 g kovasavgélen (szemcsenagyság 0,2-0,5 mm) kromalogralaljuk. Metilén-kloridos és metanolos eluálás, majd c!iiacelátos átkristályositás után 131 132 C’-on olvadó [R/S] cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 - piperídinil) - etil] - 2·
- (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamidot kapunk. Kitermelés: mintegy 79 %.
3. pédta
4,5 g [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo -1 - pirrilidinil)
- ecetsav - etilészter és 6,1 g 2 - (diizopropil - amino)
- etil - amin elegyét nitrogén-atmoszférában 3,5 órán át 100 °C-on melegítjük. A nyers reakcióterméket aluminiutn-oxidon (semleges, III. aktivitási fok) kromatografáljuk. Az eluálást 1 : I arányú etilacetát-etanol eleggyel és etanollal végezzük el. a kapott [R/S] - N [2 - (diizopropil - amino) - etil] -2-(3- hidroxi - 2 oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamid dietiléteres eldörzsöiés után 91-93 C’-on olvad és forráspontja 230-250 C°/0,01 Hgmm (golyós hűtőben). Kitermelés: mintegy 77 %.
4. példa
a) 34,0 g (R) - 4 - amino - 2 - hidroxi - vajsav és 340 ml vízmentes o - xilol szuszpenziójához 89 ml hexametil-diszilazánl és 0,6 ml trimctil-klór-szilánt adunk. A reakcióelegyet 4 órán át keverés közben forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot toluollal négyszer extraháljuk. Az egyesített toluolos extraktumokat vákuumban bepároljuk, majd a maradékot három részletben ledesztilláljuk. A kapott (R) - 3 - (trimetil - szilil
- oxi) - 2 - pirrolidinon forráspontja 90-100Co/0,0l Hgmm (golyóshűtőben). Kitermelés: 93 %.
b) Az I. példa a) bekezdésében ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként (R) - 3 - (trimetil - szilil - oxi) - 2 - pirrolidinont alkalmazunk. Etilacetát és n-hexán eíegyéből történő átkristályositás után 84 85 C’-on olvadó (R)—(+) -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil)
- ecetsav - etilésztert kapunk; [α]έθ = +68°; [αβ%=+82’; (½ = +255° (c=l,0, dimetilformamid). Kitermelés: mintegy 70 %.
c) az (!<) — ( + ) -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - 1 pirrolidinil) - ecetsav - etil - észterből az 1. példa b) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 197 198 ’C-on olvadó (R)-( + ) - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamidot állítunk elő; [α]έ° = +8Γ; [a]i% = +97’; [a]i“5 = +308’ (c= 1,0, dimetil-formamid). Kitermelés: mintegy 87 %.
5. példa
Az (R) —( + ) - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - I pirrolidinil) - ecetsav - etil - észterből a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon (R) — (+) - cisz N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 - piperídinil) - etil] - 2 - (3 hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) - acetamidot állítunk elő. Op.: 101-102 C’; [αβ° = +43°; [αβ% = +52°; [α]3θ5 = +162’ (c=l,00, acetonitril). Kitermelés: mintegy 50 %.
6. példa
a) A 4. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon (S) - (-) - 4 - amino - 2 - hidroxi vajsavból (S) - (-) - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - I pirrolidinil) - ecetsav - etilcsztert állítunk elő; op.: 85-85,5 C°; [αβ° = -69°; [α]^6 = -84°;
[α]3θ5 = -259° (c=l,0, kloroform). Kitermelés:
47,8 %.
b) Az 1. példa b) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon (S) - (-) - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo 1 - pirrolidinil) - ecetsav - ctilésztcrbol (S) - (-) - 2 (3 - hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) - acetamidot állítunk elő, op.: 197-198 C’; [αβ° = -82°; [«]& = -99’; [αβ°5 = -313’ (c=l,00, dimetilformamid). Kitermelés: mintegy 80 %.
7. példa (S) - (-) - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil)
- ecetsav - etilészterből a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon (S) - (-) - cisz - N - [2 - (2,6 dimetil - 1 - piperídinil) - etil] -2-(3- hidroxi - 2 oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamidot állítunk elő. Op.: I0I-103C’; [<i]g0 = -44’; [u]5%5 = -53°;
[α]3θ5 = -165’ (c=l,0, acetonitril). Kitermelés: mintegy 40%.
8. példa
1,0 g [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil)
- ecetsav - etil - észtert 10 ml 40 %-os vizes metil - amin
- oldattal elegyítünk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot a víz eltávolítása céljából acetonitrillel ötször kirázzuk és minden kirázás után újra bepároljuk. A maradékot dietiléterrel elegyítjük. Az elegyet leszűrjük. A kapott N - metil -2-(3- hidroxi - 2 - oxo
- 1 - pirrolidinil) - acetamid 129 - 130,5 C’-on olvad. Kitermelés: 94 %.
akut toxicitását (DL50 mg/kg, egyszeri orális adagolás egéren) is közöljük.
1. táblázat
| Teszt- -vegyület | Szignifikánsan hatásos dózis, mg/kg, p.o. | DLS0 mg/kg p.o. |
| A | 0,01 0,03 0,1 0,3 1,0 | >5000 |
| B | 10 30 | >5000 |
| C | 10 30 50 | >5000 |
| D | 10 30 50 | >5000 |
| E | 3 | >5000 |
Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk: A-vegyület = [R/S] - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - 1
- piperidinil) - etil] -2-(3- hidroci - 2 - oxo - 1 pirrolidinil) - acetamid;
B-vegyület = (S) - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 pirrolidinil) - acetamid;
C-vegyület = (R) - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 pirrolidinil) - acetamid;
D-vegyület = [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - 1 pirrolidinil) - acetamid; E-vegyület = fR/S] - N[2 (diizopropil - amino) - etil] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo
- I - pirrolidinil) - acetamid.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik a gyógyászatban alkalmazhatók. A gyógyászati készítményeket orális (pl. tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény- és lágyzselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), rektális (pl. kúp) vagy parenterális (pl. injekciós oldat) adagolásra alkalmas formában állíthatjuk elő.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy egy bázikus (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját mint hatóanyagot és kívánt esetben más, az (I) általános képletű vegyülettel.szinergetikus kölcsönhatásba nem lépő gyógyászatilag értékes anyagot inért gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és a gyógyászatban felhasználható formára hozunk.
A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatin-kapszulák készítéséhez inért szervetlen vagy szerves excipienseket alkalmazhatunk, pl. laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb.
A lágyzselatinkapcszulák készítésénél excipienskent pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd cs folyékony poliolokat stb. használhatunk.
Oldatok és szirupok készítésénél excipiensként pl. vizet, poliolokat, szaccharózt, invertcukrot, glükózt stb. alkalmazhatunk.
Injekciós oldatok készítéséhez excipiensként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. alkalmazhatunk.
Kúpok készítésénél excipiensként pl. természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, féligfolyékony vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk.
A gyógyászati készítmények továbbá konzerváló-, oldásközvetítő-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgcálóvagy édesítőszereket, színezőanyagokat, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puíTereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat, továbbá kívánt esetben gyógyászatilag értékes más anyagokat is tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletű vegyületeket és a bázikus (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóit tartalmazó gyógyászati készítményeket agyi elégtelenség kezelésére és megelőzésére, illetve a szellemi teljesítőképesség javítására alkalmazhatjuk (pl. agyi sérüléseknél, a geriátriában, alkoholizmus esetén stb.). A hatóanyag dózisa tág határokon belül változhat és minden esetben a kezelendő egyed sajátosságaitól cs igényétől függ. A napi orális hatóanyag-dózis általában kb. 10-2500 mg, azonban szükség esetén a fenti határoktól el is térhetünk.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
/, példa
a) 51,9 g [R/S] - 3 - (trimetil - szilil - oxi) - 2 pirrolidinon és 136 ml bróm - ecetsav - etilészter 520 ml vízmentes acetonitrillel képezett clcgyéhcz keverés közben 45-50 °C-on 30 perc alatt részletekben 38,3 g kb. 55 %-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót adunk. A reakcióelegyet 30 perc alatt keverés közben felforraljuk, 1 órán át keverés közben visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd leszűrjük. A szürletet bepároljuk és az [R/S] -2-(3- trimetil szilil - oxi) - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil - ecetsav etilésztert tartalmazó maradékot 500 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldathoz 71 ml 1 n sósavat, majd 15 perc múlva 7,2 g nátrium - hidorgén - karbonátot adunk, 7 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot acetonitrillcl háromszor extraháljük cs az egyesített acctonitrilcs extraktumokat bcpároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk (szemcsenagyság 0,2-0,5 mm). A kívánt terméket metilén-kloriddal és edlacetáttal aluáljuk, majd etil-acetát és n-hexán 1 . 2 arányú elegyéből kristályosítjuk. A kapott [R/S] - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - ecetsav eiilészter 80,5-81 C°-on olvad. Kitermelés: mintegy kb. 67 %.
