DE69611438T2 - Bizyclische tachykinin-antagonisten, deren herstellung und deren verwendung in pharmazeutischen zusammmensetzungen - Google Patents

Bizyclische tachykinin-antagonisten, deren herstellung und deren verwendung in pharmazeutischen zusammmensetzungen

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Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG:
  • Der NK&sub2;-Rezeptor von Tachykininen wird verbreitet im peripheren Nervensystem von Säugern exprimiert. Einer der verschiedenen Effekte, die durch die selektive Stimulierung des NK&sub2;-Rezeptors verursacht werden, ist die Kontraktion der glatten Muskeln. Folglich können Antagonisten des NK&sub2;- Rezeptors als Mittel angesehen werden, die die Hyperkontraktion der glatten Muskeln in jedem pathologischen Zustand kontrollieren können, in dem die Freisetzung der Tachykinine zur Steigerung der entsprechenden Störung beiträgt. Insbesondere die bronchospastische Komponente von Asthma, Husten, Lungenirritationen und lokalen Spasmen der Harnblase und des Harnleiters bei Blasenkatarr, Infektionen und Nierenkoliken können als Zustände angesehen werden, in denen die Verabreichung eines NK&sub2;-Rezeptorantagonisten wirksam sein kann (A. L. Magnan et al., Neuropeptides, 1993, 24, 199). Verbindungen, die als Antagonisten der Tachykinine und insbesondere von Neurokinin A wirken, sind in der Literatur gut bekannt. Unter ihnen sind die cyclischen Verbindungen (B. J. Williams et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 2) von besonderem Interesse. Lipophilie wurde als ein essentielles Erfordernis, einer Serie von cyclischen Pseudopeptiden definiert, um eine intensive antagonistische Aktivität gegen den NK&sub2;-Rezeptor der Tachykinine zu haben (L. Quartara et al., J. Med. Chem., 1994, 27) und insbesondere im Fall bicyclischer Hexapeptide (WO93/21227). Überraschend wurde nun gefunden, dass Produkte, die denen von oben strukturell ähnlich sind, in denen jedoch wenigstens eine hydrophile Gruppe vorliegt, nicht nur ihre hohe Affinität in vitro behalten, sondern auch im Vergleich zu den entsprechenden Verbindungen, die keine hydrophile Gruppe enthalten, eine Steigerung der pharmakologischen Aktivität in vivo zeigen.
  • Dies ist um so mehr überraschend, wenn berücksichtigt wird, dass monocyclische Peptide mit antagonistischen Eigenschaften, die denen der Tachykinine ähnlich sind, keine Steigerung der pharmakologischen Aktivität zeigen, wenn hydrophile Gruppen in die Struktur des Zyklus eingeführt werden [Int. J. Peptide Protein Res. (1984), 44 : 2, 105-111].
    • ZUSAMMENFASSUNG:
  • Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
  • worin X&sub1;, X&sub2;, X&sub3;, X&sub4;, X&sub5; und X&sub6;, die gleich oder verschieden voneinander sind, eine -NR'-CO- oder eine -CONR'-Gruppe bedeuten, worin R' H oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl ist;
  • Y eine Gruppe bedeutet, die ausgewählt ist aus -NRCO-, -CONR- oder -SS-, worin R H oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl ist;
  • wenigstens eine der Gruppen R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4;, die gleich oder verschieden voneinander sind, hydrophil ist und die übrigen Gruppen hydrophob sind;
  • und m und n, die gleich oder verschieden voneinander sind, jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 4 sind;
  • und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten.
    • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG:
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I)
  • worin X&sub1;, X&sub2;, X&sub3;, X&sub4;, X&sub5;, X&sub6;; Y, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, m und n wie oben definiert sind;
  • Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
  • Die oben wiedergegebene Formel (I) wird als diejenige angesehen, die die reale räumliche Struktur des erfindungsgemässen bicyclischen Peptids am besten wiedergibt. Dennoch wird auch die nachstehende Formel (Ia) (die aus chemischer Sicht zu Formel (I) identisch ist) angegeben, um das Verständnis der nachfolgend und in den Beispielen mit ihrem chemischen Namen beschriebenen Verbindungen, insbesondere insoweit als die Gruppen X&sub1;&submin;&sub6; und Y betroffen sind, zu vereinfachen:
  • Die Gruppen X&sub1;&submin;&sub6; und Y sind gemäss der Aminosäuresequenz vom formalen N- zum C-Terminus des Peptids definiert, wie sie in der linearen Struktur wiedergegeben sind, und folglich tritt beim Lesen von Formel (Ia) kein Problem beim Verständnis der linearen Struktur auf, wie sie in den Beispielen wiedergegeben wird.
  • Wie zu sehen ist, weisen die Verbindungen der Formel (I) von oben chirale Zentren auf: Es versteht sich, dass diese Erfindung auch die unterschiedlichen Enantiomere betrifft.
  • Insbesondere können die hydrophoben Gruppen separat aus den nächstehenden ausgewählt werden:
  • (a) Gruppen CnH2n+1, wobei n = 0, 1-4
  • (b) linearen oder verzweigten Alkylgruppen, entsprechend CnH2n-U-W, wobei n = 1 - 4; U = O, COO, CONH, S, und W = Alkyl-, Aryl- oder Alkylarylgruppen mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen sind
  • (c) (CH&sub2;)n-C&sub6;H&sub3;-A-B, wobei n = 0, 1-3; A und B, die gleich oder verschieden voneinander sind und sich an jeder der ortho-, meta- oder para- Positionen befinden können, bedeuten H, Halogen, OR, NHR, NR&sub2;, CH&sub3;, SR, wobei R eine Alkyl-, Aryl- oder Alkylarylgruppe mit weniger als 10 C-Atomen ist
  • (d) (CH&sub2;)n-C&sub6;H&sub1;&sub0;R', wobei n = 0, 1-3 und R' = H, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl
  • (e) (CH&sub2;)n-Heterocyclus, wobei n = 0, 1-3 und Heterocyclus bedeutet: Imidazolyl-2-yl, Indolyl-3-yl, Furanyl-3-yl, Pyridyl-3-yl, Imidazolyl-3-yl
  • (f) einer -(CH&sub2;)s-Gruppe, wobei s = 3, 4, die gegebenenfalls 01-1-substituiert ist oder mit einem aromatischen Gruppe kondensiert ist, die mit einer der zwei benachbarten X&sub1;&submin;&sub6;-Gruppen einen Cyclus bildet und so die Seitenkette von Prolin, Hydroxyprolin, Octahydroindol-2-carbonsäure oder Tetrahydroisochinolinsäure bildet
  • (g) den Seitenketten einer natürlichen hydrophoben Aminosäure
  • (h) den Seitenketten einer natürlichen hydrophilen Aminosäure, die geeignet substituiert ist, um sie hydrophob zu machen
  • (i) den Seitenketten nicht-natürlicher hydrophober Aminosäuren, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Norleucin, Norvalin, Alloisoleucin, Cyclohexylglycin (Chg), α-Amino-n-buttersäure (Aba), Cyclohexylalanin (Cha), Aminophenylbuttersäure (Pba), in ortho-, meta- und para-Positionen des Benzolrings mit einer oder mehreren der nachstehenden Gruppen mono- und disubstituierte Phenylalanine: C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy, Halogen, β-2-Thienylalanin, β-3-Thienylalanin, β-2-Furanylalanin, β-3-Furanylalanin, β-2-Pyridylalanin, β-3-Pyridylalanin, β-4-Pyridylalanin, β-(1- Naphthyl)alanin, β-(2-Naphthyl)alanin, O-alkylierte Serin-Threonin-Tyrosin- Derivate, S-Alkylcystein, S-Alkylhomocystein, N-Alkyllysin, N-Alkylornithin, N-Alkyl-2,3-diaminopropionsäure.
  • Insbesondere ist die Seitenkette einer hydrophoben Aminosäure gemäss Buchstabe (g) die Seitenkette einer Aminosäure, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Glycin, Alanin, Valin, Isoleucin, Methionin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Prolin, Histidin, Asparagin, Glutamin.
  • Die Seitenkette einer hydrophilen Aminosäure, die geeignet substituiert ist, um sie gemäss Buchstabe (h) hydrophob zu machen, ist die Kette einer Aminosäure, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Serin, Threonin, Cystein, Asparaginsäure, Glutaminsäure, t-Carboxyglutaminsäure, Arginin, Ornithin, Lysin.
  • Bevorzugt sind die hydrophilen Gruppen ausgewählt aus L-Q-Gruppen, wobei L eine chemische Bindung oder eine lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe ist und Q eine hydrophile Gruppe ist. Bevorzugt ist Q ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Guanidin, Amin, M, OM, -CO-NH-M, -NH-CO-M, einer aromatischen Gruppe, die in den ortho-, meta-, para-Positionen mono-, di- oder trisubstituiert ist mit M- oder OM-Gruppen, wobei M eine hydrophile Gruppe ist.
  • Mit dem Begriff "hydrophile Gruppe" für Q und M ist bevorzugt gemeint:
  • (i) gegebenenfalls substituierte mono, di-, triglycosidische Reste;
  • (ii) lineare oder cyclische C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylketten, die eine oder mehrere polare Gruppen umfassen;
  • (iii) Hydroxyl, Amin, Guanidin, Carboxyl, Sulfat, Phosphonat, Phosphat;
  • (iv) Reste, die substituierte hydrophile Gruppen tragen, die in biologischer Umgebung hydrolysiert werden, wobei die hydrophile Funktion wiederhergestellt wird.
