PL138918B1 - Method of obtaining novel pyrolidine derivatives - Google Patents
Method of obtaining novel pyrolidine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- PL138918B1 PL138918B1 PL1982237634A PL23763482A PL138918B1 PL 138918 B1 PL138918 B1 PL 138918B1 PL 1982237634 A PL1982237634 A PL 1982237634A PL 23763482 A PL23763482 A PL 23763482A PL 138918 B1 PL138918 B1 PL 138918B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- oxo
- pyrrolidinyl
- hydrogen atom
- hydroxy
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical class C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- RKAIYYLGFYGDSO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl)acetic acid Chemical compound OC1CCN(CC(O)=O)C1=O RKAIYYLGFYGDSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- DQQHMRVHTMHDGE-DTORHVGOSA-N 2-[(2r,6s)-2,6-dimethylpiperidin-1-yl]ethanamine Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1CCN DQQHMRVHTMHDGE-DTORHVGOSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 5
- RKAIYYLGFYGDSO-SCSAIBSYSA-N 2-[(3r)-3-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl]acetic acid Chemical compound O[C@@H]1CCN(CC(O)=O)C1=O RKAIYYLGFYGDSO-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 4
- RKAIYYLGFYGDSO-BYPYZUCNSA-N 2-[(3s)-3-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl]acetic acid Chemical compound O[C@H]1CCN(CC(O)=O)C1=O RKAIYYLGFYGDSO-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- CURJNMSGPBXOGK-UHFFFAOYSA-N n',n'-di(propan-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCN CURJNMSGPBXOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- DQQHMRVHTMHDGE-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethylpiperidin-1-yl)ethanamine Chemical compound CC1CCCC(C)N1CCN DQQHMRVHTMHDGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- ZGABDPXDUGYGQE-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-1-ylpiperazine Chemical compound C1CCCCN1N1CCNCC1 ZGABDPXDUGYGQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 28
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 6
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 6
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 6
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- STDUAJGQCNHVFQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CN1CCC(O)C1=O STDUAJGQCNHVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- IVUOMFWNDGNLBJ-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumyl-2-hydroxybutanoate Chemical compound NCCC(O)C(O)=O IVUOMFWNDGNLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- JZWFOCRDEOZWEJ-ZCFIWIBFSA-N ethyl 2-[(3R)-3-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1CC[C@@H](O)C1=O JZWFOCRDEOZWEJ-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFCHBMSVKKTTFA-ZCFIWIBFSA-N (3r)-3-trimethylsilyloxypyrrolidin-2-one Chemical compound C[Si](C)(C)O[C@@H]1CCNC1=O KFCHBMSVKKTTFA-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STDUAJGQCNHVFQ-BYPYZUCNSA-N 2-[(3s)-3-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl]acetamide Chemical compound NC(=O)CN1CC[C@H](O)C1=O STDUAJGQCNHVFQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- IMLUKRLXBCGVBF-YFKPBYRVSA-N 2-[(3s)-3-hydroxypyrrolidin-1-ium-1-yl]acetate Chemical compound O[C@H]1CCN(CC(O)=O)C1 IMLUKRLXBCGVBF-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRKGSNOMLIYPSH-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypyrrolidin-2-one Chemical compound OC1CCNC1=O FRKGSNOMLIYPSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 3-morpholinopropylamine Chemical compound NCCCN1CCOCC1 UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031872 Body Remains Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- JZWFOCRDEOZWEJ-LURJTMIESA-N ethyl 2-[(3S)-3-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1CC[C@H](O)C1=O JZWFOCRDEOZWEJ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CC XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)Br ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMOQIAXCDTUOIO-FRRDWIJNSA-N n-[2-[(2s,6r)-2,6-dimethylpiperidin-1-yl]ethyl]-2-[(3r)-3-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl]acetamide Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1CCNC(=O)CN1C(=O)[C@H](O)CC1 UMOQIAXCDTUOIO-FRRDWIJNSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych pirolidyny o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub niz¬ sza grupe alkanoilowa, Rf oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R3 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy albo grupe o wzo¬ rze -(CH2)n-NR4Rf, n oznacza liczbe calkowita 2—4, a R4 i R5 oznaczaja atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy albo razem z atomem azotu ozna¬ czaja ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma nizszymi rodnikami alkilowymi grupe pirolidyno- wa, piperydynowa, piperazynowa lub morfolinowa, oraz soli addycyjnych z kwasami zwiazków o wzo¬ rze 1 wykazujacych charakter zasadowy.Zwiazki te sa nowe i odznaczaja sie cennymi wlasciwosciami farmakologicznymi. Nowe zwiazki mozna stosowac do zwalczania lub zapobiegania schorzeniom wzglednie do polepszania stanu zdro¬ wia, zwlaszcza w przypadkach niewydolnosci móz¬ gowej wzglednie do polepszania sprawnosci inte¬ lektualnej.Wedlug wynalazku zwiazki, o ogólnym wzorze 1 oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole addy¬ cyjne z kwasami tych zwiazków o charakterze zasadowym otrzymuje sie w ten sposób, ze zwia¬ zek o wzorze 2, w którym R3 ma znaczenie wy¬ zej podane, poddaje sie reakcji z kwasem karbo- ksylowym o ogólnym wzorze 3, w którym R2 ma znaczenie wyzej podane, a R11 oznacza atom wo- ao 28 30 doru lub nizsza grupe alkanoilowa, albo w przy¬ padku, gdy R3 we wzorze 2 oznacza wodór, rów^ niez inna grupe dajaca sie odszczepiac za pomoca amoniaku, albo z reaktywna pochodna funkcyjna tego kwasu i ewentualnie otrzymana mieszanine diastereomerów rozdziela sie na odpowiednie ra- cematy i/lub ewentualnie otrzymany racemat zwiazku o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru i/lub R3 oznacza grupe zasadowa, rozszcze¬ pia sie na antypody optyczne i/lub ewentualnie zwiazek o wzorze .1 o charakterze zasadowym prze¬ prowadza sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasami.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 mozna wytwarzac w ten sposób, ze amine o wzorze 2 poddaje sie reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze 3 albo z jego reaktywna pochodna funk¬ cyjna. W przypadku stosowania wolnego kwasu karboksylowego o wzorze 3 reakcje prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku organicz¬ nym i w obecnosci srodka kondensujacego. Odpo¬ wiednimi obojetnymi rozpuszczalnikami organicz¬ nymi sa na przyklad etery, jak czterowodorofuran, eiter dwuieitylowy, eiter Ill-rzed. butylo-metylowy, dioksan, eter dwumetylowy " glikolu etylenowego itp., weglowodory chlorowcowane, jak chlorek me¬ tylenu, chloroform, 1,2-dwuchloroetan itp., aceto- nitryl, dwumetyloformamid itp. Odpowiednimi srodkami kondensujacymi sa na przyklad dwu- cykloheksylokarbodwuimid, ewentualnie razem 138 918158 918 z N-hydroksysukcynimidem, sole l-(niz. alkilo)-2- -chlorowco-pirydyniowe itp. Reakcje prowadzi sie w^^Jiemperaturze od okolo 0°C do temperatury TWi^^j^ciie^aniii.^eakcyjnej, korzystnie w tem¬ peraturze polkojow.8j.J / W przypadku stosowania w tej reakcji reaktyw- «e£^6 *w»erze *3 pierze ^ie zwlaszcza pod uwage odpo¬ wiednie estry kwSfeii karboksylowego, zwlaszcza nizsze estry alkilowe, jak ester metylowy i etylo¬ wy, odpowiednie halogenki kwasu karboksylowe¬ go; Ojjiasacza chlorki kwasu karboksylowego, od¬ powiednie bezwodniki kwasu karboksylowego i bezwodniki mieszane (np. z kwasem mezytyleno- sulfonowym, estrem etylowym kwasu mrówkowego itp.), odpowiednie imidazolidy kwasu karboksylo¬ wego itp. Reaktywne pochodne funkcyjne kwasów karboksylowych o wzorze 3 nie musza byc wyod¬ rebniane we wszystkich przypadkach, lecz mozna je wytwarzac in situ i bezposrednio przerabiac da¬ lej. Proces prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, przy czym korzyst¬ nie stosuje sie wyzej wymienione. W zaleznosci od reaktywnosci stosowanej pochodnej kwasu kar¬ boksylowego proces prowadzi sie w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reak¬ cyjnej.Jezeli stosuje sie wolny kwas karboksylowy o wzorze 3 w obecnosci reaktywnego srodka kon- densujacego albo rm&aszcza jego reaktywna po¬ chodna funkcyjna, jak np. odpowiednie halogenki lub bezwodniki kwasu karboksylowego, to jako substancje wyjsciowe wchodza w rachube tylko takie zwitazki, w ktdrych R11 nie oznacza wodoru..Korzystnie stosuje sie nizszy ester alkilowy kwa¬ su iarl)Gksyj0wego o wzorze 3 i nadmiar aminy o wzorze 2 jako rozpuszczalnik. Jezeli pozadany jest niepodktawiony pny azocie amid o wzorze 1, to jako zwiazek o wzorze 2 stosuje sie amoniak, korzystnie w postaci wodnego lub alkoholowego (zwlaszcza metanolowego) roztworu. W przypadku stosowania nadmiaru amoniaku ewentualnie obec¬ na w produkcie wyjsciowym o wzorze 3 nizsza grupa alkanoilowa ulega odszczepieniu i otrzymu¬ je sie zwiazek o wzorze 1,'w którym R1 oznacza atom wodoru. To samo ma miejsce, gdy R11 w produkcie wyjsciowym o wzorze 3 oznacza in¬ na grupe dajaca sie odszczepiac za pomoca amo¬ niaku. Jako grupy dajace sie odszczepiac za pomo¬ ca amoniaku wymienia sie zwlaszcza grupy acyIo¬ we, np. grupy alkanoilowe (jak juz wymienione niz¬ sze grupy alkanoilowe), podstawione chlorowcem, grupami alkoksylowymi lub aryloksylowymi itp. .grupy alkanoilowe, jak grupa chloroacetylowa, trój- flUGro-scetylowa, metoksyacetylowa,\ fenoksyacety- lówa itp., ewentualnie podstawione chlorowcem itp." grupy alkoksykarbonylowe lub aralkoksykar- bonylowe, jak grupa benzyloksykarbonylowa, trój- chloroetoksykarbonylowa, trójbromoetoksykarbony- lowa itp., grupy aroilokarbonylowe, jak grupa benzoiloformylowa itp., grupy acylowe kwasów optycznie czynnych, jak grupa (3-okso-4,7,7,-trój- metylo-2-oksabicyklo-[2.2ll]-heptylo-l)-karbonylowa itp.Mieszanine diastereoizomerów rozszczepia sie na odpowiednie racematy w znany sposób. Rozdzie¬ lanie mozna prowadzic np. metodami chromato¬ graficznymi.* Racematy zwiazków o wzorze 1, w którym R1 oznacza wodór i/lub R? oznacza grupe zasadowa, mozna rozszczepiac w ten sposób, ze zwiazki te estryfikuje sie za pomoca optycznie czynnego kwa¬ su karboksylowego, takiego jak kwas winowy, !0 kwas (+ )-dwu-Oi,0/-p-itoluiilo-D-wiimo(wy, -kwas ( — )- -(3-okso-4,7,7-trój'metylo-2-oksabicyklc-[2.2.1]heptylo- -l)-karboksylowy itp., albo tworzy sól z takim kwasem i nastepnie tak otrzymane diastereoizo- meryczne zwiazki lub sole rozdziela sie, np. dro- i» ga frakcjonowanej krystalizacji albo za pomoca metod chromatograficznych i optycznie jednorodne ziwiiazki o wzorze 1 uwdlniia sie droga roizszczeipia- nia estru albo przez traktowanie zasada.Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne * z kwasami zwiazków o wzorze 1 wytwarza sie znanymi metodami. Bierze sie pod uwage zarówno sole z kwasami nieorganicznymi, jak i sole z kwa¬ sami organicznymi, np. chlorowodorki, bromowo- dorki, siarczany, metanosulfoniany, p-toluenosulfo- * niany, szczawiany, winiany, cytryniany, meleinia- ny, askorbiniany, octany itp.- Jako zwiazki wyjsciowe do wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1 stosuje sie zwiazki o wzorze 3.Nizsze estry alkilowe zwiazków o wzorze 3 wy- 30 twarza sie np. w ten sposób, ze pochodna piroli- dynonu o wzorze 5, w którym Z oznacza grupe ochronna, traktuje sie zasada zdolna do oderwa¬ nia atomu wodoru od atomu azotu w pozycji 1 (np. za pomoca wodorku sodu), po czym uzyskany 55 anion poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o. wzorze 6, w którymi R2 ma znaczenie wyzej podane, X oznacza atom chlorowca, a R oznacza nizszy rod¬ nik alkilowy. Otrzymuje sie zwiazek o wzorze 7, w którym R2, R i Z maja znaczenie wyzej poda¬ no ne. Zwiazki o wzorze 7, w którym Z oznacza niz¬ sza grupe alkanoilowa, sa nizszymi estrami alki¬ lowymi zwiazków o wzorze 3, w którym Ru ozna¬ cza nizsza grupe alkanoilowa. Nizsze estry alki¬ lowe zwiazków ó wzorze 3, w którym R1* ozna- 43 cza atom wodoru, mozna otrzymywac przez od- szczepianie grupy ochronnej Z od zwiazku o wzo¬ rze 7.Kwasy karboksylowe o wzorze 3, w którym R11 oznacza atom wodoru, to jest zwiazki o ogólnym 50 wzorze 4, w którym R* ma znaczenie wyzej po¬ dane, otrzymuje sie w ten sposób, ze w zwiazku o wzorze 7 hydrolizuje sie grupe estrowa i uprzed¬ nio, nastepnie lub równoczesnie odszczepia grupe ochronna Z. Kwasy karboksylowe o wzorze 3, 53 w którym R11 oznacza nizsza grupe alkanoilowa, mozna otrzymywac w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 4 poddaje sie reakcji ze srodkiem do¬ starczajacym nizsza grupe alkanoilawa, na przy¬ klad droga traktowania bezwodnikiem lub chlor- M kiem nizszego kwasu alkanokarboksylowego. Inne grupy, jak np. grupe (3-okso-4,7,7-trójmetylo-2- -oksabicyklo[2.2J]heptylo-l)-karbonylowa, mozna wprowadzac analogicznie, np. za pomoca chlorku (3-okso-4,7,7-trójmetylo-2-oksabicyklo[2.2.1]heptylo- 65 4)-karbonylu, •138 918 6 Zwiazki o wzorze 5 mozna wytwarzac na przy¬ klad z 3-hydroksy-2-pirolidynonu przez wprowa¬ dzanie zadanej grupy ochronnej. Metody wpro¬ wadzania grupy ochronnej zaleza od charakteru tej grupy.Niektóre zwiazki o wzorze 5 mozna wytwarzac tez z kwasu 4-amino-2-hydroksymaslowego meto¬ dami powodujacymi w jednym etapie cyklizacje i wprowdzanie