-710
b) 2,50 g [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - 1 pirrolidinil) - ecetsav - clilcszlert 11,5 ml kb. 25 %-os ammónium-hidroxid-oldattal elegyítünk. A rcakcióeIcgycl I órán ál szobahőmérsékleten keverjük, majd aeetonitrillel elegyítjük és bepároljuk. A maradékot aeetonitrillel ötször elegyítjük és mindig újra bepároljuk. A kapott [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - i pirrolidinil) - acet - amid metanol és dietiléter I : 2 arányú elegyéből történő átkristályosítás után 163-164 °C-on olvad. Kitermelés: mintegy 86 %.
2. példa
4,5 g [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil)
- ecetsav - etilészter és 7,1 g cisz - 2 - (2,6 - dimetil 1 - piperidinil) - etil - amin elegyét nitrogén-atmoszférában 3,5 órán át 100 °C-on melegitjük. A reakcióelegyhez dietilétert adunk, majd keverjük, szűrjük és a szűrőn levő maradékot (6,5 g) 30 g kovasavgélen (szemcsenagyság 0,20,5 mm) kromatografáljuk. Metilén-kloridos cs metanolos eluálás, majd etilacetátos átkristályosítás után 131 l32C°-on olvadó [R/S] cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 - piperidinil) - etil] - 2- (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamidot kapunk. Kitermelés: mintegy 79 %.
3. pédla
4,5 g [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrilidinil)
- ecetsav - etilészter és 6,1 g 2 - (diizopropil - amino)
- etil - amin elegyét nitrogén-atmoszférában 3,5 órán át 100 °C-on melegítjük. A nyers reakcióterméket aluminiuin-oxidon (semleges, III. aktivitási fok) kromatografáljuk. Az eluálást I : I arányú etilacetát-etanol eleggyel és etanollal végezzük el. a kapott [R/S] - N [2 - (diizopropil - amino) - etil] -2-(3- hidroxi - 2 oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamid dietiléteres eldörzsölés után 91-93 C’-on olvad cs forráspontja 230-250 C’/0,01 Hgmm (golyós hűtőben). Kitermelés: mintegy 77 %.
4. példa
a) 34,0 g (R) - 4 - amino - 2 - hidroxi - vajsav és 340 ml vízmentes o - xilol szuszpenziójához 89 ml hexametil-diszilazánt és 0,6 ml triinetil-klór-szilánt adunk. A reakcióelegyet 4 órán át keverés közben forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot toluollal négyszer extraháljuk. Az egyesített toluolos extraktumokat vákuumban bepároljuk, majd a maradékot három részletben ledesztilláljuk. A kapott (R) - 3 - (trimetil - szilil
- oxi) - 2 - pirrolidinon forráspontja 90-100 C’/0,01 Hgmm (golyóshütőben). Kitermelés: 93 %.
b) Az l. példa a) bekezdésében ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként (R) - 3 - (trimetil - szilil - oxi) - 2 - pirrolidinont alkalmazunk. Etilacetát és n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után 84 85 C’-on olvadó (R)-( + ) - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil)
- ecetsav - etilésztert kapunk; [αβ0 = +68°; [«]&>= +82’; (½ = +255’ (c=l,0, dimetilformamid). Kitermelés: mintegy 70 %.
c) az (R) —(+) -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - I pirrolidinil) - ecetsav - etil - észterből az I. példa b) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 197-198 ’C-on olvadó (R)-( + ) - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamidot állítunk elő; [<x]d° = +8Γ; [α]& = + 97’; [a]^5 = +308’ (c=l,0, dimetil-formamid). Kitermelés: mintegy 87 %.
5. példa
Az (R)-( + ) -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - I pirrolidinil) - ecetsav - etil - észterből a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon (R) - (+) - cisz N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 - piperidinil) - etil] - 2-(3hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) - acetamidot állítunk elő. Op.: 101-102 C’; [αβ° = +43°; [a]|S6 = +52°; [a]j65 = +162’ (c=l,00, acetonitril). Kitermelés: mintegy 50 %.
6. példa
a) A 4. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon (S) - (-) - 4 - amino - 2 - hidroxi vajsavból (S) - (- ) - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1 pirrolidinil) - ecetsav - etilészlert állítunk elő; op.: 85 - 85,5 C’; [αβθ = -69°; [α]& = -84’;
[α]3°5 = -259° (c=l,0, kloroform). Kitermelés:
47,8 %.
b) Az 1. példa b) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon (S) - (-) - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo 1 - pirrolidinil) - ecetsav - clilcszterből (S) - ( —) - 2 (3 - hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) - acetamidot állítunk elő, op.: 197-198C’; [α]έο = -82°; [α]^6= -99°; [<χ]& = -313’ (c= 1,00, dimetilformamid). Kitermelés: mintegy 80 %.
7. példa (S) - (—) - 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - l - pirrolidinil)
- ecetsav - etilészterből a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon (S) - (—) - cisz - N - [2 - (2,6 dimetil - 1 - piperidinil) - etil] -2-(3- hidroxi - 2 oxo - I - pirrolidinil) - acetamidot állítunk elő. Op.; 101 103 C’; [αβ°=-44’; [«]&,= -53°;
[α]365 = - 165’ (c=l,0, acetonitril). Kitermelés: mintegy 40%.
8. példa
1,0 g [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo -1 - pirrolidinil)
- ecetsav - etil - észtert 10 ml 40 %-os vizes metil - amin
- oldattal elegyítünk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot a víz eltávolítása céljából aeetonitrillel ötször kirázzuk cs minden kirázás után újra bcpároljuk, A maradékot dietiléterrel elegyítjük. Az elegyet leszűrjük. A kapott N - metil -2-(3- hidroxi - 2 - oxo
- 1 - pirrolidinil) - acetamid 129 - 130,5 C°-on olvad. Kitermelés: 94 %.
-811
9. példa
3,5 g [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo -1 - pirrolidinil)
- ecetsav - etil - észter és 11,2 g 1,2 - etilén - diamin elegyét 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az 1,2 - etilén - diamin fölöslegét vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 40 ml forró acetonitrilben oldjuk, majd 2 órán át szobahőmérsékleten cs I órán keresztül jegfürdőn keverjük. A kiváló terméket szűrjük. A kapott N - [2 - (amino) - etil] -2-(3- hidroxi - 2
- oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamid 110-112 C’-on olvad. Kitermelés: 86 %.
10. példa
3,0 g [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo -1 - pirrolidinil) - ecetsav - etilészter és 5,9 g cisz - 4 - (2,6 - dimetil 1 - piperidinil) - butilamin elegyét 3,5 órán át nitrogén-atmoszférában 95-100 C’-on melegítjük. A reakcióelegyet 70 g alumínium-oxidon (semleges, III. aktivitási fűk) kromatografáljuk és etanollal eluáljuk. A kapott [R/S] - cisz - N - [4 - (2,6 - dimetil - I piperidinil) - butoil] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - 1 pirrolidinil) - acetamid dietiléteres kristályosítás után 90-92C’-on olvad. Kitermelés: mintegy 46 %.
11. példa
3,0 g [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo -1 - pirrolidinil) - ecetsav - etílészter és 2,87 g N - (2 - amino - etil) piperidin elegyét 4 órán át nitrogén-atmoszférában 100 C’-on melegítjük. Az N - (2 - amino - etil) piperidin fölöslegét magasvákuumban Iedesztiliáljuk. A visszamaradó [R/SJ - N - [2 - (1 - piperidinil) - etil] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamid etilacetátos kristályosítás után 110-111 C’-on olvad. Kitermelés: 95 %.
12. példa
4,0 g [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo -1 - pirrolidinil)
- ecetsav - etilészter és 6,1 g N - (3 - amino - propil)
- morfolin elegyét nitrogén - atmoszférában 3,5 órán át 95-100 C’-on melegítjük. A reakcióelegyet 50 g kovasavgélen (szemcsenagyság 0,2-0,5 mm) kromatografáljuk és etanollal eluáljuk. A kapott [R/S] - N [3 - (1 - morfolinil) - propil] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo -1 - pirrolidinil) - acet - amid etilacetátos átkristályosítás után 94-96 C’-on olvad. Kitermelés; mintegy 80 %.
13. példa
3,0 g [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil)
- ecetsav - etil - észter és 3,7 g 2 - (dietil - amino) - etil
- amin elegyét nitrogén-atmoszférában 95-100 C’-on
3,5 órán át melegítjük. A reakcióelegyet 45 g aluminium-oxidon (semleges, 111. aktivitási fok) kromatografáljuk és metilén-kloriddal és etilacetáttal aluáljuk. A kapott nyers [R/S] - N - [2 - (dietil - amino) - etil] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo -1 - pirrolidinil) - acetamidot g alumínium-oxidon (semleges, 411. aktivitási fok) kromatografáljuk. Az eluálást etilacetáttal és etanollal végezzük cl. A kapott tisztított termék forráspontja kb. 250 C” /0,03 Hgmm (golyós hűtőben). Kitermelés: mintegy 60 %.
!4. példa
a) 15,0 g [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - I pirrolidinil) - ecetsav - etilésztert 150 ml vízmentes alkoholban oldunk és 1,9 g nátrium 38 ml vízmentes alkohollal képezett oldatával elegyítjük. Ezután 1,5 ml ionmentes vizet adunk hozzá, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A képződő szuszpenzióhoz 250 ml dietiétert adunk, majd szűrjük. A kapott [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) ecetsav - nátriumsót 200 ml acetonitrilben és 12 ml 25 %-os sósavban egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a bepárlási maradékot acetonitrillel kétszer elegyítjük cs minden elegyítés után bepároljuk. A kapott maradékot 320 ml acetonitrilben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd forrón szűrjük és a szűrletet jégfürdőn 3 órán át keverjük. A kiváló [R/S] - 2 - (3 - hidroxi 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - ceetsavat leszűrjük. Op.: 153-I54C’. Kitermelés: mintegy 90 %.
b) 1,0 g [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - 1 pirrolidinil) - ecetsav és 1,03 g 94,7 %-os cisz - 2 - [2
- (2,6 - dimetil - 1 - piperidinil) - etil] - amin 20 ml dimetil-formamiddal képezett oldatához 0 C’-on 1,30 g diciklohexil-kabodiimíd és 6 ml dimetil-formamid oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 4 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,23 g ionmentes vizel adunk hozzá. A reakcióelegyet vízsugárszivaty’yúval előidézett vákuumban bepároljuk. A maradékot toluollal ötször elegyítjük és minden elegyítés után bepároljuk. A maradékból a kloroformban oldható részeket 60 g alumínium-oxidon (semleges, III. iktivitási fok) kromatografáljuk. Az alkoholos eluá’.umot 15 g alumínium-oxidon (semleges, 111. aktivitási fok) újrakromatografáljuk. Az acetonitrillel és etanollal eluált frakciók gázkromatográfiás meghatározás és tömegspektrum szerint [R/S] - cisz - N - [2 - (2,6
- dimetil - 1 - piperidinil) - etil] -2-(3- hidroxi - 2 oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamidot tartalmaznak.
15. példa
a) 4,0 g [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - 1 pirrolidinil) - ecetsav, 80 ml vízmentes tetrahidrofurán és 5 ml acet il-k lórid elegyét keverés közben 4 órán át visszafolyató hűlő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen (szemcsenagyság 0,2-0,5 mm) átszűrjük. Azetihcetátoseluátumokat bepároljuk és a maradékot diet léterben felvesszük és kikeverjük. A kiváló [R/S] - 2 - (3 - acetoxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - ecetsavat leszűrjük. Op.: 95-96 C°. Kitermelés: 80 % felett.
b) 1,81 g 2 - klór - I - metil - piridinium - jodidot 10 ml mctilcn - kloridbun szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten 1,20 g [R/S] -2-(3aeetoxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - ecetsavat adunk. Ezután 15 perc alatt 0 C’-on 0,98 g 94,7 %-os cisz 7
-913
- (2,6 - dimetil - I - piperidinil) - etil - amin és 3,02 ml trietil-amin 20 ml metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük be. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk és a maradékot aluminium-oxidon (semleges, III. aktivitási fok) kromatografáljük. A kloroformmal eluált anyagot kovasavgélen (szemcsenagyság 0,2-0,5 mm) kromatografáljuk. A kívánt vegyületet alkohollal eluáljuk. A kapott [R/S] - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 - piperidinil) - etil] -2-(3- acetoxi - 2 - oxo - I pirrolidinil) - acetamid dietiléteres kristályosítás után 120-122 C’-on olvad. Kitermelés: mintegy 5,5 %.
16. példa
1,0 g (R/S) -2-(3- acetoxi - 2 - oxo -1 - pirrolidinil)
- eeetsavat 15 ml vízmentes tetrahiiOfuránba bemérünk, majd egy részletben 0,89 g N,N’ - karbonil diimidazolt adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten a gázfejlődés abbamaradásáig keverjük. Ezután 0,86 g 94,7 %-os cisz - 2 - (2,6 - dimetil - I - piperidinil)
- etil - amint adunk hozzá, majd a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk és bepároljuk. A maradékot 60 g alumínium - oxidon (semleges, III. aktivitási fok) kromatografáljük és metilén kloriddal eluáljuk. A kapott [R/S] - cisz - N - [2 - (2,6
- dimetil - 1 - piperidinil/ - etil] -2-(3- acetoxi - 2 oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamid dietiléteres elkeverés után 121-122 C’-on olvad. Kitermelés: 14%.
17. példa
a) 1,70 g [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - 1 pirrolidinil) - ecetsav - etilészter, 30 ml metilén-klorid és 0,53 ml acetil-klorid elegyét 2,5 órán át keverés közben visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot golyóshűtőn ledesztilláljuk. A kapott [R/S] -2-(3acetoxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - ecetsav - etilészter forráspontja 225C’/0,01 Hgmm. Kitermelés: 80% felett.
b) 0,40 g [R/S] -2-(3- acetoxi - 2 - oxo - 1 pirrolidinil) - ecclsav - etilésztert 45 ml telített metanolos ammóniával elegyítünk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot acetonitríllei elegyítjük és ismét bepároljuk. A kapott [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamid metanol és dietiléter 1 : 3 arányú elegyéből történő átkristályositása után 163-164 C°-on olvad. Kitermelés: mintegy 89 %.
18. példa
1,0 g [R/S] -2-(3- acetoxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil)
- ecetsav, 20 ml toluol és 0,54 ml tionil-klorid elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot toluollal kétszer kirázzuk és a toluolt mindkét kirázás után vákuumban ledesztilláljuk. 0,5 g, nyers [R/S] - 2
- (3 - acetoxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - ecetsav-kloridot tartalmazó maradékot nyerünk, amelyet telített metanolos ammónia-oldattal egy éjjelen át állni ha8 gyünk. Az oldószer ledesztillálása után kapott maradékot 5 g kovasavgélen (szemcsenagyság 0,2-0,5 mm) kromatografáljük. Az 1 : 1 arányú metilén-klorid/ metanol clcggyel nyert cluátumban [R/S] -2-(3hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) - acetamid mutatható ki.
19. példa
1,5 g [R/S] -2-(3- acetoxi - 2 - oxo -1 - pirrolidinil)
- ecclsav, 40 ml kloroform cs 0,86 g N - hidroxi szukcinimid elegyéhez 1,64 g diciklohexil - karbodiimid és 20 ml kloroform oldatát adjuk szobahőmérsékleten. A szilárd anyagot 4 óra múlva leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és ismét leszűrjük. A szűrletet bepároljuk. A maradékot szobahőmérsékleten 40 ml telített metanolos ammóniával elegyítjük, szobahőmérsékleten 5 percen át keverjük, majd 10 ml ionmentes vizet adunk hozzá és szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A kiváló szilárd anyagot leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot 30 ml acetonitrillel keverjük, majd a kikristályosodó terméket acetonitrilből kétszer átkristályositjuk. A kapott [R/S] - 2
- (3 - hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) - acetamid 162-164 C’-on olvad. Kitermelés: mintegy 51 %.
20. példa
1,50 g [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - eeetsavat 50 ml kloroform és 10 ml dimetilformamid elegyében oldunk. Ezután előbb 1,08 g N hidroxi - szukcinímidet - majd 2,08 g diciklohexilkarbodiimid és 25 ml kloroform oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a kiváló szilárd anyagot leszűrjük. A szűrletet kb. 20 ml-re bepároljuk, majd ismét szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékhoz 1,70 g 94,7 %-os cisz - 2
- (2,6 - dimetil - I - piperidinil) - etil - amint adunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a fölös mennyiségű cisz - 2 - (2,6 dimetil - 1 - piperidinil) - etil - amint vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 60 g aluminium-oxidon (bázikus, I. aktivitási fok) kromatografáljük. A kloroformmal és alkohollal eluált frakciókat bepároljuk. A maradékot 35 ml 2 : 1 arányú dietiléter - etilacetát eleggyel szobahőmérsékleten keverjük. A kapott [R/ S] - cisz - N - [2,6 - dimetil - 1 - piperidinil) - etil] - 2
- (3 - hidroxi - 2 - oxo - l - pirrolidinil) - acetamid 116-120 C’-on olvad. Aluminium-oxidon (semleges,
III. aktivitási fok) történő újbóli kromatografálás és etilacetátos átkristályosítás után 126-128 C’-on olvadó terméket kapunk. Kitermelés: 16 %.
21. példa
1,2 ml klór - hangyasav - etilésztert 12 ml kloroformba bemérünk, majd - 30 C’-on 30 perc alatt 2,0 g [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) ecetsav és 1,74 ml trietil - amin 50 ml kloroformmal képezett oldatát csepegtetjük bele. Az elegyet - 20 C’ és - 10 C* közötti hőmérsékleten 120 percen át keverjük, majd 2,07 g 94,7 %-os cisz - 2 - (2,6 - dimetil - 1
-1015
- piperidinil) - etil - amin és 10 ml kloroform oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk, majd bepároljuk és a maradékot (6 g) 120 g alumínium - oxidon (semleges, III. aktivitási fok) kromatografáljuk. Acetonitriles és etanolos eluálással [R/S] - cisz - N -12 - (2,6 dimetil - 1 - piperidinil) - etil] -2-(3- hidroxi - 2 oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamidot kapunk, amely alumínium - oxidon elvégzett újbóli kromatografálás és etilacetátos átkristályosítás után 128-130 C’-on olvad. Kitermelés: mintegy 5 %.
