CS226746B2 - Method of preparing pyrrolidine derivatives - Google Patents
Method of preparing pyrrolidine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS226746B2 CS226746B2 CS825575A CS557582A CS226746B2 CS 226746 B2 CS226746 B2 CS 226746B2 CS 825575 A CS825575 A CS 825575A CS 557582 A CS557582 A CS 557582A CS 226746 B2 CS226746 B2 CS 226746B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- oxo
- formula
- hydrogen
- pyrrolidinyl
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 title claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- -1 diisopropylamino Chemical group 0.000 claims description 44
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- RKAIYYLGFYGDSO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl)acetic acid Chemical compound OC1CCN(CC(O)=O)C1=O RKAIYYLGFYGDSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 3
- RKAIYYLGFYGDSO-SCSAIBSYSA-N 2-[(3r)-3-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl]acetic acid Chemical compound O[C@@H]1CCN(CC(O)=O)C1=O RKAIYYLGFYGDSO-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims 2
- DQQHMRVHTMHDGE-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethylpiperidin-1-yl)ethanamine Chemical compound CC1CCCC(C)N1CCN DQQHMRVHTMHDGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RKAIYYLGFYGDSO-BYPYZUCNSA-N 2-[(3s)-3-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl]acetic acid Chemical compound O[C@H]1CCN(CC(O)=O)C1=O RKAIYYLGFYGDSO-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 5
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 5
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- STDUAJGQCNHVFQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CN1CCC(O)C1=O STDUAJGQCNHVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- DQQHMRVHTMHDGE-DTORHVGOSA-N 2-[(2r,6s)-2,6-dimethylpiperidin-1-yl]ethanamine Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1CCN DQQHMRVHTMHDGE-DTORHVGOSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000004665 defense response Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- IVUOMFWNDGNLBJ-GSVOUGTGSA-N (2r)-4-azaniumyl-2-hydroxybutanoate Chemical compound NCC[C@@H](O)C(O)=O IVUOMFWNDGNLBJ-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- KFCHBMSVKKTTFA-ZCFIWIBFSA-N (3r)-3-trimethylsilyloxypyrrolidin-2-one Chemical compound C[Si](C)(C)O[C@@H]1CCNC1=O KFCHBMSVKKTTFA-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- AFENDNXGAFYKQO-VKHMYHEASA-N (S)-2-hydroxybutyric acid Chemical compound CC[C@H](O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNEMQDYHVYTWNW-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2,6-dimethylpiperidine Chemical compound CC1CCCC(C)N1O MNEMQDYHVYTWNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTYPTVXRTCJVOH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl)-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)CN1CCC(O)C1=O XTYPTVXRTCJVOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLTIMEXKPRJOIS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-methyl-2H-pyridine hydroiodide Chemical compound I.CN1C=CC=CC1Cl KLTIMEXKPRJOIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPXNXMNCBXHYLQ-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCCC1 IPXNXMNCBXHYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031872 Body Remains Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100022176 Mus musculus Gstz1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000369 acute toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940047583 cetamide Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N ethenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(N)=O SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- JZWFOCRDEOZWEJ-ZCFIWIBFSA-N ethyl 2-[(3R)-3-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1CC[C@@H](O)C1=O JZWFOCRDEOZWEJ-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229950005514 glycyclamide Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical group [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940041476 lactose 100 mg Drugs 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N magnesium;octadecanoic acid Chemical compound [Mg].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 description 1
- CURJNMSGPBXOGK-UHFFFAOYSA-N n',n'-di(propan-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCN CURJNMSGPBXOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIXPSGNZQPKXTG-UHFFFAOYSA-N n-(2-oxopyrrolidin-1-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NN1CCCC1=O SIXPSGNZQPKXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HJHVQCXHVMGZNC-JCJNLNMISA-M sodium;(2z)-2-[(3r,4s,5s,8s,9s,10s,11r,13r,14s,16s)-16-acetyloxy-3,11-dihydroxy-4,8,10,14-tetramethyl-2,3,4,5,6,7,9,11,12,13,15,16-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylidene]-6-methylhept-5-enoate Chemical compound [Na+].O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C([O-])=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C HJHVQCXHVMGZNC-JCJNLNMISA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Electronic Switches (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby derivátů pyrrolidinu, které mají cenné farmakologické vlastnosti.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby nových derivátů pyrrolidinu obecného vzorce I
CD v němž
Ί
R znamená vodík nebo alkanoylovou skupinu s až atomy uhlíku,
R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a
R^ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce -(CHg^-NR^R^ ve kterém n znamená celé číslo od 2 do 4 a R^ a R^ znamenají vodík nebo alkylovou skupinu
226 746 s 1 až 7 atomy uhlíku nebo společně s atomem dusíku znamenají popřípadě jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku substituovaný pyrrolidinový, piperidinový nebo morfolinový zbytek, a adičních solí sloučenin obecného vzorce I, které mají bézický charakter, s kyselinami·
Tyto sloučeniny jsou nové a vyznačují se cennými farmakodynamickými vlastnostmi·
Výraz nižší alkyl používaný v předloženém popisu vynálezu označuje přímé nebo rozvětvené, nasycené' uhlovodíkové zbytky, které obsahují nejvýše 7, výhodně nejvýše 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl apod. Výraz nižší alkanoyl označuje přímé nebo rozvětvené, nasycené zbytky mastných kyselin, které obsahují nejvýše 8, výhodně nejvýše 4 atomy uhlíku, jako je formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl apod·
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují alespoň jeden asymetricky substituovaný atom uhlíku; předložený vynález zahrnuje jak způsob výroby opticky jednotné enantiomerní formy těchto sloučenin, tak i způsob výroby jejich .směsí (zejména racemátŮ)·
226 746
Výhodně se předložený vynález týká způsobu výroby
2 sloučenin obecného vzorce Σ, v němž R a R znamenají vodík a R3 znamená vodík, 2- (diisopropylamino) ethylovou skupinu nebo 2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethylovou skupinu.
Zcela zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzore® i jsou.
(R/S)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethylJ-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid a (R/S/-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyřr olidiny1)асеtamid»
Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou:
(R) -cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid, (S) -cis-N-L2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-.pyrrolidinyl)acetamid, (R) -2- (3-hydroxy-2-oxo-l-pyrr olidiny Dacetamid, (S) -2-(3-bydroxy-2-oxo-l-pyrrolidiny1)acetamid a (R/S)-N-[2-(d íi sopropylamino)e thy1]-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid·
Sloučeniny obecného vzorce I, a pokud mají bázický charakter, jejich farmaceuticky: přijatelné adiční soli s. kyselinami se podle tohoto vynálezu vyrábějí tím, že se
- 5na sloučeninu obecného vzorce II
226 746
(II) v němž
R má shora uvedený význam, působí karboxylovou kyselinou obecného vzorce III
I (III)
GH
R* COOH v němž o
R má shora uvedený význam a
R11 znamená vodík: nebo alkanoylovou skupinu s až atomy uhlíku, nebo, když R3 ve vzořici. n znamená' ' vodík, také jinou skupinu, která je odštěpCtelná amoniakem, nebo jejíá reaktivním funkčním derivátem, načež se získaná směs diastéreossomerů ' popřípadě rozdělí na odpovvdající racemáty, nebo/a
226 748 získaný racemát sloučeniny obecného vzorce I, v němž R1 znamená vodík nebo/a R3 znamená bázický zbytek, se popřípadě štěpí na optické antipody, nebo/a sloučenina obecného vzorce I, která·má bázický charakter, se popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou·
Podle postupu podle vynálezu se mohou sloučeniny vzorce I vyrábět tím, že se na amin vzorce II působí karboxylovou kyselinou vzorce III nebo jejím reaktivním funkčním · derivátem. Ponžívá-li se volné karboxylové kyseliny vzorce III, pak se pracuje účelné v inertním organickém rozpouštědle a v přítomnooti kondenzačního činidla. Vhodnými inertními organickým rozpouštědly jsou najpíklad ethery, jako , tetrahydrofuran, diettylether, terc.butylmeehylether, dioxan, dimettylether ethylen! lykolu nebo pod. rozpouštědla, halogenované·uhlovodíky, jako meetylenchlorid, chloroform, l^-dichlorethan nebo pod., acetonitril, dimethylformamid nebo pod. Vhodnými kondenzačními činidly jsou například diclklohexylkarboddirid, popřípadě společně·s N-hldroxysukciniridem, 1-(1ííší alkyl)-. i2ihalogenpyyidiniové soli apod. Přitom · se pracuje v rozmezí teplot od asi O °C aí do asi teploty varu reakční sm^s, · účelně však při teplotě místrnsi·
22В 74В
Používá-li se pro shora uvedenou reakci reaktivního funkčního derivátu karboxylové kyseliny vzorce III, pak přicházeeí v úvahu především očppvíddjící
К estery karboxylové kyseliny, zejména nižší alkylestery, jako meetylester a eťhylester, oddovíídjící halogenidy karboxylové kyse^ny, zejména chloridy karboxylové kyseliny, odpoovídajcí anydridy karboxylové kyseliny a smíšené jnydridy (například s á^tylensulfon fovou kyselinou, s ethylesterem mravenčí kyseliny apocd), vdpovíddjjcí imidazoliay karboxylové kyselily apode Reejtivní funkční deriváty karboxylových kyselin vzorce III se nemusí ve ' všech případech izolovat, nýbrž se mohou vyrábět in situ a bezprostředně se dále zorjcovívíjí. Účelně se pracuje v inertním, organickém rozpo^E^t-ě^le, přičemž při^ch—v úvahu zejména již shora zmíněná rozpouštědla..Podle reajkivity použitého derivátu karboxylové kyseliny se pracuje v rozmezí teplot od asi . O °C do teploty varu reakční směěi·
PovžívV-li se volné karboxylové kyseliny vzorce III v přítomnos! reaktivního kondenzačního činidla nebo .zejména reaktivních funkčních derivátů této kyseliny, jako například vdpovíídjících halogenidů nebo aiiydridů karboxylové kyseliny, pak při^cházeeí
- 8 226 746 jako výchozí látky v úvahu jen takové sloučeniny, ve kterých R11 neznamená vodík.
Při výhodném provedení se používá nižšího- alkylesteru karboxylové kyseliny vzorce III a nadbytku aminu vzorce II jako rozpouštědla. Je-li žádoucí získat amid vzorce I, který není substituován na atomu dusíku, pak se jedná v případě sloučeniny vzorce II o amoniak, který se používá výhodně ve vodném nebo alkoholickém (zejména methanolickém) roztoku. Přitom se musí dbát na to, že se při použití nadbytku amoniaku odštěpuje nižší alkanoylové skupina, která je popřípadě přítomna ve výchozí látce vzorce III, přičemž se získá sloučenina vzorce .1, v němž R^ znamená vodík. Totéž platí, jestliže rH ve výchozí látce vzorce III znamená jinou skupinu, která je odštěpitelná amoniakem. U skupin, které jsou odštěpitelné působením amoniaku, se jedná především o acylové skupiny, například o alkanoylové skupiny (jako o již zmíněné nižší alkanoylové skupiny), dále pak o alkanoylové skupiny, které jsou substituovány halogenem, alkoxyskupinami nebo aryloxyskupinami nebo pod. (jako je chloracetylová skupina, trifluor— acetylová skupina, methoxyасеtylová skupina, fenoxyace|ylová skupina atd.), o popřípadě halogenem nebo pod. substituenty substituované alkoxykarbonylové' skupiny nebo aralkyloxykarbonylové skupiny (jako
226 746 benzyloxykarbonylovou skupinu, 1Г1сЫоге1ЬохукагЬоnylovou skupinu, eriOoornethoxykaobonylovou skupinm. apoO.), o aroylkarbonylové skupiny (jako o . ienzoolformylovou skupinu atd.), . o acylové zbytky opticky aktivních kyselin, jako je (3-oxo~-,7 jY-trimetC!^“ -oxabicyУk<02',2,l]Cept-l-yl)aoi-OIylová skupina atd»
Dělení získané směsi· diastereošoooeoů na odpovídající oacemáty se provádí podle o sobě známých metod, které jsou každému odbooníkovi běžné. Požadované oozdělení se může provádět například pomocí choom^a.oé^rafCckých m^etod» t Racemáty sloučenin vzooce I, v němž r1 znamená '
vodík nebo/a Ru znamená bázický zbytek, se mohou štěpit tím, že se tyto sloučeniny esterófikují působením opticky aktivní karboxylové kyseliny, jako vinné kyssliny, (+)-di-O,Oz-p-toluoyl-D-vňnné kyseliny, (-)-(3-oxo-4^7>7-еrioethУ 1-2-oxabicyklo[2,2,l]Ceppеl-yl)karboxylové kyseliny nebo pod. popřípadě tvoří s takovou kyselinou sůl, a potom se takto získané . diasteoeo:isomerní sloučeniny pojpřípadě sooi, oozddlí, .nappíklad. frakční krystalizací nebo pomocí ' chromaaoorafických metod a opticky jednotné sloučeniny vzorce I se uvolní štěpením esteru popřípadě působením báze#
226 746
Výroba farmaceuticky přijatelrých edičních aolí sloučenin vzorce I s kyselinami se provádí obvyklými a každému známými metodami. V úvahu ppicirázejí jak sdi s anorganickými tak i sdi s organickými kyselinami, například' hydroohlooidy, hydrobromidy, sulfáty, meehlιalulfonáty, p-toluensulf máty, oxaláty, tartráty, citráty, mmleináty, askorbáty, acettty apod·
V další čássi se popisuje výroba mezZproduktůí
Nižší alkylestery sloučenin obecného vzorce III se mohou vyrábět tím, že se derivát .pyrrllicilnonu obecného vzorce V
(V)) v němž
Z znamená chránicí skupinu, uvádí v reakci s bází, která je schopna oddělit atom vodíku od atomu dusíku v poloze 1, nappíklad s hydridem sodným, načež se získaný aniont uvádí v reakci se sloučeninou obecného vzorce VI · 11 w
226 746 (VI) v němž
R má shora uvedený význam, znamená atom halogenu, a znamená alkylovou skupinu s 1 - 7
Takto se získá sloučenina obecného atomy hilí^u.
vzorce VII
(Vlij
v němž o
R2 R a Z maaí shora uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce VII, v němž Z znamená nižší alkazylovou skupinu, jsou nižšími alkylestery
228 746 sloučenin obecného.vzorce III, v němž R11 znamená nižší alkanoylovou skupinu. Nižší alkylestery sloučenin obecného vzorce III, v němž r11 znamená vodík, se mohou získat tím, že se zé sloučeniny obecného vzorce
VII odštěpí chránící skupina označená symbolem Z·
Karboxylové kyseliny obecného vzorce III, v němž R^ R znamená vodík, tj. sloučeniny obecnéh® vzorce III®
(iiia)
v němž
R R ' ‘
R má shora uvedený význam, se mohou získat tím, že ve sloučenině obecného vzorce VIIRhydrolyzuje esterová skupina, a předtím, potom nebo ve stejném pracovním stupni se odštěpí chránící skupinaRZ.RKarboxylové kyseliny obecného vzorce III,
226 746 v němž r11 znamená'· ni^í alkanoylovou skupinu, se mohou získat tím, ' íe se na sloučeninu obecného vzorce lila působí činidlem yostklujícím nižší alkanoylovtu skupinu, lapyíklad antydridem nižší alkankarboxylové kyseliny nebo chlordeem nižší alkankarboxylové kyseliny. Jiné zbytky, jako (3-oxo-4,7,7-toirethyl-2llxabicykll·l ·£2,2,llheytlllllkkarbltyl, se mohou zavést analogie— kým způsobem, nappíklad pomocí (3-lX0ll,7,7“toirettyll2-lxabicykll[2,2,1IhθlУ-lll1)karb lnyllhllr idu»
Sloučeniny vzorce V se mohou vyrábět nayríklad z 3-hydrotχl2-pyloolidinl)lu, a to zavedením žádané chránící skupiny» metody k zavedení . chráraci skupiny se mění vždy podle její povahy, jsou však každému oIboorinkovi běžné.
Určité sloučeniny obecného vzorce V se mohou vyrábět také z 4larinol2-hydroxyrátelné kyseliny, a to metodam, které v jednném pracovním stupni' ummonují cykližaci·a zavedení žádané chránící skupiny. Tak lze nappíklad k 3-(trirlthyltilyloxl)-2-^yyrrolidltmu dospět tím, žé se 4-amino·l2lhldroxlmáselná kyselina v yříOorlooti malého m^n^ožst^^ trirethylchllrtiaalu uvádí v reakci s hlxamrlhhУditilíalnem nebo s bis-(trii relhhlsi]lrl)m(>člvillu nebo s bit-(trimell:hlstlyl)l acetarid.er<>
226 748
Sloučeniny obecného vzorce III obsahují v poloze. 3 5-člexmého heterocyklu · jeden asymeericky subbtituo— vaný atoe Uilíku· OddPvíddjící ttereocheeické poměry určují ttereocheeické poměry u sloučenin obecného vzorce I, které byly vyrobeny ze sloučenin obecného vzorce III. Stereocheeické poměry v poloze 3 5-čleméého heterocyklu sloučenin vzorcd IH jsou pak určovány meeiprodukty nebo/a metodami používanými při výrobě těchto sloučenin·
Jak již bylo uvedeno, jsou deriváty pyrrolidinu vzorce I novými sloučeninami s mimořádně· cennými farmakodynamickými vlastnostmi. Tyto sloučeniny maaí jen nepatrnou toxicitu a ukázalo se, že v dále popsaném pokusu na zvi!reH, působí prooi mozkové nedostatečnosti, která byla experimentálně vyvolána.
Testovacím zařízením je klič, jejíž dno je tvořeno mřížkou, do které lze přivádět elektrický proud (30 x 40 cm)· a v pravém rohu vpředu je umístěna šedivá destička z platické hmoty (15 x 15 x 0,8 cm))· Nez« kušení sammi krys (^monosi 100 až 120 g) se ji ed^t^otLÍ^^^ě umístí na šedivou destičku. Jakmle krysy sestoupí z destičky na dno klece ve formě mřížky, dostanouelektrický šok do tlapky (0,8 mi)· NOrmmání. reakcí nezkušených krys je, že znovu vyskočí na deetičku· Protože však krysy stále znovu zkouše! seskoočt z des15 228 746 tičky na mřížkové dno klece, musí se postup s udílením šoku do tlapky pro každé zvíře třikrát až pětkáát opakoval;. Po těchto třech až pěti opakováních na jedno zvíře vykazují krysy ,tzv. pasivní obrannou -reakci”', tj. varují se sestoupit z destičky na dno klece ve formě mřížky, protože vědí, že budou potrestány.
Bezprostředně potom se vytvoří tři ' skupiny vždy po 30 krysách. První skupina krys .dostane injekci (i.p.) 0,3 mg/kg skopolaminu a destioovanou vodu (2 ml/kg p.o.). Druhá skupina krys dostane injekci (i.p.) 0,3 mg/kg sko.polaminu a orálně dávku testované sloučeniny. Třetí skupina krys dostane opět orálně pouze . destiowanou vodu.
Po 2 hodinách se každá krysa jedenkrát umístí na destičku testovací klece. Kriteriem pro posuzování tohoto testu ke zjištění účinku preparátu.na krátkodov bou pamět je, zda zvíře po dobu 60 sekund na - destičce zůstane nebo ne (výsledek může tedy pro každé zvíře znít pouze ano nebo íí). Statistická významnost rozdílů mezi výsledky dosaženými u první a u druhé skupiny se zjistí - pomocí Chi-Quadratova testu.
až 75 % - zvířat, která byla ošetřena pouze podáním destilvvané vody (p.o.), se vzpomene 2 až 4 hodiny po naučení se pasivní obranné reakci ještě na to, že má zůstat na destičce. U 85 až 92 % zvířat·, která byla ošetřena podáním skopolaminu (0,3 mg/kg i.p.) a deeti1ováné vody (p.o.) se dá po dobu 3 až 4 hodin zjistit vymazávací efekt na krátkodobou pammí, tj. tato zvířata
- 16 226 746 zapomněla, že musí zůstat na destičce. Látka, která má schopnost působit proti mozkové nědostatečnosti, může potlačit blokování krátkodobé paměti, které bylo vyvoláno injekcí (i.p> 0,3 mg/kg scopolaminu. Dávka přípravku se potom označí jako aktivní* vůči scopolaminu, jestliže počet kladných výsledků ano* dosažený u zvířat, která byla ošetřena scopolaminem (0,3 mg/kg i.p.) a u kontrolních zvířat, kterým byla podána toliko destilovaná voda (p.o.) se významně liší.
V následující tabulce je uvedeno, při kterých dávkách vykazují určité sloučeniny vzorce I ve shora popsaném testu významnou aktivitu. Tabulka obsahuje kromě toho údaje akutní toxicity (DL^q v mg/kg při jednorázové orální aplikaci myšími’·
Tabulka sloučenina významně účinné dávky v mg/kg ρ·ο·
228 746 dl5O v mg/kg p.Oa
0,01
0,03
0,1
0,3
1,0 > 5000 > 5000 > 5000 > 5000
Е > 5000 *
228 748 sloučenina A: (R/ S)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethylJ-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl>acetamid sloučenina B: (S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid sloučenina C: (R)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid sloučenina D: CR/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid sloučenina E: (R/S)-N-[2-(diisopropylamino)ethylJ-5-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid.
Sloučeniny vzorce I a farmaceuticky použitelné adiční soli sloučenin vzorce I, které mají bázický charakter, s kyselinami, se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky se mohou aplikovat orálně, například ve formě tablet, tablet opatřených vrstvou laku, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí·. Aplikace se však může provádět také rektálně, například ve formě čípků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků·
226 746
Léčiva, která obsetují. sloučeninu vzorce I nebo farmaceuticky použžtelnou adiční sůl sloučeniny vzorce I, která má bázický charakter, s kyselinou, se mohou vyrábět tím, že se jedna nebo někooik sloučenin vzorce I nebo farmaceuíicky použžtelných adiáních solí sloučenin vzorce I, které . maj bazický charakter, s kyselinami, a popřípadě jedna nebo nlkooik dalších terapeuticky cenných látek převede na galel.ico·ou formu.
Pro výrobu tablet, ' lakovaných tablet, dražé a tvrdých želltlnovýcl kappsí se může sloučenina vzorce I zpracovávat s farmaceuiicky inertním., anorganickými nebo organickými nosnými a pomocnými látkami. Jako takovéto látky se m^Inu používat například pro tablety, dražé a tvrdé želltlnové kapsle lak^sa, kukuřičný škrob nebo deriváty těchto látek, maatek, kyselina stearová nebo její sooi atd. z
Pro měkké želaHnové kapsle jsou vhodné jako takovéto látky například rostlinné oleje, vosky, tuky,potopovné a kapalné polyoly atd.
pro výrobu roztoků a siru-ipů se jako takovéto látky'' 'Hodí lapříOl.ad voda, sacharosa, invertní cukr, glukosa apod·
Pro injekční roztoky ' se jako pomocné látky hodí n^j^př^kl^ad voda, alkoholy, p^olyoly, glycerin,
20rostliirné oleje atd·
228 · 746
Pro čípky se jako pomocné látky hodí například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polokapalné nebo kapalné polyoly apod»
Farmaceuuické· přípravky mohou vedle toho obsahovat ještě konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla, stabilizátory, smááedda, ernuUgááory, sladidla, barviva, arornuaizujíeí prostředky, sooi k ovlivňování osmuoiekého tlaku, pufry, povlakové prostředky nebo antioxidační prostředky. Dále mohou obsahovat tyto přípravky také ještě další terapeuticky eenné' látky*
Sloučeniny vzoree I a farmaceuticky použžtelné adiční ' sooi sloučenin vzoree I, které mnat bázieký’' charakter, s kyselinarii, lze používat při léčení poppípadě k zabránění mozkové nedootatečnooti popřípadě ke zlepšení intelektuální sehopnoost, například při mozkové mtvici, v ááeiitrii, při alkoholismu atd* Dávkování se může pohybovat v širokém rozmezí a v každém jednotlivém případě se přiro·
-g226 746 ženě přizpůsobuje individuálním okolnostem. Obecně se smí při orální aplikaci aplikovat dernií dávka od asi 10 do 2500 mg, přičemž se však může i horní uvedená mez překročit, jestliže se to ukáže jako nutně.
V následujících příkladech, které ilustrují předložený vynález, aniž by jeho rozsah nějakým způsobem omeeovvly, jsou veškeré teploty uváděny ve stupních Ceesia.
Příklad 1
K 51,9 g (R/S)-3-trimeeh.yllilylčxy-2-pyooolidinonu a 136 ml ethylesteru boomoctové kyseliny v 520 ml bezvodého acetonitrilu se oa míchá• o ní při teplotě mezi 45 a 50 C během 30 mnut po iástech přidá' 36,3 g asi 55$ disperze hydridu sodného v minerálům oleji. Potom se reakční směs během 30 minut za míchání zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem, 1 hodinu se dále míchá za varu pod zpětným chladičem a potom se zfiltiuje. Filtrát se odpaří a zbptek, který obsahuje ethylester- (R/S)-2-(3-trimeethlsily1oxy^-oxool-.pyirOoidinyl^ctové kyseliny, se rozpuutí /
v 500 ml tetrahydrofuranu, K tomuto roztoku se přidá ml IN roztoku chlorovodíkové kyseliny a po 15 m.nutách 7,2 g hydroge^^^^anu sodného, načež se
- 21226 746 reakční směs míchá 7 minut při teplotě míatnoeti'a potom se odpaří· Zbytek se ' třikrát extrahuje acetonitrieem a ppojené acetonitrilové extrakty se odpaří· Zbytek se chromáografuje na silkkagelu (velikost' částic 0,2 až 0,5 mm). Pomocí mmehylenchloridu a ethylacetátu eluovaný ethflester (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)octové kyseliny se nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a n-hexanu (1:2) a potom má teplotu tání 80,5 až 81 °C·
b) K 2,50 g ethylesteru (R/S)-2-qpix«3xf(3-hydIrxy--2-xo---pyУIΌlidiiyl)octové kyseliny se přidá
11,5 ml asi 2*5% roztok hydroxidu amonného, načež se reakční směs míchá 1 hodinu při teplotě místnooti, Reakční směs se potom smísí s ' přídavkem acetonntrilu a odpaří . se. Ke zbytku se pětkrát přidá acetonntitfLi a žvy se směs odppaí· Získá se (R/S)-2«-(3-hydroxy· -2-sxs-l-pyrrslidiiyl)acetímLd, který po překrystalování ze směsi methanolu a diethýletheru (1:2) taje při 163 až . 164 °C·
Příklad 2
4,5 g ethylesteiui (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidliyl)octové kyseliny se zahřívá s 7,1 g
226 746 cis-2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethylaminu 3,5 hodiny pod atmosférou dusíku na teplotu 100 °C. Potom se к reakční směsi přidá diethylether, směs se rozmíchá, zfiltruje se a zbytek na filtru (6,5 g) se chromatograáuje na 30 g silikagelů (velikost částic 0,2 až 0,5 шф)· Methylenchloridem a methanolem eluovaný (R/S)-ois-N-[2-(2,6-dime thyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid vykazuje po překrystalování z ethylacetátu teplotu tání 131 až 132 °C.
Příklad 3
4,5 g ethylesteru (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)octové kyseliny se zahřívá spolu s ¢,1 g 2-(diisopropylamino)ethylaminu pod atmosférou dusíku 3,5 hodiny na teplotu 100 °C. Surový reakční produkt se ohromatografuje na oxidu hlinitém (neutrální, aktivity III. stupně). Pomocí směsi ethylacetátu e»vJ a ethylalkoholu (lxl) a ethylalkoholu se sluuje (R/S)-N-[2-diisopropylamino)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyDacetamid^ Tato sloučenina má po rozmíchání v fliethyletheru teplotu tání 91 až 93 *°C. Teplota varu činí 230 až 250 °C/1,3 Pa (límcová baňka).
Příklad
226 746
а) К suspenzi 34,0 g (R)-4-amino-2-hydroxymáselné kyseliny ve 340 ml bezvodého o-xylenu se přidá 89 ml hexamethyldisilazanu a 0,6 ml trimethylchlorsilanu. Směs se míchá 4 hodiny a zahřívá se к varu a potom se odpaří. Zbytek se čtyřikrát extrahuje toluenem. Spojené toluenové extrakty se odpaří ve vakuu, načež se zbytek destiluje ve 3 částech. Získá se (R)-3-(trimethylsilyloxy)-2-pyrrolidinon o teplotě varu 90 až 100 °C/1,3 Pa (límcová banka).
b) Způsob popsaný v příkladu 1, v odstavci a) se opakuje s tím rozdílem, že se jako výchozí látky použije (R)-3-(trimethylsilyloxy)-2-pyrrolidinon^f. Po překryštelování ze směsi ethylacetátu a n-hexanu se získá ethylester (R)-(+)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyri£lidinyl)octová kyseliny o teplotě tání 84 až 85 °C.
[a]®° . +68 °, [α]|°6 = +82 °, [a]^5 . +255 0 (dimethylformamid, c = 1,0).
c) Z ethylesteru (8)-(+)-2- (3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)octové kyseliny se postupem popsaným v odstavci b) příkladu 1 získá (R)-(+)-2/(3-hydroxy- г5г
226 746
-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetmid o teplotě tání 197 až 198 °C.
ε]]°= +81 ο, [α]|°6 = +97 °, [α]2°5 = +308 0 (dimethylfomamid, a » 1,0).
Příklad · 5
Z ' ethylesteou (R)-(+)-2-(3~hydroxy-2-oxool-pyrrolidiiyl)oatové kyseliny se postupem popsaným v příkladu 2 získá (R)-(+)-cÍ3-N-[2-(2,6-dimeehyl-l-pÍperidiiyl)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxOol-pyrrooidi:iil)aaetamid o teplotě tání 101 až 102 °C· í]]p0 « + 43 °, (α]546 e +52 °» ί·<χ]|θ5 β +1θ2 0 (acetoniixOU, a = 1,00).
Příklad 6
a) Analogickým postupem jako je popsán v odstavci a) v příkladu 4 se z ^-(-----mino-2-hydoOoymááelné kyseliny získá ethylesteo' (S)-(-)-2-(34hydrono--2-noo-lpyroonidinil)octotó kyseliny o teplotě tání 85 až 85,5 °C.
[«J*0- -69 - -84 ο, [αΐ^θ5 = -259 0 (ahlorofoora, a · 1,0)·
228 746
b) Postupem popsenijm v odstavci b) příkladu 1 se z ethylesteou (S)ů(-)-2-(3-hydroxy-l-pyrro0idinyl)octové kyseliny získá ^-(-^-(--hydroxy^-oxo-·!-pyrrolidinyia acetmid o teplotě tání 197 až 198 °C. [a]g0- -82 0, Ca]i|°6 -99 °, £«365 - ° (dimethylformamid, c = 1,00).
Příklad 7
Z ethylesteou (S)-(-)22-(--lydooxy-2-oxo--l -pyrrolidinil)octogé kyseliry se získá analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 2 (S)-(-)-cis-N- [ 2- (2,6- dime t hy 1-1- pipe oid iny 1) e t hy 1 ] - 2- (3- hy droxy-2-oxo-l-piooolidinyiaccetmid o teplotě tání 1°1 až 1°3 °C.
[a]2° .o -44 0 , taj - -53 [a]]^ = -165 ° (acetonitrOl, c = 1,0)
Příklad 8
K 1,0 g oéthylesteou (R/S)-2-(3-hydooxy-2-oxo-l)-plOOoltdtnll)nctnvé kyseliny se přidá 1° ml 40% roztoku methyl aminu ve vodě· Po jednohodinovém г}
22В 74В míchání při teplotě místnosti se reakční směs odpaří. Zbytek se za účelem odstranění vody pětkrát vytřepává s асеtonitrilem, načež se vždy směs znovu odpaří. Zbytek se smísí s přídavkem diethyletheru. Filtrací se izoluje N-methyl-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid o teplotě tání 129 až 130,5 °C.
Příklad 9
Směs 3,5 g ethylesteru (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)octové kyseliny a 11,2 g 1,2-ethylendiaminu se ponechá 20 hodin stát při/ teplotě místnosti. Nadbytečný. 1,2-ethylendiamin se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 40 ml horkého acetonitrilu, načež se reakční roztok míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a potom 1 hodinu v ledové lázni· Filtrací se izoluje N-[2-(amino>thyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid o teplotě tání 110 až 112 . °0.
Příklad 10
3,0 g ethylesteru (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)octová kyseliny a 5,9 g cis-4-
228 746 -(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)butylaminu se zahřívá
3,5 hodiny pod atmosférou dusíku na teplotu 95 až 100 °C. Reakční směs se potom ohromatografuje na 70 g oxidu hlinitého (neutrální, aktivity III. stupně). (R/S)-cis-N-[4-(2,6-dime thy1-1-piperidiny1)butyl]-2-(3-hyaroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid eluovaný ethylalkoholem má po krystalizaci z diethyletheru teplotu tání 90 až 92 °C.
Příklad ,11
3,0 g ethylesteru (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)octové kyseliny a 2,87 g N-(2-aminoethyl)pipsridinu se zahřívá 4 hodiny pod atmosférou dusíku na teplotu 100 °C. Nadbytečný N-(2-aminoethyl)piperidin se oddestiluje ve vysokém vakuu· Jako zbytek se získá (R/S)-N-[2-(l-piperidinyl)ethylJ-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrřolidinyl)acetamid, který po krystalizaci z ethylacetátu taje při 110 až 111°C.
Příklad 12
4,0 g ethylesteru (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)octové kyseliny a 6,1 g N-(322В 746
-aminopropyl)morfolinu se zahřívá 3,5 hodiny pod atmosféroujd dusíku pod atmosférou 95 až 100 °C.
Reakční směs se potom chromatografuje na 50 g silikagelu (velikost částic 0,2 až 0,5 mm). (R/S)-N~[3-(lkmorfolinyl)propylÍ-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidiny1)асеtamid eluovaný ethylalkoholem má po překrystalování z ethylacetátu teplotu tání 94 až 96 °C·
Příklad 13
3,0 g ethylesteru (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)octové kyseliny a 3,7 g 2-(diethylamino)ethylaminu se zahřívá 3,5 hodiny pod atmosférou dusíku na teplotu 95 až 100 °C. Reakční směs se potom chromatografuje na 45 g oxidu hlinitého (neutrální, aktivity III. stupně). Methylenchloridem a ethylacetátem eluovaný surový (R/S)-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid se znovu chromatografuje na 25 g oxidu hlinitého
I · (neutrální, aktivity III. stupně). Ethylficetátem a ethylalkoholem eluovaný produkt se destiluje v límcové baňce při asi 250 °C/4 Pa.
Příklad 14
226 746
a) 15,0 g ethylesteru (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)octové kyseliny se rozpustí ve 150 ml absolutního alkoholu a přidá se 1,95 S sodíku rozpuštěného ve 38 ml absolutního alkoholu. Potom se přidá 1,5 ml deionizované vody, načež se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti· К vzniklé suspenzi se přidá 250 ml diethyletheru a potom se pměs zfiltruje· Získá se sodná sůl (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)octové kyseliny. Tato sůl sd míchá ve 200 ml acetonitrilu a 12 ml 25% chlorovodíkové kyseliny přes noc při teplotě místnosti* Potom se reakční směs odpaří. К odparku se přidá dvakrát acetonitril a směs se vždy odpaří. Zbytek se vaří v 320 ml acetonitrilu pod zpětným chladičem, načež se směs za horka zfiltruje a filtrát se míchá 3 hodiny na ledové lázni* Filtrací se izoluje (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)octová kyselina o teplotě tání 153 až 154 °C.
b) К 1,0 g (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)octové kyseliny a 1,03 g 94,7% ciš-2-[2-(2,6- . -dimethyl-l-piperidinyl]sthylaminu rozpuštěného ve ml dimethylformamidu, se při teplotě 0 °C přikape
1,30 g dicyklohexylkarbodiimidu rozpuštěného v 6 ml
228 748 dimethyioormomidu. ReAkční směs se ponechá mx_*at dny při teplotě místnosti, potom se k reokční směsi přidá 0,23 g deisnizsvoné vody o směs se . odpaří ve vokuu vodní vývěvy. Ke zbytku se pětkrát přidá toluen .o směs se vždy znovu odpaří. Podíly zbytku rozpustné v chloroformu se chrsmatoorrřují no 60 g oxidu hlinitého (neutrální, okivity III. stupně). Eluát v olkoholu se znovu chromatograluje no . 15 g oxidu hlinitého (neutrální) oktivity III. stupně). Acctonitrilem s ethylolkoholem eluovoné frokce obsahují podle plynového chromato* grgmu o podle hmaSnostního spektro (R/S)-cis-N-[2-(2,6- dimethy1-1-p ipe ridiny1)e thy1]-2-( 3—hy droxy-2-oxo-l-pyrrolidinyioacetmid.
PíklU 15
o) 4,0 g (R/S)-2-(3-hydroxyy2-oxool-pyrrolidinyl)octové kyseliny, 80 ml řbsolutníhs tetrohydroluronu o 5 ml ocetylchloridu se voří 4 hodiny zo míchání pod zpětným chlodicem. . Potom se reokční směs odpaří. Zbytek se filtruje přes si^kos! (velikost částic 0,2 ož 0,5 mm). Odparek frokcí eluovoných ethyl-ocetetem se vyjme diethyletherem. Filtrocí se izoluje (R/S)<&22(3-acelooyy-2-oos-lppyrrSlddnol)octová kyselino.o teplotě tání 95 ož 96 °C>
32~
226 746
b) 1,81 g 2-chlor-l-methylpyridi:nimjodidu ae suspenduje v 10 ml methhlsnchloridu a k této suspenzi se při teplotě místnoeti přidá 1,20 g (R/S)-2-(3llC)toxy-2-oxo-l-pyrrolidiihl)octovt kyseliny. Během 15 minut se při teplotě 0 °C přikape roztok 0,98 g 94,7% cis-2-(2,-dimiethyl-l-piee:idiinyl)ethilmiiiu. a . 3,02 ml triethylminu ve 20 ml meehylenchloridu, načež se reakční směs míchá 18 hodin při teplotě
Potom se reakční směs odpaří a zbytek se chrornmáograOu- . je na oxidu hlinitém (neuurální, akkivity III. stupně). Produkt eluovaný chloroormnem se chrommaograOuje na silkkagelu (velikost částic 0,2 až 0,5 mm). Alkoholem e luo váný (R/S) -c is-ií- [2-(2,6- dime thy 1-1- piperidinh 1)e tth1]l2-(3llce toxh-2-^oxo-^1-^í^h rrolidiny^ace tamid má po krystalizuji z di)tУhl)tУ)ri teplotu tání 120 až 122 °C.
P ř, í k 1 a d 16
1,0 g (R/S))-2-(3-lcetoxhl2lOxo-l--hrrOl lidinyDóctovt kyseliny se předloží v 15 ml absolutního tetríУlhdro0urani, načež se najednou přidá 0,89 g N,N,’-klrbonihdiimidazolu. Směs se míchá při teplotě místnosti až do ukončení vývinu plynu. Potom se přidá
226 746 0,86 g 94,7% cis-2-(2,6-d:unethyl-l-piperidinyl)ethylarninu, načež se reakční směs nechá stát přes noc při teplotě místnoosi a potom se odppřř. Zbytek se ohromatografuje na 60 g oxidu hlinitého (neuh-rálinL, aktivity III. stupně). Methylenchlorddem eluovemý (R/S)-cis-N-l 2- (2,6-dime thy1-1-pi pe ridinyl)ethy1)-2-(3-ace toxy-S-oxo-l^-^p^yrrol^i^čiii^yiaaí^etMid má po rozmíchání s diethyletherem teplotu tání 121 až 122 °C.
Příklad , 17
a) 1,70 g ethylesteiu (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)octové kyseliny se vaří ve 30 ml methylenchloridu a 0,53 ml acetylchloridu za míchání
2,5 hddiny pod zpětný chladičem. Potom se směs odpaří. Zbytek se destiluje v límcové baňce. Získá se ethyleeter (R/S)-2-(3-aadtoxy-2-oxo-l-ayrrolidityl)octové kysaJLiny o teplotě varu 225 °0/l,3 Pa.
b) 0,40 . g ethylesteru (R/Sj^-U-acetoxy-2-oxo-L-psrroliáityl)oatové kyseliny se smísí s přídavkem 45 ml nasyceného roztoku amoniaku v meehylalkoholu. Reakční směs se nechá stát 1 hodinu při teplotě mistnooti a potom se odpaří. Ke zbytku se čtyřikrát
22В 74В přidá acetonitril a směs se vždy znovu odpaří. Získá se (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid, který po překrystalování ze směsi methanolu a diethyletheru (143) taje při 163 až 164 °C.
Příklad 18
Ι,θ g (R/S)-2-(3-acstoxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)octové kyseliny se vaří v 20 ml toluenu a 0,54 ml thionylchloridu 2 hodiny pod zpětným chladičem. Po odpaření reakční směsi se zbytek dvakrát protřepe s toluenem a toluen se vždy odpaří? přičemž se odpařování provádí ve vakuu· 0,5 g zbytku, který obsahuje surový chlorid (R/S)-2-(3-acetoxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)octové kyseliny, se nechá stát přes noc v nasyceném roztoku amoniaku v methanolu. Po odpaření rozpouštědel se zbytek chromatografuje na 5 g silikagelu (velikost částic 0,2 až 0,5 mm).·, V eluátu (směs methylenchloridu a methanolu 1:1) lze prokázat přítomnost (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamidu.
Příklad 19
К 1,5 g (R/S)-2-(3-acetoxy-2-oxo-l-pyrro35~
226 746
l.dH^jřl)c5ovré kyseliny, 40 ml chlor ofomu a 0,86 g N-h;ydro:^;^i^xu^<^ini^mi^du se přidá 1,64 g dicyklohexyli karbodiimidu, který je rozpuštěn ve 20 ml chloroformu, při teplot© ^β^ο^Ι. Po 4 hodinách se pevný poddl odfiltruje, načež se filtrát zahustá a znovu se zfili troje. Filtrát se odppaí. K odparku se při teplotě mishnoosi přidá 40 ml nasyceného roztoku amoniaku v m^ejha^ť^lu. Směs se míchá 5 minut při teplotě místnoosi, potom se k ní přidá 10 tí. fθitnizované vody a směs se dále míchá po dobu 30 minut při teplotě ^θΐηο^Ι. Vyloučené pevné ·poddXy se llfiltoují. Filtrát se odppří, zbytek se rozmíchá ve 30 ml acclotltt^ilu a vlkrlttallýralý ' produkt se ještě dvpkrát překrysteluje z a^e^et^onix^il^u. Získá se (И/8)-2-(31^1.гоху-2llxo-llpyoo‘llddllyl)peθamid o teplotě tání 162 až 164 °C.
Příklad 20
1,50 g (R/S)l2l(3-hydfΌxyl2-OlOtllplrrOl lddlnyl)oclové kyseliny se rlzpustí.v 50 ml chloroformu a 10 ml flrθthylto:mamlfu· K tomuto roztoku se přidá 1,08 g N-1^0^x18^011:^1.^ Potom se k reakčnímu roztoku přidá 2,08 g ficlklohexylkarbodi;ΐrifu, který
226 746' je rozpuštěn ' ve 25 ml chlorofomu. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnoosi a vyloučený pevný podíl se oddiltiuje. Filtrát se z1iussí na. objem asi 20 ml a potom se znovu zfiltuje. Filtrát se odpaaří a ke zbytku se přidá 1,70 g 94,7% ' cis-2-(2,6-^d:^*^1^— -l-ppperddinyletlhyamilu· Směs se nechá stát přes noc při teplotě místnooti a ve vakuu se odstraní nadbytečný; cis-2-(2,6-di.mθehll-l-piřeridinyleθlhyaιmil. ' Zbytek se clrlmalolrafuje 'na 60 g oxidu hlinitého (bazický, akkivity I. stupně). Frakce eluovaná cHorfooneem a alkoholem . se odpřaí· Zbytek se rozmíchá ve 35 'ml směsi diethyletheru a ethylacetátu (2:1) při teplotě místno^i. Získá se (R/’S)-cC8-]N[.2-(2,6-ddmethyl-l-přppeOddnll)e thy l]-2-(3-hydolxy-2-oxool-řyrollddlnyl)ccθaimid, teplota tání 116 až 120 °C, který po opětovné chromatograHd na oxidu Hiniém (neeurální, ' akkivdty . III. stupně) a ' po pře kry štelováním ethylacetátu . taje při 126 až 128 °C.
’ .Píkla-d , . 21
Ve 12 ml cllloofomlu se předloží 1,2 ml ethylesteru cllormoavelčí kyseeřny, načež se při teplotě -30 0 během 30 minut přikape 2,0 g (R/S)-2-(3-hydro226 746 xy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)octové kyseliny a 1,74 ml triethylaminu rozpuštěného v 50 ml chloroformu. Po 120 minutách míchání při teplotě -20 0 a -10 °c se přikape 2,07 g 94,7% cia-2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethylaminu rozpuštěného v 10 ml chloroformu. Reakční směs se ponechá přes noc v klidu při teplotě \místnosti. Potom se reakční směs odpaří a zbytek (6 g) sá chromatografuje na 120 g oxidu hlinitého (neutrální, aktivity III. stupně). Acetonitrilem a ethylalkoholem eluovaný (R/S)-cis-N-[ 2-( 2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid vykazuje po opětovné chromatografií na oxidu hlinitém a po překrystalování z ethylacetátu teplotu tání 128 až 130 °C.
Příklad 22
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 21 se z 2 g (R/S)-2-(3-acetoxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)octové kyseliny za použití methanolického amoniaku místo cis-2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethylaminu získá (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidiny1)асеtamid. Čištění se neprovádí chromatografií, nýbrž rozmícháním v chloroformu. Získá se produkt o teplotě tání 161 až 163 °C.
P ř í к 1 a d 23
228 746
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 21 se z 0,8 g (R/S)-2-(3-acetoxy-2-oxo-1-pyrrolidínyl)octové kyseliny získá surová reakční směs. Tato směs se chromátografuje na ^0 g oxidu hlinitého (neutrální, aktivity III. stupně). Chloroformem eluovaný (R/S)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-acetoxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid má po rozmíchání v diethyletheru teplotu tání 121 až 122 °C.
Příklad 24
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 21 se z N-(2-aminoethyl)pyrrolidinu a (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)octové kyseliny získá (R/S)-N-[2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid. Mikroanalýza vykazuje následující hodnoty:
Sumární vzorec C12H21° (molekulová hmotnost 255,32) vypočteno 56,45 , 8,29 % H, 16,46 % N;
nalezeno 56,11 % 0, 8,29 % H, 16,32 % N.
3°
Příklad 25
226 746
a) Z (R/S)-3-trimethylsilyloxy-2“pyrrolidinoiiu a ethylesteru 2-brimpropiiiivé kyseliny ee pistupim pipsanjfa v odstavci a) příkladu 1 získá ethylester (R/S)-2-(3-hydroxy-2-ixo-1-pyrrilidiiy1)pripiiiivé kyseliny i teplitě varu 200 °C’<6,7 Pa (límcivá banka)·
b) Postupem pipstaixýfa v idstavci b) příkladu 1 se z . ethylesteru (R/S)-2-(3-hydroiyy-2-ioi--ppyroiidinyl)pripionivé kyseliny pi chrimmacgrafivání na silikagelu (velikist částic 0,2 až 0,5 mm), elucí směsí acetonitrilu a ethylalkoholu (1 : 1) a kryytalizací z acetonitrilu získá (R/S)-2-(3-hydroxoy2-oxoil-pyrrilidiny))oiopiinsmid i teplitě tání 139 až 141 °C.
Příklad 26
1,5 g ethylesteru (R/S)-2-(3-hydrixy-2-ixi-1-pyrrilidinyl)propionivé kyseliny se spilu s 2,45 g cis^-^ó-dimechyy-l-piperidinyDttyyaminu nechá stát 24 hidin při teplitě míítnoiti· Pitom se nadbytečný ci^-^í^-2^!,-dime1^hyl-^:Lpip^^rdin^jl))tt^^ami^n iddeesiluje ve vysokém vakuu a zbytek' (3,5 g) se chrimato-
- 49 226 74В grafuje na 30 g silikagelu (velikost částic 0,2 až 0,5 mm). Meehylalkoholm eluovaný (R/S)-cis-N-[2-(2,6-dimeehyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyDpropOonemid taje po pře krystalování z ethylacetátu při 129 až 130 °C.
Příklad 27
a) Z (R/S)-3-‘trmethilsilyooiy2-ppirroldd0nonu a ethylesteru ' 2-bpomnááelné kyseliny se postupem popsaným v odstavci a) přikladu 1 získá ethylester (R/S)-2-(3-hydpoxy-2-oxo-l-pyppolidinyl)ááseloé kyseliny o teplotě varu 205 °0/2,7 Pa. (Destilace.v límcové banne).
b) Z 2,05 g ethylestemR/S)^^3-hydrooy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)mááelné kyseliny se postupem popsaným v příkladu 2 po chrornatografickém čištění získá,
n.ekryytalický amid (R/S)-cis-N-[2-(2,6-diáβSh-У-l-pipθrid.inyl)sthyl]-2-(3-hydroxyy2-ooool-pyrrolidinyl)mmáslne kyyeliny·
Příklad
226 746
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 v odstavci b) se z ethylesteru (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyDmáselné kyseliny reakcí s 25% roztokem hydroxidu amonného a po překrystalování z acetonitrilu získá amid (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)máaelné kyseliny o teplotě tání 121 až 122
Příklad 29
a) 2,0 g ethylesteru (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyriOlidinyl)octové kyseliny se rozpustí ve 40 ml pyridinu, načež se při teplotě 0 až 5 °C po částech přidá 3,54 g (-)-(3-oxo-4,7,7-trimethyl-2-oxabicyklo[2,2,l]hept-l-yl)karbonylchloridu ([а]|2б a -23 0 tetrachlormethan, c = 2,0). Po míchání přes noc při teplotě místnosti se reakční směs odpaří. Ke zbytku se čtyřikrát přidá toluen a směs se vždy znovu odpaří. Zbytek se ohromatografuje na 80 g oxidu hlinitého (neutrální! aktivity III. stupně). Chloroformem eluované frakce se odpaří a zbytek se nechá vykrystalovat z diethyletheru. Získá se diastereomemí směs ethylesteru 2-/3-Í(3-oxo-4,7,7-trimethyl-2-oxshicvklo[2,2,l)- 41226 746 he pt-1-y1)karbonyloxy] -2-oxo-l-pyrroli diny1/octové kyseliny o teplotě tání 89 až 91 °C.
b) Vysokotlakou kapalinovou chromatografií směsi diastereoisomerů ethylesteru 2-/3-1(3-oxo-4,7,7-trime thy1-2-oxabicyklo[2,2,1]he pt-1-y1)karbonyloxy]-2-oxo-l-pyrrolidinyl/octové kyseliny na sloupcích “Hibar-Lichrosorb RT DIOD” (výrobek firmy Merck) (250 x 4 mm, velikost částic 10дин) se za vymývání % tetrahydrofuranu a 0,2 % isopropylaminu v n-hexanu dosáhne rozdělení obou složek*
Teplota tání ethylesteru (R)-2-/3-[(3-oxo-4,7,7-trime thy1-2-oxabicykloL 2, 2,1 ] he pt-l-yl]karbony loxy]-2-oxo-l-pyrrolidinyl/octové kyseliny činí 107 až 108 °C, po krystalizaci ze směsi benzenu a n-hexanu (1 : 2).
c) 0,60 g ethylesteru (R)-2-/3-[(3-oxo-4,7,7-trimethyl-2-oxabicyklo[2,2,ljhept-1-yljkarbonyloxy]-2-oxo-l-pyrrolidinyyoctové kyseliny se míchá ve 25 ml nasyceného roztoku amoniaku v methanolu 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří. Ke zbytku se čtyřikrát přidá acetonitril a směs se vždy znovu odpaří. Dvojnásobným rozmícháním zbytku v ethylacetátu
226 746 se získá CR)-(+)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidi^l}acetamid o teplotě tání 195 až 196 °c.
[*1*° - · +78 o, = +94 [a]“5 = +302 0 (dimethylformamid, c = 1,0),
-Příklad 30
a) K 1,0 g (R/S)-ois-N-0;22,6-diinethtyl-l-pi-o peeidinyl)ethyl'0-2- (3-hycdooy-O-ooo-OppprroOidinl)“· acetamidu, který je rozpuštěn v 10 ml pyridinu, se při teplotě O až 5°C po částích přidá' 0,86' g (-)-(3-OXO-4,7,7“trieethylo-2ooyabicyklo[2,2,1]heet-lo
OA л yl)karbonylchlorida ([al^g = -23 ‘ , tetrachlorethan, c « 2,0);. Po čtyřhodioovém míchání' při teplotě místnooSi se pyridin odjpří. Ke zbytku se třikrát přidá. toluen a směs se vždy znovu odppaí. Zbytek se chromaáografuje na 30 g oxidu hlinitého (neuhnání, akkivity III. stupně). Chloroformový eluát obsahuje směs diastereds taierů cis-N-L2-(2,6-dimeehtl-l-tipP,o ri dnyřl)ethy10-O-3O-[(3oox o-4,7,7“0r ime t byl-2-ox abLc^l^k.o2,2,1J^epp-l-yDksrbo'nl(^o^y]]^0^-ooo-^o-pp^:oooi^dinyl/acetamidu. Tento produkt se bez dalšího čištění dále zpracovává.
228 748
b) Vysokotlakou kapalinovou chromátografií směsi diastereoisomerů cia-N~[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethylJ-2-/3-[(3-oxo-4,7,7-trimethyl-2-oxabicyklo[2,2,l]hept-l-yl)karbonyloxy ],-2-oxo-l-pyrrolidinyl/acetamidu na sloupcích Hibar Lichrosorb RT DIOL* (výrobek firmy Merck) (250 x 4 mm, velikost částic 10 ^um) se za vymývání 24 % tetrahydrofuranu a 0,4 % isopr opy laminu v n-hexanu dosáhne rozdělení' obou složek· . c) Z (R)-cis-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethylJ-2-/3-[(3-oxo-4,7,7-trimethyl-2-oxabicyklo[2,2,l]hept-l-yl)karbonyloxy]-2-oxo-l-pyrrolidinyl/acetamidu lze působením vodného amoniaku získat (R)-cia-N-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acetamid. Teplota tání 101 až 102 °c (z ethylacetátu).
[a]20 = +43 °, [a]|56 = +52 °, [a]2^ ₽ +162 0 (acetonitril, c = 1,00)·
d) Z (S)-cis-N-[2-C2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl}-2-/3-£(3-oxo-4,7,7-trimethyl-2-oxabioyklo- [2,2,1]hept-l-yl)karbonyloxy]-2-oxo-l-pyrrolidinyl/ac etamidu lze působením: vodného amoniaku získat (S)-cis-N-L2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl]-2-(3-hydroxy226 746 -2-oxo-l-^p—rr^^idi^—.)acetam.d. Teplota tání 101 až 103 °0 (z ethylacetátu).
[αΐ^0 — -44 0 , С a ] 20 5 = -53 0 , [a 5 ~ -165 0 (z аcittoiΐtilJ, c = 1,0)·
Příklad 31
2,97 g (R/S)--is-N--2--2,6-dimethyl-l-piperidi·
ПУ l)ethy U-2-(3-h— —d oox—-2-ox—1— pp—r olidi n—laa c etamidu se rozpustí v 10 ml ethylalkoholu. K tomuto roztoku se přidá 1,26 ml 7,93N roztoku chlorovodíku v eth—.alkoholu· Potom se reakční směs odjpaí a zbytek se v—suší ve ' vysokém vakuu. Získá se (R/S)-cis-N-[—-(—,6-dimet^y—-^-L-piperi^c:^n—L.e!th^—l-—-(^(3-—ddrox—-—-oxo-l-pyrrolidi—yiacceasmid-h—drochlorid s teplotou rozkladu 97 *0.
Mikroanalýza vykazuje následující hodnoty:
somérní vzoi*ei;
W& · HG1 333,86).
(molekulová hmmonost v—počteno 53,96 % C, 8,45 % H, 12,59 % Nj nalezeno 53,98 % C, 8,57 % H, 12,40 % N.
-Λ5
P ř Í к 1 adi А
22В 746 (R/S)-cis-N-L2--(2,6-di[nethyl-l-piperidinyl)ethy 1]-2-( 3-hydroxy - 2-oxo-l-py rr olidinyia cetamid lze použít jako učinnou látku, pro výrobu tablet následvLjícího složení:
| účinná látka | 1 mg |
| laktoza | 100 mg |
| kukuřičný škrob | 68,5 mg |
hořečnatá sůl stearové kyseliny 0,5 mg
170 mg
Jemně rozemletá účinná látka, prášková laktoza a 1 díl kukuřičného škrobu se vzájemně smísí. Směs se proseje sítem, načež se zpracuje se zmmzovatělým kukuřcčnýrn škrobem# Potom se získaná hmota gram^-uje, vysuší se a znovu se proseje sítem# Získaný granulát se smmsi s horečnatou solí stearové kyseliny a směs se lisuje na tablety o hrnoot.cosi 170 mg vhodná ' velikosti.
Claims (12)
1. Způsob výroby derivátů pyrrolidinu obecného vzorce I (i);
v němž
R^ znamená vodík nebo alkanoylovou skupinu s až 8 atomy uhlíku,
R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
R^ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 7
2 odštěpítelná působením amoniaku, ихкнхмя a R má význam uvedený v bodě 1, nebo na její reaktivní funkční derivát působí amoniakem.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí létka používá karboxylová kyselina obecného vzorce III, v němž znamená vodík nebo alkanoylovou skupinu s až 8 atomy uhlíku a R má význam uvedený v bodě 1, nebo její reaktivní funkční derivát a sloučenina obecného vzorce II, v němž R^ má význam uvedený v bodě 1»
3« Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se na kerboxylovou kyselinou obecného vzorce III, v němž rH znamená vodík nebo skupinu, která je
4» Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se na karboxylovou kyselinu obecného vzor11 2 се III, v němž R znamená vodík a R mé význam uvedený v bodě 1, nebo na její rěaktivní funkční derivát působí 2-(diisopropylamino)ethylaminem nebo 2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethylaminem.
4 5
R a R znamenají vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo společně s atomem dusíku znamenají popřípadě jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku substituovaný pyrrolidinový, piperijinový nebo morfolinový zbytek, a adičních solí sloučenin vzořce I, které mají bazický charakter, s kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II
H2N - R3 (II) у němž
R3 má shora uvedený význam, působí karboxylovou kyselinou obecného vzorce III v němž (m)
I
CHi
X
COOH r2 mé shora uvedený význam a
22В 748 znamená vodík nebo alkanoylovou skupina. .
s až 8 atom1 uhlíku nebo, ' ' když R ve vzorci
II znamená vodík, taketskupinu, která je odštěpíte Iná působením amoniaku, nebo jejím reaktivním funkčním derivátem, načež se získaná . směs dijitrreoioomrrů popřípadě rozdělí na odpovíí.djícϊ racemááý, nebo/a popřípadě se získaný racemát sloučeniny obecného vzorce I, v němž R^ známek vodík nebo/a R znamená bázický zbytek, rozštěpí na optické antipody, nebo/a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I, která má bázický charakter, převede na farmaceuuicki o|vužžtrl· nou adiční sůl s kyselinou·
- 50 228 746
4 5 atony uhlíku nebo zbytek vzorce -(GHg^.-NR R , kde n znamená celé číslo od 2 do 4 a
22В 74В
5. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se na (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)octovou kyselinu nebo na její reaktivní funkční derivát _h.
22В 746 působí cis-2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethylaniineni.
6. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se na (R/S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)octovou kyselinu popřípadě na její derivát, který na atomu kyslíku v poloze 3 pyrrolidinového kruhu obsahuje místo atomu vodíku skupinu odštěpítelnou působením amoniaku, nebo na její reaktivní funkční derivát působí amoniakem.
7· Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se na (R)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)óctovou kyselinu nebo na její reaktivní funkční derivát působí cis-2~(2,6-dimethy1-1-piperidiny1)ethylaminem.
8, Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se na (S)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)octovou kyselinu nebo na její reaktivní funkční derivát působí cis-2-C2,6-dimethyl-piperidinyl)ethylaminem.
9, Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se na (R)-2-(3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)octovou kyselinu, popřípadě na jejf derivát, který na atomu kyslíku v poloze 3 pyrrolidinového kruhu obsahuje
228 748 místo atomu vodíku skupinu . odštěpitelnou působením amoniaku, nebo na její reaktivní funkční derivát působí amoniakem.
10* Způsob . podle bodu 1 nebo 2, vyzn^aujicí se tím, že se -na (S)-2-(3-hydrooy-2-ooool-pyrrooidirn'l)“ octovou kyselinu, popřípadě na její derivát, který na atomu kyslíku v poloze 3 pyrřolidinového kruhu - obsahuje msto atomu vodíku skupinu oditёpitelnoj působením amoniaku, nebo na její funkční derivát působí amoniakem.
11. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačuuící se tím, že . se na (R^£^)-2-(3-hi<di^o^x^oi2“0oooii^j^yioooi<^i^in^l^l^^^ ' octovou kyselinu nebo na její reaktivní funkční derivát působí 2-(iiioyprypyamino)etlylmminem. .
Vytiskly Moravské tiskařské závody, provoz
12, Leninova 21, Olomouc
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH4849/81A CH647234A5 (en) | 1981-07-24 | 1981-07-24 | Pyrrolidine derivatives |
| CH276882 | 1982-05-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS226746B2 true CS226746B2 (en) | 1984-04-16 |
Family
ID=25691358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS825575A CS226746B2 (en) | 1981-07-24 | 1982-07-21 | Method of preparing pyrrolidine derivatives |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4476308A (cs) |
| EP (1) | EP0071216B1 (cs) |
| AT (2) | AT384424B (cs) |
| AU (1) | AU557651B2 (cs) |
| BG (1) | BG38334A3 (cs) |
| CA (1) | CA1176251A (cs) |
| CS (1) | CS226746B2 (cs) |
| DD (1) | DD202540A5 (cs) |
| DE (2) | DE3227649A1 (cs) |
| DK (1) | DK157848C (cs) |
| EG (1) | EG15921A (cs) |
| ES (1) | ES514267A0 (cs) |
| FI (1) | FI75158C (cs) |
| FR (1) | FR2515179A1 (cs) |
| GB (2) | GB2110207B (cs) |
| HK (1) | HK53788A (cs) |
| HU (1) | HU187777B (cs) |
| IE (1) | IE53428B1 (cs) |
| IL (1) | IL66341A (cs) |
| IT (1) | IT1152287B (cs) |
| LU (1) | LU84294A1 (cs) |
| MC (1) | MC1476A1 (cs) |
| MT (1) | MTP915B (cs) |
| NL (1) | NL8202922A (cs) |
| NO (1) | NO159592C (cs) |
| NZ (1) | NZ201297A (cs) |
| OA (1) | OA07151A (cs) |
| PH (1) | PH19149A (cs) |
| PT (1) | PT75314B (cs) |
| RO (1) | RO84097B (cs) |
| SE (1) | SE8204445L (cs) |
| SG (1) | SG22788G (cs) |
| SU (1) | SU1281172A3 (cs) |
| ZW (1) | ZW14482A1 (cs) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2515179A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-04-29 | Hoffmann La Roche | Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique |
| IT1206699B (it) * | 1984-02-27 | 1989-04-27 | Isf Spa | Procedimento per preparare derivati di pirrolidone. |
| IT1173763B (it) * | 1984-03-30 | 1987-06-24 | Proter Spa | Derivati dell'acido 3-mercapto-2-oxo-1-pirrolidinacetico,procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| IT1190378B (it) * | 1985-06-21 | 1988-02-16 | Isf Spa | Derivati pirrolidonici |
| US4758585A (en) * | 1985-08-16 | 1988-07-19 | Warner-Lambert Company | Saturated cycloalkyl (B) pyrrol-1 (2H)- acetic acid amides and derivatives thereof |
| IT1224168B (it) * | 1986-08-01 | 1990-09-26 | Finanziaria R F Spa Ora Finanz | Derivati del pirrolidin-2-one ad attivita' nootropa |
| CA1322199C (en) * | 1987-07-15 | 1993-09-14 | Masami Eigyo | N-¬(2-oxopyrrolidin-1-yl) acetyl)| piperazine derivatives and drug for senile dementia |
| JPS6422883A (en) * | 1987-07-17 | 1989-01-25 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co | 1-pyrrolidine acetamide derivative, its salt, production thereof and prophylactic and remedial agent for cereral dysfunction containing said derivative and salt as active ingredient |
| DE3813416A1 (de) * | 1988-04-21 | 1989-11-02 | Hoechst Ag | 3,4-dihydroxypyrrolidin-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte |
| WO1989010359A1 (en) * | 1988-04-22 | 1989-11-02 | 2 Moskovsky Gosudarstvenny Meditsinsky Institut Im | Carbalkoxymethyl ethers of lactam-1-acetic acid and method of obtaining them |
| IT1245870B (it) * | 1991-06-05 | 1994-10-25 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 3-acilammino-2-pirrolidinoni quali attivatori dei processi di appremdimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti |
| DE4127404A1 (de) * | 1991-08-19 | 1993-02-25 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| CA2100641A1 (en) * | 1992-07-23 | 1994-01-24 | Hiromu Matsumura | Novel piperidine derivatives and process for preparation thereof |
| EP0951468A4 (en) * | 1996-11-22 | 2001-06-06 | Mona Industries Inc | SILICONE MONOMERS AND OLIGOMERS CONTAINING A CARBOXYL FUNCTIONAL GROUP |
| US5679798A (en) * | 1996-11-22 | 1997-10-21 | Mona Industries, Inc. | Silicone monomers having a carboxyl functional group thereon |
| US6686477B2 (en) | 2000-09-29 | 2004-02-03 | Eastman Chemical Company | Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same |
| CN102227217A (zh) | 2008-10-16 | 2011-10-26 | 约翰斯.霍普金斯大学 | 改善认知功能的方法和组合物 |
| EP2533645B1 (en) * | 2010-02-09 | 2016-07-27 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
| EP2919788A4 (en) | 2012-11-14 | 2016-05-25 | Univ Johns Hopkins | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA |
| EP2968237A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-31 | Univ Johns Hopkins | METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION |
| DK2968220T3 (da) | 2013-03-15 | 2021-06-14 | Agenebio Inc | Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion |
| BR112017025031B1 (pt) | 2015-05-22 | 2023-03-21 | Agenebio, Inc | Composições farmacêuticas de liberação prolongada de levetiracetam |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1309692A (en) * | 1970-02-13 | 1973-03-14 | Ucb Sa | N-substituted lactams |
| GB1039113A (en) * | 1964-08-06 | 1966-08-17 | Ucb Sa | New n-substituted lactams |
| IT1045043B (it) * | 1975-08-13 | 1980-04-21 | Isf Spa | Derivati pirrolidinici |
| IT1075280B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
| IT1075564B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
| BE864269A (fr) * | 1977-03-03 | 1978-06-16 | Parke Davis & Co | Nouveaux n-(aminoalkyl substitue)-2-oxo-1-pyrrolidine-acetamides et procedes pour les produire |
| DE2923975A1 (de) * | 1979-06-13 | 1980-12-18 | Nattermann A & Cie | Pyrrolidinone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| IT1141287B (it) * | 1979-06-13 | 1986-10-01 | Nattermann A & Cie | Ammidi di acidi pirrolidin-(2)-on-(1)-ilalchil-carbossilici,procedimento per la loro preparazione e prodotti medicinali che le contengono |
| DE2924011C2 (de) * | 1979-06-13 | 1982-04-08 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylessigsäure-2,6,-dimethylanilid, Verfahren zur Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbindung enthalten |
| NL8004025A (nl) * | 1979-08-09 | 1981-02-11 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidinederivaten en werkwijze voor het bereiden daarvan alsmede geneesmiddel. |
| CH657527A5 (de) * | 1980-02-13 | 1986-09-15 | Ciba Geigy Ag | Verwendung von zentralnervoes-wirksamen verbindungen in einem mittel, welches zur verhinderung oder linderung von nebenwirkungen bestimmt ist. |
| US4372960A (en) * | 1980-12-12 | 1983-02-08 | Warner-Lambert Company | Quaternary derivatives of N-(substituted-aminoalkyl)-2-oxo-1-pyrrolidine-acetamides as cognition activators |
| CH646149A5 (de) * | 1981-02-05 | 1984-11-15 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidin-derivat. |
| FR2515179A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-04-29 | Hoffmann La Roche | Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique |
| BE892942A (fr) * | 1982-04-23 | 1982-10-25 | Ucb Sa | Procede pour prevenir ou attenuer les psychoses iatrogenes causees par les medicaments a activite cytostatique. |
-
1982
- 1982-06-22 FR FR8210861A patent/FR2515179A1/fr active Granted
- 1982-06-29 NO NO822222A patent/NO159592C/no unknown
- 1982-07-09 IT IT22335/82A patent/IT1152287B/it active
- 1982-07-09 CA CA000407012A patent/CA1176251A/en not_active Expired
- 1982-07-14 DK DK317382A patent/DK157848C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-07-16 ZW ZW144/82A patent/ZW14482A1/xx unknown
- 1982-07-16 NZ NZ201297A patent/NZ201297A/en unknown
- 1982-07-16 IL IL66341A patent/IL66341A/xx unknown
- 1982-07-17 EG EG430/82A patent/EG15921A/xx active
- 1982-07-19 FI FI822543A patent/FI75158C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-19 RO RO108194A patent/RO84097B/ro unknown
- 1982-07-19 OA OA57742A patent/OA07151A/xx unknown
- 1982-07-19 AU AU86158/82A patent/AU557651B2/en not_active Ceased
- 1982-07-20 MT MT915A patent/MTP915B/xx unknown
- 1982-07-20 NL NL8202922A patent/NL8202922A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-07-21 HU HU822357A patent/HU187777B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-07-21 CS CS825575A patent/CS226746B2/cs unknown
- 1982-07-21 DD DD82241833A patent/DD202540A5/de unknown
- 1982-07-22 MC MC821598A patent/MC1476A1/xx unknown
- 1982-07-22 SU SU823466582A patent/SU1281172A3/ru active
- 1982-07-23 SE SE8204445A patent/SE8204445L/xx not_active Application Discontinuation
- 1982-07-23 DE DE19823227649 patent/DE3227649A1/de not_active Withdrawn
- 1982-07-23 LU LU84294A patent/LU84294A1/de unknown
- 1982-07-23 EP EP82106690A patent/EP0071216B1/de not_active Expired
- 1982-07-23 DE DE8282106690T patent/DE3274851D1/de not_active Expired
- 1982-07-23 ES ES514267A patent/ES514267A0/es active Granted
- 1982-07-23 PH PH27623A patent/PH19149A/en unknown
- 1982-07-23 GB GB08221446A patent/GB2110207B/en not_active Expired
- 1982-07-23 IE IE1768/82A patent/IE53428B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-23 AT AT0286382A patent/AT384424B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-23 PT PT75314A patent/PT75314B/pt unknown
- 1982-07-23 BG BG057520A patent/BG38334A3/xx unknown
- 1982-07-23 AT AT82106690T patent/ATE24488T1/de active
-
1983
- 1983-06-20 US US06/506,147 patent/US4476308A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-06-25 US US06/624,303 patent/US4650878A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-10-16 GB GB08426076A patent/GB2152038B/en not_active Expired
-
1988
- 1988-04-05 SG SG227/88A patent/SG22788G/en unknown
- 1988-07-14 HK HK537/88A patent/HK53788A/xx unknown
-
1990
- 1990-04-12 US US07/508,675 patent/US5034402A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS226746B2 (en) | Method of preparing pyrrolidine derivatives | |
| EP1638970B1 (en) | Pyrid (2, 1-a) - isoquinoline derivatives as dpp-iv inhibitors | |
| AU675786B2 (en) | Azacyclic compounds | |
| RU2154639C2 (ru) | Производные пиперазинов, способы их получения и фармацевтическая композиция | |
| EP0783490A1 (en) | 1-acyl-4-aliphatylaminopiperidine compounds | |
| EP0343900A2 (en) | Piperazine compounds | |
| EP0330467A1 (en) | Heterocyclic compounds | |
| JPS6220982B2 (cs) | ||
| KR20050085697A (ko) | Ｎ-(인돌에틸-)사이클로아민 화합물 | |
| EP0399414B1 (en) | Piperidine derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same | |
| CA2530310C (en) | Substituted diketopiperazines and their use as oxytocin antagonists | |
| US4452807A (en) | (R,S)-1-(3-Hydroxy-4-methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone intermediates therefor and use for treating cerebral insufficiency | |
| CN102089289A (zh) | 用于治疗心血管疾病的新的杂环基化合物 | |
| AU617945B2 (en) | New pyrrolidone derivatives, the process for their preparation and the pharmaceutical compositions containing them | |
| KR890000768B1 (ko) | 피롤리딘 유도체 및 이의 제조방법 | |
| AU641513B2 (en) | 5-isothiazolamine derivatives | |
| CA1123852A (en) | Cyclododecane derivatives and a process for the preparation thereof | |
| CA1077941A (en) | Piperidine derivatives of indole | |
| CA1119600A (en) | (2-oxo-pyrrolidine-1) and (2-oxo-piperidine-1) carboxylic-acid derivatives, a method for producing them and pharmaceutical preparations containing them | |
| AU7072994A (en) | Pharmacologically active enantiomers of triazolone compounds | |
| JPH1017564A (ja) | 新規チオフェン誘導体 | |
| EP0508004A1 (en) | Phenylsulfonylalkanoic acid compounds | |
| EP0141968A1 (en) | Pyrrolylaminopiperidines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| EP0413433A1 (en) | Isoindolyl-imidazole-derivatives and pharmaceutical compositions |