WO1997045413A1 - Derives amidinobenzene substitue et compositions les comportant - Google Patents

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WO1997045413A1
WO1997045413A1 PCT/JP1997/001804 JP9701804W WO9745413A1 WO 1997045413 A1 WO1997045413 A1 WO 1997045413A1 JP 9701804 W JP9701804 W JP 9701804W WO 9745413 A1 WO9745413 A1 WO 9745413A1
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WO
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group
compound
lower alkoxycarbonyl
piperazinyl
converted
Prior art date
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PCT/JP1997/001804
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English (en)
French (fr)
Inventor
Yuzo Matsumoto
Seijiro Akamatsu
Masato Ichihara
Tomihisa Kawasaki
Seiji Kaku
Isao Yanagisawa
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D211/40—Oxygen atoms
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    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to substituted amidinobenzene derivatives and pharmaceutical compositions thereof.
  • the present invention relates to a novel substituted amidinobenzene derivative or a salt thereof, which is useful as a medicament, in particular, a GP PbZIEa antagonist, and a pharmaceutical composition containing the compound.
  • a novel substituted amidinobenzene derivative or a salt thereof which is useful as a medicament, in particular, a GP PbZIEa antagonist, and a pharmaceutical composition containing the compound.
  • platelets were discovered by Donne in 1842 (CR Acad. Sci. (Paris) J 4, 336—368, 1842), they have long been treated as a component of the blood needed for hemostasis. I have been.
  • platelets not only play a leading role in the hemostasis mechanism, but also the development of arteriosclerosis, which is attracting clinical attention, circulatory diseases including thrombotic diseases, cancer metastasis, inflammation, rejection after transplantation, and immune response It has been shown to exhibit multifunctionality, such as the involvement of thyroid, and treatments for resuming blood flow with thrombotic and ischemic diseases by drugs or physical methods have been performed.
  • This indulin binds to adhesion proteins such as fibrinogen and von Willebrand factor, and targets an important function at the very end of platelet aggregation.
  • Monoclonal antibodies against GPU bZma and peptides containing the RGD sequence have potent platelet aggregation inhibitory effects, some of which have already been tested in clinical trials.
  • Non-peptide, low-molecular weight GPII bZHIa antagonists are disclosed in
  • PCT published patent publication WO 93/10091 discloses a piperidine diacid derivative having the following structure as a fibrinogen-dependent platelet aggregation inhibitor.
  • X 1 and Y 1 may be the same or different and represent CH or N;
  • X 2 may represent CH, or N if X 1 represents CH; Y 2 represents N or, if Y 1 represents N, may represent CH;
  • Z represents N or N + R s
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, C, - 4 alkyl or 2, 2 represents 2-tri Furuoroechiru group;
  • R 2 is fluorine atom when represents hydrogen atom, or both X 1 and X 2 represents CH, chlorine atom, bromine atom, or C, - it may represent a 4 alkyl group;
  • R 3 is either a hydrogen atom, or when both of Y 1 and Y 2 represents N may represent C eta _ 4 alkyl group or inhibit Dorokishimechiru group;
  • R 4 is representing a represents hydrogen atom, or ⁇ is ⁇ is C, - it may represent a 4 alkyl group;
  • R 5 is C, - represents 4 alkyl or phenyl C, and _ 4 alkyl group;
  • R 6 is a hydrogen atom or a C, - represents an alkyl group.
  • R 1 , R 2 same or different, hydrogen atom or ester residue
  • X 2 a single bond or a lower alkylene group
  • the present inventors have further studied diligently and found that the novel substituted amidinobenzene derivative obtained by converting the amidino group of these benzamidine derivatives into a prodrug has extremely excellent oral absorbability and long-lasting action.
  • the present invention has been completed. That is, the present invention relates to a novel substituted amidinobenzene derivative represented by the following general formula (I) or a salt thereof, and a pharmaceutical composition containing these compounds and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • R 1 a group which can be converted into an amidino group in a living body
  • R 2 , R 3 the same or different, a carboxyl group or a group which can be converted to a carboxyl group in vivo,
  • n 0 or 1
  • Structural features of the compounds of the present invention is a radical substituent R 1 of the benzene can be converted into the amidino group in vivo is that it is a prodrug. As will be described later, the prodrug conversion has made the oral absorption extremely good, and the sustained action has also been achieved.
  • a second feature is that it has two carboxyl groups on the piperidine ring or a group that can be converted into a carboxyl group in vivo and / or has one or two oxo groups on the piperazine ring.
  • the compound of the present invention has a favorable GP ⁇ bZma antagonism due to the structure.
  • Preferred compounds in the compound of the present invention include a substituted amidinobenzene derivative or a salt thereof (i.e., an amidino group and a salt thereof) in the general formula (I) in which at least one of R 2 and R 3 is a group that can be converted into a carboxyl group in a living body.
  • both Sa I de carboxyl groups is a prodrug, respectively, a so-called double prodrug forms compounds); groups that can be converted into the amidino group in vivo of R 1 is hydroxyamidino group, a lower alkoxy aryloxycarbonyl ⁇ Mi Gino group, A substituted amidinobenzene derivative or a salt thereof, which is a group selected from the group consisting of a lower alkoxyamidino group and a lower alkenylamidino group; a group capable of being converted to a carboxyl group in vivo of R 2 and R 3 ; Alkoxycarbonyl group, lower alkoxy lower alkoxycarbonyl group, lower alkoxy lower Lower alkoxy lower alkoxycarbonyl group, halogeno lower alkoxycarbonyl group, lower alkoxycarbonyl group, lower alkoxy lower alkoxycarbonyl group Group, lower alkenyloxy lower alkoxycarbonyl group, lower alkanol lower alkoxycarbonyl
  • a substituted amidinobenzene derivative wherein m 1 or a salt thereof.
  • Particularly preferred compounds are the following compounds or salts thereof.
  • lower means a straight or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms, unless otherwise specified.
  • a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms is preferable.
  • R 1 group that can be converted to an amidino group in vivo
  • the “group that can be converted into a carboxyl group in vivo” in 2 and / or 3 is a group that itself constitutes a compound that becomes a medicament as an active substance, and is also metabolized in vivo and the former is It is a group that forms a prodrug of amidine, which is an amidine compound of the active form. It is a group that forms a prodrug of a carboxylic acid to be an acid compound.
  • the ⁇ group J that can be converted to an amidino group in a living body '' and ⁇ the group that can be converted to a carboxyl group in a living body '' means that the compound of the present invention is administered to humans or animals, and the metabolites thereof are analyzed by ordinary analysis methods. Can be ascertained more easily. That is, the former can be detected as a compound having an amidino group after being metabolized in vivo, and the latter can be similarly detected as a compound having a carboxyl group.
  • the “group that can be converted into an amidino group in vivo” in R 1 includes a substituted amidino group that is metabolized and hydrolyzed in vivo, that is, can be a prodrug of an amidino group.
  • the substituted amidino group include a hydroxyamidino group, a lower alkoxycarbonylamidino group, a lower alkoxyamidino group, and a lower alkoxyaminoidino group.
  • Preferred is a hydroxyamidino group or a lower alkoxycarbonylamidino group. Particularly preferred is a hydroxyamidino group.
  • the “group that can be converted into a carboxyl group in vivo” in R 2 and / or R 3 is a substituted carboxyl group that is metabolized and hydrolyzed in vivo, that is, a carboxyl group prodrug. Is mentioned.
  • substituted carboxyl group examples include an unsubstituted lower alkoxycarbonyl group, or a lower alkoxy lower alkoxycarbonyl group, a lower alkoxy lower alkoxy lower alkoxycarbonyl group, a halogeno lower alkoxycarbonyl group, a lower alkenyloxycarbonyl group, Lower alkanoyloxy lower alkoxycarbonyl group, lower alkenoyloxy lower alkoxycarbonyl group, lower alkanoyl lower alkoxycarbonyl group, lower alkenoyl lower alkoxycarbonyl group, lower alkoxy lower alkanoyloxy lower alkoxycarbonyl group, lower alkoxycarbonyloxy group Lower alkoxy carbonyl group, lower alkoxy lower alkoxy carbonyloxy lower alkoxy force, luponyl group or di-lower alkyl amide Linear S-substituted lower alkoxycarbonyl groups such as lower alkoxycarbonyl groups, cyclo
  • an unsubstituted lower alkoxycarbonyl group or lower alkoxy lower alkoxycarbonyl group, lower alkoxy lower alkoxy lower alkoxycarbonyl group, halogeno lower alkoxycarbonyl group, lower alkenyloxycarbonyl group, lower alkanoyloxy lower alkoxy group Carbonyl group, lower alkenyloxy lower alkoxycarbonyl group, lower alkanoyl lower alkoxy carbonyl group, lower alkenoyl lower alkoxycarbonyl group, lower alkoxy lower alkanoyloxy lower alkoxycarbonyl group, lower alkoxycarboxy lower alkoxycarbonyl group, lower Alkoxy lower alkoxycarbonyloxy Lower alkoxycarbonyl group or di-lower alkylamino lower alkoxycarbonyl group Linear S-substituted lower alkoxycarbonyl group or cycloalkyloxy lower alkoxycarbonyl group, 2-oxo-5-alkyl-1,
  • the “lower alkyl group” includes, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group , tert one pentyl group, 1 one-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1, 2-dimethylpropyl group, a carboxy group, isohexyl group, 1-methylstyrene pentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylcarbamoyl Rupenchiru group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group , 2 - Echi
  • the “lower alkoxy group” is a group in which the lower alkyl group is substituted for a hydrogen atom of a hydroxyl group, specifically, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, and an isobutoxy group. , Sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy (amyloxy), isopentyloxy, tert-pentyloxy, neopentyloxy, 2-methylbutoxy, 1,2-dimethylpropoxy, 11 Ethyl propoxy group, hexyloxy group, etc. And preferably a methoxy group, an ethoxy group and a tert-butoxy group.
  • the “lower alkanoyl group” has 2 to 6 carbon atoms (eg, acetyl, propionyl, bivaloyl, etc.), and the “lower alkenoyl group” has 3 to 6 carbon atoms (eg, acryloyl, crotonyl, maleoyl, etc.).
  • “Cycloalkyl group” has 3 to 8 carbon atoms, particularly 3 to 6 carbon atoms (eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.)
  • “lower alkenyl group” has And 2 to 6 (for example, vinyl, aryl, and 1-propenyl).
  • ⁇ Halogeno lower alkyl group J represents a group in which one or more hydrogen atoms of a lower alkyl group have been S-substituted with a halogen atom, and specifically, a bromomethyl group, a chloromethyl group, a bromomethyl group, Monomethyl group, 1-chloroethyl group, 2-chloroethyl group, dichloromethyl group, trifluoromethyl group, dichlorobromomethyl group and the like.
  • Preferred is a ring represented by 1 N N—.
  • the compound (I) of the present invention has at least one asymmetric carbon atom based on the presence of the piperidyl group and its substituent (formula X 2 —R 3 ) in the basic skeleton. Depending on the type of the substituent, the substituent may have another asymmetric carbon atom.
  • the compounds of the present invention include optical isomers based on these asymmetric carbon atoms. Further, the compound of the present invention further includes: There may be a tautomer based on the presence of a carbonyl group or an amidino group in the substituent, or a geometric isomer based on a double bond.
  • the present invention includes all of these isolated isomers such as optical isomers, tautomers and geometric isomers, or mixtures thereof.
  • the compound (I) of the present invention can be converted into a salt, and such a salt is preferably an alkali metal such as a sodium salt, a potassium salt or a calcium salt or an alkali metal.
  • Potassium earth metal salts such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide; carbonates, nitrates, perchlorates, sulfates, phosphorus Inorganic salts such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate and ethanesulfonate; salts such as benzenesulfonate and p-toluenesulfonate; Sulfonic acid salt; organic acid salts such as fumarate, succinate, citrate, tartrate, oxalate, and maleate; and amino acids such as glutamate and aspartate. it can.
  • the present invention also includes hydrates, various pharmaceutically acceptable solvates and polymorphs of the compound (I) of the present invention. It should be noted that the present invention is not limited to the compounds described in Examples below, and all of the substituted amidinobenzene derivatives represented by the general formula ( Includes.
  • R 2 a is hydroxy It means a siamidino group or a lower alkoxyamidino group.
  • Compound (Ia) of the present invention can be synthesized by reacting nitrile compound (II) with hydroxylamine hydrochloride or lower alkoxyamine hydrochloride in an appropriate solvent in the presence of a base.
  • suitable solvents include those inert to the reaction, specifically methanol, ethanol, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide, petrachloroethane, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, (2) Examples include tetrahydrofuran (THF), dioxane, dimethoxymethane, diethoxymethane, ethyl acetate, benzene, toluene, acetonitrile, dimethyl sulfoxide (DMSO), and a mixture of these solvents. Selected as appropriate.
  • Examples of the base include sodium, sodium hydride, sodium methoxide, sodium methoxide, potassium carbonate, triethylamine, pyridine and the like.
  • Preferred bases in this reaction include triethylamine, sodium methoxide, and sodium methoxide.
  • the reaction may be carried out usually at room temperature, or under any temperature from heating to heating under reflux, but is preferably performed under heating to reflux.
  • R 2 represents a lower alkoxycarbonyl group or a lower Arukanoiru group.
  • R 1 b is lower Arukokishikaru Boniruamijino group or Y represents a leaving group such as a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a phenoxy group, an imidazolyl group, an arylsulfonyloxy group, or a leaving group of an active carboxylic acid derivative.
  • the compound (Ib) of the present invention is converted into the amidino compound (III) in the presence of a suitable base. It can be synthesized by reacting the compound (IV).
  • Suitable bases include the above-mentioned bases, and preferred are sodium hydroxide, potassium carbonate and triethylamine.
  • a solvent can be used in this reaction, and examples of the solvent include a suitable solvent of the first production method, and preferably, a two-layer solvent of water-dichloromethane, THF, DMF, and the like.
  • the active carboxylic acid conductor is an active ester obtained by reacting with a phenolic compound such as p-ditrophenol, or an N-hydroxyamine compound such as N-hydrosuccinimide or 1-hydroxybenzotriazole; monoalkyl carbonate Mixed acid anhydride obtained by reacting with ester or organic acid, diphenylphosphoryl chloride, phosphoric acid mixed acid anhydride obtained by reacting with N-methylmorpholine; ester reacts with hydrazine, alkyl nitrite Acid azides obtained by the reaction; acid halides such as acid chloride and acid bromide; and symmetrical acid anhydrides.
  • a phenolic compound such as p-ditrophenol, or an N-hydroxyamine compound such as N-hydrosuccinimide or 1-hydroxybenzotriazole
  • monoalkyl carbonate Mixed acid anhydride obtained by reacting with ester or organic acid, diphenylphosphoryl chloride, phosphoric acid mixed acid anhydride obtained by react
  • the compound (I), compounds wherein R 2 and Roh or R 3 is a carboxyl group dissolving the compound is a group R 2 ⁇ Binomatawa R 3 can be converted into a carboxyl group in vivo in a suitable solvent Then, ordinary ester hydrolysis is carried out under basic conditions, acidic conditions or neutral conditions.
  • a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, or barium hydroxide.
  • hydrochloric acid, sulfuric acid, boron trichloride When the reaction is carried out under neutral conditions using an acid such as Lewis acid, trifluoroacetic acid, P-toluenesulfonic acid, etc., halogen ions such as lithium iodide and lithium bromide, alkali metal salts of thiol and selenol, It can be carried out using enzymes such as eodotrimethylsilane and esterase.
  • Solvents used in the reaction include water, alcohols (eg, methanol, ethanol), acetone, dioxane, acetonitrile, perhydrofuran, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, formic acid, diacid, pyridine, lutidine, collidine And the like.
  • the above solvents may be used as a mixture with water.
  • the reaction usually proceeds at room temperature, but some of them need to be performed under ice-cooling or some require heating, and are appropriately selected according to a conventional method.
  • an S-substituted carboxylic acid compound in which only one is a carboxyl group can be obtained by hydrolysis.
  • hydrolysis under acidic conditions
  • an ester residue that is susceptible to hydrolysis such as a tert-butyl group
  • an ester residue that is susceptible to hydrolysis under a basic condition (such as a methyl ester or ethyl ester)
  • a hydrolyzate is obtained.
  • the decomposition conditions acidic or basic conditions
  • esterification reaction is appropriately selected according to a conventional method.
  • a compound in which R 2 and Z or R 3 are groups that can be converted into a carboxyl group in a living body can also be produced from a suitable alcohol by transesterification.
  • a suitable alcohol for example, in the presence of acids or bases or other catalysts (for example, titanium (IV) alkoxide), use a large excess of alcohols or remove other alcohols formed outside the system to bias the equilibrium toward the production system. As a result, a desired ester compound can be obtained.
  • Compound (VIIa) is obtained by dissolving compound (VI) in an appropriate solvent and reacting with an appropriate secondary amine to form an enamine, and then reacting the enamine with an alkyl acrylate (eg, methyl acrylate). Alternatively, it can be obtained by reacting an alkyl halide (eg, ethyl bromoacetate). Enamine may or may not be isolated.
  • an alkyl acrylate eg, methyl acrylate
  • an alkyl halide eg, ethyl bromoacetate
  • the secondary amine pyrrolidine, piperidine, morpholine, getylamine, disopropylamine and the like can be used.
  • Solvents used for the reaction include toluene, benzene, and benzene.
  • the reaction can be carried out in any organic solvent as long as it does not adversely affect the reaction, in addition to the purple solvents described above.
  • the reaction can be accomplished by adding a hygroscopic agent, such as potassium hydroxide or molecular sieves, to the formation of enamine, or by adding a Dean-Stark trap.
  • a hygroscopic agent such as potassium hydroxide or molecular sieves
  • the generated water is removed out of the system using a boiling dehydrator.
  • the reaction temperature is preferably set at an azeotropic or reflux temperature.
  • Compound (II) is obtained by dissolving compound (VII) in an appropriate solvent and reacting with amine of compound (IX) to isolate or not to form a Schiff base, and then to reduce the Schiff base. It is obtained by doing.
  • an organic solvent inert to the reaction for example, benzene, toluene, xylene, methanol, ethanol, isopropanol, methylene chloride, dichloroethane, chloroform, acetic acid and the like are used.
  • the compound (VII) and the corresponding amount of the compound (IX) or the amine are used in a slight excess, preferably p-toluenesulfonic acid, adipic acid, oxalic acid, pyridine hydrochloride, sulfuric acid, or the like.
  • a moisture absorbent such as potassium hydroxide or molecular sieves may be added, or water generated using a Dean-Stark trap (azeotropic dehydration equipment S). Is advantageously removed outside the system.
  • the reaction temperature is usually set at room temperature and, depending on the reaction conditions, at an azeotropic or reflux temperature.
  • the reduction of the resulting Schiff base is carried out by adding a metal hydride complex such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, or borane
  • a metal hydride complex such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, or borane
  • the reaction can be carried out by adding a reducing agent such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, or borane
  • a reducing agent such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, or borane
  • a 1 to A 4 are the same or different and each represents a carbonyl group or a methylene group, Y 1 represents a leaving group similar to Y, and Y 2 represents a leaving group similar to Y ′ Or a hydrogen atom.
  • This reaction step is a step of reacting the amine compound (X) with the compound (Xt) to produce the compound (XII).
  • This reaction may be performed according to a conventional N-alkylation reaction method. This reaction is carried out while stirring the amine compound (X) and a corresponding amount of the compound (XI) in an inert solvent under cooling or heating. To promote the reaction, it is preferable to add a base (for example, an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, or sodium hydride, or an organic base such as triethylamine).
  • a base for example, an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, or sodium hydride, or an organic base such as triethylamine.
  • the amide compound (XII) can be obtained by subjecting the amide compound (X) to a carboxylic acid and an active rubonic acid derivative (XI) in an appropriate solvent for an acylation reaction.
  • the active carboxylic acid derivative is as described in the second production method.
  • the amide compound (XII) can also be obtained by subjecting it to an acylation reaction in a suitable solvent in the presence of a carboxylic acid (XI) and a condensing agent.
  • the condensing agent may be N, N-dicyclohexylcarpoimide (DCC), 1-ethyl-3- (3- (N, N-dimethylamino) propyl) carbodiimide, carbonyldiimidazole, diphenylphosphoryl azide (DPPA) ⁇ ) Getyl phosphoryl cyanide and the like are preferred.
  • the reaction is usually carried out in a solvent under cooling to room temperature.
  • Solvents used are organic solvents that do not participate in the reaction, such as dimethylformamide, dimethylacetamide, Examples of such solvents include xane, perhydrohydrofuran, ether, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, dimethoxymethane, dimethoxetane, ethyl benzoate, benzene, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, and a mixture of these solvents.
  • the organic solvent is appropriately selected depending on the method to be applied. Also, depending on the type of acylation, it may be necessary to carry out the reaction under anhydrous conditions.
  • a base such as N-methylmorpholine, triethylamine, trimethylamine, pyridine or the like as a solvent or for using the base as a solvent in order to smoothly carry out the reaction.
  • the compound (XII) can be obtained by dissolving the aldehyde compound (XI) in an appropriate solvent, reacting it with the amine compound (X), and reducing the produced iminium ion.
  • the reaction solvent, reducing agent and reaction conditions can be carried out according to the above-mentioned Production Method B.
  • the cyclization to the oxopiperazine ring compound (IX) is carried out by reacting the precursor (XII) in a suitable solvent without a catalyst or in the presence of a suitable catalyst. At this time, the reaction can be performed under ice cooling, at room temperature, or under heating.
  • Solvents used include, for example, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, tetrachloroethane, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylmethane, dimethoxetane, benzene, Solvents such as benzene, toluene, water, acetic anhydride, and alcohol are exemplified, but are appropriately selected according to various reaction conditions.
  • Examples of the catalyst used include sodium hydride, potassium hydride, n-butyllithium, sec-butyllithium, potassium tert-butoxide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, lithium diisopropylamide, and sodium methoxide.
  • Sid sodium methoxide, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine, etc.
  • Bases salts such as sodium acetate and potassium acetate, and acids such as sulfuric acid and hydrochloric acid.
  • reaction of reacting compound (X) with compound (VII) to produce compound (XIII) can be carried out in the same manner as in the above-mentioned Production Method B.
  • the reaction for producing the compound (XIV) from the compound (XIII) can be carried out in the same manner as in the above-mentioned Production Method C.
  • the solvent, catalyst, reaction conditions and the like used in the reaction are the same as in the above-mentioned Production Method C.
  • Compound having an amidino group (II can be synthesized by the following methods (i), ((i), and (iiii)).
  • Alcohol such as methanol or ethanol is added to nitrile form (II) at 140 ° C to 0 in the presence of hydrochloric acid gas.
  • nitrile form (II) is added to nitrile form (II) at 140 ° C to 0 in the presence of hydrochloric acid gas.
  • ammonia, ammonium carbonate, ammonium chloride, ammonium acetate, or other amines or amine salts are reacted with methanol, ethanol, acetone, tetrahydrofuran, or the like as a solvent.
  • the nitrile form (II) is reacted with hydrogen sulfide in the presence of an organic base such as methylamine, triethylamine, pyridine or picoline to obtain a thioamide form.
  • This thioamide form can also be obtained by reacting the nitrile form (I 1) with ⁇ , ⁇ -getyl dithiophosphate in the presence of hydrogen chloride.
  • the above thioamide form is reacted with a lower alkyl halide such as methyl iodide or thiolated iodide to form a thioimidate form, and then an amine or an amine salt such as ammonia, ammonium carbonate, ammonium chloride or ammonium nitrate is formed.
  • a lower alkyl halide such as methyl iodide or thiolated iodide
  • an amine or an amine salt such as ammonia, ammonium carbonate, ammonium chloride or ammonium nitrate is formed.
  • the solvent methanol, ethanol, acetone, tetrahydrofuran, ethyl acetate and the like are used.
  • a solvent suitable for nitrile form (II) or without solvent use ammonia, ammonium chloride ⁇ ammonia, Anmoniumu Chi old cyanate, can be synthesized by adding a reagent such as Chioshian acid alkyl ammonium Niu ⁇ , ⁇ AI (CI) NH 2s N a NH 2. (CHa) 2 NM g B r.
  • a reagent such as Chioshian acid alkyl ammonium Niu ⁇ , ⁇ AI
  • the solvent include chloroform, methanol, ethanol, acetone, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide and the like.
  • a base such as sodium hydride or an acid such as aluminum chloride or p-toluenesulfonic acid as a catalyst may significantly accelerate the reaction.
  • the reaction can be carried out under cooling, at room temperature or under heating.
  • the cyclization to the oxopiperazine ring compound (Ila) can be carried out by reacting the precursor (XIIla) with glyoxal in a suitable solvent.
  • reaction can be carried out under ice cooling, at room temperature or under heating.
  • the solvent to be used examples include a mixed solvent of tetrahydrofuran / water, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, 1-methyl-2-pyrrolidone, dioxane, dimethoxymethane, alcohol and the like. It is appropriately selected according to the situation. ,
  • This reaction step is a step of reacting the compound (XV) with the amine compound (XVI) to produce the compound (XIII).
  • the compound of the present invention produced by the above method can be isolated and purified by known methods, for example, extraction, precipitation, fractional chromatography, fractional crystallization, recrystallization and the like. Further, the compound of the present invention can be converted to a desired salt by subjecting it to a usual salt formation reaction.
  • the compound of the present invention is useful as a medicament, particularly an orally administrable GPnbZma receptor antagonist, particularly a platelet aggregation inhibitor.
  • ischemic heart disease unstable angina, acute myocardial infarction, and the like
  • TIA ischemic attack
  • cerebral infarction cerebral infarction
  • subarachnoid hemorrhage vastriction
  • peripheral arterial disease chronic arterial occlusion
  • the compound of the present invention is effective as a prodrug in the prior application by the present inventors (Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-333342), and is useful as an ameliorant for the above-mentioned diseases not only by intravenous administration but also by oral administration.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-333342 Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-333342
  • the retention time of the drug in the body is prolonged, so that the pharmacological action is excellent and the clinical usefulness is high.
  • the compounds of the present invention have lower toxicity than conventional compounds.
  • the platelet aggregation inhibitory activity of the compound of the present invention and its usefulness as a prodrug were confirmed by the following pharmacological tests.
  • the compound of Example 2 of the present invention 1 OmgZkg, was orally administered as an aqueous solution to three Beagle dogs, and blood was collected up to 48 hours after the administration. After centrifuging the blood, the plasma was separated and stored frozen at 120 ° C until measurement.
  • a metabolite which is the active substance of the compound of Example 2; compound A (compound name: 4- [4- (4-amidinofenyl) -1-3-oxo-1 1-piperazinyl] -1-11 Plasma concentration of piperidine drunkic acid, Example 18 of JP-A-8-333342) was measured by a high performance liquid chromatography method, and the pharmacokinetic parameters of compound A were calculated from the measured values.
  • the compound A 1 OmgZkg which is the active substance, was orally administered to a beagle dog as an aqueous solution, the degree of compound A in plasma was measured, and pharmacokinetic parameters were calculated to administer the compound of the present invention. And the parameters at the time of the comparison.
  • Table 1 shows the pharmacokinetic parameters of compound A in plasma (mean ⁇ standard deviation of three cases) when the compound of Example 2 and compound A were administered, and the figure "! Shows the transition.
  • Cmax is the maximum plasma concentration
  • Tmax is the time to reach the maximum concentration
  • AUG0-48 is the area under the plasma concentration time curve up to 48 hours after administration
  • t1 / 2 is the elimination half-life.
  • the cynomolgus monkey which was mildly anesthetized by intramuscular administration of ketamine hydrochloride, was kept on an experimental table, and 1 mgZkg of the compound of the present invention dissolved or suspended in a methylcellulose solution was forcibly administered into the stomach using a stack tube.
  • 3 ml of blood was collected from the femoral vein (containing 10 to 10 volumes of sodium citrate), and the method of De Marco et al. (J. CI in. Invest, 77
  • the platelet-rich plasma (PRP) was prepared according to the method described in J., 1 272-1 277, 1986).
  • PRP is automatic hemocytometer (MEK-51 58, Nihon Kohden) was used to prepared and used in 3 X 1 0 8 Zm I.
  • Platelet aggregation was induced using 20 MADP, 10 gm I, horse tendon-derived collagen (Nikko Bioscience), and measured using a platelet aggregometer (NBS matrateser 8 • 1, Nikko Bioscience).
  • the inhibitory activity was expressed as the inhibition rate (%) relative to the maximum aggregation rate before drug administration aggregation of each animal.
  • Table 2 shows the results of the platelet aggregation inhibition rate together with the results of the compound A, which is the active form of the compound of the present invention as a control.
  • the compound of the present invention showed an excellent platelet aggregation inhibition rate as compared with the case where the active compound A was administered. Further, even after 9, 12, and 24 hours after administration, the platelet aggregation inhibition rate upon administration of the compound of the present invention was favorably maintained, and it was confirmed that the action was sufficiently persistent.
  • the compound which is the active form of the present invention exhibits a good effect of inhibiting the binding of fibrinogen to GP ⁇ b ⁇ a and has a good effect of inhibiting platelet aggregation.
  • the compound of the present invention is absorbed in vivo, as disclosed in the results of the metabolism test of the active form in plasma, the compound of the present invention is metabolized to these active form compounds to give excellent GP ⁇ bZma. It shows platelet aggregation inhibitory action based on the binding inhibitory action of fibrinogen.
  • the compound of the present invention is more promising as a prodrug of the compound of the prior application because the bioavailability and the sustainability of the action are better than that of compound A, which is the active substance. It was shown to be.
  • a preparation containing one or more of the compound of the present invention or a salt thereof as an active ingredient is prepared using a carrier, an excipient, and other additives that are usually used for formulation.
  • the carrier Ya excipients for the formulation, c a solid or liquid non-toxic pharmaceutical substances like Examples thereof include lactose, magnesium suaphosphate, starch, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, olive oil, sesame oil, cocoa butter, ethylene glycol, and the like, and other commonly used ones. Is done.
  • Administration is oral, such as tablets, pills, capsules, granules, powders, and liquids, or parenteral injection, such as injections such as intravenous injections and intramuscular injections, suppositories, dermal preparations, inhalants, or intravesical injections. Any of the forms may be used.
  • the dose is determined as appropriate depending on the individual case, taking into account the symptoms, age of the subject, gender, etc., but in the case of oral administration, it is usually 0.0 Img Z kg to 10 O mg Z per adult per day. It is about 1 kg, and is administered once or in 2 to 4 divided doses.
  • the solid composition for oral administration When given intravenously due to symptoms, it is usually administered once to several times a day in the range of 0.001 mg / kg to 1 Omg Zkg per adult.
  • the solid composition for oral administration tablets, powders, granules and the like are used.
  • the one or more active substances comprise at least one inert diluent such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, It is mixed with magnesium aluminate metasilicate.
  • the composition may contain, in a conventional manner, additives other than an inert diluent, for example, a lubricant such as magnesium sparate, a disintegrant such as calcium cellulose glycolate, a stabilizer such as lactose, A solubilizing agent such as glutamic acid or aspartic acid may be contained.
  • a lubricant such as magnesium sparate
  • a disintegrant such as calcium cellulose glycolate
  • a stabilizer such as lactose
  • a solubilizing agent such as glutamic acid or aspartic acid may be contained.
  • the tablets or pills may be coated with a film of a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, or hydroxypropylmethylcellulose phthalate, if necessary.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable milk; commonly used inert diluents, including syrups, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like. Contains purified water and ethanol.
  • the composition may contain, in addition to the inert diluent, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspending agents, and emulsions.
  • Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injections and physiological saline.
  • the water-insoluble solution and suspending agent include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, polysorbate 80 and the like.
  • Such compositions may also contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg, lactose), and solubilizing agents (eg, glutamate, aspartic acid). Good.
  • Methyl 4 one year old Kiso 3-piperidinecarboxylate monohydrochloride 9. 65 g, pro motor acetate Echiru 21. 0 g and potassium carbonate 24.0 8 1 ⁇ ], was dissolved in N- dimethylformamidine de 20 Om I Stirred overnight at room temperature. To the reaction solution was added 100 mL of water, extracted with 500 ml of ethyl acetate, dried over sodium sulfate, and concentrated.
  • Cigarettes weight analysis value (mz): (. P o s) F AB 330 (M + + 1)
  • Ethyl 3-ethoxycarbonyl methyl 3-methoxycarbonyl 4 1.0 g of oxo-11-piperidine acetate 1.0 g and lithium chloride 14 Omg are dissolved in N, N-dimethylformamide 1 OmI and refluxed for 48 hours did. 1 OmI of water was added to the reaction solution, extracted with 100 ml of ethyl acetate, dried over sodium sulfate and strained. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; black-mouthed form), and getyl 4 400 mg of 1,1-piperidine diacetate were obtained as an oil.
  • Jetyl 4- [4- (4-cyanophenyl) -1-piperazinyl] 8.2 g of 1,1,3-piperidine acetate was dissolved in 1-OmI of ethanol, and the solution was added at 0 ° C and 20 ° C. The mixture was returned to room temperature, stirred overnight, and the solvent was distilled off. The obtained residue was dissolved in ethanol (10 OmI), and ammonium carbonate (9 Og) was added. The solvent of the reaction solution was distilled off, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; chloroform: methanol 10: 1), and the mixture was purified with ethyl 4- [4-1-1]. (4-Amidinophenyl) -1-piperazinyl] -11,3-piperidine diacetate hydrochloride (4.4 g) was obtained.
  • Tables 3 and 4 show the chemical structural formulas of the compounds obtained in the above Examples. Table 3
  • Tables 5 to 9 show other compounds of the present invention other than the examples described above. These compounds are accessible to those skilled in the art using the synthetic routes and methods described in the above Preparations and Examples. It can be synthesized using known manufacturing methods and does not require special experiments.
  • FIG. 1 shows changes in the compound A level in plasma when the compound of Example 2 and Compound A were orally administered to beagle dogs at 10 mg / kg. (Average soil standard deviation of 3 cases)

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Description

明 細 置換ァミジノベンゼン誘導体及びその医薬組成物 技術分野
本発明は、 医薬、 特に G P Π bZIE a拮抗剤として有用な新規な置換アミジノベ ンゼン誘導体又はその塩並びに該化合物を含有する医薬組成物に関する。 背景技術
血小板は D o n n eによって 1 842年に発見されて以来 （C. R. A c a d. S c i . (p a r i s) J 4， 336— 368, 1 842) 、 長い間、 止血に必要 な血液中の 1成分として扱われてきた。 今日では血小板は単に止血機構の主役を演 ずるだけでなく臨床的に注目される動脈硬化の成立、 血栓性疾患を含む循環器疾患、 癌転移、 炎症、 移植後の拒絶反応、 更に免疫反応への関与など多機能性を示すこと が明らかにされており、 血栓性疾患、 虚血性疾患に対して、 薬剤又は物理的方法に よって血流の再開を図る治療が行なわれている。
しかしながら、 最近、 血流再開が行なわれた後に、 内皮細胞を含む血管組織の破 綻、 あるいは薬剤そのものによる線溶 ·凝固バランスの崩壊等で、 血小板の活性化、 粘着、 凝集が亢進する現象が発見され臨床的にも問題になっている。 例えば、 t— PA t i s s u e P l a sm i n o g e n A c t i b a t o r ) 等を用し、 7二 血栓溶解療法により再疎通が得られた後、 線溶能、 凝固能が活性化され、 全身の凝 固 ·線溶バランスが崩壊することが明らかになつてきた。 臨床上は再閉塞をもたら し治療上大きな問題となっている （J. Am. Co I に C a r d i o l . 1 2,
61 6— 623, 1 988) 。
一方、 狭心症、 心筋梗塞等冠動脈狭窄、 大動脈狭窄を基盤とした疾患の治療に P
1 CA ^P e r c u t a n e o u s t r a n s l um i n a l c o r o n a r a n g i o p l a s t y) 療法が急速に普及して一定の成果を挙げている。 し かしこの療法は内皮細胞を含む血管組織を傷害し、 急性冠閉塞、 更に 3割近くの治 療例で発現する再狭窄が大きな問題となっている。 このような血流再開後の種々の 血栓性弊害 （再閉塞等） に血小板が重要な役割を果たしている。 従って抗血小板剤 の有効性が期待されるところであるが従来の抗血小板剤では充分な効果が証明され るまでには至っていない。 GPU bZfflaはインテグリンフアミリーの一員である 血小板膜糖蛋白である （B l o o d, 80, 1 386-1 404, 1 992) 。 こ のイン亍グリンはフイブリノ一ゲン、 フォンビルブランド因子等の粘着蛋白と結合 し、 血小板凝集の最末端で重要な機能を狙っている。 GPU bZmaに対するモノ クローナル抗体や RGD配列を含むぺプチド等は強力な血小板凝集阻害作用を有し ており、 その内のいくつかはすでに臨床試験が実施されている。
ノンぺプチドで低分子の GPII bZHIaの拮抗剤としては、 特開平 4一 2880 51号 （代表的な化合物として、
9
Figure imgf000004_0001
で示されるスルホンアミ ドフイブリノゲン受容体拮抗薬） 、 特開平 6 25227 号 （代表的な化合物として、
Figure imgf000004_0002
で示される環状イミノ誘導体） が知られており、 また、 L eOら （J o u r n a I o f Me d i c i n a l Ch em i s t r y, 35， 4393-4407, 1 992) の文献では代表的な化合物として、 以下の化合物が公開されている。
Figure imgf000004_0003
また、 P C T公開特許公報 W O 93/1 0091にはフイブリノ一ゲン依存性血小 板凝集阻害剤として、 下記構造のピぺリジン齚酸誘導体が開示されている。
Figure imgf000004_0004
(ここで、
X1および Y1は同一でもまたは異なっていてもよく、 CHまたは Nを表し；
X2は CHを表すか、 または X1が CHを表す場合には Nを表してもよく ； Y 2は Nを表すか、 または Y1が Nを表す場合には、 CHを表してもよく ；
Zは Nまたは N + Rsを表し；
R1は水素原子またはヒドロキシル基、 C，-4アルキル基もしくは 2, 2, 2—トリ フルォロェチル基を表し ；
R 2は水素原子を表すか、 あるいは X 1と X 2の両方が C Hを表す場合にはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子または C，— 4アルキル基を表してもよく ；
R 3は水素原子を表すか、 あるいは Y 1と Y 2の両方が Nを表す場合には C η _4アルキ ル基またはヒ ドロキシメチル基を表してもよく ；
R4は水素原子を表すか、 または Ζが Νを表す場合には C，-4アルキル基を表しても よく ；
R 5は C，— 4アルキル基またはフエニル C，_4アルキル基を表し ；
R6は水素原子または C，- 4アルキル基を表す。 )
しかしながら、 現在も安全域が広く経口投与で効果が明瞭な G P Π bZIEa拮抗 剤が熱望されている。 発明の開示
本発明者らは、 先に下記構造式の新規なベンズアミジン誘導体を創製し、 これら が良好な GPII bZEIa拮抗作用を有することを知見して、 特許出願を行った （特 開平 8 - 333342号） 。
Figure imgf000005_0001
(式中の記号は、 それぞれ以下の意味を有する。
R1, R2 ：同一又は異なって、 水素原子又はエステル残基、
X1 ：低級アルキレン基、
X2 ：単結合又は低級アルキレン基、
m： 0、 1又は 2、
n ： 0又は 1、 但し m=0のとき、 n = 1。 ）
本発明者らは更に鋭意検討したところ、 これらのベンズアミジン誘導体のァミジ ノ基をプロドラッグ化した新規な置換アミジノベンゼン誘導体が極めて優れた経口 吸収性並びに作用の持続性を有することを知見して、 本発明を完成した。 すなわち、 本発明は、 下記一般式 （ I ) で示される新規な置換アミジノベンゼン 誘導体又はその塩、 並びにこれらの化合物と製薬学的に許容される担体とを含有す る医薬組成物に関する。
Figure imgf000006_0001
(上記式中の記号は、 それぞれ以下の意味を有する。
R 1 ：生体内でアミジノ基に転化されうる基、
R 2 , R 3 :同一又は異なって、 カルボキシル基又は生体内でカルボキシル基に転化 されうる基、
X X 2 ： 同一又は異なって低級アルキレン基、
m： 0、 1又は 2、
n ： 0又は 1、 但し m = 0のとき、 n = 1を示す。 以下同様。 ）
本発明化合物の構造上の特徴はベンゼンの 換基 R 1が生体内でアミジノ基に転化 されうる基であり、 プロドラッグ化されている点である。 後記するように当該プロ ドラッグ化により、 経口吸収性が極めて良好になり、 それに伴い作用の持続性も達 成されたものである。 第二の特徴は①ピペリジン環上に 2つのカルボキシル基又は 生体内でカルボキシル基に転化されうる基を有するか及び 又は②ピぺラジン環上 に 1乃至 2個のォキソ基を有する点である。 本発明化合物は当該構造に起因する良 好な G P Π b Zm a拮抗作用を有する。
本発明化合物において好ましい化合物としては、 上記一般式 （ I ) において、 R 2 又は R 3の少なくとも一方が生体内でカルボキシル基に転化されうる基である置換ァ ミジノベンゼン誘導体又はその塩 （すなわちアミジノ基及びカルボキシル基の両サ ィドがそれぞれプロドラッグ化された、 いわゆるダブルプロドラッグ体化合物） ； R 1の生体内でアミジノ基に転化されうる基がヒドロキシアミジノ基、 低級アルコキ シカルボニルァミジノ基、 低級アルコキシァミジノ基及び低級アル力ノィルアミジ ノ基からなる群から選択される基である置換アミジノベンゼン誘導体又はその塩； R 2及び R 3の生体内でカルボキシル基に転化されうる基が、 低級アルコキシカルボ ニル基、 低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、 低級アルコキシ低級アルコ キシ低級アルコキシカルボニル基、 ハロゲノ低級アルコキシカルボ二ル基、 低級ァ ルケニルォキシカルボニル基、 低級アル力ノィルォキシ低級アルコキシカルボニル 基、 低級アルケノィルォキシ低級アルコキシカルボニル基、 低級アルカノィル低級 アルコキシカルボニル基、 低級アルケノィル低級アルコキシカルボニル基、 低級ァ ルコキシ低級アル力ノィルォキシ低級アルコキシ力ルポ二ル基、 低級アルコキシ力 ルボニルォキシ低級アルコキシカルボニル基、 低級アルコキシ低級アルコキシカル ボニルォキシ低級アルコキシカルボニル基、 ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ カルボニル基、 シクロアルキルォキシカルボニルォキシ低級アルコキシカルボニル 基、 低級アルコキシベンジルォキシカルボニル基、 ニトロべンジルォキシカルボ二 ル基、 低級アルコキシベンズヒドリルォキシカルボニル基、 ベンズヒドリルォキシ カルボニル基、 ベンゾィルォキシ低級アルコキシカルボニル基、 2—才キソ亍トラ ヒドロフラン一 5—ィルォキシカルボニル基、 2—ォキソ一 5—アルキル一 1， 3 一ジォキソレン一 4一"^ Γルメ トキシカルボニル基、 亍トラヒドロフラニルカルボ二 ルォキシメ トキシカルボニル基、 3—フタリジルォキシカルボニル基からなる群か ら選択される基である置換アミジノベンゼン誘導体又はその塩；
m = 1である置換アミジノベンゼン誘導体又はその塩である。
更に好ましくは m = 1、 かつ n = 0である置換アミジノベンゼン誘導体又はその塩 である。
特に好ましい化合物としては以下に挙げる化合物又はその塩である。
ェチル 4一 [ 4 - ( 4ーヒ ドロキシアミジノフエニル） 一 3—ォキソ一 1ーピぺ ラジニル] 一 1ーピペリジンァセ亍一卜、 メチル 4一 [ 4一 （4ーヒドロキシァ ミジノフエニル） 一 3—ォキソ一"！ーピペラジニル] 一 1ーピペリジンアセテート、 ェチル 4一 [ 4一 （4ーメ トキシカルボニルアミジノフエニル） 一 3—才キソー 1ーピペラジニル] 一 1ーピペリジンァセ亍一ト、 メチル 4一 [ 4 - ( 4ーメ ト キシカルボニルアミジノフエニル） 一3—ォキソ一 1ーピペラジニル] 一 1ーピぺ リジンアセテート又はェチル 4一 [ 4一 （4一エトキシカルボニルアミジノフエ ニル） 一3—才キソー 1ーピペラジニル] 一 1ーピペリジンアセテート及び該化合 物の塩である。 このうち最も好ましいのはェチル 4一 [ 4一 （4ーヒドロキシァ ミジノフエニル） 一 3—才キソー 1ーピペラジニル]一 1ーピペリジンアセテート 及び該化合物の塩である。
他の好ましい化合物としては m = 0、 かつ n == 1である S換アミジノベンゼン誘 導体又はその塩が挙げられ、 特に R 2及び R 3が共に生体内でカルボキシル基に転化 されうる基である置換ァミジノベンゼン誘導体又はその塩である。 以下、 本発明化合物 （ I ) にっき詳述する。
本明細さの一般式の定義において 「低級」 なる用語は、 特に断わらない限り、 炭 素数が 1乃至 6個の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。
従って、 一般式 （ I ) 中、 X 1、 X 2が示す 「低級アルキレン基」 としては、 炭素 数が 1乃至 6個の直鎖又は分枝状のアルキレン基が好適であり、 具体的には、 メチ レン基、 エチレン基、 メチルメチレン基、 トリメチレン基、 プロピレン基、 2—プ ロピレン基、 ジメチルメチレン基、 テトラメチレン基、 1—メチルトリメチレン基、 2—メチルトリメチレン基、 3 -メチルドリメチレン基、 1一ェチルエチレン基、 2—ェチルエチレン基、 2， 2—ジメチルエチレン基、 1， 1ージメチルエチレン 基、 ェチルメチルメチレン基、 プロピルメチレン基、 ペンタメチレン基、 1 —メチ ル亍トラメチレン基、 2—メチル亍トラメチレン基、 3—メチル亍トラメチレン基、 4ーメチルテトラメチレン基、 1 , 1 ージメチルトリメチレン基、 2 , 2—ジメチ ル卜リメチレン基、 3 , 3—ジメチルトリメチレン基、 1 , 3—ジメチルトリメチ レン基、 2， 3—ジメチルトリメチレン基、 1 , 2—ジメチルトリメチレン基、 1 ーェチルトリメチレン基、 1 , 1， 2—トリメチルエチレン基、 ジェチルメチレン 基、 1一プロピルエチレン基、 2—プロピルエチレン基、 プチルメチレン基、 へキ サメチレン基、 1ーメチルペンタメチレン基、 1， 1一ジメチル亍卜ラメチレン基、 2， 2—ジメチル亍トラメチレン基、 3， 3—ジメチル亍トラメチレン基、 4 , 4 一ジメチルテトラメチレン基、 1 , 1 , 3—トリメチルトリメチレン基、 1， 1 , 2—トリメチルトリメチレン基、 1， 1 , 2， 2—亍トラメチルエチレン基、 1 , 1—ジメチルー 2—ェチルエチレン基、 1， 1ージェチルエチレン基、 1一プロピ ルトリメチレン基、 2—プロビルトリメチレン基、 3—プロビルトリメチレン基、 1一ブチルエチレン基、 2—ブチルエチレン基、 1ーメチルー 1—プロピルェチレ ン基、 2—メチルー 2—プロピルエチレン基、 1ーメチルー 2—プロピルエチレン 基、 2—メチルー 1一プロピルエチレン基、 ペンチルメチレン基、 プチルメチルメ チレン基、 ェチルプロピルメチレン基等が挙げられ、 中でも炭素数 1乃至 3個の直 鎖のアルキレン基、 特にメチレン基、 エチレン基が好ましい。
R 1の 「生体内でアミジノ基に転化されうる基」 、 ！^! 2及び 又は 3の 「生体内で カルボキシル基に転化されうる基」 は、 それ自体が活性本体として医薬になる化合 物を構成する基である他、 生体内で代謝を受けて、 前者は活性本体のアミジン化合 物となるアミジンのプロドラッグを形成する基であり、 後者は活性本体のカルボン 酸化合物となるカルボン酸のプロドラッグを形成する基である。
「生体内でアミジノ基に転化されうる基 J 及び 「生体内でカルボキシル基に転化 されうる基」 は、 本発明化合物をヒト又は動物に投与し、 その代謝物を通常の分析 手法で分析することにより容易に確かめることができる。 即ち、 前者は生体内で代 謝を受けてアミジノ基を有する化合物として、 後者は同様にカルボキシル基を有す る化合物として検出が可能である。
従って、 R 1における 「生体内でアミジノ基に転化されうる基」 としては、 生体内 で代謝を受け加水分解される、 即ちアミジノ基のプロドラッグとなり得る置換され たアミジノ基が挙げられる。 置換されたアミジノ基としては例えば、 ヒドロキシァ ミジノ基、 低級アルコキシカルボニルアミジノ基、 低級アルコキシアミジノ基若し <は低級アル力ノィルアミジノ基等が挙げられる。 好ましくはヒドロキシァミジノ 基又は低級アルコキシカルボニルアミジノ基である。 特に好ましくはヒドロキシァ ミジノ基である。
又、 R 2及び 又は R 3における 「生体内でカルボキシル基に転化されうる基」 と しては、 生体内で代謝を受け加水分解される、 即ちカルボキシル基のプロドラッグ となり得る置換されたカルボキシル基が挙げられる。 上記 換されたカルボキシル 基として例えば未置換の低級アルコキシカルボニル基、 又は低級アルコキシ低級ァ ルコキシカルボニル基、 低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル 基、 ハロゲノ低級アルコキシカルボ二ル基、 低級アルケニルォキシカルボニル基、 低級アルカノィルォキシ低級アルコキシカルボニル基、 低級アルケノィルォキシ低 級アルコキシカルボニル基、 低級アルカノィル低級アルコキシカルボニル基、 低級 アルケノィル低級アルコキシカルポニル基、 低級アルコキシ低級アルカノィルォキ シ低級アルコキシカルボニル基、 低級アルコキシカルボニルォキシ低級アルコキシ カルボニル基、 低級アルコキシ低級アルコキシカルボニルォキシ低級アルコキシ力 ルポニル基若しくはジ低級アルキルアミノ低級アルコキシカルボニル基等の鎖状の S換低級アルコキシカルボニル基、 シクロアルキルォキシカルボニルォキシ低級ァ ルコキシカルポニル基、 低級アルコキシベンジル才キシカルボニル基、 ニトロベン ジルォキシカルボニル基、 低級アルコキシベンズヒドリルォキシカルボニル基、 ベ ンズヒドリル才キシカルボニル基、 ベンゾィル才キシ低級アルコキシカルボニル基、 2—才キソテトラヒドロフラン一 5—ィルォキシカルボニル基、 2—才キソー 5— アルキル一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィルメ トキシカルボニル基、 亍トラヒドロ フラニルカルボニルォキシメ トキシカルボニル基、 3—フタリジルォキシカルボ二 ル基等が挙げられる。 好ましくは未置換の低級アルコキシカルポニル基、 又は低級 アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、 低級アルコキシ低級アルコキシ低級アル コキシカルボニル基、 ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基、 低級アルケニル才キ シカルボニル基、 低級アルカノィルォキシ低級アルコキシカルボニル基、 低級アル ケノィルォキシ低級アルコキシカルボニル基、 低級アルカノィル低級アルコキシ力 ルボニル基、 低級アルケノィル低級アルコキシカルボニル基、 低級アルコキシ低級 アルカノィルォキシ低級アルコキシカルボニル基、 低級アルコキシカルボ二ルォキ シ低級アルコキシカルボニル基、 低級アルコキシ低級アルコキシカルボニルォキシ 低級アルコキシカルボ二ル基若しくはジ低級アルキルァミノ低級アルコキシカルボ ニル基等の鎖状の S換低級アルコキシカルボニル基、 又はシクロアルキルォキシ力 ルボニルォキシ低級アルコキシカルボニル基、 2—ォキソ— 5—アルキル一 1 , 3 一ジォキソレン一 4一ィルメ トキシカルボニル基、 3—フタリジル才キシカルボ二 ル基が挙げられ、 更に好ましくは、 低級アルコキシカルボニル基であり、 特に好ま しくはメ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基である。
ここで、 「低級アルキル基」 としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル 基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブ チル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t一ペンチル基、 1一メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 へキシ ル基、 イソへキシル基、 1 ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチ ルペンチル基、 1 , 1ージメチルブチル基、 1 , 2—ジメチルブチル基、 2 , 2 - ジメチルブチル基、 1 , 3—ジメチルブチル基、 2， 3—ジメチルブチル基、 3 , 3—ジメチルブチル基、 1一ェチルブチル基、 2—ェチルブチル基、， 1 , , 2 - トリメチルプロピル基、 1， 2 , 2—トリメチルプロピル基、 1ーェチルー 1ーメ チルプロピル基、 1ーェチルー 2—メチルプロピル基等を挙げることができる。
「低級アルコキシ基」 としては水酸基の水素原子にかわり、 前記低級アルキル基 が置換されたものであり、 具体的には、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c一ブトキシ基、 t e r t 一ブトキシ基、 ペンチルォキシ （アミルォキシ） 基、 イソペンチルォキシ基、 t e r t一ペンチルォキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 2—メチルブトキシ基、 1、 2 ージメチルプロポキシ基、 1一ェチルプロポキシ基、 へキシルォキシ基等が挙げら れ、 好ましくは、 メ トキシ基、 エトキシ基、 t e r t—ブトキシ基である。
上記において 「低級アルカノィル基」 としては炭素数 2乃至 6個のもの （例えば ァセチル、 プロピオニル、 ビバロイル等） 、 Γ低級アルケノィル基」 としては炭素 数 3乃至 6個のもの （例えばァクリロイル、 クロトノィル、 マレオイル等） 、 「シ クロアルキル基」 としては炭素数 3乃至 8個、 殊に炭素数 3乃至 6個のもの （例え ばシクロプロピル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等） 、 「低級アルケニル基」 としては炭素数が 2乃至 6個のもの （例えばビニル、 ァリル、 1一プロぺニル等） が好適な例として挙げられる。
Γハロゲノ低級アルキル基 J としては、 低級アルキル基の 1乃至複数個の水素原 子がハロゲン原子で S換された基を示し、 具体的にはフル才ロメチル基、 クロロメ チル基、 ブロモメチル基、 ョ一ドメチル基、 1一クロ口ェチル基、 2—クロロェチ ル基、 ジクロロメチル基、 トリフルォロメチル基、 ジクロロブロモメチル基等が挙 げられる。 又、 本発明化合物 （ I ) の基本骨格中、 式 一 N N—で示される部分
\ _ I
はォキソピペラジン環若しくはジォキソピペラジン環を示す。
本願におけるォキソピペラジン環若しくはジォキソピペラジン環の具体的な例を 以下に示す。 一
Figure imgf000011_0001
0
_
好ましくは 一 N N—で示される環である。
\ _ /
本発明化合物 （ I ) は、 その基本骨格が有するピペリジル基及びその置換基 （式 一 X 2— R 3 ) の存在に基づき、 少なくとも 1個の不斉炭素原子が存在する。 又、 置 換基の種類によっては他にも不斉炭素原子を有する場合がある。 本発明化合物には これらの不斉炭素原子に基づく光学異性体が存在する。 又、 更に本発明化合物には、 置換基中のカルボ二ル基、 又はアミジノ基の存在に基づく互変異性体、 又は二重結 合に基づく幾何異性体が存在する場合がある。 本発明にはこれら光学異性体、 互変 異性体及び幾何異性体等の単離されたもの、 あるいはこれら混合物の全てが含まれ る。
本発明の化合物 （ I ) は、 塩にすることができるが、 そのような塩としては、 好 適にはナ卜リウ厶塩、 力リウ厶塩又はカルシウム塩のようなアル力リ金属又はアル カリ土類金属の塩； フッ化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩のよ うなハロゲン化水素酸塩；炭酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等の無 機酸塩； メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩、 エタンスルホン 酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンス ルホン酸塩のようなァリ一ルスルホン酸塩； フマール酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸 塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグルタミン酸塩、 ァ スパラギン酸塩のようなァミノ酸塩をあげることができる。
また、 本発明には、 本発明化合物 （ I ) の水和物、 製薬学的に許容される各種溶 媒和物や結晶多形のもの等も含まれる。 なお、 当然のことながら、 本発明は後記実 施例に記載された化合物に限定されるものではなく、 一般式 （ で示される置換 アミジノベンゼン誘導体又はその製薬学的に許容される塩の全てを包含するもので ある。
(製造法）
以下に、 本発明化合物の代表的な製造法を例示し、 説明する (
第一製法
Figure imgf000012_0001
(式中、 R 2、 R 3、 χ 1、 χ 2、 m及び nは前記の意味を有する。 R 1 aはヒドロキ シアミジノ基又は低級アルコキシァミジノ基を意味する。 ）
本発明化合物 （ I a) は、 適当な溶媒中、 塩基の存在下、 二トリル化合物 （ I I ) にヒドロキシルァミン塩酸塩又は低級アルコキシァミン塩酸塩を反応させるこ とにより合成できる。 適当な溶媒としては反応に不活性な溶媒が挙げられ、 具体的 にはメタノール、 エタノール、 ジメチルホルムアミ ド （DMF) 、 ジメチルァセト アミ ド、 亍トラクロロェタン、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 亍トラヒドロフラン （TH F) 、 ジォキサン、 ジメ トキシメタン、 ジ エトキシメタン、 酢酸ェチル、 ベンゼン、 トルエン、 ァセトニトリル、 ジメチルス ルホキシド （DMSO) 等や、 これらの混合溶媒が挙げられ、 種々の反応条件に応 じて適宜選択される。
塩基としてはナトリゥム、 水素化ナトリゥ厶、 ナトリゥ厶メ トキシド、 ナトリウ 厶ェトキシド、 炭酸カリウム、 トリェチルァミン、 ピリジン等が挙げられる。 本反 応における好ましい塩基としてはトリエチルァミン、 ナトリウムメ トキシド、 ナト リウ厶ェトキシドが挙げられる。
反応は通常室温下、 加熱下乃至加熱還流下のいずれの温度でもよいが、 加熱還流 下に行うのが好ましい。
第二製法
Figure imgf000013_0001
(式中、 R2、 R3、 X1、 X m及び nは前記の意味を有する。 R4は低級アルコ キシカルボニル基又は低級アルカノィル基を意味する。 R1 bは低級アルコキシカル ボニルアミジノ基又は低級アルカノィルアミジノ基を意味する。 Yはハロゲン原子、 水酸基、 低級アルコキシ基、 フエノキシ基、 イミダゾリル基、 ァリールスルホニル ォキシ基、 活性カルボン酸誘導体の脱離基などの脱離基を意味する。 ）
本発明化合物 （ I b) は、 適当な塩基の存在下、 アミジノ化合物 （ I I I ) と化 合物 （ I V ) とを反応させることにより合成できる。 適当な塩基としては前記の塩 基が挙げられるが、 好ましくは、 水酸化ナトリウム、 炭酸カリウム、 トリェチルァ ミンである。 本反応において溶媒を用いることができ、 溶媒としては前記第一製法 の適当な溶媒が挙げられ、 好ましくは水ージクロロメタンの 2層系溶媒、 T H F、 D M F等が挙げられる。
ここで活性カルボン酸耪導体としては p—二トロフエノール等のフエノール系、 N—ヒドロスクシンイミド、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール等の N—ヒドロキ シァミン系の化合物と反応させて得られる活性エステル；炭酸モノアルキルエステ ル、 又は有機酸と反応させて得られる混合酸無水物や塩化ジフエニルホスホリル、 N—メチルモルホリンとを反応させて得られるリン酸系混合酸無水物；エステルを ヒドラジン、 亜硝酸アルキルと反応させて得られる酸アジド；酸クロライド、 酸ブ 口マイド等の酸ハライド；対称型酸無水物等が挙げられる。
(その他の製法）
本発明化合物 （ I ) 中、 R 2及びノ又は R 3がカルボキシル基である化合物は R 2及 びノ又は R 3が生体内でカルボキシル基に転化されうる基である化合物を適当な溶媒 に溶解させ、 通常のエステル加水分解を、 塩基性条件下、 酸性条件下あるいは中性条 件下に行なうことによリ得られる。
塩基性条件下に行う場合には、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチ ゥ厶、 水酸化バリウム等の塩基を用いて、 酸性条件下に行う場合には、 塩酸、 硫酸、 三塩化ホウ素等のルイス酸、 トリフルォロ酢酸、 P—トルエンスルホン酸等の酸を 用いて、 中性条件下に行う場合には、 ヨウ化リチウム、 臭化リチウム等のハロゲン イオン、 チオール及びセレノールのアルカリ金属塩、 ョードトリメチルシラン、 及 びエステラーゼのような酵素を用いて行うことができる。 反応に用いる溶媒として は、 水、 アルコール （例えばメタノール、 エタノール） 、 アセトン、 ジォキサン、 ァセトニ卜リル、 亍トラヒドロフラン、 N、 N—ジメチルホルムアミド、 ジメチル スルフォキシド、 ギ酸、 齚酸、 ピリジン、 ルチジン、 コリジン等が挙げられる。 上 記の溶媒は水との混合物として用いてもよい。
反応は通常室温にて進行するが、 氷冷下にて行う必要があるもの、 あるいは加熱 を要するものもあり、 常法により適宜選択して行う。
なお、 条件を適宜選択することにより、 一方のみがカルボキシル基である S換カ ルボン酸化合物を加水分解により得ることもできる。 例えば、 一方に酸性条件下で 加水分解を受けやすいエステル残基 （例えば t e r t一ブチル基等） を、 他方に塩 基条件下で加水分解を受けやすいエステル残基 （例えばメチルエステル、 ェチルェ ス亍ル等） を用いることにより、 加水分解の条件 （酸性もしくは塩基性条件） によ リ、 一方のみを選択的に加水分解することができる。
また、 カルボン酸である化合物を更にエステル化反応に付することによって、 所 望のエステル体を得ることもできる。 エステル化反応は、 常法により適宜選択して 行う。
本発明化合物中、 R 2及び Z又は R 3が生体内でカルボキシル基に転化されうる基 である化合物は、 適当なアルコール体より、 エステル交換反応によっても製造され る。 例えば、 酸あるいは塩基もしくはその他の触媒 （例えばチタン （ I V ) アルコ キシド） の存在下、 大過剰のアルコール体を用いるか、 生成する他のアルコール体 を系外に除き、 平衡を生成系に偏らせることにより所望のエステル体を得ることが できる。
(原料化合物の製法）
以下、 原料化合物の合成方法について記載する。
製法 A
Figure imgf000015_0001
(式中、 R 2、 R 3、 X 1及び X 2は前記の意味を有する。 ）
化合物 （V I I a ) は、 化合物 （V I ) を適当な溶媒に溶解させ、 適当な 2級ァ ミンを作用させェナミンを生成して、 次いでこのェナミンにアルキルァクリレー卜 (例えばメチルァクリレート） もしくはハロゲン化アルキル （例えばェチルブロモ アセテート） を作用させることにより得られる。 ェナミンは単離してもよいし、 単 離しなくてもよい。
2級ァミンとしては、 ピロリジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 ジェチルァミン、 ジィソプロピルァミン等を用いることができる。
反応に用いる溶媒としては、 トルエン、 ベンゼン、 クロ口ベンゼン等がある。 上 記紫用溶媒の他にも反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればいかなる有機溶媒中で も反応を行うことができる。
反応は、 ェナミンを生成する際、 水酸化カリウムやモレキュラーシーブスの如き 吸湿剤を添加したり、 ディーン .スターク （D e a n— S t a r k ) トラップ （共 沸脱水装置） を用いて、 生成する水を系外に除去して行う。 反応温度は共沸あるい は還流温度下に設定するのが好ましい。
製法 B
Figure imgf000016_0001
(式中、 R2、 R3、 X'、 X2、 m及び nは前記の意味を有する。 ）
化合物 （ I I ) は、 化合物 （V I I ) を適当な溶媒に溶解させ、 化合物 （ I X) のァミンと反応させ、 生成するシッフ塩基を単離するか、 せずして、 次いで該シッ フ塩基を還元することによリ得られる。
溶媒としては、 反応に不活性な有機溶媒、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 塩化メチレン、 ジクロロェタン、 ク ロロホルム、 酢酸等が用いられる。
反応は、 化合物 （V I I ) と反応対応量の化合物 （ I X) のァミン、 もしくは一 方をやや過剰に用い、 好ましくは p—トルエンスルホン酸、 アジピン酸、 シユウ酸、 ピリジン塩酸塩、 齚酸等の酸触媒の存在下、 反応条件によっては水酸化カリウムや モレキュラーシーブスの如き吸湿剤を添加したり、 ディーン .スターク （D e a n -S t a r k) トラップ （共沸脱水装 S) を用いて、 生成する水を系外に除去して 行うのが有利である。 反応温度は通常室温下、 反応条件によっては共沸あるいは還 流溫度下に設定する。
得られたシッフ塩基の還元は、 前段の反応液中に、 例えば水素化ホウ素ナトリウ ム、 水素化ホウ素リチウム、 水素化シァノホウ素ナトリウム、 水素化卜リアセトキ シホウ素ナトリウム等の金属水素化錯体、 あるいはボラン等の還元剤を加えて反応 させることによリ行うことができる。
製法 C (XII)
Figure imgf000017_0001
(式中、 A 1乃至 A 4は同一又は異なって、 カルボニル基又はメチレン基を意味し、 Y 1は前記 Yと同様の脱離基を意味し、 Y 2は Y 'と同様の脱離基又は水素原子を意味 する。 ）
本反応工程は、 ァミン化合物 （X ) と化合物 （X t ) とを反応させ、 化合物 （X I I ) を製造する工程である。
1 ) 上記化合物 （X I ) のうち、 Y 2が脱離基であり、 かつ A 4がメチレン基であ るアルキル誘導体の場合
本反応は、 常法の N—アルキル化反応法に従えばよい。 本反応はァミン化合物 ( X ) と反応対応量の化合物 （X I ) とを不活性溶媒中冷却下乃至加熱下攪拌しな がら行なわれる。 反応を促進させるには塩基 （例えば炭酸カリウム、 炭酸ナトリウ ム、 水素化ナトリウム等の無機塩基、 トリェチルァミン等の有機塩基） を添加する のが好ましい。
2 ) 上記化合物 （X I ) のうち、 Y 2が脱離基であり、 かつ A 4がカルボニル基で あるカルボン酸誘導体の場合
アミ ドである化合物 （X I I ) は、 ァミン化合物 （X ) とカルボン酸及び活性力 ルボン酸誘導体 （X I ) を適当な溶媒中ァシル化反応を行なうことにより得ること ができる。
ここで活性カルボン酸誘導体としては、 前記第 2製法に記載の通りである。 また、 アミ ドである化合物 （X I I ) はカルボン酸 （X I ) と縮合剤の存在下適当な溶媒 中ァシル化反応に付しても得ることができる。 この場合の縮合剤としては、 N、 N ージシクロへキシルカルポジイミ ド （D C C ) 、 1 —ェチルー 3— ( 3— （N、 N ージメチルァミノ） プロピル） カルポジイミド、 カルボニルジイミダゾール、 ジフ ェニルホスホリルアジド （D P P A ) ゃジェチルホスホリルシアニド等が好適であ る。
反応は、 通常溶媒中冷却下乃至室温下に行なわれる。 用いられる溶媒は、 反応に 関与しない有機溶媒、 例えばジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 ジォ キサン、 亍トラヒドロフラン、 エーテル、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 四塩化 炭素、 ジメ トキシメタン、 ジメ トキシェタン、 齚酸ェチル、 ベンゼン、 ァセトニ卜 リル、 ジメチルスルホキシド等やこれらの混合溶媒等が挙げられるが、 これらの有 機溶媒は適用される方法に応じて適宜選択される。 また、 ァシル化の種類によって は、 無水の条件下に実施しなければならない場合がある。
また、 適用される方法によっては、 N—メチルモルホリン、 トリェチルァミン、 トリメチルァミン、 ピリジン等の塩基の存在下又はそれら塩基を溶媒として反応さ せるのが反応を円滑に進行させる上で好ましい場合がある。
3 ) 上記化合物 （X I ) のうち、 Y 2が水素原子、 A 4がカルボニル基であるアル デヒド誘導体の塌合
化合物 （X I I ) は、 アルデヒド体 （X I ) を適当な溶媒に溶解させ、 アミン化 合物 （X ) と反応させ、 生成するイミニゥムイオンを還元することにより得られる。 反応溶媒、 還元剤、 反応条件は前記製法 Bに準じて行なうことができる。
製法 D (XII)
Figure imgf000018_0001
(式中、 A 1乃至 A 4、 Y 1及び mは前記の意味を有する。 ）
(ジ） 才キソピペラジン環化合物 （ I X ) への環化は、 前駆体 （X I I ) を、 適 当な溶媒下、 無触媒又は適当な触媒の存在下に反応させることにより行なう。 その 際氷冷下、 室温又は加熱下に行なうことができる。
用いられる溶媒としては、 例えばジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセタミド、 ジメチルスルホキシド、 亍トラクロロェタン、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 亍トラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシメタン、 ジメ トキシェタン、 ベンゼン、 クロ口ベンゼン、 トルエン、 水、 無水酢酸、 アルコ ール等の溶媒が挙げられるが、 種々の反応条件に応じて適宜選択される。
用いられる触媒としては、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 n—ブチルリチ ゥ厶、 s e c—ブチルリチウム、 カリウム t e r t—ブトキシド、 カリウムビス (卜リメチルシリル） アミド、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 ナトリウムメ トキ シド、 ナトリゥムェトキシド、 水酸化ナトリゥ厶、 水酸化力リゥ厶、 炭酸力リゥ厶、 炭酸水素カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 トリェチルァミン、 ジ イソプロピルェチルァミン、 ジメチルァミノピリジン等の塩基、 酢酸ナトリウム、 酢酸カリウム等の塩、 硫酸、 塩酸等の酸等が挙げられる。
製法 E
Figure imgf000019_0001
(式中、 A1乃至 A4、 X1、 X2、 Y \ Y2、 R2、 R3、 m及び nは前記の意味を有 する。 )
化合物 （X) と化合物 （V I I ) を反応させ、 化合物 （X I I I ) を製造する反 応は、 前記製法 Bと同様にして行うことができる。
反応の際に用いる溶媒、 触媒、 反応条件等も前記製法 Bと同様である。
化合物 （X I I I ) より化合物 （X I V) を製造する反応は、 前記製法 Cと同様 にして行うことができる。 反応の際に用いる溶媒、 触媒、 反応条件等も前記製法 C と同様である。
(ジ） ォキソピペラジン環 （ I I ) への環化は、 前記製法 Dと同様にして行うこ とができる。 反応の際に用いる溶媒、 触媒、 反応条件等も前記 Dと同様である。 製法 F
Figure imgf000020_0001
(式中、 R 2、 R 3、 X X 2、 m及び nは前記の意味を有する。 ）
アミジノ基を有する化合物 （ I I は以下 （ i ) 、 （ ί i ) 、 （ i i i ) の方 法で合成できる。
( i ) 二トリルをイミデートにさせた後、 ァミンと縮合させる方法
二トリル体 （ I I ) に塩酸ガス存在下、 メタノールやエタノール等のアルコール を一 4 0 °C乃至 0。Cで作用させ、 イミデートにした後、 アンモニア、 炭酸アンモニ ゥム、 塩化アンモニゥム、 酢酸アンモニゥム等のアミン又はアミン塩を反応させる 溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 アセトン、 テトラヒドロフラン等が用い られる。
( i ί ) 二トリルをチォアミ ドとさせた後、 チォイミデートとし、 ァミンと縮合 させる方法
二トリル体 （ I I ) にメチルァミン、 卜リエチルァミン、 ピリジン、 ピコリン等 の有機塩基存在下に硫化水素を作用させ、 チォアミ ド体を得る。 このチォアミ ド体 は塩化水素存在下、 二トリル体 （ I 1 ) にジチォリン酸 ο、 ο—ジェチルを作用 させても得ることができる。
上記チォアミ ド体にヨウ化メチル、 ヨウ化工チル等の低級アルキルハロゲン化物 を反応させ、 チォイミデート体とした後、 アンモニア、 炭酸アンモニゥ厶、 塩化ァ ンモニゥ厶、 鲊酸アンモニゥ厶等のアミン又はアミン塩を反応させる。 溶媒として は、 メタノール、 エタノール、 アセトン、 亍トラヒドロフラン、 酢酸ェチル等が用 いられる。
( i i i ) 二トリルに直接ァミン、 アミン塩、 金属アミド、 グリニャール試薬を 付加させる方法
二トリル体 （ I I ) に適当な溶媒中又は無溶媒で、 アンモニア、 塩化アンモニゥ 厶とアンモニア、 チ才シアン酸アンモニゥム、 チォシアン酸アルキルアンモニゥ厶、 β A I (C I ) N H 2s N a N H 2. (CHa) 2 NM g B r等の試薬を付加させる ことにより合成できる。 溶媒としては、 クロ口ホルム、 メタノール、 エタノール、 アセトン、 亍トラヒドロフラン、 トルエン、 ジメチルホルムアミ ド等が用いられる。 また、 触媒として水素化ナトリウム等の塩基又は塩化アルミニウム、 p—トルエン スルホン酸等の酸が反応を著しく加速させる場合が有る。 反応は冷却下、 室温下乃 至加温下で行うことができる。
製法 G
Figure imgf000021_0001
(式中、 R2、 R X， X 2及び nは前記の意味を有する。 ）
ォキソピペラジン環化合物 （ l l a) への環化は、 前駆体 （X I I l a) を適当 な溶媒下、 グリオキサールと反応させることにより行うことができる。
その際氷冷下、 室温下乃至加熱下に行うことができる。
用いられる溶媒としては、 例えば亍トラヒドロフラン一水の混合溶媒、 ジメチル ホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 1ーメチルー 2—ピロリ ドン、 ジォキサン、 ジメ トキシメタン、 アルコール等の溶媒が挙げられるが、 種々の反応条件に応じて 適宜選択される。 ，
製法 H
Figure imgf000021_0002
(式中、 A1、 A2、 X1、 X Y R R 3及び nは前記の意味を有する。 ） 本反応工程は、 化合物 （XV) とァミン化合物 （XV I ) を反応させ、 化合物 （X I I I ) を製造する工程である。
1 )上記化合物 （XV) のうち、 Y 2が脱離基であり、 かつ A 2がメチレン基の場合、 前記製法 Cの 1 ) と同様にして行うことができる。
2) 上記化合物 （XV) のうち、 Y2が脱離基であり、 かつ A2がカルボニル基の場 合、 前記製法 Cの 2) と同様にして行うことができる。
3) 上記化合物 （XV) のうち、 Y 2が水素原子であり、 かつ A 2がカルポニル基の 場合、 前記製法 Cの 3) と同様にして行うことができる。
上記の方法で製造された本発明化合物は、 公知の方法、 例えば、 抽出、 沈澱、 分画 クロマトグラフィー、 分別結晶化、 再結晶等により単離、 精製することができる。 ま た、 本発明化合物は、 通常の造塩反応に付すことにより所望の塩に導くことができる。 産業上の利用可能性
本発明化合物は、 医薬、 殊に経口投与可能な GPn bZma受容体アンタゴニスト、 特に血小板凝集阻害剤として有用であり、 具体的には虚血性心疾患 （不安定狭心症、 急性心筋梗塞、 及びその二次予防、 冠動脈バイパス術後、 PTC A術後再閉塞及び再 狭窄、 冠動脈血栓溶解促進及び再閉塞予防） 改善薬、 心臓外科又は血管外科手術時の 補助薬、 脳血管障害 （一過性脳虚血発作 （T I A) 、 脳梗塞、 くも膜下出血 （血管れ ん縮） ） 改善薬、 末梢動脈性疾患 （慢性動脈閉塞症） 改善薬として有用である。
特に本発明化合物は本発明者らによる先願（特開平 8— 333342号） のプロド ラッグとして有効であり、静脈のみならず経口投与における上記疾患の改善薬として 有用である。また本発明化合物をプロドラッグとして投与すると体内での薬物滞留時 間が延長されることにより、 薬理作用の持続性に優れ、 臨床上有用性が高い。 更に本 発明化合物は、 従来の化合物に比して、 毒性も低い。
本発明化合物の血小板凝集阻害作用並びにプロドラッグとしての有用性は以下に 示す薬理試験によつて確認された。
血漿中における活性本体 （化合物 A) の代謝試験
本発明実施例 2の化合物 1 OmgZk gを水溶液としてビーグル犬 3例に経口投 与し、 投与後 48時間まで採血した。 血液を遠心した後血漿を分取し、 測定まで一 2 0°Cで凍結保存した。 実施例 2の化合物の活性本体である代謝物、 化合物 A (化合物 名： 4一 [4一（4一アミジノフエニル）一 3—ォキソ一 1—ピペラジニル]一 1一 ピペリジン醉酸、 特開平 8— 333342号の実施例 1 8化合物）の血漿中濃度を高 速液体クロマトグラフィ一法で測定し、その測定値から化合物 Aの薬動力学パラメ一 ターを算出した。 また同様に、 対照として活性本体である化合物 A 1 OmgZk gを 水溶液としてビーグル犬に経口投与した際の血漿中の化合物 A溏度を測定し、薬動力 学パラメーターを算出して本発明化合物を投与したときのパラメーターと比較した。 表 1に実施例 2の化合物及び化合物 Aを投与したときの血漿中における化合物 Aの 薬動力学パラメーター（3例の平均値 ±標準偏差） を、 図"！に血漿中における化合物 Aの溏度推移を示す。
表 1
投与薬剤 Cmax 丁 max AUC0-48 tl/2
(ng/m I ) (hr) (ng - hr/ml ) (hr) 実施例 2
の化合物 532土 29 5.3±1.2 13535±459 19.6±1.8 化合物 A 748±175 1.7±0.6 3550±838 2.1±0.0
(ここで、 Cmaxは最高血漿中濃度、 Tmaxは最高濃度到達時間、 AUG0-48は投与後 48 時間までの血漿中濃度時間曲線下面積、 t1/2は消失半減期を示す。 ）
上記試験の結果、 実施例 2の化合物を経口投与したときの化合物 Aの投与後 48 時間までの血漿中溏度時間曲線下面積は、化合物 Aとして投与したときよリも 3倍以 上高い値を示し、 また、 消失半減期も実施例 2の化合物として投与したときの方が顕 著に延長した。 これより、 化合物 Aをプロドラッグ化し、 実施例 2化合物として投与 することにより、 生物学的利用率が改善されるだけではなく、 体内での滞留時間も延 長することが確認された。
力二クイザル e x v i v o血小板凝集阻害活性試験
塩酸ケタミンの筋肉内投与により軽度麻酔を行なった力二クイザルを実験台に保 定しメチルセルロース溶液に溶解又は懸濁した本発明化合物 1 mgZk gをスタマ ックチューブを用いて胃内に強制投与した。投与前及び投与一定時間後に大腿静脈よ リ 3m Iの採血（1ノ1 0容クェン酸ナ卜リウムを含む） を行ない、 D e Ma r c oらの方法 （J. C I i n. I n v e s t, 77， 1 272-1 277, 1 986) に従い、 多血小板血漿 （PRP) を調製した。 PRPは、 自動血球計数器 （MEK— 51 58, 日本光電） を用いて、 3 X 1 08Zm Iに調製して使用した。 血小板凝集 は、 2 0 M A D P、 1 0 g m I、 馬腱由来コラーゲン （二光バイオサイェン ス） を用いて惹起させ、 血小板凝集計 （N B Sへマトレーサー 8◦ 1、 二光バイオサ ィエンス） を用いて測定した。 阻害活性は各動物の薬物投与凝集前の最大凝集率に対 する阻害率 （％) で表した。
対照の本発明化合物の活性本体である化合物 Aの結果と共に、 血小板凝集阻害率の 結果を表 2に示す。
表 2
Figure imgf000024_0001
(ND■ ■ ·データなし） 上記結果に示されるように、本発明化合物は活性本体化合物 Aを投与した場合に比 ベて、 優れた血小板凝集阻害率を示した。 また、 投与後 9、 1 2、 2 4時間後におい ても本発明化合物投与時の血小板凝集阻害率は良好に持続され、その作用は十分な持 続性を有することが確認された。
ところで本発明の活性本体である化合物は、 良好な G P Π b ΖΙΠ aへのフイブリノ 一ゲンの結合阻害作用を示し、 自体良好な血小板凝集阻害作用を有することは、 本発 明者らによる先願に開示されている通りである。ゆえに本発明化合物は生体内で吸収 された後、前記血漿中における活性本体の代謝試験の結果に開示されているように、 これら活性本体の化合物に代謝され、優れた G P Π b Zm aへのフイブリノ一ゲンの 結合阻害作用に基づく血小板凝集阻害作用を示すものである。
以上の試験の結果、 本発明化合物は生物学的利用率、 加えて作用の持続性が活性本 体である化合物 Aと比較して良好であることから、先願化合物のプロドラッグとして 有望な化合物であることが示された。
本発明化合物又はその塩の一種又は二種以上を有効成分として含有する製剤は、通 常の製剤化に用いられる担体ゃ賦形剤、 その他添加剤を用いて調製される。
製剤用の担体ゃ賦形剤としては、 固体又は液体状の非毒性医薬用物質が挙げられる c これらの例としては、 たとえば乳糖、 ス亍アリン酸マグネシウム、 スターチ、 タルク、 ゼラチン、 寒天、 ぺクチン、 アラビアゴム、 オリ一ブ油、 ゴマ油、 カカオバター、 ェ チレングリコール等やその他常用のものが例示される。
投与は錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤等による経口投与、 あるいは 静注、 筋注等の注射剤、 坐剤、 経皮剤、 吸入剤あるいは膀胱内注入等による非経口投 与のいずれの形態であってもよい。 投与量は症状、 投与対象の年令、 性別等を考慮し て個々の場合に応じて適宜決定されるが、 通常経口投与の場合成人 1 日当たり 0. 0 I m g Z k g乃至 1 0 O m g Z k g程度であり、 これを一回で、 あるいは 2〜4回に 分けて投与する。 また、 症状によって静脈投与される場合は、 通常成人 1回当たり、 0 . 0 0 1 m g / k g乃至 1 O m g Z k gの範囲で 1 日に 1回乃至複数回投与される。 本発明による経口投与のための固体組成物としては、 錠剤、 散剤、 顆粒剤等が用い られる。 このような固定組成物においては、 ひとつ又はそれ以上の活性物質が、 少な くともひとつの不活性な希釈剤、 例えば乳糖、 マンニトール、 ブドウ糖、 ヒドロキシ プロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビニルピロリ ドン、 メタケ ィ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。 組成物は、 常法に従って、 不活性な希釈 剤以外の添加剤、例えばス亍ァリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコー ル酸カルシウムのような崩壊剤、 ラクトースのような安定化剤、 グルタミン酸又はァ スパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により ショ糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル ロースフタレート等の胃溶性あるいは腸溶性物質のフイルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳；蜀剤、 溶液剤、 懸濁剤、 シ ロップ剤、 エリキシル剤等を含み、 一般的に用いられる不活性な希釈剤、 例えば精製 水、 エタノールを含む。 この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、 懸濁剤のような 補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性又は非水性の溶液剤、 懸港剤、 乳 濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例えば注射剤用蒸留水及び生理食 塩水が含まれる。 非水溶性の溶液剤、 懸渴剤としては、 例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 ォリーブ油のような植物油、 エタノールのようなアルコー ル類、 ポリソルベート 8 0等がある。 このような組成物は、 さらに防腐斉 lj、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤 （例えば、 ラクトース） 、 溶解補助剤 （例えば、 グルタミ ン酸、 ァスパラギン酸） のような補助剤を含んでもよい。 これらは例えばバクテリア 保管フィルターを通す濂過、 殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。 これらは また無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使 用することもできる。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例に基づき、 本発明を更に詳細に説明する。 本発明化合物は下記実施例 に記載の化合物に限定されるものではなく、 また、 前記一般式 （ I ) に示される化合 物、 その塩、 その水和物、 その溶媒和物、 その互変、 幾何並びに光学異性体、 結晶多 形の全てを包含するものである。 参考例 1
メチル 4一才キソー 3—ピペリジンカルボキシレート一塩酸塩 9. 65 g、 プロ モ酢酸ェチル 21. 0 g及び炭酸カリウム 24. 08を1^]、 N—ジメチルホルムアミ ド 20 Om Iに溶解し、 室温で終夜攪拌した。 反応液に水 1 OOm lを加え、 酢酸ェ チル 500m Iで抽出し、 これを硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；クロ口ホルム） にて精製し、 ェチル 3— ェトキシカルボ二ルメチルー 3—メ トキシカルボニル一 4一才キソー 1ーピペリジ ンアセテート 9. 0 gを油状物質として得た。
莨量分析値 （m z) ： F AB (P o s. ) 330 (M++ 1 )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC I 3, TMS内部標準）
<5 : 1. 23〜 31 (6 H, m) 、 2. 46— 2. 51 ( 1 H, m) 、
2. 71 (2 H, d d) 、 2. 91〜 2. 96 (2H， m) 、
3. 00 ~ 3. 08 (2H, m)、 3. 35〜3. 45 (2 H, m)、 3. 79 (3 H, s) 、 4. 1 0〜 4. 1 9 (4 H, m) 参考例 2
ェチル 3—エトキシカルボ二ルメチルー 3—メ トキシカルボ二ルー 4一才キソ 一 1ーピペリジンァセ亍一ト 1. 0 gと塩化リチウム 1 4 Omgを N、 N—ジメチル ホルムアミド 1 Om Iに溶解し、 48時間還流した。 反応液に水 1 Om I を加え、 酢 酸ェチル 1 00m lで抽出し、 これを硫酸ナトリウムで乾燥後漉縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロ口ホルム）にて精製し、ジェチル 4 一ォキソ一 1、 3—ピペリジンジアセテート 400m gを油状物質として得た。
質量分析値 （m z) ： FAB (P o s. ) 272 ( ++1 )
核磁気共鳴スペクトル （CDC I 3, TMS内部標準）
5 : 1. 23 ~ 1. 30 (6 H, m) , 2. 1 8 (1 H, d d) 、
2. 36 ~2. 40 ( 1 H, m) 、 2. 50 ( 1 H, t) 、
2. 70〜2. 77 (3 H, m)、 3. 1 3〜3. 26 (3H, m)、
3. 38 (2H， s)、 4. 09〜4. 22 (4 H, m) 参考例 3
ジェチル 4一才キソ一 1 , 3—ピペリジンジアセテート 28 g、 4一 （1 ーピぺ ラジニル）ベンゾニトリル 1 9 gと鲊酸 6 gをジクロロメタン 25 Om Iに溶解し、 これに水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム 42 gを加えて室温で 24時間攪拌 した。 反応液を 1 N—水酸化ナトリウム水溶液で中和後有機層を分離した。 これを硫 酸ナトリウムで乾燥後溏縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出 液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) にて精製し、 ジェチル 4一 [4— (4ーシァ ノフエニル）一 1ーピペラジニル]一 1， 3—ピペリジンァセ亍一卜 1 3 gを得た。 参考例 4
ジェチル 4一 [4一 （4一シァノフエニル）一 1—ピペラジニル ] 一 1 , 3—ピ ペリジンァセ亍一卜 8. 2 gをエタノール 1 〇 Om Iに溶解し、 一 "！ 0°C 20 °C で塩化水素を飽和するまで吹き込んだ。室温にもどし終夜攪拌した後、 溶媒を留去し た。 得られた残渣をエタノール 1 0 Om Iに溶解し炭酸アンモニゥ厶 9. O gを加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液の溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マ卜グラフィー （溶出液；クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1 ) にて精製し、 ジェ チル 4一 [4一 （4一アミジノフエニル）一 1ーピペラジニル ]一 1 , 3—ピペリ ジンジアセテート 塩酸塩 4. 4 gを得た。
置分析値 （mZz) ： FAB (P o s. ) 460 (M + + 1 )
核磁気共鳴スペクトル （DMS O— d 6， TMS内部摞準）
5 : 1. 1 8 (6 H, t) 、 1. 69〜1. 83 (3H， m) 、
2. 01 ~2. 33 (5 H, m)、 2. 66 ~2. 87 (3 H， m) 、
3. 08〜3. 23 (4 H, m)、 4. 03〜4. 33 (4H， m)、 7. 06 (2 H, d)、 7 3 (2 H, d ) 参考例 5
N—（ t e r t—ブトキシカルボニル） グリシン 1 4. 83 gを亍トラヒドロフラ ン 5 Om lに溶解し、 1， 1 ' 一カルボニルビス一 1 H— ^ Tミダゾール 1 3. 73 g を徐々に加え、 3時間室温で携拌した。 p—ァミノべンゾニトリル 1 0 gを加え、 3 曰間搜拌後、 溶媒を減圧蒸留した。 残渣に水を加え生じた結晶を濂取し、 少量エタノ ールで洗った後減圧乾燥し、 2—（t e r t—ブトキシカルボニルァミノ）一 N— (4 一シァノフエニル） ァセタミ ド 20. 5 gを得た。
質量分析値 （mZz) ： FAB 276 ( + H) +
核磁気共鳴スペクトル （CDC I 3, TMS内部標準）
5 : 1. 49 (9 H, s) 、 3. 92 (2 H, d) 、
5. 1 8 (1 H， b r s)、 7. 61 (2H， d)、
フ. 65 (2 H, d) % 8. 59 ( 1 H, b r s) 参考例 6
密閉下、 2— （t e r t—ブトキシカルボニルァミノ）一 N—（4一シァノフエ二 ル） ァセタミ ド 1 O gに、 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液 45. 5m I を加え、 1 8 時間搜拌した。 生じた結晶を濾取し、 齚酸ェチルで洗浄した後、 減圧乾燥し、 2—ァ ミノー N— （4一シァノフエニル） ァセタミ ド塩酸塩 7. 7 gを得た。 その 3. 7 g に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 58. 8m I、 水 20m I を加え、 1時間攙拌した 後、 生じた結晶を濾取した後減圧乾燥し、 2—アミノー N— （4一シァノフエニル） ァセタミ ド 2. 5 gを得た。 ，
質量分析値 （mZz) ： FAB 1 フ 6 (M+H) +
核磁気共鳴スペクトル （CD C I 3, TMS内部榡準）
5 : 1. 68 (2 H, b r s) , 3. 50 (2 H, s) 、
7. 61 (2H, d) 、 7. 74 (2 H, d) 、
9. 75 ( 1 H, b r s) 参考例 7
2—ァミノ N— （4一シァノフエニル） ァセタミド 1. 83 gを塩化メチレン 9 Om Iに溶解し、 ェチル 2— （4一ォキソ一 1ーピペリジン） アセテート 3. 1 0 g、 酢酸 4. 4m I、 ソディウ厶トリアセトキシボロヒドリ ド 8. 8 8 gを順次加え, 1 . 5時間搜拌した。 減圧濃縮後、 水と炭酸ナトリウムを加え、 系をアルカリ性にし た後、 生じた結晶を濾取した。 この粗結晶をクロ口ホルムに溶解し、 飽和食塩水で洗 浄後、 有機餍を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濾過し、 遽液を減圧溏縮した。 残渣に エーテルを加え、 生じた固体を濂取し、 ェチル 4一 [N— （4一シァノフエニル） 力ルバモイルメチルァミノ] 一 1—ピぺリジンアセテート 2. 8 2 gを得た。
質量分析値 （mZ z ) ： A P C I + Q 1 M S ： 3 4 5
核磁気共鳴スペクトル （C D C I 3， TMS内部標準）
δ ^ . 2 7 ( 3 Η, t ) 、 1 . 5 0〜1 . 5 8 ( 2 H, m) 、
1 . 6 7 ( 1 H, b r s) 、 1 . 8 8〜1 . 9 〇 （ 2 H， m) 、
2. 2 3〜 2. 2 7 ( 2 H, m) 、 2. 4 9〜 2. 5 4 ( 1 H, m) 、
2. 9 5 ( 2 H, m) 、 3. 2 2 ( 2 H, s) 、 3. 4 2 (2 H, s) 、 4. 1 8 ( 2 H, q) 、 7. 6 2 ( 2 H, d ) 、 フ . フ 2 (2 H， d) 、 9. 6 9 ( 1 H, b r s ) 参考例 8
ェチル 4一 [N - (4一シァノフエニル） 力ルバモイルメチルァミノ] — 1ーピ ペリジンァセテ一ト 1 . 0 g、 メタノ一ル 1 Om I、 クロロァセタルデヒド （4 0% 水溶液） 2. 8 5 gの混合溶液に、 ソディゥムシァノボ口ヒドリ ド 0. 4 8 g、 酢酸 0. 5 7 gを順次加え、 一晩攪拌した。 溶媒を留去後、 クロ口ホルムを加え、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 有機層を分離し減圧溏縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶出液；クロ口ホルム：メタノール = 1 0 0 : 1 , i / ) に付し、 ェチル 4一 [N - ( 2—クロロェチル） 一 N— [N— （4—シァノフ ェニル） 力ルバモイルメチル] ァミノ]一 1ーピペリジンァセテ一ト 1 . 1 5 gを得 質量分析値 （mZ z ) ： F A B 4 0 7 (M+ H) 参考例 9
ェチル 4一 [N— （2—クロロェチル） 一 N— [N— （4一シァノフエニル） 力 ルバモイルメチル] ァミノ] — 1ーピペリジンアセテート 1 . 0 8 gを N, N—ジメ チルホルムァミ ド 30 m Iに溶解し、 水素化ナトリウム （60 %油性） ◦ . 1 8 gを 徐々に加え 5時間授拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 溶媒を留去後、 ク ロロホルム、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液し、 有機層を減圧溏縮した。 残渣にエーテルを加え、 生じた固体を濾取し、 ェチル 4一 [4一 （4一シァノフエ ニル）一 3—ォキソ一 1ーピペラジニル] ー1—ピペリジンアセテート 0. 43 gを 得た。
質置分析値 （mZz) ： FAB 371 (M + H) +
核磁気共鳴スペクトル （CDC I 3, TMS内部標準）
5 : 1. 28 (3 H, t ) 、 1. 65〜1. 71 (2H, m) 、
1 83〜 1. 85 (2 H， m) 、 2 24~ 2. 28 (2H， m) 、 2 35-2. 39 (1 H, m) 、 2 91〜 2. 93 ( 2 H， m) 、 3 01〜3. 04 (2 H， m) 、 3 22 (2 H, s ) 、
3 46 ( 2 H, s) 、 3. 71〜3, 73 (2 H, m) 4
4 9 (2H, q) , 7. 49 (2 H, d) 、 7. 68 (2 H, d) 参考例 4と同様にして以下の参考例 1 0の化合物を得た。
参考例 1 0
ェチル 4一 [4一 （4一アミジノフエニル） 一 3—ォキソ 1ーピペラジニル] 一 1 ーピペリジンアセテート 塩酸塩
原料化合物：ェチル 4一 [4一 （4一シァノフエニル）一 3—才キソー 1ーピぺ ラジニル] 一" Iーピペリジンアセテート
質置分析値 （mZz) ： FAB 388 (M+H) +
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d e， TMS内部標準）
5 : 1. 1 9 (3H, t ) 、 1. 43〜1. 47 (2H， m) 、
1. 7フ〜 1. 80 ( 2 H, m) 、 2. 1 フ〜 2. 21 (2 H, m) 、
2. 29 ( 1 H， m) 、 2 87〜 2. 89 (4 H, m) 、
3. 1 9 (2 H, s ) 、 3 33 (2 H, s) 、
3. 70〜3. 72 ( 2 H m) 、 4. 08 (2 H, q) 、
7. 65 (2 H， d) 、 フ 84 (2 H, d) 、
9. 01 (2 H, b r s) 9. 32 (2 H, b r s ) 参考例 9と同様にして以下の参考例 1 1の化合物を得た。
参考例 1 1
メチル 4一 [4一 （4一シァノフエニル）一 3—才キソー 1ーピペラジニル]一 1ーピペリジンァセ亍一ト
原料化合物：メチル 4一 [N— （2—クロロェチル） 一 N— [N- (4一シァノ フエニル） 力ルバモイルメチル] ァミノ] — 1ーピペリジンアセテート 質量分析値 （mZz) ： F AB (P o s. ) 35フ （M + + 1 )
核磁気共鳴スペクトル （CDC I TMS内部標準）
6 : 1 . 63〜1. 73 (2 H, m) 、 1. 83 ~ 1. 86 (2 H, m) 、
2. 22〜2. 28 (2 H, m)、 2. 33〜2. 4 1 (1 H, m) 、
2. 91〜2. 93 ( 2 H, m) 、 3. 00〜3. 03 ( 2 H, m) 、
3. 24 (2 H, s)、 3. 46 (2 H， s)、
3. 7 1〜 3. 74 (5 H, m) 、 フ . 49 (2 H， d) 、
7. 68 (2 H, d)、 参考例 4と同様にして以下の参考例 1 2の化合物を得た。
参考例 1 2
メチル 4一 [4— (4—アミジノフエニル） 一 3—ォキソ一 1 ーピペラジニル] 一 1ーピペリジンアセテート 一塩酸塩
原料化合物：メチル 4一 [4一（4一シァノフエニル）一 3—ォキソ一 1 ーピぺ ラジニル] — 1ーピペリジンアセテート
質量分析値 （mZz) ： F AB CP o s. ) 374 (M + + 1 )
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d6， TMS内部標準）
δ ^ . 47 (2 Η, m) 、 1. 79~ 1. 8 1 (2 H, m) 、
2. 2 "！〜 2. 31 (3 H, m) 、 2. 89 (4 H, m) 、
3. 34 (4H， m) 、 3. 62 (3 H, s) 、
3. 7 1 -3. 73 (2 H, m) 、 フ. 65 (2 H, d) 、
7. 88 (2H, d)、 9. 28 (2 H, b r s) 、
9. 43 (2 H, b r s)、 参考例 1 3 ェチル 4一 [ [2— （4ーシァノア二リノ） ェチル] ァミノ]一 1ーピペリジン ァセ亍一ト 1. 0 gをテ卜ラヒドロフラン 1 Om I と水 1 Om Iの混合溶媒に溶解後、 グリオキサール （40%水性） 0. 69m I を加え、 室温で 1 5時間攪拌した。 溶媒 を留去後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機 JSを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 次いで飽 和食塩水で洗浄した。 有機暦を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去すると粗 結晶が得られた。粗結晶をトルエン一へキサンから再結晶し、ェチル 4一 [4一（4 一シァノフエニル）一 3—才キソ一 1 ーピペラジニル]一 1—ピペリジンアセテート 0. 86 gを得た。
質量分析値 （m/z) ： FAB 371 ( +H) +
核磁気共嗚スペクトル （CD C I 3， TMS内部摞準）
<5 : 1. 28 (3 H, t ) , 1. 5~ 1. 9 (4H， m) 、
2. 1 ~2. 4 (3 H, m) 、 2. 9-3. 1 (4 H, m) 、
3. 22 ( 2 H, s) 、 3. 46 (2 H， s) 、
3. 7〜3. 8 (2H， m) 、 4. 1 9 (2H， q ) 、
フ. 48 (2H， d) 、 7. 69 ( 2 H, d) 、 実施例 1
ヒドロキシルァミン一塩酸塩 70 Omgをエタノール 1 00m lに溶解し、 これに ナトリゥムェトキサイド 68 Omgを室温で加えた。 5分後 （土）一シスージェチル 4一 [4- (4一シァノフエニル）一 1ーピペラジニル]一 1， 3—ピペリジンジァ セテート 2. 2gを加え、 終夜還流した。 反応液を漉縮し、 水 200m I を加え、 ク ロロホルム 300m Iで抽出した。 これを硫酸ナトリウムで乾燥後漉縮し、 シリカゲ ルカラ厶クロマトグラフィー（溶出液；クロ口ホルム：メタノール =50： "！〜 20 ： 1 ) にて精製し、 （土）一シスージェチル 4一 [4一 （4ーヒドロキシアミジノフ ェニル）一 1 ーピペラジニル]一 1 , 3—ピペリジンジアセテート 1. 5 gを得た。 質量分析値 （mZz) ： FAB (Po s. ) 476 (M + + 1 )
核磁気共鳴スペク トル （CDC I 3, TMS内部標準）
<5 : 1. 24~ 1. 28 (6 H, m) 、 1. 76〜1. 78 (1 H， m) 、
2. 06〜 2. 1 1 ( 1 H, m) 、 2. 21〜 2. 30 (2 H, m) 、
2. 55〜2. 75 (7 H, m) 、 4. 06〜4. 22 (4 H, m) 、
4. 80 (2H, s) 、 6. 88 (2H, d) 、 7. 51 ( 2 H, d) 実施例 2
ェチル 4— [4一 （4—シァノフエニル） 一 3—ォキソ一 1ーピペラジニル] 一 1ーピペリジンアセテート 3. 0 gにエタノール 38m I、 ヒドロキシルァミン 1塩 酸塩 0. 90 g、 卜リエチルァミン 1. 64 gを加え、 3時間加熱還流した。 生じた 結晶を約 30°Cで濾取し、クロ口ホル厶ーエタノールから再結晶し、ェチル 4一 [4 一 （4ーヒドロキシアミジノフエニル）一 3—ォキソー 1ーピペラジニル] 一 1 ーピ ペリジンアセテート 2. 27 gを得た。
元素分析値 （C20H29N5C として）
C (%) H (%) N (%)
理論値 59. 54 7. 24 1 7. 36
実験値 5 9. 3 1 フ. 05 1 7. 32
核磁気共鳴スペクトル （DMS〇一 d 6 , TMS内部標準）
<5 : 1 . 1 9 (3 H, t ) 、 1. 39- 1. 48 (2 H， m) 、
1 . 77-1. 80 (2 H， m) 、 2. 1 6~2. 2 1 (2 H, m) 、
2. 24~2. 2フ （ 1 H, m) 、 2. 83〜 2. 89 (4 H, m) 、
3. 1 9 (2 H, s ) 、 3. 28 (2 H, s ) 、
3. 62~3. 65 (2 H, m) 、 4. 08 (2 H, q) 、
5. 8 1 (2 H, s) 、 7. 34 (2 H, d) % 7. 67 (2 H, d) 、 9. 64 ( 1 H, s ) 実施例 1 と同様にして以下の実施例 3の化合物を得た。
実施例 3
メチル 4一 [4一 （4ーヒドロキシアミジノフエニル） 3一才キソー 1—ピぺ ラジニル] 一 1ーピペリジンアセテート
原料化合物：メチル 4一 [4一 （4—シァノフエニル） 3—ォキソ一 1ーピぺ ラジニル] 一 1ーピペリジンアセテート
元素分析値 （Cl 9 H 27 N 5〇4 ■ 0. 25 Η2θとして）
C (%) H (%) N (%)
理論値 56. 63 7. 1 3 1 7. 38
実験値 56. 8 1 6. フ 9 1 7. 26 核磁気共鳴スペク トル （CDC I 3， TMS内部摞準）
5 : 1. 73-1. 86 (4H， m) 、 2. 22〜 2. 28 (2H, m) 、
2. 34〜 2. 1 (1 H, m) 、 2. 87 ~ 2. 89 (2H， m) 、
3. 02~3. 05 (2H， m) 、 3. 25 (2H， s) 、
3. 45 (2 H, s) 、 3. 62〜 3. 65 (2 H, m) 、
3. 73 (3 H, s) 、 4. 83 (2 H, b r s) 、
7. 32 (2H, d) 、 7. 62 (2H， d) 実施例 4
(土） 一シス一ジェチル 4一 [4一 （4ーヒドロキシアミジノフエニル） 一 1一 ピペラジニル]一 1 , 3—ピぺリジンジアセテート 1. 5 gを 1規定塩酸 5 Om Iに 溶解し、終夜還流した。反応液を濃縮後、 ODSカラムクロマトグラフィー（溶出液； 水〜水： メタノール = 1 : 1 ) で精製し、 （土）一シス一 4一 [4- (4ーヒドロキ シアミジノフエニル）一 1ーピペラジニル]一 1一 [ (ェトキシカルボニル） メチル] ピぺリジン一 3—酢酸 三塩酸塩 1 00 m gを得た。
K量分析値 （mZz) ： F AB (P o s. ) 448 (Mャ + 1 )
核磁気共鳴スペク トル （DMS〇一d 6, TMS内部標準）
5 : 1. 1 8 (3 H, t ) 、 1. 76 ( 1 H， m) 、
1. 98~2. 01 (1 H, m) 、 2. 1 0~2. 1 9 (2 H, m) 、
4. 06 (2H， q) 、 5. 62 (2 H, s) 、 6. 89 (2 H, d) 、
7. 51 (2H， d) 、 9. 33 (1 H, s) 実施例 5
(土） 一シス一ジェチル 4一 [4一 （4ーヒドロキシアミジノフエニル）一 1一 ピペラジニル ] ー1 , 3—ピペリジンジアセテート 1. 5 gを 1規定塩酸 5 Om Iに 溶解し、終夜還流した。反応液を浪縮後、 ODSカラムクロマトグラフィー（溶出液； 水） で精製し、 （土） 一シス一 4— [4一 （4ーヒドロキシアミジノフエニル）一 1 , 3—ピペラジンジ酢酸 三塩酸塩 45 Omgを得た。
質量分析値 （mZz) ： F AB (P o s. ) 420 (M + + 1 )
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d6, TMS内部摞準）
5 : フ. 1 5 (2H, 、 7. 71 (2 H, d) 、 1 1. 09 (1 H, s) 実施例 6
(土） 一シスージェチル 4一 [4一 （4一アミジノフエニル）一 1ーピペラジニ ル]一 1， 3—ピペリジンジ酢酸一塩酸塩 1. 5 gを塩化メチレン 1 5 Om Iに溶解 し、 これに室温にてクロ口蟻酸メチル 30 Omg及び 0. 2規定水酸化ナトリウム水 溶液 30m I を加え、 1時間室温にて攪拌した。 有機層を単離し、 これを 2回水洗後、 硫酸ナトリゥ厶で乾燥後溏縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶 出液；クロ口ホルム：メタノール =50： 1 ) にて精製し、 （土） 一シス一ジェチル 4一 [4一 （4ーメ トキシカルボニルアミジノフエニル） 一 1ーピペラジニル] 一 1 , 3—ピペリジンジ酢酸 850 m gを得た。
質量分析値 （mZz) ： F AB (P o s. ) 51 8 (M + + 1 )
核磁気共鳴スペクトル （CDC I a, TMS内部標準）
(5 : 1. 24〜1. 28 (6 H, m) 、 1. 47〜1. 59 (3 H, m) 、
1. 77 (1 H, d) 、 2. 06〜 2. 1 1 (1 H, m) 、
2. 21 ~ 2. 30 (2H， d) 、 2. 54〜 2. 60 (3 H, m) 、
2. 63 ~2. 71 (4 H, m) 、 2. 88〜 2. 95 (2H， m) 、
3. 1 7 (2H, q) 、 3. 28 (4H， t ) 、 3. 78 (3H， s) 、
4. 06〜 4. 1 9 (4H， m) 、 6. 87 (2H， d) 、
7. 81 (2 H, d) 実施例 6と同様にして以下の実施例 7の化合物を得た。
実施例 7
ェチル 4一 [4一 （4ーメ トキシカルボニルアミジノフエニル）一3—才キソー 1ーピペラジニル] 一 1ーピペリジンアセテート
原料化合物：ェチル 4一 [4一 （4一アミジノフエニル） —3—ォキソ一 1ーピ ペラジニル]一 1ーピペリジンアセテート
元素分析値 （C22H31 NsOsとして）
C (%) H (%) N (%)
理論値 59. 31 7. 01 1 5. 72
実験値 59. 02 7. 03 1 5. 63
核磁気共嗚スペクトル （CD C I 3， TMS内部摞準） (5 : 1. 28 (3 H, t ) 、 1. 63〜1 . 75 (2H, m) 、
1. 83〜1. 86 (2 H， m)、 2. 22〜2. 28 (2 H, m)、
2. 33〜 2. 41 (1 H， m) 、 2. 90 ~ 2. 92 ( 2 H, m) 、
3. 0 "！〜 3. 04 (2 H， m) 、 3. 23 (2 H, s) 、
3. 45 (2 H， s)、 3. 69〜3. 72 (2 H, m)、
3. 78 (3 H, s) 、 4. 1 9 (2 H, q) 、 7. 40 (2H， d) 、 7. 90 (2 H， d) 実施例 8
ェチル 4一 [4一 （4ーヒドロキシアミジノフエニル）一 3—ォキソ一 1ーピぺ ラジニル]一 1ーピペリジンアセテート 0. 8 gを水 8 m I に溶解し、 氷冷下、 水酸 化リチウム 1水和物 0. 21 gを加えた。 氷冷下 30分攒拌後、 塩化アンモニゥム飽 和水溶液を加え、 湛縮後生じた結晶を璩取して、 4一 [4一 （4ーヒドロキシアミジ ノフエニル）一3—ォキソ一 1ーピペラジニル]一 1ーピペリジン酢酸 0. 67 gを 得た。
元素分析値 （Ci 8H25Ns04 ■ H2Oとして）
C (%) H ( ) N (%)
理論値 54. 95 6. 92 1 7. 80
実験値 55. 1 4 6. 66 1 8. 00
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 + C F3C〇OD, TMS内部標準） δ 2. 1 1 -2. 1 4 (2 Η, m) 、 2. 38 ( 2 H, m) 、
3. 1 7 (2 H, m)、 3. 64〜3. 77 (5 H, m)、
4. 04〜 4. 07 (2H, m) 、 4. 1 8 (4 H, m) 、
7. 65 (2H， d) 、 フ. 83 (2H， d) 実施例 6と同様にして以下の実施例 9~ 1 0の化合物を得た。
実施例 9
メチル 4一 [4一 （4ーメ トキシカルボニルアミジノフエニル）一 3—才キソー 1ーピペラジニル] 一 1ーピペリジンアセテート
原料化合物： メチル 4一 [4一 （4一アミジノフエニル） 一 3—ォキソ一1ーピ ペラジニル] 一 1ーピペリジンアセテート 一塩酸塩 元素分析値 （C21 H2 9 N 5〇5 · 0. 25Η2θとして）
C (%) H (%) N (%)
理論値 57. 85 6. 82 1 6. 06
実験値 57. 70 6. 60 1 6. 20
核磁気共鳴スペク トル （CDC I 3, TMS内部標準）
<5 : 1. 63〜 73 (2 H, m) 、 1. 83〜1. 86 (2 H, m) 、
2. 22〜 2. 28 (2 H, m) 、 2. 34-2. 40 (1 H, m) 、
2. 89〜2. 92 (2 H, m) 、 3. 00〜3. 03 (2 H, m) 、
3. 24 (2 H, s) 、 3. 45 (2 H, s ) ,
3. フ 0~3. フ 2 (2H， m) 、 3. 73 (3 H, s) 、
3. 78 (3 H, s) 、 フ. 40 (2H， d) 、 7. 90 ( 2 H, d) 実施例 1 0
ェチル 4一 [4— (4一エトキシカルボニルアミジノフエニル） 一 3—才キソー 1ーピペラジニル] — 1ーピペリジンアセテート
原料化合物：ェチル 4— [4一 （4—アミジノフエニル） 一 3—ォキソー1ーピ ペラジニル] 一 1ーピペリジンァセ亍一卜 一塩酸塩 元素分析値 （C23 H 33 N 5〇 5 ' 0. 25 Η2θとして）
C (%) H (%) N (%)
理論値 59. 53 7. 28 1 5. 09
実験値 59. 61 フ. 1 3 1 5. 08
核磁気共鳴スペク トル （CDC I 3， TMS内部標準）
5 : 1. 28 (3 H, t ) 、 1. 35 (3 H, t ) 、
1. 63〜1. 73 (2H, m) 、 1. 83〜1 86 (2 H, m) 、
2. 23〜2. 28 ( 2 H, m) , 2. 34〜2 40 ( 1 H, m) 、
2. 90〜2. 92 (2 H, m) , 3. 01〜3 04 (2 H, m) 、
3. 23 (2 H, s) 、 3. 45 (2 H, s) 、
3. 70~3. 73 (2 H, m) 、 4. 1 7〜4. 25 (4 H, m) 、
7. 43 (2 H, d) 、 7. 91 (2H, d) 以下に上記実施例で得られた化合物の化学構造式を表 3及び 4に掲記する。 表 3
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0003
表 4
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000038_0004
前記した実施例以外に本発明の他の化合物を表 5乃至 9に示す。 これら化合物は、 上記の製造法及び実施例中に記載した合成経路と方法、及び通常の当業者にとって公 知の製法を用いて合成することができ、 特別な実験を必要とするものではない 表 5
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000040_0001
POSlO/L6df/13d
Figure imgf000041_0001
OVA 2寸SA08 -
Figure imgf000042_0001
表 9
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0002
図面の簡単な説明
図 1は実施例 2化合物および化合物 Aをビーグル犬に 10mg/kg経口投与したときの 血漿中における化合物 A溏度推移を示す。 （3例の平均値土標準偏差）

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記一般式 （ I ) で示される 換アミジノベンゼン誘導体又はその塩。
Figure imgf000044_0001
(上記式中の記号は、 それぞれ以下の意味を有する。
R 1 ：生体内でアミジノ基に転化されうる基、
R 2 , R 3 :同一又は異なって、 カルボキシル基又は生体内でカルボキシル基に転化 されうる基、
X 1， X 2：同一又は異なって低級アルキレン基、
m： 0、 1又は 2、
n ： 0又は 1、 但し m = 0のとき、 n = 1を示す）
2. R 2又は R 3の少なくとも一方が生体内でカルボキシル基に転化されうる基であ る請求の範囲 1記載の置換ァミジノベンゼン誘導体又はその塩。
3. R 1の生体内でアミジノ基に転化されうる基がヒドロキシアミジノ基、 低級アル コキシカルボニルアミジノ基、低級アルコキシアミジノ基及び低級アルカノィル アミジノ基からなる群から選択される基である請求の範囲 1記載の置換ァミジ ノベンゼン誘導体又はその塩。
4. R 2及び R 3の生体内で力ルボキシル基に転化されうる基が、低級アルコキシカル ポニル基、 低級アルコキシ低級アルコキシカルポニル基、 低級アルコキシ低級ァ ルコキシ低級アルコキシカルボニル基、ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基、 低級アルケニル才キシカルボニル基、低級アルカノィルォキシ低級アルコキシ力 ルポ二ル基、 低級アルケノィルォキシ低級アルコキシカルボニル基、 低級アル力 ノィル低級アルコキシカルボニル基、低級アルケノィル低級アルコキシカルボ二 ル基、 低級アルコキシ低級アルカノィルォキシ低級アルコキシカルボニル基、 低 級アルコキシカルボニル才キシ低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ低 級アルコキシカルボニル才キシ低級アルコキシカルボニル基若しくはジ低級ァ ルキルアミノ低級アルコキシカルボニル基、 シクロアルキルォキシカルボニル才 キシ低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシベンジルォキシカルボニル基、 ニトロべンジルォキシカルボニル基、低級アルコキシベンズヒドリル才キシカル ボニル基、 ベンズヒドリルォキシカルボ二ル基、 ベンゾィルォキシ低級アルコキ シカルボニル基、 2—ォキソ亍トラヒドロフラン一 5—^ rルォキシカルボニル基、
2—ォキソ一 5—アルキル一 1 , 3—ジォキソレン一 4一 Tルメ トキシカルボ二 ル基、 テトラヒドロフラニルカルボニルォキシメ トキシカルボニル基、 又は 3— フタリジルォキシカルボニル基からなる群から選択される基である請求の範囲 2記載の 換ァミジノベンゼン誘導体又はその塩。
5. m = 1である請求の範囲 1乃至 4記載の S換アミジノベンゼン誘導体又はその
6. ェチル 4一 [ 4— ( 4ーヒドロキシアミジノフエニル）一 3—ォキソ一 1ーピ ペラジニル] 一 1 ーピペリジンァセテ一ト、 メチル 4一 [ 4一 （4ーヒドロキ シアミジノフエニル）一 3—ォキソ一 1ーピペラジニル]一 1ーピペリジンァセ テート、 ェチル 4一 [ 4一 （4ーメ トキシカルボニルアミジノフエニル）一 3 一ォキソ一 1ーピペラジニル ]一 1ーピペリジンアセテート、 メチル 4一 [ 4 一 （4ーメ トキシカルボニルアミジノフエニル）一 3—才キソー 1ーピペラジニ ル] ― 1ーピペリジンァセテ一ト及びェチル 4— [ 4一 （4ーェトキシカルボ ニルアミジノフエニル）一 3—才キソー 1ーピペラジニル]一 1ーピペリジンァ セ亍ー卜から選択される置換ァミジノベンゼン誘導体又はその塩。
7. ェチル 4一 [ 4— ( 4ーヒドロキシアミジノフエニル）一 3—ォキソ一 1ーピ ペラジニル]一 1ーピペリジンァセテ一トである請求の範囲 6記載の置換アミジ ノベンゼン誘導体又はその塩。
8. 下記一般式（ I ) で示される置換アミジノベンゼン誘導体又はその塩と製薬学的 に許容される担体を含有する医薬組成物。
Figure imgf000045_0001
(上記式中の記号は、 それぞれ以下の意味を有する。
R 1 ：生体内でアミジノ基に転化されうる基、
R 2, R 3：同一又は異なって、 カルボキシル基又は生体内でカルボキシル基に転 化されうる基、 X1， X2：同一又は異なって低級アルキレン基、
m： 0、 1又は 2、
π ： 0又は 1、 但し m=0のとき、 n = 1を示す）
9. GPE b/IEa受容体拮抗剤である請求の範囲 8記載の医薬組成物。
10. G P Π b/m a受容体拮抗剤が血小板凝集阻害剤である請求の範囲 9記載の医薬 a成物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2006071958A1 (en) * 2004-12-29 2006-07-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
WO2006071875A1 (en) 2004-12-29 2006-07-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07501063A (ja) * 1991-11-14 1995-02-02 グラクソ、グループ、リミテッド フィブリノーゲン依存性血小板凝集阻害剤としてのピペリジン酢酸誘導体
WO1996024583A1 (fr) * 1995-02-10 1996-08-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives de benzamidine et leur composition medicinale
JPH0987280A (ja) * 1995-09-28 1997-03-31 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd オキソピペラジン誘導体又はその塩

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07501063A (ja) * 1991-11-14 1995-02-02 グラクソ、グループ、リミテッド フィブリノーゲン依存性血小板凝集阻害剤としてのピペリジン酢酸誘導体
WO1996024583A1 (fr) * 1995-02-10 1996-08-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives de benzamidine et leur composition medicinale
JPH0987280A (ja) * 1995-09-28 1997-03-31 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd オキソピペラジン誘導体又はその塩

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. MED. CHEM., 1994, Vol. 37, No. 23, ELDRED C.D. et al., "Orally Active Non-Peptide Fibrinogen Receptor (GpIIb/IIIa) Antagonists: Identification of 4-(4-(4-(Aminomethyl)Phenyl)-1-Piperazinyl) -1-Piperidineacetic Acid as a Long-Acting, Broad-Spectrum Antithrombotic Agent", pages 3882-3885. *
J. MED. CHEM., Vol. 39, No. 11, 24 May 1996, STILZ H.U. et al., "Discovery of an Orally Active Non-Peptide Fibrinogen Receptor Antagonist", pages 2118-2122. *

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