22. példa
A 21. példában ismertetett eljárással analóg módon 2 g [R/S] -2-(3- acetoxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - ecelsaval cisz - 2 - (2,6 - dimetil - I - piperidinil) etil - amin helyett metanolos ammóniával reagáltatunk. A kapott [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - 1 pirrolidinil) - acetamidot nem kromatográfiás úton, hanem kloroformos elkeveréssel tisztítjuk. Op.: 161-163 C*. Kitermelés: 50 %.
ben ismertetett eljárással analóg módon, kovasavgélen (szemcsenagyság 0,2-0,5 mm) történő kromatogafálás, 1 : I arányú acetonitril - etanol eleggyel végzett eluálás és acetonitriles kristályosítás után 139-141 C’-on olvadó [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo • 1 - pirrolidinil) - propion - savamidot kapunk. Kitermelés: mintegy 50 %.
26. példa
1,5 g [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo -1 - pirrolidinil)
- propionsav - etilészter és 2,45 g cisz - 2 - (2,6 - dimetil
- I - piperidinil) - etil - amin elegyét 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A fölös mennyiségű cisz
- 2 - (2,6 - dimetil - 1 - piperidinil) - etil - amint magasvákuumban ledesztilláljuk cs a maradékot (3,5
g) 30 g kovasavgélen (szcincsenagyság 0,2 0,5 inni) kromatografáljuk. A metanollal eluált [R/S] - cisz N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 - piperidinil) - etil] -2-(3hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - propionsavamid etil - acctátos átkristályosítás után 129-130 C’-on olvad. Kitermelés: mintegy 50 %.
23. példa
A 21. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,8 g [R/S] -2-(3- acetoxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) - ecetsavból kiindulva nyers reakcióelegyet kapunk, amelyet 40 g alumínium - oxidon (semleges, III. aktivitási fok) kromatografálunk. A kloroformmal eluált [R/S] - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - I - piperidinil) etil] -2-(3- acetoxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) acetamid dietiléteres elkeverés után 121-122 C’-on olvad. Kitermelés: mintegy 30 %.
24. példa
A 21. példában ismertetett eljárással analóg módon N - (2 - amino - etil) - pirrolidin és [R/S] -2-(3hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - ecetsav reakciójával [R/S] - N - [2 - (I - pirrolidinil) - etil] -2-(3hidroxi - 2 - oxo -1 - pirrolidinil) - acetamidot állítunk elő.
Mikroanalízis: C12H21O3N3 képletre (molekulasúly 255,32) számított: C % = 56,45; H % = 8,29; N %= 16,46; talált: C % = 56,11; Η % = 8,29; N %= 16,32. Kitermelés: mintegy 50 %.
25. példa
a) [R/S] - 3 - (trimetil - szí Iii - oxi) - 2 - pirrolidinon és 2 - bróm - propionsav - etilészter reakciójával az 1. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo -1 - pirrolidinil)
- propionsav - etilcsztert állítunk elő. Fp.: 200 C70.05 Hgmm (golyóshűtőben). Kitermelés: mintegy 25 %.
b) [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil)
- propionsav - etil - észterből az I. példa b) bekezdésé27. példa
a) [R/S] - 3 - (trimetil - szilit - oxi) - 2 - pirrolidinon és 2 - bróm - vajsav - etilészter reakciójával az 1. példa
a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo -1 - pirrolidinil) - vajsav
- etilésztert állítunk elő. Fp.: 205 C°/0,02 Hgmm (golyóshütőben). Kitermelés: mintegy 25 %.
b) 2,05 g [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - 1 pirrolidinil) - vajsav - étilészterből a 2. példában ismerteteti eljárással analóg módon, kromatográfiás tisztítás után nem-kristályos [R/S] - cisz - N - [2 - (2,6
- dimetil - 1 - piperidinil) - etil] -2-(3- hidroxi - 2
- oxo - 1 - pirrolidinil) - vajsavamidot kapunk. Kitermelés: mintegy 41 %.
28. példa
Az 1. példa b) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - 1 pirrolidinil) - vajsav - etilészter és 25 %-os ammónium - hidroxid - oldat reagáltatásával [R/S] -2-(3hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - vajsavamidot kapunk. Op.: 121-122 C’ (acetonitriles átkristályosítás után). Kitermelés: 40-60 %.
29. példa
a) 2,0 g [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - I pirrolidinil) - eeetsav - etil - észtert 40 ml piridinben okiunk, majd 0-5 C’-on részletekben 3,54 g (- (-)3 oxo - 4,7,7 - trimetil - 2 - oxa - biciklo[2.2.1 jhept - 1 - i') - karbonil - kloridot f [u]34f, = —23°; c = 2,0, szén - letraklorid] adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékhoz négyszer adunk toluolt és minden hozzáadás után bepároljuk. A maradékot 80 g
-1117 alumínium - oxidon (semleges, III. aktivitási fok) kromatografáljuk és kloroformmal eluáljuk. A kloroformos eluátumok bepárlása után kapott maradékot dietiléterből kristályosítjuk. A 2 - {3 - [3 - oxo - 4, 7, 7
- trimetil - 2 - oxa - biciklo[2.2.1] hept -1 - il( - karbonil
- oxi] - 2 - oxo - I - pirrolidinil} - ecetsavetilészter diasztereomerjeinek keverékét kapjuk. Op.: 89-91 C°. Kitermelés: 84 %.b) A 2 - {3 - [(3 - oxo - 4,7,7 - trimetil
- 2 - oxa - biciklo(2.2. Ijhept - I - il) - karbonil - oxi]
- 2 - oxo - 1 - pirrolidinil} - ecetsavetilészter diasztereoizomer - keverékét kereskedelmi forgalomban levő (gyártó cég: Merck) előrecsomagolt Hibar-Lichrosorb RT DIOL oszlopon (250 x 4 mm, szemcsenagyság 10 μιη) nagynyomású folyadckkromalografálásnak vetjük alá. A két komponens (12 % telrahidrofuránt és 0,2 % izopropilamint tartalmazó n-hexánnal végezzük el.
Az (R) - 2 - {3 - [3 - oxo - 4,7,7 - trimetil - 2 - oxa
- biciklo[2.2. Ijhept - 1 - il) - karbonil - oxi] - 2 - oxo
- 1 - pirrolidinil} - ecetsav - etilészter I : 2 arányú benzol/η - hexán elegyből történő kristályosítás után 107 108 C°-on olvad.
c) 0,60 g (R) - 2 - {3 - [(3 - oxo - 4,7,7 - trimetil - 2 oxa - biciklo[2.2.1] - hept - I - il) - karbonil - oxi] - 2
- oxo - I - pirrolidinil} - ecetsav - etilésztert 25 mi telített metanolos ammóniában szobahőmérsékleten 2 órán át keverünk. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot acetonitrillel négyszer elegyítjük és minden esetben újra bepároljuk. A maradékot etilacetátban kétszer eldörzsöljük. A kapott (R) - ( + ) - 2 - (3
- hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamid 195-196 C°-on olvad; [αβ° = + 78°;[α]|26 = + 94°; [αββ5 = +302° (c = 1,0, dimetil - formamid).
30. példa
1,5 g [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil)
- acetamid, 13,5 ml acetil-klorid cs 25 ml kloroform elegyet 20 percen át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet újra bepároljuk. A maradékot toluollal négyszer elegyítjük és minden elegyítés után újra bepároljuk. A kapott [R/S] - 2 - (3
- acetoxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamid dietiléteres kristályosítás után 116-117 C°-on olvad. Kitermelés: mintegy 97 %.
31. példa
2,0 g [R/S] - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 pipcridinil) - etil] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - I pirrolidinil) - acetamid, 60 ml kloroform cs 1,5 ml acetil-klorid elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az illékony komponenseket elpárologtatjuk, a maradékot háromszor toluollal elegyítjük és minden egyes elegyítés után vákuumban újra bepároljuk. A maradékot alumínium - oxidon (semleges, III. aktivitási fok) kromatografáljuk és kloroformmal eluáljuk. A kapott [R/S] - cisz - N - [2
- (2,6 - dimetil - I - piperidinil) - etil] -2-(3- acetoxi
- 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamid dietiléteres átkristályosítás után 121-122 C°-on olvad. Kitermelés: mintegy 50 %.
32. példa
0,594 g [R/S] - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 piperidinil) - etil] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - I pirrolidinil) - acetamid, 0,222 g N - acetil - imidazol és 10 ml toluol elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 21 g aluminium-oxidon (semleges, III. aktivitási fok) kromatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk. A kapott [R/S] - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 - piperidinil) etil] -2-(3- acetoxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) acetamid dietiléteres kristályosítás után 120-121 C°on olvad. Kitermelés: 34 %.