  • Was die Definition gemäss Abschnitt (i) von oben angeht, sind bevorzugt die nachstehenden Strukturen gemeint:
  • Hexosen oder Pentosen der D- oder L-Reihe in α- oder β-Konfiguration, ausgewählt aus der Gruppe, worin alle C-Atome eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe tragen; eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert sind durch Wasserstoff, eine Amino- oder Acylaminogruppe; das C&sub6; der Hexosen und das C&sub5; der Pentosen Teil einer Carboxylgruppe sind; und wobei die gegebenenfalls vorliegenden zwei oder drei glycosidischen Einheiten durch eine glycosidische Bindung in α- oder β-Konfiguration verknüpft sind.
  • Spezifische Beispiele der glycosidischen Gruppen von oben sind: D- oder L-Ribose, D- oder L-Arabinose, D- oder L-Xylose, D- oder L-Lyxose, D- oder L-Allose, D- oder L-Altrose, D- oder L-Glucose, D- oder L-Mannose, D- oder L-Gulose, D- oder L-Idose, D- oder L-Galactose, D- oder L-Talose, D- oder L-Allulose, D- oder L-Fructose, D- oder L-Sorbose, D- oder L-Tagatose; 5-Desoxy-D- oder -L-Arabinose, 2-Desoxy-D- oder -L-Glucose, 2-Desoxy-D- oder -L-galactose, 2-Desoxy-D- oder -L-arabinose, 2-Desoxy-D- oder -Lribose, D- oder L-Fucose, D- oder L-Ramnose; D-Glucosamin, D-Mannosamin, D-Galactosamin, Daunosamin, Acosamin und N-Acylatderivate hiervon mit niedrigen Fettsäuren, d. h. enthaltend N-Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Buttersäurereste; Glucuronsäure, Galacturonsäure; Cellobiose, Lactose, Maltose, D-Lactosamin, Cellotriose, Maltotriose und geschützte Derivate davon.
  • Die Definition gemäss Abschnitt (ii) von oben bezieht sich auf Ketten, die abgeleitet sind von einem Polyolrest, wie beispielsweise Tris- (hydroxymethyl)methyl, D- oder L-Arabitol, D- oder L-Erythrol, D- oder L- Galactysol, meso-Inositol, D- oder L-Mannit, D- oder L-Perseitol, D- oder L-Ribitol, D- oder L-Sorbit, D- oder L-Xylit; oder solche, die sich von Weinsäure-, Glutarsäure-, Gluconsäure-, Bycin-, Chininsäure-, Mucinsäure-, Glucosaminsäureresten ableiten.
  • Von den Produkten der Formel (I) von oben sind die Produkte, in denen, wenn eine oder zwei R&sub1;-. und R&sub4;-Gruppen hydrophil sind, beide R&sub2;- und R&sub3;-Gruppen hydrophob sind und umgekehrt, besonders bevorzugt. Erfindungsgemässe Verbindungen der Formel (I) können mit verschiedenen in der Literatur bekannten Techniken synthetisiert werden, siehe z. B. M. Bodansky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag, 1988.
  • Zum Beispiel mit Hilfe einer Synthese der linearen Peptidkette in Lösung durch aufeinanderfolgendes Kuppeln der geeignet aktivierten, N-geschützten Aminosäuren an eine Aminosäure oder eine C-geschützte Peptidkette mit Isolierung der Zwischenverbindungen, nachfolgende selektive Entschützung der C- und N-terminalen Ketten, Cyclisierung in polaren organischen Lösungsmitteln in verdünnter Lösung und demnach selektive Entschützung der Seitenketten und schliesslich Cyclisierung derselben in polaren organischen Lösungsmitteln in verdünnter Lösung. Der hydrophile Rest kann sowohl als geschütztes Aminosäurederivat während der Synthese der Peptidkette eingeführt werden als auch durch Anbindung an das bereits gebildete Peptid, wie in der Literatur vielfach offenbart. Ähnlich kann eine Synthese der Peptidkette in fester Phase vom C-terminalen zum N-terminalen Ende auf einem unlöslichen polymeren Träger, die Cyclisierung in fester Phase zwischen den vorher entschützten Seitenketten, die nachfolgende Ablösung von dem polymeren Träger mittels Hydrolyse in wasserfreier Fluorwasserstoffsäure, die geeignete Fänger enthält oder in Trifluoressigsäure, die geeignete Fänger enthält, oder in wässrigen Basen und Cyclisierung des monocyclischen Peptids in polaren organischen Lösungsmitteln in verdünnter Lösung für die Herstellung verwendet werden. Der hydrophile Rest wird dabei nach den oben offenbarten Angaben eingeführt. Nach einem besonderen Herstellungsverfahren kann das gewünschte Produkt in fester Phase unter Verwendung des 2-Chlortritylharzes (Barlos et al., Int. J. Peptide Protein Res., 37, 513-520, 1991), das mit einer geschützten Aminosäure mit der Fmoc-Gruppe an dem N-terminalen Ende substituiert ist, erhalten werden; vorzugsweise ist die direkt an das Harz gebundene Aminosäure diejenige mit der R&sub1;- oder R&sub3;-Seitenkette. Nach dem Einführen der anderen Aminosäuren in die Sequenz, wird das Peptid mit verdünnter Essigsäure vom Harz abgelöst und eine erste Cyclisierung zwischen dem freien C-terminalen und N-terminalen Ende mit Hilfe konventioneller klassischer Syntheseverfahren durchgeführt. Nachfolgend werden die Aminosäure-Seitenketten in den Positionen 5 und 6 entschützt, beispielsweise mit Trifluoressigsäure, und die zweite Cyclisierung wird so möglich.
  • Andere synthetische Routen sind jedoch möglich und werden weitgehend in der oben erwähnten Literatur beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel (I) von oben erwiesen sich als wirksame Antagonisten des NK&sub2;-Rezeptors der Tachykinine und können folglich in Dosen verabreicht werden, die nicht höher sind als die für bekannte Produkte erforderlichen.
  • Sie können folglich indiziert sein für die Behandlung von Arthritis, Asthma, Entzündungen, Tumorwachstum, gastrointestinaler Hypermotilität, Huntington Krankheit, Neuritis, Neuralgie, Hemicranie, Hypertonie, Harninkontinenz, Urticaria, Symptome aus der karzinoiden Krankheit, Grippe und Erkältungen.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) sind geeignet für die parentherale, orale, Inhalations- und sublinguale Verabreichung für therapeutische Zwecke an höhere Tiere und den Menschen, wobei pharmakologische Wirkungen mit den Merkmalen von oben erzielt werden. Für parenterale Verabreichung (intravenös, intramuskulär und intradermal) werden sterile Lösungen oder gefriergetrocknete chemische Präparate verwendet. Für nasale, Inhalations- und sublinguale Verabreichungen werden je nach dem besonderen Fall wässrige Lösungen, Aerosolpräparate oder Kapseln verwendet.
  • Die Dosen des Wirkstoffs in den obigen Zusammensetzungen können zwischen 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht liegen.
    • BEISPIEL 1
  • Herstellung von Cyclo([Asn(β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 1) [Verbindung der Formel (I), worin Y=X&sub1;=X&sub2;=X&sub3;=X&sub4;=X&sub5;=X&sub6;= -CO-NH-, R&sub1;= -CH&sub2;-CH(CH&sub3;)&sub2;, R&sub2; = -CH&sub2;-C&sub6;H&sub5;, R&sub3; = -CH&sub2;-Indolyl-3-yl, R&sub4; = -CH&sub2;-CO-NH-(β-D-Glc), m=n=1, und die Kohlenstoffatome C&sub1;, C&sub2;, C&sub3;, C&sub4;, C&sub5;, C&sub6; haben L-Konfiguration]:
    • (a) Synthese des linearen Peptids H-Asn[(Ac&sub4;O)-β-D-Glc]-Asp(OtBu)- Trp-Phe-Dap(Boc)-Leu-OH:
  • 1 g 2-Chlortritylharz (1,6 mmol/g, Novablochem) wird mit Fmoc-Leu-OH (0,6 äq)) wie von Barlos et al., Int. J. Peptide Protein Res., 1991, 37, 513-520, beschrieben, funktionalisiert. Der Substitutionsgrad des Harzes wird durch Dosierung der Fmoc-Gruppe bestimmt und ist gleich 0,364 mäq/g. Die folgenden 4 Aminosäuren werden als freie Säuren angekuppelt unter Verwendung eines dreifachen Überschusses der Aminosäure und HOBt (4 äq) und DCC (3 äq) als Aktivatoren bei Reaktionszeiten von 1 Stunde. In der nachstehenden Reihenfolge werden Fmoc-Dap(Boc)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Trp-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH zugesetzt. Die letzte Aminosäure wird als Fmoc-Asn[(Ac&sub4;O)-β-D-Glc]-OPfp (Christiansen-Brams et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1993, 1461-1471), 2 äq, mit HOBt (2 äq) als Aktivator für 3 Stunden angekuppelt.
  • Nach Entschützung der Fmoc-Gruppe wird die Abspaltung vom Harz durchgeführt, indem es bei Raumtemperatur 0,5 Stunden lang in 10 ml einer Mischung von AcOH, TFE, DCM (1/1/8, V/V) suspendiert wird. Danach wird das Lösungsmittel bei 30ºC unter Vakuum eingedampft, wiederum mit Wasser vermischt und lyophilisiert. Ausbeute des Rohprodukts: 405 mg (90%). HPLC der Titelverbindung: 70%-, FAB-MS: [M + H]&spplus; = 1266; tr: 14,7 min.
