SU1281172A3 - Способ получени производных пирролидина в виде смеси диастереоизомеров или их оптически активных антиподов или их кислотно-аддитивных солей - Google Patents
Способ получени производных пирролидина в виде смеси диастереоизомеров или их оптически активных антиподов или их кислотно-аддитивных солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU1281172A3 SU1281172A3 SU823466582A SU3466582A SU1281172A3 SU 1281172 A3 SU1281172 A3 SU 1281172A3 SU 823466582 A SU823466582 A SU 823466582A SU 3466582 A SU3466582 A SU 3466582A SU 1281172 A3 SU1281172 A3 SU 1281172A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- oxo
- pyrrolidinyl
- acid
- mixture
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 title description 2
- -1 2- (diisopropylamino) ethyl Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 claims description 8
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 claims description 8
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 claims description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- DQQHMRVHTMHDGE-DTORHVGOSA-N 2-[(2r,6s)-2,6-dimethylpiperidin-1-yl]ethanamine Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1CCN DQQHMRVHTMHDGE-DTORHVGOSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N propionic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RKAIYYLGFYGDSO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl)acetic acid Chemical compound OC1CCN(CC(O)=O)C1=O RKAIYYLGFYGDSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N ethyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- QCSDFRALCRYABM-UHFFFAOYSA-N (1-acetamido-2-oxopyrrolidin-3-yl) acetate Chemical compound C(C)(=O)NN1C(C(CC1)OC(C)=O)=O QCSDFRALCRYABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFCHBMSVKKTTFA-ZCFIWIBFSA-N (3r)-3-trimethylsilyloxypyrrolidin-2-one Chemical compound C[Si](C)(C)O[C@@H]1CCNC1=O KFCHBMSVKKTTFA-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N (3s)-n-[(3s,5s,6r)-6-methyl-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-5-(2,3,6-trifluorophenyl)piperidin-3-yl]-2-oxospiro[1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3,6'-5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridine]-3'-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2[C@H](N(C(=O)[C@@H](NC(=O)C=3C=C4C[C@]5(CC4=NC=3)C3=CC=CN=C3NC5=O)C2)CC(F)(F)F)C)=C(F)C=CC(F)=C1F QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N 0.000 description 1
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STDUAJGQCNHVFQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CN1CCC(O)C1=O STDUAJGQCNHVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GNPIWUURZKCGCP-UHFFFAOYSA-N N-(3-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl)acetamide Chemical compound C(C)(=O)NN1C(C(CC1)O)=O GNPIWUURZKCGCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100513046 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) eth-1 gene Proteins 0.000 description 1
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical group NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209149 Zea Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229940047583 cetamide Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N dicarbide(2-) Chemical compound [C-]#[C-] VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002031 ethanolic fraction Substances 0.000 description 1
- NEQKXNVCZNBWFX-ZETCQYMHSA-N ethyl 2-[(3s)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1CC[C@H](O)C1 NEQKXNVCZNBWFX-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CC XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)Br ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVZXURTCKPRDQ-CQSZACIVSA-N n-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[(3r)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-5-(1h-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1[C@H](O)CCN1C1=NC=C(C(=O)NC=2C=CC(OC(F)(F)Cl)=CC=2)C=C1C1=CC=NN1 VOVZXURTCKPRDQ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Electronic Switches (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс гетероциклических соединений, в частности производных пирролидина общей формулы 1: CH2-CH,fC(OR,)-C
Description
Изобретение относитс к способу получени новых производных пирролидина общей структурной формулы Rj, СО-ТЯВДз где R, водород или низший алканои RI - водород или низший алкил; I . . - rt f Ri - водород ИЛИ 2-(диизопропилr .j сим . , амино)этш1 или 2-(2,6-диметил-1-пипе ридинил)этил. в виде смеси диастереоизомеров или их оптически активных антиподов или их кисло тис-аддитивных солей, отлича ющихс ценными фармакологическими свойствами. Целью изобретени вл етс разработка способа получени новых производных пирролидина, обладающих улучшенными фармакологическими свойствами . Способ иллюстрируетс следующими примерами. Пример 1. а) К 51,9 г (R/S) -З-триметилсилилокси-2-пирролидона и 136 мл этилового эфира бромуксусной кислоты в 520 мл безводного аце тонитрила прибавл ют по порци м с перемешиванием при 45-50 С в течение 30 мин 38,3 г 55%-ной диспер сии гидрида натри в минеральном ма ле. Затем смесь довод т в течение 30 мин при перемешивании до темпера туры дефлегмации, дополнительно перемешивают 1 ч с обратным холодильником и затем фильтруют. I Фильтрат упаривают и оставшийс остаток, содержащий этиловый эфир (R/S)-2-(3-тpимeтилcилилoкcи-2-oкco-1-пирролидинил ) уксусной кислоты, раствор ют в 500 мл тетрагидрофурана . К этому раствору прибавл ют 71 мл 1 н. сол ной кислоты и через 15 мин-7,2 г гидрогенкарбоната натри , после чего перемешивают 7 мин при комнатной температуре и затем упаривают. Остаток три раза экстраги руют ацетонитрилом и соединенные экстракты ацетонитрила упаривают. Ос таток хроматографируют на силикагеле (размер зерен 0,2 - 0,5 мм). Элюированный хлористым метиленом и этил ацетатом этиловый эфир (R/S)-2-(312 2 -окси-2-оксо-1-пирролидинил)уксусной ислоты кристаллизуют из смеси этилацетат/н-гексан (1:2), т.пл. 80,5й1° г Ь) 11,5 мл -v25%-Horo раствора гидроокиси аммони прибавл ют к 2,50 г этилового эфира (R/S)-2-(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил )уксусной кислоты, после чего перемешивают 1 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси прибавл ют ацетонитрил и упаривают к полученному остатку п ть раз прибавл ют ацетонитрил и Каждый раз упаривают. Получают (R/S)Лс1ли1ьи-1 ус13 yiiduinocinji . нилучснич „ / ;, , ,. -2-(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил): ацетамид, который после перекристаллизации из смеси метанол/диэтиловьш эфир (1:2) плавитс при 163-164 С. Пример 2. 4,5 г этилового эфира (R/S)-2-(3-oкcи-2-oкco-l-пирролидинил )уксусной кислоты нагревают с 7,1 г цис-2-(2,6-димeтил-l-пипepйдинил ) этиламина 3j5 ч в атмосфере азота до 100С. Затем прибавл ют диэтиловый эфир, перемешивают, фильтруют и остаток на фильтре (6,5 г) хроматографируют на 30 г силикагел (размер зерен 0,2 -0,5мм). Элюированный хлористым метиленом и метанолом (R/S)циc-N- 2-(2,6-диметил-1-пиперидинил )(З-окси-2-оксо-1-пирролидинил )ацетамид имеет после перекристаллизации из этилацетата т.пл. 131-132 С. Пример 3. 4,5г этилового эфира (R/S)-2-(3-oKCo-2-oKco-l-nHpролидинйл )уксусной кислоты нагревают с 6,1 г 2-(диизопропиламино-)этилами .на в атмосфере азота 3,5 ч до 100 С. Сырой продукт реакции хроматографируют окисью алюмини (нейтральное состо ние, степень активности III). Смесью этилацетат/этиловый эфир (1:1) и этиловым спиртом элюируют ( R/S)-N- 2-(диизопропиламино) (3-окси-2-оксо-1 пирролидинил) ацетанид. После перемешивани в диэтиловом эфире он имеет т.пл. 9193°С , т.кип. 230-250°С/0,01 ммрт.ст. (трубка с шаровым расширением). Пример4. а)К суспензии 34,0 г (R)-4-aминo-2-oкcи-мacл нoй кислоты в 340 мл безводного о-ксилола прибавл ют 89 мл гексаметилдисилазана и 0,6 мп триметилхлорсилана. Смесь нагревают в течение 4 ч при перемешивании до кипени и затем упаривают . Остаток четг.1ре раза экстрагируют толуолом. Соединенные толуольные экстракты упаривают в вакууме, после чего остаток отгон ют трем порци ми. Получают (R)-3-(триметилс лилокси)-2-пирролидинон с т.кип. 90 100С/0,01 мм рт.ст. (трубка с шаро вым расширением). b)Повтор ют пример 1 по пункту а с той разницей, что в качестве ис ходного продукта примен ют (R)-3- (триметилсилилокси)-2-пирролидинон После перекристаллизации из смеси этилацетат/н-гексан получают этиловый эфир .К)-(+)-2--(3-окси-2-оксо-1-пирролидинш1 ) уксусной с т.пл. 84-85°С; « ° +68°;W746 jg5 225 (диметилформамид, с 1,0), c)Из этилового эфира (R)-(+)-2- (3-ОКСИ-2-ОКСО-1-пирролидинил)уксу ной кислоты получают согласно опнса ному в пункте Ь примера 1 способу (К)-(+)-2-(3-окси-2-оксо-1-пирроли .динил)ацетамид с т.пл. 197-198°С; , . ( диметилформамид, с 1,0). Пример 5, Из этилового эфи ра (R) -(+)-2- (3-ОКСИ-2-ОКСО-1-пирро лидинил)-уксусной кислоты получают согласно описанному в примере 2 спо собу (R)- (-ь) -цис-N- 2- (2,6-диметил-1-пиперидинил )(З-окси-2-ок CO--I-пирролидинил)ацетамид с т.пл. 101- 102°С; ы1ё + 43°;М::,. + ° (ацетонитрил, с 1,00). Пример 6. а) Aнaлoги iнo спо собу, описанному в пункте а примера 4, получают из (5)-(-)-4-амино -2-окси-масл ной кислоты этиловый эфир (8)-(-)-2-(3-оксй-2-оксо-1-пир ролидинил)уксусной кислоты с т.пл. 85 - 85,50с; М,° -690;MS, -84 Мзб -259° (хлороформ, с 1,С). Ь) Согласно способу, описанному в пункте К) примера 1, получают из этилового эфира (S)-(-)-2-(3-окси-1-пирролидинил )уксусной кислоты (S)-(-)-2-(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил ) а цетамид с т.пл. 197 - 198 С; W -82°;Ы-, -99°;М,„ (диметилформамид, с 1,СО). Пример 7. Из этилового эфира (8)-(-)-2-(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил )уксусной кислоты полу чают аналогично описанному в примере 2 способу (8)-(-).цис-Ы- 2-(2,6-диметил-Ь-пиперидйнил )(3-ОКСИ-2-ОКСО-1-пирролидинил )ацетамид ст.пл. 101 - 03°С; -44°; (ацетонитрил , с J0) . П р и м е р 8. а) 15,0 г этилового эфира (R/S)-2-(3-oкcи-2-oкco-l-пирролидинил )уксусной кислоты раствор ют в 150 мл абс.спирта и при- . бавл ют 1,95 г натри , растворенного в 38 мл абс.спирта. Прибавл ют 1,5 мл безионной воды, после чего перемешивают всю ночь при ком натной температуре. К полученной суспензии прибавл ют 250 мл диэтилового эфира и затем фильтруют. Получают натриевую соль (К/8)-2-(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил )уксусной кислоты. Соль перемешивают в 200 мл ацетонитрила и 12 мл 25%-ной сол ной кислоты в течение ночи при комнатной температуре . После этого упаривают. В остаток , полученный после упаривани , два раза прибавл ют ацетонитрип и каждьй раз упаривают. Остаток кип т т в 320 мл ацетонитрилй при температуре дефлегмации, после чего фильтруют в гор чем состо нии и фильтрат перемешивают 3 ч на лед ной бане. I. Путем фильтровани выдел ют (R/S)-2- (3-ОКСИ-2-ОКСО-1-пирролидинил)уксусную кислоту с т.