33. példa >
Az 1. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon [R/S] - 2 - [3 - (trimetil - szilíl - oxi) 2 - oxo - 1 - pirrolidinil] - ecetsav - etilésztert állítunk elő, amelyet 25 %-os ammónium - hidroxid - oldattal kezelünk. A kapott [R/S] - 2 - [3 - (trimetil - szilil - oxi)
- 2 - oxo -1 - pirrolidinil] - acetamidot savas hidrolízisnek vetjük alá. A kapott nyers [R/S] -2-(3- hidroxi
- 2 - oxo - I - pirrolidinil) - acetamidot kovasavgélen (szcmcscnagyság 0,2 0,5 mm) kromatografáljuk és I : I arányú acetonilril-metanol eleggyel eluáljuk. A kapott [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - 1 pirrolidinil) - acetamid kb. 80-90 %-os tisztaságú. Kitermelés: mintegy 20 %.
34. példa
0,3 g [R/S] - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - I piperidinil) - etil] -2-(3- acetoxi - 2 - oxo - 1 pirrolidinil) - acetamidot 30 ml telített metanolos ammóniában 2 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A metanol ledesztillálása után kapott maradékot toluollal háromszor elegyítjük cs minden elegyítés után bepároljuk. Dietiléteres elkeverés után 129-130 C°-on olvadó [R/S] - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 piperidinil) - etil] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - 1 pirrolidinil) - acetamidot kapunk. Kitermelés: mintegy 92 %.
35. példa
a) 1,0 g [R/S] - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 piperidinil) - etil] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - 1 pirrolidinil) - acetamid és 10 ml pridin oldatához 0-5 C°-on részletekben 0,86 g (-) - (3 - oxo - 4,7,7 trimetil - 2 - oxa - biciklo[2.2. J]hcpt - I - il( - karbonil
- kloridot adunk [[a]jS6 = - 23° (c = 2,0, szén-tetrakloríd]. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd a piridint ledesztilláljuk. A maradékot toluollal háromszor elegyítjük és minden elegyítés után bepároljuk. A maradékot 30 g aluminiumoxidon (semleges, III. aktivitási fok) kromatografáljuk cs kloroformmal eluáljuk. Λ kapod termek a cisz
- N - [2 - (2,6 - dimetil - l - piperidinil) - etil] - 2 - {3
- [(3 - oxo - 4,7,7 - trimetil - 2 - oxa - biciklo[2.2.1 ]hept
- 1 - il) - karbonil - oxi] - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil} acetamid diasztereo - izomerjeinek keveréke. A ka-1215
- piperidinil) - etil - amin és 10 ml kloroform oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk, majd bepároljuk és a maradékot (6 g) 120 g alumínium - oxidon (semleges, 111. aktivitási fok) kromatografáljuk. Acetonitriles és etanolos eluálással [R/S] - cisz - N - [2 - (2,6 dimetil - 1 - piperidinil) - etil] -2-(3- hidroxi - 2 oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamidot kapunk, amely alumínium - oxidon elvégzett újbóli kromatografálás és etilacetátos átkristályosítás után 128-130 C°-on olvad. Kitermelés: mintegy 5 %.
22. példa
A 21. példában ismertetett eljárással analóg módon 2 g [R/S] -2-(3- acctoxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - ecetsavai cisz - 2 - (2,6 - dimetil - I - piperidinil) etil - amin helyett metanolos ammóniával reagáltatunk. A kapott [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - 1 pirrolidinil) - acetamidot nem kromatográfiás úton, hanem kloroformos elkeveréssel tisztítjuk. Op.: 161-163 C°. Kitermelés: 50%.
ben ismertetett eljárással analóg módon, kovasavgélen (szemcsenagyság 0,2-0,5 mm) történő kromatografálás, 1 : 1 arányú acetonitril - etanol eleggyel végzett eluálás cs acetonitriles kristályosítás után 139-141 C°-on olvadó [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - propion - savamidot kapunk. Kitermelés: mintegy 50 %.
26. példa
1,5 g [R/S] - 2- (3 -hidroxi -2-oxo -1 - pirrolidinil)
- propionsav - etilészter és 2,45 g cisz - 2 - (2,6 - dimetil
- 1 - piperidinil) - etil - amin elegyét 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A fölös mennyiségű cisz
- 2 - (2,6 - dimetil - 1 - piperidinil) - etil - amint mapasvákuumban ledesztilláljuk és a maradékot (3.5 g) 30 g kovasavgélen (szemcsenagyság 0,2 0,5 mm) kromatografáljuk. A metanollal eluált [R/S] - cisz N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 - piperidinil) - etil] -2-(3hidtoxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) - propionsavamid etil acetátos átkristályosítás után 129-130 C°-on olvad Kitermelés: mintegy 50
23. példa
A 21. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,8 g [R/S] -2-(3- acetoxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - ecetsavból kiindulva nyers reakcióelegyet kapunk, amelyet 40 g alumínium - oxidon (semleges, III. aktivitási fok) kromatografálunk. A kloroformmal eluált [R/S] - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 - piperidinil) etil] -2-(3- acetoxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) acetamid dietiléteres elkeverés után 121-122 C°-on olvad. Kitermelés: mintegy 30 %.
24. példa
A 21. példában ismertetett eljárással analóg módon N - (2 - amino - etil) - pirrolidin és [R/S] -2-(3hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - ecetsav reakciójával [R/S] - N - [2 - (I - pirrolidinil) - etil] -2-(3hidroxi - 2 - oxo -1 - pirrolidinil) - acetamidot állítunk elő.
Mikroanalízis: C12H21O3N3 képletre (molekulasúly 255,32) számított: C % = 56,45; H % = 8,29; N % = 16,46; talált: C % = 56,11; H % = 8,29; N %= 16,32. Kitermelés: mintegy 50 %.
25. példa
a) [R/S] - 3 - (trimetil - szili) - oxi) - 2 - pírrolidinon és 2 - bróm - propionsav - etilészter reakciójával az 1. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo -1 - pirrolidinil)
- propionsav - etilésztert állítunk elő. Fp.: 200 C’/O.OS Hgmm (golyóshűtőben). Kitermelés: mintegy 25 %.
b) [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil)
- propionsav - etil - észterből az 1. példa b) bekezdésé27. példa
a) [R/S] - 3 - (trimetil - sziül - oxi) - 2 - pírrolidinon és 2 - bróm - vajsav - etilészter reakciójával az I. példa
a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) - vajsav
- etiíésztert állítunk elő. Fp.: 205 C°/0,02 Hgmm (golyóshütöben). Kitermelés: mintegy 25 %.
b) 2,05 g [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - 1 pirrolidinil) - vajsav - étilészterből a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon, kromatográfiás tisztítás után nem-kristályos [R/S] - cisz - N - [2 - (2,6
- dimetil - I - piperidinil) - etil] -2-(3- hidroxi - 2
- oxo - 1 - pirrolidinil) - vajsavamidot kapunk. Kitermelés: mintegy 41 %.
28. példa
Az 1. példa b) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - 1 pirrolidinil) - vajsav - etilészter és 25 %-os ammónium - hidroxid - oldat reagáltatásával [R/S] -2-(3hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - vajsavamidot kapunk. Op.: 121-122 C° (acetonitriles átkristályosítás után). Kitermelés: 40-60 %.
29. példa íi) 2,0 g [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - I pirrolidinil) - eeetsav - etil - észtert 40 ml piridinben oldunk, majd 0-5 C°-on részletekben 3,54 g (- (-)3 oxo - 4,7,7 - trimetil - 2 - oxa - biciklo[2.2. l]hept - 1 - il) - karbonil - kloridot f [u].u6 — — 23°: c — 2,0, szén - lelraklorid] adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékhoz négyszer adunk toluolt és minden hozzáadás után bepároljuk. A maradékot 80 g
-1317 alumínium - oxidon (semleges, III. aktivitási fok) kromatografáljuk és kloroformmal eluáljuk. A kloroformos eluátumok bepárlása után kapott maradékot dietiléterből kristályosítjuk. A 2 - {3 - [3 - oxo - 4. 7, 7
- trimetil - 2 - oxa - biciklo[2.2.1] hept - l - il( - karbonil
- oxi] - 2 - oxo - I - pirrolidinil} - ecetsavetilészter diasztereomerjeinek keverékét kapjuk. Op.; 89-91 C’. Kitermelés; 84 %.b)A 2 - {3 -1(3 - oxo - 4,7,7 - trimetil
- 2 - oxa - biciklo(2.2. Ijlicpt - I - il) - karbonil - oxi]
- 2 - oxo - 1 - pirrolidinil} - ecetsavetilészter diasztereoizomer - keverékét kereskedelmi forgalomban levő (gyártó cég: Merck) előrecsomagolt Hibar-Lichrosorb RT DIOL oszlopon (250 χ 4 mm, szcmcscnagyság 10 μιη) nagynyomású folyadékkromatografálásnak vetjük alá. A két komponens (12 % tetrahidrofuránt és 0,2 % izopropilamint tartalmazó n-hexánnal végezzük el.
Az (R) -2-(3-(3- oxo - 4,7,7 - trimetil - 2 - oxa
- biciklo(2.2. l]hept - 1 - il) - karbonil - oxi] - 2 - oxo
- I - pirrolidinil} - ecetsav - etilészter I : 2 arányú bcnzol/n - hexán elegyből történő kristályosítás után 107-108 C°-on olvad.
c) 0,60 g (R) - 2 - (3 - [(3 - oxo - 4,7,7 - trimetil - 2 oxa - biciklo[2.2.1] - hept - I - il) - karbonil - oxi] - 2
- oxo - I - pirrolidinil} - ecetsav - etilésztert 25 ml telített metanolos ammóniában szobahőmérsékleten 2 órán át keverünk. A reakcióelegyet bépároljuk. A maradékot acetonitrillel négyszer elegyítjük és minden esetben újra bepároljuk. A maradékot etilacetátban kétszer eldörzsöljük. A kapott (R) -( + )-2-(3
- hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamid 195-196C’-on olvad; [<x]d° = +78°; [α]^6 = +94°; W365 = +302° (c = 1,0, dimetil - formamid).
30. példa
1,5 g (R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo -1 - pirrolidinil)
- acetamid, 13,5 ml acctil-klórid cs 25 ml kloroform elegyet 20 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet újra bepáfoljuk. A maradékot toluollal négyszer elegyítjük és minden elegyítés után újra bepároljuk. A kapott [R/S] - 2 - (3
- acetoxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) - acetamid dietiléteres kristályosítás után 116-117 C°-on olvad. Kitermelés: mintegy 97 %.
31. példa
2,0 g [R/S] - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - I piperidinil) - etil] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - I pirrolidinil) - acetamid, 60 ml kloroform cs 1,5 ml acetil-klorid elegyét 3 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. Az illékony komponenseket elpárologtatjuk, a maradékot háromszor toluollal elegyítjük és minden egyes elegyítés után vákuumban újra bepároljuk. A mar-adékot alumínium - oxidon (semleges, 111. aktivitási fok) kromatografáljuk és kloroformmal eluáljuk. A kapott [R/S] - cisz - N - [2
- (2,6 - dimetil - 1 - piperidinil) - etil] -2-(3- acetoxi
- 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamid dietiléteres átkristályosítás után 121-122 C’-on olvad. Kitermelés: mintegy 50 %.
32. példa
0,594 g [R/S] - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 piperidinil) - etil] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - I pirrolidinil) - acetamid, 0,222 g N - acetil - imidazol és 10 ml toluol elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 21 g aluiníniuin-oxidon (semleges, III. aktivitási fok) kromatografáljuk cs metilén-kloriddal eluáljuk. A kapott [R/S] - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 - piperidinil) etil] -2-(3- acetoxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) acetamid dietiléteres kristályosítás után 120-121 C'on olvad. Kitermelés; 34 %.
33. példa 1
Az 1. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon [R/S] - 2 - [3 - (trimetil - szilil - oxi) 2 - oxo - I - pirrolidinil] - ecetsav - etilésztert állítunk elő, amelyet 25 %-os ammónium - hidroxid - oldattal kezelünk. A kapott [R/S] - 2 - [3 - (trimetil - szilil - oxi)
- 2 - oxo -1 - pirrolidinil] - acetamidot savas hidrolízisnek vetjük alá. A kapott nyers [R/S] - 2 - (3 - hidroxi
- 2 - oxo - l - pirrolidinil) - acetamidot kovasavgélen (szemcsenagyság 0,2 0,5 min) kromatografáljuk és 1 ; I arányú acetonilril-inetanol eleggyel eluáljuk. A kapott [R/S] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - I pirrolidinil) - acetamid kb. 80-90 %-os tisztaságú. Kitermelés: mintegy 20 %.
34. példa
0,3 g [R/S] - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - I piperidinil) - etil] -2-(3- acetoxi - 2 - oxo - I pirrolidinil) - acetamidot 30 ml telített metanolos ammóniában 2 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A metanol ledesztillálása után kapott maradékot toluollal háromszor elegyítjük cs minden elegyítés után bepároljuk. Dietiléteres elkeverés után 129-130 C°-on olvadó [R/S] - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 piperidinil) - etil] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - I pirrolidinil) - acetamidot kapunk. Kitermelés: mintegy 92 %.
35. példa
a) 1,0 g [R/S] - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - l piperidinil) - etil] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - 1 pirrolidinil) - acetamid és 10 ml pridin oldatához 0-5 C°-on részletekben 0,86 g (-) - (3 - oxo - 4,7,7 trimetil - 2 - oxa - biciklo[2.2.1]hcpt - 1 - il( - karbonil
- kloridot adunk [[ct]5$6 = - 23° (c = 2,0, szén-tetraklorid]. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd a piridint ledesztilláljuk. A maradékot toluollal háromszor elegyítjük és minden elegyítés után bepároljuk. A maradékot 30 g alumíniumoxidon (semleges, 111. aktivitást fok) kromatografáljuk és kloroformmal eluáljuk. A kapott termek a cisz
- N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 - piperidinil) - etil] - 2 - (3
- [(3 - oxo - 4,7,7 - trimetil - 2 - oxa - biciklo[2.2.1 ]hept
- 1 - il) - karbonil - oxi] - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil} acetamid diasztereo - izomerjeinek keveréke. A ka-1419 pott termékei további tisztítás nélkül alakítjuk tovább. Kitermelés: 80 % felett,
b) A cisz - N - (2,6 - dimetil - 1 - piperidinil) - etil] 2-(3-((3- oxo - 4,7,7 - trimetil - 2 - oxa - bicikío[2.2.I]hept - I - il) - karbonil - oxi] - 2 - oxo - 1 pirrolidinil) - acetamid diasztereoizomerjeinek keverékét kereskedelmi forgalomban levő (gyártó cég Merck) előrecsomagolt Hibar Lichrosorb RT DIOL oszlopon (250 x 4 mm, szemcsenagyság 10 pm) nagynyomású folyadékkromatografálásnak vetjük alá. A két komponenst 24 % tetrahidrófuránt és 0,4 % izopropil - amint tartalmazó n - hexánnal végzett eluálással választjuk szét.
c) Az (R) - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 piperidinil) - etil] -2-(3-((3- oxo - 4,7,7 - trimetil
- 2 - oxa - biciklo[2.2. IJhept - 1 - il) - karbonil - oxi]
- 2 - oxo -1 - pirrölidinil) - acetamidból vizes ammónium - hidroxid - oldattal történő kezeléssel (R) - cisz
- N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 - piperidinil) - etil] - 2 - (3
- hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamidot állítunk elő. Op.: 101-102 C° (etilacetátból).
(ο]έ° = +43’; [α]2526 = +52”; (α]^5 = + 162’ (c= 1,00, acetonitril).
d) (S) - cisz - N - (2 - (2,6 - dimetil -1 - piperidinil)
- etil] -2-(3-((3- oxo - 4,7,7 - trimetil - 2 - oxa biciklo[2.2.IJhept - I - il) - karbonil - oxi] - 2 - oxo 1 - pirrolidinil) - acetamidból vizes ammónium - hirdoxid - oldattal történő kezeléssel (S) - cisz - N - [2 2,6 - dimetil - 1 - piperidinil) - etil] -2-(3- hidroxi
- 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamidot állítunk elő.
Op. : 101-103 C’ (etilacetátból). [α]£° = -44’;
[aJs2s — ~53°; [a]365 = — 165’ (c= 1,0, acetonitril).
36. példa
2,97 g [R/S] - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 piperidinil) - etil] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - 1 pirrolidinil) - acetamidot 10 ml etanolban oldunk. Az oldalhoz 1,26 ml 7,93 n etanolos hidrogcn-kloridot adunk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot magasvákuumban szárítjuk. A kapott [R/S] - cisz N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 - piperidinil) - etil] -2-(3hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) - acetamid - hidroklorid bomláspontja 97 C’.
Mikroanalízis: C,5H21NjO3 . HCI összegképletre (molekulasúly: 333,86) számított: C % = 53,96; Η % = 8,45; N % = 12,59; talált: C % = 53,98; H % = 8,57; N % - 12,40.
37. példa [R/S] - cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil - 1 - piperidinil) - etil] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - 1 - pirrolidinil) acetamidot az alábbi összetételű tabletták készítésére alkalmazzuk:
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
Hatóanyag l
Laktóz 100
Kukoricakeményitő 68,5
Magnézium-sztearát 0,5
Összsúly: 170,07¾
Λ finomra őrölt hatóanyagot, a porított laktózt és a I ukoricakeményítő egy részét összekeverjük. A kapott keveréket szitáljuk, majd a kukoricakeményítőcsirizzel összedolgozzuk. A keveréket granuláljuk, szárítjuk és szitáljuk. A szitált granulátumot a magnézium-sztearátlal összekeverjük, majd a keverékből 170 mg súlyú, megfelelő nagyságú tablettákat készítür k.
Claims (8)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás (1) általános kcpletű piTrolidin-származekok /mely képletbenR1 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkanoilcsoport;R2 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport ésR3 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy valamely -(CH2)„-NR4R5 általános képletű csoport, ahol n jelentése 2, 3 vagy 4; ésR4 és R5 jelentése külön-külön hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport vagy a nitrogénatomma! együtt, amelyhez kapcsolódnak, adott cselben egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoportot képeznek) és a bázikus (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogya) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R3 jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű karbonsavval (mely képletben R2 jelentése a fent megadott és R11 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkanoilcsoport, vágyba a (II) általános képletű vegyületben R3 hidrogénatomot jelent - ammóniával lehasítható csoport is lehet) vagy rcakcióképes funkcionális származékával előnyösen kis szénatomszámú alkil-csztcrcvcl, halogcnidjével, egyszerű vagy. vegyes anhidridjével vagy imidazolidjával - reagáltatunk; vagyb) valamely (lb) általános képletű vegyületet (mely képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott) kis szénatomszámú alkanoilcsoport bevitelére képes ágenssel - előnyösen egy kis szénatomszámú alkánkarbonsav-halogeniddet, megfelelő egyszerű vagy vegyes an hidriddel vagy imidazoliddal - acilezünk; vagyc) valamely (IV) általános képletű vegyületből (mely képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott és Z jelentése védőcsoport, előnyösen valamely trialkil szili! -, acetál-, ketál- vagy benzilcsoport) a Z védőcsoportot lehasítjuk; és kívánt esetben egy kapott diasztereoizomer-keveréket a megfelelő racemátokra szétválasztunk; és/vagy kívánt esetben valamely, R1 helyén hidrogénatomot és/vagy R3 helyén bázikus csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület racemátját az optikailag aktív antipódokra szétválasztjuk; és/vagy kívánt esetben egy bázikus (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk.(Elsőbbség: 1982. május 5.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti a), b) és c) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R helyén hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkanoilcso11-1521 portot tartalmazó (ΪΪΙ) általános képletű karbonsavat vagy reakcióképes funkcionális származékát alkalmazzuk vagy egy (lb) vagy (IV) általános képletű vegyületet használunk (mely képletekben Rl, R3 és Z jelentése az 1. igénypontban megadott). g (Elsőbbség: 1981. július 24.)
- 3. Az 1. igénypont szerinti a) és c) eljárás vagy a 2. igénypont szerinti eljárás R' helyén hidrogénatomot,R2 helyén hidrogénatomot cs R-3 helyen hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek clőál- jQ lítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagkéntR2 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II), (III) és (IV) általános képletű vegyüieteket alkalmazunk (mely képletekben R és Z jelentése az 1. igénypontban megadott). lg (Elsőbbség: 1981. július 24.)
- 4. Az I. igénypont szerinti a) és c) eljárás, vagy a 2. igénypont szerinti eljárás R' helyén hidrogénatomot,R2 helyén hidrogénatomot és R3 helyén 2 - (diizopropil - amino) - etil - vagy 2 - (2,6 - dimetil - 1 - 2C piperidinil) - etil - csoportot tartalmazó (I) általános kepletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R helyén hidrogénatomot, R2 helyén hidrogénatomot és R3 helyén 2 - (diizopropil - amino) - etil- vagy 2 - (2,6 - dimetil - 1 - 25 piperidinil) - etil - csoportot tartalmazó (II), (III) és (IV) általános képletű vegyüieteket alkalmazunk (mely képletben Z jelentése az 1. igénypontban megadott).(Elsőbbség: 1981. július 24.) 30
- 5. Λζ I. igénypont szerinti a) és c) eljárás vagy a 2. igénypont szerinti eljárás cisz - N - [2 - (2,6 - dimetil- I - piperidinil) - etil] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - 1- pirrolidinil) - acetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II), (III) cs (IV) 35 általános képletű vegyüieteket alkalmazunk, amelyekben R” jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése cisz - 2 - (2,6 - dimetil - 1- piperidinil) - etil - csoport és Z jelentése az I. igénypontban megadott.(Elsőbbség: 1981. július 24.)
- 6. Λζ I. igénypont szerinti a) és c) eljárás vagy a 2. igénypont szerinti eljárás 2 - (3 - hidroxi - 2 - oxo - 1- pirrolidinil) - acetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II), (III) és (IV) általános képletű vegyüieteket alkalmazunk, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom és R és Z jelentése az I. igénypontban megadott.(Elsőbbség: 1981. július 24.)
- 7. Az I. igénypont szerinli a) és c) eljárás vagy a 2. igénypont szerinti eljárás N - [2 - (diizopropil - amino)- etil] -2-(3- hidroxi - 2 - oxo - I - pirrolidinil) acetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II), (111) és (IV) általános képletű vegyüieteket alkalmazunk, amelyekben R jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése 2 - (diizopropil - amino) - etil - csoport és Z jelentése az I. igénypontban megadott.(Elsőbbség: 1981. július 24.)
- 8. Eljárás gyógyászati készítmények - különösen agyi elégtelenség kezelésére és megelőzésére, valamint a szellemi teljesítőképesség javítására alkalmazható készítmények - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az I. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R’, R2 és R3 jelentése az I. igénypontban megadott) vagy egy bázikus (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját és kívánt esetben egy vagy több további, az (I) általános képletű vegyülettel szinergetikus kölcsönhatásba nem lépő gyógyászatilag értékes anyagot inért gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk cs gyógyászati készítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH4849/81A CH647234A5 (en) | 1981-07-24 | 1981-07-24 | Pyrrolidine derivatives |
| CH276882 | 1982-05-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU187777B true HU187777B (en) | 1986-02-28 |
Family
ID=25691358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU822357A HU187777B (en) | 1981-07-24 | 1982-07-21 | Process for preparing pyrrolidine derivatives |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4476308A (hu) |
| EP (1) | EP0071216B1 (hu) |
| AT (2) | AT384424B (hu) |
| AU (1) | AU557651B2 (hu) |
| BG (1) | BG38334A3 (hu) |
| CA (1) | CA1176251A (hu) |
| CS (1) | CS226746B2 (hu) |
| DD (1) | DD202540A5 (hu) |
| DE (2) | DE3227649A1 (hu) |
| DK (1) | DK157848C (hu) |
| EG (1) | EG15921A (hu) |
| ES (1) | ES514267A0 (hu) |
| FI (1) | FI75158C (hu) |
| FR (1) | FR2515179A1 (hu) |
| GB (2) | GB2110207B (hu) |
| HK (1) | HK53788A (hu) |
| HU (1) | HU187777B (hu) |
| IE (1) | IE53428B1 (hu) |
| IL (1) | IL66341A (hu) |
| IT (1) | IT1152287B (hu) |
| LU (1) | LU84294A1 (hu) |
| MC (1) | MC1476A1 (hu) |
| MT (1) | MTP915B (hu) |
| NL (1) | NL8202922A (hu) |
| NO (1) | NO159592C (hu) |
| NZ (1) | NZ201297A (hu) |
| OA (1) | OA07151A (hu) |
| PH (1) | PH19149A (hu) |
| PT (1) | PT75314B (hu) |
| RO (1) | RO84097B (hu) |
| SE (1) | SE8204445L (hu) |
| SG (1) | SG22788G (hu) |
| SU (1) | SU1281172A3 (hu) |
| ZW (1) | ZW14482A1 (hu) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2515179A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-04-29 | Hoffmann La Roche | Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique |
| IT1206699B (it) * | 1984-02-27 | 1989-04-27 | Isf Spa | Procedimento per preparare derivati di pirrolidone. |
| IT1173763B (it) * | 1984-03-30 | 1987-06-24 | Proter Spa | Derivati dell'acido 3-mercapto-2-oxo-1-pirrolidinacetico,procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| IT1190378B (it) * | 1985-06-21 | 1988-02-16 | Isf Spa | Derivati pirrolidonici |
| US4758585A (en) * | 1985-08-16 | 1988-07-19 | Warner-Lambert Company | Saturated cycloalkyl (B) pyrrol-1 (2H)- acetic acid amides and derivatives thereof |
| IT1224168B (it) * | 1986-08-01 | 1990-09-26 | Finanziaria R F Spa Ora Finanz | Derivati del pirrolidin-2-one ad attivita' nootropa |
| CA1322199C (en) * | 1987-07-15 | 1993-09-14 | Masami Eigyo | N-¬(2-oxopyrrolidin-1-yl) acetyl)| piperazine derivatives and drug for senile dementia |
| JPS6422883A (en) * | 1987-07-17 | 1989-01-25 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co | 1-pyrrolidine acetamide derivative, its salt, production thereof and prophylactic and remedial agent for cereral dysfunction containing said derivative and salt as active ingredient |