    • (b) Synthese des bicyclischen Produkts Cyclo([Asn(Ac&sub4;O)-β-D-Glc)-Asp- Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β-5β)) (Verbindung 2):
  • Das lineare Rohprodukt wird in 1 mM Lösung in DMF bei 4ºC mit 1 äq PyBOP und 1,2 äq DIEA 1 Stunde lang cyclisiert. Die Mischung wird getrocknet und mit HPLC gereinigt, wobei 156 mg des reinen Produkts (Ausbeute: 39%) erhalten werden. HPLC der Titelverbindung: > 99%. FAB-MS: [M + H]&spplus; = 1248; tr: 18,4 min.
  • Das monocyclische Produkt wird entschützt, indem es in 15 ml TFA gelöst wird, das 10% Wasser enthält. Nach 0,5 Stunden wird die Mischung mit Wasser verdünnt und lyophilisiert. Der Rückstand wird in 1 mM Lösung in DMF aufgelöst, die Lösung auf 0ºC gebracht und 1 äq PyBOP und 1,2 äq DIEA zugesetzt. Nach 5 Stunden wird er getrocknet und mit HPLC gereinigt. Ausbeute: 45% (70 mg). HPLC der Titelverbindung: > 99%, FAB-MS: [M + H]&spplus; = 1074; tr: 13,5 min.
    • (c) Synthese des bicyclischen Produkts Cyclo([Asn(β-D-Glc)-Asp-Trp- Phe-Dap-Leu]cyclo(2β-5β)):
  • 70 mg Tetraacetylatprodukt werden in wasserfreiem Methanol in 5 mM Lösung aufgelöst. Die Lösung wird auf -20ºC gebracht und eine 1 mM Lösung Natriummethylat in Methanol zugesetzt, um pH = 11 zu erreichen. Nach 10 Minuten wird Essigsäure zugesetzt, um neutralen pH zu erreichen, und danach mit Wasser hochverdünnt und lyophilisiert. Ausbeute: 60%. HPLC der Titelverbindung: 98%. FAB-MS: [M + H]&spplus; = 906; tr: 9,3 min.
    • BEISPIEL 2
  • Herstellung von Cyclo([Ser(β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 2) [Verbindung der Formel (I), worin Y=X&sub1;=X&sub2;=X&sub3;=X&sub4;=X&sub5;=X&sub6;= -CO-NH-, R&sub1; = -CH&sub2;-CH(CH&sub3;)&sub2;, R&sub2; = -CH&sub2;-C&sub6;H&sub5;, R&sub3; = -CH&sub2;-Indolyl-3-yl, R&sub4; = -CH&sub2;-O-(β-D-Glc), m=n=1, und die Kohlenstoffatome C&sub1;, C&sub2;, C&sub3;, C&sub4;, C&sub5;, C&sub6; haben L-Konfiguration]:
    • (a) Synthese des linearen Peptids H-Ser[(Bz&sub4;O)-β-D-Glc]-Asp(OtBu)- Trp-Phe-Dap(Boc)-Leu-OH:
  • Das gleiche Verfahren, das für Beispiel 1, Buchstabe (a) verwendet wurde, wird hier verwendet bis auf die Addition der letzten Aminosäure, welche als Fmoc-Ser[(Bz&sub4;O)-β-D-Glc]-OPfp (erhalten nach dem von Vargas- Berenguel et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1994, 2615, 2619 beschriebenen Verfahren) angekuppelt wird.
  • Die Ablösung erfolgt wie in Beispiel 1 von oben beschrieben. Ausbeute an Rohprodukt: 450 mg (83%). HPLC der Titelverbindung: 93%. FAB-MS: [M + H]&spplus; = 1487; tr: 20,8 min.
    • (b) Synthese des bicyclischen Produkts Cyclo([Ser[(Bz&sub4;O)-β-D-Glc]- Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β-5β)):
  • Das lineare Rohprodukt wird in 1 mM Lösung in DMF bei 4ºC mit 1 äq PyBOP und 1,2 äq DIEA 1 Stunde lang cyclisiert. Die Mischung wird getrocknet und mit HPLC gereinigt, wobei 0,16 g reines Produkt (Ausbeute: 35%) erhalten wurden. HPLC der Titelverbindung: > 99%. FAB-MS: [M + H]&spplus; = 1469; tr: 25,3 min.
  • Das monocyclische Produkt wird durch Auflösung in 10 ml TFA, das 10% Wasser enthält, entschützt. Nach 0,5 Stunden wird die Mischung mit Wasser verdünnt und lyophilisiert. Der Rückstand wird in 1 mM Lösung in DMF aufgelöst, die Lösung auf 0ºC gebracht und 1 äq PyBOP und 1,2 äq DIEA zugesetzt. Nach 24 Stunden wird sie getrocknet und mit HPLC gereinigt. Ausbeute: 63 mg (45%). HPLC der Titelverbindung: > 99%. FAB-MS: [M + H]&spplus; = 1295; tr: 21,6 min.
    • (c) Synthese des bicyclischen Produkts Cyclo([Ser(β-D-Glc)-Asp-Trp- Phe-Dap-Leu]cyclo (2β-5β)):
  • 20 mg Tetrabenzoylatprodukt werden in wasserfreiem Methanol in 5 mM Lösung aufgelöst. Die Lösung wird auf -20ºC gebracht und eine 1 mM Lösung Natriummethylat in Methanol zugesetzt, um pH = 11 zu erreichen. Nach 1,5 Stunden wird Essigsäure zugesetzt, um einen neutralen pH zu erreichen, und danach mit Wasser hochverdünnt und lyophilisiert. Ausbeute: 6,5 mg (48%). HPLC der Titelverbindung: > 99%. FAB-MS: [M + H]&spplus; = 878; tr: 9,6 min.
  • Mit ähnlichen Verfahren wurden die nachstehenden Verbindungen erhalten:
    • BEISPIEL 3
  • Cyclo([Asn(β-D-2-desoxy-2-amino-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo- (2β-5β)) (SEQ ID Nr. 3) [Verbindung der Formel (I), worin R&sub4; = -CH&sub2;-CO-NH- (β-D-2-desoxy-2-amino-Glc) und die anderen Substituenten wie in Beispiel 1 definiert sind].
    • BEISPIEL 4
  • Cyclo([Asn(β-D-2-desoxy-2-acetamido-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo- (2β-5gb)) (SEQ ID Nr. 4) [Verbindung der Formel (I), worin R&sub4; = -CH&sub2;-CO-NH- (β-D-2-Desoxy-2-acetamido-Glc) und die anderen Substituenten wie in Beispiel 1 definiert sind].
    • BEISPIEL 5
  • Cyclo([Nle-Asp-Trp-Phe-Dap-Asn(β-D-2-desoxy-2-acetamido-Glc]cyclo- (2β-5β)) (SEQ ID Nr. 5) [Verbindung der Formel (I), worin R&sub1; = -CH&sub2;-CO-NH- (β-D-2-Desoxy-2-acetamido-Glc), R&sub4; = -(CH&sub2;)&sub3;-CH&sub3; und die anderen Substituenten wie in Beispiel 1 definiert sind].
    • BEISPIEL 6
  • Cyclo([Asn(β-D-ribofuranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 6) [Verbindung der Formel (I), worin R&sub4; = CH&sub2;-CO-NH-(β-D-Ribofuranosyl) und die anderen Substituenten wie in Beispiel 1 definiert sind].
    • BEISPIEL 7
  • Cyclo([Ser(β-D-ribofuranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 7) [Verbindung der Formel (I), worin R&sub4; = -CH&sub2;-O-(β-D-Ribofuranosyl) und die anderen Substituenten wie in Beispiel 1 definiert sind].
    • BEISPIEL 8
  • Cyclo([Asn(β-L-arabinofuranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 8) Verbindung der Formel (I), worin R&sub4; = -CH&sub2;-CO-NH-(β-L-Arabinofuranosyl) und die anderen Substituenten wie in Beispiel 1 definiert sind].
    • BEISPIEL 9
  • Cyclo([Ser(β-L-arabinofuranosyl) -Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 9) [Verbindung der Formel (I), worin R&sub4; = -CH&sub2;-O-(β-L-Arabinofuranosyl) und die anderen Substituenten wie in Beispiel 1 definiert sind].
    • BEISPIEL 10
  • Cyclo([Asn(β-D-mannopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 10) [Verbindung der Formel (I), worin R&sub4; = -CH&sub2;-CO-NH-(β-D-Mannopyranosyl) und die anderen Substituenten wie in Beispiel 1 definiert sind].
    • BEISPIEL 11
  • Cyclo([Ser(β-D-mannopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 11) [Verbindung der Formel (I), worin R&sub4; = -CH&sub2;-O-(β-D-Mannopyranosyl) und die anderen Substituenten wie in Beispiel 1 definiert sind].
    • BEISPIEL 12
  • Cyclo([Asn(β-D-galactopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 12) [Verbindung der Formel (I), worin R&sub4; = -CH&sub2;-CO-NH-(β-D- Galactopyranosyl) und die anderen Substituenten wie in Beispiel 1 definiert sind].
    • BEISPIEL 13
  • Cyclo([Ser(β-D-galactopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 13) [Verbindung der Formel (I), worin R&sub4; = -CH&sub2;-O-(β-D-Galactopyranosyl) und die anderen Substituenten wie in Beispiel 1 definiert sind].
    • BEISPIEL 14
  • Cyclo([Asn(β-D-glucuronopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 14) [Verbindung der Formel (I), worin R&sub4; = -CH&sub2;-CO-NH-(β-D-Glucuronopyranosyl) und die anderen Substituenten wie in Beispiel 1 definiert sind].
    • BEISPIEL 15
  • Cyclo([Ser(β-D-glucuronopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 15) [Verbindung der Formel (I), worin R&sub4; = -CH&sub2;-O-(β-D-Glucuronopyranosyl) und die anderen Substituenten wie in Beispiel 1 definiert sind].
    • BEISPIEL 16
  • Cyclo([Asn(1-desoxy-sorbitol-1-yl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 16) [Verbindung der Formel (I), worin R&sub4; = -CH&sub2;-CO-NH-(1-Desoxysorbitol-1-yl) und die anderen Substituenten wie in Beispiel 1 definiert sind].
    • BEISPIEL 17
  • Cyclo([Asn(4-O-(α-D-Glc)-β-D-Glc)]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo-(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 17) (Verbindung der Formel (I), worin R&sub4; = -CH&sub2;-CO-NH-[4-O-(α-D- Glc)-β-D-Glc)] und die anderen Substituenten wie in Beispiel 1 definiert sind].
    • BEISPIEL 18
  • Cyclo([Asn[4-O-(α-D-galactopyranosyl)-β-D-Glc]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]- cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 18) [Verbindung der Formel (I), worin R&sub4; = -CH&sub2;- CO-NH-[4-O(β-D-Galactopyranosyl)-β-D-Glc] und die anderen Substituenten wie in Beispiel 1 definiert sind].
    • BEISPIEL 19
  • Cyclo ([Asn[O-α-D-Glc-(1→4)-O-α-D-Glc-(1→4)-α-D-Glc]-Asp-Trp-Phe-Dap- Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 19) [Verbindung der Formel (I), worin R&sub4; = -CH&sub2;-CO-NH-[O-α-D-Glc-(1→4)-O-α-D-Glc-(1→4)-α-D-Glc) und die anderen Substituenten wie in Beispiel 1 definiert sind].
    • BEISPIEL 20
  • Cyclo([Asn(D-2-desoxy-glucopyranos-2-yl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo- (2β-5β)) (SEQ ID Nr. 20) [Verbindung der Formel (I), worin R&sub4; = -CH&sub2;-CO-NH- (D-2-Desoxyqlucopyranos-2-yl) und die anderen Substituenten wie in Beispiel 1 definiert sind].
    • BEISPIEL 21
  • Cyclo([Dap[D(-)-chinyl]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 21) [Verbindung der Formel (I), worin R&sub4; = -CH&sub2;-NH-[D-(-)-chinyl] und die anderen Substituenten wie in Beispiel 1 definiert sind].
    • BEISPIEL 22
  • Cyclo([Dap[D-gluconyl]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 22) [Verbindung der Formel (I), worin R&sub4; = -CH&sub2;-NH-(D-gluconyl) und die anderen Substituenten wie in Beispiel 1 definiert sind].
    • BEISPIEL 23
  • Cyclo([Dap[D-glucuryl]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 23) [Verbindung der Formel (I), worin R&sub4; = -CH&sub2;-NH-(D-Glucuryl) und die anderen Substituenten wie in Beispiel 1 definiert sind].
    • BEISPIEL 24
  • Cyclo([Dap(2-sulfo-benzoyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 24) [Verbindung der Formel (I), worin R&sub4; = -CH&sub2;-NH-CO-C&sub6;H&sub4;-SO&sub3;H und die anderen Substituenten wie in Beispiel 1 definiert sind].
    • BEISPIEL 25
  • Cyclo([Asn(4-sulfo-phenyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 25) [Verbindung der Formel (I), worin R&sub4; = CH&sub2;-CO-NH-C&sub6;H&sub4;-SO&sub3;H und die anderen Substituenten wie in Beispiel 1 definiert sind].
    • BEISPIEL 26
  • Cyclo([Asn(β-L-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 26) [Verbindung der Formel (I), worin R&sub4; = -CH&sub2;-CO-NH(β-L-Glc) und die anderen Substituenten wie in Beispiel 1 definiert sind].
    • BEISPIEL 27
  • Cyclo([Asn(β-D-2-desoxy-glucopyranos-2-yl)-Asp-Trp-Phe-Dap- Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 27) [Verbindung der Formel (I), worin R&sub4; = -CH&sub2;-CO-NH-(D-2-Desoxy-glucopyranos-2-yl) und die anderen Substituenten wie in Beispiel 1 definiert sind].
    • BEISPIEL 28
  • Cyclo([Asn(D-2-desoxy-mannopyranos-2-yl)-Asp-Trp-Phe-Dap- Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 28) [Verbindung der Formel (I), worin -CH&sub2;-CO-NH-(D-2-Desoxy-mannopyranos-2-yl) und die anderen Substituenten wie in Beispiel 1 definiert sind].
    • BEISPIEL 29
  • Cyclo([Asn(D-2-desoxy-galactopyranos-2-yl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo- (2β-5β)) (SEQ ID Nr. 29) [Verbindung der Formel (I), worin R&sub4; = -CH&sub2;-CO-NH- (D-2-Desoxy-galactopyranos-2-yl) und die anderen Substituenten wie in Beispiel 1 definiert sind].
    • BEISPIEL 30
  • Cyclo([Asn(β-D-xylopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 30) [Verbindung der Formel (I), worin R&sub4;O -CH&sub2;-CO-NH-(β-D-Xylo-pyranosyl) und die anderen Substituenten wie in Beispiel 1 definiert sind].
    • BEISPIEL 31
  • Cyclo([Asn(3-sulfo-propionyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 31) [Verbindung der Formel (I), worin R&sub4; = -CH&sub2;-CO-NH-(3-Sulfopropionyl) und die anderen Substituenten wie in Beispiel 1 definiert sind].
    • BEISPIEL 32
  • Cyclo([Dap(lysyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 32) [Verbindung der Formel (I), worin R&sub4; = -CH&sub2;-CO-NH-(Lysyl) und die anderen Substituenten wie in Beispiel 1 definiert sind].
    • BEISPIEL 33
  • Cyclo([Dap(arginyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 33) [Verbindung der Formel (I), worin R&sub4; = -CH&sub2;-CO-NH-(Arginyl) und die anderen Substituenten wie in Beispiel 1 definiert sind].
    • BEISPIEL 34
  • Cyclo([Dap(4-O-β-D-galactopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap- Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 34) [Verbindung der Formel (I), worin R&sub4; = -CH&sub2;-CO-NH-(4-O-β-Galactopyranosyl) und die anderen Substituenten wie in Beispiel 1 definiert sind].
    • BEISPIEL 35
  • Cyclo([Asn(2-desoxy-2-trifluoracetamido-β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap- Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 35) [Verbindung der Formel (I), worin -CH&sub2;-CO-NH-(2-Desoxy-2-trifluoracetamido-β-D-Glc) und die anderen Substituenten wie in Beispiel 1 definiert sind].
    • BIOLOGISCHE AKTIVITÄT:
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemässen Verbindungen, als Agonisten oder Antagonisten mit dem Neurokinin A (NKA)-Rezeptor zu interagieren, wurde in einem in vitro-Test unter Verwendung der Lungenarterie eines Kaninchens (RPA) (Rovero et al., Neuropeptides, 1989, 13, 263-270) bewertet und ihre Aktivität als pKB (negativer Logarithmus der Dissoziationskonstante) bestimmt, wie in Jenkinson et al., TIPS, 12, 53-56, 1991 beschrieben. Beispielsweise zeigte Verbindung 2 einen pKB von 8,67. Die Fähigkeit der erfindungsgemässen Produkte, als Agonisten oder Antagonisten mit dem NKA- Rezeptor zu interagieren, wurde in vivo als Fähigkeit bewertet, nach intravenöser Verabreichung, die durch den Agonisten [betaAla&sup8;] NKA (4-10)-induzierten Kontraktionen der Harnblase in einer betäubten Maus zu inhibieren, wie in Maggi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1991, 257, 1172 beschrieben. Verbindung 1 verursacht z. B. bei einer i. v.-Dosis von 10 nmol/kg eine Hemmwirkung von 50 bis 70%, wie zu verschiedenen Zeitpunkten bestimmt wurde. Die Wirkung dauert über einen Zeitraum von mehr als 3 Stunden an.
    • ABKÜRZUNGEN:
  • Asn(β-D-Glc): Ng-(-D-Glucopyranosyl)-L-asparagin
  • Asn[(Ac&sub4;O)-β-D-Glc]: Ng-(2,3,4,6-tetra-O-Acetyl-β-D-glucopyranosyl)- L-asparagin
  • Fmoc-Asn[(Ac40)-β-D-Glc]-OPfp: Ng-(2,3,4,6-tetra-O-Acetyl-β-D-glucopyranosyl)Na-(fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)-L-asparaginpentafluorphenylester
  • Ser(β-D-Glc): Og-(β-D-Glucopyranosyl)L-asparagin
  • Ser[(Bz&sub4;O)-β-D-Glc]: Og-(2,3,4,6-tetra-O-Benzoyl-β-D-glucopyranosyl)L-asparagin
  • Fmoc-Ser[(Bz&sub4;O)-β-D-Glc]-OPfp: Og-(2,3,4,6-tetra-O-Benzoyl-β-D-glucopyranosyl)Na-(fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)-L-serinpentafluorphenylester
  • Glc: Glucopyranosyl
    • SEQUENZLISTE
  • (1) ALLGEMEINE ANGABEN:
  • (i) ANMELDER:
  • (A) NAME: A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite Srl
  • (B) STRASSE: Via Sette Santi, 3
  • (C) ORT: Florenz
  • (D) BUNDESLAND: Florenz
  • (E) LAND: Italien
  • (F) POSTLEITZAHL: 50131
  • (G) TELEFON: 055-56801
  • (H) TELEFAX: 055-5680615
  • (ii) BEZEICHNUNG DER ERFINDUNG: Bicyclische Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen
  • (iii) ANZAHL DER SEQUENZEN: 35
  • (iv) COMPUTERLESBARE FASSUNG:
  • (A) DATENTRÄGER: Diskette
  • (B) COMPUTER: IBM-PC-kompatibel
  • (C) BETRIEBSSYSTEM: PC-DOS/MS-DOS
  • (D) SOFTWARE: Patentln Ausgabe #1.0, Version #1.25 (EPO)
  • (vi) DATEN DER PRIORITÄTSANMELDUNG:
  • (A) ANMELDUNG NR.: IT FI 95 A 000044
  • (B) ANMELDETAG: 13. März 1995
  • (vi) DATEN DER VORLIEGENDEN ANMELDUNG:
  • (A) ANMELDUNG Nr.:
  • (B) ANMELDETAG:
  • (c) KLASSIFIZIERUNG:
  • (2) ANGABEN ZU SEQ ID NR: 1
  • (i) SEQUENZCHARAKTERISTIKA:
  • (A) LÄNGE: 6 Aminosäuren
  • (B) ART: Aminosäure
  • (C) STRANGFORM: einzelsträngig
  • (D) TOPOLOGIE: bicyclisch
  • (ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap, d. h. Diaminopropion
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn ist Asn(β-D-Glc), wobei Glc Glucopyranosyl ist
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1 und 6
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn und Leu sind unter Bildung eines ersten Zyklus miteinander verbunden
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 2 und 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asp und Dap sind unter Bildung eines zweiten Zyklus miteinander verbunden (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NR: 1
  • (2) ANGABEN ZU SEQ ID NR: 2
  • (i) SEQUENZCHARAKTERISTIKA:
  • (A) LÄNGE: 6 Aminosäuren
  • (B) ART: Aminosäure
  • (C) STRANGFORM: einzelsträngig
  • (D) TOPOLOGIE: bicyclisch
  • (ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
  • (ix) MERKMAL;
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap, d. h. Diaminopropion
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Ser ist Ser(β-D-Glc) worin Glc Glucopyranosyl ist
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1 und 6
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Ser und Leu sind unter Bildung eines ersten Zyklus miteinander verbunden
  • (ix) MERKMAL;
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 2 und 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asp und Dap sind unter Bildung eines zweiten Zyklus miteinander verbunden (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NR: 2
  • (2) ANGABEN ZU SEQ ID NR: 3
  • (i) SEQUENZCHARAKTERISTIKA:
  • (A) LÄNGE: 6 Aminosäuren
  • (B) ART: Aminosäure
  • (C) STRANGFORM: einzelsträngig
  • (D) TOPOLOGIE: bicyclisch
  • (ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap, d. h. Diaminopropion
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn ist Asn(β-D-2-Desoxy-2-amino-Glc), wobei Glc Glucopyranosyl ist
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1 und 6
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn und Leu sind unter Bildung eines ersten Zyklus miteinander verbunden
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 2 und 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asp und Dap sind unter Bildung eines zweiten Zyklus miteinander verbunden (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NR: 3
  • (2) ANGABEN ZU SEQ ID NR: 4
  • (i) SEQUENZCHARAKTERISTIKA:
  • (A) LÄNGE: 6 Aminosäuren
  • (B) ART: Aminosäure
  • (C) STRANGFORM: einzelsträngig
  • (D) TOPOLOGIE: bicyclisch
  • (ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap, d. h. Diaminopropion
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn ist Asn(β-D-2-Desoxy-2-acetamido- Glc), wobei Glc Glucopyranosyl ist
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1 und 6
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn und Leu sind unter Bildung eines ersten Zyklus miteinander verbunden
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 2 und 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asp und Dap sind unter Bildung eines zweiten Zyklus miteinander verbunden (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NR: 4
  • (2) ANGABEN ZU SEQ ID NR: 5
  • (i) SEQUENZCHARAKTERISTIKA:
  • (A) LÄNGE: 6 Aminosäuren
  • (B) ART: Aminosäure
  • (C) STRANGFORM: einzelsträngig
  • (D) TOPOLOGIE: bicyclisch
  • (ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Nle, d. h. Norleucin
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap, d. h. Diaminopropion
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle ·
  • (B) LAGE: 6
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn ist Asncj3-D-2-Desoxy-2-acetamido- Glc), wobei Glc Glucopyranosyl ist
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1 und 6
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Nle und Asn sind unter Bildung eines ersten Zyklus miteinander verbunden
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 2 und 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asp und Dap sind unter Bildung eines zweiten Zyklus miteinander verbunden (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NR: 5
  • (2) ANGABEN ZU SEQ ID NR: 6
  • (i) SEQUENZCHARAKTERISTIKA:
  • (A) LANGE: 6 Aminosäuren
  • (B) ART: Aminosäure
  • (C) STRANGFORM: einzelsträngig
  • (D) TOPOLOGIE: bicyclisch
  • (ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap, d. h. Diaminopropion (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn ist Asn(β-D-Ribofuranosyl)
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1 und 6
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn und Leu sind unter Bildung eines ersten Zyklus miteinander verbunden
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 2 und 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asp und Dap sind unter Bildung eines zweiten Zyklus miteinander verbunden (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NR: 6
  • (2) ANGABEN ZU SEQ ID NR: 7
  • (i) SEQUENZCHARAKTERISTIKA:
  • (A) LÄNGE: 6 Aminosäuren
  • (B) ART: Aminosäure
  • (C) STRANGFORM: einzelsträngig
  • (D) TOPOLOGIE: bicyclisch
  • (ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap, d. h. Diaminopropion
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Ser ist Ser(β-D-Ribofuranosyl) (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1 und 6
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Ser und Leu sind unter Bildung eines ersten Zyklus miteinander verbunden
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 2 und 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asp und Dap sind unter Bildung eines zweiten Zyklus miteinander verbunden (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NR: 7
  • (2) ANGABEN ZU SEQ ID NR: 8
  • (i) SEQUENZCHARAKTERISTIKA:
  • (A) LÄNGE: 6 Aminosäuren
  • (B) ART: Aminosäure
  • (C) STRANGFORM: einzelsträngig
  • (D) TOPOLOGIE: bicyclisch
  • (ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap, d. h. Diaminopropion
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn ist Asn(β-L-Arabinofuranosyl)
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1 und 6
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn und Leu sind unter Bildung eines ersten Zyklus miteinander verbunden
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 2 und 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asp und Dap sind unter Bildung eines zweiten Zyklus miteinander verbunden (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NR: 8
  • (2) ANGABEN ZU SEQ ID NR: 9
  • (i) SEQUENZCHARAKTERISTIKA:
  • (A) LÄNGE: 6 Aminosäuren
  • (B) ART: Aminosäure
  • (C) STRANGFORM: einzelsträngig
  • (D) TOPOLOGIE: bicyclisch
  • (ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap, d. h. Diaminopropion
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Ser ist Ser(β-L-Arabinofuranosyl)
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1 und 6
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Ser und Leu sind unter Bildung eines ersten Zyklus miteinander verbunden
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 2 und 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asp und Dap sind unter Bildung eines zweiten Zyklus miteinander verbunden (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NR: 9
  • (2) ANGABEN ZU SEQ ID NR: 10
  • (i) SEQUENZCHARAKTERISTIKA:
  • (A) LÄNGE: 6 Aminosäuren
  • (B) ART: Aminosäure
  • (C) STRANGFORM: einzelsträngig
  • (D) TOPOLOGIE: bicyclisch
  • (ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap, d. h. Diaminopropion
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn ist Asn(β-D-Mannopyranosyl)
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1 und 6
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn und Leu sind unter Bildung eines ersten Zyklus miteinander verbunden
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 2 und 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asp und Dap sind unter Bildung eines zweiten Zyklus miteinander verbunden (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NR: 10
  • (2) ANGABEN ZU SEQ ID NR: 11
  • (i) SEQUENZCHARAKTERISTIKA:
  • (A) LÄNGE: 6 Aminosäuren
  • (B) ART: Aminosäure
  • (C) STRANGFORM: einzelsträngig
  • (D) TOPOLOGIE: bicyclisch
  • (ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap, d. h. Diaminopropion (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Ser ist Ser(β-D-Mannopyranosyl)
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1 und 6
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Ser und Leu sind unter Bildung eines ersten Zyklus miteinander verbunden
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 2 und 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asp und Dap sind unter Bildung eine s zweiten Zyklus miteinander verbunden (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NR: 11
  • (2) ANGABEN ZU SEQ ID NR: 12
  • (i) SEQUENZCHARAKTERISTIKA:
  • (A) LÄNGE: 6 Aminosäuren
  • (B) ART: Aminosäure
  • (C) STRANGFORM: einzelsträngig
  • (D) TOPOLOGIE: bicyclisch
  • (ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap, d. h. Diaminopropion
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn ist Asn(β-D-Galactopyranosyl)
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1 und 6
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn und Leu sind unter Bildung eines ersten Zyklus miteinander verbunden
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 2 und 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asp und Dap sind unter Bildung eines zweiten Zyklus miteinander verbunden (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NR: 12
  • (2) ANGABEN ZU SEQ ID NR: 13
  • (i) SEQUENZCHARAKTERISTIKA:
  • (A) LÄNGE: 6 Aminosäuren
  • (B) ART: Aminosäure
  • (C) STRANGFORM: einzelsträngig
  • (D) TOPOLOGIE: bicyclisch
  • (ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap, d. h. Diaminopropion
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Ser ist Ser(β-D-Galactopyranosyl)
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1 und 6
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Ser und Leu sind unter Bildung eines ersten Zyklus miteinander verbunden
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 2 und 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asp und Dap sind unter Bildung eines zweiten Zyklus miteinander verbunden (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NR: 13
  • (2) ANGABEN ZU SEQ ID NR: 14
  • (i) SEQUENZCHARAKTERISTIKA:
  • (A) LÄNGE: 6 Aminosäuren
  • (B) ART: Aminosäure
  • (C) STRANGFORM: einzelsträngig
  • (D) TOPOLOGIE: bicyclisch
  • (ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap, d. h. Diaminopropion
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn ist Asn(β-D-Glucuronopyranosyl)
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1 und 6
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn und Leu sind unter Bildung eines ersten Zyklus miteinander verbunden
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 2 und 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asp und Dap sind unter Bildung eines zweiten Zyklus miteinander verbunden (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NR: 14
  • (2) ANGABEN ZU SEQ ID NR: 15
  • (i) SEQUENZCHARAKTERISTIKA:
  • (A) LÄNGE: 6 Aminosäuren
  • (B) ART: Aminosäure
  • (C) STRANGFORM: einzelsträngig
  • (D) TOPOLOGIE: bioycliSch
  • (ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap, d. h. Diaminopropion
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Ser ist Ser(β-D-Glucuronopyranosyl)
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1 und 6
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Ser und Leu sind unter Bildung eines ersten Zyklus miteinander verbunden
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 2 und 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asp und Dap sind unter Bildung eines zweiten Zyklus miteinander verbunden (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NR: 15
  • (2) ANGABEN ZU SEQ ID NR: 16
  • (i) SEQUENZCHARAKTERISTIKA:
  • (A) LÄNGE: 6 Aminosäuren
  • (B) ART: Aminosäure
  • (C) STRANGFORM: einzelsträngig
  • (D) TOPOLOGIE: bicyclisch
  • (ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap, d. h. Diaminopropion
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn ist Asn(1-Desoxysorbitol-1-yl)
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1 und 6
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn und Leu sind unter Bildung eines ersten Zyklus miteinander verbunden
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 2 und 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asp und Dap sind unter Bildung eines zweiten Zyklus miteinander verbunden (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NR: 16
  • (2) ANGABEN ZU SEQ ID NR: 17
  • (i) SEQUENZCHARAKTERISTIKA:
  • (A) LÄNGE: 6 Aminosäuren
  • (B) ART: Aminosäure
  • (C) STRANGFORM: einzelsträngig
  • (D) TOPOLOGIE: bicyclisch
  • (ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap, d. h. Diaminopropion
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn ist Asn[4-O-(α-D-Glc)-β-D-Glc], worin Glc Glucopyranosyl ist
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1 und 6
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn und Leu sind unter Bildung eines ersten Zyklus miteinander verbunden
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 2 und 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asp und Dap sind unter Bildung eines zweiten Zyklus miteinander verbunden (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NR: 17
  • (2) ANGABEN ZU SEQ ID NR: 18
  • (i) SEQUENZCHARAKTERISTTKA:
  • (A) LÄNGE: 6 Aminosäuren
  • (B) ART: Aminosäure
  • (C) STRANGFORM: einzelsträngig
  • (D) TOPOLOGIE: bicyclisch
  • (ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap, d. h. Diaminopropion
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn ist Asn[4-O-(β-D-galactopyranosyl-β- D-Glc]
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1 und 6
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn und Leu sind unter Bildung eines ersten Zyklus miteinander verbunden
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 2 und 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asp und Dap sind unter Bildung eines zweiten Zyklus miteinander verbunden (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NR: 18
  • (2) ANGABEN ZU SEQ ID NR: 19
  • (i) SEQUENZCHARAKTERISTIKA:
  • (A) LÄNGE: 6 Aminosäuren
  • (B) ART: Aminosäure
  • (C) STRANGFORM: einzelsträngig
  • (D) TOPOLOGIE: bicyclisch
  • (ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap, d. h. Diaminopropion
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn ist Asn[O-α-D-Glc-(1→4)-O-α-D-Glc- (1→4)-α-D-Glc], worin Glc Glucopyranosyl
  • ist
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1 und 6
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn und Leu sind unter Bildung eines ersten Zyklus miteinander verbunden
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 2 und 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asp und Dap sind unter Bildung eines zweiten Zyklus miteinander verbunden (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NR: 19
  • (2) ANGABEN ZU SEQ ID NR: 20
  • (i) SEQUENZCHARAKTERISTIKA:
  • (A) LÄNGE: 6 Aminosäuren
  • (B) ART: Aminosäure
  • (C) STRANGFORM: einzelsträngig
  • (D) TOPOLOGIE: bicyclisch
  • (ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap, d. h. Diaminopropion
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn ist Asn(b-2-Desoxy-glucopyranos-2-yl)
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1 und 6
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn und Leu sind unter Bildung eines ersten Zyklus miteinander verbunden
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 2 und 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asp und Dap sind unter Bildung eines zweiten Zyklus miteinander verbunden (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NR: 20
  • (2) ANGABEN ZU SEQ ID NR: 21
  • (i) SEQUENZCHARAKTERISTIKA:
  • (A) LÄNGE: 6 Aminosäuren
  • (B) ART: Aminosäure
  • (C) STRANGFORM: einzelsträngig
  • (D) TOPOLOGIE: bicyclisch
  • (ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap[D(-)-Chinyl]
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap, d. h. Diaminopropion
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1 und 6
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Dap[D(-)-Chinyl] und Leu sind unter Bildung eines ersten Zyklus miteinander verbunden
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 2 und 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asp und Dap sind unter Bildung eines zweiten Zyklus miteinander verbunden (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NR: 21
  • (2) ANGABEN ZU SEQ ID NR: 22
  • (i) SEQUENZCHARAKTERISTIKA:
  • (A) LÄNGE: 6 Aminosäuren
  • (B) ART: Aminosäure
  • (C) STRANGFORM: einzelsträngig
  • (D) TOPOLOGIE: bicyclisch
  • (ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap[D-Gluconyl]
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap, d. h. Diaminopropion
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1 und 6
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Dap[D-Gluconyl] und Leu sind unter Bildung eines ersten Zyklus miteinander verbunden
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 2 und 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asp und Dap sind unter Bildung eines zweiten Zyklus miteinander verbunden (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NR: 22
  • (2) ANGABEN ZU SEQ ID NR: 23
  • (i) SEQUENZCHARAKTERISTIKA:
  • (A) LÄNGE: 6 Aminosäuren
  • (B) ART: Aminosäure
  • (C) STRANGFORM: einzelsträngig
  • (D) TOPOLOGIE: bicyclisch
  • (ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap[D-Glucuryl]
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap, d. h. Diaminopropion
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1 und 6
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Dap[D-Glucuryl] und Leu sind unter Bildung eines ersten Zyklus miteinander verbunden
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 2 und 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asp und Dap sind unter Bildung eines zweiten Zyklus miteinander verbunden (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NR: 23
  • (2) ANGABEN ZU SEQ ID NR: 24
  • (i) SEQUENZCHARAKTERISTIKA:
  • (A) LANGE: 6 Aminosäuren
  • (B) ART: Aminosäure
  • (C) STRANGFORM: einzelsträngig
  • (D) TOPOLOGIE: bicyclisch
  • (ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap(Sulfo-benzoyl)
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap, d. h. Diaminopropion
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1 und 6
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Dap(Sulfo-benzoyl) und Leu sind unter Bildung eines ersten Zyklus miteinander verbunden
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 2 und 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asp und Dap sind unter Bildung eines zweiten Zyklus miteinander verbunden (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NR: 24
  • (2) ANGABEN ZU SEQ ID NR: 25
  • (i) SEQUENZCHARAKTERISTIKA:
  • (A) LÄNGE: 6 Aminosäuren
  • (B) ART: Aminosäure
  • (C) STRANGFORM: einzelsträngig
  • (D) TOPOLOGIE: bicyclisch
  • (ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn ist Asn(4-Sulfo-phenyl)
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap, d. h. Diaminopropion (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1 und 6
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn und Leu sind unter Bildung eines ersten Zyklus miteinander verbunden
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 2 und 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asp und Dap sind unter Bildung eines zweiten Zyklus miteinander verbunden (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NR: 25
  • (2) ANGABEN ZU SEQ ID NR: 26
  • (i) SEQUENZCHARAKTERISTIKA:
  • (A) LÄNGE: 6 Aminosäuren
  • (B) ART: Aminosäure
  • (C) STRANGFORM: einzelsträngig
  • (D) TOPOLOGIE: bicyclisch
  • (ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn ist Asn(β-L-Glc), worin Glc Glucopyranosyl ist
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap, d. h. Diaminopropion
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1 und 6
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn und Leu sind unter Bildung eines ersten Zyklus miteinander verbunden
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 2 und 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asp und Dap sind unter Bildung eines zweiten Zyklus miteinander verbunden (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NR: 26
  • (2) ANGABEN ZU SEQ ID NR: 27
  • (i) SEQUENZCHARAKTERISTIKA:
  • (A) LÄNGE: 6 Aminosäuren
  • (B) ART: Aminosäure
  • (C) STRANGFORM: einzelsträngig
  • (D) TOPOLOGIE: bicyclisch
  • (ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn ist Asn(β-D-2-Desoxy-glucopyranos- 2-yl)
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap, d. h. Diaminopropion
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1 und 6
  • (D) SONSTTGE ANGABEN: Asn und Leu sind unter Bildung eines ersten Zyklus miteinander verbunden
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 2 und 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asp und Dap sind unter Bildung eines zweiten Zyklus miteinander verbunden (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NR: 27
  • (2) ANGABEN ZU SEQ ID NR: 28
  • (i) SEQUENZCHARAKTERISTIKA:
  • (A) LÄNGE: 6 Aminosäuren
  • (B) ART: Aminosäure
  • (C) STRANGFORM: einzelsträngig
  • (D) TOPOLOGIE: bicyclisch
  • (ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn ist Asn(D-2-Desoxy-mannopyranos-2-yl)
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap, d. h. Diaminopropion
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1 und 6
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn und Leu sind unter Bildung eines ersten Zyklus miteinander verbunden
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 2 und 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asp und Dap sind unter Bildung eines zweiten Zyklus miteinander verbunden (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NR: 28
  • (2) ANGABEN ZU SEQ ID NR: 29
  • (i) SEQUENZCHARAKTERISTIKA:
  • (A) LÄNGE: 6 Aminosäuren
  • (B) ART: Aminosäure
  • (C) STRANGFORM: einzelsträngig
  • (D) TOPOLOGIE: bicyclisch
  • (ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn ist Asn(D-2-Desoxy-galactopyranos- 2-yl)
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap, d. h. Diaminopropion
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1 und 6
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn und Leu sind unter Bildung eines ersten Zyklus miteinander verbunden
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 2 und 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asp und Dap sind unter Bildung eines zweiten Zyklus miteinander verbunden (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NR: 29
  • (2) ANGABEN ZU SEQ ID NR: 30
  • (i) SEQUENZCHARAKTERISTIKA:
  • (A) LÄNGE: 6 Aminosäuren
  • (B) ART: Aminosäure
  • (C) STRANGFORM: einzelsträngig
  • (D) TOPOLOGIE: bicyclisch
  • (ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn ist Asn(β-D-Xylopyranosyl)
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap, d. h. Diaminopropion
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1 und 6
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn und Leu sind unter Bildung eines ersten Zyklus miteinander verbunden
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 2 und 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asp und Dap sind unter Bildung eines zweiten Zyklus miteinander verbunden (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NR: 30
  • (2) ANGABEN ZU SEQ ID NR: 31
  • (i) SEQUENZCHARAKTERISTIKA:
  • (A) LÄNGE: 6 Aminosäuren
  • (B) ART: Aminosäure
  • (C) STRANGFORM: einzelsträngig
  • (D) TOPOLOGIE: bicyclisch
  • (ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn ist Asn(3-Sulfopropionyl)
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap, d. h. Diaminopropion
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1 und 6
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn und Leu sind unter Bildung eines ersten Zyklus miteinander verbunden
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 2 und 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asp und Dap sind unter Bildung eines zweiten Zyklus miteinander verbunden (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NR: 31
  • (2) ANGABEN ZU SEQ ID NR: 32
  • (i) SEQUENZCHARAKTERISTIKA:
  • (A) LÄNGE: 6 Aminosäuren
  • (B) ART: Aminosäure
  • (C) STRANGFORM: einzelsträngig
  • (D) TOPOLOGIE: bicyclisch
  • (ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap(Lysyl)
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap, d. h. Diaminopropion
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1 und 6
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Dap(Lysyl) und Leu sind unter Bildung eines ersten Zyklus miteinander verbunden
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 2 und 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asp und Dap sind unter Bildung eines zweiten Zyklus miteinander verbunden (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NR: 32
  • (2) ANGABEN ZU SEQ ID NR: 33
  • (i) SEQUENZCHARAKTERISTIKA:
  • (A) LÄNGE: 6 Aminosäuren
  • (B) ART: Aminosäure
  • (C) STRANGFORM: einzelsträngig
  • (D) TOPOLOGIE: bicyclisch
  • (ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap(Arginyl)
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap, d. h. Diaminopropion
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1 und 6
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Dap(Arginyl) und Leu sind unter Bildung eines ersten Zyklus miteinander verbunden
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 2 und 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asp und Dap sind unter Bildung eines zweiten Zyklus miteinander verbunden (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NR: 33
  • (2) ANGABEN ZU SEQ ID NR: 34
  • (i) SEQUENZCHARAKTERISTIKA:
  • (A) LÄNGE: 6 Aminosäuren
  • (B) ART: Aminosäure
  • (C) STRANGFORM: einzelsträngig
  • (D) TOPOLOGIE: bicyclisch
  • (ii) ART DES MOLEKÜLS: Peptid
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap(4-O-β-D-galactopyranosyl)
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap, d. h. Diaminopropion
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1 und 6
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Dap(4-O-P-D-Galactopyranosyl) und Leu sind unter Bildung eines ersten Zyklus miteinander verbunden
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 2 und 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asp und Dap sind unter Bildung eines zweiten Zyklus miteinander verbunden (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NR: 34
  • (2) ANGABEN ZU SEQ ID NR: 35
  • (i) SEQUENZCHARAKTERISTIKA:
  • (A) LÄNGE: 6 Aminosäuren
  • (B) ART: Aminosäure
  • (C) STRANGFORM: einzelsträngig
  • (D) TOPOLOGIE: bicyclisch
  • (ii) ART DES MOLEKULS: Peptid
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn ist Asn(2-Desoxy-2-trifluoracetamidoβ-D-Glc), worin Glc Glucopyranosyl ist
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Xaa ist Dap, d. h. Diaminopropion
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 1 und 6
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asn und Leu sind unter Bildung eines ersten Zyklus miteinander verbunden
  • (ix) MERKMAL:
  • (A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle
  • (B) LAGE: 2 und 5
  • (D) SONSTIGE ANGABEN: Asp und Dap sind unter Bildung eines zweiten Zyklus miteinander verbunden (xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NR: 35

Claims (13)

1. Bicyclische Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin X&sub1;, X&sub2;, X&sub3;, X&sub4;, X&sub5; und X&sub6;, gleich oder verschieden voneinander, eine -NR'-CO- oder eine -CONR'-Gruppe bedeuten, wobei R' H oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl ist;
Y eine Gruppe bedeutet, die ausgewählt ist aus -NRCO-, -CONR- oder -SS-, wobei R H oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl ist;
wenigstens eine der R&sub1;-, R&sub2;-, R&sub3;- und R&sub4;-Gruppen, gleich oder verschieden voneinander, hydrophil ist und die übrigen Gruppen hydrophob sind;
m und n, gleich oder verschieden voneinander, jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 4 sind.
2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, wobei die hydrophoben Gruppen separat aus den nachstehenden ausgewählt werden können:
(a) Gruppen entsprechend CnH2n+1, wobei n = 0, 1 bis 4;
(b) linearen oder verzweigten Alkylgruppen, entsprechend CnH2n-U-W, wobei n = 1 bis 4, U = O, COO, CONH, S und W = Alkyl-, Aryl- oder Alkylarylgruppen mit 1 bis 15 C-Atomen;
(c) (CH&sub2;)n-C&sub6;H&sub3;-A-B, wobei n = 0, 1 bis 3; A und B, die gleich oder verschieden voneinander sind und sich an jeder der ortho-, meta- oder para- Positionen befinden können, bedeuten H, Halogen, OR, NHR, NR&sub2;, CH&sub3;, SR, wobei R eine Alkyl-, Aryl- oder Alkylarylgruppe mit weniger als 10 C-Atomen ist;
(d) (CH&sub2;)n-C&sub6;H&sub1;&sub0;R', wobei n = 0, 1 bis 3, und R' = H, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl;
(e) (CH&sub2;)n-Heterocyclus, wobei n = 0, 1 bis 3, und der Ausdruck Heterocyclus Imidazolyl-2-yl, Indolyl-3-yl, Furanyl-3-yl, Pyridyl-3-yl, Imidazolyl-3-yl bedeutet;
(f) einer (CH&sub2;)s-Gruppe, wobei s = 3, 4, gegebenenfalls mit OH substituiert oder mit einer aromatischen Gruppe kondensiert, die mit einer der zwei benachbarten X&sub1;&submin;&sub6;-Gruppen einen Cyclus bildet und so die Seitenkette von Prolin, Hydroxyprolin, Octahydroindol-2-carbonsäure, Tetrahydroisochinolinsäure bildet;
(g) der Seitenkette einer natürlichen hydrophoben Aminosäure;
(h) der Seitenkette einer natürlichen hydrophilen Aminosäure, geeignet substituiert, um sie hydrophob zu machen;
(i) der Seitenkette von nicht-natürlichen hydrophoben Aminosäuren, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Norleucin, Norvalin, Alloisoleucin, Cyclohexylglycin (Chg), α-Amino-n-buttersäure (Aba), Cyclohexylalanin (Cha), Aminophenylbuttersäure (Pba), in ortho-, meta- und para- Positionen des Benzolrings mit einer oder mehreren der nachstehenden Gruppen mono- und disubstituierte Phenylalanine: C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy, Halogen, β-2-Thienylalanin, β-3-Thienylalanin, β-2-Furanylalanin, β-3-Furanylalanin, β-2-Pyridylalanin, β-3-Pyridylalanin, β-4-Pyridylalanin, β-(1-Naphthyl)alanin, β-(2-Naphthyl)alanin, O-alkylierte Serin-threonintyrosin-Derivate, S-Alkylcystein, S-Alkylhomocystein, N-Alkyllysin, N-Alkylornithin, N-Alkyl-2,3-diaminopropionsäure.
3. Verbindungen gemäss Anspruch 2, wobei die Seitenkette einer hydrophoben Aminosäure gemäss Abschnitt (g) die Seitenkette einer Aminosäure ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Methionin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Prolin, Histidin, Asparagin, Glutamin.
4. Verbindungen gemäss Anspruch 2, wobei die Seitenkette einer hydrophilen Aminosäure, die gemäss Abschnitt (h) geeignet substituiert ist, die Seitenkette einer Aminosäure ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Serin, Threonin, Cystein, Asparaginsäure, Glutaminsäure, t-Carboxyglutaminsäure, Arginin, Ornithin, Lysin.
5. Verbindungen gemäss Anspruch 2, wobei die hydrophilen Gruppen aus der L-Q-Gruppe ausgewählt sind, wobei L eine chemische Bindung oder eine lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist und Q ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
(i) Hydroxyl, Amin, Guanidin, Carboxyl, Sulfat, Phosphonat, Phosphat; (ii) einer linearen, verzweigten oder cyclischen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylkette, enthaltend eine oder mehrere Hydroxyl-, Amin-, Guanidin-, Carboxyl-, Sulfat-, Phosphatgruppen;
(iii) einer in ortho-, meta-, para-Position mit Hydroxyl, Amino, Guanidin, Carboxyl, Sulfat, Phosphat mono-, di- oder trisubstituierten aromatischen Gruppe;
(iv) einer Gruppe M, OM, CONHM, NHCOM, wobei M eine hydrophile Gruppe ist;
(v) einer hydrophilen Gruppe gemäss den Punkten (i) bis (iv), geschützt durch Gruppen, die unter erneuter Bildung einer hydrophilen Gruppe biologisch hydrolysiert werden.
6. Verbindungen gemäss Anspruch 5, wobei die Gruppe M ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
(i) gegebenenfalls substituierten mono-, di-, triglykosidischen Resten;
(ii) linearen, verzweigten oder cyclischen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylketten, enthaltend eine oder mehrere Hydroxyl-, Amin-, Guanidin-, Carboxyl-, Sulfat-, Phosphonat-, Phosphatgruppen.
7. Verbindungen der Formel (I) gemäss Anspruch 6, wobei die glykosidischen Reste ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Hexosen oder Pentosen der D- oder L-Reihe in α- oder β-Konfiguration, ausgewählt aus der Gruppe, worin: alle C-Atome eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe tragen; eine oder mehrere Hydroxygruppen ersetzt sind durch: Wasserstoff; eine Amino- oder Acylaminogruppe; das C&sub6; der Hexosen und C&sub5; der Pentosen Teile einer Carboxylgruppe sind; und worin die gegebenenfalls vorliegenden zwei oder drei glykosidischen Einheiten durch eine glykosidische Bindung in α- oder β-Konfiguration verknüpft sind.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 7, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: D- oder L-Ribose, D- oder L-Arabinose, D- oder L-Xylose, D- oder L-Lyxose, D- oder L-Allose, D- oder L-Altrose, D- oder L-Glucose, D- oder L-Mannose, D- oder L-Gulose, D- oder L-Idose, D- oder L-Galactose, D- oder L-Talose, D- oder L-Allulose, D- oder L-Fructose, D- oder L-Sorbose, D- oder L-Tagatose; 5-Desoxy-D- oder -L-Ärabinose, 2-Desoxy-D- oder -L-Glucose, 2-Desoxy-D- oder -L-galactose, 2-Desoxy-D- oder -L-arabinose, 2-Desoxy-D- oder -Lribose, D- oder L-Fucose, D- oder L-Rhamnose; D-Glucosamin, D-Mannosamin, D-Galactosamin, Daunosamin, Acosamin und N-Acylatderivaten hiervon mit niederen Fettsäuren, d. h. enthaltend N-Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Buttersäurereste; Glucuronsäure, Galacturonsäure; Cellobiose, Lactose, Maltose, D-Lactosamin, Cellotriose, Maltotriose; Tris(hydroxymethyl)methyl, D- oder L-Arabitol, D- oder L-Erythrit, D- oder L-Perseitol, D- oder L-Ribit, D- oder L-Sorbit, D- oder L-Xylit; oder solche von Weinsäure-, Glutarsäure-, Gluconsäure-, Bicin-, Chininsäure-, Mucinsäure-, Glucosaminsäureresten.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1, wobei, wenn eine oder beide R&sub1;- und R&sub4;-Gruppen hydrophil sind, die R&sub2;- und R&sub3;- Gruppen beide hydrophob sind oder umgekehrt.
10. Verbindungen gemäss Anspruch 1 wie nachfolgend angegeben:
(i) Cyclo([Asn(β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 1)
(ii) Cyclo([Ser(β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 2)
(iii) Cyclo([Asn(β-D-2-desoxy-2-amino-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap- Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 3)
(iv) Cyclo([Asn(β-D-2-desoxy-2-acetamido-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap- Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 4)
(v) Cyclo([Nle-Asp-Trp-Phe-Dap-Asn(β-D-2-desoxy-2-acetamido- Glc)]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 5)
(vi) Cyclo([Asn(β-D-ribofuranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 6)
(vii) Cyclo([Ser(β-D-ribofuranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 7)
(viii) Cyclo([Asn(β-L-arabinofuranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β- 5β)) (SEQ ID Nr. 8)
(ix) Cyclo([Ser(β-L-arabinofuranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β- 5β)) (SEQ ID Nr. 9)
(x) Cyclo([Asn(β-D-mannopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 10)
(xi) Cyclo([Ser(β-D-mannopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 11)
(xii) Cyclo([Asn(β-D-galactopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β- 5β)) (SEQ ID Nr. 12)
(xiii) Cyclo((Ser(β-D-galactopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β- 5β)) (SEQ ID Nr. 13)
(xiv) Cyclo([Asn(β-D-glucuronopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo- (2β-5β)) (SEQ ID Nr. 14)
(xv) Cyclo([Ser(β-D-glucuronopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β- 5β)) (SEQ ID Nr. 15)
(xvi) Cyclo([Asn(1-desoxy-sorbit-1-yl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β- 5β)) (SEQ ID Nr. 16)
(xvii) Cyclo([Asn[(4-O-(α-D-Glc)-β-D-Glc)]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo- (213-5β)) (SEQ ID Nr. 17)
(xviii) Cyclo([Asn[(4-0-(a-D-galactopyränosyl)-β-D-Glc)]-Asp-Trp-Phe- Dap-Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 18)
(xix) Cyclo([Asn[O-α-D-Glc-(1-4)-O-α-D-Glc-(1-4)-α-D-Glc]-Asp-Trp- Phe-Dap-Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 19)
(xx) Cyclo([Asn(D-2-desoxy-glucopyranos-2-yl)-Asp-Trp-Phe-Dap- Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 20)
(xxi) Cyclo([Dap[D(-)-chinyl]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 21)
(xxii) Cyclo([Dap[D-gluconyl]-ASp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 22)
(xxiii) Cyclo([Dap[D-glucuryl]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 23)
(xxiv) Cyclo([Dap(2-sulfo-benzoyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 24)
(xxv) Cyclo([Asn(4-sulfo-phenyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 25)
(xxvi) Cyclo([Asn(β-L-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 26)
(xxvii) Cyclo([Asn(β-D-2-desoxy-glucopyranos-2-yl)-Asp-Trp-Phe-Dap- Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 27)
(xxviii) Cyclo([Asn(β-D-2-desoxy-mannopyranos-2-y1)-Asp-Trp-Phe-Dap- Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 28)
(xxix) Cyclo([Asn(D-2-desoxy-galactopyranos-2-yl)-Asp-Trp-Phe-Dap- LeuJcyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 29)
(xxx) Cyclo([Asn(β-D-xylopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 30)
(xxxi) Cyclo([Asn(3-sulfo-propionyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β- 5β)) (SEQ ID Nr. 31)
(xxxii) Cyclo([Dap(lysyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 32)
(xxxiii) Cyclo ([Dap (arginyl) -Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] cyclo (2β-5β)) (SEQ ID Nr. 33)
(xxxiv) Cyclo((Dap(4-O-β-D-galactopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap- Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 34)
(xxxv) Cyclo([Asn(2-desoxy-2-trifluoracetamido-β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe- Dap-Leu]cyclo(2β-5β)) (SEQ ID Nr. 35)
11. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1, in Kombination mit geeigneten Trägern.
12. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäss Anspruch 11 zur Verwendung als Tachykininantagonisten.
13. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäss Anspruch 12 für die Behandlung von Arthritis, Asthma, Entzündungen, Tumorwachstum, gastrointestinale Hypermotilität, Huntington Krankheit, Neuritis, Neuralgie, Hemikranie, Hypertonie, Urininkontinenz, Urtikaria, Symptome aus dem carcinoiden Syndrom, Grippe und Erkältung.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6017705A (en) * 1995-03-14 2000-01-25 Ludwig Institute For Cancer Research Isolated nucleic acid molecules which are members of the MAGE-B family and uses thereof
IT1291776B1 (it) * 1997-02-07 1999-01-21 Menarini Ricerche Spa Composti monociclici a quattro residui bifunzionali, aventi azione nk-2 antagonista
IT1304888B1 (it) * 1998-08-05 2001-04-05 Menarini Ricerche Spa Composti monociclici ad azione nk-2 antagonista e formulazioni che licontengono
NZ523310A (en) * 2000-06-12 2005-07-29 Univ Rochester Tachykinin receptor antagonist to block receptors NK1, NK2, and NK3 and treat symptoms of hormonal variation
EP1297826A1 (de) * 2001-09-27 2003-04-02 Menarini Ricerche S.p.A. Pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen Verabreichung enthaltend einen NK-2 Antagonisten
ITFI20020239A1 (it) 2002-12-06 2004-06-07 Menarini Ricerche Spa Processo per la preparazione di composti peptidici biciclici.
ITFI20040221A1 (it) * 2004-10-27 2005-01-27 Guidotti & C Spa Composizioni farmaceutiche a base di nk2 antagonisti per uso pediatrico
ITRM20120331A1 (it) 2012-07-12 2014-01-13 Guidotti & C Spa Labor Composizioni pediatriche orali liquide contenenti nepadutant.

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1262902B (it) * 1992-04-15 1996-07-22 Menarini Farma Ind Composti triciclici antagonisti delle tachichinine, loro preparazione e loro uso in composizioni farmaceutiche.

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