zadanej grupy ochronnej. Tak np. mozna otrzymywac 3-(trójmetylosyliloksy)-2-piro- liidyinoin przez reakcje kwasu 4-a.mi;no-2-hydroksy- maslowego w obecnosci niewielkiej ilosci trójme- tylochlorosilanu z szesciometylodwusilazanem albo z bis-(trójmetylo-sylilo)-mocznikiem albo z bis- -(trójmetylosylilo)-acetamidem.Zwiazki o wzorze 3 posiadaja w polozeniu 3 5- -czlonowegb pierscienia heterocyklicznego asymet¬ rycznie podstawiony atom wegla. Odpowiadajace temu. stosunki stereochemiczne okreslaja stosunki stereochemiczne w otrzymywanych ze zwiazków o wzorze 3 zwiazkach o wzorze 1. Stosunki stere¬ ochemiczne w pozycji 3 5-czlonowego pierscienia heterocyklicznego w zwiazkach o wzorze 3 sa z kolei okreslone przez stosowane do ich wytwa¬ rzania produkty wyjsciowe i/lub metody postepo¬ wania.Jak wyzej wspomniano, pochodne pirolidyny o wzorze 1 sa nowymi zwiazkami o bardzo cen¬ nych wlasciwosciach farmakodynamicznych. Wyka¬ zuja znikoma toksycznosc, a w nizej opisanych doswiadczeniach na zwierzetach stwierdzono, ze przeciwdzialaja niewydolnosci mózgowej.Aparatura testowa sklada sie z klatki „Skinner box" o zelektyfikowanej podlodze siatkowej (30X X40 cm) i szarej platformie plastikowej (15X15X X0,8 cm) w kacie z przodu po prawej stronie. Nie¬ doswiadczone samce szczura (100—120 g) wprowa¬ dza sie pojedynczo na platforme. Gdy schodza na siatkowa podloge, otrzymuja elektryczny wstrzas nóg (0,8 mA). Normalna reakcja niedoswiadczonych szczurów jest ponowne wskakiwanie na platfor¬ me. Poniewaz jednak szczury ponownie próbuja schodzic, procedura wstrzasu nóg musi byc dla kazdego zwierzecia powtarzana 3—5-krotnie. Po tych 3—5 próbach szczury ucza sie tzw. „passive avoidance response", to znaczy nie próbuja juz schodzic na siatkowa podloge, poniewaz wiedza, ze zostana ukarane. Bezposrednio potem zwierzeta dzieli sie na 3 grupy po 30 szczurów.Pierwsza grupa otrzymuje dootrzewnowe injek- cje 0,3 mg/kg skopolaminy oraz doustnie wode destylowana 2 ml/kg.Druga grupa otrzymuje dootrzewnowo injekcje 0,3 mg/kg skopolaminy i doustna dawke testowa¬ nej substancji.Trzecia grupa otrzymuje wylacznie wode desty¬ lowana doustnie. W 2 godziny pózniej kazdego szczura sadza sie jeden raz na platformie klat¬ ki. Kryterium oceny tego testu w celu ustalenia dzialania preparatu na pamiec krótkookresowa polega na tym, czy zwierze w ciagu 60 sekund pozostaje na platformie, czy tez nie (wynik bada¬ nia dla kazdego szczura brzmi wiec „tak" lub „nie").IB U '*) 30 W M 0* Statystyczne oznaczenie róznic pomiedzy wyni¬ kami uzyskanymi w grupie pierwszej i w grupie drugiej okresla sie za pomoca testu „Chi-Quadrat". 70—75% zwierzat traktowanych doustnie wylacznie woda destylowana w 2—4 godziny po nauczeniu „passive avoidance response" jeszcze sobie przypo¬ mina, ze maja zostac na platformie. W 85—92% zwierzat traktowanych skopolamina (0,3 mg/kg dootrzewnowo) i woda destylowana (doustnie) mozna w ciagu 3—4 godzin ustalic efekt wstecz¬ ny dla pamieci krótkookresowej, to jest zwierze¬ ta zapominaja, ze maja pozostac na platformie.Substancja, która przeciwdziala niewydolnosci mózgowej, moze zniesc blokowanie pamieci krót¬ kookresowej wywolane injekcja dootrzewnowa 0„3 mg/kg skopolaminy. Dawke prepairaitiu wówczas okresla sie jako „czynna" przeciwko skopolaminie, gdy liczba wyników pozytywnych „tak" jest wy¬ raznie rózna od wyników uzyskanych dla zwierzat kontrolnych traktowanych skopolamina (0,3 mg/kg dootrzewnowo) i/ tylko woda desylowana (doust¬ nie).W nastepujacej tablicy podaje sie, przy jakich dawkach zwiazki o wzorze 1 wykazuja znaczaca aktywnosc w wyzej opisanym tescie. Tablica za¬ wiera ponadto dane dotyczace toksycznosci ostrej (DL50 w mg/kg przy jednorazowym podaniu do¬ ustnym (p.o.) u myszy).Tablica Zwiazek A B C D E Aktywna dawka w mg/kg peros 0,01 1 0,03 0,1 0,3 1,0 10 30 10 30 50 10 30 , 50 3 DL50 w mg/kg per os 5000 | 5000 5000 5000 5000 Zwiazek A: (R/S)-cis-N-[2-(2J6-dwumetylo-l-pi- perydynylo)-etylo]-2-(3-hydroksy-2-okso-l-pirolidy- nylo)-acetamid Zwiazek B: (S)-2^<3-hydroksy-2-oksó-l-pirolidy- nylo)-acetamid Zwiazek C: (R)-2-(3-hydroksy-2-okso-l-pirolidy¬ nylo)-acetamid Zwiazek D: (R/S)-2-(3-hydroksy-2-okso-l-piroli- dynylo)-acetamid Zwiazek E: (R/S)-N-[2-(dwuizopropyloamino)- -etylo]-2-(3-hydroksy-2-okso-l-pirolidynylo)-aceta- mid138 918 10 w prózni, po czym pozostalosc destyluje sie w 3 porcjach. Otrzymuje sie (R)-3-(trójmetylosylilo- ksy)-2-pirolidynon o temperaturze wrzenia 90— — 100°/0,G1 mm Hg (rura kulkoiwa). b) Postepuje sie w sposób opisany w przykla¬ dzie la z ta róznica, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie (R)-3-(trójnietylosyliloksy)-2-pirolidy- non. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu/n- -heksanu otrzymuje sie ester etylowy kwasu (R)- -(+)-2-(3-hydroksy-2-okso-l-pirolidynylo)-octowego o tear-iperaturze topnienia 84—85°; [<<]r + 68° mid, c = 1,0). c) Z estru etylowego kwasu (R)-(+ )-2-(3-hydro- ksy-2-okso-l-pirolidynylo)-octowego otrzymuje sie analogicznie do przykladu Ib (R)-(-l)-2-(3-hydro- ksy-2-okso-l-pirolidynylo)-acetamid o temperatu¬ rze topnienia 197—198°; MD20 = +81°, [a]; 346 [«]-r«20 = +308° (dwumetyloformamid, +97°, c = 1, "9.Przyklad V. Z estru etylowego kwasu (R)- -( + )-2-{3-hydroksy-2-okso-l-pirolidynylo)-octowego sposobem opisanym w przykladzie II otrzymuje sie * (R)-( + )-cis-N-[2-(2,6-dwumetylo-l-piperydny- lo)-etylo]-2-(3-hydroksy-2-okso-l-piroiidynylo)-ace- tamid o temperaturze topnienia 101—102°; [a]D20— «= +43°, [a]54fS2» = +52°, [a]36520 = +162° (aceitoni- tryl, c = 1,00).Przyklad VI. a) Analogicznie do przykladu IVa z kwasu (S)-(—)-4-amino-2-hydroksy-maslowe- go otrzymuje sie ester etylowy kwasu (S)-( —)-2- (3-hydroksy-2-okso-l-pirolidynylo)-octowego o tem¬ peraturze topnienia 85—85,5°; [a]D20 = -6d°, [a]54620 = -84°, [a]365^o = -259° (chloroform, c = = V). b) Analogicznie do przykladu Ib z estru etylo¬ wego kwasu (S)-(—)-2-(3-hydroksy-l-pirolidynylo)- -octowego otrzymuje sie (S)-{—)-2-(3-hydroksy-2- -okso-l-pirolidynylo)-acetamid o temperaturze topnienia 197—198°; [a]D20 82°, [a]^20 = —99°, [g]36520 = -313° (dwumetyloformamid, c = 1,00).Przyklad VII. Z estru etylowego kwasu (S)- -(—)-2-(3-hydroksy-2-okso-l-pirolidynylo)-octowego otrzymuje sie analogicznie do przykladu II (S)-<—)- -cis-N-[2-(2,6-dwTumetylo-l-piperydynylo)-e'tylo]-2- -(3-hydroksy-2-okso-l-pirolidynylo)-acetamid o tem¬ peraturze topnienia 101—103°; [c<]D2« = -44°, M54520 = _53° M-G520 = —165° (acetonitryl, c = = 1,0).Przyklad VIII.'1 1,0 g estru etylowego kwasu (RyS)-2-<3-hydroiksy-2-c!k;so-l-piix!lidynylo)-iOctowe- go traktuje sia 10 ml 40% roztworu metyloaminy w wodzie. Po 1-godzinnym mieszaniu w tempera¬ turze pokojowej mieszanine odparowuje sie. Po- aostaloisc w celu usuniecia wody wyterzasia sie pie¬ ciokrotnie z acetonitrylem, przy czym kazdorazo¬ wo ponownie odparowuje sie. Pozostalosc zadaje sie eterem dwuetylowym. Droga saczenia wyod¬ rebnia sie N-metylo-2-(3-hydroksy-2-okso-l-piroli- dynyio,)-acetamid o temperaturze topnienia 129— —130,5°.Przyklad IX. Mies&anine 3,5 g estru etylo^ wego kwasu (R/S)-2-{3-hydroksy-2-okso-l-pirolidy- nylo)-octowego i 11,2 g 1,2-etylenodwuaminy po¬ zostawia sie w ciagu 20 godzin w temperaturze 25 40 45 M •5 60 » pokojowej. Nadmiar 1,2-etylenodwuaminy odparo¬ wuje sie w prózni. Pozostalosc rozpuszcza sie w 40 ml goracego acetonitrylu, a nastepnie mie¬ sza w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej i 1 godzine w kapieli lodowej. Dro^a saczenia wy¬ odrebnia sie N-[2-(aniino)-etyio]-2-(3-hydroksy-2- -okso-l-pirolidynylo)-acetamid o temperaturze top¬ nienia 110—112°.Przyklad X. 3,0 g estru etylowego kwasu (R/S)-2-(3-hydroksy-2-okso-l-pirolidynylo)-octowe- go i 5,9 g cis-4-(2,6-dwumetylo-l-piperydynylo)-bu- tyloaminy ogrzewa sie w ciagu 3,5 godziny w at¬ mosferze azoitu w tempercjturze 95—'IM)0. Miesza¬ nine reakcyjna chromatografuje sie na 70 g tlen¬ ku glinu (stopien aktywnosci III, obojetny). Elu- owany za pomoca alkoholu etylowego (R/S)-cis-N- -[4-(2,6-dwumetylo-l-piperydynylo)-butylo]-2-(3-hy- droik,sy-2-okiso-1 -piroilidynyla)-acetamid po krysuaili- zseji z eteru dwueityloweigo wykazuje temperature topnienia 90—92°.Przyklad XI. 3,0 g estru etylowego kwasu (R/S)-2-(3-hydrGksy-2-okso-l-pirolidynylo)-octowe- go i 2,87 g N-<2-nminoetylo)-piperydyny ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w atmosferze azotu do tem¬ peratury 100°. Nadmiar N-(2-aminoetylo)-piperydy- ny oddestylowuje sie w wysokiej prózni. Otrzy¬ many jako pozostalosc (R/S)-N-[2-(l-piperydynylo)- -etylo]-2-(3-hydroksy-2-okso-l-pirolidynylo)-aceta- mid po krystalizacji z octanu etylu wykazuje tem¬ perature topnienia 110—111°.Przyklad XII. 4,0 g estru etylowego kwasu (Il/S)-2-(3"hydroksy-2-okso-l-pirolidynylo)-octowe- go i 6.1 g N-(3-aminopropylo)-morfoliny ogrzewa sie w ciagu 3,6 godzin w atmosferze azotu do temperatury 95—-100°. Mieszanine reakcyjna chro- matografuje sie na 50 g zelu krzemionkowego (uziarnienie 0,2.—0,5 mm). Eluowany za pomoca alkoholu etylowego (R/S)-N-[3-(l-morfolinylo)- -propylo]-2-(3-hydroksy-2-okso-l-pirolidynylo)-ace- tamid po przekrystalizowaniu z octanu etylu wy¬ kazuje temperature topnienia 94—96°.Przyklad XIII. 3,0 g estru etylowego kwasu (R/S)-2-(3-hydroksy-2-okso-l-pirolidynylo)-octowe- go i 3,7 g 2-(dwuetyloamino)-etylo-aminy ogrzewa sie w ciagu 3,5 godziny w atmosferze azotu do temperatury 95—100°. Mieszanine reakcyjna chro- matografuje sie na 45 g tlenku glinu (obojetny, stopien aktywnosci III). Eluowany za pomoca chlorku metylenu i octanu etylu surowy (R/S)-N- -[2-(dwuetyloamino)-etylo]-2-<3-hydroksy-2-okso-l- -pirolidynylo)-acetamid chromatografuje sie po¬ nownie na 25 g tlenku glinu (obojetny, stopien aktywnosci III). Produkt eluowany za pomoca oc¬ tanu etylu i alkoholu etylowego, destyluje sie w rurze kulkowej w temperaturze okolo 250°/0,03 mm Hg, Przyklad XIV. a) 15,0 g estru etylowego kawsu (R/S)-2-(3-hydroksy-2-okso-l-piroIidynylo)- -octowego rozpuszcza sie w 150 ml absolutnego alkoholu i zadaje 1,95 g sodu fozpuszezonegd w 38 ml asbolutnegó alkoholu. Dodaje sie i;5 ml odmineralizowanej wody i miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Do otrzymanej zawie¬ siny dodaje sie 250 ml eteru dwuetylowego, po138 918 11 12 czym saczy. Otrzymuje sie sól sodowa kwasu (R/S)-2-(3-h3rdroksy-2-okso-l-pirolidynylo)-octowe- go. Sól te miesza sie przez noc w temperaturze pokojowej w 20 ml acetonitrylu i 12 ml 25% kwa¬ su solnego, po czym odparowuje sie. Pozostalosc po odparowaniu zadaje sie dwukrotnie acetoni- trylem i kazdorazowo odparowuje. Pozostalosc go¬ tuje sie pod chlodnica zwrotna w 320 ml aceto¬ nitrylu, po czym saczy na goraco i przesacz mie¬ sza sie w kapieli lodowej w ciagu 3 godzin. Dro¬ ga saczenia wyodrebnia sie kwas (R/S)-2-(3»hy- diroksy-2^oikso-l -pirolidiyinyio)-oe loiwego o temp era - turze topnienia 153—154°. b) Do 1,0 g kwasu (R/S)-2-(3-hydroksy-2-okso- -l-pirolidynylo)-octowego i 1,03 g 94,7% cis-2-[2- -(2,6-dwumetylo-l-piperydynylo)-etyloaminy, roz¬ puszczonych w 20 ml dwumetyloforrnamidu wkrap- la sie w temperaturze 0° 1,30 g dwucykloheksylo- karbodwuimidu rozpuszczonego w 6 ml dwumety¬ loformamidu. Miesza sie w ciagu 4 dni w tempe¬ raturze pokojowej, mieszanine reakcyjna zadaje 0,23 g odmineralizowanej wody i odparowuje w prózni strumieniowej pompki wodnej. Pozosta¬ losc traktuje sie pieciokrotnie toluenem i kazdo¬ razowo odparowuje. Rozpuszczalne w chlorofor¬ mie skladniki pozostalosci chromatografuje sie na 60 g tlenku glinu (stopien aktywnosci III, obojet¬ ny). Eluat ailkohoLoiwy ponownie chroniaitografuje sie na 15 g tlenku glinu (stopien aktywnosci III, obojetny). Frakcje eluowane acetonitrylem i alko¬ holem etylowym zawieraja wedlug chromatogramu gazowego i widma masowego (R/S)-cis-N-[2-(2,6- -dwurne,tylo-l-piperydynylo)-etylo]-2-<3-hydroksy-2- -ofeso^l -piroilid:ynylo)-acetamid.Przyklad XV. a) 4,0 g kwasu (R/S)-2-(3- -hydroksy-2-okso-l^pirolidynylo)-octowego, 80 ml absolutnego czterowodorofuranu i 5 ml chlorku acetylu gotuje sie w ciagu 4 godzin, mieszajac, pod chlodnica zwrotna. Nastepnie mieszanine od¬ parowuje sie. Pozostalosc saczy sie przez zel krze¬ mionkowy (uziarnienie 0,2—0,5 mm). Pozostalosc po odparowaniu frakcji eluowanyeh octanem ety¬ lu miesza sie z eterem dwuetylowym. Droga sa¬ czenia wyodrebnia sie kwas (R/S)-2-(3-acetoksy-2- -okso-l-pirolidynylo)-octowy o temperaturze top¬ nienia 95—96°. b) 1,81 g jodku 2-chloro-l-metylo-pirydyniowego zawiesza sie w 10 ml chlorku metylenu i dodaje w 'temperaturze pokojowej 1,20 g kwasu (R/S)-2- -{3-acetoksy-2-okso-l-pirolidynylo)-octowego.W cia^u 15 minut w temperaturze 0° wkrapla sie roztwór 0,98 g 94,7% cis-2-(2,6-dwumetylo-l-pipe- rydynylo)-etyloaminy i 3,02 ml trójetyloaminy w 20 ml 'chlorku meityleriiu, po czym mietsza w ciagu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Na¬ stepnie odparowuje sie, a pozostalosc chromatogra¬ fuje na tlenku glinu (stopien aktywnosci III, obo¬ jetny). Material eluowany chloroformem chroma¬ tografuje sie na zelu krzemionkowym (uziarnienie 0,2—0,5 mm). Eluowany za pomoca alkoholu (R/S)- -^is-N-[2-(2,6-dwumetylo-l-piperydynylo)-etylo]-2- -{3-acetoksy-2-okso-l-pirolidynylo)-acetamid po krystalizacji z eteru dwuetylowego wykazuje tem¬ perature topnienia 120—122°. 30 Przyklad XVI. 1,0 g kwasu (R/S)-2-(3-ace- tolksy-2-cikiso-l -pirolidynyilo)-octowego wprowadaa sie do 15 ml absolutnego czterowodorofuranu i do¬ daje w jednej porcji 0,89 g N,N'-karbonylo-dwu- 5 imidazolu. Miesza sie w temperaturze pokojowej az do zakonczenia wydzielania gazu. Nastepnie do¬ daje sie 0,86 g 94,7% cis-2-(2,6-dwume,tylo-l-pipe- rydynylo)-etyloaminy, mieszanine pozostawia przez noc w temperaturze pokojowej, po czym odparo- 10 w uje. Pozostalosc chromatografuje sie na 60 g tlenku glinu (stopien aktywnosci III, obojetny).Ekiow.ai!iy chlorkiem metylenu -dwumetylo-l-piperydynylo)-etylo]-2-(3-acetoksy-2- -okso-l-pirolidynylo)-acetamid po rozmieszaniu 15 z eterem dw.uetylowym wykazuje temperature topnienia 121—122°.Przyklad XVII. ?¦) 1,70 g estru etylowego kwasu (R/S)-2-(3-hydvoksy-2-okso-l-pirolidynylo)- -octowego gotuje sie w 30 ml chlorku metylenu 20 i 0,53 ml chlorku acetylu, mieszajac, w ciagu 2,5 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym mieszani¬ ne odparowuje sie. Pozostalosc destyluje sie w ru¬ rze kulkowej. Otrzymuje sie ester etylowy kwasu (R/S)-2-(3-acetoksy-2-okso-l-pirolidynylo)-octowego 25 o teimpeiraiturze wrzenia 2&5°/O,0il mm Hg. b) 0,40 g estru etylowego kwasu (R/S)-2-(3-ace- toksy-2-okso-l-pirolidynylo)-octowego traktuje sie 45 ml nasyconego roztworu amoniaku w alkoholu metylowym. Mieszanine pozostawia sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym od¬ parowuje. Pozostalosc zadaje sie czterokrotnie ace¬ tonitrylem i kazdorazowo znów odparowuje. Otrzy¬ muje sie (R/S)-2-(3-hydroksy-2-okso-l-piroIidyny- lo)-acetamid, który po przekrystalizowaniu z me¬ tanolu/eteru dwuetylowego (1:3) topnieje w tem¬ peraturze 163—164°.Przyklad XVIII. 1,0 g kwasu (R/SKH3- -aoc loksy-2-okso-l- pirciidyiiyio)-octowego gotuje 40 sie pod chlodnica zwrotna w 20 ml toluenu i 0,54 ml chlorku tionylu w ciagu 2 godzin. Po odpa¬ rowaniu mieszaniny reakcyjnej pozostalosc wy¬ trzasa sie dwukrotnie z toluenem i toluen kaz¬ dorazowo odparowuje sie w prózni. 0,5 g pozosia- 45 losci zawierajacej surowy chlorek kwasu (R/S)-2- -(3-acetoksy-2-okso-l-pirolidynylo)-octowego pozo¬ stawia sie przez noc w nasyconym roztworze amo¬ niaku w metanolu. Po odparowaniu rozpuszczal¬ nika pozostalosc chromatografuje sie na 5 g zelu 50 krzemionkowego (uziarnienie 0,2—0,5 m-m). W elu- aicie (chlorek metylenu/meitainol, mieszanina 1 : 1) mozna stwierdzic obecnosc (R/S)-2-(3-hydroksy-2- -cikso-1-piroiidynylo)-laicetaimadu.Przyklad XIX. Do 1,5 g kwasu (R/S)-2-(3- 55 -acetoksy-2-okso-l-pirolidynylo)-octowego, 40 ml chloroformu i 0,86 g N-hydroksysukcynimidu wTprowadza sie w temperaturze pokojowej 1,61 g dwucykloheksylokarbodwTuimidu rozpuszczonego w 20 ml chloroformu. Po uplywie 4 godzin od- 60 sacza sie substancje stala, a przesacz zaiteza i po¬ nownie saczy. Przesacz odparowuje sie. Pozosta¬ losc traktuje sie w temperaturze pokojowej 40 ml nasyconego roztworu amoniaku w metanolu. Mie¬ szanine miesza sie w ciagu 5 minut w tempera- 63 turze pokojowej, dodaje" 10 ml odmineralizowanej138 918 13 14 wody i miesza dalej w ciagu 30 minut w tempe¬ raturze pokojowej. Wydzielona substancje stala odsacza sie. Przesacz zateza sie, pozostalosc mie¬ sza z 30 ml acetonitrylu, a wykrystalizowany pro¬ dukt jeszcze dwukrotnie przekrystalizowuje sie z acetonitrylu. Otrzymuje sie (R/S)-2~(3-hydroksy- -2-okso-l-pirolidynylo)-acetaniid o temperaturze topnienia 162—164°.Przyklad XX. 1,50 g kwasu (R/S)-2-(3-hy- droksy-2-okso-l-pirolidynylo)-octowego rozpuszcza sie w 50 ml ehloirofoLrmu i 10 ml dwumeitylo- foirmaimidu i dodaje 1,06 g N-hydircksyisukcyini- midu. Nastepnie dodaje sie 2,08 g dwucyklohek- sylokarbodwuimidu rozpuszczonego w 25 ml chlo¬ roformu. Mieszanine miesza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojowej i odsacza wydzielona substancje stala. Przesacz zateza sie do objetosci okolo 20 ml i ponownie saczy. Przesacz odparo¬ wuje sie, a pozostalosc zadaje 1,70 g 94,7% cis-2- -(2,6-dwumetylo-l-piperydynylo)-etyloaminy. Mie¬ szanine pozostawia sie przez noc w temperaturze pokojowej i nadmiar cis-2-(2,6-dwumetylo-l-pipe- rydynylo)-etyloaminy usuwa w prózni. Pozostalosc chromatografuje sie na 60 g tlenku glinu (stopien aktywnosci I, zasadowy). Frakcje eluowane za po¬ moca chloroformu i alkoholu odparowuje sie. Po¬ zostalosc miesza sie z 35 ml mieszaniny eteru dwu. etylowego i octanu etylu (2 : 1) w temperaturze pokojowej. Otrzymuje sie (R/S)-cis-N-[2-(2,6-dwu- metylo-l-piperydynylo)-etylo]-2-(3-hydroksy-2-okso- -l-pirolidynylo)-acetamid (temperatura topnienia 116—120°), który po ponownym chromatografowa- niu na tlenku glinu (stopien aktywnosci III, obo¬ jetny) i przekrystalizowaniu z octanu etylu top¬ nieje w temperaturze 126—128°.Przyklad XXI. 1,2 ml chloromrówczanu ety¬ lu wTprowadza sie do 12 ml chloroformu, po czym w temperaturze —30° w ciagu 30 minut wkrapla sie 2,0 g kwasu (R/S)-2-(3-hydroksy-2-okso-l-piro- lidynylo)-octowego i 1,74 ml trójetyloaminy roz¬ puszczonej w 50 ml chloroformu. Nastepnie mie¬ sza sie w ciagu 120 minut w temperaturze —20° do -10° i wkrapla 2,07 g 94,7% cis-2-(2,6-dwume- tylo-l-piperydynylo)-etyloaminy rozpuszczonej w 10 ml chloroformu. Mieszanina pozostawia sie przez noc w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje, a pozostalosc w ilosci 6 g chromato¬ grafuje sie na 120 g tlenku glinu (stopien aktyw¬ nosci III, obojetny). Eluowany za pomoca aceto¬ nitrylu i alkoholu etylowego (R/S)-cis-N-[2-(2,6- -dwumetyio-l-piperydynylo)-etylo]-2-(3-hydroksy-2- okso-l-pirolidynylo)-acetamid po ponownym chro- matografowaniu na tlenku glinu i przekrystalizo¬ waniu z octanu etylu wykazuje temperature top¬ nienia 128—130°.Przyklad XXII, Analogicznie do przykladu XXI z 2 g kwasu (R/S)-2-(3-acetoksy-2-okso-l-pi- rolidynylo)-octowego i metanolowego roztworu amo¬ niaku zamiast cis-2-(2,6-dwumetylo-l-piperydyny- lo)-etyloaminy otrzymuje sie (R/S)-2-(3-hydroksy- -2-okso-l-pirolidynylo)-acetamid. Produkt oczysz¬ cza sie nie droga chromatografii, lecz przez roz¬ mieszanie z chloroformem. Otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 161—163°. 10 20 30 M 5* GO 65 P r z y klad XXIII. Analogicznie do przykladu XXI z 0,8 g kwasu (R/S)-2-(3-acetoksy-2-okso-l- -pirolidynyloj-octowego otrzymuje sie surowa mie¬ szanine reakcyjna, która chromatografuje sie na 40 g tlenku glinu (stopien aktywnosci III, obojet¬ ny). Eluowany za pomoca chloroformu (R/S)-cis- -N-[2-(2,6-dwumetylo-l-piperydynylo)-etylo]-2-(3- -acetoksy-2-okso-l-pirolidynylo)-acetamid po roz¬ mieszaniu z eterem dwuetylowym wykazuje tem¬ perature topnienia 121—122°.Przyklad XXIV. Analogicznie do przykladu XXI z N-(2-aminoetylo)-pirolidyny i kwasu (R/S)- -2- (3-hydr okisy -2 -oiks o-1-pirolidynylo)-octowego otrzymuje sie (R/S)-N-[2-(i-pirolidynylo)-etylo]-2- -(3-hydroksy-2-oikso-l -piroilidynylo)-acetamid. Mi- kroanaliza wykazala nastepujace wartosci: C12H2103N3, ciezar czasteczkowy 255,32 N 16,16% N 16,32% obliczono: C 56,45% H 8,29% znaleziono: C 56,11% H 8,29% Przyklad XXV. a) Z (R/S)-3-trójmetylosyli- loksy)-2-pirolidynonu i estru etylowego kwasu 2- -bromopropionowTego otrzymuje sie w sposób opi¬ sany w przykladzie la ester etylowy kwasu (R/S)- -2-(3-hydroksy-2-okso-l-pirolidynylo)-propionowe- go o temperaturze wrzenia 2O0°/O„05 mim Hg (ru¬ ra kulkowa). b) W sposób opisany w przykladzie Ib) z estru etylowego kwasu (R/S)-2-(3-hydroksy-2-okso-l-pi- rolidynylo)-propionowego po chromatograficznym saczeniu przez zel krzemionkowy (uziarnienie 0,2— —0,5 min), eluowaniu za pomoca acetonitrylu/al¬ koholu etylowego (1:1) i krystalizacji z acetoni¬ trylu otrzymuje sie (R/S)-2-(3-hydroksy-2-okso-l- -pirolidynylo)-proplonamid o temperaturze topnie¬ nia 139—141°.P r z y k l a d XXVI. 1„5 g estru etylowego (kwaisu (R/S)-2- (3-hydroiksy-2 -okso -1 -piroiliLdynylo)-|propio- noweigo pozostawia sie 2,45 g ci:s-2-(2,6-dwumetylo- -i-piperydynylo)-etyloiaamny w ciagu 24 godzin w temperaturze pokorjowej. Nastepnie oddesityloiwuje sie nadmiar CLs-2-(2,6-'dwiumetylo-l-piperydynylo)- -etyloaminy w wysokiej prózni, a pozostalosc w ilosci 3,5 g chromatografuje sie na 30 g zelu krze¬ mionkowego (uziarnienie 0,2—0,5 mm). Eluowany za pomoca alkoholu metylowego (R/S)-cis-N-[2- .-(2,6-dwumetylo-l-piperydynylo)-etylo]-2-(3-hydro- ksy-2-okso-l-pirolidynylo)-propionamid po prze¬ krystalizowaniu z octanu etylu wykazuje tempe¬ rature topnienia 129—130°.Przyklad XXVII, a) Z (R/S)-3-trójmetylo- syliloksy-2-pirolidynonu i estru etylowego kwasu 2-bromomaslowego postepujac wedlug przykladu la otrzymuje sie ester etylowy kwasu (R/S)-2-(3- -hydroksy-2-okso-l-pirolidynylo)-maslowego o tem¬ peraturze wrzenia 205°/0,02 mm Hg (rura kulko¬ wa). b) Z 2,05 g estru etylowego kwasu (R/S)-2-(3- -hydroksy-2-okso-l-pirolidynylo)-maslowego poste¬ pujac wedlug przykladu II otrzymuje sie po chro¬ matograficznym oczyszczaniii nieikrystailiczny amid kwasu (R/S)-cis-N-[2-(2,6-dwumetylo-l-pipe- rydynylo)-etylo]-2-(3-hydroksy-2-okso--l-pirolidyny- lo)-maslowego.138 918 15 1% Przyklad XXVIII. Analogicznie do przykla¬ du Ib z. estru etylowego kwasu (R/S)-2-(3-hydro- ksy-2-okso-l-pirolidynylo)-maslowego i 25% roz¬ tworu wodorotlenku amonu po przekrystalizowa¬ niu z acetonitrylu otrzymuje sie amid kwasu (R/S)-2-(3-hydroksy-2H)kso-l-pirolidynylo^maslo¬ wego o temperaturze topnienia 121—122°.Przyklad XXIX. a) 2,0 g estru etylowego kwasu (R/S)-2-(3-hydroksy-2t-okso-l-ipirolidynylo)- -octowego rozpuszcza sie w 40 ml pirydyny iw temperaturze 0—5° dodaje porcjami 3,54 g chlorku (—HS-okso^JJ-trójmetylo^-oksabicyklo- [2.2l]heptylo-l)-karbonylu (MM620 = -23°, CC14, c = 2,0).Mieszanine miesza sie przez noc w temperatu¬ rze pokojowej, po czym odparowuje. Pozostalosc zadaje sie.czterokrotnie toluenem i kazdorazowo znów odparowuje. Pozostalosc chromatografuje sie ha 80 g tlenku glinu (stopien aktywnosci III, obo¬ jetny). Frakcje eduowane chloroformem odparowu¬ je sie, a pozostalosc krystalizuje z eteru dwuetylo- wego. Otrzymuje sie mieszanine diastereomerów estru etylowego kwasu 2-{3-[(3-okso-4,7,7-trójme- tylo^2-oksabicykloC2.2jl]heptylo-l)-karbonyloksy]-2- -okso-1-pirolidynylo)-octowego w temperaturze topnienia 89—M°. ,b) Droga chromatografii z ciecza pod wysokim cisnieniem mieszaniny diastereoizomerów estru etylowego kwasu 2-{3-(<3-okso-4,7,7,-trójm H3teajbicyklo{2.24^ep -l^pirolidynylo}-octowego na dostepnych w han- cUp kolumnach Hibar-Lichrosorb RT DIOL firmy Meorck (260X4 mm, uziarnienie 10 ^m), eluujac 12% czterowodprofuranem i 0,2% izopropyloamina w n-heksanie rozdziela sie obydwa skladniki.Temperatura topnienia estru etylowego kwasu (R)^-{34(3-c4cs0-4^7,-ftrójm [2j2Jj]he|pty;iic^l)^^ lo}-octowego wynosi 107—108°, po krystalizacji z benzenu/n-heksanu (i: 2). c) 0,60 g estru etylowego kwasu (R)-2-{3-[(3- -okso-4l7l7-trójmetylo-2-oksabicyklo[2.2,l]heptylo-l)- -kartKnyloksy]-2-okso-l-pirolidynylo} -octowego miesza sie w 25 ml nasyconego roztworu amonia¬ ku w metanolu w ciagu 2 godzin w temperatu¬ rze pokojowej. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie. Pozostalosc zadaje sie czterokrotnie acetoni- trylem i kazdorazowo znów odparowuje. Po dwu¬ krotnym rozmieszaniu pozostalosci w octanie ety¬ lu otrzymuje sie (RM+)-2-(3-hydroksy-2A)kso-l- -pirolidynylo)-acetamid o temperaturze topnienia 195-Hl06°, [a]DM = 78°, [«]M820 = 94°, [a]365* = = +302° (dwumetyloformamid, c = 1,0).Przyklad XXX. a) Do 1,0 g (R/S)-cis-N-[2- -(2,6-dwumetylo-l-piperydynylo)-etylo]-2-(3-hydro- fcsy-2-oksc-l-pirolidynylo)-acetamidu rozpuszczone¬ go w 10 ml pirydyny dodaje sie w temperaturze 0-h5° porcjami 0,86 g chlorku (—)-(3-okso-4,7,7- -trójmetylo-2-oksabicyklo[2.2.1]heptylo-l)-karbony- lu) (M64620 = 2Q°, CC14, c = 2,0. Po 4-godizinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej pirydyne od¬ parowuje sie. Pozostalosc zadaje sie trzykrotnie toluenem i kazdorazowo znów odparowuje. Po¬ zostalosc chromatografuje sie na 30 g tlenku gli¬ nu (stopien aktywnosci III, obojetny). Eluat chlo¬ roformowy zawiera mieszanine diaistereoizomerów cis-N-{2-(2,,6-dwuimeitylo-l-pi!perydyinylo)-etylo]-2-{3- [/3-okso-4,7,7-trójmetylo-2-oksabicyklo[2.2.1]heptylo- 5 -l)-karbonyloksy]-2-okso-l-pirolidyno}-acetamidu.Produkt ten bez dalszego oczyszczania przerabia sie dalej. b) Droga chromatografii z ciecza pod wysokim cisnieniem mieszaniny diastereoizomerów cis-N- *0 -[2-(2,6-dwumetylo-l-piperydynylo)-etylo]-2-{3-[(3- -okso-4,7,7-trójmetylo-2-oksa-bicyklOi[2.2.1Jheptylo- -karbonyloksy]-2-okso-l-pirolidynylo}-acetamidu na dostepnych w handlu kolumnach Hibar Lich- rosorb RT DIOL firmy Merck (250X4 mm, uziar- 15 nienie lOjum), eluujac 24% czterowoodrofuranem i 0,4% izopropyloamina w n-heksanie rozdziela sie obydwa skladniki. c) Z ¦ (R)-;cis-N-[2-(2J6-dwumetylo-l-piperydyny- lp)-etylo]-2-{3-[3-okso-4,7,7-trójmetylo-2-oksabicyk- 20 loi[2.2.1]heptylo-l)-karbonyloksy]-2-okso-l-pirolidy- nylo}-acetamidu przez traktowanie wodnym roz¬ tworem amoniaku mozna otrzymac (R)-cis-N-[2- -(2,6-dwumetylo-l-piperydynylo)-etylo]-2-(3-hydro- ksy-2-okso-l-pirolidynylo)-acetamid o temperatu- M rze topnienia 101—102° (z octanem etylu): [a]D20 = = +43°, [aj^o = +52°, [^ = +162° (acetoni- tryl, c = 1,00). d) Z (S)-cis-N-{2-<2,6-dwumetylo-l-piperydyny- lo)-etylo]-2-{3-[(3-okso-4,7,7-trójmetylo-2-okso-oksa- 30 bicykla[2.2.1]heptylo-l)*karbonyloksy]-2TOkso-l-piro- lidynylo}-acetamidu przez traktowanie wodnym roztworem amoniaku mozna otrzymac (S)-cis-N- -[2-(2,6- dirokisy-2-okso-1-ipirolidynylo-acetamid o ¦temperaitu- 38 rze topnienia 101—103°: (z octanu etylu), [a]D20 = = -44°, [a]54520 = -53°, [a^o = -i,6;5° (acetoni- tryl, c = 1,0).Przyklad XXXI. 2,97 g (R/S)-cis-.N-[2-(2,6- -dwumetylo-l-piperydynylo)-etylo]-2-(3-hydroksy-2- -okso-l-pirolidynylo)-acetamidu rozpuszcza sie w 10 ml alkoholu etylowego i dodaje 1,26 ml 7,93 n roztworu chlorowodoru w alkoholu etylo¬ wym. Nastepnie odparowuje sie, a pozostalosc su- ^ szy w wysokiej prózni. Otrzymuje sie chlorowo¬ dorek (R/S)-cis-N-[2-(2,6-dwumetylo-l-piperydyny- lo)-etylo]-2-(3-hydroksy-2-okso-l-pirolidynylo)-ace- tamidu o temperaturze rozkladu 97°. Mikroanaliza wykazuje nastepujace wartosci: H C15H27N303*HC1, ciezar czesteczkowy 333,86 obliczono: C 53,96% H 8,45% N 12,59% znaleziono: C 53,98% H 8,57% N 12,40%. 55 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi¬ rolidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 ozna¬ cza atom wodoru lub nizsza grupe alkanoilowa, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alki- go Iowy, a R3 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy albo grupe o wzorze -(CH2)n-NR4R5, n oznacza liczbe calkowita 2—4, a R4 i R5 oznaczaja atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy albo ra¬ zem z atomem azotu oznaczaja ewentualnie pod- C5 stawiona jednym lub dwoma nizszymi rodnikami138 918 17 1S alkilowymi grupe pirolidynowa, piperydynowa, pi¬ perazynowa lub morfolinowa oraz soli addycyj¬ nych z kwasami zwiazków o wzorze 1 o charak¬ terze zasadowym, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R3 ma znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji z kwasem karboksylo- wym o wzorze 3, w którym R2 ma znaczenie wy¬ zej podane, a R11 oznacza atom wodoru albo niz¬ sza grupe alkanoilowa, albo z reaktywna pochod¬ na funkcyjna tego kwasu, i ewentualnie otrzy¬ mana mieszanine diastereoizomerów rozdziela sie na odpowiednie racematy i/lub ewentualnie otrzy¬ many racemat zwiazku o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru i/lub R3 oznacza grupe za¬ sadowa, rozszczepia sie na antypody optyczne i/lub zwiazek o ogólnym wzorze 1 o charakterze zasadowym ewentualnie przeprowadza sie w far¬ maceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwa¬ sami. 2. Sposób wytwarzania pochodnych pirolidyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rod¬ nik alkilowy, a R3 oznacza atom wodoru, znamien¬ ny tym, ze amoniak poddaje sie reakcji z kwasem karboksylowym o ogólnym wzorze 3, w którym R* oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alki¬ lowy, a R11 oznacza rózna od nizszej grupy alka- noilowej grupe acylowa, albo z reaktywna po¬ chodna funkcyjna tego kwasu i ewentualnie otrzy¬ mana mieszanine diastereoizomerów rozdziela sie na odpowiednie racematy i/lub ewentualnie otrzy¬ many racemat rozszczepia sie na antypody optycz¬ ne i/lub zwiazek o ogólnym wzorze 1 o charak¬ terze zasadowym ewentualnie przeprowadza sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasami. 3. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze kwas karboksylowy o wzorze 3, w którym R*1 oznacza wodór, albo jego reaktywna pochodna funkcyjna poddaje sie reakcji z 2-(dwuizopropylo- amino)-etyloamina lub 2-(2,6-dwumetylo-l-pipery- dynylo)-etyloamina. 4. Spoiióib wedlug zasitriz. 1, znamienny tym, ie kwas (R/S)-2-(3-hydroksy-2-okso-l-pirolidynylo)- -octowy albo jego reaktywna pochodna funkcyjna poddaje sie reakcji z cis-2-(2,6-dwumetylo-l-pipe- ¦ rydynylo)-etyloamina. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas (R/S)-2-(3-hydróksy-2-okso-l-pirolidynylo)- -octowy wzglednie jego pochodna, która przy ato¬ mie tlenu w pozycji 3 pierscienia pirolidynowego io zamiast atomu wodoru zawiera grupe odszczepial- na za pomoca amoniaku, "'albo ich reaktywna po¬ chodna funkcyjna, poddaje sie reakcji z amonia¬ kiem. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 15 kwas (R)-2-(3-hydroksy-2-okso-l-pirolidynylo)-oc- towy albo jego reaktywna pochodna funkcyjna poddaje sie reakcji z cis-2-(2,6-dwumetylo-l-pipe- rydynylo)-etyloamina. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 20 kwas (S)-2-(3-hydroksy-2-okso-l-pirolidynylo)-octo- wy albo jego reaktywna pochodna poddaje sie re- aikcji z cis-2-(2,6-dwuimetyilo-l-piperydynylo)-etylo- amina. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 25 kwas (R)-2-(3-hydroksy-2-okso-l-pirolidynylo)-octo. wy wzglednie jego pochodna, która przy atomie tlenu w pozycji 3 pierscienia pirolidynowego za¬ miast atomu wodoru zawiera grupe odszczepial- na za pomoca amoniaku, albo ich reaktywna po^ 30 chodna funkcyjna poddaje sie reakcji z amonia¬ kiem. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas (S)-2-{3-hydroksy-2-okso-l-pirolidynylo)-octo- wy wzglednie jego pochodna, która przy atomie 35 tlenu w pozycji 3 pierscienia pirolidynowego za¬ miast atomu wodoru zawiera grupe odszczepialna za pomoca amoniaku, albo ich reaktywna pochod¬ na funkcyjna poddaje sie reakcji z amoniakiem. 10. Sposób wedlug zaistrz. 1, znamienny tym, ze * kwas (R/S)-2-(3-hydroksy-2-okso-l-pirolidynylo)- -octowy albo jego reaktywna pochodna poddaje sie reakcji z 2-{dwuizopropyloamino)-etyloamina.138918 i K ! 0 ! CM R'; C0--NH—R3 f-^N —R3 WZÓR 2 .OR11 O ,0H ,02 W£UR1 ^J*'" :"0 I H WZÓR 5 N-^o CH CH r2 COOR R2 COOH VVZ0R 6 WZÓR 3. oz Cl i i CM ./ * CCOH R'"' COOR CH xx WZÓR4 WZÓR 7 Zakl. Graf. Radom — 1149/87 85 egz. A4 Cena 1*0 zl PL PL PL PL PL PL PL
Claims (10)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi¬ rolidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 ozna¬ cza atom wodoru lub nizsza grupe alkanoilowa, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alki- go Iowy, a R3 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy albo grupe o wzorze -(CH2)n-NR4R5, n oznacza liczbe calkowita 2—4, a R4 i R5 oznaczaja atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy albo ra¬ zem z atomem azotu oznaczaja ewentualnie pod- C5 stawiona jednym lub dwoma nizszymi rodnikami138 918 17 1S alkilowymi grupe pirolidynowa, piperydynowa, pi¬ perazynowa lub morfolinowa oraz soli addycyj¬ nych z kwasami zwiazków o wzorze 1 o charak¬ terze zasadowym, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R3 ma znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji z kwasem karboksylo- wym o wzorze 3, w którym R2 ma znaczenie wy¬ zej podane, a R11 oznacza atom wodoru albo niz¬ sza grupe alkanoilowa, albo z reaktywna pochod¬ na funkcyjna tego kwasu, i ewentualnie otrzy¬ mana mieszanine diastereoizomerów rozdziela sie na odpowiednie racematy i/lub ewentualnie otrzy¬ many racemat zwiazku o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru i/lub R3 oznacza grupe za¬ sadowa, rozszczepia sie na antypody optyczne i/lub zwiazek o ogólnym wzorze 1 o charakterze zasadowym ewentualnie przeprowadza sie w far¬ maceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwa¬ sami.
2. Sposób wytwarzania pochodnych pirolidyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rod¬ nik alkilowy, a R3 oznacza atom wodoru, znamien¬ ny tym, ze amoniak poddaje sie reakcji z kwasem karboksylowym o ogólnym wzorze 3, w którym R* oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alki¬ lowy, a R11 oznacza rózna od nizszej grupy alka- noilowej grupe acylowa, albo z reaktywna po¬ chodna funkcyjna tego kwasu i ewentualnie otrzy¬ mana mieszanine diastereoizomerów rozdziela sie na odpowiednie racematy i/lub ewentualnie otrzy¬ many racemat rozszczepia sie na antypody optycz¬ ne i/lub zwiazek o ogólnym wzorze 1 o charak¬ terze zasadowym ewentualnie przeprowadza sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasami.
3. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze kwas karboksylowy o wzorze 3, w którym R*1 oznacza wodór, albo jego reaktywna pochodna funkcyjna poddaje sie reakcji z 2-(dwuizopropylo- amino)-etyloamina lub 2-(2,6-dwumetylo-l-pipery- dynylo)-etyloamina.
4. Spoiióib wedlug zasitriz. 1, znamienny tym, ie kwas (R/S)-2-(3-hydroksy-2-okso-l-pirolidynylo)- -octowy albo jego reaktywna pochodna funkcyjna poddaje sie reakcji z cis-2-(2,6-dwumetylo-l-pipe- ¦ rydynylo)-etyloamina.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas (R/S)-2-(3-hydróksy-2-okso-l-pirolidynylo)- -octowy wzglednie jego pochodna, która przy ato¬ mie tlenu w pozycji 3 pierscienia pirolidynowego io zamiast atomu wodoru zawiera grupe odszczepial- na za pomoca amoniaku, "'albo ich reaktywna po¬ chodna funkcyjna, poddaje sie reakcji z amonia¬ kiem.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 15 kwas (R)-2-(3-hydroksy-2-okso-l-pirolidynylo)-oc- towy albo jego reaktywna pochodna funkcyjna poddaje sie reakcji z cis-2-(2,6-dwumetylo-l-pipe- rydynylo)-etyloamina.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 20 kwas (S)-2-(3-hydroksy-2-okso-l-pirolidynylo)-octo- wy albo jego reaktywna pochodna poddaje sie re- aikcji z cis-2-(2,6-dwuimetyilo-l-piperydynylo)-etylo- amina.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 25 kwas (R)-2-(3-hydroksy-2-okso-l-pirolidynylo)-octo. wy wzglednie jego pochodna, która przy atomie tlenu w pozycji 3 pierscienia pirolidynowego za¬ miast atomu wodoru zawiera grupe odszczepial- na za pomoca amoniaku, albo ich reaktywna po^ 30 chodna funkcyjna poddaje sie reakcji z amonia¬ kiem.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas (S)-2-{3-hydroksy-2-okso-l-pirolidynylo)-octo- wy wzglednie jego pochodna, która przy atomie 35 tlenu w pozycji 3 pierscienia pirolidynowego za¬ miast atomu wodoru zawiera grupe odszczepialna za pomoca amoniaku, albo ich reaktywna pochod¬ na funkcyjna poddaje sie reakcji z amoniakiem.
10. Sposób wedlug zaistrz. 1, znamienny tym, ze * kwas (R/S)-2-(3-hydroksy-2-okso-l-pirolidynylo)- -octowy albo jego reaktywna pochodna poddaje sie reakcji z 2-{dwuizopropyloamino)-etyloamina.138918 i K ! 0 ! CM R'; C0--NH—R3 f-^N —R3 WZÓR2. .OR11 O ,0H ,02 W£UR1 ^J*'" :"0 I H WZÓR 5 N-^o CH CH r2 COOR R2 COOH VVZ0R 6 WZÓR3. oz Cl i i CM ./ * CCOH R'"' COOR CH xx WZÓR4 WZÓR 7 Zakl. Graf. Radom — 1149/87 85 egz. A4 Cena 1*0 zl PL PL PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH4849/81A CH647234A5 (en) | 1981-07-24 | 1981-07-24 | Pyrrolidine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL237634A1 PL237634A1 (en) | 1984-01-30 |
| PL138918B1 true PL138918B1 (en) | 1986-11-29 |
Family
ID=4283624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1982237634A PL138918B1 (en) | 1981-07-24 | 1982-07-23 | Method of obtaining novel pyrolidine derivatives |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5824558A (pl) |
| KR (1) | KR890000768B1 (pl) |
| BR (1) | BR8204328A (pl) |
| CH (1) | CH647234A5 (pl) |
| ES (1) | ES8404678A1 (pl) |
| GR (1) | GR76177B (pl) |
| IS (1) | IS2742A7 (pl) |
| MW (1) | MW2682A1 (pl) |
| PL (1) | PL138918B1 (pl) |
| ZA (1) | ZA825104B (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH666891A5 (de) * | 1985-11-26 | 1988-08-31 | Lonza Ag | 4-alkoxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-essigsaeure-c(1)-c(4)-alkylester, deren herstellung und verwendung. |
| KR100498268B1 (ko) * | 1997-12-09 | 2005-11-01 | 주식회사 엘지생활건강 | 피롤리돈계 양쪽성 계면활성제 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2923975A1 (de) * | 1979-06-13 | 1980-12-18 | Nattermann A & Cie | Pyrrolidinone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
-
1981
- 1981-07-24 CH CH4849/81A patent/CH647234A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-06-22 IS IS2742A patent/IS2742A7/is unknown
- 1982-07-12 MW MW26/82A patent/MW2682A1/xx unknown
- 1982-07-16 ZA ZA825104A patent/ZA825104B/xx unknown
- 1982-07-22 GR GR68825A patent/GR76177B/el unknown
- 1982-07-23 KR KR8203307A patent/KR890000768B1/ko not_active Expired
- 1982-07-23 PL PL1982237634A patent/PL138918B1/pl unknown
- 1982-07-23 BR BR8204328A patent/BR8204328A/pt unknown
- 1982-07-23 JP JP57127795A patent/JPS5824558A/ja active Granted
-
1983
- 1983-03-22 ES ES520820A patent/ES8404678A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES520820A0 (es) | 1984-05-16 |
| ZA825104B (en) | 1983-04-27 |
| JPH0345064B2 (pl) | 1991-07-09 |
| BR8204328A (pt) | 1983-07-19 |
| KR840000489A (ko) | 1984-02-22 |
| ES8404678A1 (es) | 1984-05-16 |
| JPS5824558A (ja) | 1983-02-14 |
| KR890000768B1 (ko) | 1989-04-05 |
| PL237634A1 (en) | 1984-01-30 |
| IS2742A7 (is) | 1983-01-25 |
| GR76177B (pl) | 1984-08-03 |
| MW2682A1 (en) | 1984-03-14 |
| CH647234A5 (en) | 1985-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4476308A (en) | 1-Pyrrolidine acetamides | |
| DE69222352T2 (de) | N-(Aminoalkyl)piperidin-Verbindungen und ihre Enantiomere als Neurokinine-Receptoren Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| US4742057A (en) | Antiallergic thiazole compounds | |
| US4221789A (en) | Lactam-N-acetic acids and their amides | |
| IE58788B1 (en) | Ethylenediamine monoamide derivatives | |
| US3509171A (en) | 3-amino-1-carbamyl and thiocarbamyl pyrrolidines | |
| US4452807A (en) | (R,S)-1-(3-Hydroxy-4-methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone intermediates therefor and use for treating cerebral insufficiency | |
| US4578465A (en) | Phenyliperazine derivatives | |
| PL138918B1 (en) | Method of obtaining novel pyrolidine derivatives | |
| Bohrisch et al. | Chiral 1, 4-diazepinones and 1, 4-thiazepinones by diastereoselective ring chain transformation of α, β unsaturated lactones or lactams | |
| EP0412058B1 (en) | 1-acyl-2-pyrrolidinones as enhancers of learning and memory and pharmaceutical compositions containing same | |
| AU640512B2 (en) | Tricyclic pyridone derivatives | |
| US4467094A (en) | Precursors to ethylenediamine derivatives | |
| SU1122221A3 (ru) | Способ получени производных пиразолина | |
| KR850000845B1 (ko) | 피롤리딘 유도체의 제조방법 | |
| AU617945B2 (en) | New pyrrolidone derivatives, the process for their preparation and the pharmaceutical compositions containing them | |
| US4443603A (en) | Piperazine derivatives, of aromatic acids | |
| DE2701450C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Amiden des 2-Oxo-1-Pyrrolidins | |
| NO179903B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et halogenacetamidderivat samt et pyrrolidinylacetamidderivat | |
| SI7710060A8 (en) | Process for obtaining new benzamides | |
| US4078141A (en) | 5-(2-Nitrophenyl)-2-furancarboximidoyl morpholine or pyrrolidine hydrochloride | |
| DE3332148A1 (de) | Thiazolderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| IE61100B1 (en) | Substituted pyrrolidinones | |
| EP0541497A1 (en) | Prolineamide derivatives as enhancers of learning processes and memory and pharmaceutical compositions containing same |