DE4037109A1 - Quartaere ((1s,5s)-6,6-dimethylbicyclo(3.1.1)-hept-2-yl) -substituierte n-(2-ethoxyethyl)-morpholinium-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Quartaere ((1s,5s)-6,6-dimethylbicyclo(3.1.1)-hept-2-yl) -substituierte n-(2-ethoxyethyl)-morpholinium-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE4037109A1 DE19904037109 DE4037109A DE4037109A1 DE 4037109 A1 DE4037109 A1 DE 4037109A1 DE 19904037109 DE19904037109 DE 19904037109 DE 4037109 A DE4037109 A DE 4037109A DE 4037109 A1 DE4037109 A1 DE 4037109A1
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue in 2-Stellung der Ethoxylgruppe durch einen [2-((1S,5S)-6,6-Dimethylbicyclo- [3,1,1]hept-2-yl)-ethyl]-dialkylsilyl- oder dialkylmethylrest substituierte quartäre N-Benzyl-N-(2-ethoxyethyl)- morpholiniumsalze sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Verbindungen.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Morpholinium-Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften herzustellen.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen substituierten N-Benzyl-N-(2-ethoxyethyl)-morpholinium-Verbindungen, in welchen ein 2-((1S,5S)-6,6-Dimethylbicyclo[3,1,1]hept- 2-yl)-ethyl-Rest über ein quartäres C- oder Si-Atom in 2-Stellung an die Ethoxygruppe gebunden ist, wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen und insbesondere eine günstige pharmakologische Wirkung im gastrointestinalen Trakt haben. Sie zeichnen sich insbesondere durch gastrointestinal wirksame spasmolytische Eigenschaften bei guter Verträglichkeit und geringer Toxizität aus.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher neue quartäre N-Benzyl-N-(2-ethoxyethyl)-morpholinium-Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin
Z Kohlenstoff oder Silicium bedeutet,
R¹ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet,
R² Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet,
R¹ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet,
R⁴ niederes Alkyl bedeutet,
R⁵ niederes Alkyl bedeutet, und
X- das Anion einer pharmakologisch akzeptablen Halogen­ wasserstoffsäure oder niederen aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure darstellt.
In den Salzen der Formel I stellt X- das Anion einer physiologisch verträglichen Halogenwasserstoffsäure oder organischen Sulfonsäure dar. Als Anionen eignen sich zum Beispiel Halogenide, insbesondere Bromid und Chlorid. Als organische Sulfonsäuren eignen sich niedere aliphatische oder aromatische Sulfonsäuren, insbesondere Niederalkansulfonsäuren wie Methansulfonsäure oder gegebenenfalls im Benzolring durch niederes Alkyl oder Halogen substituierte Benzolsulfonsäuren wie Toluolsulfonsäuren.
Sofern in den Verbindungen I die Substituenten R¹ bis R³ des Benzylrestes niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen darstellen, können diese geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthalten und insbesondere Methyl oder Mehtoxy bedeuten. Sofern die Substituenten R¹ bis R³ Halogen darstellen, kommen Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Brom, in Frage. Als geeignet erweist sich beispielsweise ein 2-brom-4,5-dimethoxy-substituierter Benzylrest.
In dem an die Ethoxygruppe der Formel I gebundenen Rest kann Z ein quarternäres Siliciumatom oder ein quartäres Kohlenstoffatom bedeuten. Die niederen Alkylgruppen R⁴ und R⁵ können geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthalten. Vorzugsweise sind die Alkylreste R⁴ und R⁵ identisch und stellen insbesondere Methyl dar.
Die Verbindungen der Formel I sind 2-(6,6-Dimethylcicyclo- [3,1,1]hept-2-yl)-ethylderivate, welche in den Positionen 1, 2 und 5 des Bicycloheptan-Ringgerüstes (s. Formel I) Chiralitätszentren enthalen, welche jeweils R- oder S-konfiguriert sein können. Die in den Verbindungen der Formel I enthaltene 2-(6,6-Dimethylbicyclo[3,1,1]hept- 2-yl)-ethyl-Gruppierung stammt von einem Terpenalkohol, welcher sich von dem natürlichen (-)-β-Pinen (=(1S,5S)- (-)-6,6-Dimethyl-2-methylenbicyclo[3,1,1]heptan) ableitet, in welchem die Chiralitätszentren in 1- und 5-Position S-Konfiguration besitzen. Dementsprechend sind auch in den 2-((1S,5S)-6,6-Dimethylbicyclo[3,1,1]hept-2-yl)-ethyl- Derivaten der Formel I die Chiralitätszentren in 1- und 5-Position des Terpen-Ringgerüstes S-konfiguriert, während das Chiralitätszentrum in 2-Position S- oder R-Konfiguration besitzen kann, so daß die Substanzen der Formel I in zwei diasteroisomeren Formen auftreten können. Erfindungsgemäß umfassen Verbindungen der Formel I die einzelnen stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel I und deren Gemische.