пл. 153-154°С. Ь) К 1,0 г (R/S)-2-(3-oкcи-2-oксо-1-пирролидинил )уксусной кислоты и 1,03 г 94,7%-ного цис-2-(2,6-диметил-1-пиперидинил )этиламина, растворенного в 20 мл диметилформамида, Прибавл ют по капл м при 1,30 г дициклогексилкарбодиимида, растворенного в 6 мл диметилформамида. Перемешивают 4 сут при комнатной температуре , в реакционную смесь прибавл ют 0,23 г безионной воды и упаривают в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. В остаток прибавл ют п ть раз толуол и каждый раз упаривают. Растворимые в хлороформе доли остатка хроматографируют на 60 г окиси алюмини (степень активности lit, нейтральное состо ние). Спиртовой элюат еще раз хроматографируют на I5 г окиси алюмини (степень активности III, нейтральное состо ние ). Элюирование ацетонитрнлом и . этанолом фракции содержат согласно газохроматографии и масс-спектрометрии (К/8)-цис-К- 2-(2,6-диметш1-1- пиперидинил )(З-окси-2-окоо-1 -пирролидинил) ацетамид. Пример9. а)4,0г (R/S)-2- (3-окси 2-оксо-1-пирролидинил)уксус ной кислоты, 80 мл абс. тетрагидрофу рана и 5 мл ацетилхлорида кип т т 4 ч с перемешиванием при температуре дефлегмации. После этого смесь упаривают. Остаток фильтруют на силикагеле (размер зерен 0,2 - 0,5 мм) Остаток, получаемьш при упаривании элюированной посредством этилацетата фракции, перемешивают с диэтиловым эфиром. Путем фильтровани выдел ют (.R/S)-2-(3-aцeтoкcи-2-oкco-l-пиppoлидинил )yкcycнyю кислоту с т. т.пл. 95-)6°С, Ь) 1,81 г 2-хлор-1-метил-пиридинийодида взвешивают в 10 мл хлористого метилена и к нему прибавл ют при комнатной температуре 1,20 г (R/S)-2- (3-&цетокси-2-оксо- -пирро лидинил)уксусной кислоты. В течение 15 мин прибавл ют по капл м при 0°С раствор 0,98 г 94,7%-ного цис-2- (2,6-диметил-1 -пиперидинил)этиламина и 3,02 мл триэтиламина в 20 мл хлористого метилена, после чего пер мешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем упаривают и остаток хроматографируют на окиси алюмини (степень активности III, нейтральное состо ние), Элюированны хлороформом материал хроматографиру ют на силикагеле (размер зерен 0,2 0,5 мм),.Элюированный спиртом (R/S) -ЦИС-Х2-(2,6-диметил-1-пиперидинил) -этил -2-(З-ацетокси-2-оксо-1-пирролидинил )ацетамид имеет после кристаллизации из диэтилового эфнрат.п :120 - . Пример 10. Примен ют 1,0 (R/S)-2-(З-ацетокси-2-оксо- -пиррол динил)-уксусной кислоты в 15 мл абс тетрагидрофурана, после чего прибав л ют одной порцией 0,98 г N,N -карбонил-диимидазола . Перемешивают при комнатной температуре до тех пор,. пока образование газа не закончитс . Прибавл ют 0,86 г 94,7%-ного цис-2-(2,6-диметил-1-пиперидинил) этиламина, смесь оставл ют сто ть в течение ночи при комнатной температ ре и затем упаривают. Остаток хрома тографируют на 60 г окиси алюмини (степень активности III, нейтрально . состо ние) . Элюированный хлористым метиленом (R/S)-цис-N- 2-{2,6 диметил-1-пиперидинил )(3-ацетОКСИ-2-ОКСО-1-пирролидинил )ацетамид меет после размешивани т.пл. 121 122°С . Пример П. а) 1,70гзтиового эфира (R/S)-2-(3-окси-2-(:,ко-1 -пирролидинил)уксусной кисл: Ы ип т т с перемешиванием 2,5 ч при емпературе дефлегмации в 30 мл хлоистого метилена и 0,53 мл ацетиллорида Затем смесь вьтаривают. Остаток отгон ют в трубке с шаговым расрасширением . Получают этиловый эфир (R/S)-2-(3-ацетокси-2-оксо 1-пирролидинил )уксусной кислоты с т.пл. 225°С/0,01 мм рт.ст. Ь) К 0,40 г этилового эфира (R/S)-2- (З-ацетокси-2-оксо-1-пирролидинил ) уксусной/кислоты прибавл ют 45мл насыщенного раствора аммиака в метаноле . Оставл ют сто ть 1 ч при комнатной температуре и затем реакционную смесь выпаривают, В остаток прибавл ют четыре раза ацетонитрил и каждый раз выпаривают. Получают (R/S)-2- (3-ОКСИ-2-ОКСО-1-пирролидинил) ацетамид, который после перекристаллизации из смеси метанол/этиловый эфир (1:3) плавитс при 163-164 С. Пример 12. (R/S)-2-(3-aueTОКСИ-2-ОКСО-1-пирролидинил )уксусной кислоты кип т т 2 ч при температуре дефлегмации в 20 мл толуола и 0,54 мл тионилхлорида. После выпаривани реакционной смеси остаток 2 раза встр хивают с толуолом и толуол упаривают в вакууме. 0,5 г остатка, содержаш;его сырой хлорид (R/S)-2-(3-ацетокси-2-оксо-1-пирролидинил )уксусной кислоты, оставл ют на ночь в насыщенном растворе аммиака в метаноле . После упаривани растворител остаток хроматографируют на 5 г силикагел (размер зерен 0,2 - 0,5 мм). Элюат (хлористый метилен/метанол, 1:1) содерлсит (R/S)-2-(З-окси-2-оксо-1-пирролидинил )ацетамид. Ир и м е р 13. К 1,5 г (R/S)-2- (З-ацетокси-2-оксо-1-пирролидинил) уксусной кислоты, 40 мл хлороформа и 0,86 г N-оксисукцинимида прибавл ют.: 1,64 г дициклогексилкарбодиимида, растворенного в 20 мл хлороформа, при комнатной температуре. После 4 ч. твердое вещество отфильтровывают, после чего фильтрат концентрируют и еще раз фильтруют. Фильтрат упаривают , В остаток прибавл ют при комнатной температуре 40 мл насьш);енг ного раствора аммиака в метаноле. Перемешивают 5 мин при комЕ1атной температуре, затем прибавл ют 10 мл свободной от ионов воды и перемешивают еще в течение 30 мин при комнатной температуре. Выпанишй твердый осадок отфильтровывают. Фильтрат выпаривают , остаток перемешивают в 30 мл ацетонитрила и выкристаллизог вавшийс продукт перекристаллизовыва ют еще два раза из ацетонитрила. Получают (R/S)-2- (3-ОКСИ-2-ОКСО-1-пирролидинил )ацетамид с т.пл. 162 164°С . Пример 14. 1,50 г (R/S)-2I- (З-окси-2-oKco-l-пирролидинил)уксус |ной кислоты раствор ют в 50 мл хло роформа и 10 мл диметилформамида. К этому прибавл ют 1,08 г N-оксисукцинимида . Затем прибавл ют 2,08 г ди циклогексилкарбодиимида, растворенно го в 25 мл хлороформа. Смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре и затем отфильтровывают выпавший твердый осадок. Фильтрат концентрируют до объема 20 мл и затем еще раз фильтруют. Фильтрат выпаривают и к остатку прибавл ют 1,70 г 94,7%ного цис-2- (2,6-диметил-1-пиперидинил )этиламина. Смесь оставл ют сто ть в течение ночи при комнатной тем пературе и удал ют в вакууме избыточ ный цис-2-(2,6-диметил-1-пиперидинил )этиламин. Остаток хроматографируют на 60 г окиси алюмини (степень активности 1, до основного состо - : . ни ). Элюированные хлороформом и спиртом фракции выпаривают. Остаток перемешивают в 35 мл смеси диэтиловый эфир/этанол (2:1) при комнатной температуре. Получают (К/5)-цис-К- 2 -(2,6-диметил-1-пиперидинил)этил -2- (3-ОКСИ-2-ОКСО-1-пирролидинил) ацетамид, (т.пл. 116-120.С), который после повторной хроматографии на окиси алюмини (степень активности ЦТ, нейтральное состо ние) и перекристаллизации из этилацетата плавит с при 126-128°С. Пример 15. Примен ют 1,2 мл этилового эфира хлормуравьиной кис поты в 12 мл хлороформа, после чего прибавл ют по капл м при -30 С в теч ние 30 мин 2,0 г (К/8)-2-(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил )уксусной кислоты и 1,74 мл триэтиламина, растворенного в 50 мл хлороформа. После пе, ремешивани в течение 120 мин при . температуре от -20 до -10°С прибавл ют по капл м 2,07 г 94,7%-ного цис-2- (2,6-диметил-I-пйперидинил)этиламина , растворенного в 10 мл хлороформа . Оставл ют сто ть в течение ночи при комнатной температуре. Затем выпаривают и остаток (б г) хроматографируют на 120 г о.киси алюмини (степень активности Г11, нейтральное состо ние). Элюированный ацетонитрилом и этиловым спиртом (R/S)-UHC-N- 2-(2,6-диметил-1-пипе- , ридинил)(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил )ацетамид имеет после повторной хроматографии на окиси алюмини и перекристаллизации из этилацетата с т.пл. 128-130 С. Пример 16. Аналогично примеру 15 получают из 2 г (R/S)-2-(3-ацетокси-2-оксо-1-пирролидинил )уксусной кислоты с применением раствора аммиака в метаноле вместо цис-2- (2,6-диметил-1-пиперидинил)-этиламина (R/S)-2- (Згокси-2-оксо-.1-пирролидинил ) ацетамид. Очистку осуществл ют не хроматографией, а перемешиванием хлороформа. Получают продукт с т.пл. 161-163°С. Пример 17. Аналогично примеру 15 получают из 0,8 г (R/s)-2- З-ацетокси-2-оксо-I-пирролидинил ) уксусной кислоты сырую реакционную смесь, которую хроматографируют на 40 г окиси алюмини (степень активности III, нейтральное состо ние). Элыированный хлороформом (R/S)-циc-N- 2- (2,6-диметил-1-пиперидинил) т. (З-ацетокси-2-оксо-1-пирролидинил ацетамид)имеет после размешивани в диэтиловом эфире т.пл. 121 ,122°С. Пример 18. а) Из (R/S)-3-триметилсилилокси-2-пирролидинона и этилового эфира 2-бромпропионовой кислоты получают согласно описанному в пункте а примера 1 способу этиловый эфир (R/S)-2-(3-ОКСИ-2-ОКсо-1-пирролидинил ) пропионовой.кислоты с т.пл. 200°С/0,05 мм рт.ст. (трубка с шаровым расширением). Ь) Согласно описанному в пункте Ь примера 1 способу получают из этилового эфира (R/S)-2-(3-oкcи-2-oксо-1-пирролидинил пропионовойкислоты после хроматографической фильтрации на силикагеле (размер зерен 0,2 - 0,5 мм), элюировани смесью ацетонитрил/этанол (1:1) и кристалли-1 зации из ацетонитрила амид (R/S)-29 1 -(3-ОКСИ-2-ОКСО-1-пирролидинил)пропионовой кислоты с т.пл. 139-141с. Пример 19. 1,5 г этилового эфира (R/S)-2-(3-ОКСИ-2-ОКСО-1-пирролидинил )пропионовой кислоты О тавл ют сто ть вместе с 2,45 г цис-2- (2,6-диметил-1-пиперидинил)этиламина 24 ч при комнатной температур Затем избыточный цис-2-(2,6-диметил -1-пиперидинил)этиламин отгон ют в высоком вакууме и остаток (3,5 г) хроматографируют на 230 г силикагел .(размер зерен 0,2 - 0,5 мм). Элюированный метанолом амид (R/S) -ЦИС-N- 2-(2,6-диметил-1-пипepидинил )этил 2- (3-окси-2-оксо-1-пирролидинил )пропионовой кислоты имеет после перекристаллизации из этилаце тата т.пл. 129 - 130 С. П ри м. е р 20. а) Из (R/S)-3- -триметйлсилилокси-2-пирролидинона и этилового эфира 2-броммасл ной кислоты получают согласно описанному в пункте Q примера 1 способу этиловый эфир (R/S)-2-(3-окси-2-ок со- -пирролидинил)масл ной кислоты с т.пл. 205°С/0,02 мм рт.ст. (трубка с шаровым расширением). Ь) Из 2,05 г этилового эфира (R/S)-2-(3-ОКСИ-2-ОКСО-1-пирролидинил )масл ной кислоты получают согла но описанному в примере 2 способу после хроматографической чистки не выкриста:1лизовавшийс амид (R/S)-itH -N- 2- (2,, 6-диметил-1 -пиперидинил) этил -2-(3-ОКСИ-2-ОКСО-1-пирролидинил )масл ной кислоты. П р и м е р 21. Аналогично спос бу, описанному в пункте Ъ) примера 1 получают из этилового эфира (R/S)-2 -(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил)масл ной кислоты с 25%-ным раствором гид роокиси аммони после перекристаллизации из ацетонитрила амид (R/S)- (3-ОКСИ-2-ОКСО-1-пирролидинил)-мас л ной кислоты с т.пл. 121-122 С. Пример 22. а) 2,0 г этилового эфира (R/S)-2-(3-ОКСИ-2-ОКСО-пирролидинил )уксусной кислоты раст вор ют в 340 мл пиридина, после чег прибавл ют при О - 5°С по порци м 3,54 г (-)-(3-оксо-4,7,7-триметил-2 -оксабицикло 2,2,2 -гепт-1-ил)карбонилхлорида , -23° (СС, с 2,0), После перемешивани в течение ночи при комнатной температуре выпаривают. К остатку прибавл ют че тыре раза толуол и каждый раз выпар ают. Остаток хроматографируют на 80 г окиси алюмини (степень активности 1115 нейтральное состо ние). Элюированные хлороформом фракции выпаривают и остаток кристаллизуют в иэтиловом эфире. Получают смесь диастереоизомеров этилового эфира 2-{3- (З-оксо-4,7,7-триметил-2-оксабицикло 2,2, rj -гепт-1-ил)карбонилокси1-2-оксо-1-пирролидинил уксусной кислотьь с т.пл. 89 - 91С. Ь) Путем жидкостной хроматографии при высоком давлении смеси диасте .реоизомеров этилового эфира 2-|3-(3-Ьксо-4 ,7,7-триметил-2-оксабицикло 2,2, Q-гепт-1-ил)карбонилокси 2-оксо-1 -пирролидинил уксусной кислоты на преднагружейных колоннах Hibar-Lichrosorb . RTDJOL (250 х 4 мм, размер зерен 10 мкм) элюированием с 12% тетрагидрофурана и 0,2% изопропиламина в н-гексане провод т разделение обоих компонентов. Т.пл. этилового эфира (R) (3-оксо-4 ,7,7-триметил-2-оксабицикло 2,2,1 -гепт- -ил )-карбонилокси -2-оксо-1-пирролидинил уксусной кислоты 107108 С после перекристаллизации из смеси бензол/н-гексан (1:2). с) 0,60 г этилового эфира (R) (З-оксо-4,7,7-триметил-2-оксабицикло 2,2, l -гепт-1-ил)-карбонилокси -2-оксо-1-пирролидинил уксусной кислоты перемешивают в 25 мл насыщенного раствора аммиака в метаноле 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают. К остатку прибавл ют четыре раза ацетонитрил и каждый раз упаривают. Путем двукратного перемешивани остатка в этилацетате получают (R)-(4)-2-(3-oкcи-2-oкco- -пиppoлидинил )-aцeтaмид с т.пл. 190 - 195° С. Y +78 ; г ;1 2°, П/ ° Г ,Т 2О +94°; oil ° Sof (диметилформМ546 + W-b(. амид, с 1,0). Пример 23. а)К1,Ог (R/S)-Ei;ncrN- 2- (2,6-диметил-1 -пиперидинил) (3-ОКСИ-2-ОКСО- -пирролиди- нил)ацетамида, растворенного в 10 мл пиридина, прибавл ют при 0° по порци м 0,86 г (-)-(З-оксо-4,7,7-триметил-2-оксабицикло 2 ,2,Q -гепт- -ил )кapбoнилxлopидa.oiЗ 5° g -23 (ССЦ , .с 2,0). После перемешивани в течение 4 ч при комнатной температуре пиридин выпаривают. К остатку прибавл ют три раза толуол и каждый раз вьшаривают. Остаток хроматографи1112 руют на 30 г окиси алюмини (степень активности 111, нейтральное состо ние ) . Элюат хлороформа содержит смес диастереоизомеров цис-N-р-(2,6-диметил-1-пиперидинил )этил1-2-.3- (3-оксо-4 ,7,7-триметил-2-оксабицикло 2,2, l -гепт-1 -ил) карбонилокси -2-ок со-1-пирролидинил ацетамида. Этот продукт дальше обрабатывают без дополнительной очистки. b)Путем жидкостной хроматографии при высоком вакууме смеси диастереоизомеров цис-N- 2-(2,6-диметил-1-пиперидинил ) (З-оксо-4,7 ,7-триметил-2-оксабицикло 2,2,1J-гепт-1-Ш1 )карбонилокси -2-оксо-1-пирролидинил адетамида на преднагруженных колоннах Hibar-Lichrosorb RTDJOL (250 X 4 мм, размер зерен 10 мкм) провод т при злюировании 24% тетрагидрофурана и 0,4% изопропиламина в н-гексане разделение обоих компонентов . c)Из (К)-цис-Ы- 2-(2,6-диметил-1 -пиперидинил) зтил (3-оксо-4 ,7,7-триметил-2-оксобицикло 2,2, -гепт-1-ил)карбонилокси -2-оксо-1-пирролидинил ацетамида можно получить путем обработки водным аммиаком (R)-ЦИС-N- 2- (2,6-диметил-1 -пипернггдинил )(3-ОКСИ-2-ОКСО-1-пиррол идинил ) аце тамид. Т.пл. 1 01 +52°; ci f +162 (ацетонитрил , с 1,00). d) Из (S)-циc-N- 2-(2,6-диметил-1-пиперидинил ) З- Г(3-оксо-4 ,7 ,7-триметил-2-оксабицикло 2,2, ij-j -гепт-1 -ил)карбонилокси -2-оксо-1-пирррлидинил ацетамида можно получить путем обработки водным аммиаком (S)-цис-N- 2-(2,6-диметил-1-пиперидинил ) (3-окси-2-оксо-1 -пирролидинил )ацетамид. Т.пл. 101103°С (из этилацетата Г) 4 тп . лЛ7 (- rt 20 . т О Г / 5-45 5 ;И -165 (ацетонитрил , с 1,0). п-р и м е р 24. 2,97 г (R/S)-цис-N- 2-(2,6-диметил-1-пиперидинил ) зтил -2-(3-ОКСИ-2-ОКСО-1-пирролидинил )ацетамида раствор ют в 10 мл этанола. К этому раствору прибавл ют 1,26 мл 7,93 н. раствора хлористого водорода в этаноле. После этого выт паривают и остаток высушивают в высоком вакууме. Получают (К/3)-цис-N- 2- (2,6-диметил-1-пиперидинил) этил -2- (З-окси-2-oKco-l-пирролидинил ацетамид-гидрохлорид с т.разл. 97°С. Вычислено, %: С 53,96; Н 8,45; 12,59. C,,Oj.HCl, MG 333,86 Найдено, %: С 53,98; Н 8,57; N 12,40. В табл.1 приведена структура сое
8 1,4
-(
(R,S)
13
128117214
В табл.2 приведен выход целевых
Продолжение табл,1
продуктов по примерам 1-2А, Таблица 2
Пример 25. Приготовление таблеток из соедииений общей формулы 1 .
(R/S)-uHc-l5- 2- (2,&-Диметил-1 -пиперидинил )этил -2-(3-окси-2-оксо1-пирролидинил )ацетамид можно примен ть в качестве действующего начала дл получени таблеток следующего состава, мг:
Действующее
начало1
Лактоза100
Кукурузный
крахмал68,5
Стеарат магни 0 ,5
Итого170
Тонко размолотое действующее начало , распьшенную лактозу и 1 ч кукурузного крахмала перемешивают
Продолжение табл.2
40ДРУ другом. Смесь просеивают через сито, после чего ее обрабатьшаЮ клейстером из кукурузного крахмала. Затем перерабатывают в гранул т, высушивают и просеивают через сито.
45 Просе нный гранул т перемешивают со стеаратом магни и из смеси прессуют таблетки весом 170 мг.
Пример 26. Производные пирролидина общей формулы 1 представ50 л ют собой новые соединени с весьма ценными фармакологическими свойствами . Они обладают лишь незначительной токсичностью и способны противодействовать экспериментально
55 вызванной мозговой недостаточности.
Экспериментальна аппаратура представл ет собой щик типа Skinпег box с решетчатым дном (30 х 40 см) и серой пластмассовой плат17 ,128 формой (15 X 15 X 0,8 см) в правом переднем углу. Крыс-самцов (100-120 г) помещают на платформу. Как только крыса спускаетс на решетчатое дно, на ее лапы воздействуют электрическим разр дом (0,8 мА). Обычно крысы прыгают обратно на платформу. Так как крысы пытаютс еще несколько раз спуститьс на решетку, воздействие электрическим разр дом повтор ют 3 5 раз, после чего крысы дают так называемый пассивный избегающий ответ , т.е. больше не пытаютс спуститьс на решетку. После обучени животных дел т на три группы по 30 особей. Первой группе впрыскивают внутрибрюгаинно (в/б) 0,3 мг/кг скополамина и ввод т перорально (п.о.) дистиллированную воду (2 мл/кг). Второй группе в/б впрыс-кивают 0,3 мг/кг скополамина и п.о. ввод т исследуемое вещество. Третьей группе дают только дистиллированную воду (п.о.). Через 2 ч кажду1о крысу один раз помещают на платформу щика Skinner box. Критерием оценки положительного действи препарата на кратковременную пам ть вл етс пребывани,е животного в течение 60 сек на платформе . Статистически характерна разница между полученными результатами первой и второй группы определ етс с помощью опыта х 70-75 %. У животных, получивших только дис . тиллированную воду (перорально), через 2-4 ч после обучени сохран етс реакци пассивный избегающий ответ, т.е. они остаютс на платформе . У 85 - 92% животных, получивших скопол амин ( 0,3 мг/кг в/б.) и дистиллированную воду (п.о.), в течение 3 - 4 ч наблюдаетс ретроградный эффект на кратковременную пам ть, т.е. они не остаютс на платформе. Вещество, противодействующее мозговой недостаточности, способно снимать блокировку кратковременной пам ти, вызванную впрыскиванием 0,3 мг/кг скополамнна (в/б.). Доза препарата считаетс активной относительно скополамина в том случае, если количество положительных результатов значительно отличаетс от количества положительных результатов в контрольном опыте, т.е. на животных, получивN72 ши то со 5 в об пр ти 5Q -2 Б ли СИ Г 55 Ли СИ лы 18 скополамин (0,3 мг/кг в/б.) и ко дистиллированную воду (п.о.). табл.3 приведены активные дозы инений формулы (1), используемых исанном опыте, а также данные строй токсичности ( мьш:ей разовом введении п.о.). Таблица 3 А - (Е/3)-цис-К- 2-(2,6-диме1-пиперидинил )-этил -2-(З-оксиКСО-1-пирролидинил )ацетамид; (S)-2-(3-ОКСИ-2-ОКСО-1-пирроинил )ацетамид; В - (Е)-2-(3-ок2-ОКСО-1 -пирролидинил)ацетамкд; (R/S)-2-(3-ОКСИ-2-ОКСО-1-пирроинил )ацетамид; Д - (R/S)-N- 2иизопропиламино )этил -2-(3-ок2-ОКСО-1-пирролидинил )ацетамид. Таким образом, соединени формуI и их фармацевтически приемлеМЫ8 кислотно-аддитивные соли, которые имеют основной характер, можно примен ть в качестве фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты могут быть введены п.о. например в виде таблеток, лаковых таблеток, драже, твердых и м гких желатиновых капсул, растворов, эмул сий или суспензий или же ректально , например, в виде суппозиториев , или парентерально, например, в виде растворов дл инъекций. В табл.4 приведена фармакологическа активность вещества общей фо . мулы 1 (X) и веществ, близких по Структуре (Y и Z). Таблица
RrCH-CO-WHR,
Н 1
Таблица 5
Известное 1000 (тест с v5000 (патентприменением
Швейцарии 1 мг/кг ско2 20 Продолжение табл.4 Испытание с примением I мг/кг скополамина внутрибрющинно. цис-N- 2-(2,6-диметил-1-пиперидинил )(2-оксо-1-пирролидинил )ацетамид; Y - 2-(2-оксо-1-пирролидинил )ацетамид; Z - (диизопропиламино )(2-оксо-I-пирролидинил )-ацетамид. Из. табл.4 видно, что вещества общей формулы 1 отличаютс более высокой активностью по сравнению -с известными в еще с ТВ ами. Фармакодинамические свойства получаемых согласно предлагаемому способу соединений общей формулы 1 приведены в табл.5.
21
1281172
22 . Продолжение табл.5
-(CH)2-Ny3
он н
-(CH),j-N(i-Pr)2 н
-(CH)j-N(i-Pr)2 (R,S) 3
он н
Как видно из данных табл.5, дл получени одного и того же фармакодинамического эффекта соединений общей формулы I требуетс в 101000 раз меньше, чем известного соединени .
Claims (1)
- Формула изобретениСпособ получени производных пирролидина общей формулы I--.лт--Л0-NR -CH-CO-NHfij,где R, - водород или низший алканоил; Rj - водород или низший алкил; RJ - водород или 2-(диизопропиламино )этил или 2-(2,6-диметил-1-пиперидинил )этил, в виде смеси диастереоизомеров или их оптически активных антиподов или40000,1;0,3;1(S) 7,3050+100 мг/кг (испытание2000с применени- ем 1 мг/кг 4000 скополамина в/б) .5000их кислотноаддитивных солей, о т :личающийс тем, что.соединение общей формулы II- R,где R имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой общей формулы IIIOR4гN/IСН-СООН,RJ имеет указанное значение;4 водород или низший алканог-,ил или, если R - водород, . то дополнительно R -(3-оксо-4 ,7,7-триметил-2-оксабицикло 2 ,2,1 -гепт-1-ил)-кар бонил, или с ее этнповым эфиром, или кислоту общей формулы III подвергают последовательному взаимодействию с N,N -карбонилдиимидазолом или тионилхлоридом или этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты и с амином общей формулы II, с получением смеси диастереоизомеров , которую в случае -необходимости раздел ют на соответствующие рацематы с последующим рас ,щеплением рацематов на оптически ак12 224 тивные антиподы, ипи в случае необходимости перевод т в соответствующие соли путем обработки водным аммиаком . Приоритет по признакам: 24407.81при R - водород или низший алканоил; 05.05.82при R4 - З-оксо-4,7,7-триметил-2-окса- (бицикле 2,2, ij -гепт-1-ил )карбонил.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH4849/81A CH647234A5 (en) | 1981-07-24 | 1981-07-24 | Pyrrolidine derivatives |
| CH276882 | 1982-05-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1281172A3 true SU1281172A3 (ru) | 1986-12-30 |
Family
ID=25691358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU823466582A SU1281172A3 (ru) | 1981-07-24 | 1982-07-22 | Способ получени производных пирролидина в виде смеси диастереоизомеров или их оптически активных антиподов или их кислотно-аддитивных солей |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4476308A (ru) |
| EP (1) | EP0071216B1 (ru) |
| AT (2) | AT384424B (ru) |
| AU (1) | AU557651B2 (ru) |
| BG (1) | BG38334A3 (ru) |
| CA (1) | CA1176251A (ru) |
| CS (1) | CS226746B2 (ru) |
| DD (1) | DD202540A5 (ru) |
| DE (2) | DE3227649A1 (ru) |
| DK (1) | DK157848C (ru) |
| EG (1) | EG15921A (ru) |
| ES (1) | ES514267A0 (ru) |
| FI (1) | FI75158C (ru) |
| FR (1) | FR2515179A1 (ru) |
| GB (2) | GB2110207B (ru) |
| HK (1) | HK53788A (ru) |
| HU (1) | HU187777B (ru) |
| IE (1) | IE53428B1 (ru) |
| IL (1) | IL66341A (ru) |
| IT (1) | IT1152287B (ru) |
| LU (1) | LU84294A1 (ru) |
| MC (1) | MC1476A1 (ru) |
| MT (1) | MTP915B (ru) |
| NL (1) | NL8202922A (ru) |
| NO (1) | NO159592C (ru) |
| NZ (1) | NZ201297A (ru) |
| OA (1) | OA07151A (ru) |
| PH (1) | PH19149A (ru) |
| PT (1) | PT75314B (ru) |
| RO (1) | RO84097B (ru) |
| SE (1) | SE8204445L (ru) |
| SG (1) | SG22788G (ru) |
| SU (1) | SU1281172A3 (ru) |
| ZW (1) | ZW14482A1 (ru) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2515179A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-04-29 | Hoffmann La Roche | Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique |
| IT1206699B (it) * | 1984-02-27 | 1989-04-27 | Isf Spa | Procedimento per preparare derivati di pirrolidone. |
| IT1173763B (it) * | 1984-03-30 | 1987-06-24 | Proter Spa | Derivati dell'acido 3-mercapto-2-oxo-1-pirrolidinacetico,procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| IT1190378B (it) * | 1985-06-21 | 1988-02-16 | Isf Spa | Derivati pirrolidonici |
| US4758585A (en) * | 1985-08-16 | 1988-07-19 | Warner-Lambert Company | Saturated cycloalkyl (B) pyrrol-1 (2H)- acetic acid amides and derivatives thereof |
| IT1224168B (it) * | 1986-08-01 | 1990-09-26 | Finanziaria R F Spa Ora Finanz | Derivati del pirrolidin-2-one ad attivita' nootropa |
| CA1322199C (en) * | 1987-07-15 | 1993-09-14 | Masami Eigyo | N-¬(2-oxopyrrolidin-1-yl) acetyl)| piperazine derivatives and drug for senile dementia |
| JPS6422883A (en) * | 1987-07-17 | 1989-01-25 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co | 1-pyrrolidine acetamide derivative, its salt, production thereof and prophylactic and remedial agent for cereral dysfunction containing said derivative and salt as active ingredient |
| DE3813416A1 (de) * | 1988-04-21 | 1989-11-02 | Hoechst Ag | 3,4-dihydroxypyrrolidin-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte |
| US5021568A (en) * | 1988-04-22 | 1991-06-04 | Shipov Alexandr G | Lactam-1-acetic acid carbalkoxymethyl esters and method for preparing same |
| IT1245870B (it) * | 1991-06-05 | 1994-10-25 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 3-acilammino-2-pirrolidinoni quali attivatori dei processi di appremdimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti |
| DE4127404A1 (de) * | 1991-08-19 | 1993-02-25 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| CA2100641A1 (en) * | 1992-07-23 | 1994-01-24 | Hiromu Matsumura | Novel piperidine derivatives and process for preparation thereof |
| WO1998022478A1 (en) * | 1996-11-22 | 1998-05-28 | Mona Industries, Inc. | Silicone monomers and oligomers having a carboxyl functional group thereon |
| US5679798A (en) * | 1996-11-22 | 1997-10-21 | Mona Industries, Inc. | Silicone monomers having a carboxyl functional group thereon |
| US6686477B2 (en) * | 2000-09-29 | 2004-02-03 | Eastman Chemical Company | Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same |
| CN107243007A (zh) | 2008-10-16 | 2017-10-13 | 约翰斯.霍普金斯大学 | 改善认知功能的方法和组合物 |
| BR112012019923A2 (pt) * | 2010-02-09 | 2016-08-09 | Univ Johns Hopkins | métodos e composições para melhorar a função cognitiva |
| CA2891122C (en) | 2012-11-14 | 2021-07-20 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| EP2968220B1 (en) | 2013-03-15 | 2021-05-05 | Agenebio, Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
| WO2014144663A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
| CN107810002B (zh) | 2015-05-22 | 2021-01-05 | 艾吉因生物股份有限公司 | 左乙拉西坦的延时释放药物组合物 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1309692A (en) * | 1970-02-13 | 1973-03-14 | Ucb Sa | N-substituted lactams |
| GB1039113A (en) * | 1964-08-06 | 1966-08-17 | Ucb Sa | New n-substituted lactams |
| IT1045043B (it) * | 1975-08-13 | 1980-04-21 | Isf Spa | Derivati pirrolidinici |
| IT1075564B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
| IT1075280B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
| BE864269A (fr) * | 1977-03-03 | 1978-06-16 | Parke Davis & Co | Nouveaux n-(aminoalkyl substitue)-2-oxo-1-pyrrolidine-acetamides et procedes pour les produire |
| IT1141287B (it) * | 1979-06-13 | 1986-10-01 | Nattermann A & Cie | Ammidi di acidi pirrolidin-(2)-on-(1)-ilalchil-carbossilici,procedimento per la loro preparazione e prodotti medicinali che le contengono |
| DE2924011C2 (de) * | 1979-06-13 | 1982-04-08 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylessigsäure-2,6,-dimethylanilid, Verfahren zur Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbindung enthalten |
| DE2923975A1 (de) * | 1979-06-13 | 1980-12-18 | Nattermann A & Cie | Pyrrolidinone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| IT1131959B (it) * | 1979-08-09 | 1986-06-25 | Hoffmann La Roche | Derivati pirrolidinici |
| CH657527A5 (de) * | 1980-02-13 | 1986-09-15 | Ciba Geigy Ag | Verwendung von zentralnervoes-wirksamen verbindungen in einem mittel, welches zur verhinderung oder linderung von nebenwirkungen bestimmt ist. |
| US4372960A (en) * | 1980-12-12 | 1983-02-08 | Warner-Lambert Company | Quaternary derivatives of N-(substituted-aminoalkyl)-2-oxo-1-pyrrolidine-acetamides as cognition activators |
| CH646149A5 (de) * | 1981-02-05 | 1984-11-15 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidin-derivat. |
| FR2515179A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-04-29 | Hoffmann La Roche | Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique |
| BE892942A (fr) * | 1982-04-23 | 1982-10-25 | Ucb Sa | Procede pour prevenir ou attenuer les psychoses iatrogenes causees par les medicaments a activite cytostatique. |
-
1982
- 1982-06-22 FR FR8210861A patent/FR2515179A1/fr active Granted
- 1982-06-29 NO NO822222A patent/NO159592C/no unknown
- 1982-07-09 IT IT22335/82A patent/IT1152287B/it active
- 1982-07-09 CA CA000407012A patent/CA1176251A/en not_active Expired
- 1982-07-14 DK DK317382A patent/DK157848C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-07-16 IL IL66341A patent/IL66341A/xx unknown
- 1982-07-16 ZW ZW144/82A patent/ZW14482A1/xx unknown
- 1982-07-16 NZ NZ201297A patent/NZ201297A/en unknown
- 1982-07-17 EG EG430/82A patent/EG15921A/xx active
- 1982-07-19 FI FI822543A patent/FI75158C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-19 RO RO108194A patent/RO84097B/ro unknown
- 1982-07-19 AU AU86158/82A patent/AU557651B2/en not_active Ceased
- 1982-07-19 OA OA57742A patent/OA07151A/xx unknown
- 1982-07-20 NL NL8202922A patent/NL8202922A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-07-20 MT MT915A patent/MTP915B/xx unknown
- 1982-07-21 CS CS825575A patent/CS226746B2/cs unknown
- 1982-07-21 HU HU822357A patent/HU187777B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-07-21 DD DD82241833A patent/DD202540A5/de unknown
- 1982-07-22 SU SU823466582A patent/SU1281172A3/ru active
- 1982-07-22 MC MC821598A patent/MC1476A1/xx unknown
- 1982-07-23 ES ES514267A patent/ES514267A0/es active Granted
- 1982-07-23 DE DE19823227649 patent/DE3227649A1/de not_active Withdrawn
- 1982-07-23 IE IE1768/82A patent/IE53428B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-23 PT PT75314A patent/PT75314B/pt unknown
- 1982-07-23 SE SE8204445A patent/SE8204445L/xx not_active Application Discontinuation
- 1982-07-23 AT AT0286382A patent/AT384424B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-23 EP EP82106690A patent/EP0071216B1/de not_active Expired
- 1982-07-23 DE DE8282106690T patent/DE3274851D1/de not_active Expired
- 1982-07-23 GB GB08221446A patent/GB2110207B/en not_active Expired
- 1982-07-23 LU LU84294A patent/LU84294A1/de unknown
- 1982-07-23 AT AT82106690T patent/ATE24488T1/de active
- 1982-07-23 BG BG8257520A patent/BG38334A3/xx unknown
- 1982-07-23 PH PH27623A patent/PH19149A/en unknown
-
1983
- 1983-06-20 US US06/506,147 patent/US4476308A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-06-25 US US06/624,303 patent/US4650878A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-10-16 GB GB08426076A patent/GB2152038B/en not_active Expired
-
1988
- 1988-04-05 SG SG227/88A patent/SG22788G/en unknown
- 1988-07-14 HK HK537/88A patent/HK53788A/xx unknown
-
1990
- 1990-04-12 US US07/508,675 patent/US5034402A/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент Швейцарии № 436304, кл. С 07 D 207/08, опублйк. 1967. Патент US № 4341790, кл. С 07 D 207/27, опублйк. 1982. . * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1281172A3 (ru) | Способ получени производных пирролидина в виде смеси диастереоизомеров или их оптически активных антиподов или их кислотно-аддитивных солей | |
| EP0147768A2 (de) | Glycerinderivate | |
| EP0161422B1 (en) | Alkanolamine derivatives and platelet aggregation inhibitors containing the same as an active ingredient | |
| DK192982A (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af arylalkansyrederivater | |
| US4452807A (en) | (R,S)-1-(3-Hydroxy-4-methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone intermediates therefor and use for treating cerebral insufficiency | |
| CA3037406A1 (en) | 6-membered cyclic amines or lactames substituted with urea and phenyl | |
| US3896149A (en) | Novel pyrrolidone derivatives and manufacturing the same | |
| DE69215482T2 (de) | 2,2'-Alkylendiindolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung als Ulcustherapeutikum | |
| US5102896A (en) | 1-acyl-2-pyrrolidinones as enhancers of learning and memory | |
| KR850000845B1 (ko) | 피롤리딘 유도체의 제조방법 | |
| KR890000768B1 (ko) | 피롤리딘 유도체 및 이의 제조방법 | |
| US4481212A (en) | Thiolactic acid derivative with bronchosecretogogue activity | |
| DK151254B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxymethyl-pyrazin-derivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| EP0013955A1 (de) | Neue Analoga von Prostacyclin, deren Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel | |
| EP0236263B1 (de) | Substituierte Pyrrolidinone | |
| CN110072859B (zh) | 作为RORγ调节剂的化合物 | |
| KR850000844B1 (ko) | 피롤리딘 유도체의 제조방법 | |
| SI7710060A8 (en) | Process for obtaining new benzamides | |
| CN117682966A (zh) | 一种手性芳基丙酸衍生物及其药物组合物和用途 | |
| NZ209757A (en) | Imidazolidines and pharmaceutical compositions | |
| EP0541497A1 (en) | Prolineamide derivatives as enhancers of learning processes and memory and pharmaceutical compositions containing same | |
| KR890000767B1 (ko) | 피롤리딘 유도체의 제조방법 | |
| NO312097B1 (no) | Substituerte amidinobenzenderivater og farmasöytiske preparater som omfatter disse | |
| CS196336B2 (en) | Method of producing novel 3-substituted 1-/o-benzoylphenyl/-5-/tertiary aminomethyl/-1h-1,2,4,-triazoles | |
| IE54528B1 (en) | Anti-inflammatory composition |