NO312097B1 - Substituerte amidinobenzenderivater og farmasöytiske preparater som omfatter disse - Google Patents

Substituerte amidinobenzenderivater og farmasöytiske preparater som omfatter disse Download PDF

Info

Publication number
NO312097B1
NO312097B1 NO19985572A NO985572A NO312097B1 NO 312097 B1 NO312097 B1 NO 312097B1 NO 19985572 A NO19985572 A NO 19985572A NO 985572 A NO985572 A NO 985572A NO 312097 B1 NO312097 B1 NO 312097B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
compound
oxo
reaction
ethyl
Prior art date
Application number
NO19985572A
Other languages
English (en)
Other versions
NO985572L (no
NO985572D0 (no
Inventor
Yuzo Matsumoto
Seijiro Akamatsu
Masato Ichihara
Tomihisa Kawasaki
Seiji Kaku
Isao Yanagisawa
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of NO985572D0 publication Critical patent/NO985572D0/no
Publication of NO985572L publication Critical patent/NO985572L/no
Publication of NO312097B1 publication Critical patent/NO312097B1/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40Oxygen atoms
    • C07D211/44Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56Nitrogen atoms
    • C07D211/58Nitrogen atoms attached in position 4
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye substituerte amidinobenzenderivater og deres salter som er anvendbare som medisiner, spesielt som GPIIb-/lIIa-antagonister.
Bakgrunnsteknikk
I lang tid etter funnet av Donne i 1842 (se C. R. Acad. Sei. (Paris), 14, 336-368, 1842) har blodplater vært ansett som den komponenten i blod som er nødvendig for hemostase. Det er nå blitt klargjort at blodplater ikke bare spiller hoved-rollen i hemostasemekanismen til blod, men også er flerfunk-sjonene ettersom de deltar i dannelsen av arteriosklerose, forstyrrelser i det kardiovaskulære system, inkludert tromboseforstyrrelser, kreftmetastaser, betennelser, avvisninger etter transplantasjoner og også immunreaksjoner etc, som er klinisk viktige. Tromboseforstyrrelsene og de iskemiske for-styrrelsene behandles terapeutisk ved å gjenopprette blodo-mløpet ved tilførsel av medisiner eller ved hjelp av fysiske midler. Det er imidlertid nylig blitt funnet et klinisk problematisk fenomen ved at, etter gjenopprettelsen av blodomløpet, fremmes aktiveringen, adhesjonen og aggregasjonen av blodplater basert på skaden i blodkarvevet, inkludert endotelceller, og den ubalanserte likevekt mellom systemisk fibrinolyse og koagulasjon forårsaket av medisinene selv, og lignende. For eksempel er det blitt klargjort at, etter at blodomløpet er blitt gjenopprettet ved hjelp av trombolytisk terapi under anvendelse av t-PA (vevsplasminogenaktivator) eller lignende, aktiveres den fibrinolytiske aktivitet og koagulasjonsaktivi-teten slik at likevekten mellom systemisk fibrinolyse og koagulasjon brytes. Klinisk forårsakes det reokklusjon og er derfor svært problematisk ved behandlingen (se J. Am. Coll. Cardiol., 12, 616-623, 1988). På den annen side er det hurtig blitt popularisert en PTCA-terapi (perkutan transluminal koro-narangioplasti), som i noen grad gir gode resultater, for hel-bredelse av forstyrrelser basert på koronarstenose og aortas-tenose, slik som stenokardi, myokardinfarkt etc. Denne terapi-en omfatter imidlertid alvorlige problemer ved at den skader blodkarvevet, inkludert endotelceller, slik at det forårsakes akutt koronarobstruksjon og til og med restenose som opptrer i ca. 30 % av de terapeutiske tilfeller. Blodplater spiller hov-edrollen i forskjellige tromboseforstyrrelser (for eksempel reokklusjon) etter slik blodsirkulasjonsopprettende terapi. Effektiviteten av antiblodplatemidler ville derfor være å for-vente for slike forstyrrelser. Vanlige antiblodplatemidler har imidlertid ikke blitt verifisert å være tilfredsstillende ef-fektive. GPIIb/IIIa er et blodplatemembranglykoprotein som er ett av integrinfamilien (se Blood, 80, 1386-1404, 1992). Dette integrinet bindes til adhesive proteiner, slik som fibrinogen, von Willebrand-faktor etc, og har en viktig funksjon ved av-slutningen av blodplateaggregasjon. Monoklonale antistoffer mot GPIIb/IIIa, peptider med en RGD-sekvens og lignende har sterk blodplateaggregasjonsinhiberende aktivitet, og noen av disse har allerede blitt gjort til gjenstand for kliniske undersøkelser.
Ikke-peptid-GPIIb-/IIIa-antagonister med lav molekylvekt er kjent fra en publisert japansk patentsøknad (kokai) 4-288051: sulfonamidfibrinogenreseptorantagonister av den følgende representative forbindelse:
og en publisert japansk patentsøknad (kokai), 6-25227, syklisk iminoderivat av den følgende representative forbindelse: og er beskrevet av Leo et al. (se Journal of Medicinal Chemistry, 35, 4393-4407, 1992), hvor den følgende representative forbindelse er beskrevet.
(Tyr: tyrosin)
Piperizineddiksyrederivatene med den følgende generelle formel er beskrevet i en publisert PCT-patentsøknad, WO93/10091.
hvor
X<1> og Y<1>som kan være like eller forskjellige, er CH eller N; X<2>er CH, eller når X<1> er CH, kan den også være N;
Y<2>er N, eller når Y<1> er N, kan den også være CH;
Zer N eller N<+>R<5>;
R<x>er et hydrogenatom eller en hydroksyl-, Ci-4-alkyl- eller
2,2,2-trifluoretylgruppe;
R<2>er et hydrogenatom, eller når både X<1> og X<2> er CH, kan den også være et fluor-, klor- eller bromatom eller en
Ci-4-alkylgruppe ;
R<3>er et hydrogenatom, eller når både Y<1> og Y<2> er N, kan den
også være en Ci-4-alkyl- eller hydroksymetylgruppe; R<4>er et hydrogenatom, eller når Z er N, kan R4 også være en Ci_
4-alkylgruppe ;
R<5>er en Ci-4-alkyl- eller f enyl-Ci.4-alkylgruppe;
R<6>er et hydrogenatom eller en Ci-4-alkylgruppe.
Forbindelsene ifølge den ovenfor nevnte søknad er imidlertid beskrevet som blodplateaggregasjonsinhibitor. GPIIb-/lIIa-antagonister med et omfattende sikkerhetsområde og en bestemt effekt gjennom oral administrering er svært ønsket.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinner skapte nye benzamidinderivater med den følgende formel, og det ble funnet at derivatene har utmerket GPIIb-/IIIa-antagoniserende aktivitet, og det ble innlevert en patentsøknad, japansk patentsøknad nr. Hei-8-333342 (kokai).
hvor
R<1> og R<2>er like eller forskjellige, og hver er et hydrogenatom
eller en esterrest;
X<1> er en lavere alkylengruppe;
X<2> er en enkeltbinding eller en lavere alkylengruppe;
m er 0, 1 eller 2;
n er 0 eller 1, forutsatt at n = 1 når m = 0.
Som et resultat av ytterligere omfattende undersøkelser ble det funnet at nye substituerte amidinobenzenderivater erholdt ved å endre disse amidinobenzenderivatene til for-løperlegemidler i amidinogruppen, har svært utmerket peroral absorberbarhet og forsinkelse av effekten, noe som resulterer i fullførelse av foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse vedrører således de substituert amidinobenzenderivatene med den følgende generelle formel (I) og deres salter, samt farmasøytiske preparater som omfatter slike forbindelser sammen med farmasøytisk akseptable bærere.
Symbolene i formelen ovenfor har de følgende betydninger: R<1>: en amidinogruppe eventuelt substituert med OH eller
Ci-C6-alkoksykarbonyl ;
R2 og
R<3>: like eller forskjellige, og er en karboksylgruppe eller
en Ci-C6-alkoksykarbonylgruppe ;
X<1> og
X<2>: like eller forskjellige, og er hver en Ci-Ce-alkylengruppe;
m: 0 eller 1;
n: 0 eller 1, forutsatt at n = 1 når m = 0.
Det samme gjelder nedenunder.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er struk-turelt kjennetegnet ved at substituentene R<1> på benzen er en gruppe som kan omdannes til en amidinogruppe in vivo, og forbindelsene er således forløperlegemidler. Som beskrevet nedenunder, ble det ved slik endring til f orløperlegemidler oppnådd ekstremt utmerket peroral absorberbarhet og ledsagende langva-rige effekter. De andre karakteristikaene er at (1) forbindelsene kan ha to karboksylgrupper eller grupper som kan omdannes til en karboksylgruppe in vivo på piperidinringen, og/eller (2) forbindelsene kan ha én oksogruppe på piperazinringen. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har utmerket GPIIb-/IIIa-antagoniserende effekt basert på en slik struktur.
Foretrukne forbindelser blant forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med den generelle formel (I) vist ovenfor, er: de substituerte amidinobenzenderivatene eller saltene derav hvor minst én av R<2> og R3 er en Ci-C6-alkoksykarbonylgruppe som kan omdannes til en karboksylgruppe in vivo (det vil si forbindelsene som er blitt gjort om til forløperlege-midler i både amidinogruppen og karboksylgruppen (såkalt doble forløperlegemiddelforbindelser) ) ;
de substituerte amidinobenzenderivatene eller saltene derav hvor gruppen som kan omdannes til en amidinogruppe in vivo i R<1>, er en gruppe valgt fra gruppen bestående av en hydroksyamidinogruppe og en Ci-Ce-alkoksykarbonylamidinogruppe; og
de substituerte amidinobenzenderivatene eller saltene
derav hvor m = 1.
Enda mer foretrukne forbindelser er de substituerte amidinobenzenderivatene eller saltene derav hvor m = 1 og n = 0.
Særlig foretrukne forbindelser er forbindelsene vist nedenunder eller salter derav: etyl-4-[4-(4-hydroksylamidinofenyl)-3-okso-l-piper-azinyl]-1-piperidinacetat,
metyl-4- [4- (4-hydroksylamidinofenyl) -3-okso-l-piper-azinyl]-1-piperidinacetat,
etyl-4-[4-(4-metoksykarbonylamidinofenyl) -3-okso-l-piperazinyl] -1-piperidinacetat,
metyl-4-[4-(4-metoksykarbonylamidinofenyl)-3-okso-l-piperazinyl] -1-piperidinacetat og
etyl-4- [4- (4-etoksykarbonylamidinofenyl) -3-okso-l-piper-azinyl]-1-piperidinacetat.
Blant disse forbindelsene er den mest foretrukne forbindelse etyl-4-[4-(4-hydroksylamidinofenyl)-3-okso-l-piperazinyl] -1-piperidinacetat eller salter derav.
Andre foretrukne forbindelser omfatter de substituerte amidinobenzenderivatene eller saltene derav hvor m = 0 og n = 1, særlig de substituerte amidinobenzenderivatene eller saltene derav hvor både R<2> og R<3> er en gruppe som kan omdannes til en karboksylgruppe in vivo.
Heretter er forbindelsene (I) ifølge foreliggende oppfinnelse beskrevet nærmere.
Ci-C6-alkylengruppen representert ved X<1> og X<2> i den generelle formel (I) er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 1-6 karbonatomer, og dens illustrerende eksempler omfatter en metylengruppe, en etylengruppe, en metylmetylen-gruppe, en trimetylengruppe, en propylengruppe, en 2-propylengruppe, en dimetylmetylengruppe, en tetrametylengruppe, en 1-metyltrimetylengruppe, en 2-metyltrimetylengruppe, en 3-metyltrimetylengruppe, en 1-etyletylengruppe, en 2-etyletylengruppe, en 2 , 2-dimetyletylengruppe, en 1,1-dimetyletylengruppe, en etylmetylmetylengruppe, en propylmetylengruppe, en pentametylengruppe, en 1-metyltetrametylengruppe, en 2-metyltetrametylengruppe, en 3-metyltetrametylengruppe, en 4-metyltetrametylengruppe, en 1,1-dimetyltrimetylengruppe, en 2 , 2-dimetyltrimetylengruppe, en 3 , 3-dimetyltrimetylengruppe, en 1, 3-dimetyltrimetylengruppe, en 1, 3-dimetyltrimetylengruppe, en 2,3-dimetyltrimetylengruppe, en 1,2-dimetyltrimetylengruppe, en 1-etyltrimetylengruppe, en 1,1,2-trimetyletylen-gruppe, en dietylmetylengruppe, en 1-propyletylengruppe, en 2-propyletylengruppe, en butylmetylengruppe, en heksametylengruppe, en 1-metylpentametylengruppe, en 1,1-dimetyltetrametylengruppe, en 2 , 2-dimetyltetrametylengruppe, en 3 , 3-dimetyltetrametylengruppe, en 4 , 4-dimetyltetrametylengruppe, en 1,1,3 -trimetyltrimetylengruppe, en 1,1,2 -trimetyltrimetylengruppe, en 1,1,2,2-tetrametyletylengruppe, en 1,1-dimetyl-2-etyletylengruppe, en 1,1-dietyletylengruppe, en 1- propyltrimetylengruppe, en 2-propyltrimetylengruppe, en 3-propyl tr ime tyl engruppe, en 1-butyletylengruppe, en 2-butyletylengruppe, en 1-metyl-1-propyletylengruppe, en 2-metyl-2-propyletylengruppe, en 1-metyl-2-propyletylengruppe, en 2- metylpropyletylengruppe, en pentylmetylengruppe, en butyl-metylmetylengruppe, en etylpropylmetylengruppe og lignende. Blant disse gruppene er det foretrukket med rettkjedede alkylengrupper med 1-3 karbonatomer, og en metylengruppe og en etylengruppe er mest foretrukket.
"Gruppen som kan omdannes til en amidinogruppe in vivo" i R<1> og "gruppen som kan omdannes til en karboksylgruppe in vivo" i R2 og/eller R<3>, er gruppene som utgjør forbindelsen som kan være en aktiv del av medisiner, eller en gruppe som utgjør et amidinforløperlegemiddel som kan metaboliseres in vivo til å bli en amidinforbindelse som en aktiv del i tilfellet ovenfor, eller en gruppe som utgjør et karboksylsyreforløperlege-middel som kan metaboliseres in vivo slik at det dannes en karboksylsyref orbindelse som en aktiv del i det sistnevnte tilfellet.
"Gruppen som kan omdannes til en amidinogruppe in vivo" og "gruppen som kan omdannes til en karboksylgruppe in vivo" kan lett bestemmes ved å administrere forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse til et menneske eller andre dyr, og analysere det metaboliserte forløperlegemiddel ved hjelp av vanlige analytiske teknikker. Det vil si at den førstnevnte
kan påvises som en forbindelse med en amidinogruppe etter metabolisme in vivo, og den sistnevnte kan påvises som en forbindelse med en karboksylgruppe etter metabolisme in vivo.
"Gruppen som kan omdannes til en amidinogruppe in vivo" ifølge R<1> omfatter følgelig substituerte amidinogrupper som kan hydrolyseres ved hjelp av metabolisme in vivo, det vil si de som utgjør et amidinogruppebasert forløperlegemiddel. Den substituerte amidinogruppe omfatter en hydroksyamidinogruppe og en Ci-Cg-alkoksykarbonylamidinogruppe. En hydroksyamidinogruppe er særlig foretrukket.
"Gruppen som kan omdannes til en karboksylgruppe in vivo" ifølge R2 og/eller R<3> omfatter substituerte karboksylgrupper som kan hydrolyseres ved hjelp av metabolisme in vivo, det vil si de som utgjør et karboksylgruppebasert forløper-legemiddel . Den substituerte karboksylgruppe omfatter en usubstituert C!-C6-alkoksykarbonylgruppe. En metoksykarbonyl-gruppe og en etoksykarbonylgruppe er særlig foretrukket.
I grunnskjelettet til forbindelse (I) ifølge foreliggende oppfinnelse betyr resten representert ved formelen
en oksopiperazinring.
De illustrerende eksempler på oksopiperazinringen ifølge foreliggende søknad er vist nedenunder. Blant disse ringene er ringen representert ved
særlig foretrukket.
Forbindelsene (I) ifølge foreliggende oppfinnelse har minst ett asymmetrisk karbonatom, avhengig av skjelettpiperi-dinylgruppen og dens substituent (en gruppe -X2-R3) . Avhengig av de øvrige subst ituent ene kan forbindelsene (I) ha ett eller flere ytterligere asymmetriske karbonatomer. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan foreligge i form av optiske isomerer, avhengig av disse asymmetriske karbonatom-ene. I tillegg kan de foreligge i form av tautomere isomerer, avhengig av karbonylgruppene eller amidinogruppene i substituent ene, og også i form av geometriske isomerer, avhengig av dobbeltbindingene. Den foreliggende oppfinnelse omfatter alle isolerte isomerer av disse optiske isomerer, tautomere isomerer og geometriske isomerer, samt deres blandinger.
Forbindelsene (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan omdannes til salter. Eksempler på de foretrukne salter omfatter alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter, slik som natriumsalter, kaliumsalter og kalsiumsalter; hydrogenhalogen-ider, slik som hydrofluorider, hydroklorider, hydrobromider og hydrojodider; salter med uorganiske syrer, slik som karbonat-er, nitrater, perklorater, sulfater og fosfater; lavere alkyl-sulfonater, slik som metansulfonater, trifluormetansulfonater og etansulfonater; slike arylsulfonater som benzensulfonater og p-toluensulfonater; salter med organiske syrer, slik som fumarater, suksinater, sitrater, tartrater, oksalater og male-ater; salter med aminosyrer, slik som glutamater og aspartat-er.
I tillegg omfatter foreliggende oppfinnelse også hydrater og farmasøytisk akseptable solvater av forbindelser (I) , samt polymorfe isomerer av forbindelsene (I) ifølge foreliggende oppfinnelse. Foreliggende oppfinnelse er selvfølgelig ikke begrenset til bare forbindelsene ifølge eksemplene som vil bli nevnt nedenunder, men omfatter alle substituerte amidinobenzenderivater med den generelle formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter.
Fremst i11ings f remgangsmåt er
Noen typiske fremstillingsfremgangsmåter for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er forklart nedenunder.
Første fremstillingsfremgangsmåte
I formelen har R2, R<3>, X1, X<2>, m og n de samme betydningene som ovenfor. R<la> betyr en hydroksyamidinogruppe eller en d-Ce-alkoksyamidinogruppe.
Forbindelsen (Ia) ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å omsette nitrilforbindelsen (II) med hydroksylaminhydroklorid eller et lavere alkoksyaminhydro-klorid i et passende oppløsningsmiddel i nærvær av en base. Passende oppløsningsmidler er fortrinnsvis de som er inerte for reaksjonen, og eksempler på slike inerte oppløsningsmidler omfatter metanol, etanol, dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid, tetrakloretan, diklormetan, dikloretan, kloroform, karbontetraklorid, tetrahydrofuran (THF), dioksan, dimetoksymetan, dietoksymetan, etylacetat, benzen, toluen, acetonitril, dimetylsulfoksid (DMSO) etc, og blandede oppløsningsmidler
derav. Oppløsningsmidlet velges passende, avhengig av de forskjellige reaksjonsbetingelsene.
Eksempler på basen omfatter natrium, natriumhydrid, natriummetoksid, natriumetoksid, kaliumkarbonat, trietylamid, pyridin og lignende. Eksempler på basen som fortrinnsvis
anvendes ved denne reaksjonen, omfatter trietylamin, natrium-i metoksid og natriumetoksid.
Omsetningen kan normalt utføres under romtemperatur, med oppvarming eller med oppvarming under refluks, og fortrinnsvis ved oppvarming under refluks.
Andre fremstillingsfremgangsmåte
I formelen har R<2>, R<3>, X<1>, X<2>, m og n de samme betydningene som ovenfor. R4 betyr en Ci-Cg.alkoksykarbonylgruppe eller en Ci-C6-ålkanoylgruppe. R<lb> betyr en Ci-CS-alkoksykar-bonylamidinogruppe. Y betyr en frigjørbar gruppe, slik som et halogenatom, en hydroksylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en fenoksygruppe, en imidazolylgruppe, en arylsulfonyloksygruppe og en uttredende gruppe i et aktivt karboksylsyrederivat.
Forbindelsen (Ib) ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å omsette amidinoforbindelsen (III) med en forbindelse (IV) i nærvær av en passende base. Eksempler på den passende base omfatter dem beskrevet ovenfor, og er fortrinnsvis natriumhydroksid, kaliumkarbonat og trietylamin. Oppløsningsmidler kan anvendes ved denne omsetningen, og eksempler på oppløsningsmidlene som skal anvendes, omfatter dem beskrevet ovenfor. Eksempler på de foretrukne oppløsnings-midler omfatter lagdelt oppløsningsmiddel av vann og diklormetan, THF, DMF og lignende.
Det aktive karboksylsyrederivat omfatter aktive estere som fås ved hjelp av omsetningen med en fenolforbindelse, slik som p-nitrofenol eller lignende, eller med en N-hydroksyamin-forbindelse, slik som N-hydroksysuksinimid, 1-hydroksybenzo-triazol eller lignende; blandede syreanhydrider som fås ved omsetning med et monoalkylkarbonat eller en organisk syre, og blandede fosforylanhydrider som fås ved omsetning med difenyl-fosforylklorid og N-metylmorfolin; syreazider som fås ved omsetning av en ester med hydrazin eller et alkylnitritt; syre-halogenider, slik som syreklorider, syrebromider etc; symmetriske syreanhydrider etc.
Andre fremst i11ingsfremgangsmåter
Blant forbindelsene (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan de som har en karboksylgruppe som R<2> og/eller R<3>, fås ved å oppløse de tilsvarende forbindelser med en Ci-C6-alkoksykarbonylgruppe som kan omdannes til en karboksylgruppe in vivo som R<2>og/eller R<3>, i et passende oppløsningsmiddel, etterfulgt av vanlig hydrolyse av ester under basiske betingelser, sure betingelser eller nøytrale betingelser.
Eksempler på basen som skal anvendes under basiske betingelser, omfatter natriumhydroksid, kaliumhydroksid, litiumhydroksid, bariumhydroksid og lignende. Eksempler på syrene som skal anvendes under sure betingelser, omfatter Lewis-syrer (for eksempel saltsyre, svovelsyre, bortriklorid), trifluoreddiksyre, p-toluensulfonsyre. Under nøytrale betingelser kan det anvendes halogenioner (for eksempel litium-jodid og litiumbromid) , alkalimetallsalter (for eksempel tiol og selenol), jodtrimetylsilan og enzymer (for eksempel ester-ase) .
Eksempler på oppløsningsmidlet som skal anvendes ved omsetningen, omfatter vann, alkohol (for eksempel metanol og etanol) , aceton, dioksan, acetonitril, tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid, maursyre, eddiksyre, pyridin, lutidin, kollidin og lignende. De ovenfor beskrevne, vanlig brukte oppløsningsmidler kan anvendes som en blanding med vann.
Reaksjonen forløper normalt under romtemperatur, men noen ganger bør den utføres under isavkjøling eller med oppvarming, og reaksjonen utføres således under den passende valgte temperatur.
Ved å velge ut betingelsene for hydrolysen på passende måte, har substituerte karboksylsyreforbindelser bare én karboksylgruppe. For eksempel hydrolyseres en esterforbindelse hvor én esterrest hydrolyseres lett under sure betingelser (for eksempel tert.-butylgruppe eller lignende), og den andre esterresten hydrolyseres lett under basiske betingelser (for eksempel metylester, etylester eller lignende), under utvalgte betingelser (sure eller basiske betingelser), hvorved bare én av de to esterrestene hydrolyseres selektivt.
Om ønsket kan karboksylsyreforbindelser videre for-estres slik at det fås ønskede estere. Forestringen kan ut-føres på hvilken som helst vanlig måte under passende utvalgte betingelser.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hvor R<2 >og/eller R<3> er gruppen som kan omdannes til en karboksylgruppe in vivof kan også fås ved interforestring med egnede alkoholer. For eksempel anvendes et stort overskudd av en alkohol for interforestringen, som utføres i nærvær av en syre eller en base, eller hvilken som helst annen katalysator (for eksempel titan(IV)alkoksid), eller de øvrige alkoholene som skal anvendes under reaksjonen, fjernes fra reaksjonssystemet, hvorved likevekten til reaksjonen forskyves mot systemet for fremstilling av den ønskede esterforbindelse.
Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser som start-forbindelser
Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser som skal anvendes som utgangsforbindelser, er beskrevet nedenunder .
Fremstillingsfremgangsmåte A
I formelen har R<3>, R<4>, X<1> og X<2> de samme betydningene
som nevnt ovenfor.
Forbindelsen (VII) kan fås ved å oppløse en forbindelse (VI) i et passende oppløsningsmiddel, etterfulgt av omsetning med et passende sekundært amin, hvorved man får et enamin, og så la alkylakrylat (for eksempel metylakrylat) eller halogenert alkyl (for eksempel etylbromacetat) virke på enaminet. Enaminet kan anvendes etter isolering eller uten isolering.
Eksempler på det sekundære amin omfatter pyrrolidin, piperidin, morfolin, dietylamin og diisopropylamin.
Eksempler på oppløsningsmidlet omfatter toluen, benzen, klorbenzen og lignende. I tillegg til disse vanlig brukte oppløsningsmidler kan omsetningen utføres i hvilke som helst andre organiske oppløsningsmidler, så lenge som oppløs-ningsmidlet ikke forårsaker dårlig påvirkning av reaksjonen.
Reaksjonen utføres med fjerning av vann fra systemet, som dannes når enaminet dannes, ved å tilsette vannabsorberende midler, slik som kaliumhydroksid, molekylsikter etc, eller ved å anvende Dean-Stark-felle (azeotropt dehydratapparat). Temperaturen for omsetningen er fortrinnsvis inn-stilt på azeotrop eller reflukstemperatur.
Fremstillingsfremgangsmåte B
I formelen har R<3>, R<4>, X<1>, X2, m og n de samme betydningene som ovenfor.
Forbindelsen (II) fås ved å oppløse en forbindelse (VIII) i et egnet oppløsningsmiddel, etterfulgt av omsetning av den med en aminforbindelse (IX), hvorved man får en Schiff-base, som så reduseres etter isolering eller uten isolering.
Oppløsningsmidlet er et organisk oppløsningsmiddel som er inert for reaksjonen, inkludert for eksempel benzen, toluen, xylen, metanol, etanol, isopropanol, metylenklorid, dikloretan, kloroform, eddiksyre og lignende.
Reaksjonen utføres på en slik måte at en forbindelse (VIII) omsettes med en reaksjonstilsvarende mengde av en aminforbindelse (IX) eller, alternativt, ved å anvende én av dem i en noe overskytende mengde, fortrinnsvis i nærvær av en syrek-atalysator, slik som p-toluensulfonsyre, adipinsyre, oksal-syre, pyridinhydroklorid, eddiksyre eller lignende. Avhengig av reaksjonsbetingelsene utføres omsetningen fordelaktig ved å fjerne vann fra systemet, ved å tilsette vannabsorberende midler, slik som kaliumhydroksid, molekylsikter etc, eller ved å anvende Dean-Stark-felle (azeotropt dehydratapparat). Temperaturen for omsetningen er vanligvis under romtemperatur, men kan innstilles på azeotrop eller reflukstemperatur, avhengig av reaksjonsbetingelsene.
Reduksjonen av Schiff-base utføres ved å tilsette et reduksjonsmiddel, slik som et metallhydridkompleks (for eksempel natriumborhydrid, litiumborhydrid, natriumcyanborhydrid og natriumtriacetoksyborhydrid), boran eller lignende i reaksjonsoppløsningen i et tidligere trinn.
Fremstillingsf remgangsmåte C
I formelen kan A-^A<4> være like eller forskjellige og er hver en karbonylgruppe eller en metyl engruppe; Y<1> er den samme frigjørbare gruppe som Y, og Y<2> er den samme uttredende gruppe som Y<1> eller et hydrogenatom.
Ved denne reaksjonen omsettes en forbindelse (XI) med en aminforbindelse (X), hvorved man får en forbindelse (XII).
(1) Når forbindelsen (XI) ovenfor er et alkylderivat
hvor Y<2> er en uttredende gruppe, og A<4> er en mety 1 engruppe.
Denne reaksjonen kan utføres i henhold til vanlig N-alkylering. Reaksjonen utføres ved å omrøre en aminforbindelse (X) og en et inert oppløsningsmiddel med avkjøling eller under oppvarming. For å fremme reaksjonen er det ønskelig å tilsette en base (for eksempel en slik uorganisk base som kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydrid eller lignende, eller en slik organisk base som trietylamin eller lignende) til reaksjonssystemet . (2) Når forbindelsen (XI) ovenfor er et karboksylsyrederivat hvor Y<2> er en uttredende gruppe, og A<4> er en karbonylgruppe.
Amidforbindelsen (XII) fås ved acylering av et amin (X) med en karboksylsyre eller dens aktive derivat (XI) i et egnet oppløsningsmiddel.
Det aktive karboksylsyrederivat omfatter aktive estere, beskrevet ovenfor i andre fremstillingsfremgangsmåte, og en amidforbindelse (XII) fås også ved acylering av en karboksylsyre (XI) og et kondensasjonsmiddel i et egnet opp-løsningsmiddel. Kondensasjonsmidlet som skal anvendes ved reaksjonen, er fortrinnsvis N,N-disykloheksylkarbodiimid (DCC), l-etyl-3-( 3-(N,N-dimetylamino)propyl)karbodiimid, karbonyldiimidazol, difenylfosforylazid (DPPA), dietyl-fosforylazid eller lignende.
Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel under avkjøling eller romtemperatur. Oppløsningsmidlet som skal anvendes, er organiske oppløsningsmidler som ikke deltar i reaksjonen, slik som dimetylformamid, dimetylacetamid, dioksan, tetrahydrofuran, dietyleter, dikloretan, kloroform, karbontetraklorid, dimetoksymetan, dimetoksyetan, etylacetat, benzen, acetonitril, dimetylsulfoksid etc, og blandede opp-løsningsmidler derav. Disse organiske oppløsningsmidlene kan velges på passende måte, avhengig av fremgangsmåten som skal anvendes. Avhengig av typen av acylering bør reaksjonen noen ganger utføres under dehydratiserte betingelser. I tillegg er det, avhengig av fremgangsmåten som skal anvendes, foretrukket for et vellykket forløp av reaksjonen å utføre reaksjonen i nærvær av en slik base som N-metylmorfolin, trietylamin, tri-metylamin, pyridin etc, eller ved å anvende en slik base som et oppløsningsmiddel. (3) Når forbindelsen (XI) ovenfor er et aldehyd hvor Y<2> er et hydrogenatom, og A<4> er en karbonylgruppe.
En forbindelse (XII) fås ved å oppløse et aldehyd-derivat (XI) i et egnet oppløsningsmiddel, omsette det med et amin (X) og deretter redusere det fremstilte imminiumion. Reaks jonsoppløsningsmidlet, reduks jonsmidlet og reaks jons-betingelsene i den ovenfor nevnte fremstillingsfremgangsmåte B kan anvendes til denne reaksjonen.
Fremstillingsf remgangsmåte D
I formelen har A^—A<4>, Y<1> og m de samme betydningene som ovenfor.
For å oppnå en (di)oksopiperazinringforbindelse (IX) ved ringslutning behandles forløperen (XII) i et egnet oppløs-ningsmiddel i fravær eller nærvær av en egnet katalysator. Denne reaksjonen utføres med isavkjøling eller ved romtemperatur eller under oppvarming.
Eksempler på oppløsningsmidlene som skal anvendes, omfatter dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksid, tetrakloretan, diklormetan, dikloretan, kloroform, karbontetraklorid, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksymetan, dimetoksyetan, benzen, klorbenzen, toluen, vann, eddiksyre-anhydrid, alkoholer etc., som utvelges på passende måte, avhengig av de forskjellige reaksjonsbetingelsene.
Eksempler på katalysatoren som skal anvendes, omfatter baser (for eksempel natriumhydrid, kaliumhydrid, n-butyl-litium, sek.-butyllitium, kalium-tert.-butoksid, kalium-bis-(trimetylsilyl)amid, litiumdiisopropylamid, natriummetoksid, natriumetoksid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, kaliumkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat, natrium-hydrogenkarbonat, trietylamin, diisopropyletylamin, dimetyl-aminopyridin), salter (for eksempel natriumacetat og kalium-acetat) og syrer (for eksempel svovelsyre og saltsyre).
Fremstillingsf remgangsmåte E
I formelen har A<1->A<4>, X<1>, X<2>, Y1, Y<2>, R2, R<3>, m og n de samme betydningene som ovenfor.
På samme måte som beskrevet i fremstillingsf remgangsmåte B omsettes forbindelsen (X) og forbindelsen (VII), hvorved det fås en forbindelse (XIII).
Oppløsningsmidlet, katalysatoren og reaksjonsbetingelsene etc. er de samme som i den ovenfor beskrevne fremstillingsfremgangsmåte B.
På lignende måte som beskrevet i fremstillingsfremgangsmåte C, fremstilles forbindelsen (XIV) fra forbindelsen (XIII). Oppløsningsmidlet, katalysatoren og reaksjonsbetingelsene etc. er de samme som i den ovenfor beskrevne fremstillingsfremgangsmåte C.
Ringslutning til (di)oksopiperazinring kan utføres på samme måte som beskrevet i fremstillingsf remgangsmåte D. Opp-løsningsmidlet, katalysatoren og reaksjonsbetingelsene etc. er de samme som i den ovenfor beskrevne fremstillingsfremgangsmåte D.
fremstillingsf remgangsmåte F
I formelen har R2, R3, X<1>, X<2>, m og n de samme betydningene som ovenfor.
Forbindelser (III) med en amidinogruppe kan fremstilles i henhold til hvilken som helst av de følgende fremgangsmåter (i), (ii) og (iii). (i) Fremgangsmåte for omdannelse av et nitril til et imidat, etterfulgt av kondensasjon med et amin: En nitrilforbindelse (II) omsettes med en alkohol, slik som metanol, etanol eller lignende, i nærvær av en hydro-genkloridgass ved fra -40 °C til 0 °C, hvorved man får et imidat som så omsettes med ammoniakk eller et amin eller aminsalt, slik som ammoniumkarbonat, ammoniumklorid, ammoniumacetat eller lignende. Som oppløsningsmiddel for reaksjonen anvendes metanol, etanol, aceton, tetrahydrofuran eller lignende. (ii) Fremgangsmåte for omdannelse av et nitril til et tioamid og så til et tioimidat, etterfulgt av kondensasjon med et amin: En nitrilf orbindelse (II) omsettes med hydrogensulfid i nærvær av en slik organisk base som metylamin, trietylamin,
pyridin, pikolin eller lignende, hvorved man får en tioamidforbindelse. Tioamidforbindelsen kan også fås ved å omsette en nitrilforbindelse (II) med 0,0-dietylditiofosfat i nærvær av hydrogenklorid.
Den således erholdte tioamidforbindelse omsettes så med et lavere alkylhalogenid, slik som metyljodid, etyljodid eller lignende, hvorved man får et tioimidat som så omsettes med ammoniakk eller et amin eller aminsalt, slik som ammoniumkarbonat, ammoniumklorid, ammoniumacetat eller lignende. Som oppløsningsmiddel for reaksjonen anvendes metanol, etanol, aceton, tetrahydrofuran, etylacetat eller lignende. (iii) Fremgangsmåte for direkte tilsetning av et amin, aminsalt, metallamid eller Grignard-reagens til et nitril: Et slikt reagens som ammoniakk, ammoniumklorid med ammoniakk, ammoniumtiocyanat, alkylammoniumtiocyanat, MeAl-(C1)NH2, NaNH2, (CH3)2NMgBr eller lignende tilsettes til en nitrilforbindelse (II) i et passende oppløsningsmiddel eller uten oppløsningsmiddel. Som oppløsningsmiddel anvendes kloroform, metanol, etanol, aceton, tetrahydrofuran, toluen, dimetylformamid eller lignende. Tilsetning av en katalysator av en base, slik som natriumhydrid eller lignende, eller en slik syre som aluminiumklorid, p-toluensulfonsyre eller lignende, til reaksjonssystemet akselererer merkbart reaksjonen i noen
; tilfeller. Reaksjonen kan utføres med avkjøling eller ved romtemperatur, eller under oppvarming.
Fremstillingsfremgangsmåte G
I formelen har R<2>, R3, X1, X<2> og n de samme betydningene som ovenfor.
Ringslutningen til en oksopiperazinringforbindelse (Ila) utføres ved å omsette en forløper (Xllla) med glyoksal i et passende oppløsningsmiddel.
Reaksjonen kan utføres med isavkjøling, under romtemperatur eller under oppvarming.
Eksempler på oppløsningsmidlet som skal anvendes, omfatter blandet oppløsningsmiddel av tetrahydrof uran og vann, dimetylformamid, dimetylsulfoksid, l-metyl-2-pyrrolidin, dioksan, dimetoksymetan, alkoholer etc, som kan velges på passende måte, avhengig av de forskjellige reaksjonsbetingelsene.
Fremstillingsf remgangsmåte H
I formelen har A<1>, A<2>, X<1>, X2, Y2, R<2>, R<3> og n de samme betydningene som ovenfor.
Denne reaks jons fremgangsmåten er for å oppnå forbindelsen (XIII) ved å omsette forbindelsen (XV) og aminforbin-delsen (XVI) . 1) Når Y<2> er Y<1> og A<2> er en metylengruppe i forbindelsen (XV) ovenfor, utføres reaksjonen på lignende måte som beskrevet i 1) i fremstiIlingsfremgangsmåte C. 2) Når Y<2> er Y<1> og A<2> er en karbonylgruppe i forbindelsen (XV) ovenfor, utføres reaksjonen på lignende måte som beskrevet i 2) i fremstillingsfremgangsmåte C. 3) Når Y2 er et hydrogenatom og A<2> er en karbonylgruppe i forbindelsen (XV) ovenfor, utføres reaksjonen på lignende måte som beskrevet i 3) i fremstillingsfremgangsmåte
c.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, som fremstilt på den måten som er nevnt ovenfor, isoleres og renses ved hjelp av hvilken som helst og vanlig kjemisk opera-sjon som for eksempel omfatter ekstraksjon, utfelling, fraksjonert kromatografi, rekrystallisasjon og lignende. I tillegg kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse overføres til ønskede salter ved hjelp av vanlig saltdannings-reaksjon.
Industriell anvendbarhet
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes som oralt appliserbare GPIIb-/lIIa-reseptorantagonis-ter, spesielt blodplateaggregasjonsinhibitor, inkludert for eksempel medisiner for lindring av iskemiske hjerteforstyrrel-ser (angststenokardi, akutt myokardinfarkt), og også til for-hindring av de følgende sekundær komp li kas joner, postoperativ reobstruksjon og restenose etter koronar arteriebypass eller PTCA, samt til fremming av koronar trombolyse og profylakse av reobstruks jon etter koronar trombolyse etc; som hjelpemidler ved hjertekirurgiske operasjoner eller ved vaskulærkirurgiske operasjoner; som medisiner for lindring av cerebrovaskulære forstyrrelser (transient iskemisk anfall (TIA), hjerneinfarkt, subaraknoid blødning (vaskulær rykning) etc); og som medisiner for å lindre perifere arterieforstyrrelser (kronisk arteriell obstruksjon etc).
Ettersom forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har vist seg som spesielt anvendbare som et forløperlege-middel av forbindelser ifølge vår tidligere søknad (en ikke-gransket, publisert japansk patentsøknad, nr. 8-333342), er de anvendbare som medisiner for å lindre de ovenfor nevnte syk-dommer ikke bare ved hjelp av parenteral administrering, slik som intravaskulær injeksjon, men også ved hjelp av peroral administrering. I tillegg er, ettersom plasmaoppholdstid for forbindelse A forlenges ved administreringen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som et forløperlegemiddel, de farmasøytiske effektene av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse langtidsvirkende, og den kliniske nytte av forbindelsene er høy. Dessuten er toksisiteten til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse mye lavere enn toksisiteten til konvensjonelle forbindelser.
Den blodplateaggregasjonsinhiberende effekt av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og anvendbarheten som forløperlegemiddel er blitt bekreftet ved hjelp av de følgende testmetoder: Metabolsk test av en aktiv forbindelse ( forbindelse A) i plasma Forbindelsen ifølge eksempel 2 i foreliggende søknad ble administrert oralt til tre beaglehunder ved en dose på 10 mg/kg som en vandig oppløsning, og så ble det tatt blod-prøve 48 timer etter administrering. Etter sentrifugering ble plasma fraskilt og så lagret ved -20 °C inntil analyse. Forbindelse A (forbindelsesnavn: 4-[4-(4-amidinofenyl)-3-okso-l-piperazinyl]-1-piperidineddiksyre, en ikke-gransket, publisert japansk patentsøknad, nr. 8-333342), som er en aktiv forbindelse fremstilt som en metabolitt av forbindelsen ifølge eksempel 2, ble bestemt ved hjelp av metoden med væskekromato-grafi med høy yteevne, hvorved man fikk de farmakokinetiske parametrene. Forbindelse A ble også administrert til de samme beaglehundene ved en dose på 10 mg/kg, og så ble konsentra-sjonen av forbindelse A i plasma målt. Farmakokinetiske parametere for forbindelse A etter administreringen av forbindelsen ifølge eksempel 2 og forbindelse A ble sammenlignet med hverandre. I tabell 1 er de farmakokinetiske parametrene til plasmaforbindelse A vist etter oral administrering, og i figur 1 er plasmakonsentrasjon-tidsprofilen for forbindelse A etter oral administrering vist.
Tabell 1 viser farmakokinetiske parametere for plasmaforbindelse A etter oral administrering av forbindelsen ifølge eksempel 2 og forbindelse A til beaglehunder ved en dose på 10 mg/kg (gjennomsnitt for tre dyr ± standardavvik), og figur 1 viser plasmakonsentrasjon-tidsprofilen for forbindelse A.
hvor <C>maks^ er den maksimale plasmakonsentras jon, Tmaks> er tiden for å nå Cmaks>, AUC0_48 er arealet undre tids-konsentrasjonskurven i plasma 48 timer etter administrering, t-jy2 er elimineringshalveringstiden.
Arealet under tids-konsentrasjonskurven i plasma for forbindelse A etter administreringen av forbindelsen ifølge eksempel 2 var mer enn tre ganger større enn arealet etter administreringen av forbindelse A. ^ 1/ 2 av forbindelse A ble dessuten mye forlenget når den ble administrert oralt som forbindelsen ifølge eksempel 2. Det er bekreftet at ikke bare biologisk tilgjengelighet, men også plasmaoppholdstid for forbindelse A øker når den administreres som forbindelsen ifølge eksempel 2, som er utformet for et dobbelt f orløperlegemiddel av forbindelse A.
Ex vivo blodplateaqgreqasjonsinhiberende aktivitet hos Cynomolqus- aper
Cynomolgus-aper som hadde fått svak narkose ved hjelp av intramuskulær administrering av ketaminhydroklorid, ble festet på en arbeidsbenk, og en prøveforbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse oppløst eller oppslemmet i en metyl-celluloseoppløsning ble administrert til magen via et magerør ved en dose på 1 mg/kg. Før administreringen og etter administreringen ved et forutbestemt tidsrom ble 3 ml (inneholdende 1/10 ganger volumet av natriumsitrat) av blodet samlet opp fra dyret gjennom lårvenen. Fra blodet ble det erholdt blodplate-rikt plasma (PRP) i henhold til metoden til De Marco et al.
(se J. Clin. Invest., 77, 1272-1277, 1986). PRP ble regulert ved 3 x 10<8>/ml med en automatisk blodcelleteller (MEK-5158-
modell, produsert av Nihon Koden Co.) før bruk. Så ble 20 ADP og 10 ^g/ml bovint, seneavledet kollagen (produsert av Niko Bioscience Co.) tilsatt som triggere for å forårsake aggregasjonen av blodplatene. Aggregasjonsgraden til blodplatene ble målt med en blodplateaggregas jonsmåler (NBS Hematracer 801, produsert av Niko Bioscience Co.). Den blodplateaggregas jonsinhiberende aktivitet til den testede forbindelse ble vist ved hjelp av inhiberingsprosenten (%) i forhold til den maksimale aggregasjonsprosent for hvert dyr før tilsetningen av testforbindelsen.
Testresultatene er vist i tabell 2 sammen med resultatene for forbindelse A, som er den aktive forbindelse av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Som vist i resultatene ovenfor, oppviste forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse utmerket blodplateaggregas jons inhiberende forhold selv sammenlignet med den aktive forbindelse A. I tillegg ble det blodplateaggregasjonsinhiberende forhold i tilfellet med forløperlegemiddelforbindelsen ifølge foreliggende søknad utmerket opprettholdt etter 9, 12 og 24 timer etter administreringen, noe som bekrefter at forbindelsen har tilstrekkelig varighet for effekten.
For øvrig, som beskrevet i vår tidligere søknad, har den aktive forbindelse ifølge foreliggende søknad utmerket effekt når det gjelder å inhibere binding av GPIIb/IIIa til fibrinogen, og således har den i seg selv blodplateaggregas jons inhiberende effekt. Følgelig er det klart at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse etter absorpsjon in vivo metaboliseres til aktiv forbindelse vist ovenfor som resultatene av metabolsk test av en aktiv forbindelse i plasma, og oppviser blodplateaggregasjonsinhiberende effekt basert på effekten når det gjelder å inhibere binding av fibrinogen til GPIIb/IIIa.
Som vist i de farmakologiske forsøksresultatene ovenfor, er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ut-merkede når det gjelder biologisk tilgjengelighet og varighet av effekten. Følgelig ble det bekreftet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er gunstige forbindelser som et forløperlegemiddel, spesielt som et dobbelt forløperlege-middel .
Farmasøytiske preparater som omfatter én eller flere av forbindelsene og deres salter ifølge foreliggende oppfinnelse som den aktive bestanddel, kan formuleres sammen med bærere, eksipienser og andre additiver som vanligvis anvendes ved vanlig formulering.
Bærerne og eksipiensene som skal anvendes til formu-leringen, kan være faste eller flytende, ikke-toksiske, farma-søytisk akseptable stoffer. Eksempler på slike bærere og eksipienser omfatter laktose, magnesiumstearat, stivelse, talkum, gelatin, agar, pektin, gummi arabicum, olivenolje, sesamolje, kakaosmør, etylenglykol og andre som vanligvis anvendes innen teknikken.
Det farmasøytiske preparat kan administreres enten oralt som tabletter, piller, kapsler, granuler, pulvere, væsker etc. eller parenteralt som intravenøse eller intra-muskulære injeksjoner, suppositorier, transdermale preparater, inhaleringsmidler, intracystisk injeksjon etc. Dosen av preparatet bestemmes på passende måte for individuelle pasienter, avhengig av deres tilstand, alder, kjønn etc. Generelt er imidlertid den orale dose til voksne omtrent 0,01 mg/kg/dag til 100 mg/kg/dag, som administreres én gang eller i fra 2 til 4 porsjoner. Når preparatet administreres intravaskulært, avhengig av tilstanden til pasienter, er dosen generelt omtrent 0,001 mg/kg til 10 mg/kg, og tilføres én gang til flere ganger daglig.
Det faste preparat for anvendelse ved den orale administrering ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes i form av tabletter, pulvere, granuler og lignende. I et slikt fast preparat er ett eller flere aktive stoffer blandet med minst ett inert fortynningsmiddel, slik som laktose, mannitol, glukose, hydroksypropylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, polyvinylpyrrolidon, metakiselsyre eller magnesium-aluminat. På vanlig måte kan preparatet inneholde andre additiver enn det inerte fortynningsmiddel, slik som et smøre-middel (for eksempel magnesiumstearat), et desintegrasjons-middel (for eksempel kalsiumcelluloseglykolat), et stabili-seringsmiddel (for eksempel laktose) og et oppløselighets-hjelpende middel (for eksempel glutaminsyre og asparaginsyre). Om nødvendig kan tabletter eller piller belegges med en film av et gastrisk eller enterisk stoff, slik som sukrose, gelatin, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellu-loseftalat eller lignende.
Det flytende preparat for oral administrering omfatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, oppløsninger, suspensjoner, siruper, eliksirer og lignende, og inneholder et vanlig brukt, inert fortynningsmiddel, slik som renset vann
eller etylalkohol. I tillegg til det inerte fortynningsmiddel kan dette preparatet også inneholde slike hjelpemidler som et fuktemiddel, et oppslemmingsmiddel og lignende, samt søtnings-stoffer, smaksstoffer, aromastoffer og antiseptika.
Injeksjonspreparatene for parenteral administrering omfatter aseptiske, vandige eller ikke-vandige oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Eksempler på fortynningsmidlet for anvendelse i de vandige oppløsningene og suspensjonene omfatter destillert vann for injeksjonsbruk, og fysiologisk saltoppløsning. Eksempler på fortynningsmidlet for anvendelse i de ikke-vandige oppløsninger og suspensjoner omfatter propylenglykol, polyetylenglykol, en planteolje (for eksempel olivenolje), en alkohol (for eksempel etylalkohol), polysorbat 80 og lignende. Et slikt preparat kan videre inneholde slike
tilsetningsmidler som et antiseptikum, et fuktemiddel, et emulgeringsmiddel, et dispergeringsmiddel, et stabiliserings-
middel (for eksempel laktose) og et oppløselighetshjelpende middel (for eksempel glutaminsyre og asparaginsyre). Disse preparatene steriliseres ved filtrering gjennom et bakterie-tilbakeholdende filter, blanding av et germicid eller bestrål-ing. Alternativt kan de anvendes ved å lage sterile, faste preparater og oppløse dem i sterilt vann eller et sterilt opp-løsningsmiddel for injeksjon før anvendelsen.
Beste måter å utføre oppfinnelsen på
Foreliggende oppfinnelse er beskrevet nærmere ved hjelp av de etterfølgende eksempler. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er imidlertid ikke begrenset til bare forbindelsene ifølge eksemplene, men omfatter alle forbindelsene med den ovenfor nevnte generelle formel (I), deres salter, hydrater, solvater, tautomerer, geometriske og optiske isomerer og polymorfe isomerer.
Referanseeksempel 1
Metyl-4-okso-3-piperidinkarboksylathydroklorid
(9,65 g), 21,0 g etylbromacetat og 24,0 g kalsiumkarbonat ble oppløst i 200 ml N,N-dimetylformamid, og oppløsningen ble om-rørt ved romtemperatur over natten. Så ble 100 ml vann tilsatt til reaksjonsvæsken, og blandingen ble ekstrahert med 500 ml etylacetat. Den resulterende ekstrakt ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Den resulterende rest ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform), hvorved man fikk 9,0 g etyl-3-etoksykarbonylmetyl-3-metoksykarbonyl-4-okso-l-piperidinaceat som et oljeaktig stoff.
Massespektrum (m/z): FAB (Pos) 330 (M<+> + 1). NMR-spektrum (CDC13, TMS intern standard): 6: 1,23-1,31 (6 H, m), 2,46-2,51 (1 H, m), 2,71 (2 H, dd), 2,91-2,96 (2 H, m), 3,00-3,08 (2 H, m), 3,35-3,45 (2 H, m), 3,79 (3 H, s), 4,10-4,19 (4 H, m).
Referanseeksempel 2
Etyl-3-etoksykarbonylmetyl-3-metoksykarbonyl-4-okso-1-piperidinaceat (1,0 g) og 140 mg litiumklorid ble oppløst i 10 ml N,N-dimetylformamid, og oppløsningen ble kokt under til-bakeløpskjøling i 48 timer. Så ble 10 ml vann tilsatt til reaksjonsvæsken, og blandingen ble ekstrahert med 100 ml etylacetat. Den resulterende ekstrakt ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Den resulterende rest ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform), hvorved man fikk 400 mg dietyl-4-okso-l,3-piperidin-diacetat som et oljeaktig stoff.
Massespektrum (m/z): FAB (Pos) 272 (M<+> + 1).
NMR-spektrum (CDC13, TMS intern standard): 6: 1,23-1,30 (6 H, m), 2,18 (1 H, dd), 2,36-2,40 (1 H, m), 2,50 (1 H, t), 2,70-2,77 (3 H, m), 3,13-3,26 (3 H, m), 3,38 (2 H, s), 4,09-4,22 (4 H, m) .
Referanseeksempel 3
Dietyl-4-okso-l,3-piperidindiacetat (28 g), 19 g 4-(1-piperazinyl)benzonitril og 6 g eddiksyre ble oppløst i 250 ml diklormetan, 42 g natriumtriacetoksyborhydrid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaks jonsvæsken ble nøytralisert med en vandig 1 N natrium-hydroksidoppløsning, og så ble det organiske lag fraskilt. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat og konsentrert, og den resulterende rest ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatograf i (elueringsmiddel: heksan:etylacetat = 1:1), hvorved man fikk 13 g dietyl-4-[4-(4-cyanofenyl)-l-piperazinyl]-1,3-piperidinacetat.
Referanseeksempel 4
Diety1-4-[4-(4-cyanofenyl)-1-piperazinyl]-1,3-piperi-dinacetat (8,2 g) ble oppløst i 100 ml etanol, og hydrogenklorid ble laget og tilsatt ved -10 °C til -20 °C inntil metning. Oppløsningen ble varmet opp til romtemperatur og om-rørt over natten, og oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordamping. Den derved erholdte rest ble oppløst i 100 ml etanol, 9,0 g ammoniumkarbonat ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet fra reaksjonsblandingen ved fordamping, og den resulterende rest ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatograf i (elueringsmiddel: kloroform:metanol = 10:1), hvorved man fikk 4,4 g dietyl-4-[4-(4-amidinofenyl)-1-piperazinyl]-l,3-piperi-
dinacetathydroklorid.
Massespektrum (m/z): FAB (Pos) 460 (M<+> + 1).
NMR-spektrum (DMS0-d6, TMS intern standard): 6: 1,18 (6 H, t), 1,69-1,83 (3 H, m) , 2,01-2,33 (5 H, m), 2,66-2,87 (3 H, m), 3,08-3,23 (4 H, m), 4,03-4,33 (4 H, m) , 7,06 (2 H, d), 7,73 (2 H, d).
Referanseeksempel 5
N-(tert.-butoksykarbonyl)glysin (14,83 g ble oppløst i 50 ml tetrahydrof uran, og 13,73 g 1,1 '-karbonylbis-lH-imid-azol ble gradvis tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Så ble 10 g p-aminobenzonitril tilsatt, og blandingen ble omrørt i 3 dager. Så ble oppløsningsmidlet fjernet ved fordamping under redusert trykk. Vann ble tilsatt til den resulterende rest. De derved dannede krystaller ble samlet opp ved filtrering, vasket med en liten mengde etanol og så tørket under redusert trykk, hvorved man fikk 20,5 g 2-(tert. -butoksykarbony lamino) -N- (4-cyanof eny 1) acetamid. Massespektrum (m/z): FAB 276 (M + H)<+>. NMR-spektrum (CDC13, TMS intern standard): 6: 1,49 (9 H, s), 3,92 (2 H, d), 5,18 (1 H, brs), 7,61 (2 H, d), 7,65 (2 H, d), 8,59 (1 H, brs).
Referanseeksempel 6
En etylacetatoppløsning (45,5 ml) 4 N hydrogenklorid-oppløsning ble tilsatt til 10 g 2-(tert.-butoksykarbonyl-amino)-N-(4-cyanofenyl)acetamid i en lukket beholder, og blandingen ble omrørt i 18 timer. De dannede krystaller ble samlet opp ved filtrering, vasket med etylacetat og så tørket under redusert trykk, hvorved man fikk 7,7 g 2-amino-N-(4-cyanofenyl)acetamidhydroklorid. Så ble 58,8 ml av en vandig, mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og 20 ml vann tilsatt til 3,7 g av det derved erholdte hydroklorid, og blandingen ble omrørt i 1 time. De derved dannede krystaller ble samlet opp ved filtrering og tørket under redusert trykk, hvorved man fikk 2,5 g 2-amino-N-(4-cyanofenyl)acetamid.
Massespektrum (m/z): FAB 176 (M + H)<+>.
NMR-spektrum (CDC13, TMS intern standard): 6: 1,68 (2 H, brs), 3,50 (2 H, s), 7,61 (2 H, d), 7,74 (2 H, d) , 9,75
(1 H, brs).
Referanseeksempel 7
2-amino-N-( 4-cyanof enyl) acetamid (1/83 g) ble oppløst i 90 ml metylenklorid, 3,10 g etyl-2-(4-okso-l-piperidin)-acetat, 4,4 ml eddiksyre og 8,88 g natriumtriacetoksyborhydrid ble tilsatt i den rekkefølgen, og blandingen ble omrørt i 1,5 time. Etter oppkonsentrering av blandingen under redusert trykk ble vann og natriumkarbonat tilsatt for å gjøre systemet alkalisk. Så ble de dannede krystaller samlet opp ved filtrering. De urensede krystaller ble oppløst i kloroform og vasket med saltoppløsning. Det resulterende organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert, og det resulterende filtrat ble konsentrert under redusert trykk. Eter ble tilsatt til den resulterende rest, og det dannede faste stoff ble samlet opp ved filtrering, hvorved man fikk 2,82 g etyl-4-[N-(4-cyanof enyl) karbamoylmetylamino ] -1-piperidinacetat.
Massespektrum (m/z): APCI + Q1MS: 345.
NMR-spektrum (CDCl3, TMS intern standard): 6: 1,27
(3 H, t), 1,50-1,58 (2 H, m), 1,67 (1 H, brs), 1,88-1,90 (2 H, m), 2,23-2,27 (2 H, m), 2,49-2,54 (1 H, m), 2,95 (2 H, m), 3,22 (2 H, s), 3,42 (2 H, s), 4,18 (2 H, g), 7,62 (2 H, d), 7,72 (2 H, d), 9,69 (1 H, brs).
Referanseeksempel 8
Natriumcyanborhydrid (0,48 g) og 0,57 g eddiksyre ble tilsatt i den rekkefølgen til en blandet oppløsning av 1,0 g etyl-4- [ N- (4-cyanof enyl) karbamoylmetylamino ] -1-piperidin-acetat, 10 ml metanol og 2,85 g kloracetaldehyd (40 % vandig oppløsning), og blandingen ble omrørt over natten. Oppløs-ningsmidlet ble fjernet ved fordamping, kloroform ble tilsatt, og blandingen ble vasket med en vandig, mettet natriumhydro-genkarbonatoppløsning. Det resulterende organiske lag ble fraskilt og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende rest ble underkastet silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform-.metanol = 100:1, volum/volum), hvorved man fikk 1,15 g etyl-4-[N-( 2-kloretyl )-N-[ N-( 4-cyanof enyl) karba-moylmetyl] amino]-1-piperidinacetat.
Massespektrum (m/z): FAB 407 (M + H)<+>.
Referanseeksempel 9
Etyl-4-[N-(2-kloretyl)-N-[N-(4-cyanofenyl)karbamoylmetylamino]-1-piperidinacetat (1,08 g) ble oppløst i 30 ml N,N-dimetyl f ormamid, 0,18 g natriumhydrid (60 % i olje) ble gradvis tilsatt, og blandingen ble omrørt i 5 timer. En vandig, mettet ammoniumkloridoppløsning ble tilsatt, og opp-løsningsmidlet ble fjernet ved fordamping. Så ble kloroform og en vandig, mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning tilsatt, blandingen ble underkastet væske-væskeseparasjon, og det resulterende organiske lag ble konsentrert under redusert trykk. Eter ble tilsatt til den resulterende rest, og det dannede faste stoff ble samlet opp ved filtrering, hvorved man fikk 0,43 g etyl-4-[4-(4-cyanofenyl)-3-okso-l-piperazinyl]-l-piperidinacetat.
Massespektrum (m/z): FAB 371 (M + H)<+>.
NMR-spektrum (CDC13, TMS intern standard): 6: 1,28 (3 H, t), 1,65-1,71 (2 H, m), 1,83-1,85 (2 H, m), 2,24-2,28
(2 H, m), 2,35-2,39 (1 H, m), 2,91-2,93 (2 H, m), 3,01-3,04
(2 H, m), 3,22 (2 H, s), 3,46 (2 H, s), 3,71-3,73 (2 H, m), 4,19 (2 H, q), 7,49 (2 H, d), 7,68 (2 H, d).
På samme måte som i referanseeksempel 4 ble forbindelsen ifølge det etterfølgende referanseeksempel 10 erholdt.
Referanseeksempel 10
Etyl-4-[4-(4-amidinofenyl)-3-okso-l-piperazinyl]-l-piperidin-acetathydroklorid
Utgangsforbindelse: etyl-4-[4-(4-cyanofenyl)-3-okso-l-piperazinyl ]-1-piperidinacetat.
Massespektrum (m/z): FAB 388 (M + H)<+>.
NMR-spektrum (DMS0-d6, TMS intern standard): 6: 1,19 (3 H, t), 1,43-1,47 (2 H, m), 1,77-1,80 (2 H, m) , 2,17-2,21 (2 H, m), 2,29 (1 H, m), 2,87-2,89 (4 H, m), 3,19 (2 H, s), 3,33 (2 H, s), 3,70-3,72 (2 H, d), 4,08 (2 H, q), 7,65 (2 H, d), 7,84 (2 H, d), 9,01 (2 H, brs), 9,32 (2 H, brs).
På samme måte som i referanseeksempel 9 ble forbindelsen ifølge det etterfølgende referanseeksempel 11 erholdt.
Referanseeksempel 11
Metyl-4-[ 4- (4-cyanof enyl) -3-okso-l-piperazinyl ] -1-piperidin-acetat
Utgangsforbindelse: metyl-4-[N-(2-kloretyl)-N-[N-(4-cyanof enyl) karbamoylmetyl ] amino ] -1-piperidinacetat.
Massespektrum (m/z): FAB (Pos) 357 (M<+> + 1).
NMR-spektrum (CDC13/ TMS intern standard): 6: 1,63-1,73 (2 H, m), 1,83-1,86 (2 H, m), 2,22-2,28 (2 H, m), 2,33-2,41 (1 H, m), 2,91-2,93 (2 H, m), 3,00-3,03 (2 H, m), 3,24 (2 H, s), 3,46 (2 H, s), 3,71-3,74 (5 H, m), 7,49 (2 H, d), 7,68 (2 H, d).
På samme måte som i referanseeksempel 4 ble forbindelsen ifølge det etterfølgende referanseeksempel 12 erholdt.
Referanseeksempel 12
Metyl-4-[ 4- (4-amidinof enyl) -3-okso-l-piperazinyl ] -1-piperidin-acetathydroklorid
Utgangsforbindelse: metyl-4-[4-(4-cyanofenyl)-3-okso-l-piperazinyl ]-1-piperidinacetat.
Massespektrum (m/z): FAB 388 (M + H)<+.>
NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS intern standard): 6: 1,47 (2 H, m), 1,79-1,81 (2 H, m) , 2,21-2,31 (3 H, m), 2,89 (4 H, m), 3,34 (4 H, m) , 3,62 (3 H, s), 3,71-3,73 (2 H, m), 7,65
(2 H, d), 7,88 (2 H, d), 9,28 (2 H, brs), 9,43 (2 H, brs).
Referanseeksempel 13
Etyl-4-[[2-(4-cyanoanilino)etyl]amino]-1-piperidin-acetat (1,0 g) ble oppløst i et blandet oppløsningsmiddel av 10 ml tetrahydrof uran og 10 ml vann, 0,69 ml glyoksal (40 %, vandig) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket suksessivt med en vandig, mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet ble avdampet. De resulterende urensede krystaller ble rekrystallisert fra toluen-heksan, hvorved man fikk 0,86 g etyl-4-[4-(4-cyanof enyl)-3-okso-l-piperazinyl]-1-piperidinacetat.
Massespektrum (m/z): FAB 371 (M + H) .
NMR-spektrum (CDC13, TMS intern standard): 6: 1,28
(3 H, t), 1,5-1,9 (4 H, m), 2,1-2,4 (3 H, m), 2,9-3,1 (4 H, m), 3,22 (2 H, s), 3,46 (2 H, s), 3,7-3,8 (2 H, m), 4,19 (2 H, q), 7,48 (2 H, d), 7,69 (2 H, d).
Eksempel 1
Hydroksylaminhydroklorid (700 mg) ble oppløst i
100 ml etanol, og 680 mg natriummétoksid ble tilsatt ved romtemperatur. Etter 5 minutter ble 2,2 g (±)-cis-dietyl-4-[4-(4-cyanofenyl)-1-piperazinyl]-1, 3-piperidinacetat tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert, 200 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med 300 ml kloroform. Ekstrakten ble tørket over natriumsulfat, konsentrert og så renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol = 50:1 til 20:1), hvorved man fikk 1,5 g (±)-cis-dietyl-4-[4-(4-hydroksyamidinofenyl)-1-piper-azinyl ]-1,3-piperidinacetat.
Massespektrum (m/z): FAB (Pos) 476 (M<+> + 1). NMR-spektrum (CDC13, TMS intern standard): 6: 1,24-1,28 (6 H, m), 1,76-1,78 (1 H, m), 2,06-2,11 (1 H, m), 2,21-2,30 (2 H, m), 2,55-2,75 (7 H, m), 4,06-4,22 (4 H, m), 4,80 (2 H, s), 6,88 (2 H, d), 7,51 (2 H, d).
Eksempel 2
Etanol (38 ml), 0,90 g hydroksylaminhydroklorid og 1,64 g trietylamin ble tilsatt til 3,0 g etyl-4-[4-(4-cyano-fenyl)-3-okso-l-piperazinyl]-1-piperidinacetat, og blandingen ble varmet opp under refluks i 3 timer. De dannede krystaller ble samlet opp ved filtrering ved en temperatur på ca. 30 °C og rekrystallisert fra kloroform-etanol, hvorved man fikk 2,27 g etyl-4-[4-(4-hydroksyamidinofenyl)-3-okso-l-piperazin-yl ]-1-piperidinacetat.
Elementæranalyse (for C20<H>29<N>5<O>4)
NMR-spektrum (DMS0-d6, TMS intern standard): 6: 1,19
(3 H, t), 1,39-1,48 (2 H, m), 1,77-1,80 (2 H, m), 2,16-2,21 (2 H, m), 2,24-2,27 (1 H, m), 2,83-2,89 (4 H, m), 3,19 (2 H, s), 3,28 (2 H, s), 3,62-3,65 (2 H, m), 4,08 (2 H, q), 5,81 (2 H, s), 7,34 (2 H, d), 7,67 (2 H, d), 9,64 (1 H, s).
På samme måte som i eksempel 1 ble forbindelsen ifølge det etterfølgende eksempel 3 erholdt.
Eksempel 3
Metyl-4-[ 4- (4-hydroksyamidinof enyl) -3-okso-l-piperazinyl ] -1-piperidinacetat
Utgangsforbindelse: metyl-4-[4-(4-cyanofenyl)-3-okso-l-piperazinyl ]-1-piperidinacetat.
Elementæranalyse (for Cig<H>27<N>5O4»0,25 H20)
NMR-spektrum (CDC13, TMS intern standard): 6: 1,73-1,86 (4 H, m), 2,22-2,28 (2 H, m), 2,34-2,41 (1 H, m), 2,87-2,89 (2 H, m), 3,02-3,05 (2 H, m), 3,25 (2 H, s), 3,45 (2 H, s), 3,62-3,65 (2 H, m), 3,73 (3 H, s), 4,83 (2 H, brs), 7,32 (2 H, d), 7,62 (2 H, d).
Eksempel 4
(±) -cis-diety 1-4- [ 4- (4-hydroksyamidinof enyl) -1-piper-azinyl]-!, 3-piperidindiacetat (1,5 g) ble oppløst i 50 ml 1 N saltsyre, og oppløsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Reaksjonsvæsken ble konsentrert og konsentratet renset ved hjelp av ODS-kolonnekromatografi (elueringsmiddel:
vann til vann:metanol = 1:1), hvorved man fikk 100 mg (±)-cis-4- [ 4-(4-hydroksyamidinof enyl) -1-piperazinyl ] -1- [ (etoksykarbo-nyl) metyl ] piper idin-3-eddiksyretrihydroklorid. Massespektrum (m/z): FAB (Pos) 448 (M<+> + 1). NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS intern standard): 6: 1,18 (3 H, t), 1,76 (1 H, m), 1,98-2,01 (1 H, m), 2,10-2,19 (2 H, m), 4,06 (2 H, q), 5,62 (2 H, s), 6,89 (2 H, d), 7,51 (2 H, d), 9,33 (1 H, s).
Eksempel 5
(±) -cis-dietyl-4- [ 4- (4-hydroksyamidinof enyl) -1-piper-azinyl 3-piperidindiacetat (1,5 g) ble oppløst i 50 ml IN saltsyre, og oppløsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Reaksjonsvæsken ble konsentrert og konsentratet renset ved hjelp av ODS-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: vann), hvorved man fikk 450 mg (±)-cis-4-[4-(4-hydroksyamidinof enyl )-1,3-piperidindieddiksyretrihydroklorid.
Massespektrum (m/z): FAB (Pos) 420 (M<+> + 1).
NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS intern standard): 6: 7,15 (2 H, d), 7,71 (2 H, d), 11,09 (1 H, s).
Eksempel 6
(±) -cis-dietyl-4- [ 4- ( 4-amidinof enyl) -1-piperazinyl ] - 1,3-piperidindiacetathydroklorid (1,5 g) ble oppløst i 150 ml metylenklorid, 300 mg metylklorformiat og 30 ml av en 0,2 N vandig natriumhydroksidoppløsning ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Det organiske lag ble fraskilt, vasket to ganger med vann, tørket over natriumsulfat og så konsentrert. Den resulterende rest ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol = 50:1), hvorved man fikk 850 mg (l)-cis-dietyl-4- [ 4- (4-metoksykarbonylamidinofenyl) -1-piperazinyl ] -1,3-piper-idindiacetat .
Massespektrum (m/z): FAB (Pos) 518 (M<+> + 1). NMR-spektrum (CDC13, TMS intern standard): 6: 1,24-1,28 (6 H, m), 1,47-1,59 (3 H, m) , 1,77 (1 H, d) , 2,06-2,11 (1 H, m), 2,21-2,30 (2 H, d), 2,54-2,60 (3 H, m), 2,63-2,71 (4 H, m), 2,88-2,95 (2 H, m), 3,17 (2 H, q), 3,28 (4 H, t), 3,78 (3 H, s), 4,06-4,19 (4 H, m) , 6,87 (2 H, d), 7,81 (2 H,
d).
På samme måte som i eksempel 6 ble forbindelsen
ifølge det etterfølgende eksempel 7 erholdt.
Eksempel 7
Etyl-4- [ 4- (4-metoksykarbonylamidinofenyl) -3-okso-l-piperazin-yl ]-1-piperidinacetat
Utgangsforbindelse: etyl-4-[4-(4-amidinofenyl)-3-okso-l-piperazinyl ] -1-piperidinacetat.
Elementæranalyse (for C22<H>31N505)
NMR-spektrum (CDCl3, TMS intern standard): 5: 1,28 (3 H, t), 1,63-1,75 (2 H, m), 1,83-1,86 (2 H, m), 2,22-2,28 (2 H, m), 2,33-2,41 (1 H, m) , 2,90-2,92 (2 H, m), 3,01-3,04 (2 H, m), 3,23 (2 H, s), 3,45 (2 H, s), 3,69-3,72 (2 H, m), 3,78 (3 H, s), 4,19 (2 H, q), 7,40 (2 H, d), 7,90 (2 H, d).
Eksempel 8
Etyl-4- [ 4- (4-hydroksyamidinof enyl) -3-okso-l-piper-azinyl ]-1-piperidinacetat (0,8 g) ble oppløst i 8 ml vann, og 0,21 g litiumhydroksidmonohydrat ble tilsatt med isavkjøling. Blandingen ble omrørt i 30 minutter med isavkjøling, en vandig, mettet ammoniumkloridoppløsning ble tilsatt, og blandingen ble konsentrert. De dannede krystaller ble samlet opp ved filtrering, hvorved man fikk 0,67 g 4-[4-(4-hydroksyamidinof enyl )-3-okso-l-piperazinyl]-1-piperidineddiksyre.
Elementæranalyse (for C18<H>25N504»H20)
NMR-spektrum (DMSO-d6 + CF3C00D, TMS intern standard): 6: 2,11-2,14 (2 H, m), 2,38 (2 H, m), 3,17 (2 H, m), 3,64-3,77 (5 H, m), 4,04-4,07 (2 H, m), 4,18 (4 H, m), 7,65 (2 H, d), 7,83 (2 H, d).
På samme måte som i eksempel 6 ble forbindelsene ifølge de etterfølgende eksempler 9-10 erholdt.
Eksempel 9
Metyl-4- [ 4- (4-metoksykarbonylamidinofenyl) -3-okso-l-piperazin-yl ]-1-piperidinacetat
Utgangsforbindelse: metyl-4-[4-(4-amidinofenyl)-3-okso-l-piperazinyl]-l-piperidinacetathydroklorid.
Elementæranalyse (for C21<H>29<N>5O5»0,25 H20)
NMR-spektrum (CDC13/ TMS intern standard): 6: 1,63-1,73 (2 H, m), 1,83-1,86 (2 H, m), 2,22-2,28 (2 H, m), 2,34-2,40 (1 H, m), 2,89-2,92 (2 H, m), 3,00-3,03 (2 H, m), 3,24 (2 H, s), 3,45 (2 H, s), 3,70-3,72 (2 H, m), 3,73 (3 H, s), 3,78 (3 H, s), 7,40 (2 H, d), 7,90 (2 H, d) .
Eksempel 10
Etyl-4-[ 4- (4-etoksykarbony lamidinof enyl) -3-okso-l-piperazin-yl ]-1-piperidinacetat
Utgangsforbindelse: etyl-4-[4-(4-amidinofenyl)-3-okso-l-piperazinyl]-1-piperidinacetathydroklorid.
Elementæranalyse (for C23<H>33<N>5O5«0,25 H20)
NMR-spektrum (CDC13, TMS intern standard): 6: 1,63-1,73 (2 H, m), 1,83-1,86 (2 H, m), 2,23-2,28 (2 H, m), 2,34-2,40 (1 H, m), 2,90-2,92 (2 H, m), 3,01-3,04 (2 H, m), 3,23 (2 H, s), 3,45 (2 H, s), 3,70-3,73 (2 H, m), 4,17-4.25 (4 H, m), 7,43 (2 H, d), 7,91 (2 H, d).
De kjemiske formlene til forbindelsene erholdt i eksemplene ovenfor er angitt i etterfølgende tabell 3 og tabell 4.
Kort beskrivelse av tegningen
Figur 1 viser plasmakonsentrasjon-tidsprofil for forbindelse A etter oral administrering av forbindelsen ifølge eksempel 2 og forbindelse A til beaglehunder ved en dose på 10 mg/kg (gjennomsnitt for tre dyr ± standardavvik).

Claims (9)

1. Substituert amidinobenzenderivat, karakterisert ved at det har den følgende generelle formel (I) eller et salt derav: hvor symbolene i formelen ovenfor har de følgende betydninger: R<1>: en amidinogruppe eventuelt substituert med OH eller Ci-C6-alkoksykarbonyl ; R2 og R<3>: like eller forskjellige, og er en karboksylgruppe eller en Cx-Cg-alkoksykarbonylgruppe ; X<1> og X<2>: like eller forskjellige, og er hver en Ci-C6-alkylen gruppe; m: 0 eller 1; n: 0 eller 1, forutsatt at n = 1 når m = 0.
2. Substituert amidinobenzenderivat eller et salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at minst én av R<2> og R3 er en Ci_C6-alkoksykarbonylgruppe.
3. Substituert amidinobenzenderivat eller et salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1->gruppen er en gruppe valgt fra gruppen bestående av en hydroksyamidinogruppe og en Ci-C6-alkoksykarbonylamidinogruppe.
4. Substituert amidinobenzenderivat eller et salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at m = 1.
5. Substituert amidinobenzenderivat eller et salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at det er etyl-4-[4-(4-hydroksylamidinofenyl)-3-okso-l-piper-azinyl] -1-piperidinacetat, metyl-4-[4-(4-hydroksylamidinofenyl)-3-okso-l-piper-azinyl] -1-piperidinacetat, etyl-4-[4-(4-metoksykarbonylamidinofenyl)-3-okso-l-piperazinyl] -1-piperidinacetat, metyl-4-[4-(4-metoksykarbonylamidinofenyl)-3-okso-l-piperazinyl] -1-piperidinacetat eller etyl-4-[4-(4-etoksykarbonylamidinofenyl)-3-okso-l-piper-azinyl] -1-piperidinacetat.
6. Substituert amidinobenzenderivat eller et salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at det er etyl-4-[4-(4-hydroksylamidinofenyl)-3-okso-l-piperazinyl]-1-piperidin-acetat .
7. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter et substituert amidinobenzenderivat med den følgende generelle formel (I) eller et salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer: hvor symbolene i formelen ovenfor har de følgende betydninger: R<1>: amidinogruppe eventuelt substituert med OH eller Ci-C6- alkoksykarbonyl; R<2> og R<3>: like eller forskjellige, og er en karboksylgruppe eller en Ci-C6-alkoksykarbonylgruppe; X<1> og X<2>: like eller forskjellige, og er hver en Ci-C6-alkylen gruppe; m: 0 eller 1; n: 0 eller 1, forutsatt at n = 1 når m = 0.
8. Farmasøytisk preparat ifølge krav 7, karakterisert ved at det er en GPIIb-/IIIa-reseptorantagonist.
9. Farmasøytisk preparat ifølge krav 8, karakterisert ved at det er en blodplateaggregas j onsinhibitor.
NO19985572A 1996-05-30 1998-11-27 Substituerte amidinobenzenderivater og farmasöytiske preparater som omfatter disse NO312097B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP13727396 1996-05-30
PCT/JP1997/001804 WO1997045413A1 (fr) 1996-05-30 1997-05-28 Derives amidinobenzene substitue et compositions les comportant

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO985572D0 NO985572D0 (no) 1998-11-27
NO985572L NO985572L (no) 1999-01-26
NO312097B1 true NO312097B1 (no) 2002-03-18

Family

ID=15194827

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19985572A NO312097B1 (no) 1996-05-30 1998-11-27 Substituerte amidinobenzenderivater og farmasöytiske preparater som omfatter disse

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6057324A (no)
EP (1) EP0905129A4 (no)
KR (1) KR20000016164A (no)
CN (1) CN1221405A (no)
AR (1) AR008374A1 (no)
AU (1) AU720233B2 (no)
BR (1) BR9709277A (no)
CA (1) CA2250038A1 (no)
CZ (1) CZ389698A3 (no)
HU (1) HUP9903539A3 (no)
ID (1) ID16991A (no)
NO (1) NO312097B1 (no)
PL (1) PL330204A1 (no)
RU (1) RU2158263C2 (no)
SK (1) SK162498A3 (no)
TW (1) TW403745B (no)
WO (1) WO1997045413A1 (no)
ZA (1) ZA974422B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7635698B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
US7880002B2 (en) * 2004-12-29 2011-02-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted piperazinyl-pyrrolidine compounds useful as chemokine receptor antagonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0612313A1 (en) * 1991-11-14 1994-08-31 Glaxo Group Limited Piperidine acetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation
WO1996024583A1 (fr) * 1995-02-10 1996-08-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives de benzamidine et leur composition medicinale
JPH0987280A (ja) * 1995-09-28 1997-03-31 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd オキソピペラジン誘導体又はその塩

Also Published As

Publication number Publication date
AU2975997A (en) 1998-01-05
WO1997045413A1 (fr) 1997-12-04
EP0905129A4 (en) 2000-03-15
BR9709277A (pt) 1999-08-10
RU2158263C2 (ru) 2000-10-27
CZ389698A3 (cs) 1999-02-17
NO985572L (no) 1999-01-26
AR008374A1 (es) 2000-01-19
ZA974422B (en) 1997-12-22
US6057324A (en) 2000-05-02
CN1221405A (zh) 1999-06-30
NO985572D0 (no) 1998-11-27
TW403745B (en) 2000-09-01
KR20000016164A (ko) 2000-03-25
SK162498A3 (en) 1999-06-11
PL330204A1 (en) 1999-04-26
CA2250038A1 (en) 1997-12-04
HUP9903539A3 (en) 2002-01-28
AU720233B2 (en) 2000-05-25
ID16991A (id) 1997-11-27
EP0905129A1 (en) 1999-03-31
HUP9903539A2 (hu) 2000-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2139851C1 (ru) Ароматическое амидиновое производное и фармацевтическая композиция
EP0288973B1 (en) Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition
NZ247765A (en) Heterocyclic substituted hydroxamic acid derivatives; their preparation and medicaments and intermediates therefor
CZ296252B6 (cs) D-Proliny, zpusob jejich výroby a pouzití a lécivo s jejich obsahem
WO2000034255A1 (en) Substituted thiazoles for treatment of human diseases involving modulators of p-, l- and e- selectin
RU2347782C2 (ru) Производные 1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-фенилпропенона и их применение, фармацевтическая композиция и способ ингибирования рецепторов хемокина (ccr-1)
HU205922B (en) Process for producing thiazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4749703A (en) Calcium antagonist piperazine derivatives, and compositions therefor
US4210754A (en) Morpholino containing benzamides
NO312097B1 (no) Substituerte amidinobenzenderivater og farmasöytiske preparater som omfatter disse
EP0718290B1 (en) Carboxyalkyl heterocyclic derivatives
CZ20012867A3 (cs) Heterocyklické deriváty jako inhibitory faktoru Xa a farmaceutická kompozice, která je obsahuje
CA2433174A1 (en) Cholesterol biosynthesis inhibitor containing tricyclic compound having spiro union as effective component
KR20020016942A (ko) 디아조신-디온 유도체 및 이것의 트립타제 억제제로서 용도
CZ282427B6 (cs) Deriváty aminokyselin, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
MXPA98009568A (en) Derivatives of amidinobenceno substitute and medical compositions of mis
JPH0987280A (ja) オキソピペラジン誘導体又はその塩
WO1996024583A1 (fr) Nouveaux derives de benzamidine et leur composition medicinale
JPH05345765A (ja) ジベンズアゼピン誘導体
WO2001000613A1 (fr) Composes de benzimidazole et medicaments les contenant
JPS63119442A (ja) アミン化合物
CN113429396A (zh) 一种五元杂芳环衍生物及其制备方法和用途
JPS6215547B2 (no)
JP2002155084A (ja) 3環性複素環化合物、その製造法およびその用途
JPH08333342A (ja) 新規なベンズアミジン誘導体及びその医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN NOVEMBER 2002