TW403745B - Novel substituted -amidinobenzene derivative and pharmaceutical compositions thereof - Google Patents

Description

ϋ 附件2Α·第86106546號專利申請案 中文說明書修正晃7民國88年09月修正 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（6 ) 如下所述，改變的藥物前體可達到極佳的口服吸收性並有 持績的效應。第二個特徵是（1 )此化合物在哌啶環上有 兩個羧基或可在活體內轉化成羧基的基團及/或（2)此 化合物在哌阱環上有一或兩個氧基，本發明化合物基於此 結構而有極佳的GP I I b/I I I a對抗效應。 上述通式（I)的本發明化合物中，較佳的化合物爲 經取代的脒基苯衍生物或其鹽類，其中至少一個R2 及R 3爲可在活體內轉化成羧基的基團（即此化合物在兩 個脒基及羧基被製成藥物前體（所謂的雙藥物前體化合物 )); 經取代的脒基苯衍生物或其鹽類，其中R1可在活體 內轉化成脒基的基團係選自包括羥脒基、低碳烷氧羰基脒 基、低碳烷氧基脒基及低碳烷醯脒基的基團； 經取代的脒基苯衍生物或其鹽類，其中可在活體內轉 化成羧基的R 2及R 3基團係選自包括低碳烷氧羰基、低碳 烷氧基_低碳烷氧羰基、低碳烷氧基一低碳烷氧基一低碳 烷氧羰基、鹵素基-低碳烷氧羰基、低碳烯氧羰基、低碳 烷醯氧基一低碳烷氧羰基、低碳烯醯氧基-低碳烷氧羰基 、低碳烷醯基-低碳烷氧羰基、低碳烯醯基-低碳烷氧羰 基、低碳烷氧基-低碳烷醯氧基-低碳烷氧羰基、低碳烷 氧羰氧基-低碳烷氧羰基、低碳烷氧基-低碳烷氧羰氧基 -低碳烷氧羰基、二低碳烷胺基-低碳烷氧羰基、環烷氧 羰氧基-低碳烷氧羰基、低碳烷氧苄氧羰基、硝基苄氧羰 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公釐） J I .-------I----^裝--- - - 0 厂. (請先閱讀背面之注意事項务本頁) 訂.. --線' oi 9 403745 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（i ) 技藝範圍 本發明係關於新穎之經取代的脒基苯衍生物及其鹽類 ，其可作爲藥劑，尤其是作爲GP I I b/I I I a對抗 劑。 技藝背景 長久以來自從Donne在1 8 4 2年的發現後（參見C. R. Acad. Sci. (Paris), 1 4,336-368, 1 842 )，血小板被視 爲止血所需的血液成份，目前經證實血小板不只在血液的 止血機制中扮演主要的角色，而且多元功能地參與動脈硬 化、心與血管系統疾病的產生，包括臨床上重要的血栓症 、癌症轉移、發炎、移植後的排斥、以及免疫反應等，血 栓症及絕血症可經由使用藥劑或物理方式使血液循環恢復 而得到治療，但是最近發現一種臨床上的問題現象，當血 液循環恢復後，因爲血管組織包括內皮細胞的損傷及藥劑 本身造成的不平衡系統性纖維蛋白原分解一凝固平衡等， 促使血小板的活性、吸附性及凝聚性增加，例如經證實使 用t-PA或類似藥劑的止血治療使血液循環恢復後，纖 錐蛋白原分解活性及凝固活性被活化，因而破壞系統性纖 維蛋白原分解-凝固平衡，臨床上，其會造成再度阻塞且 因此在治療上爲嚴重的問題（參見J. Am. Coll. Cardiol .,12，616 — 62 3，1988)。反之，PTCA 治療對於醫治冠狀動脈狹窄及主動脈狹窄引起的疾病例如 狹心症、心肌梗塞等，可產生某種程度的良好效果，因此 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --裝------訂------1: W----------^ 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4 - 經濟部智慧財產局員工消費.合作社印製 A7 B7 —_____ 層 一 _____ _ "" 五、發萌説瓦（15 ) 且以加熱迴流較佳。 第二種製造方法

(在化學式中，R2、R3、XI X2、m及η相同於 上述之定義，R4代表低碳烷氧羰基及低碳烷醯脒基，

Rlb代表低碳烷氧羰基胖基，Υ代表可釋放的基團例如鹵 素原子、羥基、低碳烷氧基、苯氧基、咪唑基、芳基磺醯 氧基、及活性羧酸衍生物的可釋放基團。） 本發明化合物（I b )的製備可使脒基化合物（ I I I )與化合物（I V)在適當的鹼存在下反應，適當 鹼的實例包括上述的鹼，且較宜爲氫氧化鈉、碳酸鉀、及 三乙胺，在此反應中可以使用溶劑，使用溶劑的實例包括 上述的溶劑，較佳溶劑的實例包括水一二氯甲烷的層化溶 劑、THF: DMF 等。 活性羧酸衍生物包括活性酯類，可得自與酚化合物例 如對硝基酚等或與羥基胺化合物例如N -羥基琥珀醯亞胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） JI,—--------Μ,--------訂---------線"^ (請先閱讀背面之注意事項鹙本頁) 」 403745 A7 B7 五、發明説明（2 ) 快速地普遍化，但是此治療有嚴重的問題，其會傷害血管 組織包括內皮細胞而造成急性冠狀動脈梗塞且甚至再度狹 窄，其發生率爲約3 0%的治療案例，血小板在此種血液 循環恢復治療後的不同止血障礙（例如再度阻塞）扮演主 要的角色，因此，可預期抗血小板藥劑對此種疾病的功效 ，但是習知的抗血小板藥劑到目前尙未證實有滿意的效應 ，GP I I b/I I I a爲一種血小板膜糖蛋白，其爲整 合酶族中的一種（參見31〇〇«1,8 0，1 3 8 6-1 404，1992)，此整合酶連接至吸附性蛋白質例 如纖維蛋白原、von Willebrand氏因子等，並在末端血小 板的凝聚有重要的功能，對抗GP I I b/I I I a、具 有R G D順序的肽類等之單克隆抗體，具有血小板凝聚的 抑制活性，且其中部份已經進行臨床試驗。 非肽的低分子量GP I I b/I I I a對抗劑已知於 公告的日本專利申請案（kokai) 4 — 288051 (下 列代表性化合物的磺醯胺織維蛋白原受體對抗劑， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

HN

(CH2)4-0 "Ο

CH’一CH

早 02C4Hs NH I

COOH ), 及6 - 2 5 2 2 7 (下列代表性化合物的環族亞胺基衍生 物， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ， Α7 异...ia 403，Μ5-2Z-- ( 20 ) (在化學式中，A1至A 4可相同或不同且各爲羰基或 亞甲基；Y1代表相同於γ的釋離基，且γ 2代表相同於 Y1的釋離基或氫原子。） 在此反應中，化合物（X I )與胺化合物（X)反應 而產生化合物（X I I )。 (1 )當上述化合物（X I )爲烷基衍生物其中Y2 爲釋離基，且A 4爲亞甲基。 此反應可根據習知的N—烷化反應進行，進行反應時 將胺化合物（X)與反應相對應量的化合物（X I )在惰 性溶劑中及在冷卻或加熱下攪拌，爲了促進反應，可將鹼 (例如無機鹼例如碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鈉等，或有機鹼 例如三乙胺等）添加至反應系統中。 (2 )當上述化合物（X I )爲羧酸衍生物其中Y2 爲釋離基，且A 4爲羰基》 醯胺化合物（XII)可得自用羧酸或其活性衍生物 (X I )在適當溶劑中將胺（X)醯基化》 活性羧酸衍生物包括在第二種製造方法中敘述的活性 酯類，且醯胺化合物（X I I )也可得自在合適溶劑中的 羧酸（XI)及縮合劑之醯基化反應，在反應中使用的縮 合劑較宜爲N，N—二環己基碳化醯亞胺（DCC)、 1 一乙基_3_ (3 —（N，N —二甲胺基）丙基）碳化醯 亞睽、羰基二咪唑、二苯磷醯基疊氮化物（DPPA)、 二乙磷醯基疊氮化物等。 此反應較宜在溶劑中及在冷卻或室溫下進行，使用的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） .11 ^------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項1/,¼本頁) 訂.. -線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -23 - 五、發明説明（

COOH ), 並由 Leo et al.揭不（參見 j〇u.rnal of Medicinal Chemistry, 35， 43 9 3 -4407， 1992)，下 列通式的哌阱衍生物揭示在公告的歐洲專利申請案E P -A-542363。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

HN R3 R4

R2x4x2 /

R Z-CHCO,H 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印策 2 —三氟乙 (其中 X1及Y1可相同或不同且代表C H或N ; X 2代表C H或當X 1代表C H時，也可代表N Y2代表N或當γι代表N時，也可代表CH; Ζ代表Ν或N+R5; R1代表氫原子或羥基、烷基或2，2 , 基； ¥ R 2代表氫原子或當X1及X 2都代表CH時，也可代表氟 、氯或溴原子或C 烷基； R3代表氫原子或當Y1及Y2都代表N時，也可代表Cl_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 88〇 9 J η e 1 !3 丨彡、」上~ 丨： ϋ 1 403745 Α7 Β7 k. · - i 八ΛΙ 五 、發明說明 ( 28 ) . 臟 外 科 手 術 或 血 管 外科 手 術 * 供改 善 腦 血 管 疾病 ( 短 暫性 絕 血 發作 (τ I A ). 大 腦 梗 塞 、 蛛網 膜 下 腔 出 血 ( 血管 抽 搐 ) 等 ) ; 並 作 爲改 善 末梢 動 脈 疾 病 ( 慢 性 動 脈 阻 塞等 ) 的 藥 劑 〇 因 爲 本 發 明 化 合物 特 別 可 作 爲 我 們 先 前申 請 案 ( 未檢 査 公 告 的 曰 本 專 利 申請 案 8 一 3 3 3 3 4 2 ) 中 化 合 物的 藥 物 前 體 (1Β. ’ 因 此 可作爲 藥 劑 使 用 供改 善 上 述 的 疾 病 > 不只 是 非 經 腸 道 用 藥 例 如靜 脈 注 射 9 還 可 經由 口 服 用 藥 此外 因 爲 經 由 用 藥 本 發 明化 合 物 作 爲 藥 物 刖 體 SB. 後 > 化 合 物 A的 血 漿 駐 留 時 間 延 長 ，本 發 明 化 合 物 的 藥 效 可 以 長 時 間 作用 > 且 化 合 物 的 臨 床 效應 高 而 且 本 發 明 化 合 物 的 毒 性 比習 知 的 化 合物 低 非 常 多。 本 發 明 化 合物 的血 小 板 凝 聚 抑 制 性 及 作 爲 藥 物 a,· 刖 體的 效 應 » 可 用 下 列 測 試方 法 證 實 活 性 Η曲 w ( 化 物 A )在 血 漿 中 的 代 謝 測 試 將 本發 明 實 例 2的 化 合物 以 1 0 毫 克 / 公 斤 水 溶 液的 經 濟 劑 量 Ρ 服 用 藥 至 三 隻小 獵 犬 上 9 仍 後 再 用 藥 4 8 小 時 後抽 部 智 血 9 離 心 後 > 將 血 漿分 離 並 儲 存 在 — 2 0 °C 直 到 分 析 ，化 財 產 合物 A ( 化 合 物 名 稱： 4 — 4 一 ( 4 — 胖 苯 基 ) 一 3 - 局 員 工 氧 基 — 1 一 哌阱 基 〕- 1 — 哌 陡 醋 酸 9 未檢 査 公 告 的 日本 消 費 專 利 串 請 案 8 — 3 3 3 3 4 2 ) 9 其 爲 實 例 2 化 合 物 產生 —合 - 作 社 的 代 謝 物 之 活 性 體 ，用 高 效 能 液 相 層 析 法 測 定 而 得 到 藥物 印 製 動 力 學 參 數 〇 同 樣 將化 合 物 A 以 1 0 毫 克 / 公 斤 的 劑 量用. 本 頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 -31 -

經濟部中央標準局員工消费合作社印$L 403745 _五、發明説明'(4 ) 烷基或羥甲基； R4代表氫原子或當Z代表N時，R4也可代表〇1-4烷基 » R 5代表C 烷基或苯基C 烷基； R e代表氫原子或c 烷基。） 但是上述申請案的化合物經揭示爲血小板凝聚抑制劑 ，高度需求具有寬廣安全範圍及明確口服用藥效應之 GPIIb/IIIa對抗劑。 附圖概述 圖1代表以1 0毫克/公斤的劑量將實例2的化合物 及化合物A 口服用藥至小獵犬後，化合物A的血漿濃度一 時間曲線（三隻動物平均值土標準偏差） 發明說明 本發明者製造下式新穎的苯甲胖衍生物並發現此衍生 物有極佳的GP I I b/I I I a對抗活性，且提出專利 申請（日本專利申請案He i — 8-333342)。

(其中R 1及R2爲相同或不同且各代表氫原子或酯基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-7 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

赵」i. :Π 附件1•第86106546號泉制由姓冲μ :中文說明書修正 五、發明說明（36) 1 3 克（± ) —順式一4 一〔 4 (4_氰苯基）一丄一 哌阱基]一 1 ，3 -哌啶二醋酸二乙酷 參考眚例4 將4 —〔4— (4-氰苯基）-1-哌阱基]_1， 3—哌啶二醋酸二乙酯（ 醇中，在一 10 °C至一 2 ，將溶液加熱至室溫並攪 將如此所得的殘留物溶解 9 · 0克碳酸銨，將混合 將溶劑從反應混合物中去 8 · 2克）溶解在1 〇 〇毫升乙 〇 °c下通入氫氯酸氣體直到飽和 拌過夜，.經由蒸發將溶劑去除， 在1 0 0毫升乙醇中，加入 物在室溫下攪拌過夜，經由蒸發 除，所得的殘留物用矽膠會柱層

請 先 閱 讀 背-面 之 注胃 意 事 項 再，重裝 冬 _ 頁 I I I I 訂 析法純化（溶離液：氯仿：甲醇=10 : 1)，得到 4.· 4克4 —〔4一（4 —脒苯基）—1—哌阱基]一1 ，3 —哌啶二醋酸二乙酯 質譜（m/z)： N M R光譜（D Μ 鹽酸鹽。 FAB (Pos) 460 (Μ++1) S0-56，TMS 內標）：

G 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η • 3 )( t 3 ， 8 Η · 6 1 ( I 8 9 1 6 IX IX Xu m 2 2 3 3 2 I Ι ο 6 6 8 ο 3 3 ο 7 3 3 8 2 3 ··· 2 3 4 Η - Η Η Η 5 一 3 4 4 Γν C, /V C. m mmm 7 7 Η 2 /V 6 ο Η 2 /IV 3 7 d d 釐 一公 97 12 X 10 (2 格 規 1Α4 NS) (c 準 標 家 國 國 中 用. 適 I度 尺 |張 纸 本 9 3 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 4 03745 A7 _____B7__五、發明説明（5 ) X 1代表低碳亞烴基； X 2代表單鍵或低碳亞烴基； η代表〇_或1，其條件是當m=0時，n = l。） 經由更深入研究的結果，發現得自在脒基將道些胖基 苯衍生物改變成薬物前體的新穎之經取代的胖基苯衍生物 具有極隹的口服吸收性及藥效持續性，導致完成本發明。 因此本發明係關於具有下列通式（I )之經取代的胖 基苯衍生物或其鹽類，以及含此化合物及藥學上可被接受 之載劑的藥學組成物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

(.上式中的符號具有下列的定義： R1:可在活體內轉化成胖基的基團； R 2及R 3 :相同或不同且各代表羧基或可在活體內轉化成 羧基的基團； X 1及X 2 :相同或不同且各代表低碳亞烴基； m : 〇、1 或 2 ; η : 〇或1，其條件是當m = 〇時，n = l » 這些定義同樣適用於下文。） 本發明化合物的結構特徵是苯上的取代基R 1爲可在 活體內轉化成脒基的基團\且因此本化合物爲藥物前體， 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 8 ϋ 附件2Α·第86106546號專利申請案 中文說明書修正晃7民國88年09月修正 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（6 ) 如下所述，改變的藥物前體可達到極佳的口服吸收性並有 持績的效應。第二個特徵是（1 )此化合物在哌啶環上有 兩個羧基或可在活體內轉化成羧基的基團及/或（2)此 化合物在哌阱環上有一或兩個氧基，本發明化合物基於此 結構而有極佳的GP I I b/I I I a對抗效應。 上述通式（I)的本發明化合物中，較佳的化合物爲 經取代的脒基苯衍生物或其鹽類，其中至少一個R2 及R 3爲可在活體內轉化成羧基的基團（即此化合物在兩 個脒基及羧基被製成藥物前體（所謂的雙藥物前體化合物 )); 經取代的脒基苯衍生物或其鹽類，其中R1可在活體 內轉化成脒基的基團係選自包括羥脒基、低碳烷氧羰基脒 基、低碳烷氧基脒基及低碳烷醯脒基的基團； 經取代的脒基苯衍生物或其鹽類，其中可在活體內轉 化成羧基的R 2及R 3基團係選自包括低碳烷氧羰基、低碳 烷氧基_低碳烷氧羰基、低碳烷氧基一低碳烷氧基一低碳 烷氧羰基、鹵素基-低碳烷氧羰基、低碳烯氧羰基、低碳 烷醯氧基一低碳烷氧羰基、低碳烯醯氧基-低碳烷氧羰基 、低碳烷醯基-低碳烷氧羰基、低碳烯醯基-低碳烷氧羰 基、低碳烷氧基-低碳烷醯氧基-低碳烷氧羰基、低碳烷 氧羰氧基-低碳烷氧羰基、低碳烷氧基-低碳烷氧羰氧基 -低碳烷氧羰基、二低碳烷胺基-低碳烷氧羰基、環烷氧 羰氧基-低碳烷氧羰基、低碳烷氧苄氧羰基、硝基苄氧羰 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公釐） J I .-------I----^裝--- - - 0 厂. (請先閱讀背面之注意事項务本頁) 訂.. --線' oi 9 A7 B7 403745 五、發明説明（7 ). (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基、低碳烷氧苄羥羰基、苄羥羰基、苄醯氧基-低碳烷氧 羰基、2—氧基四氫呋喃-5—氧基羰基、2—氧基一5 一烷基一1，3—二噚烯—4 一基.甲氧羰基、四氫呋喃羰 氧甲氧羰基、及3—酞氧羰基；及 經取代的胖基苯衍生物或其鹽類，其中 更佳的化合物爲經取代的胖基苯衍生物或其鹽類，其 中 111=1_且11 = 〇。 特別適宜的化合物爲下列的化合物及其鹽類。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 —〔4一（4 一羥基脒苯基）一 3 —氧基—1—哌 阱基〕-1 一哌啶醋酸乙酯、4 —〔4 一（4 一羥基胖苯 基）—3 —氧基—1 一呢哄基〕一 1—呢陡醋酸甲酯、4 一〔4 一（4 一甲氧羰基脒苯基）-3 —氧基一1 一哌阱 基]—1—哌啶醋酸乙酯、4-〔4 一（4 —甲氧羰基脒 苯基）—3 —氧基—1 —呢哄基〕—1 —.呢陡醋酸甲酯、 及4 —〔4 — (4 -乙氧羰基脒苯基）一 3 —氧基一 1一 哌胼 基〕-1-哌啶醋酸乙酯，在這些化合物中，最佳 的化合物爲4 一〔4 一（ 4 一羥基胖苯基）一 3 —氧基— 1 -哌阱基〕——1 一哌啶醋酸乙酯或其鹽類。 其他較隹的化合物包括經取代的脒基苯衍生物或其鹽 類，其中m=0且n==l，尤其是經取代的脒基苯衍生物 或其鹽類，其中R 2及R 3都是可在活體內轉化成羧基的基 團。 本發明的化合物（I )將在下文中詳細敘述。 除非另外說明，本文通式定義中的 ' 低碳〃稱呼係指 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 1〇 _ 403745 A7 B7 五、發明説明（8 ) 含1至6個碳原子的直鏈或枝鏈碳鏈。 據此，X1及X 2在通式（I )中代表的，低碳亞烴基 及適合爲含1至6個礙原子的直鏈或枝鏈亞烴基，其說明 實例包括亞甲基、亞乙基、甲基亞甲基、三亞甲基、亞丙 基、2—亞丙基'二甲基亞甲基、四亞甲基、1-甲基三 亞甲基、2 —甲基三距甲基、3 —甲基三亞甲基、1_乙 基亞乙基、2 —乙基亞乙基、2，2 —二甲基亞乙基、1 ，1 一二甲基亞乙基、乙基甲基亞甲基、丙基亞甲基、五 亞甲基、1—甲基四亞甲基、2 —甲基四亞甲基、3 —甲 基四亞甲基、4一甲基四亞甲基、1，1一二甲基三亞甲 基、2，2_二甲基三亞甲基、3，3 —二甲基三亞甲基 、1 ’ 3_二甲基三亞甲基、2，3 —二甲基三亞甲基、 1，2 —二甲基三亞甲基、1 一乙基三亞甲基、1 ，1， 2,-二甲基亞乙基、—乙基亞甲基、1 一丙基亞乙基、2 一丙基亞乙基、丁基亞甲基、六亞甲基、1一甲基五亞甲 基、1 ，1—二甲基四亞甲基、2，2 —二甲基四亞甲基 、3，3-二甲基四亞甲基、4，4-二甲基四亞甲基、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 1，1 ，3 —三甲基三亞甲基、1，1 ，2 —三甲基三亞 甲基、1，1 ，2 ，2 —四甲基亞乙基、1，1-二甲基 —2 —乙基亞乙基、1，1一二乙基亞乙基、1 一丙基三 亞甲基、2—丙基三亞甲基、3—丙基三亞甲基、1—丁 基亞乙基、2—丁基亞乙基、1—甲基一1一丙基亞乙基 、2 —甲基—2-丙基亞乙基、1—甲基一2 —丙基亞乙 基、2 —甲基丙基亞乙基、戊基亞甲基、丁基甲基亞甲基

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ J J 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403745 at _B7___五、發明説明（9 ) 、乙基丙基亞甲基等，在這些基團中，較宜爲含1至3個 碳原子的直鏈或枝鏈亞烴基，且最宜爲亞甲基及亞乙基· R1的"可在活體內轉化成脒基的基團'及R 2及/或 尺3的％可在活體內轉化成羧基的基團# ,爲藥劑活性本 體的化合物之組成基團，或是胖薬物前體的組成基團，其 可在活體內代謝成胖化合物，如同在前者情形下的活性本 體，或是羧酸藥物前體的組成基團，其可在活體內代謝成 羧酸化合物，如同在後者情形下的活性本體。 將本發明化合物用藥至人體或其他動物，並用習知的 分析技術分析代謝的產物，可輕易地測定^可在活體內轉 化成脒基的基團#及1可在活體內轉化成羧基的基團'， 也就是說，前者可測定在活體內代謝後含有一個脒基的化 合物而後者可測定在活體內代謝後含有一個羧基的化合物 〇 /據此，尺1的t可在活體內轉化成脒基的基團#包括 可在活體內經由代謝而水解之經取代的脒基，也就是說構 成以胖基爲基質的藥物前體，經取代的脒基包括羥基脒基 、低碳烷氧羰基胖基、低碳烷氧基胖基及低碳烷醯基脒基 .，以羥基脒基及低碳烷氧羰基脒基較佳，且特別適宜爲羥 基脒基。 R 2及/或R 3的 '"可在活體內轉化成羧基的基團'包 括可在活體內經由代謝而水解之經取代的羧基，也就是說 構成以羧基爲基質的藥物前體，經取代的羧基包括直鏈經 取代的低碳烷氧羰基（例如未經取代的低碳烷氧羰基、或 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ 12 _ 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 403745 A7 B7五、發明説明（10) 低碳烷氧基-低碳烷氧羰基、低碳烷氧基一低碳烷氧基-低碳烷氧羰基、鹵素基-低碳烷氧羰基、低碳烯氧羰基、 低碳烷醢氧基-低碳烷氧羰基、低碳烯醯氧基一低碳烷氧 羰基、低碳烷醯基-低碳烷氧羰基、低碳烯醯基-低碳烷 氧羰基、低碳烷氧基-低碳烷醯氧基-低碳烷氧羰基、低 碳烷氧羰氧基-低碳烷氧羰基、低碳烷氧基-低碳烷氧羰 氧基-低碳烷氧羰基及二低碳烷胺基-低碳烷氧羰基）、 環烷氧羰氧基-低碳烷氧羰基、低碳烷氧苄氧羰基、硝基 苄氧羰基、低碳烷氧辛羥羰基、苄羥氧羰基、苄醯氧基-低碳烷氧羰基、2-氧基四氫呋喃一5—氧基羰基、2— 氧基一 5 —烷基一1，3-二噚烯—4 一基甲氧羰基、四 氫呋喃羰氧甲氧羰基、及3-酞氧羰基，較佳的基團爲直 鏈經取代的低碳烷氧羰基（例如未經取代的低碳烷氧羰基 、或低碳烷氧基-低碳烷氧羰基、低碳院氧基-低碳烷氧 基-低碳烷氧羰基、鹵素基-低碳烷氧羰基、低碳烯氧羰 基、低碳烷醯氧基-低碳烷氧羰基、低碳烯醯氧基-低碳 烷氧羰基、低碳烷醯基-低碳烷氧羰基、低碳烯醯基-低 碳烷氧羰基、低碳烷氧基-低碳烷醯氧基-低碳烷氧羰基 、低碳烷氧羰氧基-低碳烷氧羰基、低碳烷氧基-低碳烷 氧羰氧基-低碳烷氧羰基及二低碳烷胺基-低碳烷氧羰基 )、環烷氧羰氧基一低碳烷氧羰基、2 _氧基一 5 —烷基 —1，3-二噚烯一4 —基甲氧羰基、四氫呋喃羰氧甲氧 羰基、及3-酞氧羰基，更適宜爲低碳烷氧羰基，且特別 適宜爲甲氧羰基及乙氧羰基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐）_ 13 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403745 λ7 ____Β7_ 五、發明説明（U) 本文所稱的，低碳烷基I爲含1至6個碳原子的直鏈 或枝鏈烷基，包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基 、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基 、第三戊基、1 一甲基丁基、2 —甲基丁基、1，2 —二 甲基丙基、己基、異己基、1—甲基戊基、2 —甲基戊基 、3 —甲基戊基、1 ，1—二甲基丁基、1 ，2 —二甲基/ 丁基、2，2-二甲基丁基、1 ，3-二甲基丁基、2， 3 —二甲基丁基、3，3 —二甲基丁基、1 一乙基丁基、 2 —乙基丁基、1，1，2 —三甲基丙基、1，2，2 — 二甲基丙基、1—乙基一1一甲基丙基、1一乙基一2— 甲基丙基等。 '"低碳烷氧基#相當於一個羥基其中氫原子被上述的 低碳烷氧基取代，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧 基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧 棊、異戊氧基、·第三戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基 、1，2 —二甲基丙氧基、1一乙基丙氧基、己氧基等， 較宜爲甲氧基、乙氧基及第三丁氧基。 '"低碳烷醢基〃較宜含2至6個碳原子（例如乙醢基 '、丙醯基、三甲基乙醯基等）；％低碳烯醯基|較宜含3 至6個碳原子（丙烯醯基、巴豆醯基、蘋果醯基等）；' 環烷基'較宜含3至8個碳原子，尤其是含3至6個碳原 子（例如環丙基、環戊基、環己基等）。 '"低碳烯基#較宜含2至6個碳原子（例如乙烯基、 烯丙基、1一丙烯基等）。 冢紙張尺度適用中國國家標準（€呢）六4規格（210><297公釐）_14- ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) n 1 - In I —Ί I s.— I XI In n n n· - n i I - m - I n n n gn ΙΊ n |||.1||..=---'-61」11|=:1·. 403745 A7 B7 五、發明説明（12 ) '"鹵素基一低碳烷基"相當於上述的低碳烷基其中一 或多個氫原子被鹵素取代，並包括氟甲基、氯甲基、溴甲 基、碘甲基、1—氯乙基、2 —氯乙基、二氯甲基、三氟 甲基、二氯溴甲基等。 在本發明化合物（I)的基本結構中，式

N N 代表的部份係指噚哌阱環或二曜哌阱環。 根據本申請案的噚哌阱環之說明實例如下 0 0 〇 〇 N N--N N--N N- Ο Ν Ν-ο ο Ν Ν- V-7 Ο ΟγΛ -Ν Ν- Ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 在道些環中，以 Ο ο _h- 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 代表的環較佳，且以ο -Ν Ν— \^/ 代表的環特別適宜。 決定於結構上的哌啶基及其取代基（一 X2— R 3基團 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 15 _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403745 A7 __ B7 __五、發明説明（13) )，本發明的化合物（i )含至少一個不對稱的碳原子，. 決定於其他取代基，化合物（I )可有額外的不對稱碳原 子，決定於這些不對稱的碳原子，本發明的化合物可存在 爲光學異構物的形式，此外，決定於取代基的羰基，彼等 可存在爲互變異構物的形式，或決定於雙鍵而也可存在爲 幾何異構物的形式，本發明包括全部這些光學異構物、互 變異構物、及幾何異構物之分離的異構物以及其混合物》 本發明的化合物（I )可形成鹽類，較佳鹽類的實例 包括鹼金屬或鹼土金屬鹽類例如鈉鹽、鉀鹽、及鈣鹽；鹵 化氫類例如氫氟酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、及氫碘酸鹽 ;與無機酸形成的鹽類例如碳酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、 硫酸鹽、及磷酸鹽；低碳烷基磺酸鹽例如甲基磺酸鹽、三 氟甲基磺酸鹽、及乙基磺酸鹽；芳基磺酸鹽例如苯基磺酸 鹽及對甲苯基磺酸鹽；與有機酸形成的鹽類例如富馬酸鹽 、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、及馬來酸鹽 :與胺基酸形成的鹽類例如谷胺酸鹽及天冬胺酸鹽。 此外，本發明也包括化合物（I )的水合物及藥學上 可被接受的溶劑化物，以及本發明化合物（I )的多形異 構物，當然本發明並不只限於下文實例中提到的化合物， 而是包，括通式（I )的全部經取代的胖基苯衍生物及其薬 學上可被接受的鹽類》 (製造方法） 本發明化合物的部份典型製造方法說明於下》 本^張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ 16 - '' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4〇3745 at B7 五、發明説明（14) 第一種製造方法

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (在化學式中，R2、R3、X1、χ2、"^及11相同於 上述之定義，RlaR表羥脒基及低碳烷氧脒基。） 本發明化合物（1 a )的製備可從睛化合物（1 1 ) 與羥基銨鹽酸鹽在適當的溶劑中及在鹸存在下反應，適當 的溶劑較宜爲不會參與反應的溶劑，此類惰性溶劑的實例 包括甲醇、乙醇、二甲基甲醢胺（DMF)、二甲基乙醯 胺、四氯乙烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、 四氫映喃（THF)、二腭烷、二甲氧甲烷、二乙氧甲烷 、醋酸乙酯、苯、甲苯乙睛、二甲亞碾（DMSO)等及 其混合溶劑，根據不同的反應情形選擇適當的溶劑。 鹼的實例包括鈉、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸鉀 、三乙胺、吡啶等，較宜在此反應中使用的鹼實例包括三 乙胺、甲醇鈉及乙醇鈉。 此反應可在正常室溫下、加熱、或加熱迴流下進行， <ΤΓ. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐匕I? _ 經濟部智慧財產局員工消費.合作社印製 A7 B7 —_____ 層 一 _____ _ "" 五、發萌説瓦（15 ) 且以加熱迴流較佳。 第二種製造方法

(在化學式中，R2、R3、XI X2、m及η相同於 上述之定義，R4代表低碳烷氧羰基及低碳烷醯脒基，

Rlb代表低碳烷氧羰基胖基，Υ代表可釋放的基團例如鹵 素原子、羥基、低碳烷氧基、苯氧基、咪唑基、芳基磺醯 氧基、及活性羧酸衍生物的可釋放基團。） 本發明化合物（I b )的製備可使脒基化合物（ I I I )與化合物（I V)在適當的鹼存在下反應，適當 鹼的實例包括上述的鹼，且較宜爲氫氧化鈉、碳酸鉀、及 三乙胺，在此反應中可以使用溶劑，使用溶劑的實例包括 上述的溶劑，較佳溶劑的實例包括水一二氯甲烷的層化溶 劑、THF: DMF 等。 活性羧酸衍生物包括活性酯類，可得自與酚化合物例 如對硝基酚等或與羥基胺化合物例如N -羥基琥珀醯亞胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） JI,—--------Μ,--------訂---------線"^ (請先閱讀背面之注意事項鹙本頁) 」 403745 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明（ 16 ) 1 -羥 基 苯 並三唑等的 反應；混合的酸酐，可得 白 與碳 酸 單烷基 趣 或有機酸的反 應；及混合的磷醢酐，可 得 自與 二 苯基磷醯 基 氯及N —甲 基嗎福啉的反應；酸疊氮 化 物， 可 得自酯 與肼或硝酸烷基 酯的反應；醯基鹵化物例 如 醯基 氯 化物、 醯 基 溴化物等； 對稱的酸酐類等。 ( 其他製 造 方 法） 在本發 明 的化合物（ I )中，R 2及/或R 3爲 羧 基的 化 合物可 得 白 將相對應的 化合物，其中R 2及/或R 3 的基 團 可在活 體 內 轉化成羧基 ，溶解在適當的溶劑中， 隨 後在 鹼 性情形 、 酸 性情形或中 性情形下，用習知方法將酯 水解 在鹼性 情 形下使用的 鹸之實例包括氫氧化鈉、 氫 氧化 鉀 、氫氧 化 鋰 、氫氧化鋇 等，在酸性情形下使用的 酸 之實 例包括路 易 士 酸（例如氫 氯酸、硫酸、三氯化硼） 、 三氟 醋 酸、對 甲 苯 磺酸，在中 性情形下，可以使用鹵素 離 子（ 例 如碘化 鋰 及 溴化鋰、鹸 金靥鹽類（例如硫醇及硒 醇 ). 碘 三甲基 矽 烷 、及酵素（ 例如酯酶）。 在反 應 中 使用的溶劑 實例包括水、醇（例如甲 醇 及乙 醇 )、丙 酮 二曜烷、乙 睛、.四氫呋喃、N，N - 一 甲基 甲 醯胺、 二 甲 亞硯、甲酸 、，乙酸、吡啶、盧剔啶、 可 力丁 等 ，上述 常 用 的溶劑可與水混合使用。 反應 通 常 是在室溫下 進行，但有時必須在冰冷 卻 或加 熱 下進行 因 此反應需在適當選用的溫度下進行。 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐> _ 19 _ 40S745 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製

A7 B7五、發明説明（17) 選擇情形使適當地水解成只含一個狻基之經取代的羧 酸化合物，例如酯化合物其中一個酯基在酸性情形下很容 易水解（例如第三丁基等）且另一個酯基在鹼性情形下很 容易水解（例如甲酯、乙酯等），在選用的情形（酸性或 鹼性）下水解，因此兩個酯基中只有一個被選擇性地水解 必、要時，羧酸化合物可進一步酯化而得到所需的酯類 ，酯化反應可用任何習知的方法在適當選用的情形下進行 0 本發明化合物其中R 2及/或R 3爲可在活體內轉化成 羧基的基團，也可得自適當醇類的相互酯化反應，例如在 酸或鹼或任何其他觸媒（例如烷醇鈦（I V))存在下， 在進行的交互酯化反應中使用大量過量的醇，或從反應系 統中移除在反應中形成的其他醇類，使反:應平衡朝向製造 所需酯化合物的系統移動。 (製造起使化合物的方法） 其次，以下敘述製備起始化合物的方法。 製造方法A (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. ,ιτ II 一--=.111181111111=:1=-.1=1-

(VI) 本紙張尺度適用中國國家標準（〇阳）八4規格（2丨0父297公釐）_2〇_

403745 五、發明説明（18) (在化學式中，R3、R4、X1及X2相同於上述之定 義·） 式（VI I)化合物可得自將式（VI)化合物溶解 在適當的溶劑中，隨後與適當的二級胺反應而得到烯胺， 然後使丙烯酸烷酯（例如丙烯酸甲酯）或鹵化烷基（例如 溴醋酸乙酯）作用在烯胺上，此烯胺可在分離後或不經分 離下使用。 二級胺的實例包括吡咯啶、哌啶、嗎福啉、二乙胺、 及二異丙胺。 溶劑的實例包括甲苯、苯、氯苯等，除了這些經常使 用的溶劑外，反應可在任何其他的有機濟劑中進行，只要 該溶劑不會對反應造成不良的影響。 反應進行時，經由添加吸水劑例如氫氧化鉀、分子篩 或使用Dean— Stark Trap(共沸脫水裝置），將烯胺形成 時產生的水從系統中移除，反應的溫度較宜設定在共沸或 .迴流的溫度。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印袈

(在化學式中，R3、R4、X1、X2、m及η相同於 上述之定義。） 化合物（I I )可得自將化合物（V I I I )溶解在 本纸張尺度逋用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 21 _ A7 B7 403745 五、發明説明（19) 適當的溶劑中，隨後與適當的胺化合物（I X)反應而得 到Sch iff鹼，然後在分離後或不經分離下將其還原。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 溶劑爲不會參與反應的有機溶劑，包括例如苯、甲苯 、二甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、 氯仿、醋酸等》 反應是在下列方式下進行，使化合物（V I I I )與 反應相對量的胺化合物（I X)反應，或者是其中一種使 用過量，較宜在酸性觸媒的存在下，例如對甲苯磺酸、己 二酸、乙二酸、吡啶鹽酸鹽、醋酸等，決定於反應的情形 ，此反應較宜在將水從系統中移除的情形下進行，經由添 加吸水劑例如氫氧化紳.、分子篩等或使用Dean-Stark Trap (共沸脫水裝置），反應的溫度通常在室溫下，但是 決定於反應的情形而可設定在共沸或迴流的溫度。

Schiff鹼的還原是經由添加還原劑例如金屬氫化物複 合物（例如氫硼化鈉、氫硼化鋰、氰基氫硼化鈉、及三乙 醯氧基氫硼化鈉）、硼烷等並在上一步驟的反應溶液中進 行β 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製

製造方法C

NC ^Γ^>--ΝΗ-Α—Α-ΝΗ2 (χ) Υ1-Α3—Α4-Υ2 (XI) jQ^nh-a1-a2-nh-a4-a3-y1 (X") 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210Χ297公釐）_ 22 - ， Α7 异...ia 403，Μ5-2Z-- ( 20 ) (在化學式中，A1至A 4可相同或不同且各爲羰基或 亞甲基；Y1代表相同於γ的釋離基，且γ 2代表相同於 Y1的釋離基或氫原子。） 在此反應中，化合物（X I )與胺化合物（X)反應 而產生化合物（X I I )。 (1 )當上述化合物（X I )爲烷基衍生物其中Y2 爲釋離基，且A 4爲亞甲基。 此反應可根據習知的N—烷化反應進行，進行反應時 將胺化合物（X)與反應相對應量的化合物（X I )在惰 性溶劑中及在冷卻或加熱下攪拌，爲了促進反應，可將鹼 (例如無機鹼例如碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鈉等，或有機鹼 例如三乙胺等）添加至反應系統中。 (2 )當上述化合物（X I )爲羧酸衍生物其中Y2 爲釋離基，且A 4爲羰基》 醯胺化合物（XII)可得自用羧酸或其活性衍生物 (X I )在適當溶劑中將胺（X)醯基化》 活性羧酸衍生物包括在第二種製造方法中敘述的活性 酯類，且醯胺化合物（X I I )也可得自在合適溶劑中的 羧酸（XI)及縮合劑之醯基化反應，在反應中使用的縮 合劑較宜爲N，N—二環己基碳化醯亞胺（DCC)、 1 一乙基_3_ (3 —（N，N —二甲胺基）丙基）碳化醯 亞睽、羰基二咪唑、二苯磷醯基疊氮化物（DPPA)、 二乙磷醯基疊氮化物等。 此反應較宜在溶劑中及在冷卻或室溫下進行，使用的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） .11 ^------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項1/,¼本頁) 訂.. -線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -23 - 403745 A7 B7 爲溶劑。 (3 )當上述'化合物（X I )爲醛其中Y2爲氫原子 ，且A 4爲羰基。 化合物（X I I )可得自將醛衍 適當的溶劑中，使其與胺（X)反應 離子還原，上述製造方法B中提到的 反應情形可適用在此反應。 五，發明説明（21) 溶劑爲不會參與 甲基乙醯胺、二 、四氯化碳、二 乙睛、二甲亞砚 以適當地選擇這 必須在脫水情形 爲了反應的順利 —甲基嗎福啉、 反應的有機溶劑，例 噚烷、四氫呋喃、乙 甲氧甲烷、二甲氧乙 等及其混合溶劑，決 些有機溶劑，決定於 下進行反應，此外， 進展，較宜在鹼存在 三乙胺、三甲胺、吡 如二甲基甲醯胺、二 醚.二氯乙烷、氯仿 烷、醋酸乙酯、苯、 定於使用的方法，可 醯基化的型態，有時 決定於使用的方法， 下進行反應，例如N 啶等或使用這些鹼作 生物（X I )溶解在 且隨後將產生的亞銨 反應溶劑、還原劑及 —^ί n —^»^1 tl^i ^—f n^i n (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

製造方法D ΝΗ"*Α~Α"ΝΗ—Α~Α·Υ1 (別)

Nc£y~NV_/NH (，X) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 24 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（22) (在化學式中，A1至A4、Y1及m相同於上述之定 義。） 爲了經由環化反應而得到（二）噚哌阱環化合物（ IX)，將前驅物（XI I)添加至含或不含適當觸媒的 適當溶劑中，此反應是在冰冷卻或在室溫或加熱下進行。 使用溶劑的實例包括二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、 二甲亞碉、四氯乙烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯 化碳、四氫呋喃、二曙烷、二甲氧甲烷、二甲氧乙烷、苯 、氯苯、甲苯、水、醋酸酐、醇類等，可根據不同的反應 情形而適當地選擇。 使用觸媒的實例包括鹼（例如氫化鈉、氫化鉀、正丁 基鋰、第二丁基鋰、第三丁醇鉀、雙（三甲矽烷基）銨鉀 、二異丙基銨鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀 、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺、二異 丙基乙基胺、二甲胺基吡啶）、鹽類（例如醋酸鈉及酿酸 鉀）、及酸類（例如硫酸及氫氯酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 適 準 標 家 Μ )/ S Ν 25 403745 五、發明説明（

製造方法E A7 B7 23

NC

W2 + 〇: f') (X)

nh-a1-a2-nh

(X-R3)r γ1-Α3—A-Y2 (XI)

NH-A—A-N Y1—A—A4 (X-R3)n

(X2-R3)r (xni) (XIV) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Y 1、 Y 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 (在化學式中，A1至A4、X1、X2 R2、R3、m及n相同於上述之定義β) 類似於製造方法Β揭示的方法，使化合物（X)與化 合物（VI I)反應而形成化合物（XI I I)。 溶劑、觸媒、及反應情形等相同於上述製造方法Β。 類似於製造方法C揭示的方法，從化合物（X I I I )製造化合物（XI V)，溶劑、觸媒、及反應情形等相 同於上述製造方法C。 形成（二）噚哌阱環的環化反應，可在類似於製造方 法D揭示的方法下進行，溶劑、觸媒、及反應情形等相同 I紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) (21〇χ297公麓）~~— : ' -26 _

403745 ^ ____B7_'_ 五、發明説明（24 ) 於上述製造方法D »

製造方法F 飞X、R2 (H) 4/3 (X2-R )n

(在化學式中，R2、R3、X1、X2、m及η相同於 上述之定義。） .含有一個胖基的化合物（I I I)可根據下列（i) 、（ii)及（iii)中的任何一個方法製備。 (i )將睛轉化成亞銨鹽隨後用胺縮合的方法： 腈化合物（I I )與醇例如甲醇、乙醇等在氯化氫氣 體存在下及在一 4 0 °C至0C下反應，得到适錢鹽，.其隨 後與氨或胺或銨鹽例如碳酸銨、氯化銨、醋酸鉄等反應， 至於反應的溶劑，可以使用甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃 等。 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)A4规格（ 210X297公釐）_ 27 -〜 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . -I I—- - 1 !— - '-1 I —II I - t'*.—'.- : - ---訂---------- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403745 at ____ _ B7_—_五、發明説明（25 ) (i i )將睛轉化成硫醯胺，然後轉化成硫亞銨鹽，隨後. 用胺縮合的方法： 腈化合物（I I )與硫化氫在有機鹼例如甲胺、三乙 胺、吡啶、皮考啉等存在下反應而得到疏醢胺化合物，此 硫醯胺化合物也可得自使睛化合物（I I )與0，〇 -二 硫磷酸二乙酯在氫氯酸存在下反應。 如此得到的硫醯胺化合物隨後與低碳烷基豳例如甲基 碘、乙基碘等反應而得到硫亞銨鹽，其隨後與氣或胺或銨 鹽例如碳酸銨、氯化銨、醋酸銨等反應，至於反應的溶劑 ,可以使用甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、醋酸乙酯等。 (i i i )直接將胺、銨鹽、金屬胺或格利亞試劑添加至 腈的方法： 將例如氨、含氨的氯化銨、硫氰酸銨、硫氰酸烷基銨 、M _e A 1 ( C 1 ) N Η 2、N a N Η 2、 (CH3) 2NMgB r等的試劑，添加至在適當溶劑中或 沒有溶劑的腈化合物（I I )，至於溶劑可以使用氯仿、 甲醇、乙醇、丙酮、四氣呋喃、甲苯、二甲基甲醯胺等， 將鹼性觸媒例如氫化鈉等或酸性觸媒例如氯化鋁、對甲苯 磺酸等添加至反應系統，在某些情形下可明顯地加速反應 ，反應可在冷卻、室溫或加熱下進行。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 28 -

408745五、發明説明（26 製造方法G A7 B7

(XIKa) Ο

NC

(Ha) (請先閱讀背面之注意事項.再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 述之定義。） 進行形成噚哌阱環化合物（I I a )的環化反應，是 使前驅物（XI I I a)與乙二醛在適當的溶劑中反應。 此反應可在冰冷卻、室溫或加熱下進行。 使用溶劑的實例包括四氫呋喃一水的混合溶劑、二甲 基’甲醯胺、二甲亞碩、1 一甲基—2 —吡咯啶、二腭烷、 二甲氧甲烷、醇類等，可根據不同的反應情形而選擇適當 的溶劑》 '/ r · 製造方法ti (XV) Ν0-θ^ΝΗ~Αΐ~Α2'"ΝΗ V/ (ΧΗΙ). ____ (^-R3)n 本紙張从適用中國國家榡牟（CNS ) Α4祕（210X297公釐）_ 29 _

(XVI) (X-R3)n

經濟部中央標隼局員工消費合作社印装 403745 b7__五、發明説明（27) (在化學式中，Α1、Α^ Χ1、Χ2、γι、rz、 R 3及η相同於上述之定義。） 此反應方法使化合物（xv)與胺化合物（xv I ) 反應，可得到化合物（XI I I)。 1)上述化合物（XV)當Y 2爲Y1且A2爲亞甲基 時，反應是在類似於製造方法C中1)揭示的方法下進行 2 )上述化合物（X V )當Y 2爲Y 1且A 2爲羰基時 ，反應是在類似於製造方法C中2)揭示的方法下進行。 3)上述化合物（XV)當Y 2爲氫原子旦a 2爲羰基 時，反應是在類似於製造方法C中3)揭示的方法下進行 e 根據上述方法製備的本發明化合物，可用任何習知的 化學操作進行分離及純化，其中包括例如萃取法、.沈澱法 、分步層析法、再結晶法等，此外，本發明化合物可經由 習知的鹽形成反應轉化成所需的鹽類。 工業應用 本發明化合物可作爲口服使用的GP I I b/ I I I a受體對抗劑，尤其是血小板凝聚抑制劑，包括例 .如改善絕血性心臟疾病（焦慮性狹心症、急性心肌梗塞） 的藥劑，以及預防下列的繼發症如手術後的再度阻塞及冠 狀動脈分流或PTCA後的再度狹窄，促進冠狀動脈血栓 溶解及預防冠狀動脈血栓溶解後的再度阻塞等）；支助心 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐」_ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈· 訂 88〇 9 J η e 1 !3 丨彡、」上~ 丨： ϋ 1 403745 Α7 Β7 k. · - i 八ΛΙ 五 、發明說明 ( 28 ) . 臟 外 科 手 術 或 血 管 外科 手 術 * 供改 善 腦 血 管 疾病 ( 短 暫性 絕 血 發作 (τ I A ). 大 腦 梗 塞 、 蛛網 膜 下 腔 出 血 ( 血管 抽 搐 ) 等 ) ; 並 作 爲改 善 末梢 動 脈 疾 病 ( 慢 性 動 脈 阻 塞等 ) 的 藥 劑 〇 因 爲 本 發 明 化 合物 特 別 可 作 爲 我 們 先 前申 請 案 ( 未檢 査 公 告 的 曰 本 專 利 申請 案 8 一 3 3 3 3 4 2 ) 中 化 合 物的 藥 物 前 體 (1Β. ’ 因 此 可作爲 藥 劑 使 用 供改 善 上 述 的 疾 病 > 不只 是 非 經 腸 道 用 藥 例 如靜 脈 注 射 9 還 可 經由 口 服 用 藥 此外 因 爲 經 由 用 藥 本 發 明化 合 物 作 爲 藥 物 刖 體 SB. 後 > 化 合 物 A的 血 漿 駐 留 時 間 延 長 ，本 發 明 化 合 物 的 藥 效 可 以 長 時 間 作用 > 且 化 合 物 的 臨 床 效應 高 而 且 本 發 明 化 合 物 的 毒 性 比習 知 的 化 合物 低 非 常 多。 本 發 明 化 合物 的血 小 板 凝 聚 抑 制 性 及 作 爲 藥 物 a,· 刖 體的 效 應 » 可 用 下 列 測 試方 法 證 實 活 性 Η曲 w ( 化 物 A )在 血 漿 中 的 代 謝 測 試 將 本發 明 實 例 2的 化 合物 以 1 0 毫 克 / 公 斤 水 溶 液的 經 濟 劑 量 Ρ 服 用 藥 至 三 隻小 獵 犬 上 9 仍 後 再 用 藥 4 8 小 時 後抽 部 智 血 9 離 心 後 > 將 血 漿分 離 並 儲 存 在 — 2 0 °C 直 到 分 析 ，化 財 產 合物 A ( 化 合 物 名 稱： 4 — 4 一 ( 4 — 胖 苯 基 ) 一 3 - 局 員 工 氧 基 — 1 一 哌阱 基 〕- 1 — 哌 陡 醋 酸 9 未檢 査 公 告 的 日本 消 費 專 利 串 請 案 8 — 3 3 3 3 4 2 ) 9 其 爲 實 例 2 化 合 物 產生 —合 - 作 社 的 代 謝 物 之 活 性 體 ，用 高 效 能 液 相 層 析 法 測 定 而 得 到 藥物 印 製 動 力 學 參 數 〇 同 樣 將化 合 物 A 以 1 0 毫 克 / 公 斤 的 劑 量用. 本 頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 -31 - 403745 A7 _· B7 五，發明説明（29) 藥至相同的小獵犬，然後測量血漿中化合物A的濃度，比 較用藥實例2化合物及化合物A後，化合物A的藥物動力 學參數，表1中列出口服用藥後，血漿中化合物A的藥物 動力學參數，且在圖1中繪出口服用藥後化合物A的血槳 濃度一時間曲線。 表 1 以10毫克/公斤的劑量將實例2的化合物及化合物A口 服用薬至小獵犬後，血漿中化合物A的藥物動力學參數（ 三隻動物的平均值土標準偏差） 藥劑 Cmax T韻 AUC〇_48 1/2 (毫微克/毫升） (小時） (毫微克·小時/毫升） (小時） 實例2化合物 532 ± 29 5_3 ± 1.2 13535 ± 459 19.6 ± 1.8 化合物A 748 ± 175 1.7 ± 0.6 3550 ± 838 2.1 ± 0.0 (其中C 最髙血漿濃度，T 爲到達C max的時間 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A U C 〇_48爲用藥4 8小時後，時間一血漿中濃度曲線下 的面積，t 1/2爲半衰期） 實例2化合物用藥48小時後，血漿中化合物A的時 間-濃度曲線下的面積爲化合物A用藥後面積的3倍，當 口服用藥實例2化合物時，化合物A的t 1/2也延長很多 。證實當用薬設計成化合物A的雙薬物前體之實例2化合 物時，化合物A的生物利用度及血漿駐留時間都增加》 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS〉A4规格（210X297公釐）_ 32 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 403745__37 ______五，發明説明（3〇 ) 糰猴的活體外血小板凝聚抑制活件 將靜脈用藥氯胺酮鹽酸鹽而輕微麻醉的獼猴固定在工 作台上，將溶解或懸浮在甲基纖維素溶液的本發明樣品化 合物，以1毫克/公斤的劑量經由胃管用藥至胃內，在預 先決定時段的用藥前後，經由股靜脈從動物收集3毫升（ 含1/10倍體積的檸檬酸鈉）的血，根據De Marco et al的方法（參見】.（：1111.11^631;,77，1 2 7 2 — 1 2 7 7，1 9 8 8 )，從血液中得到含多數血小板的血 漿（PRP)，使用前用自動血細胞計數器（MEK — 5 1 5 8 Model, Nihon Koden Co.製造）將 PRP 調整 成3X10 8/毫升，然後加入20微莫耳濃度AD P及 10微克/毫升從牛腱得到的膠原（ Niko Bioscience Co .製造）作爲造成血小板凝聚的啓發物質，用血小板凝聚 器（N B S. Hematracer 8 0 1，Niko B.ioscien.ce Co. 製渣）測量血小板的凝聚程度，測試化合物的血小板凝聚 抑制活性，用相對於添加測試化合物前各動物的最大凝聚 百分比之抑制百分比（％)表示。 測試的結果列在表2，同時也列出化合物A的結果， 其爲本發明化合物的活性體。 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 33 - 403745

化合物 η 血小板凝聚抑制率 3小時後 6小時後 9小時後 12小時後 24小時後 化合物A 6 19.7 ± 9.4 16.3 ± 7.5 14.2 土 5_9 ND ND 實例2 3 24.7 土 23.7 66.3 ± 15.4 88.0 ± 11.0 89.0 ± 4.6 54.0 ± 9.0 實例7 3 9.0 ± 5.7 42.0 ± 14.7 60.0 ± 15.6 64.3 ± 8.7 26.0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製. 上述結果顯示，本發明化合物即使與活性體化合物A 比較也可顯示極佳的血小板凝聚抑制率，此外，在本申請 案的藥物前體化合物情形下，用藥9、 12及24小時後 仍可保持極佳的血小板凝聚抑制率，證實本化合物顯示足 夠的藥效持續性。 附帶地，如同我們先前申請案的揭示，本申請案的活 性體化合物對於抑制GP I I b/I I I a與纖維蛋白原 的結合有極佳的效應，因此其本身具有血小板凝聚抑制性 ，據此，明顯地本發明化合物在活體內吸收後，相同於活 性體在血漿中的代謝測試結果，代謝成上述的活性體化合 物，基於抑制纖維蛋白原與GP I I b/I I I a結合的 抑制效應，而顯示血小板凝聚抑制效應。 如同上列藥理測試結果所示，本發明化合物有極佳的 生物利用度及藥效持續性，據此，證實本發明化合物可作 爲藥物前體的化合物，尤其是作爲雙藥物前體。 作爲活性成份的本發明之一或多種化合物及其鹽類， 可與一般在習知調配物中使用的載劑、賦形劑及其他添加 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐）-34 - (請先閲讀背面之注§項再填寫本頁} .裝. 訂- =.1::,=-11^-11/1.111=.-.: 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 403745 at __, B7 五、發明説明（32 ) 劑一起調配成藥學組成物》 調配物中使用的載劑及賦形劑可爲固體或液體的無毒 性藥學上可被接受的物質，此類載劑及賦形劑的實例包括 乳糖、硬脂酸鎂、澱粉、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉 伯膠、橄欖油、芝麻由、可可脂肪、乙二醇及在此項技藝 中習知使用的其他物質。 此藥學組成物可做成片劑、丸劑、膠襄、顆粒劑、粉 劑、液劑等經由口服用藥；或以靜脈或肌肉注射液、栓劑 、皮下製劑、吸入劑、囊內注射液等不經腸道用藥，組成 物的劑量適合根據個別病人的需要，決定於其情形、年齡 、性別等，但是一般而言，成年人的口服劑量大約從 0.01毫克/公斤/天至100毫克/公斤/天，其可 —次或以2至4次的份量用藥，當組成物因情形決定而以 血管內用藥時，其劑量通常從0·001毫克/公斤至 10毫克/公斤且一天內以一次至數次使用。 根據本發明供口服用藥使用的固體組成物，是以片劑 、粉劑、顆粒劑等的形式使用，在此固體組成物中，一或 多種活性物質與至少一種惰性稀釋劑混合例如乳糖、甘露 .醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微結晶纖維素、澱粉、聚乙 烯基 咯啶酮、矽酸或鋁酸鎂，在習知的方法下，此組成 物可含情性稀釋劑以外的添加劑，例如潤滑劑（例如硬脂 酸鎂）、分解劑（例如乙二醇纖維素鈣）、安定劑（例如 乳糖）及助溶解劑（例如谷胺酸及門冬胺酸），必要時， 片劑或丸劑可塗上胃或腸溶性物質的塗膜，例如蔗糖、明 本纸張从適用中國g轉準（CNS)A4«^ (210X297公们_ 35 — (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝. 言 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403745五、發明説明（33 ) 膠、羥丙基纖維素、 供口服用藥使用 乳液、溶液、懸浮液 釋劑例如純化的水或 也可含輔助劑例如濕 、芳香劑及防腐劑。 供不經腸道用藥 液、懸浮液及乳液， 實例包括注射用的蒸 懸浮液使用的稀釋劑 (例如橄欖油）、醇 ，此種組成物還可含 、分散劑、安定劑（ 酸及門冬胺酸），這 、.摻混殺菌劑或照射 無菌的固體組成物， 水或無菌溶劑中· A7 B7 羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等· 的液體組成物包括藥學上可被接受的 、糖漿、酏劑等，且含常用的惰性稀 乙醇，除了惰性稀釋劑外，此組成物 化劑、懸浮劑等、以及甜化劑、香料 的注射液包括無 在水性溶液及懸 餾水及生理食鹽 實例包括丙二醇 (例如乙醇）、 添加劑例如防腐 例如乳糖）、及 些組成物係經由 的方式殺菌，另 並在使用前將其 菌的水性或非水性溶 浮液中使用的稀釋劑 水，供非水性溶液及 、聚乙二醇、植物油 Ρ ο 1 y s 〇 r b a 1; e 8 0 等 劑、濕化劑、乳化劑 助溶解劑（例如谷胺 保留細菌的濾紙過濾 一種方法是用其製成 溶解在注射用的無菌 進行本發明的最佳樽式 經由下列實例更詳細地敘述本發明，但是本發明的化 合物並不僅限於實例中的化合物，而是包括全部的上述通 式（I )的化合物、其鹽類、水合物、溶劑化物、互變物 、幾何及光學異構物及多形異構物》 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ % _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403745 at _________B7__五、發明説明（34 ) 參考實例1 將4 一氧基一 3 —哌啶羧酸甲酯鹽酸鹽（9 . 6 5克 〕、21.0克的溴醋酸乙酯及24.0克的碳酸鉀溶解 在200毫升N，N —二甲基甲醯胺中，將溶液在室溫下 攪拌過夜，然後將100毫升的水添加至反應液體中，用 500毫升醋酸乙酯萃取混合物，所得的萃取液經由硫酸 鈉乾燥並濃縮，所得的殘留物用矽膠管柱層析法純化（溶 離液：氯仿），得到9 . 0克3 —乙氧羰甲基-3-甲氧 羰基—4 一氧基—1—哌啶醋酸乙酯的油性物質。 質譜（m/z) :FAB(Pos) 330 (M++l) NMR 光譜（CDC13，TMS 內標）： <5:1.2 3-1.31(6H，m)、 2.46-2.51(lH，m)、 2.71(2H，dd)、 2,91-2.96 (2H，m)、 3 . 0 0 - 3 . 0 8 ( 2 H，m )、 3.35-3.45(2H，m)、 3 . 7 9 ( 3 H，s )、 4 . 1 0 - 4 . 19 ( 4 H，m ) » 參考眚例？. 將3 —乙氧羰甲基一 3 —甲氧羰基一 4 一氧基一 1 _ 哌啶醋酸乙酯（1 . 0克）及1 4 0毫克的氯化鋰溶解在 1 0毫升N，N —二甲基甲醯胺中並使溶液迴流4 8小時 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 37 _ 403745 五、發明説明（35 ) 然 後 將 1 0 毫 升 的 水 添 加 至 反應液 體 中 » 用 1 0 0 毫 升 醋 酸 乙 酯 萃 取 混 合 物 所 得 的 萃取液 經 由 硫 酸 鈉 乾 燥 並 濃 縮 9 所 得 的 殘 留 物 用 矽 膠 管 柱 層析法 砘 化 ( 溶 離 液 • 氯 仿 ) 贅 得 到 4 0 0 毫 克 4 — 氧 基 -] L， 3 — 哌 啶 二 醋 酸 二 乙 酯 的 油 性 物 質 0 質 譜 ( m / Z ) ： F A B ( P os) 2 7 2 ( Μ + Η L ) 1 N Μ R 光 譜 ( C D C 1 3， T M S 內標） δ ； 1 • 2 3 — 1 • 3 0 ( 6 Η ，m ) 2 • 1 8 ( 1 Η > d d ) 、 2 • 3 6 — 2 • 4 0 ( 1 Η ,m ) 2 • 5 0 ( 1 Η y t ) % 2 • 7 0 — 2 • 7 7 ( 3 Η ,m ) 3 • 1 3 — 3 • 2 6 ( 3 Η j m ) 、 3 • 3 8 ( 2 Η 9 s ) « 4 0 9 4 2 2 ( 4 Η » m ) 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 參考眚例3 將4-氧基—1，3-哌啶二醋酸二乙酯（28克） 、1 9克的4 - ( 1 -呢阱基） Η 及6克的醋酸溶解在 2 5 0毫升二氯甲烷中，加入4 2克三乙醯氧基氫硼化鈉 ，將混合物在室溫下攪拌24小時，用1當量濃度的氫氧 化鈉水溶液將反應液體中和化，然後將有機層分離，使有 機層經由硫酸鈉乾燥並濃縮，所得的殘留物用矽膠管柱層 析法純化（溶離液：己烷··醋酸乙酯=1 : 1)，得到 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 38 - 赵」i. :Π 附件1•第86106546號泉制由姓冲μ :中文說明書修正 五、發明說明（36) 1 3 克（± ) —順式一4 一〔 4 (4_氰苯基）一丄一 哌阱基]一 1 ，3 -哌啶二醋酸二乙酷 參考眚例4 將4 —〔4— (4-氰苯基）-1-哌阱基]_1， 3—哌啶二醋酸二乙酯（ 醇中，在一 10 °C至一 2 ，將溶液加熱至室溫並攪 將如此所得的殘留物溶解 9 · 0克碳酸銨，將混合 將溶劑從反應混合物中去 8 · 2克）溶解在1 〇 〇毫升乙 〇 °c下通入氫氯酸氣體直到飽和 拌過夜，.經由蒸發將溶劑去除， 在1 0 0毫升乙醇中，加入 物在室溫下攪拌過夜，經由蒸發 除，所得的殘留物用矽膠會柱層

請 先 閱 讀 背-面 之 注胃 意 事 項 再，重裝 冬 _ 頁 I I I I 訂 析法純化（溶離液：氯仿：甲醇=10 : 1)，得到 4.· 4克4 —〔4一（4 —脒苯基）—1—哌阱基]一1 ，3 —哌啶二醋酸二乙酯 質譜（m/z)： N M R光譜（D Μ 鹽酸鹽。 FAB (Pos) 460 (Μ++1) S0-56，TMS 內標）：

G 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η • 3 )( t 3 ， 8 Η · 6 1 ( I 8 9 1 6 IX IX Xu m 2 2 3 3 2 I Ι ο 6 6 8 ο 3 3 ο 7 3 3 8 2 3 ··· 2 3 4 Η - Η Η Η 5 一 3 4 4 Γν C, /V C. m mmm 7 7 Η 2 /V 6 ο Η 2 /IV 3 7 d d 釐 一公 97 12 X 10 (2 格 規 1Α4 NS) (c 準 標 家 國 國 中 用. 適 I度 尺 |張 纸 本 9 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403745 at _______ B7五、發明説明（37) 參考眚例5 將N —（第三丁氧羰基）甘胺酸（14 . 8 3克）溶 解在50毫升四氫呋喃中，緩慢加入13 . 73克的1 ， 1’ 一鑛基雙—1 Η —咪唑，使混合物在室溫下攪拌3小 ->時，然後加入1 〇克對胺基餐睛並攪拌混合物3天，在減 壓下將溶劑去除，將水添加至所得的殘留物中，用過濾法 收集如此形成的結晶，用少量的乙醇清洗，然後在減壓下 乾燥，得到20 · 5克2 —(第三丁氧羰胺基）一Ν -（ 4一氰苯基）乙醯胺。 質譜（m/z) : FAB (Pos) 276 (M++H) NMR 光譜（CDC13，TMS 內標）： 5:1.49(9H，s)、 3.92(2H，d)、 5.18(lH，brs)、 7 . 6 1 ( 2 Η，d )、 7 · 6 5 ( 2 Η，d )、 8-59(lH，brs)e 參考實例6 將醋酸乙酯溶液（4 5 . 5毫升）的4當量濃度氫氯 酸溶液添加至含1 0克2 —(第三丁氧羰胺基）_ N -( 4 -氰苯基）乙醯胺的密閉容器中，使混合物攪拌1 8小 時，用過濾法收集如此形成的結晶，用醋酸乙酯清洗並在 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 40 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403745 A7 B7五，發明説明（38 ) 減壓下乾燥，得到7 . 7克2-胺基一 N — (4 —氰苯基 〕乙醯胺鹽酸鹽》 然後將58.8克碳酸氫鈉飽和水溶液及20毫升水 添加至3 . 7克如此所得的鹽酸鹽中，使混合物攪拌1小 時，用過濾法收集如此形成的結晶並在減壓下乾燥，得到 2 · 5克2—胺基一 N-(4-氰苯基）乙醯胺。 質譜（m/z) :FAB(Pos) 176 (M++H) NMR 光譜（CDC13，TMS 內標）： 5:1.68(2H，brs)、 3.50(2H，s)、 7.61( 2H，d)、 7 · 7 4 ( 2 H，d )、 9.75( 1H，brs)。 參考眚例7 將2 —胺基_N —（4 一氰苯基）乙醯胺（1 . 8 3 克）溶解在9 0毫升二氯甲烷中，依序加入3 . 1 0克2 一（4 一氧基_1 一哌啶）醋酸乙酯、4 . 4毫升醋酸及 .8 . 8 8克三乙醯氧基氫硼化鈉，將混合物攪拌1 . 5小 時，在減壓下將混合物濃縮後，加入水及碳酸鈉使系統爲 鹼性，然後用過濾法收集形成的結晶，將粗結晶溶解在氯 仿中並用鹽水清洗，所得的有機層經由無水硫酸鈉乾燥並 過濾，在減壓下將所得的過濾液濃縮，在所得的殘留物中 加入乙醚，用過濾法收集形成的固體，得到2.82克4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐）_ _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403745 A7 B7 五，發明説明（39) 一〔N — (4_氰苯基）胺基甲醯甲胺基]—1_哌陡醋 酸乙酯。 質 譜 ( ΙΪ1 / Ζ ) A F C I + Q 1 Μ S ： 3 4 5 N Μ R 光 譜 ( C D C 1 3 T M S 內標）’· δ ： 1 • 2 7 ( 3 Η ’ t ) 、 - 1 • 5 0 一 1 .58 ( 2 H » m ), 1 • 6 7 ( 1 Η， b r s ) 、 1 • 8 8 一 1 .90 ( 2 H > m ), 2 • 2 3 — 2 .2 7 ( 2 H m ). 2 • 4 9 一 2 .5 4 ( 1 H > m )、 2 • 9 5 ( 2 Η m ) 3 • 2 2 ( 2 Η s ) 、 3 • 4 2 ( 2 Η s ) 4 • 1 8 ( 2 Η q ) 、 7 6 2 ( 2 Η d ) \ 7 7 2 ( 2 Η d ) 、 9 6 9 ( 1 Η ，b r s ) 〇 考 實 例 8 將 氰 基 氫 硼 化 鈉 (0 • 4 8 克 ) 及0 .5 7克醋酸依 序 添 加 至 1 • 0 克 4 - -[] M - (4 - -氰苯基）胺基甲醯甲 胺 基 〕 — 1 — 哌 啶 醋酸乙 酯 、 1 0 毫 升甲 醇及2 · 8 5克 氯 乙 醛 ( 4 0 % 水 溶液） 的 混 a 溶 液 中， 將混合物攪拌過 夜，用蒸發法將溶劑去除，碳酸氫鈉飽和水溶液清洗混合 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）厶4規格（210乂297公嫠）_42_ A7 B7 403745 五、發明説明（40) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 物，將所得的有機層分離並在減壓下濃縮，所得的殘留物. 用矽膠管柱層析（溶離液：氯仿：甲醇=100 : 1，體 積/體積），得到1 . 15克4 一〔N — (2 —氯乙基） —N —〔N —（4 一氰苯基）胺基甲醢甲基]胺基]一 1一 哌啶醋酸乙酯。 質譜（m/z) : FAB 407 (M + H) + 參考眚例9 將 4 —〔·Ν —（2 —氯乙基）一N —〔N -（4 一氰 苯基）胺基甲醯甲基〕胺基〕一 1 -哌啶醋酸乙酯（ 經濟部中央標準局員工消费合作社印聚 1 . 08克）溶解在30毫升Ν，Ν —二甲基甲醯胺中， 緩慢加入0 · 18克氫化鈉（60%在油中），將混合物 攪拌5小時，加入飽和的氯化銨水溶液，用蒸發法將溶劑 去除，然後加入氯仿及碳酸氫鈉飽和水溶液，將®合物進 行裱體-液體分離，所得的有機層在減壓下濃縮，在所得 的殘留物中加入乙醚，用過濾法收集形成的固體，得到 0 . 43 克 4 一〔4一（4 一氰苯基）—3 —氧基—1 一 哌阱基]—1 一哌啶醋酸乙酯。 霄譜（m/z):FAB 3 7 1 ( M + Η ) + NMR 光譜（CDC13，TMS 內標）·· 5:1.28(3H，t)、 1.65-1.7 1 (2H，m)、 1 · 83 - 1 ·85 (2H，m)、 2 . 24-2 . 28 (2H，m)、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 43 _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 403745 a? B7五、發明説明（41 ) 2.35-2. 39(lH，m)、 2.91 — 2. 93(2 H，m)、 3.01 — 3.04(2H，m)、 3.22(2H，s)、 3 . 4 6 ( 2 H，s )、 3.71-3.73(2H，m)、 4 . 1 9 ( 2 H，q )、 7.49(2H，d)、 7.68(2H，d)» 相同於參考實例4的方法，得到下列參考實例1 〇的 化合物。 參考眚例1 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 —〔4 一（4 一脒苯基）—3 —氧基—1—哌阱基 ]-1 -哌啶醋·酸乙酯鹽酸鹽 起 始 物 質 • 4 一 C 4 一 ( 4 — 氰苯基）- -3 —氧基 哌阱 基 〕 — 1 一 哌 陡 醋 酸 乙 醋 質 譜 ( m / Z ) ; F A B 3 8 8 (Μ + H ) + N Μ R 光 譜 ( D Μ S 0 — <5 β ，Τ Μ S內 標）： δ • 1 • 1 9 ( 3 Η » t ) 1 * 4 3 — 1 • 4 7 ( 2 Η ，m )、 1 • 7 7 1 • 8 0 ( 2 Η ，m )、 2 • 1 7 — 2 • 2 1 ( 2 Η ，m )、 2 2 9 ( 1 Η 9 m ) 、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 44 - 403745 A7 B7五、發明説明（42 ) 2 .8 7 — 2 • 8 9 ( 4 H， m ) 3 .1 9 ( 2 Η • S ) 、 3 .3 3 ( 2 Η » S ) 3 .7 0 — 3 • 7 2 ( 2 H > d ) 4 .0 8 ( 2 Η ， Q ) 、 7 .6 5 ( 2 Η > d ) 、 7 .8 4 ( 2 Η 9 d ) 、 9 • 0 1 ( 2 Η 9 b r s ), 9 .3 2 ( 2 Η b r s )° - - - 、 ΐΛν ----J-IJ-I>kI — (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 相同於參考實例9的方法，得到下列參考實例1 1的 化合物。 參考實例1 1 4 —〔4 一（4 一氰苯基）—3 —氧基一 1 一哌阱基]一 1 —哌啶醋酸甲酯 起始物質·· 4 一〔N — (2 —氯乙基）一N —〔N —（4 一氰苯基）胺基甲醯甲基〕胺基〕_1 _哌啶醋酸甲酯 質譜（m/z) :FAB(Pos.) 3 5 7 ( Μ + 1 ) + NMR 光譜（CDC13，TMS 內標）： δ ： 1 . 63-1 . 73 (2H>m). 1.83- 1.86 ( 2H，m)、 2.22-2.28(2H，m)、 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 45 _ 訂 -=-:..1-1:111=-.111^-= 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 403745 A7 B7五、發明説明（43 ) 2.33-2.41(lH，m)、 2.91-2.93 (2H，m)、 3.00 — 3.03 (2H，m)、 3.24(2H，s)、 3 . 4 6 ( 2 H，s )、 3.71-3.74(5H，m)、 7.49(2H，d)、 7.68(2H，d)。 相同於參考實例4的方法，得到下列參考實例1 2的 化合物。 參考實例1 2 4 —〔4 — (4 一脒苯基）一 3 —氧基—1—哌阱基]一 1一哌啶醋酸甲酯鹽酸鹽 起·始物質：4 一〔4 — (4 一氰苯基）—3 -氧基一 1 — 哌阱基〕—1—哌啶醋酸甲酯 質譜（m / z ) : F A B ( P 〇 s ·) 3 7 4 ( Μ + 1 ) + NMR 光譜（DMS0-56，TMS 內標）： <5：1.47(2H*m), 1 .79-1 .81 (2H，m)、 2.21 — 2.31(3H，m)、 2 · 8 9 ( 4 Η，m )、 3.34(4H，m)、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 46 - 4〇S745 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（44 ) 3.62(3H，s)、 3.71-3.73 (2H，m)、 7 . 6 5 ( 2 Η . d ), 7.88 (2H，d)、 9.28(2H，brs)、 9.43(2H，brs) 〇 參考眚例1 .S 將4一〔〔2— (4 —氰苯胺基）乙基]胺基]—1_ 哌啶醋酸乙酯（1 . 0克）溶解在1 〇毫升四氫呋喃及 10毫升水的混合溶劑中，加入〇 . 6 9毫升乙二醛（ _ 40%，水溶液），將混合物在室溫下攪拌15小時，將 溶劑蒸發並用醋酸乙酯萃取殘留物，有機層依序用飽和的 碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗，使有機層經由無水硫酸鎂乾 燥‘並將溶劑蒸發，所得的粗結晶從甲苯-己烷中再結晶， 得到0 · 86克4 —〔4— (4 一氰苯基）—3 -氧基— 1—哌阱基〕一 1—哌啶醋酸乙酯。 質譜（m/z) :FAB 3 7 1 ( Μ + Η ) + NMR光譜（CDC13，TMS 內標）： 占：1 . 2 8 ( 3 Η，t )、 1 . 5 - 1 . 9 ( 4 Η，m )、 2 . 1 - 2 . 4 ( 3 Η，m )、 2.9 — 3.1(4H，m)、 3.22(2H，s)、 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公嫠）_ A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費；合作社印製 .. 五、發明說明（ 45 ) 3 4 6 ( 2 Η S〕 3 * 7 — 3 8 ( 2 Η * m ) \ 4 1 9 ( 2 Η i q〕 7 4 8 ( 2 Η 9 d ' 7 6 9 ( 2 Η 9 d〕 〇 例 1 - 將 羥 基 銨 鹽 酸 鹽 ( 7 ( 〕0 毫 克 ) 溶解 在 1 0 0 毫 升 乙 醇 中 > 在 室 溫 下 加 入 6 8 〕毫 克 乙 醇 鈉， 經 5 分 鐘 後 9 加 入 2 2 克 ( 土 ) — 順 式- -4 — c 4 -( 4 — 氰 苯 基 ) — 1 — m 阱 基 — 1 3 —呃啶 二 醋 酸 二乙 酯 並 使 混 合 物 迴 流 過 夜 將 反 應 溶 液 >rth 濃 縮， 加 入 2 0 0毫 升 水 y 用 3 0 0 毫 升 氯 仿 萃 取 混 合 物 > 萃取液 經 由 硫 酸鈉 乾 燥 \ 蒸 發 9 然 後 用 矽 膠 管 柱 層 析 法 純 化 (溶 離 液 氯仿 • 甲 醇 = 5 0 : 1 至 2 0 1 ) > 得 到 1 • 5 克 ( 土 )- 順 式 — 4 — C 4 — ( 4 — 羥 脒 苯 基 ) — 1 - -哌 阱 基 ]- -1 ’ 2 -哌啶二醋 酸 二 乙 酯 〇 質 譜 ( m / Z ) ; F A B (P 0 S ) 4 7 6 ( Μ + _ f 1 ) N Μ R 光 譜 ( C D C 1 3 * T M S •內標） δ ; 1 • 2 4 — 1 • 2 8 (6 Η m )> 1 • 7 6 一 1 • 7 8 (1 Η m ). 2 • 0 6 — 2 • 1 1 (1 Η m ), 2 • 2 1 — 2 * 3 0 (2 Η » m ). 2 • 5 5 — 2 • 7 5 (7 Η 9 m ). 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 t裝

頁 I

I

I

I 訂

I

I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -48- 403745五、發明説明（46) A7 B7 4.06 — 4.22(4H，m)、 4 . 8 0 ( 2 Η，s )、6.8 8 (2H，d)、 7 . 5 1 ( 2 Η，d )。 實例2 將乙醇（38毫升）、0 . 90克羥基銨鹽酸鹽及 1 · 6 4克三乙胺添加至3 . 0克4 — [4 一（4 —氰苯 基）一3 —氧基一 1-哌啶基〕—1—哌啶醋酸乙酯中， 使混合物在迴流下加熱3小時，在約3 0°C的溫度下經由 過濾收集形成的結晶，並從氯仿-乙醇中再結晶，得到 2 . 27克4 —〔4- (4 —羥脒苯基）—3 —氧基一 1 —哌阱基〕一 1 —哌啶醋酸乙酯。 元素分析（C2OH29N504) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *裝 訂 ll-l- - : —I: ----------- 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 C ( % ) Η ( % ) 計算值 59.547.24 實驗值 59.31 7.05 Ν ( % ) 17.36 17.32 NMR 光譜（DMSO — TMS 內標） ά : 1 . 1 9 ( 3 Ή ， t )、 1.39-1.4 8 (2H，m)、 1.77-1.80(2H，m)、 2. 16-2.21 (2H，m)、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 49 _ Α7 Β7 403745 五、發明説明（47 2.24-2.2 7 (lH，m 2.8 3 - 2.89 (4H，m 9 8 2 8 1 1 2 6 0 8 /l\ /l\

Η H 7 4

κ—v /IV /IV

Η Η Η Η H s s 5 Q s Η m d s (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 相同於實例1的方法，得到下列實例3的化合物。 實例3 4-〔4— (4 一羥胖苯基）—3 —氧基一1_哌阱基] —1 一哌啶醋酸甲酯 起始化合物：4一〔4— (4 —氰苯基）-3-氧基—1 —哌阱基〕一 1 —哌啶醋酸甲酯 元素分析（C19H27N504· 0. 2 5H20) C ( % ) Η ( % ) Ν ( % ) 計算值 56.63 7.13 17.38 實驗值 56.81 6.79 17-26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 5〇 _ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 4〇S745 b7 _五、發明説明（48) NMR 光譜（CDC13，TMS 內標）： 5:1.73 — 1.86(4H，m)、 2.22-2.28 (2H，m)、 2.3 4 — 2.41 (lH，m)、 2.87-2. 89(2H，m)、 3.02-3.05 (2H，m)、 3 . 2 5 ( 2 H，s )、 3.45(2H，s)、 3.62 — 3.6 5(2H，m)、 3 . 7 3 ( 3 H，s )、 4.83(2H，brs)、 7.3 2(2H，d)、 7 · 6 2 ( 2 H » d )。 實例4 將（±)—順式一 4-〔4 一（4 —羥脒苯基）一1 -哌阱基〕—1，3 —哌啶二醋酸二乙酯（1 · 5克）溶 解在50毫升1當量濃度氫氯酸中並使溶液迴流過夜，將 反應溶液濃縮並用〇D S管柱層析法純化濃縮液（溶離液 :水及水：甲醇=1 : 1)，得到100毫克（±) 一順 .式—4 —〔4 — (4 一羥胖苯基）—1—呢哄基]一 1 — 〔（乙氧羰基）甲基]哌啶一 3-醋酸三鹽酸鹽β 質譜（m/z) ：FAB(.Pos) 448 (M++l) NMR 光譜（DMSO— de，TMS 內標）： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ η _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 403745 五、發明説明（49) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 δ 1 * 1 8 ( 3 Η 9 t ) % 1 7 6 ( 1 Η t m ) 1 9 8 一 2 • 0 1 ( 1 Η > m ) 、 2 1 0 — 2 • 1 9 ( 2 Η m ) 、 4 0 6 ( 2 Η q ) 、 5 6 2 ( 2 Η s ) 、 6 8 9 ( 2 Η d ) 7 5 1 ( 2 Η d ) 9 3 3 ( 1 Η s ) e 實 例 5 將 ( 土 ) — 順 式 — 4 — c 4 — ( 4 一 羥 脒 苯 基 )- 1 — 哌 阱 基 一 1 3 一 哌 陡 二 醋 酸 二 乙 酯 ( 1 • 5 克） 溶 解在 5 0 毫 升 1 當 量 濃 度 氫 氯 酸 中 並 使 溶 液 迴 流 ^sa, 週 夜， 將 反 .應 溶 液 濃 縮 並 用 0 D S 管 柱 層 析 法 純 化 濃 縮 液 ( 溶離 液 : 水 ) ， 得 到 4 5 0 毫 克 ( 土 ) — 順 式 — 4 — C 4 -( 4 '— 羥 胖苯 基 ) — 1 3 — 哌 啶 二 醋 酸 二 鹽 酸 鹽 0 質 譜 ( m / Ζ ) ·· F A B ( P 0 S ) 4 2 0 ( Μ + _ 卜1 ) Ν Μ R 光 譜 ( D Μ S 0 — d β ，T M S內標） δ ： 7 • 1 5 ( 2 Η » d ) 、 〆 —/ >»> 二‘ 7 • 7 1 (2 Γ Η 9 d ) 1 1 0 9 ( 1 Η s ) 〇 實例6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 52 _ 403745 ΑΊ Β7 五、發明説明（5〇 ) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 將 ( ±) 順 式 — 4 — C 4 —— ( 4 一 羥 脒 苯 基 ) 一 1 — 哌阱 基 — 1 9 3 — 哌 啶 二 醋 酸 二 乙 酯 鹽 酸 鹽 ( 1 * 5 克 ) 溶 解 在 1 5 0 毫 升 二 氯 甲 院 中 9 加 入 3 0 0 毫 克 氯 甲 酸 甲 酯 及 3 0 毫 升 0 • 2 當 量 濃 度 氫 氧 化 鈉 水 溶 液 » 使 混 合物在 室 溫 下 攪 拌 1 小 時 > 將有 機 層 分 離 用 水 清 洗 兩 次 > 經 由 硫 酸 鈉 乾 燥 後 濃 縮 所 得 的 殘 留 物 用 矽 膠 管 柱 層 析 法 純 化 ( 溶 離 液 ; 氯 仿 ; 甲 醇 = 5 0 1 ) 9 得 到 8 5 0 毫 克 ( 土. ) 一 順 式 — 4 — C 4 — ( 4 — 甲 氧 Aftil m. 基 脒 苯 基 ) 一 1 一 哌 阱 基 — 1 » 3 — 哌 陡 二 醋 酸 二 乙 酯 〇 質 譜 ( m / Z ) ; F A B ( Ρ 0 S ) 5 1 8 ( Μ + - 卜 1 ) 1 N Μ R 光 譜 ( C D C 1 3， | T M S內標： ) ： δ ； 1 • 2 4 — 1 * 2 8 ( 6 Η » ΙΪ1 ) 1 • 4 7 一 1 • 5 9 ( 3 Η 9 ΙΪ1 ) 、 1 • 7 7 ( 1 Η > d ) 2 • 0 6 一 2 • 1 1 ( 1 Η ， m ) 、 2 • 2 1 — 2 魯 3 0 ( 2 Η > d ) 、 2 * 5 4 — 2 • 6 0 (3 Η f m ) 、 2 • 6 3 — 2 • 7 1 ( 4 Η 9 m ) \ 2 • 8 8 — 2 • 9 5 ( 2 Η 9 m ) 、 3 • 1 7 ( 2 Η * Q ) 3 2 8 ( 4 Η 9 t ) X 3 • 7 8 ( 3 Η s ) 、 4 • 0 6 一 4 • 1 9 ( 4 Η 9 m ) 6 • 8 7 ( 2 Η 赘 d ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 53 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^03745 a7 B7 五、發明説明（51 ) 7.81(2H，d)。 相同於實例6的方法，得到下列實例7的化合物。 實例7 4 —〔4— (4 一甲氧羰基胖苯基）一 3 —氧基一1—哌 阱基〕_ 1 -哌啶醋酸乙酯 起始化合物：4-〔4—(4一脒苯基）-3-氧基-1 一哌阱基〕一 1 —哌啶醋酸乙酯 元素分析（c22h31n5o5) C ( % ) Η ( % ) Ν ( % ) 計算值59.31 7.01 15.72 實驗值59.02 7.03 15.63 N'MR 光譜（CDC13，TMS 內標）： 5 : 1 . 2 8 ( 3 Η，t )、 1.63-1.75(2H，m)、 1 · 8 3 — 1 · 8 6 ( 2 Η，m )、 2 . 22 — 2 · 28 (2H，m)、 2.3 3- 2.41(lH，m)、 2.90 — 2. 92(2H，m)、 3.01 — 3.0 4(2H，m)、 3 . 2 3 ( 2 H，s )、 3 . 4 5 ( 2 H ， s )、 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格U10X297公釐）_ 54 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4〇S745 b7__五、發明説明（52 ) 3 · 69-3 · 72 (2 H，m)、 3 . 7 8 ( 3 Η，s )、 4.19(2H，q)、 7 . 4 Ο ( 2 Η，d )、 7 . 9 Ο ( 2 Η，d )。 實例8 將4 —〔4 一（4 一羥脒苯基）—3 —氧基一 1_哌 阱基〕—1—哌啶醋酸乙酯（0 · 8克）溶解在8毫升水 中，用冰冷卻下加入0.21克氫氧化鋰單水合物，使混 合物在冰冷卻下攪拌3 0分鐘，加入飽和的氯化銨水溶液 並將混合物濃縮，經由過濾收集形成的結晶，得到 0.67克4 —〔 4-(4-羥脒苯基）—3-氧基-1 —哌阱基〕一 1 -哌啶醋酸。 元秦分析（Ci8H25N504· H20) C ( % ) Η ( % ) Ν ( % ) 計算值 54. 95 6.92 17.80 實驗值 55. 14 6.6 6 18.00 NMR 光譜（DMSO— de+CF3C00D ’TMS 內 標）： 5:2. 11-2. 14(2H，m)、 2 · 3 8 ( 2 H，m )、 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 55 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ>*3 A7 B7 五、發明説明（53 ) 3.17(2H，m)、 3.64 — 3.77(5H，m)、 4.04-4. 07(2H，m)、 4 . 1 8 ( 4 Η · m ), 7.65(2H，d)、 7.83(2H，d) » 相同於實例6的方法，得到下列實例9至10的化合 物。 實例9 4 —〔4— (4 一甲氧羰基脒苯基）_ 3 —氧基一1—哌 阱基〕-1—哌啶醋酸甲酯 起始化合物：4-〔4— (4 —脒苯基）—3 —氧基—1 —哌阱基〕—1 一哌啶醋酸甲酯 元素分析（C21H29N505· 0 . 2 5H20) C ( % ) Η ( % ) Ν ( % ) 計算值 57. 85 6.82 1 6.06 實驗值 57. 70 6.6 0 16.20 NMR 光譜（CDC13，TMS 內標）： 5:1.63-1.73(2H，m)、 1.83-1.86(2H，m)、 2 . 2 2 - 2 . 2 8 ( 2 H，m )、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-56 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 403745五、發明説明（54 A7 B7 2.34-2.40(lH，m) 2.89 — 2.92 (2H，m) 3.00-3.03(2H，m) 3 . 2 4 ( 2 Η，s )、 3 . 4 5 ( 2 Η，s )、 3.70-3.72(2H，m) 7 3 ( 3 Η，s ) 7 8 ( 3 Η，s ) 4 Ο ( 2 Η，d ) 9 Ο ( 2 Η ，d ) 3 3 7 7 實例1 Ο 4 —〔4— (4 —乙氧裁基胖苯基）—3 —氧基—1—哌 阱基〕一1—哌啶醋酸乙酯 起始化合物：4 —〔4一（4 —胖苯基）—3 —氧基—1 -哌阱基〕一 1 —哌啶醋酸乙酯鹽酸鹽 元素分析（C23H33N505· 0 . 2 5Η20) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本1·) 科'1〆 1裝·

，tT .—k . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C ( % ) 計算值5 9 . 5 3 實驗值5 9 · 6 1 Η ( % ) N ( % ) 7.28 15.09 7.13 15.08 NMR 光譜（CDC13，TMS 內標）： <5:1.28(3H，t)、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 57 _ 403745 A7 B7 五、發明説明（55 ) 1.35(3H，t)、

2 /tv 3 7 1 I 3 6 IX 2 2 2 12 2 2 I I I I 3 3 4 0 8 2 3 9 6 8 8 2 2 2 o 4 2 9 IX o 4 o 2 2

H H H H H H m m m m m m 2 3 2 3 3 2 5 4

Η H s s 2 /V 3 7 3 - o 7 4 /tv 5 2 4 I 7 1- 4

H H m m 7*'— ----------' A — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 7 2 /«V 3 4 9 2

Η H d d 構 結 學 化 之 物 合 化 的 到 得 中 例 實 述 上 出 列 下 以 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格U10X297公釐）_ 58 - A7 B7 ^03745 五、發明説明（铋）

x2-r3

Ex.No. R1 X1 R2 X2 R3 sal. 1 ΗΟ-Ν、 ^— η2ν CH2 -COOC2H5 CH2 -COOC2H5 4 ΗΟ-Ν、 ^— η2ν CHz -COOC2H5 CH2· -COOH 3HCI 5 Η〇-Νν >— h2n CH2 -COOH CH2 -COOH 3HCI 6 0Η3〇γΗΝ Ο ch2 -COOC2H5 CH2 -COOC2H5 -

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Ex.No. R1 X1 R2 2 HO-N、 V- h2n ch2 -COOC2H5 3 h〇-N； h2n CH2 -COOCHa 7 ΟΗ3〇γΗΝ ( 〇 CH2 -COOC2H5 8 HO-N、 — h2n CHa -COOH 9 HN- ^— CH3〇s^HN CHz -COOCHa 10 MN>_ Ο,Η,εγΗΝ o CH2 -COOC2H5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 六、申請專利範圍 附件一（A ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第8 6 1 0 6 5 4 6號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國88年9月呈 1 .下列通式（I )之經取代的胖基苯衍生物或其鹽 類：

   上式中的符號具有下列的定義： R 1 :可在活體內轉化成胖基的基團且係爲羥胖基或C i -C 4院氧裁基胖基： R 2及R3:相同或不同且各代表羧基，或可在活體內轉化 成羧基.的基團即爲C i — C 4烷氧羰基； | 經濟部智慧財產局員工消費全作社印製 X1及X2:相同或不同且各代表Ci — C4伸烷基； m : 0 或 1 ; η : 0或1，其條件是當m=〇時，n = l。 2 .如申請專利範圍第1項之經取代的胖基苯衍生物 或其-鹽—類.，-其-中至少二個R 2及-R 3爲可在—活—體肩轉化成羧-- \ 基的基團即Ci—C*烷氧羰基。 3 .如申請專利範圍第1或2項的經取代的脒基苯衍 本紙浪尺度逋用中国國家梯準（CNS)A4规格（2丨〇x297公釐） 六、申請專利範圍 附件一（A ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第8 6 1 0 6 5 4 6號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國88年9月呈 1 .下列通式（I )之經取代的胖基苯衍生物或其鹽 類：

   上式中的符號具有下列的定義： R 1 :可在活體內轉化成胖基的基團且係爲羥胖基或C i -C 4院氧裁基胖基： R 2及R3:相同或不同且各代表羧基，或可在活體內轉化 成羧基.的基團即爲C i — C 4烷氧羰基； | 經濟部智慧財產局員工消費全作社印製 X1及X2:相同或不同且各代表Ci — C4伸烷基； m : 0 或 1 ; η : 0或1，其條件是當m=〇時，n = l。 2 .如申請專利範圍第1項之經取代的胖基苯衍生物 或其-鹽—類.，-其-中至少二個R 2及-R 3爲可在—活—體肩轉化成羧-- \ 基的基團即Ci—C*烷氧羰基。 3 .如申請專利範圍第1或2項的經取代的脒基苯衍 本紙浪尺度逋用中国國家梯準（CNS)A4规格（2丨〇x297公釐） A8 B8 C8 D8 403745 六、申請專利範圍 生物或其鹽類，其中m=l。 4 ·如申請專利範圍第1項的經取代的脒基苯衍生物 或其鹽類，其爲： 4 -〔4 — (4 一羥基脒苯基）一3-氧基一 1 一哌 阱基〕一 1—哌啶醋酸乙酯、4 一〔4 一（4 一麴基脒苯 基）—3 —氧基一 1 一哌阱基〕一 1 一哌啶醋酸甲酯、4 —〔4 — (4 一甲氧羰基胖苯基）一 3 —氧基一 1 一呢阱 基]—1—哌啶醋酸乙酯、4 一〔4— (4 —甲氧羰基脒 苯基）一 3 —氧基-1 一哌阱基〕_1一哌啶醋酸甲酯 、及4-〔4— (4—乙氧羰基脒苯基）-3-氧基-1 一哌阱基〕—1 —哌啶醋酸乙酯。 5·如申請專利範圍第1項的經取代的脒基苯衍生物 或其鹽類，其爲4 —〔4 一（4 一羥基脒苯基）一3 —氧 基—1—哌阱基〕—1—哌啶醋酸乙酯》 6· —種用於拮抗GP I I b/I I I a受體或抑制 血小板凝聚之藥學組成物，其中含下列通式（I )之經取 代的脒基苯衍生物或其鹽類，及藥學上可被接受之載劑：

   上式中的符號具有下列的定義： R1:可在活體內轉化成脒基的基團且係爲羥脒基或c1_ ____ C 4烷氧羰基脒基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X；297公嫠） Tn LI av^i *1^ In .1^1 m alk m ϋ - i L /- (請先閲讀背面之注意事項再填芦) 訂. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -2 - A8 B8 C8 D8 403745 六、申請專利範圍 R2&R3: 或不同且各代表羧基或可在活體內轉化成 竣基的基團即爲Ci_ C 4烷氧羰基； X1及X2:相同或不同且各代表（^—(:^申烷基； m : 0 或 1 ; π : 0或1’其條件是當^=0時，n = l » 7 ·如申請專利範圍第6項的藥學組成物，其爲 GPIIb/i〗！^受體之對抗劑。 8 :如申請專利範圍第7項的藥學組成物，其爲血小 板凝聚的抑制劑。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .►! 本紙張尺度適用.中國國家捸準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ 3 - II：