| DE3813416A1 (de) * | 1988-04-21 | 1989-11-02 | Hoechst Ag | 3,4-dihydroxypyrrolidin-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte |
| WO1989010359A1 (en) * | 1988-04-22 | 1989-11-02 | 2 Moskovsky Gosudarstvenny Meditsinsky Institut Im | Carbalkoxymethyl ethers of lactam-1-acetic acid and method of obtaining them |
| IT1245870B (it) * | 1991-06-05 | 1994-10-25 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 3-acilammino-2-pirrolidinoni quali attivatori dei processi di appremdimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti |
| DE4127404A1 (de) * | 1991-08-19 | 1993-02-25 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| CA2100641A1 (en) * | 1992-07-23 | 1994-01-24 | Hiromu Matsumura | Novel piperidine derivatives and process for preparation thereof |
| EP0951468A4 (en) * | 1996-11-22 | 2001-06-06 | Mona Industries Inc | SILICONE MONOMERS AND OLIGOMERS CONTAINING A CARBOXYL FUNCTIONAL GROUP |
| US5679798A (en) * | 1996-11-22 | 1997-10-21 | Mona Industries, Inc. | Silicone monomers having a carboxyl functional group thereon |
| US6686477B2 (en) | 2000-09-29 | 2004-02-03 | Eastman Chemical Company | Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same |
| CN102227217A (zh) | 2008-10-16 | 2011-10-26 | 约翰斯.霍普金斯大学 | 改善认知功能的方法和组合物 |
| EP2533645B1 (en) * | 2010-02-09 | 2016-07-27 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
| EP2919788A4 (en) | 2012-11-14 | 2016-05-25 | Univ Johns Hopkins | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA |
| EP2968237A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-31 | Univ Johns Hopkins | METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION |
| DK2968220T3 (da) | 2013-03-15 | 2021-06-14 | Agenebio Inc | Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion |
| BR112017025031B1 (pt) | 2015-05-22 | 2023-03-21 | Agenebio, Inc | Composições farmacêuticas de liberação prolongada de levetiracetam |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1309692A (en) * | 1970-02-13 | 1973-03-14 | Ucb Sa | N-substituted lactams |
| GB1039113A (en) * | 1964-08-06 | 1966-08-17 | Ucb Sa | New n-substituted lactams |
| IT1045043B (it) * | 1975-08-13 | 1980-04-21 | Isf Spa | Derivati pirrolidinici |
| IT1075280B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
| IT1075564B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
| BE864269A (fr) * | 1977-03-03 | 1978-06-16 | Parke Davis & Co | Nouveaux n-(aminoalkyl substitue)-2-oxo-1-pyrrolidine-acetamides et procedes pour les produire |
| DE2923975A1 (de) * | 1979-06-13 | 1980-12-18 | Nattermann A & Cie | Pyrrolidinone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| IT1141287B (it) * | 1979-06-13 | 1986-10-01 | Nattermann A & Cie | Ammidi di acidi pirrolidin-(2)-on-(1)-ilalchil-carbossilici,procedimento per la loro preparazione e prodotti medicinali che le contengono |
| DE2924011C2 (de) * | 1979-06-13 | 1982-04-08 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylessigsäure-2,6,-dimethylanilid, Verfahren zur Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbindung enthalten |
| NL8004025A (nl) * | 1979-08-09 | 1981-02-11 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidinederivaten en werkwijze voor het bereiden daarvan alsmede geneesmiddel. |
| CH657527A5 (de) * | 1980-02-13 | 1986-09-15 | Ciba Geigy Ag | Verwendung von zentralnervoes-wirksamen verbindungen in einem mittel, welches zur verhinderung oder linderung von nebenwirkungen bestimmt ist. |
| US4372960A (en) * | 1980-12-12 | 1983-02-08 | Warner-Lambert Company | Quaternary derivatives of N-(substituted-aminoalkyl)-2-oxo-1-pyrrolidine-acetamides as cognition activators |
| CH646149A5 (de) * | 1981-02-05 | 1984-11-15 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidin-derivat. |
| FR2515179A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-04-29 | Hoffmann La Roche | Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique |
| BE892942A (fr) * | 1982-04-23 | 1982-10-25 | Ucb Sa | Procede pour prevenir ou attenuer les psychoses iatrogenes causees par les medicaments a activite cytostatique. |
-
1982
- 1982-06-22 FR FR8210861A patent/FR2515179A1/fr active Granted
- 1982-06-29 NO NO822222A patent/NO159592C/no unknown
- 1982-07-09 IT IT22335/82A patent/IT1152287B/it active
- 1982-07-09 CA CA000407012A patent/CA1176251A/en not_active Expired
- 1982-07-14 DK DK317382A patent/DK157848C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-07-16 ZW ZW144/82A patent/ZW14482A1/xx unknown
- 1982-07-16 NZ NZ201297A patent/NZ201297A/en unknown
- 1982-07-16 IL IL66341A patent/IL66341A/xx unknown
- 1982-07-17 EG EG430/82A patent/EG15921A/xx active
- 1982-07-19 FI FI822543A patent/FI75158C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-19 RO RO108194A patent/RO84097B/ro unknown
- 1982-07-19 OA OA57742A patent/OA07151A/xx unknown
- 1982-07-19 AU AU86158/82A patent/AU557651B2/en not_active Ceased
- 1982-07-20 MT MT915A patent/MTP915B/xx unknown
- 1982-07-20 NL NL8202922A patent/NL8202922A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-07-21 HU HU822357A patent/HU187777B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-07-21 CS CS825575A patent/CS226746B2/cs unknown
- 1982-07-21 DD DD82241833A patent/DD202540A5/de unknown
- 1982-07-22 MC MC821598A patent/MC1476A1/xx unknown
- 1982-07-22 SU SU823466582A patent/SU1281172A3/ru active
- 1982-07-23 SE SE8204445A patent/SE8204445L/xx not_active Application Discontinuation
- 1982-07-23 DE DE19823227649 patent/DE3227649A1/de not_active Withdrawn
- 1982-07-23 LU LU84294A patent/LU84294A1/de unknown
- 1982-07-23 EP EP82106690A patent/EP0071216B1/de not_active Expired
- 1982-07-23 DE DE8282106690T patent/DE3274851D1/de not_active Expired
- 1982-07-23 ES ES514267A patent/ES514267A0/es active Granted
- 1982-07-23 PH PH27623A patent/PH19149A/en unknown
- 1982-07-23 GB GB08221446A patent/GB2110207B/en not_active Expired
- 1982-07-23 IE IE1768/82A patent/IE53428B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-23 AT AT0286382A patent/AT384424B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-23 PT PT75314A patent/PT75314B/pt unknown
- 1982-07-23 BG BG057520A patent/BG38334A3/xx unknown
- 1982-07-23 AT AT82106690T patent/ATE24488T1/de active
-
1983
- 1983-06-20 US US06/506,147 patent/US4476308A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-06-25 US US06/624,303 patent/US4650878A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-10-16 GB GB08426076A patent/GB2152038B/en not_active Expired
-
1988
- 1988-04-05 SG SG227/88A patent/SG22788G/en unknown
- 1988-07-14 HK HK537/88A patent/HK53788A/xx unknown
-
1990
- 1990-04-12 US US07/508,675 patent/US5034402A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU187777B (en) | Process for preparing pyrrolidine derivatives | |
| DE68915207T2 (de) | Aminosäure-Derivate. | |
| CS221818B2 (en) | Method of making the derivatives of the 1-/cyclohexyl/-4-aryl-4-piperidine with the cyano group and aryl group,bound in position 4 cyclohexyl ring | |
| CS220347B2 (en) | Method of producing racemic and optically uniform 1-phenyl-2-cyclohexene-1-ethylamine derivatives | |
| US4452807A (en) | (R,S)-1-(3-Hydroxy-4-methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone intermediates therefor and use for treating cerebral insufficiency | |
| EP0065295A1 (de) | Substituierte Tryptaminderivate von Thienyloxypropanolaminen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung | |
| EP0389425B1 (de) | Neue Benzothiopyranylamine | |
| KR850000845B1 (ko) | 피롤리딘 유도체의 제조방법 | |
| DE3888811T2 (de) | Tricyclische Carbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung. | |
| KR890000768B1 (ko) | 피롤리딘 유도체 및 이의 제조방법 | |
| EP0502031B1 (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and a pharmaceutical composition | |
| DE60212153T2 (de) | Tetrahydropyranderivate und ihre verwendung als therapeutika | |
| JPH05213957A (ja) | 新規なスピロピロリジンイミダゾリン誘導体および新規なアミノピロリジンカルボン酸誘導体並びに該化合物を有効成分とする鎮けい剤 | |
| DE69707080T2 (de) | Pyrrolidinonderivate und ihre Verwendung als antipsychotische Arzneimittel | |
| DE2530005C3 (de) | 6,11-Dihydrodibenzo [b,e] thiepin-Derivate und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Substanzen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| EP0187619A2 (de) | 1,3-disubstituierte Tetrahydropyridine | |
| KR890000767B1 (ko) | 피롤리딘 유도체의 제조방법 | |
| EP0001585A1 (de) | Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen | |
| EP0213080A2 (de) | Hydropyridin-Derivate | |
| KR850000844B1 (ko) | 피롤리딘 유도체의 제조방법 | |
| EP0413433A1 (en) | Isoindolyl-imidazole-derivatives and pharmaceutical compositions | |
| CH637133A5 (de) | Substituierte octahydropyrazinopyrimidinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |