KR890000768B1 - 피롤리딘 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

피롤리딘 유도체 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR890000768B1
KR890000768B1 KR8203307A KR820003307A KR890000768B1 KR 890000768 B1 KR890000768 B1 KR 890000768B1 KR 8203307 A KR8203307 A KR 8203307A KR 820003307 A KR820003307 A KR 820003307A KR 890000768 B1 KR890000768 B1 KR 890000768B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
oxo
pyrrolidinyl
hydrogen
formula
hydroxy
Prior art date
Application number
KR8203307A
Other languages
English (en)
Other versions
KR840000489A (ko
Inventor
아쉬반덴 베네르
키부르츠 에밀리오
Original Assignee
버나드 에스.레온
호프만-라 롯슈 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 버나드 에스.레온, 호프만-라 롯슈 인코포레이티드 filed Critical 버나드 에스.레온
Publication of KR840000489A publication Critical patent/KR840000489A/ko
Priority to KR1019890000280A priority Critical patent/KR890000767B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR890000768B1 publication Critical patent/KR890000768B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

피롤리딘 유도체 및 이의 제조방법
본 발명은 피롤리딘 유도체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하기 일반식(I)의 피롤리딘 유도체, 및 염기성인 일반식(I) 화합물의 산부가염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 수소 또는 저급 알카노일이고, R2는 수소 또는 저급 알킬이며, R3는 수소, 저급 알킬 또는 일반식-(CH2)n-NR4R5의 그룹이고, n은 2 내지 4의 정수이며, R4및 R5는 각각 수소 또는 저급 알킬이거나 R4및 R5가 질소원자와 함께는, 1개 또는 2개의 저급 알킬그룹으로 임의 치환된 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린 그룹을 형성한다.
이러한 화합물은 신규이며 유용한 약력학적 특성을 갖는다.
본 발명의 목적은 일반식(I)의 화합물, 및 그 자체가 염기성인 일반식(I) 화합물의 산부가염, 약제학적 활성물질로서 이들 화합물의 제조방법, 이들 화합물의 제조를 위한 중간체, 이들 화합물을 함유하는 약제 및 그러한 약제를 제조하는 방법 뿐만 아니라 질병을 처치 또는 예방하거나 건강을 개선하는 것으로, 특히 뇌기능부전을 처치 또는 예방하거나 지력을 개선하는 것으로서 일반식(I) 화합물, 및 염기성인 일반식(I) 화합물의 산 부가염의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용되는 “저급 알킬”이란 용어는 많아야 탄소원자 7개까지, 바람직하게는 많아야 탄소원자 4개까지 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 포화 탄화수소 그룹을 나타내며, 예를들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸등이다. “저급 알카노일”이란 용오를 많아야 탄소원자 8개까지, 바람직하게는 많아야 탄소원자 4개까지 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 포화 지방산 그룹을 나타내며, 예를들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 등이다.
일반식(I)의 화합물은 적어도 하나의 비대칭적으로 치환된 탄소원자를 함유하므로 : 본 발명은 이들 화합물의 광학적으로 등질의 에난티오머 형태 뿐만 아니라 이들의 혼합물(특히 라세미체)도 포함한다.
바람직한 면에서, 본 발명은 R1및 R2가 수소이고 R3가 수소, 2-(디이소프로필아미노)에틸 또는 2-(2, 6-디에틸-1-피페리디닐)에틸인 일반식(I)의 화합물을 포함한다.
특히 바람직한 일반식(I)의 화합물은, (R/S)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)-에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드 및 (R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)-아세트아미드이다.
다른 바람직한 일반식(I)의 화합물은, (R)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)-에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드, (S)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)-에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1 -피롤리디닐)아세트아미드, (R)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)-아세트아미드, (S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)-아세트아미드 및 (R/S) -N-[2-(디이소프로필아미노)에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드이다.
일반식(I)의 화합물, 및 이들이 염기성인 한에 있어서는 이들의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 본 발명에 따라 (a)일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 카복실산 또는 이의 반응성 작용 유도체와 반응시키거나, (b)일반식(Ib)의 화합물을 저급 알카노일 그룹을 생성하는 시약으로 아실화시키거나, (c)일반식(IV)의 화합물로 부터 Z로 나타낸 보호그룹을 제거시키고, (d)필요한 경우, 수득된 부분입체이성체의 혼합물을 상응하는 라세미체로 분리시키고/시키거나, (e)필요한 경우, 수득된 R1이 수소이고/이거나 R3가 염기성 그룹인 일반식(I)의 라세미체를 광학적 대장체로 분할시키고/시키거나, (f)필요한 경우, 염기성인 일반식(I)화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
상기식에서, R2및 R3는 상기 기술된 바와 같고, R11은 수소 또는저급 알카노일이거나, 일반식(II)에서 R3가 수소인 경우에는, 또한 암모니아에 의해 제거될 수 있는 다른 그룹을 나타내며, Z는 보호그룹이다.
방법(a)에 따라서, 일반식(I)의 화합물은 일반식(II)의 아민을 일반식(III)의 카복실산 또는 이의 반응성 작용 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다. 일반식(III)의 유리 카복실산을 사용하는 경우, 반응은 축합제의 존재하에 불활성 유기 용매중에서 수행하는 것이 편리하다. 적합한 불활성 유기용매의 예로는 에테르(예 : 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 3급-부틸 메틸 에테르, 디옥산, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르등), 할로겐화 탄화수소(예 : 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1, 2-디클로로에탄 등), 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등이다. 적합한 축합제의 예로는 디사이클로헥실카보디이미드, 및 임의로 N-하이드록시숙신이미드, 1-(저급 알킬)-2-할로-피리디늄염 등이다. 이러한 경우, 반응은 약 0℃ 내지 반응혼합물의 비점, 편리하게는 실온에서 수행한다.
만약 전술한 반응에서, 일반식(III)의 카복실산의 반응성 작용 유도체를 사용하는 경우, 상응하는 카복실산 에스테르[특히, 저급 알킬 에스테르(예 : 메틸 및 에틸 에스테르)], 상응하는 카복실산 할라이드(특히, 카복실산 클로라이드), 상응하는 카복실산 무수물 및 혼합 무수물(예를들면 메시틸렌-설폰산, 에틸 포르메이트 등과의 혼합 무수물), 상응하는 카복실산 이미다졸리드 등이 주로 고려된다. 일반식(III)의 카복실산의 반응성 작용 유도체는 모든 경우에서 분리할 필요는 없으며, 동일 반응계내에서 제조하여 반응에 즉시 사용할 수 있다. 반응은 불활성 유기용매중에서, 특히 상기에서 언급한 용매중에서 수행하는 것이 편리하다. 사용되는 카복실산 유도체의 반응성에 따라, 반응은 약 0℃ 내지 반응혼합물의 비점에서 수행한다.
일반식(III)의 유리 카복실산을 반응성 축합제의 존재하에서 사용하거나, 또는 특히 일반식(III)의 유리 카복실산의 반응성 작용 유도체(예를들면, 상응하는 카복실산 할라이드 또는 무수물)를 사용하는 경우, R11이 수소가 아닌 화합물만이 출발물질로서 고려된다.
바람직한 양태에서는, 일반식(III)의 카복실산의 저급 알킬 에스테르가 사용되고 과량의 일반식(II)의 아민이 용매로서 사용된다. 질소원자상에서 비치환된 일반식(I)의 아미드가 목적하는 화합물인 경우, 일반식(II)의 화합물은 암모니아이며, 이것을 수용성 또는 알콜성 (특히 메탄올성) 용매중에서 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 경우에 있어서, 과량의 암모니아를 사용하는 경우, 일반식(III)의 출발물질에 존재할 수 있는 저급 알카노일 그룹이 제거되고 R1이 수소인 일반식(I)의 화합물이 수득되는 것이 관찰되었다. 이것은 또한 출발물질인 일반식(III) 화합물중의 R11이 암모니아에 의해 제거될 수 있는 다른 그룹을 나타내는 경우에도 적용된다. 암모니아에 의해 제거될 수 있는 그룹은 주로 아실 그룹, 예를 들면 알카노일 그룹(예를들면, 상기에서 언급된 저급 알카노일 그룹), 또는 할로겐, 알콕시 그룹 또는 아릴옥시 그룹 등으로 치환된 알카노일 그룹(예를들면, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸 등), 할로겐 등으로 임의 치환된 알콕시카보닐 또는 아르알콕시카보닐 그룹(예를들면, 벤질옥시카보닐, 트리클로로에톡시카보닐, 트리브로모 에톡시카보닐 등), 아로일 카보닐 그룹(예를들면, 벤조일포르밀), 광학적 활성산의 아실 그룹[예를들면, (3-옥소-4, 7, 7-트리메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-1-일)-카보닐]등이다.
방법(b)에 따라서, R1이 저급 알카노일인 일반식(I)의 화합물을 저급 알카노일 그룹을 생성하는 시약으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 저급 알카노일 그룹을 생성하는 적당한 시약의 예로는 저급 알칸 카복실산 할라이드(특히, 클로라이드), 상응하는 무수물 및 혼합 무수물(예를들면, 상기 언급된 산과의 혼합 무수물), 상응하는 저급 알칸 카복실산 이미다졸리드등이 있다. 이 반응은 불활성 유기용매, 특히 에테르(예를들면, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 에틸렌 글리콜 디메틸에테르 등), 할로겐화 탄화수소(예를들면, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 1, 2-디클로로에탄 등), 방향족 탄화수소(예를들면, 톨루엔등), 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등에서 수행하는 것이 편리하다. 반응온도는 편리하게는 약 0℃ 내지 반응 혼합물의 비점이다.
방법(C)에 따라서, R1이 수소인 일반식(I)의 화합물은 일반식(IV)의 화합물로 부터 Z로 나타낸 보호그룹을 제거시킴으로써 제조할 수 있다. 물론, 분자내에 존재하는 다른 구성원소에 영향을 미치지 않고서 보호그룹을 선택적으로 제거시키는 방법으로 제거될 수 있는 보호그룹만이 일반식(IV)의 화합물중의 보호그룹으로서 적당하다. 본 방법에 적당한 보호그룹의 예로는, 용이하게 제거될 수 있는 금속-유기그룹[특히, 트리알킬실릴 그룹 (예를들면, 트리메틸실릴 그룹, 3급-부틸디메틸실릴 그룹 등)], 용이하게 제거될 수 있는 아세탈 및 케탈 보호 그룹(예를들면, 테트라하이드로피란-2-일 그룹, 4-메톡시-테트라하이드로피란-4-일 그룹 등), 벤질 그룹 등이 있다. 일반식(IV)의 화합물로 부터의 보호그룹의 제거는 공지의 방법으로 수행하며, 여기에서 물론 사용할 방법은 제거시킬 보호그룹의 성질을 고려하여 선택해야 하며, 분자내에 존재하는 다른 구성 원소에 영향을 미치지 않으면서 보호 그룹만이 선택적으로 제거되는지를 주시해야 한다. 트리메틸실릴 그룹은, 예를들어 테트라하이드로푸란 중에서 희염산으로 처리하거나 수용성 에탄올 또는 메탄올중에서 비등 온도까지 가열시킴으로써 제거할 수 있다. 상기 언급된 아세탈 및 케탈 보호 그룹은 온화한 산성 수용액 조건하에서(예를들면 0.1N의 염산으로) 제거하거나, 염산, 피리디늄 P-톨루엔설포네이트, P-톨루엔설폰산 등과 같은 산 축매의 존재하에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알칸올로 트란스-아세탈화시켜 제거할 수 있다. 벤질 그룹은 예를들면, 가수소분해적으로(예를들면, 플라티늄, 산화 플라티늄, 팔라듐 등과 같은 담체에 임의로 결합시킨 촉매를 사용하여) 제거할 수 있다.
수득된 부분입체이성체 혼합물을 상응하는 라세미체로 분할시키는 것은 본 분야의 전문가에게 익숙해져 있고, 공지되어 있는 방법으로 수행한다. 바람직한 분할은, 예를들면 크로마토그라피법을 사용하여 수행할 수 있다.
R1이 수소이고/이거나 R3가 염기성 그룹인 일반식(I) 화합물의 라세미체는 이러한 화합물을 타르타르산, (+)-디-O, O'-P-톨루오일-D-타르타르산, (-)-(3-옥소 -4, 7, 7-트리메틸-2-옥사비사이클로[2. 2. 1]헵트-1-일)카복실산 등과 같은 광학적 활성 카복실산으로 에스테르화시키거나, 이러한 산과의 염을 형성시킨 다음, 이렇게 하여 수득된 부분입체이성체 화합물 또는 염을, 예를들면 분별 결정화시키거나 크로마토그라피법으로 분리시킨 다음, 광학적으로 등질의 일반식(I)의 화합물을 에스테르제거시키거나 염기로 처리하여 유리시킴으로써 분할할 수 있다.
일반식(I) 화합물의 약제학적으로 허용되는 산부가염의 제조는 본 분야의 전문가에게 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 방법으로 수행한다. 무기산과의 염뿐만 아니라 유기산과의 염이 고려된다 : 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 메탄설포네이트, P-톨루엔설포네이트, 옥살레이트, 타트레이트, 시트레이트, 말리에이트, 아스코르베이트, 에세테이트 등.
상기 언급한 바와 같이, 일반식(I) 화합물의 제조에 사용하는 중간체, 다시 말해서 보호그룹이 저급 알카노일그룹이 아닌한에 있어서 상기 언급된 일반식(III) 및 (IV)의 화합물도 본 발명의 목적이다.
일반식(III)의 저급 알킬 에스테르 화합물은, 예를들어 일반식(V)의 피롤리디논 유도체를 1-위치에 있는 질소원자상의 수소원자를 빼내어 제거할 수 있는 염기(예를들면, 수소화나트륨)로 처리하고, 수득된 음이온을 즉시 일반식(VI)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
상기식에서, Z 및 R2는 상기 기술된 바와같고, X는 할로겐 원자이며 R은 저급 알킬이다.
이렇게 하여 일반식(VII)의 화합물이 수득된다.
Figure kpo00004
상기식에서, R2, R 및 Z는 상기 기술된 바와 같다.
Z가 저급 알카노일인 일반식(VII)의 화합물은 R11이 저급 알카노일인 일반식 (III) 화합물의 저급 알킬 에스테르이다. R11이 수소인 일반식(III) 화합물의 저급 알킬 에스테르는 일반식(VII)의 화합물로 부터 Z로 나타낸 보호그룹을 제거시킴으로써 수득할 수 있다.
R11이 수소인 일반식(III)의 카복실산, 즉 일반식(IIIa)의 화합물은 일반식(VII) 화합물에 있는 에스테르 그룹을 가수분해시키고, 가수분해시키기 전, 후, 또는 동일 과정에서 Z로 나타낸 보호그룹을 제거시킴으로써 수득할 수 있다.
Figure kpo00005
상기식에서, R2는 상기 기술된 바와 같다.
R11이 저급 알카노일인 일반식(III)의 카복실산은 일반식(IIIa)의 화합물과, 저급 알카노일 그룹을 생성하는 시약을, 예를들어 저급 알칸카복실산 무수물 또는 클로라이드로 처리함으로써 반응시켜 수득할 수 있다. 예를들면 (3-옥소-4, 7, 7-트리메틸 -2-옥사비사이클로[2. 2. 1]헵트-1-일)카보닐과 같은 기타의 그룹은 유사한 방법으로 도입시킬 수 있는데, 예를들어 마지막에 언급된 그룹은 (3-옥소-4, 7, 7-트리메틸 -2-옥사비사이클로[2. 2. 1]헵트-1-일)카보닐 클로라이드에 의해 도입시킬 수 있다.
출발물질로서 사용되는 일반식(IV)의 화합물은 일반식(VII)의 화합물과 일반식(II)의 아민을 방법(a)와 유사한 방식으로 반응시켜 수득할 수 있다. 이 경우, 이러한 반응 조건하에서 영향받지 않는 보호그룹만이 고려된다는 것을 주시해야 한다. 특히 적합한 보호그룹은, 예를들면 상기 언급된 실릴 보호그룹, 및 벤질그룹이다.
일반식(V)의 화합물은, 예를들어 원하는 보호 그룹을 도입시킴으로써 3-하이드록시-2-피롤리디논으로 부터 수득할 수 있는데 : 보호 그룹을 도입시키는 방법은 보호 그룹의 성질에 따라 달라질 수 있지만, 본 분야의 전문가에게는 잘 알려져 있다.
일반식(V)의 특정 화합물은 또한 1단계 공정의 폐환반응 및 원하는 보호그룹을 도입시킬 수 있는 방법을 사용하여 4-아미노-2-하이드록시부티르산으로 부터 수득할 수 있다. 따라서, 예를들어 3-(트리메틸실릴옥시)-2-피롤리디논은 소량의 트리메틸클로로실란의 존재하에서 4-아미노-2-하이드록시부티르산을 헥사메틸디실라잔 또는 비스-(트리메틸실릴)우레아 또는 비스-(트리메틸실릴)아세트아미드와 반응시켜 수득할 수 있다.
일반식(III) 및 (IV)의 화합물은 5-원 헤테로사이클의 3-위치에서 비대칭적으로 치환된 탄소원자를 함유하고 있다. 관련된 입체화학적 관계는 일반식(III) 및 (IV)의 화합물로 부터 제조된 일반식(I)의 화합물에서의 입체화학적 관계를 결정한다. 일반식 (III) 및 (IV)화합물의 5-원 헤테로 사이클의 3-위치에서의 입체 화학적 관계는 이러한 화합물의 제조에 사용되는 중간체 및/또는 방법에 의해 결정된다.
상기 언급한 바와 같이, 일반식(I)의 피롤리딘 유도체는 극히 유용한 약력학적 성질을 갖는 신규의 화합물이다. 이들은 독성이 적으며, 후술할 동물실험에서 실험적으로 야기시킨 뇌부전증을 완화시키는 작용이 있음이 밝혀졌다.
실험장치는 전방 오른쪽 구석에 회색의 플라스틱산(platform)(15×15×0.8 cm)과 전기가 통할 수 있는 그리드플로어 (30×40cm)가 장치된 “스킨너 박스(skinn er box)”이다. 훈련받지 않은 숫쥐(100 내지 120g)를 개별적으로 단 위에 올려놓는다. 이들이 그리드 플로어를 기어내리기 시작하면 곧 전기적으로 발-충격(foot-shock )(0.8mA)을 준다. 훈련받지 않은 쥐의 정상반응은 즉시 껑충 뛰어 단위에 되돌아오는 것이다.그러나, 이 쥐는 여전히 다시 기어내리려고 하므로, 각 동물에 대해 3 내지 5회 발-충격을 반복해야 한다. 각 동물당 3 내지 5회의 발-충격을 반복 수행한 수, 쥐는 소위 “수동적 회피반응(passive avoidance response)”을 배우게 되나 즉, 그들이 내려가려고 할 때 벌을 받는다는 것을 알기 때문에 그리드 플로어를 더 이상 내려가려고 하지 않는다.
그후에 즉시, 그룹당 각각 30마리씩 구성되게 하여 3그룹으로 나눈다. 첫번째 그룹에게는 스코폴라민을 0.3mg/kg 용량으로 복강내 주사할 뿐만 아니라 증류수를 2ml/kg 용량으로 경구투여한다. 두번째 그룹에게는 스코폴라민을 0.3mg/kg 용량으로 복강내 주사하고 피검 화합물을 경구투여한다. 세번째 그룹에게는 증류수만 경구투여한다.
2시간후에, 각 쥐를“스킨너 박스”에 있는 단에 일단 놓아둔다. 단시간 기억에 대한 제제의 효과를 측정하기 위한 이 실험에 대한 평가기준은 동물이 단상에 60초동안 그대로 남아 있는지 또는 그렇지 않는지이다(따라서 결과는 각 동물에 대해 “예” 또는 “아니오”로 표시한다). 첫번째 그룹에서 얻은 결과와 두번째 그룹에서 얻은 결과 사이의 차이에 대한 통계학적 유의성은 콰이-스퀘어테스트(chi-Sguare Test)로 결정한다.
증류수 (경구)만으로 처리한 동물의 70.75%만 단상에 그대로 남아 있어서 “수동적 회피 반응”을 배운지 2 내지 4시간 후에 여전히 기억하고 있었다. 스코폴라민 (0.3mg/kg 복강내 주사)과 증류수 (경구)로 처리한 동물의 85 내지 92%는 3 내지 4시간동안 단시간 기억에 대해 퇴보작용을 나타냈다. 즉, 그들은 단상에 그대로 남아 있어야 한다는 것을 잊었다. 뇌부전증을 완화시킬 수 있는 물질은 스코폴라민을 0.3mg/kg 용량으로 복강내 주사하여 야기시킨 단시간 기억의 마비를 역전시킬 수 있다. 양성인 결과(“예”)의 수가 스코폴라민(0.3mg/kg 복강내 주사)과 증류수만 (경구)으로 처리한 대조동물의 양성인 결과의 수가 상당히 다를 경우 제제의 용량을 스코폴라민에 대해 “활성(active)”라고 표시한다.
하기 표는 일반식(I)의 특정 화합물이 상기 기술된 실험에서 상당한 활성을 나타내는 용량을 나타낸 것이다. 또한, 표는 급성독성에 관한 데이타도 포함하고 있다(마우스에게 단일 경구 투여했을 때의 LD50(mg/kg)).
Figure kpo00006
화합물 A : (R/S)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)-에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)-아세트아미드
화합물 B : (2)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)-아세트아미드
화합물 C : (R)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)-아세트아미드
화합물 D : (R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)-아세트아미드
화합물 E : (R/S)-N-[2-(디이소프로필아미노)에틸]-2-(3-하이도록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드.
일반식(I)의 화합물, 및 염기성인 일반식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 의약으로서, 예를들면 약제학적 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약제학적 제제는 경구 투여할 수 있다(예를들면, 정제, 제피정제, 당의정제, 경질 및 연질 젤라틴 캅셀제, 용액제, 유제 또는 현탁제 형태). 그러나, 또한 그들은 직장내 투여되거나(예를들면, 좌제형태) 또는 비경구 투여될 수 있다(예를들면, 주사액제의 형태).
상기 언급한 바와 같이, 일반식(I)의 화합물 또는 염기성인 일반식(I) 화합물의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 함유하는 약제, 및 또한 하나 또는 그 이상의 일반식(I) 화합물 또는 염기성인 일반식(I) 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 함유하고, 필요한 경우 하나 또는 그 이상의 다른 치료학적으로 유용한 물질을 갈렌식 투여형태로 함유하는 약제의 제조방법도 본 발명의 목적이다.
정제, 제피정제, 당의정제 및 경질 젤라틴 캅셀제를 제조하기 위해서, 일반식(I)의 화합물은 약제학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 공정을 진행시킬 수 있다. 사용될 수 있는 부형제로는, 예를들면 정제, 당의정제 및 경질 젤라틴 캅셀제용으로는 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그의염 등이 있다.
연질 젤라틴 캅셀제용으로 적합한 부형제는, 예를들면 식물성유, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액제 및 시럽제의 제조용으로 적합한 부형제는, 예를들면 물, 폴리올, 사카로즈, 전화당, 글루코즈 등이다.
주사액제용으로 적합한 부형제는, 예를들면, 물, 알콜, 폴리올, 글리세린, 식용유 등이다.
좌제용으로 적합한 부형제는, 예를들면 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올등이다.
또한, 약제학적 제제는 방부제 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 방향제, 삼투압 조절용 염, 완충액, 제피제 또는 산화 방지제를 함유할 수 있다. 그들은 또한 기타의 치료학적으로 유용한 물질을 함유할 수도 있다.
본 발명에 따라, 일반식(I)의 화합물, 및 염기성인 일반식(I) 화합물의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 뇌부전증의 예방 또는 치료, 또는 지력의 증진에 사용할 수 있는데 : 예를들면 뇌성발작증, 노인병학, 알콜중독증의 경우에 사용될 수 있다. 용량은 넓은 범위내에서 변화될 수 있으며, 물론 각각의 특별한 경우에서 개인적인 필요에 맞추어야 한다. 일반적으로, 경구 투여하는 경우 매일의 용량은 약 10 내지 2500mg이 적합하지만, 인용된 상한치를 초과할 수도 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한시키려는 것은 아니다. 실시예에서 모든 온도는 섭씨 온도이다.
[실시예 1]
(a) 광유중의 대략 55% 수소화나트륨 분산액 38.3g을 45 내지 50℃의 온도에서 30분 이내에 교반하면서 무수 아세토니트릴 520ml중의 에틸브로모아세테이트 136ml 및 (R/S)-3-트리메틸실릴옥시-2-피롤리디논 51.9g에 소량씩 가한다. 이어서 혼합물을 30분 이내에 교반하면서 환류 온도로 가열하고, 환류 온도에서 1시간 더 교반한 다음 여과한다. 여액을 증발시키고, 에틸(R/S)-2-(3-트리메틸실릴옥시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세테이트를 함유하는 잔류물을 500ml의 테트라하이드로푸란에 용해시킨다. 이 용액에 71ml의 1N 염산을 가하고, 15분 후에 7.2g의 탄화수소나트륨을 가하고, 혼합물을 실온에서 7분 동안 교반한 다음 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로 3회 추출하고 아세토니트릴 추출물을 합하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔(입자 크기 : 0.2 내지 0.5mm)상에서 크로마토그라피한다. 메틸렌 클로라이드 및 에틸 아세테이트로 용출시키고 에틸 아세테이트/n-헥산(1:2)으로부터 결정화시키면, 융점 80.5 내지 81℃의 에틸(R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세테이트가 수득된다.
(b) 2.50g의 에틸(R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세테이트를 11.5ml의 대략 25% 수산화암모늄 용액으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 혼합물을 아세토니트릴로 처리하고 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로 5회 처리하고 매회마다 증발시킨다. 메탄올/디에틸에테르(1:2)로부터 재결정화시키면, 융점 163 내지 164℃의 (R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드가 수득된다.
[실시예 2]
4.5g의 에틸 (R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세테이트를 7.1g의 시스-2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸아민과 함께 질소기류하에 3.5시간 동안 100℃로 가열한다. 이어서, 디에틸 에테르를 가하고, 혼합물을 교반하여, 여과하고, 여과 잔류물(6.5g)을 30g의 실리카겔(입자크기 : 0.2 내지 05.mm)상에서 크로마토그라피한다. 메틸렌 클로라이드 및 메탄올로 용출시키고 에틸 아세테이트로부터 재결정화시키면 ; 융점 131 내지 132℃의 (R/S)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)-에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드가 수득된다.
[실시예 3]
4.5g의 에틸(R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세테이트를 6.1g의 2-(디이소프로필아미노)에틸아민과 함께 질소기류하에 3.5시간 동안 100℃로 가열한다. 조(組)생성물을 산화 알루미늄(중성, 활성도III)상에서 크로마토그라피한다.
(R/S)-N-[2-(디이소프로필아미노)에틸-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드를 에틸아세테이트/에탄올(1:1) 및 이어서 에탄올로 용출시킨다. 디에틸에테르 중에서 교반한 후에 이것은 융점 91 내지 93℃, 및 비점 230 내지 250℃/0.01mmHg (벌브-튜브)를 갖는다.
[실시예 4]
(a) 89ml의 헥사메틸디실라잔 및 0.6ml의 트리메틸글로로실란을 무수 O-크실렌 340ml중의 (R)-4-아미노-2-하이드록시부티르산 34.0g 현탁액에 가한다. 혼합물을 4시간 동안 교반하면서 가열하여 비등시킨 다음 증발시킨다. 잔류물을 톨루엔으로 4회 추출한다. 톨루엔추출물을 합하여 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 3부분으로 나누어 증류시키면, 비점 90 내지 100℃/0.01mmHg(벌브-튜브)의 (R)-3-(트리메틸실릴옥시)-2-피롤리디논이 수득된다.
(b) 출발물질로서 (R)-3-(트리메틸실릴옥시)-2-피롤리디논을 사용하여 실시예 1(a)의 공정을 반복 수행한다. 에틸아세테이트/n-헥산으로부터 재결정화시키면, 융점 84 내지 85℃의 에틸 (R)-(+)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세테이트가 수득된다 : [α]D 20=+68°, [α]546 20=+82°, [α]365 20=+225°(디메틸포름아미드, C=1.0).
(c) 실시예 1(b)의 공정에 따라, 에틸 (R)-(+)-2-(3-하이드록시-2-옥소 -1-피롤리디닐)-아세테이트로 부터 융점 197 내지 198℃의 (R)-(+)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드를 수득한다 : [α]D 20=+81℃, [α]546 20=+97°, [α]365 20=+308°(디메틸포름아미드, C=1.0).
[실시예 5]
실시예 2에 기술된 공정에 따라, 에틸(R)-(+)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)-아세테이트로 부터 융점 101 내지 102℃의 (R)-(+)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드를 수득한다 : [α]D 20=+43°, [α]546 20=+52°, [α]365 20=+162° (아세토니트릴, C=1.00).
[실시예 6]
(a) 실시예 4(a)의 공정과 유사한 방법으로, (S)-(-)-4-아미노-2-하이드록시-부티르산으로부터 융점 85 내지 85.5℃의 에틸(S)-(-)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세테이트를 수득한다 : [α]D 20=-69°, [α]546 20=-84°, [α]365 20=-259°(클로로포름, C=1.0).
(b) 실시예 1(b)의 공정에 따라, 에틸(S)-(-)-2-(3-하이드록시-1-피롤리디닐)-아세테이트로부터 융점 197 내지 198℃의 (S)-(-)-2-(3-하이드록시 -2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드를 수득한다 : [α]D 20=-82°, [α]546 20=-99°, [α]365 20=-313°(디메틸포름아미드, C=1.00).
[실시예 7]
실시예 2에 기술된 공정과 유사한 방법으로, 에틸(S)-(-)-2-(3-하이드록시 -2-옥소-1-피롤리디닐)아세테이트로부터 융점 101 내지 103℃의 (S)-(-)-시스 -N-[2-(2, 6-디메틸-1-피레리디닐)-에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)-아세트아미드를 수득한다 : [α]D 20=-44°, [α]545 20=-53°, [α]365 20= -165°(아세토니아트릴, C=1.0).
[실시예 8]
1.0g의 에틸(R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세테이트를 물중의 메틸아민 40% 용액 10ml로 처리한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴과 함께 5회 진탕시켜 물을 제거하고, 매회마다 증발시킨다. 잔류물을 디에틸에테르로 처리한다. 여과하면, 융점 129 내지 130.5℃의 N-메틸-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드가 수득된다.
[실시예 9]
3.5g의 에틸(R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘일)아세테이트 및 11.2g의 1, 2-에틸렌디아민의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 정치시킨다. 과량의 1, 2-에틸렌디아민을 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 40ml의 뜨거운 아세토니트릴에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 및 이어서 빙욕에서 1시간 동안 교반한다. 여과하면, 융점 110 내지 112℃의 N-[2-(아미노)에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트 아미드가 수득된다.
[실시예 10]
3.0g의 에틸(R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세테이트 및 5.9g의 시스-4-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)부틸아민을 질소기류하에 3.5시간 동안 95 내지 100℃로 가열한다. 혼합물을 70g의 산화알루미늄(중성, 활성도III)상에서 크로마토그라피한다. 에탄올로 용출시키고 디에틸 에테르로부터 결정화시키면, 융점 90 내지 92℃의 (R/S)-시스-N-[4-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)-부틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트 아미드가 수득된다.
[실시예 11]
3.0g의 에틸(R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세테이트 및 2.87g의 N-(2-아미노에틸)피페리디닌을 질소기류하에 4시간 동안 100℃로 가열한다. 과량의 N-(2-아미노에틸)-피페리딘을 고진공 중에서 증류제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트로부터 결정화시키면, 융점 110 내지 111℃의 (R/S)-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드가 수득된다.
[실시예 12]
4.0g의 에틸(R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세테이트 및 6.1g의 N-(3-아미노프로필)모르폴린을 질소기류하에 3.5시간 동안 95 내지 100℃로 가열한다. 혼합물을 50g의 실리카겔(입자크기 : 0.2 내지 0.5mm)상에서 크로마토그라피한다. 에탄올로 용출시키고 에틸 아세테이트로부터 재결정화시키면, 융점 94 내지 96℃의 (R/S)-N-[3-(1-모르폴리닐)프로필]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드가 수득된다.
[실시예 13]
3.0g의 에틸(R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세테이트 및 3.7g의 2-(디에틸아미노)에틸아민을 질소기류하에 3.5시간 동안 95 내지 100℃로 가열한다. 혼합물을 45g의 산화알루미늄(중성, 활성도III)상에서 크로마토그라피한다. 메틸렌클로라이드 및 에틸아세테이트로 용출시킨 조 (R/S)-N-[2-(디에틸아미노)에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드를 25g의 산화알루미늄(중성, 활성도III)상에서 다시 크로마토그라피한다. 에틸아세테이트 및 에탄올로 용출시킨 생성물을 벌브-튜브에서 약 250℃/0.03mmHg에서 증류시킨다.
[실시예 14]
(a) 15.0g의 에틸(R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세테이트를 150ml의 무수알콜에 용해시키고, 38ml의 무수알콜 중에 용해시킨 1.95g의 나트륨으로 처리한다. 여기에 1.5ml의 탈이온수를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 생성된 현탁액에 250ml의 디에틸에테르를 가한 다음 혼합물을 여과하면, (R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트산의 나트륨염이 수득된다. 염을 200ml의 아세토니트릴 및 12ml의 25%염산중, 실온에서 밤새 교반한다. 이어서 혼합물을 증발시키고 증발 잔류물을 아세토니트릴로 2회 처리하고 매회마다 증발시킨다. 잔류물을 320ml의 아세토니트릴 중, 환류 온도에서 비등시키고, 뜨거울때 여과한 다음, 여액을 3시간 동안 빙욕중에서 교반시킨다. 여과하면, 융점 153 내지 154℃의 (R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트산이 수득된다.
(b) 6ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 1.30g의 디사이클로 헥실카보디이미드를 20ml의 디메포틸름아미드에 용해시킨 1.0g의 (R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트산 및 1.03g의 94.7% 시스-2-(2. 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸아민에 0℃에서 적가한다. 혼합물을 실온에서 4일동안 교반하고 0.23g의 탈이온수로 처리하고 수-제트 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 톨루엔으로 5회 처리하고 매회마다 증발시킨다. 클로로포름에 용해될 수 있는 잔류물의 성분을 60g의 산화알루미늄(활성도 III, 중성)상에서 크로마토그라피한다. 알콜 용출액을 15g의 산화알루미늄(활성도 III, 중성)상에서 다시 크로마토그라피 한다. 아세토니트릴 및 에탄올로 용출시킨 분획은, 가스 크로마토그람 및 질량 스페트럼에 의해 (R/S)-시스-N-(2. 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드를 함유하는 것으로 밝혀졌다.
[실시예 15]
(a) 4.0g의 (R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트산, 80 ml의 무수테르라하이드로푸란 및 5ml의 아세틸 클로라이드를 교반하면서 4시간 동안 환류하에 비등시킨 다음, 혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔(입자크기 : 0.2 내지 0.5mm)을 통해 여과하고, 에틸아세테이트로 용출시킨 분획을 증발 잔류물을 디에틸 에테르에 교반하면서 가한다. 여과하면, 융점 95 내지 96℃의 (R/S)-2-(3-아세톡시-2-옥소-1-피롤리디닐)-아세트산이 수득된다.
(b) 1.81g의 2-클로로-1-메틸-피리디늄요오다이드를 10ml의 메틸렌 클로라이드 중에 현탁시키고, 여기에 1.20g의 (R/S)-2-(3-아세톡시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트산을 실온에서 가한다. 20ml의 메틸렌클로라이드중의 0.98g의 94.7% 시스-2-(2. 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸아민 및 3.02ml의 트리메틸아민 용액을 0℃에서 15분내에 적가하고, 즉시 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 증발시키고 잔류물을 산화알루미늄(활성도 III, 중성)상에서 크로마토그라피한다. 클로로포름으로 용출시킨 물질을 실리카겔(입자크기 : 0.2 내지 0.5mm)상에서 크로마토그라피한다. 알콜로 용출시키고 디에틸에테르로부터 결정화시키면, 융점 120 내지 122℃의 (R/S)-시스-N-[2-(2. 6-디메틸-1-피페리디닐)-에틸]-2-(3-아세톡시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드가 수득된다.
[실시예 16]
10.g의 (R/S)-2-(3-아세톡시-2-옥소-1-피롤리디닐)-아세트산을 15ml의 무수레트라하이드로푸란에 넣고, 즉시 0.89g의 N, N'-카보닐디이미다졸을 한번에 가한다. 혼합물을 가스 발생이 완료될 때까지 실온에서 교반한다. 이어서, 0.86g의 94.7%시스-2-(2. 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸아민을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 정치한 다음 증발시킨다. 잔류물을 60g의 산화알루미늄(활성도 III, 중성)상에서 크로마토그라피한다. 메틸렌클로라이드로 용출시키고 디에틸에테르로 연마시키면, 융점 121 내지 122℃의 (R/S)-시스-N-[2-(2. 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸]-2-(3-아세톡시-2-옥소-1-피롤리디닐)-아세트아미드가 수득된다.
[실시예 17]
(a) 1.70g의 에틸(R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세테이트를 30ml의 메틸렌클로라이드 및 0.53ml의 아세틸클로라이드중, 환류 온도에서 2. 5시간 동안 교반하면서 비등시킨다. 이어서 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 벌브-튜브에서 증류시키면, 비점 225℃/0.01mmHg의 에틸(R/S)-2-(3-아세톡시-2-옥소 -1-피롤리디닐)아세테이트가 수득된다.
(b) 0.40g의 에틸(R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세테이트를 메탄올중의 포화암모니아 용액 45ml로 처리한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 정치시킨 다음 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로 4회 처리하고 매회마다 증발시킨다. 메탄올/디에틸에테르(1:3)으로부터 재결정화 시키면, 융점 163 내지 164℃의 (R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드가 수득된다.
[실시예 18]
1.0g의 (R/S)-2-(3-아세톡시-2-옥소-1-피롤리디닐)-아세트산을 20ml의 톨루엔 및 0.54ml의 티오닐클로라이드 중, 환류 온도에서 2시간 동안 비등 시킨다. 혼합물을 증발시킨후, 잔류물을 톨루엔으로 2회 진탕시키고 매회마다 톨루엔을 진공중에서 증발 시킨다. 조(R/S)-2-(3-아세톡시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트산 클로라이드를 함유하는 0.5g의 잔류물을 메탄올 중의 포화 암모니아 용액중에서 밤새 정치시킨다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 5g의 실리카겔(입자크기 : 0.2 내지 0.5mm)상에서 크로마토그라피한다. 용출액[메틸렌 클로라이드/메탄올(1 : 1]중에서 (R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드가 검출된다.
[실시예 19]
20ml의 클로로포름에 용해시킨 1.64g의 디사이클로 핵실카보디이미드를 1.5g의 (R/S)-2-(3-아세톡시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트산, 40ml의 클로로포름 및 0.86g의 N-하이드록시숙신이미드에 실온에서 가한다. 4시간 후에, 고체를 여과 제거하고, 여액은 농축시켜 다시 여과한다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 실온에서 메탄올 중의 암모니아 포화용액 40ml로 처리한다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 여기에 10ml의 탈이온수를 가한 다음 혼합물을 실온에서 30분동안 더 교반한다. 침전된 고체를 여과 제거한 다음, 여액을 증발시키고, 잔류물을 30ml의 아세토니트릴 중에서 교반한다. 결정으로 석출된 생성물을 아세토니트릴로 부터 2회 더 재결정화 시키면, 융점 162 내지 164℃의 (R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드가 수득된다.
[실시예 20]
1.50g의 (R/S)-2-(3-하이드록시-2 옥소-1-피롤리디닐)아세트산을 50ml의 클로로포름 및 10ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 여기에 1.08g의 N-하이드록시숙신이미드를 가하고, 이어서 25ml의 클로로포롬에 용해시킨 2.08g의 디사이클로헥실카보디이미드를 가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 침전된 고체를 여과 제거한다. 여액을 약 20ml의 용적으로 농축한 다음 다시 여과한다. 여액을 증발시키고 잔류물을 1.70g의 94.7%시스-2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸아민으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 밤새 정치하고 과량의 시스-2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸아민을 진공중에서 제거한다. 잔류물을 60g의 산화알루미늄(활성도 II, 염기성)상에서 크로마토그라피한다. 클로로포름 및 알콜로 용출시킨 분획을 증발시킨다. 잔류물을 35ml의 디에틸에테르/에틸아세테이트(2:1)중, 실온에서 교반한다. 산화알루미늄(활성도 III, 중성)상에서 반복하여 크로마토그라피하고, 에틸아세테이트로부터 재결정화시키면, 융점 126 내지 128℃의 (R/S)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸-피페리디닐)에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)-아세트아미드(융점 116 내지 120℃)가 수득된다.
[실시예 21]
1.2ml의 에틸 클로로포르메이트를 12ml의 클로로포름에 넣고, 50ml의 클로로포름에 용해시킨 2.0g의 (R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트산 및 1.74ml의 트리에틸아민을 -30℃에서 30분내에 적가한다. -2 내지 -10℃에서 12 0분동안 교반한 후에, 10ml의 클로로포름에 용해시킨 2.07g의 94.7%시스-2-(2, 6 -디메틸-1-피페리디닐)에틸아민을 적가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 정치하고 증발시킨후, 잔류물(6g)을 120g의 산화알루미늄(활성도 III, 중성)상에서 크로마토그라피한다. 아세토니트릴 및 에탄올로 용출시키고, 산화알루미늄 상에서 반복하여 크로마토그라피한 후 에틸아세테이트로부터 재결정화시키면, 융점 128 내지 130℃의 (R/S)-시스-N -[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)-아세트아미드가 수득된다.
[실시예 22]
실시예 21의 공정과 유사한 방법으로, 시스-2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸아민 대신에 메탄올성 암모니아를 사용하여 2g의 (R/S)-2-(3-아세톡시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트산으로부터 (R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드를 수득한다. 크로마토그라피로 정제하지 않고 클로로포름에 연마시키면, 융점 161 내지 163℃의 생성물이 수득된다.
[실시예 23]
실시예 21의 공정과 유사한 방법으로, 0.8g의 (R/S)-2-(3-아세톡시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트산으로부터 조 혼합물을 수득하고, 이 혼합물을 40g의 산화알루미늄(활성도 III, 중성)상에서 크로마토그라피한다. 클로로포름으로 용출시키고 디에틸 에테르로 연마하면, 융점 121 내지 122℃의 (R/S)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸 -1-피페리디닐)에틸]-2-(3-아세톡시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드가 수득된다.
[실시예 24]
실시예 21의 공정과 유사한 방식으로, N-(2-아미노에틸)피롤리딘 및 (R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트산으로 부터 (R/S)-N-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드를 수득한다. 미량분석치는 하기와 같다.
실험치 : C12H21O3N3; 분자량 255.32
계산치 : C ; 56.45%, H ; 8.29%, N ; 16.46%
실측치 : C ; 56.11%, H ; 8.29%, N ; 16.32%
[실시예 25]
(a) 실시예 1(a)의 공정에 따라, (R/S)-3-트리메틸실릴옥시-2-피로리디논 및 에틸 2-브로모프로피오네이트로 부터 비점 200℃/0.05mmHg(벌브-튜브)의 에틸 (R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)프로피오네이트를 수득한다.
(b) 실시예 1(b)의 공정에 따라, 에틸(R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)-프로피오네이트로부터 아세토니트릴/에탄올(1:1)을 용출제로 사용하여 실리카겔(입자크기 : 0.2 내지 0.5mm)상에서 크로마토그라피하고 아세토니트릴로 부터 결정화시킨 후에 융점 139 내지 141℃의 (R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)프로피온아미드가 수득된다.
[실시예 26]
1.5g의 에틸(R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)프로피오네이트를 2.45g의 시스-2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸아민과 함께 실온에서 24시간 동안 정치시킨다. 이어서, 과량의 시스-2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸아민을 고진공하에서 증류제거하고, 잔류물을 30g의 실리카겔(입자크기 : 0.2 내지 0.5mm)상에서 크로마토그라피한다. 메탄올로 용출시키고 에틸아세테이트로부터 재결정화 시키면, 융점 129 내지 130℃의 (R/S)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸]-2-(3 하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)-프로피온아미드가 수득된다.
[실시예 27]
(a) 실시예 1(a)의 공정에 따라, (R/S)-3-트리메틸실릴옥시-2-피롤리디논 및 에틸 2-브로모부티레이트로 부터 비점 205℃/0.02mmHg(벌브-튜브)의 에틸(R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)부티레이트를 수득한다.
(b) 실시예 2에 기술된 공정에 따라, 2.05g의 에틸(R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)-부티레이트로 부터 출발시켜, 크로마토그라피한 후에 비결정성 물질인 (R/S)-시스-N--[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)-부티르아미드를 수득한다.
[실시예 28]
실시예 1(b)의 공정과 유사한 방식으로, 25%수산화암모늄과 함께 에틸(R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)부티레이트로 부터 출발시켜, 아세토니트릴로 부터 재결정화 시키면 융점 121 내지 122℃의 (R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)-부티르아미드가 수득된다.
[실시예 29]
(a) 2.0g의 에틸(R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세테이트를 40ml의 피리딘에 용해시키고, 0℃ 내지 +5℃에서 3.54g의 (-)-(3-옥소-4, 7, 7-트리메틸-2-옥사비사이클로[2. 2. 1]-헵트-1-일)카보닐 클로라이드[[α]546 20=-23°: 클로로포름, C=2.0]를 소량씩 가한다. 실온에서 밤새 교반한 후에 혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 톨루엔으로 4회 처리하고 매회마다 증발시킨다. 잔류물을 80g의 산화알루미늄(활성도 III, 중성)상에서 크로마토그라피한다. 클로로포름으로 용출시킨 분획을 증발시키고 잔류물을 디에틸에테르로 부터 결정화 시키면, 융점 89 내지 91℃의 에틸 2-/3-[(3-옥소-4, 7, 7-트리메틸-2-옥사비사이클로[2. 2. 1]헵트-1-일)카보닐옥시]-2-옥소-1-피롤리디닐/아세테이트의 부분입체이성체 혼합물이 수득된다.
(b) 에틸 2-/3-[(3-옥소-4, 7, 7-트리메틸-2-옥사비사이클로[2. 2. 1]]헵트-1-일)카보닐옥시]-2-옥소-1-피롤리디닐/아세테이트의 부분입체이성체 혼합물을 시판품 Hibar-Lichrosorb RT DIOL컬럼(250×4mm, 입자크기 : 10㎛)상에서 용출제로 n-헥산중의 12% 테트라하이드로푸란 및 0.2% 이소프로필아민을 사용하여 고압 액체 크로마토그라피하여 두 성분으로 분할시킬 수 있다.
벤젠/n-헥산(1:2)으로 결정화시키면, 융점 107 내지 108℃의 에틸(R)-2-/3-[(3-옥소-4, 7, 7-트리메틸-2-옥사비사이클로[2. 2. 1]헵트-1-일)카보닐옥시]-2옥소-1-피롤리디닐/아세테이트가 수득된다.
(c) 0.60g의 에틸(R)-2-/3[(3-옥소-4, 7, 7-트리메틸-2-옥사비사이클로 [2.2.1]헵트-1일)카보닐옥시]-2-옥소-1-피롤리디닐/아세테이트를 메탄올중의 2 5ml의 포화암모니아용액중, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로 4회 처리하고 매회마다 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 2회 연마하면, 융점 195 내지 196℃의 (R))-(+)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드가 수득된다.
[α]D 20=+78°, [α]546 20=+94°, [α]365 20=+302°(디메틸포름아미드, C= 1.0)
[실시예 30]
1.5g의 (R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드를 13.5ml의 아세틸클로라이드 및 25ml의 클로로포름중에서 20분동안 환류로 가열한 다음 혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 톨루엔으로 4회 처리하고 매회마다 증발시킨다. 디에틸에테르로 결정화시키면, 융점 116 내지 117℃의 (R/S)-2-(3-아세톡시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드가 수득된다.
[실시예 31]
2.0g의 (R/S)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)-에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드를 60ml의 클로로포름 및 1.5ml의 아세틸클로라이드 중에서 3시간 동안 환류로 가열한다. 휘발성 성분을 증발시킨 후에, 잔류물을 톨루엔으로 3회 처리하고 매회마다 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 산화알루미늄(활성도 III, 중성)상에서 크로마토그라피한 다음, 클로로포름으로 추출하고 디에틸에테르로 재결정화시키면, 융점 121 내지 122℃의 (R/S)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸]-2-(3-아세톡시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드가 수득된다.
[실시예 32]
0.594g의 (R/S)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)-에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드를 10ml의 톨루엔중의 0.222g의 N-아세틸이미다졸과 함께 4시간 동안 환류온도에서 비등시킨다. 혼합물을 21g의 산화알루미늄(활성도 III, 중성)상에서 크로마토그라피하고, 메틸렌클로라이드로 용출시키고, 디에틸에테르로 결정화시키면, 융점 120 내지 121℃의 (R/S)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸]-2-(3-아세톡시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드가 수득된다.
[실시예 33]
실시예 1(a)의 공정과 유사한 방식으로 에틸(R/S)-2-(3-트리메틸실릴옥시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세테이트를 수득한다. (R/S)-2-(3-트리메틸실릴옥시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드를 25% 수산화암모늄 용액으로 처리하고 산성 가수분해시키면, 조 (R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)-아세트아미드가 수득된다. 실리카겔(입자크기 : 0.2 내지 0.5mm)상에서 크로마토그라피하고, 아세토니트릴/메탄올(1 : 1)로 용출시키면, 약 80 내지 90%순도의 (R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)-아세트아미드가 수득된다.
[실시예 34]
0.3g의 (R/S)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸]-2-(3-아세톡시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드를 메탄올중의 30ml의 포화 암모니아 용액중, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 메탄올을 증발시킨 후에, 잔류물을 톨루엔으로 3회 처리하고 매회마다 증발시킨다. 잔류물을 디에틸에테르로 연마하면, 융점 129 내지 130℃의 (R/S)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸]-2-(3-하이드록시 -2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드가 수득된다.
[실시예 35]
(a) 0.86g의 (-)-(3-옥소-4, 7, 7-트리메틸-2-옥사비사이클로[2. 2. 1]헵트-1-일)카보닐 클로라이드[[α]546 20=-23°; 클로로포름, C=2.0]를 10ml의 피리딘에 용해시킨 1.0g의 (R/S)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드에 0 내지 +5℃에서 소량씩 가한다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 피리딘을 증발시킨다. 잔류물을 톨루엔으로 3회 처리하고 매회마다 증발시킨다. 잔류물을 30g의 산화알루미늄(활성도 III, 중성)상에서 크로마토그라피한다. 클로로포름 용출액은 시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸]-2-/3-[(3-옥소-4, 7, 7-트리메틸-2-옥사비사이클로[2. 2. 1]헵트 -1-일)카보닐옥시]-2-옥소-1-피롤리디닐/아세트아미드의 부분입체이성체 혼합물을 함유한다. 이 물질을 더 정제하지 않고서 공정을 더 진행시킨다.
(b) 시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸]-2-/3-[(3-옥소-4, 7, 7-트리메틸-2-옥사비사이클로-[2. 2. 1]-헵트-1-일)카보닐옥시]-2-옥소-1-피롤리디닐/아세트아미드의 부분입체이성체 혼합물을 시판품 Hibar Lichrosorb RT DIOL 컬럼(250×4mm, 입자크기 : 10㎛)[Merck]상에서 용출제로 n-헥산중의 24%테트라하이드로푸란 및 0.4% 이소프로필아민을 사용하여 고압 액체크로마토그라피하여 두 성분으로 분할시킬 수 있다.
(c) (R)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸]-2-/3-[(3-옥소 -4, 7, 7-트리메틸-2-옥사비사이클로[2. 2. 1]-(헵트-1-일)카보닐옥시]-2- 옥소-1-피롤리디닐/아세트아미드로 부터, 암모니아 수용액으로 처리하여 (R)-시스 -N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)-아세트아미드를 수득한다. 융점 : 101 내지 102℃(에틸 아세테이트로부터) ; [α]D 20=+43°, [α]546 20=+52°, [α]365 20=+162°(아세토니트릴, C=1.00)
(d) (S)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸]-2-/3-[(3-옥소 -4, 7, 7-트리메틸-2-옥사비사이클로[2. 2. 1]-헵트-1-일)카보닐옥시]-2-옥소 -1-피롤리디닐/아세트아미드로 부터, 암모니아 수용액으로 처리하여 (S)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)-에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드를 수득한다. 융점 : 101 내지 103℃(에틸 아세테이트로 부터) ; [α]D 20=-44°, [α]545 20=-53°, [α]365 30=-165℃(아세토니트릴, C=1.0).
