KR890000767B1 - 피롤리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

피롤리딘 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR890000767B1
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아쉬반덴 베네르
키부르츠 에밀리오
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호프만-라 롯슈 인코포레이티드
버나드 에스. 레온
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Abstract

내용 없음.

Description

피롤리딘 유도체의 제조방법
본 발명은 하기 일반식(I)의 피롤리딘 유도체 및 염기성인 일반식(I) 화합물의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R2는 수소 또는 저급 알킬이며, R3는 수소, 저급 알킬 또는 일반식-(CH2)n-NR4R5의 그룹이고, n은 2 내지 4의 정수이며, R4및 R5는 각각 수소 또는 저급 알킬이거나 R4및 R5가 질소원자와 함께는, 1개 또는 2개의 저급 알킬그룹으로 임의 치환된 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린 그룹을 형성한다.
이러한 화합물은 신규이며 유용한 약력학적 특성을 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 “저급 알킬”이란 용어는 많아야 탄소원자 7개까지, 바람직하게는 많아야 탄소원자 4개까지 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 포화 탄화수소그룹을 나타내며, 예를들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸등이다. “저급 알카노일”이란 용어는 많아야 탄소원자 8개까지, 바람직하게는 많아야 탄소원자 4개까지 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 포화 지방산 그룹을 나타내며, 예를들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴등이다.
일반식(I)의 화합물은 적어도 하나의 비대칭적으로 치환된 탄소원자를 함유하므로 ; 본 발명은 이들 화합물의 광학적으로 등질의 에난티오머 형태의 제조 방법 뿐만 아니라 이들의 혼합물(특히 라세미체)의 제조방법도 포함한다.
바람직한 면에서, 본 발명은 R1및 R2가 수소이고 R3가 수소, 2-(디이소프로필아미노)에틸 또는 2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸인 일반식(I)의 화합물의 제조방법을 포함한다.
특히 바람직한 일반식(I)의 화합물은, (R/S)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)-에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드 및 ( R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)-아세트아미드이다.
다른 바람직한 일반식(I)의 화합물은, (S)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐) 아세트아미드, (S)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐) 아세트아미드, (R)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐) 아세트아미드, (S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드 및 (R/S)-N-[2-(디이소프로필아미노)에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드이다.
일반식(I)의 화합물, 및 이들이 염기성인 한에 있어서는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 본 발명에 따라 일반식(IV)의 화합물로 부터 Z로 나타낸 보호그룹을 제거시키고, 필요한 경우, 수득된 부분입체이성체의 혼합물을 상응하는 라세미체로 분리시키고/시키거나, 필요한 경우, 수득된 일반식(I)의 라세미체를 광학적 대장체로 분할시키고/시키거나, 필요한 경우, 염기성인 일반식(I)의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
상기식에서, R2및 R3는 상기 기술된 바와같고, Z는 보호그룹이다.
본 발명의 방법에 따라서, 이 수소인 일반식(I)의 화합물은 일반식(IV)의 화합물로부터 Z로 나타낸 보호그룹을 제거시킴으로써 제조할 수 있다. 물론, 분자내에 존재하는 다른 구성 원소에 영향을 미치지 않고서 보호그룹을 선택적으로 제거시키는 방법으로 제거될 수 있는 보호그룹만이 일반식(IV)의 화합물중의 보호그룹으로서 적당하다. 본 방법에 적당한 보호그룹의 예로는, 용이하게 제거될 수 있는 금속-유기그룹[특히, 트리알킬실릴 그룹(예를들면, 트리메틸실릴그룹, 3급-부틸디메틸실릴그룹 등)], 용이하게 제거될 수 있는 아세탈 및 케탈 보호그룹(예를들면, 테트라 하이드로피란-2-일 그룹, 4-메톡시-테트라하이드로피란-4-일 그룹 등), 벤질그룹 등이 있다. 일반식 (IV)의 화합물로부터 보호그룹의 제거는 공지의 방법으로 수행하며, 여기에서 물론 사용할 방법은 제거시킬 보호그룹의 성질을 고려하여 선택해야 하며, 분자내에 존재하는 다른 구성 원소에 영향을 미치지 않으면서 보호그룹만이 선택적으로 제거되는지를 주시해야 한다. 트리메틸실릴 그룹은, 예를들어 테트라하이드로푸란중에서 희염산으로 처리하거나 수용성 에탄올 또는 메탄올중에서 비등 온도까지 가열시킴으로써 제거할 수 있다. 상기 언급된 아세탈 및 케탈 보호그룹은 온화한 산성 수용액 조건하에서(예를들면 0.1N의 염산으로)제거하거나, 염산, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트, p-톨루엔설폰산 등과 같은 산 촉매의 존재하에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알칸올로 트란스-아세탈화시켜 제거할 수 있다. 벤질 그룹은 예를들면, 가수소분해적으로(예를들면, 플라티늄, 산화 플라티늄, 팔라듐 등과 같은 담체에 임의로 결합시킨 촉매를 사용하여)제거할 수 있다.
수득된 부분 입체 이성체 혼합물을 상응하는 라세미체로 분할시키는 것은 본 분야의 전문가에게 익숙해져 있고 공지되어 있는 방법으로 수행한다. 바람직한 분할은, 예를들면 크로마토그라피법을 사용하여 수행할 수 있다.
일반식(I) 화합물의 라세미체는 이러한 화합물을 타르타르산, (+)-디-O, O'-p-톨루오일-D-타르타르산, (-)-(3-옥소-4, 7, 7-트리메틸-2-옥사비사이클로 [2, 2, 1]헵트-1-일)카복실산 등과 같은 광학적 활성 카복실산으로 에스테르화시키거나, R3가 염기성 그룹인 경우 이러한 산과의 염을 형성시킨 다음, 이렇게 하여 수득된 부분입체이성체 화합물 또는 염을, 예를들면 분별 결정화 시키거나 크로마토그라피법으로 분리시킨 다음, 광학적으로 등질의 일반식(I)의 화합물을 에스테르 제거시키거나 염기로 처리하여 유리시킴으로써 분할할 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산부가염의 제조는 본 분야의 전문가에게 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 방법으로 수행한다. 무기산과의 염 뿐만 아니라 유기산과의 염이 고려된다 : 예를들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 옥살레이트, 타트레이트, 시트레이트, 말리에이트, 아스코르베이트, 아세테이트 등.
상기 언급된 일반식(IV)의 중간물질을 다음과 같이 제조할 수 있다 :
일반식(V)의 피롤리디논 유도체를 1-위치에 있는 질소원자상의 수소원자를 빼내어 제거할 수 있는 염기(예를들면, 수소화나트륨)로 처리하고, 수득된 음이온을 즉시 일반식(VI)의 화합물과 반응시켜 일반식(VII)의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00003
상기식에서, Z 및 Z2는 상기 기술된 바와같고, X는 할로겐 원자이며, R은 저급 알킬이다.
일반식(VII)의 에스테르에 상응하는 카복실산은 일반식(VII)의 화합물에 있는 에스테르 그룹을 가수분해시키고, Z로 나타내여 수득할 수 있으며, 가수분해 시키기 전,후 또는 동일 과정에서 일반식(IIIa)의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure kpo00004
상기식에서, R2는 상기 기술된 바와같다.
그다음 일반식(IIIa)의 화합물을, 저급 알카노일 보호그룹을 생성하는 시약, 예를들어 저급 알칸카복실산무수물 또는 클로라이드로 처리할 수 있다. 예를들면 (3-옥소-4, 7, 7-트리메틸-2-옥사비 사이클로[2, 2, 1]헵트-1-일)카보닐과 같은 기타의 보호그룹은 유사한 방법으로 도입시킬 수 있는데, 예를들어 마지막에 언급된 그룹은 (3-옥소-4, 7, 7-트리메틸-2-옥사비사이클로[2, 2, 1]헵트-1-일)카보닐 클로라이드에 의해 도입시킬 수 있다.
일반식(IV)의 화합물은 일반식(VII)의 화합물 또는 상응하는 카복실산 또는 산과 같은 반응성 기능 유도체와 일반식 H2N-R3(여기에서 R3은 상기 정의한 바와 같다)의 아민을 반응시켜 수득할 수 있다. 이 경우, 이러한 반응 조건하에서 영향받지 않는 보호그룹만이 고려된다는 것을 주시해야 한다. 특히 적합한 보호그룹은, 예를들면 상기 언급된 실릴보호그룹, 및 벤질그룹이다.
일반식(V)의 화합물은, 예를들어 원하는 보호그룹을 도입시킴으로써 3-하이드록시-2-피롤리디논으로부터 수득할 수 있는데 ; 보호그룹을 도입시키는 방법은 보호그룹의 성질에 따라 달라질 수 있지만, 본 분야의 전문가에게 잘 알려져 있다.
일반식(V)의 특정 화합물은 또한 1단계 공정의 폐환반응 및 원하는 보호그룹을도입시킬 수 있는 방법을 사용하여 4-아미노-2-하이드록시부티르산으로부터 수득할 수 있다. 따라서, 예를들어 3-(트리메틸실릴옥시)-2-피롤리디논은 소량의 트리메틸클로로실란의 존재하에서 4-아미노-2-하이드록시부티르산을 헥사메틸디실라잔 또는 비스-(트리메틸실릴)우레아 또는 비스-(트리메틸실릴)아세트아미드와 반응시켜 수득할 수 있다.
일반식(IV)의 화합물은 5-원 헤테로사이클의 3-위치에서 비대칭적으로 치환된 탄소원자를 함유하고 있다. 관련된 입체화학적 관계는 일반식(IV)의 화합물로부터 제조된 일반식(I)의 화합물에서의 입체화학적 관계를 결정한다. 일반식(IV)화합물의 5-원 헤테로사이클의 3-위치에서의 입체화학적 관계는 이러한 화합물의 제조에 사용되는 중간체 및/또는 방법에 의해 결정된다.
상기 언급한 바와같이, 일반식(I)의 피롤리딘 유도체는 극히 유용한 약력학적 성질을 갖는 신규의 화합물이다. 이들은 독성이 적으며, 후술한 동물실험에서 실험적으로 야기시킨 뇌부전증을 완화시키는 작용이 있음이 밝혀졌다.
실험장치는 전방 오른쪽 구석에 회색의 플라스틱단(platform)(15×15×0.8 cm)과 전기가 통할 수 있는 그리드플로어(30×40cm)가 장치된 “스킨너박스(skinn er box)”이다. 훈련받지 않은 숫쥐(100 내지 120g)를 개별적으로 단 위에 올려 놓는다. 이들이 그리드 플로어를 기어내리기 시작하면 곧 전기적으로 발-충격(foot-shock )(0.8mA)을 준다. 훈련받지 않은 쥐의 정상반응은 즉시 껑충 뛰어 단위에 되돌아오는 것이다. 그러나, 이 쥐는 여전히 다시 기어내리려고 하므로, 각 동물에 대해 3 내지 5회 말-충격을 반복해야 한다. 각 동물당 3 내지 5회 발-충격을 반복 수행한 후, 쥐는 소위 “수동적 회피반응(passive avoidance response)”을 배우게 된다. 즉, 그들이 내려가려고 할 때 벌을 받는다는 것을 알기 때문에 그들은 그리드플로어를 더 이상 내려가려고 하지 않는다.
그후에 즉시, 그룹당 각각 30마리씩 구성되게하여 3그룹으로 나눈다. 첫번째 그룹에서게는 스코폴라민을 0.3mg/kg용량으로 복강내 주사할 뿐만 아니라 증류수를 2mg/kg용량으로 경구투여한다. 두번째 그룹에게는 스코폴라민을 0.3mg/kg용량으로 복강내 주사하고 피검 화합물을 경구투여한다. 세번째 그룹에게는 증류수만 경구투여한다.
2시간후에, 각 쥐를 “스킨너 박스”에 있는 단에 일단 놓아둔다. 단시간 기억에 대한 제제의 효과를 측정하기 위한 이 실험에 대한 평가기준은 동물이 단상에 60초동안 그대로 남아 있는지 또는 그렇지 않는지이다(따라서 결과는 각 동물에 대해 “예”또는 “아니오”로 표시된다). 첫번째 그룹에서 얻은 결과와 두번째 그룹에서 얻은 결과 사이의 차이에 대한 통계학적 유의성은 콰이-스퀘어 테스트(chi-square Test)로 결정한다.
증류수(경구)만으로 처리한 동물의 70.75%만 단상에 그대로 남아 있어서 “수동적 회피 반응”을 배운지 2 내지 4시간 후에 여전히 기억하고 있었다. 스코폴라민 (0.3mg/kg복강내 주사)과 증류수(경구)로 처리한 동물의 85 내지 92%는 3 내지 4시간동안 단시간 기억에 대해 퇴보작용을 나타냈다. 즉, 그들은 단상에 그대로 남아 있어야 한다는 것을 잊었다. 뇌부전증을 완화시킬 수 있는 물질은 스코폴라민을 0.3mg/kg용량으로 복강내 주사하여 야기시킨 단시간 기억의 마비를 역전시킬 수 있다. 양성인 결과(“예”)의 수가 스코폴라민(0.3mg/kg복강내 주사)과 증류수만(경구)으로 처리한 대조동물의 양성인 결과의 수와 상당히 다를 경우 제제의 용량을 스코폴라민에 대해 “활성(active)”이라고 표시한다.
하기 표는 일반식(I)의 특정 화합물이 상기 기술된 실험에서 상당한 활성을 나타내는 용량을 나타낸 것이다. 또한, 표는 급성 독성에 관한 데이타도 포함하고 있다(마우스에게 단일 경구 투여했을 때의 LD50(mg/kg)).
[표]
Figure kpo00005
화합물A : (R/S)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)-에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)-아세트아미드
화합물B : (S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)-아세트아미드
화합물C : (R)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)-아세트아미드
화합물D : (R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)-아세트아미드
화합물E : (R/S)-N-[2-(디이소프로필아미노)에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드.
일반식(I)의 화합물, 및 염기성인 일반식(I) 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 의약으로서, 예를들면 약제학적 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약제학적 제제는 경구 투여할 수 있다(예를들면, 정제, 제피정제, 당의정제, 경질 및 연질 젤라틴 캅셀제, 용액제, 유제 또는 현탁제 형태), 그러나, 또한 그들은 직장내 투여되거나(예를들면, 좌제형태) 또는 비경구 투여될 수 있다(예를들면, 주사액제의 형태).
일반식(I)의 화합물 또는 염기성인 일반식(I) 화합물의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 함유하는 약제는 하나 또는 그 이상의 일반식(I)의 화합물 또는 염기성인 일반식(I) 화합물의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 함유하고, 필요한 경우 하나 또는 그 이상의 다른 치료학적으로 유용한 물질을 갈렌식 투여형태로 함유하도록 제조할 수 있다.
정제, 제피정제, 당의정제 및 경질 젤라틴 캅셀제를 제조하기 위해서, 일반식(I)의 화합물은 약제학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 공정을 진행시킬 수 있다. 사용될 수 있는 부형제로는, 예를들면 정제, 당의정제 및 경질 젤라틴 캅셀제용으로는 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염 등이 있다.
연질 젤라틴 캅셀제용으로 적합한 부형제는, 예를들면 식물성유, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 풀리올등이다.
용액제 및 시럽제의 제조용으로 적합한 부형제는, 예를들면 물, 폴리올, 사카로즈, 전화당, 글루코즈등이다.
주사액제용으로 적합한 부형제는, 예를들면 물, 알콜, 폴리올, 글리세린, 식용유등이다.
좌제용으로 적합한 부형제는, 예를들면 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올등이다.
또한, 약제학적 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 방향제, 삼투압조정용 염, 완충액, 제피제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 그들은 또한 기타의 치료학적으로 유용한 물질을 함유할 수도 있다.
일반식(I)의 화합물, 및 염기성인 일반식(I) 화합물의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 뇌부전증의 예방 또는 치료, 또는 지력의 증진에 사용할 수 있는데 ; 예를들면 뇌성발작증, 노인병학, 알콜중독증의 경우에 사용될 수 있다. 용량은 넓은 범위내에서 변화될 수 있으며, 물론 각각의 특별한 경우에서 개인적인 필요에 맞추어야 한다. 일반적으로, 경구 투여하는 경우 매일의 용량은 약 10 내지 2500mg이 적합하지만, 인용된 상한치를 초과할 수도 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한시키려는 것은 아니다. 실시예에서 모든 온도는 섭씨 온도이다.
[실시예 1]
(a) 광유증의 대략 55% 수소화나트륨 분산액 38.3g을 45 내지 50℃의 온도에서 30분 이내에 교반하면서 무수 아세토니트릴 520ml중의 에틸 브로모아세테이트 136ml 및 (R/S)-3-트리메틸 실릴옥시-2-피롤리디는 51.9g에 소량씩 가한다. 이어서 혼합물을 30분 이내에 교반하면서 환류 온도로 가열하고, 환류 온도에서 1시간 더 교반한 다음 여과한다. 여액을 증발시키고, 에틸(R/S)-2-(3-트리메틸실릴옥시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세테이트를 함유하는 잔류물을 500ml의 테트라하이드로푸란에 용해시킨다. 이 용액에 71ml의 1N염산을 가하고, 15분 후에 7.2g의 탄산수소나트륨을 가하고, 혼합물을 아세토니트릴로 3회 추출하고 아세토니트릴 추출물을 합하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔(입자크기 : 0.2 내지 0.5mm)상에서 크로마토그라피한다. 메틸렌 클로라이드 및 에틸 아세테이트로 용출시키고 에틸 아세테이트/n-헥산(1:2)으로부터 결정화시키면, 융점 80.5 내지 81℃의 에틸(R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세테이트가 수득된다.
(b) 15.0g의 에틸(R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세테이트를 150ml의 무수 알콜에 용해시키고, 38ml의 무수 알콜 중에 용해시킨 1.95g의 나트륨으로 처리한다. 여기에 1.5ml의 탈이온수를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 생성된 현탁액에 250ml의 디에틸에테르를 가한 다음 혼합물을 여과하면, (R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트산의 나트륨 염이 수득된다. 염을 200ml의 아세토니트릴 및 12ml의 25% 염산중, 실온에서 밤새 교반한다. 이어서 혼합물을 증발시키고 증발잔류물을 아세토니트릴로 2회 처리하고 매회마다 증발시킨다. 잔류물을 320ml의 아세토니트릴중, 환류 온도에서 비등시키고, 뜨거울때 여과한 다음, 여액을 3시간 동안 빙욕중에서 교반시킨다. 여과하면, 융점 153 내지 154℃의 (R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트산이 수득된다.
(c) 4.0g의 (R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)-아세트산, 8 0ml의 무수 테트라하이드로 푸란 및 5ml의 아세틸 클로라이드를 교반하면서 4시간동안 환류하에 비등시킨 다음, 혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔(입자크기 : 0.2 내지 0.5mm)을 통해 여과하고, 에틸아세테이트로 용출시킨 분획의 증발 잔류물을 디에틸 에테르에 교반하면서 가한다. 여과하면, 융점 95 내지 96℃의 (R/S)-2-(3-아세톡시-2-옥소-1-피롤리디닐)-아세트산이 수득된다.
(d) 1.81g의 2-클로로-1-메틸-피리디늄 요오다이드를 10ml의 메틸렌 클로라이드중에 현탁시키고, 여기에 1.20g의 (R/S)-2-(3-아세톡시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트산을 실온에서 가한다. 20ml의 메틸렌 클로라이드중의 0.98g의 94.7% 시스-2-(2.6-디메틸-1-피페리디닐)에틸아민 및 3.02ml의 트리에틸아민 용액을 0℃에서 15분내에 적가하고, 즉시 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 증발시키고 잔류물을 산화 알루미늄(활성도III, 중성)상에서 크로마토그라피한다. 클로로포름으로 용출시킨 물질을 실리카겔(입자크기 : 0.2 내지 0.5mm)상에서 크로마토그라피한다. 알콜로 용출시키고 디에틸에테르로부터 결정화시키면, 융점 120 내지 122℃의 (R/S)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)-에틸]-2-(3-아세톡시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드가 수득된다.
(e) 0.3g의 (R/S)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸]-2-(3 -아세톡시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드를 메탄올중의 30ml의 포화 암모니아 용액중, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 메탄올을 증발시킨 후에, 잔류물을 톨투엔으로 3회 처리하고 매회마다 증발시킨다. 잔류물을 디에틸에테르로 연마하면, 융점 129 내지 130℃의 (R/S)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드가 수득된다.
[실시예 2]
실시예 1(a)의 공정과 유사한 방식으로, 에틸(R/S)-2-(3-트리메틸실릴옥시 -2-옥소-1-피롤리디닐)아세테이트를 수득한다. (R/S)-2-(3-트리메틸실릴옥시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드를 25% 수산화암모늄 용액으로 처리하고 산성 가수분해시키면 조(R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)-아세트아미드가 수득된다. 실리카겔(입자크기 : 0.2 내지 0.5mm)상에서 크로마토그라피하고, 아세토니트릴/메탄올(1:1)로 용출시키면, 약 80 내지 90%순도의 (R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)-아세트아미드가 수득된다.
[실시예 3]
(a) 0.86g의 (-)-(3-옥소-4, 7, 7-트리메틸-2-옥사비사이클로[2, 2, 1]헵트-1-일)카보닐 클로라이드[[α]546 20=-23° ; 클로로포름, C=2.0]를 10ml의 피리딘에 용해시킨 1.0g의 (R/S)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드에 0 내지 +5℃에서 소량씩 가한다. 실온에서 4시간동안 교반한 후에, 피리딘을 증발시킨다. 잔류물을 톨루엔으로 3회 처리하고 매회마다 증발시킨다. 잔류물을 30g의 산화 알루미늄(활성도 III, 중성)상에서 크로마토그라피한다. 클로로포름 용출액은 시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸]-2-/3-[(3-옥소-4, 7, 7-트리메틸-2-옥사비사이클로[2, 2, 1]헵트 -1-일)카보닐옥시]-2-옥소-1-피롤리디닐/아세트아미드의 부분입체 이성체 혼합물을 함유한다. 이 물질을 더 정제하지 않고서 공정을 더 진행시킨다.
(b) 시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)-에틸]-2-/3-[(3-옥소-4, 7, 7-트리메틸-1-옥사비사이클로-[2, 2, 1]-헵트-1-일)카보닐옥시]-2-옥소 -1-피롤리디닐/아세트아미드의 부분입체이성체 혼합물을 시판품 Hibar Lichrosorb RT DIOL 컬럼(250×4mm 입자크기 : 10㎛)[Merck]상에서 용출제로 n-헥산중의 24% 테트라하이드로푸란 및 0.4% 이소프로필아민을 사용하여 고압 액체 크로마토그라피하여 두 성분으로 분할시킬 수 있다.
(c) (R)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸] -2-/3-[(3-옥소-4, 7, 7-트리메틸-2-옥사비 사이클로[2, 2, 1]-헵트-1-일)카보닐옥시]-2-옥소-1-피롤리디닐/아세트아미드로부터, 암모니아 수용액으로 처리하여 (R)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)-아세트아미드를 수득한다. 융점 : 101 내지 102℃(에틸아세테이트로부터) ; [α]D 20=+43℃, [α]546 20=+52℃, [α]365 20=+162℃(아세토니트릴, C=1.00).
(d) (S)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸]-2-/3-[(3-옥소 -4, 7, 7-트리메틸-2-옥사비사이클로[2, 2, 1]-헵트-1-일)카보닐옥시] -2-옥소 -1-피페리디닐/아세트아미드로부터, 암모니아수용액으로 처리하여 (S)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)-에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드를 수득한다. 융점 : 101 내지 103℃(에틸 아세테이트로부터) ; [α]D 20=-44°, [α]545 20=-53°, [α]365 30=-165°(아세토니트릴, C=1.0).
[실시예 4]
2.97g의 (R/S)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드를 10ml의 에탄올에 용해시킨다. 여기에 에탄올중의 7.93N 염산용액 1.26ml를 가한다. 이어서, 혼합물을 증발시키고 잔류물을 고진공하에서 건조시키면, 분해점 97℃의 (R/S)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드 하이드로클로라이드가 수득된다. 미량분석치는 하기와 같다 :
실험식 : C15H27N3O3ㆍHCl ; 분자량 : 333.86
계산치 : C ; 53.96%, H ; 8.45%, N ; 12.59%
실측치 : C ; 53.98%, H ; 8.57%, N ; 12.40%
[실시예 A]
활성물질로서(R/S)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드를 사용하여 하기 조성을 갖는 정제를 제조할 수 있다.
활성물질 1mg
락토즈 100mg
옥수수 전분 68.5mg
마그네슘 스테아레이트 0.5mg
170mg
미세하게 분쇄된 활성물질, 락토즈 분말, 및 일부분의 옥수수전분을 혼합한다. 혼합물을 체로 친다음 옥수수전분 페이스트로 후처리한다. 이어서, 생성된 혼합물을 과립화하고 건조시킨 다음 체로 친다. 체로 친 과립을 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 혼합물을 중량 170mg과 적당한 크기를 갖는 정제로 압축 타정한다.

Claims (12)

  1. 일반식(IV)의 화합물로부터 Z로 나타낸 보호그룹을 제거시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 피롤리딘 유도체, 및 염기성인 일반식(I) 화합물의 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00006
    상기식에서, R2는 수소 또는저급 알킬이며, R3는 수소, 저급 알킬 또는 일반식-(CH2)n-NR4R5의 그룹이고, n은 2 내지 4의 정수이며, R4및 R5는 각각 수소 또는 저급 알킬이거나 R4및 R5가 질소원자와 함께는, 1개 또는 2개의 저급 알킬 그룹으로 임의 치환된 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린 그룹을 형성하고, Z는 보호그룹을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 수소이며, R3가 수소, 2-(디이소프로필아미노)에틸 또는 2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸인 방법.
  3. 제1항에 있어서, (R/S)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드가 제조되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, (R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드가 제조되는 방법.
  5. 제1항에 있어서, (R)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드가 제조되는 방법.
  6. 제1항에 있어서, (S)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드가 제조되는 방법.
  7. 제1항에 있어서, (R)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드가 제조되는 방법.
  8. 제1항에 있어서, (S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드가 제조되는 방법.
  9. 제1항에 있어서, (R/S)-N-[2-(디이소프로필아미노)에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드가 제조되는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 수득된 부분 입체 이성체의 혼합물을 라세미체로 분리시키는 단계를 포함하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 수득된 R1이 수소이고 R3가 염기성 그룹이 아니거나 R1이 수소가 아니고 R3가 염기성 그룹이거나 R1이 수소이고 R3가 염기성 그룹인 일반식(I)의 라세미체를 광학적 대장체로 분할시키는 단계를 포함하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 염기성인 일반식(I)의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법.
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