NO312097B1 - Substituerte amidinobenzenderivater og farmasöytiske preparater som omfatter disse - Google Patents
Substituerte amidinobenzenderivater og farmasöytiske preparater som omfatter disse Download PDFInfo
- Publication number
- NO312097B1 NO312097B1 NO19985572A NO985572A NO312097B1 NO 312097 B1 NO312097 B1 NO 312097B1 NO 19985572 A NO19985572 A NO 19985572A NO 985572 A NO985572 A NO 985572A NO 312097 B1 NO312097 B1 NO 312097B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- compound
- oxo
- reaction
- ethyl
- Prior art date
Links
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical class NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title 1
- -1 hydroxyamidino group Chemical group 0.000 claims description 90
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 19
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 claims description 11
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 claims description 11
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 claims 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 112
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 61
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 58
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 22
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 21
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 9
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 9
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 4
- MVNUIBCOFWGVTN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[4-(4-cyanophenyl)-3-oxopiperazin-1-yl]piperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OCC)CCC1N1CC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)C#N)CC1 MVNUIBCOFWGVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 3
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 3
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical group O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 3
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 3
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical group CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUTONSVCWQYYCH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(4-cyanophenyl)acetamide Chemical compound NCC(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 ZUTONSVCWQYYCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWUVJRULCWHUSA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-pentene Chemical group CCCC(C)=C WWUVJRULCWHUSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 7-N,N-Dimethylamino-1,2,3,4,5-pentathiocyclooctane Chemical compound CN(C)C1CSSSSSC1 KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 2
- JCFADYTWTKDWKU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O.CC(O)=O JCFADYTWTKDWKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- SGPSHZYXQLNEME-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4-oxopiperidin-3-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1CN(CC(=O)OCC)CCC1=O SGPSHZYXQLNEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 238000009884 interesterification Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXAADNUHSOXFDH-UHFFFAOYSA-N methyl 1,3-bis(2-ethoxy-2-oxoethyl)-4-oxopiperidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)CN1CCC(=O)C(CC(=O)OCC)(C(=O)OC)C1 CXAADNUHSOXFDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical group CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 125000004834 1,1,2-trimethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:2])C([*:1])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004814 1,1-dimethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([*:1])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUORGSXWPOMXJJ-UHFFFAOYSA-N 1-[azido(ethyl)phosphoryl]ethane Chemical compound CCP(=O)(CC)N=[N+]=[N-] UUORGSXWPOMXJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004812 1-ethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000004816 2,2-dimethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([*:2])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- WGLLSSPDPJPLOR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbut-2-ene Chemical group CC(C)=C(C)C WGLLSSPDPJPLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMSBSOCYVFXCJP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(4-carbamimidoylphenyl)-3-oxopiperazin-1-yl]piperidin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1N1C(=O)CN(C2CCN(CC(O)=O)CC2)CC1 XMSBSOCYVFXCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLYISTJTTJRURE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[4-(n'-hydroxycarbamimidoyl)phenyl]-3-oxopiperazin-1-yl]piperidin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1N1C(=O)CN(C2CCN(CC(O)=O)CC2)CC1 OLYISTJTTJRURE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUQQUYAENITEQP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(4-cyanophenyl)acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 HUQQUYAENITEQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004813 2-ethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([*:2])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- JMMZCWZIJXAGKW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpent-2-ene Chemical group CCC=C(C)C JMMZCWZIJXAGKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYKZRKKEYSRDNF-UHFFFAOYSA-N 3-methylidenepentane Chemical group CCC(=C)CC RYKZRKKEYSRDNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSSSPWUEQFSQQG-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-pentene Chemical group CC(C)CC=C WSSSPWUEQFSQQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJJNYEXRPRQXPD-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ylbenzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1N1CCNCC1 DJJNYEXRPRQXPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 201000000057 Coronary Stenosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical class F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910018954 NaNH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000015795 Platelet Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010336 Platelet Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 1
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005262 alkoxyamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 206010002906 aortic stenosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003937 benzamidines Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxyethane Chemical compound CCOCOCC KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCEADGVIOXTOFS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[4-[4-(n'-hydroxycarbamimidoyl)phenyl]-3-oxopiperazin-1-yl]piperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OCC)CCC1N1CC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)CC1 QCEADGVIOXTOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000002070 germicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- RYPKRALMXUUNKS-UHFFFAOYSA-N hex-2-ene Chemical group CCCC=CC RYPKRALMXUUNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000000003 hoof Anatomy 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMAACQILAGCQPR-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 4-oxopiperidine-3-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1CNCCC1=O NMAACQILAGCQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 description 1
- 229960004184 ketamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003958 selenols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- JLPSFZVWVVTNNE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(4-cyanoanilino)-2-oxoethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 JLPSFZVWVVTNNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical class FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 1
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye substituerte amidinobenzenderivater og deres salter som er anvendbare som medisiner, spesielt som GPIIb-/lIIa-antagonister.
Bakgrunnsteknikk
I lang tid etter funnet av Donne i 1842 (se C. R. Acad. Sei. (Paris), 14, 336-368, 1842) har blodplater vært ansett som den komponenten i blod som er nødvendig for hemostase. Det er nå blitt klargjort at blodplater ikke bare spiller hoved-rollen i hemostasemekanismen til blod, men også er flerfunk-sjonene ettersom de deltar i dannelsen av arteriosklerose, forstyrrelser i det kardiovaskulære system, inkludert tromboseforstyrrelser, kreftmetastaser, betennelser, avvisninger etter transplantasjoner og også immunreaksjoner etc, som er klinisk viktige. Tromboseforstyrrelsene og de iskemiske for-styrrelsene behandles terapeutisk ved å gjenopprette blodo-mløpet ved tilførsel av medisiner eller ved hjelp av fysiske midler. Det er imidlertid nylig blitt funnet et klinisk problematisk fenomen ved at, etter gjenopprettelsen av blodomløpet, fremmes aktiveringen, adhesjonen og aggregasjonen av blodplater basert på skaden i blodkarvevet, inkludert endotelceller, og den ubalanserte likevekt mellom systemisk fibrinolyse og koagulasjon forårsaket av medisinene selv, og lignende. For eksempel er det blitt klargjort at, etter at blodomløpet er blitt gjenopprettet ved hjelp av trombolytisk terapi under anvendelse av t-PA (vevsplasminogenaktivator) eller lignende, aktiveres den fibrinolytiske aktivitet og koagulasjonsaktivi-teten slik at likevekten mellom systemisk fibrinolyse og koagulasjon brytes. Klinisk forårsakes det reokklusjon og er derfor svært problematisk ved behandlingen (se J. Am. Coll. Cardiol., 12, 616-623, 1988). På den annen side er det hurtig blitt popularisert en PTCA-terapi (perkutan transluminal koro-narangioplasti), som i noen grad gir gode resultater, for hel-bredelse av forstyrrelser basert på koronarstenose og aortas-tenose, slik som stenokardi, myokardinfarkt etc. Denne terapi-en omfatter imidlertid alvorlige problemer ved at den skader blodkarvevet, inkludert endotelceller, slik at det forårsakes akutt koronarobstruksjon og til og med restenose som opptrer i ca. 30 % av de terapeutiske tilfeller. Blodplater spiller hov-edrollen i forskjellige tromboseforstyrrelser (for eksempel reokklusjon) etter slik blodsirkulasjonsopprettende terapi. Effektiviteten av antiblodplatemidler ville derfor være å for-vente for slike forstyrrelser. Vanlige antiblodplatemidler har imidlertid ikke blitt verifisert å være tilfredsstillende ef-fektive. GPIIb/IIIa er et blodplatemembranglykoprotein som er ett av integrinfamilien (se Blood, 80, 1386-1404, 1992). Dette integrinet bindes til adhesive proteiner, slik som fibrinogen, von Willebrand-faktor etc, og har en viktig funksjon ved av-slutningen av blodplateaggregasjon. Monoklonale antistoffer mot GPIIb/IIIa, peptider med en RGD-sekvens og lignende har sterk blodplateaggregasjonsinhiberende aktivitet, og noen av disse har allerede blitt gjort til gjenstand for kliniske undersøkelser.
Ikke-peptid-GPIIb-/IIIa-antagonister med lav molekylvekt er kjent fra en publisert japansk patentsøknad (kokai) 4-288051: sulfonamidfibrinogenreseptorantagonister av den følgende representative forbindelse:
og en publisert japansk patentsøknad (kokai), 6-25227, syklisk iminoderivat av den følgende representative forbindelse: og er beskrevet av Leo et al. (se Journal of Medicinal Chemistry, 35, 4393-4407, 1992), hvor den følgende representative forbindelse er beskrevet.
(Tyr: tyrosin)
Piperizineddiksyrederivatene med den følgende generelle formel er beskrevet i en publisert PCT-patentsøknad, WO93/10091.
hvor
X<1> og Y<1>som kan være like eller forskjellige, er CH eller N; X<2>er CH, eller når X<1> er CH, kan den også være N;
Y<2>er N, eller når Y<1> er N, kan den også være CH;
Zer N eller N<+>R<5>;
R<x>er et hydrogenatom eller en hydroksyl-, Ci-4-alkyl- eller
2,2,2-trifluoretylgruppe;
R<2>er et hydrogenatom, eller når både X<1> og X<2> er CH, kan den også være et fluor-, klor- eller bromatom eller en
Ci-4-alkylgruppe ;
R<3>er et hydrogenatom, eller når både Y<1> og Y<2> er N, kan den
også være en Ci-4-alkyl- eller hydroksymetylgruppe; R<4>er et hydrogenatom, eller når Z er N, kan R4 også være en Ci_
4-alkylgruppe ;
R<5>er en Ci-4-alkyl- eller f enyl-Ci.4-alkylgruppe;
R<6>er et hydrogenatom eller en Ci-4-alkylgruppe.
Forbindelsene ifølge den ovenfor nevnte søknad er imidlertid beskrevet som blodplateaggregasjonsinhibitor. GPIIb-/lIIa-antagonister med et omfattende sikkerhetsområde og en bestemt effekt gjennom oral administrering er svært ønsket.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinner skapte nye benzamidinderivater med den følgende formel, og det ble funnet at derivatene har utmerket GPIIb-/IIIa-antagoniserende aktivitet, og det ble innlevert en patentsøknad, japansk patentsøknad nr. Hei-8-333342 (kokai).
hvor
R<1> og R<2>er like eller forskjellige, og hver er et hydrogenatom
eller en esterrest;
X<1> er en lavere alkylengruppe;
X<2> er en enkeltbinding eller en lavere alkylengruppe;
m er 0, 1 eller 2;
n er 0 eller 1, forutsatt at n = 1 når m = 0.
Som et resultat av ytterligere omfattende undersøkelser ble det funnet at nye substituerte amidinobenzenderivater erholdt ved å endre disse amidinobenzenderivatene til for-løperlegemidler i amidinogruppen, har svært utmerket peroral absorberbarhet og forsinkelse av effekten, noe som resulterer i fullførelse av foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse vedrører således de substituert amidinobenzenderivatene med den følgende generelle formel (I) og deres salter, samt farmasøytiske preparater som omfatter slike forbindelser sammen med farmasøytisk akseptable bærere.
Symbolene i formelen ovenfor har de følgende betydninger: R<1>: en amidinogruppe eventuelt substituert med OH eller
Ci-C6-alkoksykarbonyl ;
R2 og
R<3>: like eller forskjellige, og er en karboksylgruppe eller
en Ci-C6-alkoksykarbonylgruppe ;
X<1> og
X<2>: like eller forskjellige, og er hver en Ci-Ce-alkylengruppe;
m: 0 eller 1;
n: 0 eller 1, forutsatt at n = 1 når m = 0.
Det samme gjelder nedenunder.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er struk-turelt kjennetegnet ved at substituentene R<1> på benzen er en gruppe som kan omdannes til en amidinogruppe in vivo, og forbindelsene er således forløperlegemidler. Som beskrevet nedenunder, ble det ved slik endring til f orløperlegemidler oppnådd ekstremt utmerket peroral absorberbarhet og ledsagende langva-rige effekter. De andre karakteristikaene er at (1) forbindelsene kan ha to karboksylgrupper eller grupper som kan omdannes til en karboksylgruppe in vivo på piperidinringen, og/eller (2) forbindelsene kan ha én oksogruppe på piperazinringen. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har utmerket GPIIb-/IIIa-antagoniserende effekt basert på en slik struktur.
Foretrukne forbindelser blant forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med den generelle formel (I) vist ovenfor, er: de substituerte amidinobenzenderivatene eller saltene derav hvor minst én av R<2> og R3 er en Ci-C6-alkoksykarbonylgruppe som kan omdannes til en karboksylgruppe in vivo (det vil si forbindelsene som er blitt gjort om til forløperlege-midler i både amidinogruppen og karboksylgruppen (såkalt doble forløperlegemiddelforbindelser) ) ;
de substituerte amidinobenzenderivatene eller saltene derav hvor gruppen som kan omdannes til en amidinogruppe in vivo i R<1>, er en gruppe valgt fra gruppen bestående av en hydroksyamidinogruppe og en Ci-Ce-alkoksykarbonylamidinogruppe; og
de substituerte amidinobenzenderivatene eller saltene
derav hvor m = 1.
Enda mer foretrukne forbindelser er de substituerte amidinobenzenderivatene eller saltene derav hvor m = 1 og n = 0.
Særlig foretrukne forbindelser er forbindelsene vist nedenunder eller salter derav: etyl-4-[4-(4-hydroksylamidinofenyl)-3-okso-l-piper-azinyl]-1-piperidinacetat,
metyl-4- [4- (4-hydroksylamidinofenyl) -3-okso-l-piper-azinyl]-1-piperidinacetat,
etyl-4-[4-(4-metoksykarbonylamidinofenyl) -3-okso-l-piperazinyl] -1-piperidinacetat,
metyl-4-[4-(4-metoksykarbonylamidinofenyl)-3-okso-l-piperazinyl] -1-piperidinacetat og
etyl-4- [4- (4-etoksykarbonylamidinofenyl) -3-okso-l-piper-azinyl]-1-piperidinacetat.
Blant disse forbindelsene er den mest foretrukne forbindelse etyl-4-[4-(4-hydroksylamidinofenyl)-3-okso-l-piperazinyl] -1-piperidinacetat eller salter derav.
Andre foretrukne forbindelser omfatter de substituerte amidinobenzenderivatene eller saltene derav hvor m = 0 og n = 1, særlig de substituerte amidinobenzenderivatene eller saltene derav hvor både R<2> og R<3> er en gruppe som kan omdannes til en karboksylgruppe in vivo.
Heretter er forbindelsene (I) ifølge foreliggende oppfinnelse beskrevet nærmere.
Ci-C6-alkylengruppen representert ved X<1> og X<2> i den generelle formel (I) er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 1-6 karbonatomer, og dens illustrerende eksempler omfatter en metylengruppe, en etylengruppe, en metylmetylen-gruppe, en trimetylengruppe, en propylengruppe, en 2-propylengruppe, en dimetylmetylengruppe, en tetrametylengruppe, en 1-metyltrimetylengruppe, en 2-metyltrimetylengruppe, en 3-metyltrimetylengruppe, en 1-etyletylengruppe, en 2-etyletylengruppe, en 2 , 2-dimetyletylengruppe, en 1,1-dimetyletylengruppe, en etylmetylmetylengruppe, en propylmetylengruppe, en pentametylengruppe, en 1-metyltetrametylengruppe, en 2-metyltetrametylengruppe, en 3-metyltetrametylengruppe, en 4-metyltetrametylengruppe, en 1,1-dimetyltrimetylengruppe, en 2 , 2-dimetyltrimetylengruppe, en 3 , 3-dimetyltrimetylengruppe, en 1, 3-dimetyltrimetylengruppe, en 1, 3-dimetyltrimetylengruppe, en 2,3-dimetyltrimetylengruppe, en 1,2-dimetyltrimetylengruppe, en 1-etyltrimetylengruppe, en 1,1,2-trimetyletylen-gruppe, en dietylmetylengruppe, en 1-propyletylengruppe, en 2-propyletylengruppe, en butylmetylengruppe, en heksametylengruppe, en 1-metylpentametylengruppe, en 1,1-dimetyltetrametylengruppe, en 2 , 2-dimetyltetrametylengruppe, en 3 , 3-dimetyltetrametylengruppe, en 4 , 4-dimetyltetrametylengruppe, en 1,1,3 -trimetyltrimetylengruppe, en 1,1,2 -trimetyltrimetylengruppe, en 1,1,2,2-tetrametyletylengruppe, en 1,1-dimetyl-2-etyletylengruppe, en 1,1-dietyletylengruppe, en 1- propyltrimetylengruppe, en 2-propyltrimetylengruppe, en 3-propyl tr ime tyl engruppe, en 1-butyletylengruppe, en 2-butyletylengruppe, en 1-metyl-1-propyletylengruppe, en 2-metyl-2-propyletylengruppe, en 1-metyl-2-propyletylengruppe, en 2- metylpropyletylengruppe, en pentylmetylengruppe, en butyl-metylmetylengruppe, en etylpropylmetylengruppe og lignende. Blant disse gruppene er det foretrukket med rettkjedede alkylengrupper med 1-3 karbonatomer, og en metylengruppe og en etylengruppe er mest foretrukket.
"Gruppen som kan omdannes til en amidinogruppe in vivo" i R<1> og "gruppen som kan omdannes til en karboksylgruppe in vivo" i R2 og/eller R<3>, er gruppene som utgjør forbindelsen som kan være en aktiv del av medisiner, eller en gruppe som utgjør et amidinforløperlegemiddel som kan metaboliseres in vivo til å bli en amidinforbindelse som en aktiv del i tilfellet ovenfor, eller en gruppe som utgjør et karboksylsyreforløperlege-middel som kan metaboliseres in vivo slik at det dannes en karboksylsyref orbindelse som en aktiv del i det sistnevnte tilfellet.
"Gruppen som kan omdannes til en amidinogruppe in vivo" og "gruppen som kan omdannes til en karboksylgruppe in vivo" kan lett bestemmes ved å administrere forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse til et menneske eller andre dyr, og analysere det metaboliserte forløperlegemiddel ved hjelp av vanlige analytiske teknikker. Det vil si at den førstnevnte
kan påvises som en forbindelse med en amidinogruppe etter metabolisme in vivo, og den sistnevnte kan påvises som en forbindelse med en karboksylgruppe etter metabolisme in vivo.
"Gruppen som kan omdannes til en amidinogruppe in vivo" ifølge R<1> omfatter følgelig substituerte amidinogrupper som kan hydrolyseres ved hjelp av metabolisme in vivo, det vil si de som utgjør et amidinogruppebasert forløperlegemiddel. Den substituerte amidinogruppe omfatter en hydroksyamidinogruppe og en Ci-Cg-alkoksykarbonylamidinogruppe. En hydroksyamidinogruppe er særlig foretrukket.
"Gruppen som kan omdannes til en karboksylgruppe in vivo" ifølge R2 og/eller R<3> omfatter substituerte karboksylgrupper som kan hydrolyseres ved hjelp av metabolisme in vivo, det vil si de som utgjør et karboksylgruppebasert forløper-legemiddel . Den substituerte karboksylgruppe omfatter en usubstituert C!-C6-alkoksykarbonylgruppe. En metoksykarbonyl-gruppe og en etoksykarbonylgruppe er særlig foretrukket.
I grunnskjelettet til forbindelse (I) ifølge foreliggende oppfinnelse betyr resten representert ved formelen
en oksopiperazinring.
De illustrerende eksempler på oksopiperazinringen ifølge foreliggende søknad er vist nedenunder. Blant disse ringene er ringen representert ved
særlig foretrukket.
Forbindelsene (I) ifølge foreliggende oppfinnelse har minst ett asymmetrisk karbonatom, avhengig av skjelettpiperi-dinylgruppen og dens substituent (en gruppe -X2-R3) . Avhengig av de øvrige subst ituent ene kan forbindelsene (I) ha ett eller flere ytterligere asymmetriske karbonatomer. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan foreligge i form av optiske isomerer, avhengig av disse asymmetriske karbonatom-ene. I tillegg kan de foreligge i form av tautomere isomerer, avhengig av karbonylgruppene eller amidinogruppene i substituent ene, og også i form av geometriske isomerer, avhengig av dobbeltbindingene. Den foreliggende oppfinnelse omfatter alle isolerte isomerer av disse optiske isomerer, tautomere isomerer og geometriske isomerer, samt deres blandinger.
Forbindelsene (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan omdannes til salter. Eksempler på de foretrukne salter omfatter alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter, slik som natriumsalter, kaliumsalter og kalsiumsalter; hydrogenhalogen-ider, slik som hydrofluorider, hydroklorider, hydrobromider og hydrojodider; salter med uorganiske syrer, slik som karbonat-er, nitrater, perklorater, sulfater og fosfater; lavere alkyl-sulfonater, slik som metansulfonater, trifluormetansulfonater og etansulfonater; slike arylsulfonater som benzensulfonater og p-toluensulfonater; salter med organiske syrer, slik som fumarater, suksinater, sitrater, tartrater, oksalater og male-ater; salter med aminosyrer, slik som glutamater og aspartat-er.
I tillegg omfatter foreliggende oppfinnelse også hydrater og farmasøytisk akseptable solvater av forbindelser (I) , samt polymorfe isomerer av forbindelsene (I) ifølge foreliggende oppfinnelse. Foreliggende oppfinnelse er selvfølgelig ikke begrenset til bare forbindelsene ifølge eksemplene som vil bli nevnt nedenunder, men omfatter alle substituerte amidinobenzenderivater med den generelle formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter.
Fremst i11ings f remgangsmåt er
Noen typiske fremstillingsfremgangsmåter for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er forklart nedenunder.
Første fremstillingsfremgangsmåte
I formelen har R2, R<3>, X1, X<2>, m og n de samme betydningene som ovenfor. R<la> betyr en hydroksyamidinogruppe eller en d-Ce-alkoksyamidinogruppe.
Forbindelsen (Ia) ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å omsette nitrilforbindelsen (II) med hydroksylaminhydroklorid eller et lavere alkoksyaminhydro-klorid i et passende oppløsningsmiddel i nærvær av en base. Passende oppløsningsmidler er fortrinnsvis de som er inerte for reaksjonen, og eksempler på slike inerte oppløsningsmidler omfatter metanol, etanol, dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid, tetrakloretan, diklormetan, dikloretan, kloroform, karbontetraklorid, tetrahydrofuran (THF), dioksan, dimetoksymetan, dietoksymetan, etylacetat, benzen, toluen, acetonitril, dimetylsulfoksid (DMSO) etc, og blandede oppløsningsmidler
derav. Oppløsningsmidlet velges passende, avhengig av de forskjellige reaksjonsbetingelsene.
Eksempler på basen omfatter natrium, natriumhydrid, natriummetoksid, natriumetoksid, kaliumkarbonat, trietylamid, pyridin og lignende. Eksempler på basen som fortrinnsvis
anvendes ved denne reaksjonen, omfatter trietylamin, natrium-i metoksid og natriumetoksid.
Omsetningen kan normalt utføres under romtemperatur, med oppvarming eller med oppvarming under refluks, og fortrinnsvis ved oppvarming under refluks.
Andre fremstillingsfremgangsmåte
I formelen har R<2>, R<3>, X<1>, X<2>, m og n de samme betydningene som ovenfor. R4 betyr en Ci-Cg.alkoksykarbonylgruppe eller en Ci-C6-ålkanoylgruppe. R<lb> betyr en Ci-CS-alkoksykar-bonylamidinogruppe. Y betyr en frigjørbar gruppe, slik som et halogenatom, en hydroksylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en fenoksygruppe, en imidazolylgruppe, en arylsulfonyloksygruppe og en uttredende gruppe i et aktivt karboksylsyrederivat.
Forbindelsen (Ib) ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å omsette amidinoforbindelsen (III) med en forbindelse (IV) i nærvær av en passende base. Eksempler på den passende base omfatter dem beskrevet ovenfor, og er fortrinnsvis natriumhydroksid, kaliumkarbonat og trietylamin. Oppløsningsmidler kan anvendes ved denne omsetningen, og eksempler på oppløsningsmidlene som skal anvendes, omfatter dem beskrevet ovenfor. Eksempler på de foretrukne oppløsnings-midler omfatter lagdelt oppløsningsmiddel av vann og diklormetan, THF, DMF og lignende.
Det aktive karboksylsyrederivat omfatter aktive estere som fås ved hjelp av omsetningen med en fenolforbindelse, slik som p-nitrofenol eller lignende, eller med en N-hydroksyamin-forbindelse, slik som N-hydroksysuksinimid, 1-hydroksybenzo-triazol eller lignende; blandede syreanhydrider som fås ved omsetning med et monoalkylkarbonat eller en organisk syre, og blandede fosforylanhydrider som fås ved omsetning med difenyl-fosforylklorid og N-metylmorfolin; syreazider som fås ved omsetning av en ester med hydrazin eller et alkylnitritt; syre-halogenider, slik som syreklorider, syrebromider etc; symmetriske syreanhydrider etc.
Andre fremst i11ingsfremgangsmåter
Blant forbindelsene (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan de som har en karboksylgruppe som R<2> og/eller R<3>, fås ved å oppløse de tilsvarende forbindelser med en Ci-C6-alkoksykarbonylgruppe som kan omdannes til en karboksylgruppe in vivo som R<2>og/eller R<3>, i et passende oppløsningsmiddel, etterfulgt av vanlig hydrolyse av ester under basiske betingelser, sure betingelser eller nøytrale betingelser.
Eksempler på basen som skal anvendes under basiske betingelser, omfatter natriumhydroksid, kaliumhydroksid, litiumhydroksid, bariumhydroksid og lignende. Eksempler på syrene som skal anvendes under sure betingelser, omfatter Lewis-syrer (for eksempel saltsyre, svovelsyre, bortriklorid), trifluoreddiksyre, p-toluensulfonsyre. Under nøytrale betingelser kan det anvendes halogenioner (for eksempel litium-jodid og litiumbromid) , alkalimetallsalter (for eksempel tiol og selenol), jodtrimetylsilan og enzymer (for eksempel ester-ase) .
Eksempler på oppløsningsmidlet som skal anvendes ved omsetningen, omfatter vann, alkohol (for eksempel metanol og etanol) , aceton, dioksan, acetonitril, tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid, maursyre, eddiksyre, pyridin, lutidin, kollidin og lignende. De ovenfor beskrevne, vanlig brukte oppløsningsmidler kan anvendes som en blanding med vann.
Reaksjonen forløper normalt under romtemperatur, men noen ganger bør den utføres under isavkjøling eller med oppvarming, og reaksjonen utføres således under den passende valgte temperatur.
Ved å velge ut betingelsene for hydrolysen på passende måte, har substituerte karboksylsyreforbindelser bare én karboksylgruppe. For eksempel hydrolyseres en esterforbindelse hvor én esterrest hydrolyseres lett under sure betingelser (for eksempel tert.-butylgruppe eller lignende), og den andre esterresten hydrolyseres lett under basiske betingelser (for eksempel metylester, etylester eller lignende), under utvalgte betingelser (sure eller basiske betingelser), hvorved bare én av de to esterrestene hydrolyseres selektivt.
Om ønsket kan karboksylsyreforbindelser videre for-estres slik at det fås ønskede estere. Forestringen kan ut-føres på hvilken som helst vanlig måte under passende utvalgte betingelser.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hvor R<2 >og/eller R<3> er gruppen som kan omdannes til en karboksylgruppe in vivof kan også fås ved interforestring med egnede alkoholer. For eksempel anvendes et stort overskudd av en alkohol for interforestringen, som utføres i nærvær av en syre eller en base, eller hvilken som helst annen katalysator (for eksempel titan(IV)alkoksid), eller de øvrige alkoholene som skal anvendes under reaksjonen, fjernes fra reaksjonssystemet, hvorved likevekten til reaksjonen forskyves mot systemet for fremstilling av den ønskede esterforbindelse.
Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser som start-forbindelser
Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser som skal anvendes som utgangsforbindelser, er beskrevet nedenunder .
Fremstillingsfremgangsmåte A
I formelen har R<3>, R<4>, X<1> og X<2> de samme betydningene
som nevnt ovenfor.
Forbindelsen (VII) kan fås ved å oppløse en forbindelse (VI) i et passende oppløsningsmiddel, etterfulgt av omsetning med et passende sekundært amin, hvorved man får et enamin, og så la alkylakrylat (for eksempel metylakrylat) eller halogenert alkyl (for eksempel etylbromacetat) virke på enaminet. Enaminet kan anvendes etter isolering eller uten isolering.
Eksempler på det sekundære amin omfatter pyrrolidin, piperidin, morfolin, dietylamin og diisopropylamin.
Eksempler på oppløsningsmidlet omfatter toluen, benzen, klorbenzen og lignende. I tillegg til disse vanlig brukte oppløsningsmidler kan omsetningen utføres i hvilke som helst andre organiske oppløsningsmidler, så lenge som oppløs-ningsmidlet ikke forårsaker dårlig påvirkning av reaksjonen.
Reaksjonen utføres med fjerning av vann fra systemet, som dannes når enaminet dannes, ved å tilsette vannabsorberende midler, slik som kaliumhydroksid, molekylsikter etc, eller ved å anvende Dean-Stark-felle (azeotropt dehydratapparat). Temperaturen for omsetningen er fortrinnsvis inn-stilt på azeotrop eller reflukstemperatur.
Fremstillingsfremgangsmåte B
I formelen har R<3>, R<4>, X<1>, X2, m og n de samme betydningene som ovenfor.
Forbindelsen (II) fås ved å oppløse en forbindelse (VIII) i et egnet oppløsningsmiddel, etterfulgt av omsetning av den med en aminforbindelse (IX), hvorved man får en Schiff-base, som så reduseres etter isolering eller uten isolering.
Oppløsningsmidlet er et organisk oppløsningsmiddel som er inert for reaksjonen, inkludert for eksempel benzen, toluen, xylen, metanol, etanol, isopropanol, metylenklorid, dikloretan, kloroform, eddiksyre og lignende.
Reaksjonen utføres på en slik måte at en forbindelse (VIII) omsettes med en reaksjonstilsvarende mengde av en aminforbindelse (IX) eller, alternativt, ved å anvende én av dem i en noe overskytende mengde, fortrinnsvis i nærvær av en syrek-atalysator, slik som p-toluensulfonsyre, adipinsyre, oksal-syre, pyridinhydroklorid, eddiksyre eller lignende. Avhengig av reaksjonsbetingelsene utføres omsetningen fordelaktig ved å fjerne vann fra systemet, ved å tilsette vannabsorberende midler, slik som kaliumhydroksid, molekylsikter etc, eller ved å anvende Dean-Stark-felle (azeotropt dehydratapparat). Temperaturen for omsetningen er vanligvis under romtemperatur, men kan innstilles på azeotrop eller reflukstemperatur, avhengig av reaksjonsbetingelsene.
Reduksjonen av Schiff-base utføres ved å tilsette et reduksjonsmiddel, slik som et metallhydridkompleks (for eksempel natriumborhydrid, litiumborhydrid, natriumcyanborhydrid og natriumtriacetoksyborhydrid), boran eller lignende i reaksjonsoppløsningen i et tidligere trinn.
Fremstillingsf remgangsmåte C
I formelen kan A-^A<4> være like eller forskjellige og er hver en karbonylgruppe eller en metyl engruppe; Y<1> er den samme frigjørbare gruppe som Y, og Y<2> er den samme uttredende gruppe som Y<1> eller et hydrogenatom.
Ved denne reaksjonen omsettes en forbindelse (XI) med en aminforbindelse (X), hvorved man får en forbindelse (XII).
(1) Når forbindelsen (XI) ovenfor er et alkylderivat
hvor Y<2> er en uttredende gruppe, og A<4> er en mety 1 engruppe.
Denne reaksjonen kan utføres i henhold til vanlig N-alkylering. Reaksjonen utføres ved å omrøre en aminforbindelse (X) og en et inert oppløsningsmiddel med avkjøling eller under oppvarming. For å fremme reaksjonen er det ønskelig å tilsette en base (for eksempel en slik uorganisk base som kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydrid eller lignende, eller en slik organisk base som trietylamin eller lignende) til reaksjonssystemet . (2) Når forbindelsen (XI) ovenfor er et karboksylsyrederivat hvor Y<2> er en uttredende gruppe, og A<4> er en karbonylgruppe.
Amidforbindelsen (XII) fås ved acylering av et amin (X) med en karboksylsyre eller dens aktive derivat (XI) i et egnet oppløsningsmiddel.
Det aktive karboksylsyrederivat omfatter aktive estere, beskrevet ovenfor i andre fremstillingsfremgangsmåte, og en amidforbindelse (XII) fås også ved acylering av en karboksylsyre (XI) og et kondensasjonsmiddel i et egnet opp-løsningsmiddel. Kondensasjonsmidlet som skal anvendes ved reaksjonen, er fortrinnsvis N,N-disykloheksylkarbodiimid (DCC), l-etyl-3-( 3-(N,N-dimetylamino)propyl)karbodiimid, karbonyldiimidazol, difenylfosforylazid (DPPA), dietyl-fosforylazid eller lignende.
Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel under avkjøling eller romtemperatur. Oppløsningsmidlet som skal anvendes, er organiske oppløsningsmidler som ikke deltar i reaksjonen, slik som dimetylformamid, dimetylacetamid, dioksan, tetrahydrofuran, dietyleter, dikloretan, kloroform, karbontetraklorid, dimetoksymetan, dimetoksyetan, etylacetat, benzen, acetonitril, dimetylsulfoksid etc, og blandede opp-løsningsmidler derav. Disse organiske oppløsningsmidlene kan velges på passende måte, avhengig av fremgangsmåten som skal anvendes. Avhengig av typen av acylering bør reaksjonen noen ganger utføres under dehydratiserte betingelser. I tillegg er det, avhengig av fremgangsmåten som skal anvendes, foretrukket for et vellykket forløp av reaksjonen å utføre reaksjonen i nærvær av en slik base som N-metylmorfolin, trietylamin, tri-metylamin, pyridin etc, eller ved å anvende en slik base som et oppløsningsmiddel. (3) Når forbindelsen (XI) ovenfor er et aldehyd hvor Y<2> er et hydrogenatom, og A<4> er en karbonylgruppe.
En forbindelse (XII) fås ved å oppløse et aldehyd-derivat (XI) i et egnet oppløsningsmiddel, omsette det med et amin (X) og deretter redusere det fremstilte imminiumion. Reaks jonsoppløsningsmidlet, reduks jonsmidlet og reaks jons-betingelsene i den ovenfor nevnte fremstillingsfremgangsmåte B kan anvendes til denne reaksjonen.
Fremstillingsf remgangsmåte D
I formelen har A^—A<4>, Y<1> og m de samme betydningene som ovenfor.
For å oppnå en (di)oksopiperazinringforbindelse (IX) ved ringslutning behandles forløperen (XII) i et egnet oppløs-ningsmiddel i fravær eller nærvær av en egnet katalysator. Denne reaksjonen utføres med isavkjøling eller ved romtemperatur eller under oppvarming.
Eksempler på oppløsningsmidlene som skal anvendes, omfatter dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksid, tetrakloretan, diklormetan, dikloretan, kloroform, karbontetraklorid, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksymetan, dimetoksyetan, benzen, klorbenzen, toluen, vann, eddiksyre-anhydrid, alkoholer etc., som utvelges på passende måte, avhengig av de forskjellige reaksjonsbetingelsene.
Eksempler på katalysatoren som skal anvendes, omfatter baser (for eksempel natriumhydrid, kaliumhydrid, n-butyl-litium, sek.-butyllitium, kalium-tert.-butoksid, kalium-bis-(trimetylsilyl)amid, litiumdiisopropylamid, natriummetoksid, natriumetoksid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, kaliumkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat, natrium-hydrogenkarbonat, trietylamin, diisopropyletylamin, dimetyl-aminopyridin), salter (for eksempel natriumacetat og kalium-acetat) og syrer (for eksempel svovelsyre og saltsyre).
Fremstillingsf remgangsmåte E
I formelen har A<1->A<4>, X<1>, X<2>, Y1, Y<2>, R2, R<3>, m og n de samme betydningene som ovenfor.
På samme måte som beskrevet i fremstillingsf remgangsmåte B omsettes forbindelsen (X) og forbindelsen (VII), hvorved det fås en forbindelse (XIII).
Oppløsningsmidlet, katalysatoren og reaksjonsbetingelsene etc. er de samme som i den ovenfor beskrevne fremstillingsfremgangsmåte B.
På lignende måte som beskrevet i fremstillingsfremgangsmåte C, fremstilles forbindelsen (XIV) fra forbindelsen (XIII). Oppløsningsmidlet, katalysatoren og reaksjonsbetingelsene etc. er de samme som i den ovenfor beskrevne fremstillingsfremgangsmåte C.
Ringslutning til (di)oksopiperazinring kan utføres på samme måte som beskrevet i fremstillingsf remgangsmåte D. Opp-løsningsmidlet, katalysatoren og reaksjonsbetingelsene etc. er de samme som i den ovenfor beskrevne fremstillingsfremgangsmåte D.
fremstillingsf remgangsmåte F
I formelen har R2, R3, X<1>, X<2>, m og n de samme betydningene som ovenfor.
Forbindelser (III) med en amidinogruppe kan fremstilles i henhold til hvilken som helst av de følgende fremgangsmåter (i), (ii) og (iii). (i) Fremgangsmåte for omdannelse av et nitril til et imidat, etterfulgt av kondensasjon med et amin: En nitrilforbindelse (II) omsettes med en alkohol, slik som metanol, etanol eller lignende, i nærvær av en hydro-genkloridgass ved fra -40 °C til 0 °C, hvorved man får et imidat som så omsettes med ammoniakk eller et amin eller aminsalt, slik som ammoniumkarbonat, ammoniumklorid, ammoniumacetat eller lignende. Som oppløsningsmiddel for reaksjonen anvendes metanol, etanol, aceton, tetrahydrofuran eller lignende. (ii) Fremgangsmåte for omdannelse av et nitril til et tioamid og så til et tioimidat, etterfulgt av kondensasjon med et amin: En nitrilf orbindelse (II) omsettes med hydrogensulfid i nærvær av en slik organisk base som metylamin, trietylamin,
pyridin, pikolin eller lignende, hvorved man får en tioamidforbindelse. Tioamidforbindelsen kan også fås ved å omsette en nitrilforbindelse (II) med 0,0-dietylditiofosfat i nærvær av hydrogenklorid.
Den således erholdte tioamidforbindelse omsettes så med et lavere alkylhalogenid, slik som metyljodid, etyljodid eller lignende, hvorved man får et tioimidat som så omsettes med ammoniakk eller et amin eller aminsalt, slik som ammoniumkarbonat, ammoniumklorid, ammoniumacetat eller lignende. Som oppløsningsmiddel for reaksjonen anvendes metanol, etanol, aceton, tetrahydrofuran, etylacetat eller lignende. (iii) Fremgangsmåte for direkte tilsetning av et amin, aminsalt, metallamid eller Grignard-reagens til et nitril: Et slikt reagens som ammoniakk, ammoniumklorid med ammoniakk, ammoniumtiocyanat, alkylammoniumtiocyanat, MeAl-(C1)NH2, NaNH2, (CH3)2NMgBr eller lignende tilsettes til en nitrilforbindelse (II) i et passende oppløsningsmiddel eller uten oppløsningsmiddel. Som oppløsningsmiddel anvendes kloroform, metanol, etanol, aceton, tetrahydrofuran, toluen, dimetylformamid eller lignende. Tilsetning av en katalysator av en base, slik som natriumhydrid eller lignende, eller en slik syre som aluminiumklorid, p-toluensulfonsyre eller lignende, til reaksjonssystemet akselererer merkbart reaksjonen i noen
; tilfeller. Reaksjonen kan utføres med avkjøling eller ved romtemperatur, eller under oppvarming.
Fremstillingsfremgangsmåte G
I formelen har R<2>, R3, X1, X<2> og n de samme betydningene som ovenfor.
Ringslutningen til en oksopiperazinringforbindelse (Ila) utføres ved å omsette en forløper (Xllla) med glyoksal i et passende oppløsningsmiddel.
Reaksjonen kan utføres med isavkjøling, under romtemperatur eller under oppvarming.
Eksempler på oppløsningsmidlet som skal anvendes, omfatter blandet oppløsningsmiddel av tetrahydrof uran og vann, dimetylformamid, dimetylsulfoksid, l-metyl-2-pyrrolidin, dioksan, dimetoksymetan, alkoholer etc, som kan velges på passende måte, avhengig av de forskjellige reaksjonsbetingelsene.
Fremstillingsf remgangsmåte H
I formelen har A<1>, A<2>, X<1>, X2, Y2, R<2>, R<3> og n de samme betydningene som ovenfor.
Denne reaks jons fremgangsmåten er for å oppnå forbindelsen (XIII) ved å omsette forbindelsen (XV) og aminforbin-delsen (XVI) . 1) Når Y<2> er Y<1> og A<2> er en metylengruppe i forbindelsen (XV) ovenfor, utføres reaksjonen på lignende måte som beskrevet i 1) i fremstiIlingsfremgangsmåte C. 2) Når Y<2> er Y<1> og A<2> er en karbonylgruppe i forbindelsen (XV) ovenfor, utføres reaksjonen på lignende måte som beskrevet i 2) i fremstillingsfremgangsmåte C. 3) Når Y2 er et hydrogenatom og A<2> er en karbonylgruppe i forbindelsen (XV) ovenfor, utføres reaksjonen på lignende måte som beskrevet i 3) i fremstillingsfremgangsmåte
c.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, som fremstilt på den måten som er nevnt ovenfor, isoleres og renses ved hjelp av hvilken som helst og vanlig kjemisk opera-sjon som for eksempel omfatter ekstraksjon, utfelling, fraksjonert kromatografi, rekrystallisasjon og lignende. I tillegg kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse overføres til ønskede salter ved hjelp av vanlig saltdannings-reaksjon.
Industriell anvendbarhet
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes som oralt appliserbare GPIIb-/lIIa-reseptorantagonis-ter, spesielt blodplateaggregasjonsinhibitor, inkludert for eksempel medisiner for lindring av iskemiske hjerteforstyrrel-ser (angststenokardi, akutt myokardinfarkt), og også til for-hindring av de følgende sekundær komp li kas joner, postoperativ reobstruksjon og restenose etter koronar arteriebypass eller PTCA, samt til fremming av koronar trombolyse og profylakse av reobstruks jon etter koronar trombolyse etc; som hjelpemidler ved hjertekirurgiske operasjoner eller ved vaskulærkirurgiske operasjoner; som medisiner for lindring av cerebrovaskulære forstyrrelser (transient iskemisk anfall (TIA), hjerneinfarkt, subaraknoid blødning (vaskulær rykning) etc); og som medisiner for å lindre perifere arterieforstyrrelser (kronisk arteriell obstruksjon etc).
Ettersom forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har vist seg som spesielt anvendbare som et forløperlege-middel av forbindelser ifølge vår tidligere søknad (en ikke-gransket, publisert japansk patentsøknad, nr. 8-333342), er de anvendbare som medisiner for å lindre de ovenfor nevnte syk-dommer ikke bare ved hjelp av parenteral administrering, slik som intravaskulær injeksjon, men også ved hjelp av peroral administrering. I tillegg er, ettersom plasmaoppholdstid for forbindelse A forlenges ved administreringen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som et forløperlegemiddel, de farmasøytiske effektene av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse langtidsvirkende, og den kliniske nytte av forbindelsene er høy. Dessuten er toksisiteten til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse mye lavere enn toksisiteten til konvensjonelle forbindelser.
Den blodplateaggregasjonsinhiberende effekt av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og anvendbarheten som forløperlegemiddel er blitt bekreftet ved hjelp av de følgende testmetoder: Metabolsk test av en aktiv forbindelse ( forbindelse A) i plasma Forbindelsen ifølge eksempel 2 i foreliggende søknad ble administrert oralt til tre beaglehunder ved en dose på 10 mg/kg som en vandig oppløsning, og så ble det tatt blod-prøve 48 timer etter administrering. Etter sentrifugering ble plasma fraskilt og så lagret ved -20 °C inntil analyse. Forbindelse A (forbindelsesnavn: 4-[4-(4-amidinofenyl)-3-okso-l-piperazinyl]-1-piperidineddiksyre, en ikke-gransket, publisert japansk patentsøknad, nr. 8-333342), som er en aktiv forbindelse fremstilt som en metabolitt av forbindelsen ifølge eksempel 2, ble bestemt ved hjelp av metoden med væskekromato-grafi med høy yteevne, hvorved man fikk de farmakokinetiske parametrene. Forbindelse A ble også administrert til de samme beaglehundene ved en dose på 10 mg/kg, og så ble konsentra-sjonen av forbindelse A i plasma målt. Farmakokinetiske parametere for forbindelse A etter administreringen av forbindelsen ifølge eksempel 2 og forbindelse A ble sammenlignet med hverandre. I tabell 1 er de farmakokinetiske parametrene til plasmaforbindelse A vist etter oral administrering, og i figur 1 er plasmakonsentrasjon-tidsprofilen for forbindelse A etter oral administrering vist.
Tabell 1 viser farmakokinetiske parametere for plasmaforbindelse A etter oral administrering av forbindelsen ifølge eksempel 2 og forbindelse A til beaglehunder ved en dose på 10 mg/kg (gjennomsnitt for tre dyr ± standardavvik), og figur 1 viser plasmakonsentrasjon-tidsprofilen for forbindelse A.
hvor <C>maks^ er den maksimale plasmakonsentras jon, Tmaks> er tiden for å nå Cmaks>, AUC0_48 er arealet undre tids-konsentrasjonskurven i plasma 48 timer etter administrering, t-jy2 er elimineringshalveringstiden.
Arealet under tids-konsentrasjonskurven i plasma for forbindelse A etter administreringen av forbindelsen ifølge eksempel 2 var mer enn tre ganger større enn arealet etter administreringen av forbindelse A. ^ 1/ 2 av forbindelse A ble dessuten mye forlenget når den ble administrert oralt som forbindelsen ifølge eksempel 2. Det er bekreftet at ikke bare biologisk tilgjengelighet, men også plasmaoppholdstid for forbindelse A øker når den administreres som forbindelsen ifølge eksempel 2, som er utformet for et dobbelt f orløperlegemiddel av forbindelse A.
Ex vivo blodplateaqgreqasjonsinhiberende aktivitet hos Cynomolqus- aper
Cynomolgus-aper som hadde fått svak narkose ved hjelp av intramuskulær administrering av ketaminhydroklorid, ble festet på en arbeidsbenk, og en prøveforbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse oppløst eller oppslemmet i en metyl-celluloseoppløsning ble administrert til magen via et magerør ved en dose på 1 mg/kg. Før administreringen og etter administreringen ved et forutbestemt tidsrom ble 3 ml (inneholdende 1/10 ganger volumet av natriumsitrat) av blodet samlet opp fra dyret gjennom lårvenen. Fra blodet ble det erholdt blodplate-rikt plasma (PRP) i henhold til metoden til De Marco et al.
(se J. Clin. Invest., 77, 1272-1277, 1986). PRP ble regulert ved 3 x 10<8>/ml med en automatisk blodcelleteller (MEK-5158-
modell, produsert av Nihon Koden Co.) før bruk. Så ble 20 ADP og 10 ^g/ml bovint, seneavledet kollagen (produsert av Niko Bioscience Co.) tilsatt som triggere for å forårsake aggregasjonen av blodplatene. Aggregasjonsgraden til blodplatene ble målt med en blodplateaggregas jonsmåler (NBS Hematracer 801, produsert av Niko Bioscience Co.). Den blodplateaggregas jonsinhiberende aktivitet til den testede forbindelse ble vist ved hjelp av inhiberingsprosenten (%) i forhold til den maksimale aggregasjonsprosent for hvert dyr før tilsetningen av testforbindelsen.
Testresultatene er vist i tabell 2 sammen med resultatene for forbindelse A, som er den aktive forbindelse av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Som vist i resultatene ovenfor, oppviste forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse utmerket blodplateaggregas jons inhiberende forhold selv sammenlignet med den aktive forbindelse A. I tillegg ble det blodplateaggregasjonsinhiberende forhold i tilfellet med forløperlegemiddelforbindelsen ifølge foreliggende søknad utmerket opprettholdt etter 9, 12 og 24 timer etter administreringen, noe som bekrefter at forbindelsen har tilstrekkelig varighet for effekten.
For øvrig, som beskrevet i vår tidligere søknad, har den aktive forbindelse ifølge foreliggende søknad utmerket effekt når det gjelder å inhibere binding av GPIIb/IIIa til fibrinogen, og således har den i seg selv blodplateaggregas jons inhiberende effekt. Følgelig er det klart at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse etter absorpsjon in vivo metaboliseres til aktiv forbindelse vist ovenfor som resultatene av metabolsk test av en aktiv forbindelse i plasma, og oppviser blodplateaggregasjonsinhiberende effekt basert på effekten når det gjelder å inhibere binding av fibrinogen til GPIIb/IIIa.
Som vist i de farmakologiske forsøksresultatene ovenfor, er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ut-merkede når det gjelder biologisk tilgjengelighet og varighet av effekten. Følgelig ble det bekreftet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er gunstige forbindelser som et forløperlegemiddel, spesielt som et dobbelt forløperlege-middel .
Farmasøytiske preparater som omfatter én eller flere av forbindelsene og deres salter ifølge foreliggende oppfinnelse som den aktive bestanddel, kan formuleres sammen med bærere, eksipienser og andre additiver som vanligvis anvendes ved vanlig formulering.
Bærerne og eksipiensene som skal anvendes til formu-leringen, kan være faste eller flytende, ikke-toksiske, farma-søytisk akseptable stoffer. Eksempler på slike bærere og eksipienser omfatter laktose, magnesiumstearat, stivelse, talkum, gelatin, agar, pektin, gummi arabicum, olivenolje, sesamolje, kakaosmør, etylenglykol og andre som vanligvis anvendes innen teknikken.
Det farmasøytiske preparat kan administreres enten oralt som tabletter, piller, kapsler, granuler, pulvere, væsker etc. eller parenteralt som intravenøse eller intra-muskulære injeksjoner, suppositorier, transdermale preparater, inhaleringsmidler, intracystisk injeksjon etc. Dosen av preparatet bestemmes på passende måte for individuelle pasienter, avhengig av deres tilstand, alder, kjønn etc. Generelt er imidlertid den orale dose til voksne omtrent 0,01 mg/kg/dag til 100 mg/kg/dag, som administreres én gang eller i fra 2 til 4 porsjoner. Når preparatet administreres intravaskulært, avhengig av tilstanden til pasienter, er dosen generelt omtrent 0,001 mg/kg til 10 mg/kg, og tilføres én gang til flere ganger daglig.
Det faste preparat for anvendelse ved den orale administrering ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes i form av tabletter, pulvere, granuler og lignende. I et slikt fast preparat er ett eller flere aktive stoffer blandet med minst ett inert fortynningsmiddel, slik som laktose, mannitol, glukose, hydroksypropylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, polyvinylpyrrolidon, metakiselsyre eller magnesium-aluminat. På vanlig måte kan preparatet inneholde andre additiver enn det inerte fortynningsmiddel, slik som et smøre-middel (for eksempel magnesiumstearat), et desintegrasjons-middel (for eksempel kalsiumcelluloseglykolat), et stabili-seringsmiddel (for eksempel laktose) og et oppløselighets-hjelpende middel (for eksempel glutaminsyre og asparaginsyre). Om nødvendig kan tabletter eller piller belegges med en film av et gastrisk eller enterisk stoff, slik som sukrose, gelatin, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellu-loseftalat eller lignende.
Det flytende preparat for oral administrering omfatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, oppløsninger, suspensjoner, siruper, eliksirer og lignende, og inneholder et vanlig brukt, inert fortynningsmiddel, slik som renset vann
eller etylalkohol. I tillegg til det inerte fortynningsmiddel kan dette preparatet også inneholde slike hjelpemidler som et fuktemiddel, et oppslemmingsmiddel og lignende, samt søtnings-stoffer, smaksstoffer, aromastoffer og antiseptika.
Injeksjonspreparatene for parenteral administrering omfatter aseptiske, vandige eller ikke-vandige oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Eksempler på fortynningsmidlet for anvendelse i de vandige oppløsningene og suspensjonene omfatter destillert vann for injeksjonsbruk, og fysiologisk saltoppløsning. Eksempler på fortynningsmidlet for anvendelse i de ikke-vandige oppløsninger og suspensjoner omfatter propylenglykol, polyetylenglykol, en planteolje (for eksempel olivenolje), en alkohol (for eksempel etylalkohol), polysorbat 80 og lignende. Et slikt preparat kan videre inneholde slike
tilsetningsmidler som et antiseptikum, et fuktemiddel, et emulgeringsmiddel, et dispergeringsmiddel, et stabiliserings-
middel (for eksempel laktose) og et oppløselighetshjelpende middel (for eksempel glutaminsyre og asparaginsyre). Disse preparatene steriliseres ved filtrering gjennom et bakterie-tilbakeholdende filter, blanding av et germicid eller bestrål-ing. Alternativt kan de anvendes ved å lage sterile, faste preparater og oppløse dem i sterilt vann eller et sterilt opp-løsningsmiddel for injeksjon før anvendelsen.
Beste måter å utføre oppfinnelsen på
Foreliggende oppfinnelse er beskrevet nærmere ved hjelp av de etterfølgende eksempler. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er imidlertid ikke begrenset til bare forbindelsene ifølge eksemplene, men omfatter alle forbindelsene med den ovenfor nevnte generelle formel (I), deres salter, hydrater, solvater, tautomerer, geometriske og optiske isomerer og polymorfe isomerer.
Referanseeksempel 1
Metyl-4-okso-3-piperidinkarboksylathydroklorid
(9,65 g), 21,0 g etylbromacetat og 24,0 g kalsiumkarbonat ble oppløst i 200 ml N,N-dimetylformamid, og oppløsningen ble om-rørt ved romtemperatur over natten. Så ble 100 ml vann tilsatt til reaksjonsvæsken, og blandingen ble ekstrahert med 500 ml etylacetat. Den resulterende ekstrakt ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Den resulterende rest ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform), hvorved man fikk 9,0 g etyl-3-etoksykarbonylmetyl-3-metoksykarbonyl-4-okso-l-piperidinaceat som et oljeaktig stoff.
Massespektrum (m/z): FAB (Pos) 330 (M<+> + 1). NMR-spektrum (CDC13, TMS intern standard): 6: 1,23-1,31 (6 H, m), 2,46-2,51 (1 H, m), 2,71 (2 H, dd), 2,91-2,96 (2 H, m), 3,00-3,08 (2 H, m), 3,35-3,45 (2 H, m), 3,79 (3 H, s), 4,10-4,19 (4 H, m).
Referanseeksempel 2
Etyl-3-etoksykarbonylmetyl-3-metoksykarbonyl-4-okso-1-piperidinaceat (1,0 g) og 140 mg litiumklorid ble oppløst i 10 ml N,N-dimetylformamid, og oppløsningen ble kokt under til-bakeløpskjøling i 48 timer. Så ble 10 ml vann tilsatt til reaksjonsvæsken, og blandingen ble ekstrahert med 100 ml etylacetat. Den resulterende ekstrakt ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Den resulterende rest ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform), hvorved man fikk 400 mg dietyl-4-okso-l,3-piperidin-diacetat som et oljeaktig stoff.
Massespektrum (m/z): FAB (Pos) 272 (M<+> + 1).
NMR-spektrum (CDC13, TMS intern standard): 6: 1,23-1,30 (6 H, m), 2,18 (1 H, dd), 2,36-2,40 (1 H, m), 2,50 (1 H, t), 2,70-2,77 (3 H, m), 3,13-3,26 (3 H, m), 3,38 (2 H, s), 4,09-4,22 (4 H, m) .
Referanseeksempel 3
Dietyl-4-okso-l,3-piperidindiacetat (28 g), 19 g 4-(1-piperazinyl)benzonitril og 6 g eddiksyre ble oppløst i 250 ml diklormetan, 42 g natriumtriacetoksyborhydrid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaks jonsvæsken ble nøytralisert med en vandig 1 N natrium-hydroksidoppløsning, og så ble det organiske lag fraskilt. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat og konsentrert, og den resulterende rest ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatograf i (elueringsmiddel: heksan:etylacetat = 1:1), hvorved man fikk 13 g dietyl-4-[4-(4-cyanofenyl)-l-piperazinyl]-1,3-piperidinacetat.
Referanseeksempel 4
Diety1-4-[4-(4-cyanofenyl)-1-piperazinyl]-1,3-piperi-dinacetat (8,2 g) ble oppløst i 100 ml etanol, og hydrogenklorid ble laget og tilsatt ved -10 °C til -20 °C inntil metning. Oppløsningen ble varmet opp til romtemperatur og om-rørt over natten, og oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordamping. Den derved erholdte rest ble oppløst i 100 ml etanol, 9,0 g ammoniumkarbonat ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet fra reaksjonsblandingen ved fordamping, og den resulterende rest ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatograf i (elueringsmiddel: kloroform:metanol = 10:1), hvorved man fikk 4,4 g dietyl-4-[4-(4-amidinofenyl)-1-piperazinyl]-l,3-piperi-
dinacetathydroklorid.
Massespektrum (m/z): FAB (Pos) 460 (M<+> + 1).
NMR-spektrum (DMS0-d6, TMS intern standard): 6: 1,18 (6 H, t), 1,69-1,83 (3 H, m) , 2,01-2,33 (5 H, m), 2,66-2,87 (3 H, m), 3,08-3,23 (4 H, m), 4,03-4,33 (4 H, m) , 7,06 (2 H, d), 7,73 (2 H, d).
Referanseeksempel 5
N-(tert.-butoksykarbonyl)glysin (14,83 g ble oppløst i 50 ml tetrahydrof uran, og 13,73 g 1,1 '-karbonylbis-lH-imid-azol ble gradvis tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Så ble 10 g p-aminobenzonitril tilsatt, og blandingen ble omrørt i 3 dager. Så ble oppløsningsmidlet fjernet ved fordamping under redusert trykk. Vann ble tilsatt til den resulterende rest. De derved dannede krystaller ble samlet opp ved filtrering, vasket med en liten mengde etanol og så tørket under redusert trykk, hvorved man fikk 20,5 g 2-(tert. -butoksykarbony lamino) -N- (4-cyanof eny 1) acetamid. Massespektrum (m/z): FAB 276 (M + H)<+>. NMR-spektrum (CDC13, TMS intern standard): 6: 1,49 (9 H, s), 3,92 (2 H, d), 5,18 (1 H, brs), 7,61 (2 H, d), 7,65 (2 H, d), 8,59 (1 H, brs).
Referanseeksempel 6
En etylacetatoppløsning (45,5 ml) 4 N hydrogenklorid-oppløsning ble tilsatt til 10 g 2-(tert.-butoksykarbonyl-amino)-N-(4-cyanofenyl)acetamid i en lukket beholder, og blandingen ble omrørt i 18 timer. De dannede krystaller ble samlet opp ved filtrering, vasket med etylacetat og så tørket under redusert trykk, hvorved man fikk 7,7 g 2-amino-N-(4-cyanofenyl)acetamidhydroklorid. Så ble 58,8 ml av en vandig, mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og 20 ml vann tilsatt til 3,7 g av det derved erholdte hydroklorid, og blandingen ble omrørt i 1 time. De derved dannede krystaller ble samlet opp ved filtrering og tørket under redusert trykk, hvorved man fikk 2,5 g 2-amino-N-(4-cyanofenyl)acetamid.
Massespektrum (m/z): FAB 176 (M + H)<+>.
NMR-spektrum (CDC13, TMS intern standard): 6: 1,68 (2 H, brs), 3,50 (2 H, s), 7,61 (2 H, d), 7,74 (2 H, d) , 9,75
(1 H, brs).
Referanseeksempel 7
2-amino-N-( 4-cyanof enyl) acetamid (1/83 g) ble oppløst i 90 ml metylenklorid, 3,10 g etyl-2-(4-okso-l-piperidin)-acetat, 4,4 ml eddiksyre og 8,88 g natriumtriacetoksyborhydrid ble tilsatt i den rekkefølgen, og blandingen ble omrørt i 1,5 time. Etter oppkonsentrering av blandingen under redusert trykk ble vann og natriumkarbonat tilsatt for å gjøre systemet alkalisk. Så ble de dannede krystaller samlet opp ved filtrering. De urensede krystaller ble oppløst i kloroform og vasket med saltoppløsning. Det resulterende organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert, og det resulterende filtrat ble konsentrert under redusert trykk. Eter ble tilsatt til den resulterende rest, og det dannede faste stoff ble samlet opp ved filtrering, hvorved man fikk 2,82 g etyl-4-[N-(4-cyanof enyl) karbamoylmetylamino ] -1-piperidinacetat.
Massespektrum (m/z): APCI + Q1MS: 345.
NMR-spektrum (CDCl3, TMS intern standard): 6: 1,27
(3 H, t), 1,50-1,58 (2 H, m), 1,67 (1 H, brs), 1,88-1,90 (2 H, m), 2,23-2,27 (2 H, m), 2,49-2,54 (1 H, m), 2,95 (2 H, m), 3,22 (2 H, s), 3,42 (2 H, s), 4,18 (2 H, g), 7,62 (2 H, d), 7,72 (2 H, d), 9,69 (1 H, brs).
Referanseeksempel 8
Natriumcyanborhydrid (0,48 g) og 0,57 g eddiksyre ble tilsatt i den rekkefølgen til en blandet oppløsning av 1,0 g etyl-4- [ N- (4-cyanof enyl) karbamoylmetylamino ] -1-piperidin-acetat, 10 ml metanol og 2,85 g kloracetaldehyd (40 % vandig oppløsning), og blandingen ble omrørt over natten. Oppløs-ningsmidlet ble fjernet ved fordamping, kloroform ble tilsatt, og blandingen ble vasket med en vandig, mettet natriumhydro-genkarbonatoppløsning. Det resulterende organiske lag ble fraskilt og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende rest ble underkastet silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform-.metanol = 100:1, volum/volum), hvorved man fikk 1,15 g etyl-4-[N-( 2-kloretyl )-N-[ N-( 4-cyanof enyl) karba-moylmetyl] amino]-1-piperidinacetat.
Massespektrum (m/z): FAB 407 (M + H)<+>.
Referanseeksempel 9
Etyl-4-[N-(2-kloretyl)-N-[N-(4-cyanofenyl)karbamoylmetylamino]-1-piperidinacetat (1,08 g) ble oppløst i 30 ml N,N-dimetyl f ormamid, 0,18 g natriumhydrid (60 % i olje) ble gradvis tilsatt, og blandingen ble omrørt i 5 timer. En vandig, mettet ammoniumkloridoppløsning ble tilsatt, og opp-løsningsmidlet ble fjernet ved fordamping. Så ble kloroform og en vandig, mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning tilsatt, blandingen ble underkastet væske-væskeseparasjon, og det resulterende organiske lag ble konsentrert under redusert trykk. Eter ble tilsatt til den resulterende rest, og det dannede faste stoff ble samlet opp ved filtrering, hvorved man fikk 0,43 g etyl-4-[4-(4-cyanofenyl)-3-okso-l-piperazinyl]-l-piperidinacetat.
Massespektrum (m/z): FAB 371 (M + H)<+>.
NMR-spektrum (CDC13, TMS intern standard): 6: 1,28 (3 H, t), 1,65-1,71 (2 H, m), 1,83-1,85 (2 H, m), 2,24-2,28
(2 H, m), 2,35-2,39 (1 H, m), 2,91-2,93 (2 H, m), 3,01-3,04
(2 H, m), 3,22 (2 H, s), 3,46 (2 H, s), 3,71-3,73 (2 H, m), 4,19 (2 H, q), 7,49 (2 H, d), 7,68 (2 H, d).
På samme måte som i referanseeksempel 4 ble forbindelsen ifølge det etterfølgende referanseeksempel 10 erholdt.
Referanseeksempel 10
Etyl-4-[4-(4-amidinofenyl)-3-okso-l-piperazinyl]-l-piperidin-acetathydroklorid
Utgangsforbindelse: etyl-4-[4-(4-cyanofenyl)-3-okso-l-piperazinyl ]-1-piperidinacetat.
Massespektrum (m/z): FAB 388 (M + H)<+>.
NMR-spektrum (DMS0-d6, TMS intern standard): 6: 1,19 (3 H, t), 1,43-1,47 (2 H, m), 1,77-1,80 (2 H, m) , 2,17-2,21 (2 H, m), 2,29 (1 H, m), 2,87-2,89 (4 H, m), 3,19 (2 H, s), 3,33 (2 H, s), 3,70-3,72 (2 H, d), 4,08 (2 H, q), 7,65 (2 H, d), 7,84 (2 H, d), 9,01 (2 H, brs), 9,32 (2 H, brs).
På samme måte som i referanseeksempel 9 ble forbindelsen ifølge det etterfølgende referanseeksempel 11 erholdt.
Referanseeksempel 11
Metyl-4-[ 4- (4-cyanof enyl) -3-okso-l-piperazinyl ] -1-piperidin-acetat
Utgangsforbindelse: metyl-4-[N-(2-kloretyl)-N-[N-(4-cyanof enyl) karbamoylmetyl ] amino ] -1-piperidinacetat.
Massespektrum (m/z): FAB (Pos) 357 (M<+> + 1).
NMR-spektrum (CDC13/ TMS intern standard): 6: 1,63-1,73 (2 H, m), 1,83-1,86 (2 H, m), 2,22-2,28 (2 H, m), 2,33-2,41 (1 H, m), 2,91-2,93 (2 H, m), 3,00-3,03 (2 H, m), 3,24 (2 H, s), 3,46 (2 H, s), 3,71-3,74 (5 H, m), 7,49 (2 H, d), 7,68 (2 H, d).
På samme måte som i referanseeksempel 4 ble forbindelsen ifølge det etterfølgende referanseeksempel 12 erholdt.
Referanseeksempel 12
Metyl-4-[ 4- (4-amidinof enyl) -3-okso-l-piperazinyl ] -1-piperidin-acetathydroklorid
Utgangsforbindelse: metyl-4-[4-(4-cyanofenyl)-3-okso-l-piperazinyl ]-1-piperidinacetat.
Massespektrum (m/z): FAB 388 (M + H)<+.>
NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS intern standard): 6: 1,47 (2 H, m), 1,79-1,81 (2 H, m) , 2,21-2,31 (3 H, m), 2,89 (4 H, m), 3,34 (4 H, m) , 3,62 (3 H, s), 3,71-3,73 (2 H, m), 7,65
(2 H, d), 7,88 (2 H, d), 9,28 (2 H, brs), 9,43 (2 H, brs).
Referanseeksempel 13
Etyl-4-[[2-(4-cyanoanilino)etyl]amino]-1-piperidin-acetat (1,0 g) ble oppløst i et blandet oppløsningsmiddel av 10 ml tetrahydrof uran og 10 ml vann, 0,69 ml glyoksal (40 %, vandig) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket suksessivt med en vandig, mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet ble avdampet. De resulterende urensede krystaller ble rekrystallisert fra toluen-heksan, hvorved man fikk 0,86 g etyl-4-[4-(4-cyanof enyl)-3-okso-l-piperazinyl]-1-piperidinacetat.
Massespektrum (m/z): FAB 371 (M + H) .
NMR-spektrum (CDC13, TMS intern standard): 6: 1,28
(3 H, t), 1,5-1,9 (4 H, m), 2,1-2,4 (3 H, m), 2,9-3,1 (4 H, m), 3,22 (2 H, s), 3,46 (2 H, s), 3,7-3,8 (2 H, m), 4,19 (2 H, q), 7,48 (2 H, d), 7,69 (2 H, d).
Eksempel 1
Hydroksylaminhydroklorid (700 mg) ble oppløst i
100 ml etanol, og 680 mg natriummétoksid ble tilsatt ved romtemperatur. Etter 5 minutter ble 2,2 g (±)-cis-dietyl-4-[4-(4-cyanofenyl)-1-piperazinyl]-1, 3-piperidinacetat tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert, 200 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med 300 ml kloroform. Ekstrakten ble tørket over natriumsulfat, konsentrert og så renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol = 50:1 til 20:1), hvorved man fikk 1,5 g (±)-cis-dietyl-4-[4-(4-hydroksyamidinofenyl)-1-piper-azinyl ]-1,3-piperidinacetat.
Massespektrum (m/z): FAB (Pos) 476 (M<+> + 1). NMR-spektrum (CDC13, TMS intern standard): 6: 1,24-1,28 (6 H, m), 1,76-1,78 (1 H, m), 2,06-2,11 (1 H, m), 2,21-2,30 (2 H, m), 2,55-2,75 (7 H, m), 4,06-4,22 (4 H, m), 4,80 (2 H, s), 6,88 (2 H, d), 7,51 (2 H, d).
Eksempel 2
Etanol (38 ml), 0,90 g hydroksylaminhydroklorid og 1,64 g trietylamin ble tilsatt til 3,0 g etyl-4-[4-(4-cyano-fenyl)-3-okso-l-piperazinyl]-1-piperidinacetat, og blandingen ble varmet opp under refluks i 3 timer. De dannede krystaller ble samlet opp ved filtrering ved en temperatur på ca. 30 °C og rekrystallisert fra kloroform-etanol, hvorved man fikk 2,27 g etyl-4-[4-(4-hydroksyamidinofenyl)-3-okso-l-piperazin-yl ]-1-piperidinacetat.
Elementæranalyse (for C20<H>29<N>5<O>4)
NMR-spektrum (DMS0-d6, TMS intern standard): 6: 1,19
(3 H, t), 1,39-1,48 (2 H, m), 1,77-1,80 (2 H, m), 2,16-2,21 (2 H, m), 2,24-2,27 (1 H, m), 2,83-2,89 (4 H, m), 3,19 (2 H, s), 3,28 (2 H, s), 3,62-3,65 (2 H, m), 4,08 (2 H, q), 5,81 (2 H, s), 7,34 (2 H, d), 7,67 (2 H, d), 9,64 (1 H, s).
På samme måte som i eksempel 1 ble forbindelsen ifølge det etterfølgende eksempel 3 erholdt.
Eksempel 3
Metyl-4-[ 4- (4-hydroksyamidinof enyl) -3-okso-l-piperazinyl ] -1-piperidinacetat
Utgangsforbindelse: metyl-4-[4-(4-cyanofenyl)-3-okso-l-piperazinyl ]-1-piperidinacetat.
Elementæranalyse (for Cig<H>27<N>5O4»0,25 H20)
NMR-spektrum (CDC13, TMS intern standard): 6: 1,73-1,86 (4 H, m), 2,22-2,28 (2 H, m), 2,34-2,41 (1 H, m), 2,87-2,89 (2 H, m), 3,02-3,05 (2 H, m), 3,25 (2 H, s), 3,45 (2 H, s), 3,62-3,65 (2 H, m), 3,73 (3 H, s), 4,83 (2 H, brs), 7,32 (2 H, d), 7,62 (2 H, d).
Eksempel 4
(±) -cis-diety 1-4- [ 4- (4-hydroksyamidinof enyl) -1-piper-azinyl]-!, 3-piperidindiacetat (1,5 g) ble oppløst i 50 ml 1 N saltsyre, og oppløsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Reaksjonsvæsken ble konsentrert og konsentratet renset ved hjelp av ODS-kolonnekromatografi (elueringsmiddel:
vann til vann:metanol = 1:1), hvorved man fikk 100 mg (±)-cis-4- [ 4-(4-hydroksyamidinof enyl) -1-piperazinyl ] -1- [ (etoksykarbo-nyl) metyl ] piper idin-3-eddiksyretrihydroklorid. Massespektrum (m/z): FAB (Pos) 448 (M<+> + 1). NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS intern standard): 6: 1,18 (3 H, t), 1,76 (1 H, m), 1,98-2,01 (1 H, m), 2,10-2,19 (2 H, m), 4,06 (2 H, q), 5,62 (2 H, s), 6,89 (2 H, d), 7,51 (2 H, d), 9,33 (1 H, s).
Eksempel 5
(±) -cis-dietyl-4- [ 4- (4-hydroksyamidinof enyl) -1-piper-azinyl 3-piperidindiacetat (1,5 g) ble oppløst i 50 ml IN saltsyre, og oppløsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Reaksjonsvæsken ble konsentrert og konsentratet renset ved hjelp av ODS-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: vann), hvorved man fikk 450 mg (±)-cis-4-[4-(4-hydroksyamidinof enyl )-1,3-piperidindieddiksyretrihydroklorid.
Massespektrum (m/z): FAB (Pos) 420 (M<+> + 1).
NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS intern standard): 6: 7,15 (2 H, d), 7,71 (2 H, d), 11,09 (1 H, s).
Eksempel 6
(±) -cis-dietyl-4- [ 4- ( 4-amidinof enyl) -1-piperazinyl ] - 1,3-piperidindiacetathydroklorid (1,5 g) ble oppløst i 150 ml metylenklorid, 300 mg metylklorformiat og 30 ml av en 0,2 N vandig natriumhydroksidoppløsning ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Det organiske lag ble fraskilt, vasket to ganger med vann, tørket over natriumsulfat og så konsentrert. Den resulterende rest ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol = 50:1), hvorved man fikk 850 mg (l)-cis-dietyl-4- [ 4- (4-metoksykarbonylamidinofenyl) -1-piperazinyl ] -1,3-piper-idindiacetat .
Massespektrum (m/z): FAB (Pos) 518 (M<+> + 1). NMR-spektrum (CDC13, TMS intern standard): 6: 1,24-1,28 (6 H, m), 1,47-1,59 (3 H, m) , 1,77 (1 H, d) , 2,06-2,11 (1 H, m), 2,21-2,30 (2 H, d), 2,54-2,60 (3 H, m), 2,63-2,71 (4 H, m), 2,88-2,95 (2 H, m), 3,17 (2 H, q), 3,28 (4 H, t), 3,78 (3 H, s), 4,06-4,19 (4 H, m) , 6,87 (2 H, d), 7,81 (2 H,
d).
På samme måte som i eksempel 6 ble forbindelsen
ifølge det etterfølgende eksempel 7 erholdt.
Eksempel 7
Etyl-4- [ 4- (4-metoksykarbonylamidinofenyl) -3-okso-l-piperazin-yl ]-1-piperidinacetat
Utgangsforbindelse: etyl-4-[4-(4-amidinofenyl)-3-okso-l-piperazinyl ] -1-piperidinacetat.
Elementæranalyse (for C22<H>31N505)
NMR-spektrum (CDCl3, TMS intern standard): 5: 1,28 (3 H, t), 1,63-1,75 (2 H, m), 1,83-1,86 (2 H, m), 2,22-2,28 (2 H, m), 2,33-2,41 (1 H, m) , 2,90-2,92 (2 H, m), 3,01-3,04 (2 H, m), 3,23 (2 H, s), 3,45 (2 H, s), 3,69-3,72 (2 H, m), 3,78 (3 H, s), 4,19 (2 H, q), 7,40 (2 H, d), 7,90 (2 H, d).
Eksempel 8
Etyl-4- [ 4- (4-hydroksyamidinof enyl) -3-okso-l-piper-azinyl ]-1-piperidinacetat (0,8 g) ble oppløst i 8 ml vann, og 0,21 g litiumhydroksidmonohydrat ble tilsatt med isavkjøling. Blandingen ble omrørt i 30 minutter med isavkjøling, en vandig, mettet ammoniumkloridoppløsning ble tilsatt, og blandingen ble konsentrert. De dannede krystaller ble samlet opp ved filtrering, hvorved man fikk 0,67 g 4-[4-(4-hydroksyamidinof enyl )-3-okso-l-piperazinyl]-1-piperidineddiksyre.
Elementæranalyse (for C18<H>25N504»H20)
NMR-spektrum (DMSO-d6 + CF3C00D, TMS intern standard): 6: 2,11-2,14 (2 H, m), 2,38 (2 H, m), 3,17 (2 H, m), 3,64-3,77 (5 H, m), 4,04-4,07 (2 H, m), 4,18 (4 H, m), 7,65 (2 H, d), 7,83 (2 H, d).
På samme måte som i eksempel 6 ble forbindelsene ifølge de etterfølgende eksempler 9-10 erholdt.
Eksempel 9
Metyl-4- [ 4- (4-metoksykarbonylamidinofenyl) -3-okso-l-piperazin-yl ]-1-piperidinacetat
Utgangsforbindelse: metyl-4-[4-(4-amidinofenyl)-3-okso-l-piperazinyl]-l-piperidinacetathydroklorid.
Elementæranalyse (for C21<H>29<N>5O5»0,25 H20)
NMR-spektrum (CDC13/ TMS intern standard): 6: 1,63-1,73 (2 H, m), 1,83-1,86 (2 H, m), 2,22-2,28 (2 H, m), 2,34-2,40 (1 H, m), 2,89-2,92 (2 H, m), 3,00-3,03 (2 H, m), 3,24 (2 H, s), 3,45 (2 H, s), 3,70-3,72 (2 H, m), 3,73 (3 H, s), 3,78 (3 H, s), 7,40 (2 H, d), 7,90 (2 H, d) .
Eksempel 10
Etyl-4-[ 4- (4-etoksykarbony lamidinof enyl) -3-okso-l-piperazin-yl ]-1-piperidinacetat
Utgangsforbindelse: etyl-4-[4-(4-amidinofenyl)-3-okso-l-piperazinyl]-1-piperidinacetathydroklorid.
Elementæranalyse (for C23<H>33<N>5O5«0,25 H20)
NMR-spektrum (CDC13, TMS intern standard): 6: 1,63-1,73 (2 H, m), 1,83-1,86 (2 H, m), 2,23-2,28 (2 H, m), 2,34-2,40 (1 H, m), 2,90-2,92 (2 H, m), 3,01-3,04 (2 H, m), 3,23 (2 H, s), 3,45 (2 H, s), 3,70-3,73 (2 H, m), 4,17-4.25 (4 H, m), 7,43 (2 H, d), 7,91 (2 H, d).
De kjemiske formlene til forbindelsene erholdt i eksemplene ovenfor er angitt i etterfølgende tabell 3 og tabell 4.
Kort beskrivelse av tegningen
Figur 1 viser plasmakonsentrasjon-tidsprofil for forbindelse A etter oral administrering av forbindelsen ifølge eksempel 2 og forbindelse A til beaglehunder ved en dose på 10 mg/kg (gjennomsnitt for tre dyr ± standardavvik).
Claims (9)
1. Substituert amidinobenzenderivat, karakterisert ved at det har den følgende generelle formel (I) eller et salt derav:
hvor symbolene i formelen ovenfor har de følgende betydninger:
R<1>: en amidinogruppe eventuelt substituert med OH eller
Ci-C6-alkoksykarbonyl ;
R2 og
R<3>: like eller forskjellige, og er en karboksylgruppe eller
en Cx-Cg-alkoksykarbonylgruppe ;
X<1> og
X<2>: like eller forskjellige, og er hver en Ci-C6-alkylen
gruppe;
m: 0 eller 1;
n: 0 eller 1, forutsatt at n = 1 når m = 0.
2. Substituert amidinobenzenderivat eller et salt derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at minst én av R<2> og R3 er en Ci_C6-alkoksykarbonylgruppe.
3. Substituert amidinobenzenderivat eller et salt derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at R<1->gruppen er en gruppe valgt fra gruppen bestående av en hydroksyamidinogruppe og en Ci-C6-alkoksykarbonylamidinogruppe.
4. Substituert amidinobenzenderivat eller et salt derav
ifølge hvilket som helst av kravene 1-3,
karakterisert ved at m = 1.
5. Substituert amidinobenzenderivat eller et salt derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at det er
etyl-4-[4-(4-hydroksylamidinofenyl)-3-okso-l-piper-azinyl] -1-piperidinacetat,
metyl-4-[4-(4-hydroksylamidinofenyl)-3-okso-l-piper-azinyl] -1-piperidinacetat,
etyl-4-[4-(4-metoksykarbonylamidinofenyl)-3-okso-l-piperazinyl] -1-piperidinacetat,
metyl-4-[4-(4-metoksykarbonylamidinofenyl)-3-okso-l-piperazinyl] -1-piperidinacetat eller
etyl-4-[4-(4-etoksykarbonylamidinofenyl)-3-okso-l-piper-azinyl] -1-piperidinacetat.
6. Substituert amidinobenzenderivat eller et salt derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at det er etyl-4-[4-(4-hydroksylamidinofenyl)-3-okso-l-piperazinyl]-1-piperidin-acetat .
7. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det omfatter et substituert amidinobenzenderivat med den følgende generelle formel (I) eller et salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer:
hvor symbolene i formelen ovenfor har de følgende betydninger: R<1>: amidinogruppe eventuelt substituert med OH eller Ci-C6-
alkoksykarbonyl;
R<2> og
R<3>: like eller forskjellige, og er en karboksylgruppe eller
en Ci-C6-alkoksykarbonylgruppe;
X<1> og
X<2>: like eller forskjellige, og er hver en Ci-C6-alkylen
gruppe;
m: 0 eller 1;
n: 0 eller 1, forutsatt at n = 1 når m = 0.
8. Farmasøytisk preparat ifølge krav 7, karakterisert ved at det er en GPIIb-/IIIa-reseptorantagonist.
9. Farmasøytisk preparat ifølge krav 8, karakterisert ved at det er en blodplateaggregas j onsinhibitor.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13727396 | 1996-05-30 | ||
PCT/JP1997/001804 WO1997045413A1 (fr) | 1996-05-30 | 1997-05-28 | Derives amidinobenzene substitue et compositions les comportant |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO985572D0 NO985572D0 (no) | 1998-11-27 |
NO985572L NO985572L (no) | 1999-01-26 |
NO312097B1 true NO312097B1 (no) | 2002-03-18 |
Family
ID=15194827
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19985572A NO312097B1 (no) | 1996-05-30 | 1998-11-27 | Substituerte amidinobenzenderivater og farmasöytiske preparater som omfatter disse |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6057324A (no) |
EP (1) | EP0905129A4 (no) |
KR (1) | KR20000016164A (no) |
CN (1) | CN1221405A (no) |
AR (1) | AR008374A1 (no) |
AU (1) | AU720233B2 (no) |
BR (1) | BR9709277A (no) |
CA (1) | CA2250038A1 (no) |
CZ (1) | CZ389698A3 (no) |
HU (1) | HUP9903539A3 (no) |
ID (1) | ID16991A (no) |
NO (1) | NO312097B1 (no) |
PL (1) | PL330204A1 (no) |
RU (1) | RU2158263C2 (no) |
SK (1) | SK162498A3 (no) |
TW (1) | TW403745B (no) |
WO (1) | WO1997045413A1 (no) |
ZA (1) | ZA974422B (no) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7635698B2 (en) * | 2004-12-29 | 2009-12-22 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as chemokine receptor antagonists |
US7880002B2 (en) * | 2004-12-29 | 2011-02-01 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Substituted piperazinyl-pyrrolidine compounds useful as chemokine receptor antagonists |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0612313A1 (en) * | 1991-11-14 | 1994-08-31 | Glaxo Group Limited | Piperidine acetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation |
WO1996024583A1 (fr) * | 1995-02-10 | 1996-08-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux derives de benzamidine et leur composition medicinale |
JPH0987280A (ja) * | 1995-09-28 | 1997-03-31 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | オキソピペラジン誘導体又はその塩 |
-
1997
- 1997-05-16 TW TW086106546A patent/TW403745B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 ZA ZA9704422A patent/ZA974422B/xx unknown
- 1997-05-28 EP EP97924233A patent/EP0905129A4/en not_active Withdrawn
- 1997-05-28 SK SK1624-98A patent/SK162498A3/sk unknown
- 1997-05-28 PL PL97330204A patent/PL330204A1/xx unknown
- 1997-05-28 AR ARP970102262A patent/AR008374A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-05-28 HU HU9903539A patent/HUP9903539A3/hu unknown
- 1997-05-28 BR BR9709277A patent/BR9709277A/pt unknown
- 1997-05-28 CN CN97195196A patent/CN1221405A/zh active Pending
- 1997-05-28 RU RU98123598/04A patent/RU2158263C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-28 CA CA002250038A patent/CA2250038A1/en not_active Abandoned
- 1997-05-28 KR KR1019980709732A patent/KR20000016164A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-05-28 CZ CZ983896A patent/CZ389698A3/cs unknown
- 1997-05-28 AU AU29759/97A patent/AU720233B2/en not_active Ceased
- 1997-05-28 WO PCT/JP1997/001804 patent/WO1997045413A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1997-05-28 US US09/194,202 patent/US6057324A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-30 ID IDP971837A patent/ID16991A/id unknown
-
1998
- 1998-11-27 NO NO19985572A patent/NO312097B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2975997A (en) | 1998-01-05 |
WO1997045413A1 (fr) | 1997-12-04 |
EP0905129A4 (en) | 2000-03-15 |
BR9709277A (pt) | 1999-08-10 |
RU2158263C2 (ru) | 2000-10-27 |
CZ389698A3 (cs) | 1999-02-17 |
NO985572L (no) | 1999-01-26 |
AR008374A1 (es) | 2000-01-19 |
ZA974422B (en) | 1997-12-22 |
US6057324A (en) | 2000-05-02 |
CN1221405A (zh) | 1999-06-30 |
NO985572D0 (no) | 1998-11-27 |
TW403745B (en) | 2000-09-01 |
KR20000016164A (ko) | 2000-03-25 |
SK162498A3 (en) | 1999-06-11 |
PL330204A1 (en) | 1999-04-26 |
CA2250038A1 (en) | 1997-12-04 |
HUP9903539A3 (en) | 2002-01-28 |
AU720233B2 (en) | 2000-05-25 |
ID16991A (id) | 1997-11-27 |
EP0905129A1 (en) | 1999-03-31 |
HUP9903539A2 (hu) | 2000-05-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2139851C1 (ru) | Ароматическое амидиновое производное и фармацевтическая композиция | |
EP0288973B1 (en) | Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition | |
NZ247765A (en) | Heterocyclic substituted hydroxamic acid derivatives; their preparation and medicaments and intermediates therefor | |
CZ296252B6 (cs) | D-Proliny, zpusob jejich výroby a pouzití a lécivo s jejich obsahem | |
WO2000034255A1 (en) | Substituted thiazoles for treatment of human diseases involving modulators of p-, l- and e- selectin | |
RU2347782C2 (ru) | Производные 1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-фенилпропенона и их применение, фармацевтическая композиция и способ ингибирования рецепторов хемокина (ccr-1) | |
HU205922B (en) | Process for producing thiazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
US4749703A (en) | Calcium antagonist piperazine derivatives, and compositions therefor | |
US4210754A (en) | Morpholino containing benzamides | |
NO312097B1 (no) | Substituerte amidinobenzenderivater og farmasöytiske preparater som omfatter disse | |
EP0718290B1 (en) | Carboxyalkyl heterocyclic derivatives | |
CZ20012867A3 (cs) | Heterocyklické deriváty jako inhibitory faktoru Xa a farmaceutická kompozice, která je obsahuje | |
CA2433174A1 (en) | Cholesterol biosynthesis inhibitor containing tricyclic compound having spiro union as effective component | |
KR20020016942A (ko) | 디아조신-디온 유도체 및 이것의 트립타제 억제제로서 용도 | |
CZ282427B6 (cs) | Deriváty aminokyselin, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
MXPA98009568A (en) | Derivatives of amidinobenceno substitute and medical compositions of mis | |
JPH0987280A (ja) | オキソピペラジン誘導体又はその塩 | |
WO1996024583A1 (fr) | Nouveaux derives de benzamidine et leur composition medicinale | |
JPH05345765A (ja) | ジベンズアゼピン誘導体 | |
WO2001000613A1 (fr) | Composes de benzimidazole et medicaments les contenant | |
JPS63119442A (ja) | アミン化合物 | |
CN113429396A (zh) | 一种五元杂芳环衍生物及其制备方法和用途 | |
JPS6215547B2 (no) | ||
JP2002155084A (ja) | 3環性複素環化合物、その製造法およびその用途 | |
JPH08333342A (ja) | 新規なベンズアミジン誘導体及びその医薬組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN NOVEMBER 2002 |