Erfindungsgemäß werden die neuen quartären Morpholiniumsalze der allgemeinen Formel I erhalten, indem man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel II
worin Z, R⁴ und R⁵ obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
worin R¹, R², R³ und X obige Bedeutung besitzen, umsetzt.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III kann nach an sich zur Alkylierung von Aminen üblichen Methoden erfolgen. Die Ausgangsverbindungen können in äquimolaren Mengen eingesetzt werden, es kann jedoch vorteilhaft sein, die Verbindungen der Formel III im Überschuß anzuwenden. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten organischen Lösungsmittel. Als Beispiele geeigneter Lösungsmittel seien Acetonitril, Nitromethan, niedere Dialkylketone wie Ethylmethylketon, cyclische Ether wie Dioxan, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, niedere Alkohole wie z. B. Methanol oder Ethanol oder deren Gemische genannt. Die Umsetzung wird zweckmäßig bei erhöhten Temperaturen im Bereich zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Die aus der Umsetzung resultierenden quartären Salze der Formel I können in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden. Gewünschtenfalls kann das Anion X- gegen ein anderes Anion X- in an sich bekannter Weise ausgetauscht werden.
Die neuen quartären N-Benzyl-N-(2-ethoxyethyl)-morpholiniumsalze der Formel I zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus.
Insbesondere zeigen die Verbindungen eine regulierende Wirkung auf die Motilität des Magen/Darm-Traktes und besitzen die Fähigkeit, Motilitätsstörungen, insbesondere spasmisch bedingten Störungen, entgegenzuwirken. So werden im Experiment mit isolierten Organen aus dem Magen/Darm- Trakt induzierte Spasmen unter dem Einfluß dieser Verbindungen lysiert.
A. Bestimmung der spasmolytischen Wirkung in vitro
In einer physiologischen Salzlösung isolierte Organstreifen aus dem Magen/Darm-Trakt wie Magenfundus, Magenantrum, Duodenum, Ileum, proximales Colon und distales Colon reagieren auf Zugabe eines Spasmogens, z. B. Kaliumchloridlösung oder Acetylcholinchloridlösung, mit Kontraktion. Durch Zugabe der erfindungsgemäßen Verbindungen wird diese durch die genannten Spasmogene induzierte Kontraktion der Organstreifen gemindert. Das Ausmaß der Rückbildung der Kontraktion ist ein Indiz für die spasmolytische Wirksamkeit der Verbindungen.
Versuchsbeschreibung für die Bestimmung der spasmolytischen Wirkung gegen durch Acetylcholin induzierte Spasmen am isolierten Ileum des Meerschweinchens.
*) Tyrodelösung = wäßrige Lösung enthaltend pro Liter 136,9 mMol NaCl, 2,68 mMol KCl, 2,31 mMol CaCl₂, 1,0 mMol MgCl₂, 11,9 mMol NaH₂CO₃, 1,45 mMol NaH₂PO₄ und 5,55 mMol Glucose.
Weibliche Meerschweinchen des Stammes Wiga mit einem Körpergewicht von ca. 300 g werden getötet. Ca. 1 cm lange Organstreifen aus dem Ileum werden in ein Organbad aus Tyrode-Lösung*) von 37°C gegeben und in einer zu isotonischen Messung von Längenänderungen des Organstreifens üblichen Apparatur befestigt. Nach einer Äquilibrierungsphase von einer Stunde werden der Badflüssigkeit zur Überprüfung der Sensitivität der Ileumstreifen 50 mMol/l Kaliumchlorid zugegeben. Anschließend wird wieder mit Tyrodelösung gespült. Sodann werden zur erneuten Induzierung einer krampfbedingten Kontraktion des Ileumstreifens der Badflüssigkeit 10-7 Mol/l Acetylcholin zugegeben. Sobald die krampfbedingte Verkürzung des Ileumstreifens einen konstanten Maximalwert erreicht hat, wird der Badflüssigkeit die Testsubstanz zugesetzt, und es wird die Abnahme der Verkürzung registriert und als % der konstanten Maximalverkürzung berechnet.
In der nachfolgenden Tabelle wird als ED₅₀ diejenige Konzentration in Mol/l der Testsubstanz in der Badflüssigkeit angegeben, mit welcher eine ca. 50%-Verminderung der maximalen durch Acetylcholin induzierten krampfhaften Verkürzung der Ileumstreifens erzielt wird.
B. Bestimmung der minimalen toxischen Dosis
Männlichen Mäusen von 20-25 g Gewicht werden per os Maximaldosen von 300 mg/kg der Testsubstanz verabreicht. Die Tiere werden 3 Stunden lang sorgfältig auf Toxizitätssymptome beobachtet. Über einen Zeitraum von 24 Stunden nach der Applikation werden zusätzlich alle Symptome und Todesfälle registriert. Begleitsymptome werden ebenfalls beobachtet und registriert. Wenn Tod oder starke toxische Symptome beobachtet werden, werden weiteren Mäusen zunehmend geringere Dosen verabreicht, bis keine tosischen Symptome mehr auftreten. Die niedrigste Dosis, welche Tod oder starke toxische Symptome hervorruft, wird als minimale toxische Dosis angegeben.
Die folgende Tabelle gibt nach den vorstehend beschriebenen Testmethoden A und B erhaltene Ergebnisse wieder. Die für die Verbindungen der Formel I angegebenen Beispielsnummern beziehen sich auf die nachstehenden Herstellungsbeispiele.
Tabelle
Aufgrund ihrer Wirkungen im gastrointestinalen Trakt sind die N-Benzyl-N-(2-ethoxyethyl)-morpholiniumsalze der Formel I in der Gastroentherologie als Arzneimittel für größere Säugetiere, insbesondere Menschen, zur Prophylaxe und Behandlung von Krampzuständen im Magen/Darm-Trakt geeignet. So sind die Substanzen beispielsweise nützlich zur Behandlung von funktionellen Motilitätsstörungen des Magen/Darm-Traktes mit Symptomen wie Übelkeit, Bauchbeschwerden, Krampfzuständen des Darms oder auch anderer intestinaler Organe und Reizdarmsyndrom.
Die zu verwendenden Dosen können individuell verschieden sein und variieren naturgemäß je nach Art des zu behandelnden Zustandes der verwendeten Substanz und der Applikationsform. Zum Beispiel werden parenterale Formulierungen im allgemeinen weniger Wirkstoffe enthalten als orale Präparate. Im allgemeinen eignen sich jedoch für Applikationen an größeren Säugetieren, insbesondere Menschen, Arzneiformen mit einem Wirkstoffgehalt von 10 bis 200 mg pro Einzeldosis.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen in galenischen Zubereitungen wie z. B. Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Lösungen enthalten sein. Diese galenischen Zubereitungen können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden unter Verwendung üblicher fester Trägerstoffe wie z. B. Milchzucker, Stärke oder Talkum oder flüssiger Verdünnungsmittel wie z. B. Wasser, fetten Ölen oder flüssigen Paraffinen und unter Verwendung von pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen, beispielsweise Tablettensprengmitteln, Lösungsvermittlern oder Konservierungsmitteln.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden und sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Sie stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen quartären Verbindungen der Formel I dar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IIa
worin R⁴ und R⁵ obige Bedeutung besitzen, können erhalten werden, indem man
  • a) Verbindungen der allgemeinen Formel IV worin R⁴ und R⁵ obige Bedeutung besitzen, und Y Halogen, vorzugswesie Chlor, bedeutet, mit Morpholin umsetzt, oder
  • b) Silane der Formel V worin R⁴ und R⁵ obige Bedeutung besitzen, mit N-(2-Vinyloxyethyl)- morpholin der Formel VI in Gegenwart von Hexachloroplatinsäure umsetzt.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit Morpholin gemäß Verfahrensvariante a) kann auf an sich bekannte Weise unter zur Alkylierung von sekundären Aminen üblichen Bedingungen erfolgen. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel IV mit Morpholin in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umgesetzt werden. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise niedere Alkohole wie Methanol oder Ethanol. Als Base wird vorzugsweise ein Überschuß an Morpholin verwendet.
Die Umsetzung der Silane der Formel V mit N-(2-Vinyloxyethyl)- morpholin gemäß Verfahrensvariante b) kann auf an sich bekannte Weise in Anlehnung an die von N.V. Komarov und I.I. Igonina beschriebene Methode (J. Gen. Chem. USSR (Engl. Trans.) 37 (1967), 1998) in Gegenwart von Hexachloroplatinsäure erfolgen. Hierbei werden die Verbindungen der Formel V und VI mit Hexachloroplatinsäure auf Temperaturen zwischen 80 und 150°C erhitzt, und das erhaltene Reaktionsprodukt der Formel IIa wird anschließend durch Destillation aus dem Reaktionsgemisch gewonnen.
Das N-(2-Vinyloxyethyl)-morpholin der Formel VI ist bekannt und kann beispielsweise nach der Methode von G.B. Buttler und R.L. Goette (J. Am. Chem. Soc. 74 (1952), 1939) hergestellt werden.
Verbindungen der Formel IV können erhalten werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel VII
worin Y obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel V in Gegenwart von Hexachloroplatinsäure umsetzt. Die Umsetzung kann analog der Verfahrensvariante b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIa durchgeführt werden.
Die Silane der Formel V können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VIII
worin R⁴ und R⁵ obige Bedeutung besitzen, mit einem aus einer Verbindung der Formel IX
worin Y obige Bedeutung besitzt, und metallischem Magnesium hergestellten Grignard-Reagenz umsetzt. Die Umsetzung kann unter für derartige Si-C-Verknüpfungen üblichen Bedingungen in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Ether, erfolgen.
Die Halogenide der Formel IX können auf an sich bekannte Weise aus den entsprechenden Terpenalkoholen der Formel X
erhalten werden, beispielsweise durch Umsetzung dieser Alkohole mit an sich bekannten Halogenierungsmitteln wie Phosphoroxyhalogeniden oder Thionylhalogeniden. Als besonders günstig erweiset sich die Umsetzung mit in situ aus dem Halogen und Triphenylphosphin hergestelltem Halogenierungsreagenz in Acetonitril.
Alkohole der Formel X sind bekannt und können auf an sich bekannte Weise erhalten werden, indem man den entsprechenden ungesättigten Alkohol der Formel XI
hydriert. Bei den aus natürlichem (-)-β-Pinen hergestellten gesättigten Alkoholen der Formel X sind die Chiralitätszentren in den Positionen 1 und 5 des Bicycloheptan- Gerüstes S-konfiguriert, während das Chiralitätszentrum in 2-Position S- oder R-Konfiguration besitzen kann. Bei der Hydrierung des ungesättigten Alkohols der Formel XI entsteht ein Stereoisomerengemisch aus am Chiralitätszentrum in 2-Stellung R- und S-konfigutierten Verbindungen, dessen Zusammensetzung je nach Art der Hydrierung variieren kann. Aus den Gemischen können die einzelnen stereoisomeren Formen gewünschtenfalls durch übliche Trennverfahren, z. B. fraktionierte Kristallisation geeigneter Salze oder chromatographische Verfahren angereichert und isoliert werden. Bei den weiteren Umsetzungen bleibt die Konfiguration am Bicycloheptan-Gerüst erhalten, so daß je nach eingesetztem Ausgansprodukt als Endprodukt der Formel I Stereoisomerengemische oder stereoisomerenreine Substanzen erhalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IIb
worin R⁴ und R⁵ obige Bedeutung besitzen, können erhalten werden, indem man
  • a) Verbindungen der allgemeinen Formel XII worin R⁴ und R⁵ obige Bedeutung besitzen, mit N-(2- Halogenethyl)-morpholin der allgemeinen XIII worin Y Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, bedeutet, umsetzt.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel XII mit Verbindungen der Formel XIII kann auf an sich bekannte Weise unter zur Etherbildung üblichen Bedingungen erfolgen. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel XII mit Verbindungen der Formel XIII in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base bei Temperaturen zwischen 80 und 150°C, beispielsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, umgesetzt werden. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel mit ausreichend hohem Siedepunkt, wie z. B. Dimethylsulfoxid. Als Basen werden vorzugsweise Alkalimetallhydroxide verwendet.
Die Verbindungen der Formel XII können ausgehend von Halogeniden der Formel IX erhalten werden. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel XII werden die Halogenide der Formel IX zunächst mit Carbonsäureestern der Formel XIV
worin R⁴ und R⁵ obige Bedeutung besitzen und R niederes Alkyl bedeutet, in an sich bekannter Weise, beispielsweise analog zu der von N. Petragnani et al. beschriebenen Methode (Synthesis, 521-528 (1982)) umgesetzt zu Estern der allgemeinen Formel XV
worin R⁴, R⁵ und R obige Bedeutung besitzen, überführt, welche anschließend auf an sich bekannte Weise mit Lithiumaluminiumhydrid zu Alkoholen der Formel XVI
worin R⁴ und R⁵ obige Bedeutung besitzen, reduziert werden. Die Alkohole der Formel XVI werden sodann nach Überführung in ein Halogenid, beispielsweise ein Bromid mit metallischem Magnesium auf an sich bekannte Weise zu den entsprechenden Grignard-Verbindungen umgesetzt. Die Grignard-Verbindungen werden mit trockenem Kohlendioxid auf an sich bekannte Weise zu Carbonsäuren der Formel XVII
worin R⁴ und R⁵ obige Bedeutung besitzen, umgesetzt, welche ihrerseits wiederum mit Lithiumaluminiumhydrid zu den Alkoholen der Formel XII reduziert werden.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, jedoch deren Umfang in keiner Weise beschränken.
Beispiel 1 N-(2-Brom-4,5-dimethoxybenzyl)-N-(2-[-(dimethyl-[2- ((1S,2S,5S)-6,6-dimethylbicyclo[3,1,1,]hept-2-yl)-ethyl]- silyl)-ethoxy]-ethyl)-morpholiniumbromid
  • A) 48,66 g (181,8 mMol) Triphenylphosphin (98%ig) wurden in 900 ml Acetonitril gelöst. Zu der Lösung wurden langsam 9,32 ml = 29,26 g (183,1 mMol) Brom zugetropft. Anschließend wurde eine Lösung von 30,6 g (181,8 mMol) 2-((1S,2S,5S)-6,6-Dimethylbicyclo[3,1,1]hept-2-yl)-ethanol in 100 ml Acetonitril zugetropft und das Reaktionsgemisch bei einer Badtemperatur von 120°C 3 Stunden unter Rückfluß gerührt, wobei am Wasserabscheider kontinuierlich insgesamt 900 ml Acetonitril abgezogen wurden. Anschließend wurde zur Aufarbeitung das Lösungsmittel weitgehend abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter leicht erhöhtem Druck (Flash- Chromatographie, Säule: 200 g Kieselgel 60/Korngröße 0,04-0,063 mm) unter Verwendung von n-Hexan/Essigsäureethylester 97 : 3 als Elutionsmittel gereinigt. Nach Abdestillieren des Elutionsmittels wurden 29,0 g 2-((1S, 2S,5S)-6,6-Dimethylbicyclo[3,1,1]hept-2-yl)-ethylbromid als farbloses Öl erhalten.
  • B) 1,29 g (53 mMol) Magnesium-Späne wurden mit einem Körnchen Jod bei 100°C aktiviert. Nach leichtem Abkühlen tropfte man hierzu unter Stickstoffatmosphäre innerhalb von 45 Minuten unter Rühren eine Lösung von 6,0 g (26,0 mMol) 2-((1S,2S,5S)-6,6-Dimethylbicyclo[3,1,1]hept-2-yl)- ethylbromid in 30 ml Diethylether, rührte das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluß, trennte das überschüssige Magnesium ab und tropfte das so erhaltene Grignard-Reagenz bei 0°C innerhalb von einer Stunde unter kräftigem Rühren unter Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 2,45 g (25,9 mMol) Chlordimethylsilan in 10 ml Diethylether. Dann ließ man 16 Stunden bei Raumtemperatur und weitere 2 Stunden unter Rückfluß rühren, tropfte das Reaktionsgemisch vorsichtig unter Rühren innerhalb von 10 Minuten zu 30 ml gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung, trennte die Phasen und extrahierte die wäßrige Phase viermal mit jeweils 30 ml Diethylether. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Das zurückbleibende Dimethyl-[2-(1S,2S,5S)-6,6-Dimethylbicyclo [3,1,1]hept-2-yl)-ethyl]-silan wurde stark vermindertem über eine Vigreux-Kolonne fraktionierend destilliert. Es wurden 3,63 g des Silans als farblose Flüssigkeit, Siedepunkt 112°C/0,8 Torr, erhalten.
  • C) Ein Gemisch aus 3,12 g (14,8 mMol) des vorstehend erhaltenen Silans, 2,26 g (14,4 mMol) N-(2-Vinylocyäthyl)- morpholin und 15 mg Hexachloroplatinsäure-hexahydrat wurde unter Rühren 8 Stunden auf 100°C erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch zweimal in einem Kugelrohrverdampfer bei 190°C/10-3 Torr destilliert. Es wurden 3,4 g Dimethyl-2-((1S,2S,5S)-6,6-Dimethylbicyclo[3,1,1]hept- 2-yl)-ethyl]-[2-(2-morpholinoethoxy)-ethyl]-silan als farblose bei Normalbedingungen hochviskose Flüssigkeit erhalten.
  • D) Zu einer Lösung von 2,00 g (5,44 mMol) des vorstehend erhaltenen Produktes in 15 ml Acetonitril wurde unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur unter Rühren eine Lösung von 1,68 g (5,42 mMol) 2-Brom-4,5-dimethoxybenzylbromid in 15 ml Acetonitril getropft. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Sodann wurde das Lösungsmittel unter stark vermindertem Druck bei Raumtemperatur abdestilliert und die als Rückstand verbleibende rohe Titelverbindung aus Isopropanol kristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol und Trocknung bei 50°C und ca. 10-3 Torr wurden 1,87 g N-(2-Brom-4,5-dimethoxybenzyl)-N-(2-dimethyl-[2-((1S,2S,5S)- 6,6-Dimethylbicyclo[3,1,1]hept-2-yl)-ethyl]-silyl)- ethoxy]-ethyl)-morpholiniumbromid als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 151°C (Zersetzung) erhalten.
Beispiel 2 N-(2-Brom-4,5-dimethoxybenzyl)-N-(2-[5-((1S,2S,5S)-6,6- dimethlylbicyclo[3,1,1]hept-2-yl)-3,3-dimethylpentyloxy]- ethyl)-morpholiniumbromid
  • A) Zu einer Lösung von 33,2 g (325,2 mMol) Diisopropylamin in 3 ml Tetrahydrofuran wurden 203,3 ml (325,2 mMol) einer 1,6-molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan bei einer Temperatur von -10°C bis -15°C unter Rühren langsam zugetropft. Es bildete sich ein milchig-weißer Niederschlag. Durch Zugabe von weiteren 250 ml Tetrahydrofuran wurde als Volumen des Reaktionsgemisches verdoppelt, wobei der zunächst gebildete Niederschlag sich wieder löste. Sodann wurden bei einer Temperatur von -15°C unter Rühren 38,16 g (325,2 mMol) Isobuttersäureethylester langsam zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 20 Minuten bei einer Temperatur von -15°C gerührt und danach wurden unter Rühren 37,59 g (162,6 mMol) 2-[(1S,2S,5S)-6,6- Dimethylbicyclo[3,1,1]hept-2-yl)-ethylbromid tropfenweise zugegeben, so daß die Temperatur nicht über -5°C stieg. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde bei -15°C gerührt und danach langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch zunächst vorsichtig mit 100 ml Wasser versetzt und anschließend mit 5-molarer Salzsäure angesäuert (pH=1) und mit Diethylether extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand (52,31 g) wurde über Vakuumdestillation gereinigt. In den Siedebereichen von 119°C-122°C bei 3×10-4 bar erhielt man 32,91 g 4-[(1S,2S,5S)-6,6-Dimethylbicyclo- [3,2,1]-hept-2-yl]-2,2-dimethylbuttersäureethylester als Destillat.
  • B) 10 g (263,5 mMol) Lithiumaluminiumhydrid wurden vorsichtig unter trockener Stickstoffatmosphäre mit 100 ml Toluol und mit 100 ml Tetrahydrofuran aufgeschlämmt, und diese Suspension wurde unter Rühren 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde in der Siedehitze eine Lösung von 32,9 g (123,5 mMol) des vorstehend erhaltenen Esters in 50 ml Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde drei Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde auf 0°C abgekühlt und unter Rühren vorsichtig zunächst mit 10 ml Wasser, danach mit 10 ml 15%iger NaOH-Lösung und zum Schluß erneut mit 10 ml Wasser tropfenweise versetzt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit 20 ml Tetrahydrofuran gewaschen und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Als Rückstand erhielt man 25,37 g 4-[1S,2S,5S)-6,6-Dimethylbicyclo [3,1,1]hept-2-yl]-2,2-dimethylbutanol als farbloses Öl.
  • C) Zu einer Lösung von 30,29 g (113 mMol) Triphenylphosphin in 800 ml Acetonitril wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 18,07 g (113 mMol) Brom tropfenweise so langsam zugegeben, daß die braune Farbe des Broms sich immer wieder rasch entfärbte. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit einer Lösung von 25,35 g (113 mMol) des vorstehend erhaltenen Alkohols tropfenweise versetzt. Der Ansatz wurde dann zum Rückfluß erhitzt, und das Acetonitril wurde über einen Wasserabscheider kontinuierlich abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 100 ml Diethylether versetzt, das ausgefallene Triphenylphosphinoxid wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter leicht erhöhtem Druck (Flash-Chromatographie, Säule 200 g Kieselgel 60/Korngröße 0,04 bis 0,063 mm) mit n-Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt 27,5 g 4-[(1S,2S,5S)-6,6- Dimethylbicyclo[3,1,1]hept-2-yl]-2,2-dimethylbutylbromid als farbloses Öl.
  • D) 0,9 g (37,1 mMol) Magnesiumspäne wurden mit einem Körnchen Jod aktiviert und mit 10 ml absolutem Diethylether überschichtet. Die Reaktionsmischung wurde am Rückfluß erhitzt und mit einer Lösung von 7,1 g (24,7 mMol) des vorstehend erhaltenen Bromids in 10 ml absolutem Diethylether tropfenweise versetzt. Der Ansatz wurde nach beendeter Zugabe noch weitere 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Ölbad entfernt und festes Kohlendioxid (Trockeneis) portionsweise zur Reaktionsmischung gegeben. Nach vollständiger Umsetzung wurde 2normale Salzsäure portionsweise zugegeben, bis das Magnesium vollständig gelöst wurde. Die etherische Phase wurde abgetrennt und mit einer 1normalen Natronlauge-Lösung extrahiert. Die alkalische wäßrige Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure sauer gestellt (pH: 1) und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Als öligen Rückstand erhielt man 2,09 g 5-[(1S,2S,5S)-6,6- Dimethylbicyclo[3,1,1]hept-2-yl]-3,3-dimethylpentancarbonsäure.
  • E) 0,6 g (16 mMol) Lithiumaluminiumhydrid wurden vorsichtig unter trockener Stickstoffatmosphäre mit 10 ml eines Gemisches von Toluol und Tetrahydrofuran 1 : 1 versetzt und 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Danach wurde in der Siedehitze eine Lösung von 0,2 g (8 mMol) der vorstehend erhaltenen Carbonsäure in 5 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Nach 3 Stunden Kochen am Rückfluß wurde die Reaktionsmischung auf 0°C abgekühlt und unter Rühren vorsichtig zunächst mit 0,6 ml Wasser, danach mit 0,6 ml 15%iger Natronlauge-Lösung und zum Schluß erneut mit 0,6 ml Wasser tropfenweise versetzt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit 5 ml Tetrahydrofuran gewaschen und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Als Rückstand erhielt man 1,7 g 5-[(1S,2S,5S)-6,6-Dimethylbicyclo [3,1,1]hept-2-yl]-3,3-dimethylpentanol] als farbloses Öl.
  • F) Zu einer Lösung von 2,4 g (10 mMol) des vorstehend erhaltenen Alkohols in 20 ml Dimethylsulfoxid wurden 1,4 g (25 mMol) festes, feinpulverisiertes Kaliumhydroxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Anschließend wurde tropfenweise eine Lösung von 1,9 g (10 mMol) N-(Chlorethyl)-morpholin-hydrochlorid in 10 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. Sodann wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre auf eine Temperatur von 120°C erhitzt und bei dieser Temperatur 3 Stunden gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch in 40 ml Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingedampft. Das als dunkelbrauner öliger Rückstand verbleibende Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter leicht erhöhtem Druck (Flash-Chromatographie, Säule: Kieselgel 60/Korngröße 0,04-0,063 mm) unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol 97,5 : 2,5 als Elutionsmittel gereinigt. Es wurden 700 mg N-(2-[5-((1S,2S,5S)-6,6- dimethylbicyclo[3,1,1]hept-2-yl]-3,3-dimethylpentyloxy]- ethyl)-morpholin als gelbes Öl erhalten.
  • G) Zu einer Lösung von 3,5 g (10 mMol) N-(2-[5-((1S,2S,5S)- 6,6-Dimethylbicyclo[3,1,1]hept-2-yl]-3,3-dimethylpentyloxy]- ethyl)-morpholin in 30 ml Aceton wurde unter Rühren eine Lösung von 3,1 g (10 mMol) 2-Brom-4,5-dimethoxybenzylbromid in 20 ml Acetonitril gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde sodann 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Aus dem als Rückstand verbleibenden Rohprodukt wurden mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter leicht erhöhtem Druck (Flasch-Chromatographie, Säule: Kieselgel 60/Korngröße 0,04-0,063 mm) unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol 85 : 15 als Elutionsmittel 4,2 g der Titelverbindung als Schaumharz isoliert und aus Isopropanol umkristallisiert. Es wurden 3,6 g kristallines N-(2-Brom-4,5-dimethoxybenzyl)-N-(2- [5-((1S,2S,5S)-6,6-Dimethylbicyclo[3,1,1]hept-2-yl]-3,3- dimethylpentyloxy]-ethyl)-morpholiniumbromid mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 169°C erhalten.
Beispiel I N-(2-Brom-4,5-dimethoxybenzyl)-N-2-[5-((1S,2S,5S)-6,6- dimethylbicyclo[3,1,1]hept-2-yl]-3,3-dimethylpentyloxy]- ethyl)-morpholiniumbromid enthaltende Tabletten
Es wurden Tabletten in folgender Zusammensetzung pro Tablette hergestellt:
N-(2-Brom-4,5-dimethoxybenzyl)-N-(2-[5-((1S,2S,5S)-6,6-dimethylbicyclo[3,1,1]hept-2-yl]-3,3-dimethylpentyloxy]-ethyl)-morpholiniumbromid|20 mg
Maisstärke 60 mg
Milchzucker 135 mg
Gelatine (als 10%ige Lösung) 6 mg
Der Wirkstoff, die Maisstärke und der Milchzucker wurden mit der 10%igen Gelatine-Lösung eingedickt. Die Paste wurde zerkleinert, und das entstandene Granulat wurde auf ein geeignetes Blech gebracht und getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet und in einem Mixer mit weiteren folgenden Hilfsstoffen vermischt:
Talkum|5 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Maisstärke 9 mg
und sodann zu Tabletten von 240 mg verpreßt.
Beispiel II N-(2-Brom-4,5-dimethoxybenzyl)-N-(2-[2-(dimethyl-[2- ((1S,2S,5S)-6,6-dimethylbicyclo[3,1,1]hept-2-yl]-ethyl]- silyl)-ethoxy]-ethyl)-morpholiniumbromid enthaltende Tabletten
Es wurden Tabletten in folgender Zusammensetzung pro Tablette hergestellt:
N-(2-Brom-4,5-dimethoxybenzyl)-N-(2-[2-dimethyl-[2-((1S,2S,5S)-6,6-dimethylbicyclo[3,1,1]hept-2-yl]-ethyl]-silyl)-et-hoxy]-ethyl)-morpholiniumbromid|20 mg
Maisstärke 60 mg
Milchzucker 135 mg
Gelatine (als 10%ige Lösung) 6 mg
Der Wirkstoff, die Maisstärke und der Milchzucker wurden mit der 10%igen Gelatine-Lösung eingedickt. Die Paste wurde zerkleinert, und das entstandene Granulat wurde auf ein geeignetes Blech gebracht und getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet und in einem Mixer mit weiteren folgenden Hilfsstoffen vermischt:
Talkum|5 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Maisstärke 9 mg
und sodann zu Tabletten von 240 mg verpreßt.

Claims (7)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I worin
Z Kohlenstoff oder Silicium bedeutet,
R¹ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet,
R² Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet,
R¹ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet,
R⁴ niederes Alkyl bedeutet,
R⁵ niederes Alkyl bedeutet, und
X- das Anion einer pharmakologisch akzeptablen Halogen­ wasserstoffsäure oder niederen aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure darstellt.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Halogen und R² und R³ niederes Alkoxy, insbesondere Methoxy, darstellen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R⁴ und R⁵ Methyl bedeuten.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z Silicium ist.
5. Arzneimittel enthaltend eine pharmakologisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche pharmakologische Hilfs- und/oder Trägerstoffe.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I worin
Z Kohlenstoff oder Silicium bedeutet,
R¹ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet,
R² Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet,
R³ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet,
R⁴ niederes Alkyl bedeutet,
R⁵ niederes Alkyl bedeutet, und
X- das Anion einer pharmakologisch akzeptablen Halogen­ wasserstoffsäure oder niederen aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II worin Z, R⁴ und R⁵ obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III worin R¹, R², R³ und X obige Bedeutung besitzen, umsetzt.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel II worin
Z Kohlenstoff oder Silicium bedeutet,
R⁴ niederes Alkyl bedeutet und
R⁵ niederes Alkyl bedeutet.
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