[실시예 36]
2.97g의 (R/S)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드를 10ml의 에탄올에 용해시킨다. 여기에 에탄올중의 7.93N의 염산용액 1.26ml를 가한다. 이어서, 혼합물을 증발시키고 잔류물을 고진공하에서 건조시키면, 분해점 97℃의 (R/S)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸 -1-피페리디닐)에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드 하이드로클로라이드가 수득된다. 미량분석치는 하기와 같다 :
실험식 : C15H27N3O3ㆍHCl ; 분자량 : 333.86
계산식 : C ; 53.96%, H ; 8.54%, N ; 12.59%
실측치 : C ; 53.98%, H ; 8.57%, N ; 12.40%
[실시예 A]
활성물질로서 (R/S)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드를 사용하여 하기 조성을 갖는 정제를 제조할 수 있다 :
활성물질 1mg
락토즈 100mg
옥수수 전분 68.5mg
마그네슘 스테아레이트 0.5mg
170mg
미세하게 분쇄된 활성물질, 락토스 분말, 및 일부분의 옥수수전분을 혼합한다. 혼합물을 체로 친 다음 옥수수전분 페이스트로 후처리한다. 이어서, 생성된 혼합물을 과립화하고 건조시킨 다음 체로 친다. 체로 친 과립을 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 혼합물을 중량 170mg과 적당한 크기를 갖는 정제로 압축 타정한다.

Claims (17)

  1. 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 카복실산 또는 그의 반응성 작용 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 피롤리딘 유도체, 및 염기성인 일반식(I)화합물의 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00007
    상기식에서, R1은 수소 또는 저급 알카노일이고, R2은 수소 또는 저급 알킬이며, R3는수소, 저급 알킬 또는 일반식(CH2)n-NR4R5의 그룹이고, n은 2 내지 4의 정수이며, R4및 R5는 각각 수소 또는 저급 알킬이거나, R4및 R5가 질소원자와 함께는, 1개 또는 2개의 저급알킬 그룹으로 임의 치환된 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린 그룹을 형성하고, R11은 수소 또는 저급 알카노일이거나, 일반식(II)에서 R3가 수소인 경우에는, 또한 암모니아에 의헤 제거될 수 있는 다른 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, R11이 수소 또는 저급 알카노일인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 수소이고, R2가 수소이며, R3가 수소, 2-(디이소프로필아미노)에틸 또는 2-(2, 6-디메틸-1피페리디닐)에틸인 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, (R/S)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드가 제조되는 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서 (R/S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드가 제조되는 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, (R)- 시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드가 제조되는 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서 (S)-시스-N-[2-(2, 6-디메틸-1-피페리디닐)에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드가 제조되는 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, (R)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드가 제조되는 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, (S)-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드가 제조되는 방법.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, (R/S)-N-[2-(디이소프로필아미노)에틸]-2-(3-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드가 제조되는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 수득된 부분입체이성체의 혼합물을 라세미체로 분리시키는 단계를 포함하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 수득된 R1이 수소이고, R3가 염기성 그룹이 아니거나 R1이 수소가 아니고 R3가 염기성 그룹이거나 R1이 수소이고 R3가 염기성 그룹인 일반식(I)의 라세미체를 광학적 대장체로 분할 시키는 단계를 포함하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 염기성인 일반식(I)의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 산부가 염으로 전환시키는 단체로 포함하는 방법.
  14. 일반식(Ib)의 화합물을 저급 알카노일 그룹을 생성하는 시약으로 아실화시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 피롤리딘 유도체, 및 염기성인 일반식(I) 화합물의 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00008
    상기식에서, R1은 저급 알카노일이고, R2는 수소 또는 저급 알킬이며, R3는 수소, 저급 알킬 또는 일반식 -(CH2)n-NR4R5의 그룹이고, n은 2 내지 4의 정수이며, R4및 R4는 각각 수소 또는 저급 알킬이거나 R4및 R5가 질소원자와 함께는, 1개 또는 2개의 저급 알킬그룹으로 임의 치환된 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린 그룹을 형성한다.
  15. 제14항에 있어서, 수득된 부분입체이성체의 혼합물을 라세미체로 분리시키는 단계를 포함하는 방법.
  16. 제14항에 있어서, 수득된 R1이 수소이고 R3가 염기성 그룹이 아니거나 R1이 수소가 아니고 R3가 염기성 그룹이거나 R1이 수소이고 R3가 염기성 그룹인 일반식(I)의 라세미체를 광학적 대장체로 분할시키는 단계를 포함하는 방법.
  17. 제14항에 있어서, 염기성인 일반식(I)의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법.
KR8203307A 1981-07-24 1982-07-23 피롤리딘 유도체 및 이의 제조방법 KR890000768B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019890000280A KR890000767B1 (ko) 1981-07-24 1989-01-12 피롤리딘 유도체의 제조방법

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH4849/81A CH647234A5 (en) 1981-07-24 1981-07-24 Pyrrolidine derivatives
CH4849/81 1981-07-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR840000489A KR840000489A (ko) 1984-02-22
KR890000768B1 true KR890000768B1 (ko) 1989-04-05

Family

ID=4283624

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR8203307A KR890000768B1 (ko) 1981-07-24 1982-07-23 피롤리딘 유도체 및 이의 제조방법

Country Status (10)

Country Link
JP (1) JPS5824558A (ko)
KR (1) KR890000768B1 (ko)
BR (1) BR8204328A (ko)
CH (1) CH647234A5 (ko)
ES (1) ES8404678A1 (ko)
GR (1) GR76177B (ko)
IS (1) IS2742A7 (ko)
MW (1) MW2682A1 (ko)
PL (1) PL138918B1 (ko)
ZA (1) ZA825104B (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH666891A5 (de) * 1985-11-26 1988-08-31 Lonza Ag 4-alkoxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-essigsaeure-c(1)-c(4)-alkylester, deren herstellung und verwendung.
KR100498268B1 (ko) * 1997-12-09 2005-11-01 주식회사 엘지생활건강 피롤리돈계 양쪽성 계면활성제

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2923975A1 (de) * 1979-06-13 1980-12-18 Nattermann A & Cie Pyrrolidinone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
ES520820A0 (es) 1984-05-16
KR840000489A (ko) 1984-02-22
ZA825104B (en) 1983-04-27
IS2742A7 (is) 1983-01-25
BR8204328A (pt) 1983-07-19
ES8404678A1 (es) 1984-05-16
JPH0345064B2 (ko) 1991-07-09
PL138918B1 (en) 1986-11-29
JPS5824558A (ja) 1983-02-14
CH647234A5 (en) 1985-01-15
MW2682A1 (en) 1984-03-14
PL237634A1 (en) 1984-01-30
GR76177B (ko) 1984-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4650878A (en) 2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl) acetic acids
US4369139A (en) 1-(P-Methoxy p-hydroxy, and p-benzyloxy benzoyl)-2-pyrrolidinones
DE69202876T2 (de) Inhibitoren von N-Myristoyltransferase, deren Verfahren zur Herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
US4452807A (en) (R,S)-1-(3-Hydroxy-4-methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone intermediates therefor and use for treating cerebral insufficiency
KR890000768B1 (ko) 피롤리딘 유도체 및 이의 제조방법
KR850000845B1 (ko) 피롤리딘 유도체의 제조방법
KR890000767B1 (ko) 피롤리딘 유도체의 제조방법
GB1563252A (en) Spirolactams
KR850000844B1 (ko) 피롤리딘 유도체의 제조방법
JPH0233029B2 (ja) Pirorijinjudotai
CS196336B2 (en) Method of producing novel 3-substituted 1-/o-benzoylphenyl/-5-/tertiary aminomethyl/-1h-1,2,4,-triazoles

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee