CZ286297A3

CZ286297A3 - Bicyklické sloučeniny a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Info

Publication number: CZ286297A3
Application number: CZ972862A
Authority: CZ
Inventors: Federico Arcamone; Carlo Alberto Maggi; Laura Quartara; Danilo Giannotti
Original assignee: A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite S. R. L.
Priority date: 1995-03-13
Filing date: 1996-03-11
Publication date: 1998-02-18
Also published as: TW565572B; EE9700230A; HU222051B1; AU696528B2; CN1189477C; DE69611438T2; WO1996028467A1; HRP960117B1; EA000697B1; BG63208B1; UA48962C2; KR19980703011A; NZ303982A; NO974057L; NO974057D0; EP0815126B1; CN1183786A; HRP960117A2; DK0815126T3; IL117395A0

Description

Vynález se týká nových bicyklických sloučenin, použitelných ve 5_farmaceutických_prostředcích jako antagonisté tachykininů , a farmaceutických prostředků s jejich obsahem.

Dosavadní stav techniky

Receptor tachykininů NK₂ je široce rozšířen v periferním nervovém systému savců. Jedním z několika účinků, způsobených selektivní stimulací receptoru NK₂ je kontrakce hladkých svalů. Proto antagonisté receptoru NK₂ mohou být považovány za prostředky schopné řídit hyperkontrakci hladkých svalů při jakémkoliv patologickém stavu, ve kterém uvolňování tachykininů přispívá ke is vzniku odpovídající poruchy. Mezi podmínky, při kterých může být účinné podávání antagonistů receptoru NK₂ mohou patřit zvláště bronchospasticka složka astmatu, kašel, plicní podráždění a místní spasmy močového měchýře a močové trubice v průběhu cystitidy, infekce a ledvinové koliky (A. L. Magnan a další, Neuropeptidy, 1993,

24, 199). Sloučeniny působící jako antagonisté tachykininů a zvláště neurokininu A jsou v literatuře dobře známy. Mezi nimi jsou zvláště významné cyklické sloučeniny (B. J. Williams a další, J. Med. Chem., 1993, 36, 2). Jako základní požadavek pro intenzívní antagonistickou aktivitu vůči receptoru NK₂ tachykininů z řady cyklických pseudopeptidů byla definována lipofilita (L. Quartara a další, J. Med. Chem., 1994, 27), a zvláště v případě bicyklických hexapeptidů (WO/93/21227). Nyní bylo překvapivě zjištěno, že produkty podobné struktury jako výše popisované látky, ale ve kterých je přítomna

-2···· alespoň jedna hydrofilní skupina, si nejen .zachovávají jejich vysokou afinitu in vitro, ale ve srovnání s odpovídajícími sloučeninami, které hydrofilní skupinu neobsahují, vykazují také vzrůst farmakologické účinnosti in vivo.

To je ještě více překvapující pokud vezmeme v úvahu, že monocyklické peptidy s vlastnostmi antagonistů, které jsou podobné

-víastnostem-taehykininŮ7-při_zavedení-hydFofilní-skupiny-do^sírukturycyklu žádný vzrůst farmakologické účinnosti nevykazují (Int. J. Peptide Protein Res. (1984), 44:2, 105 - 111).

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká nových sloučenin obecného vzorce (I):

Ri R2 \ 1 6 2^

C H - X₂ - C H - X₃ - C H .

(CH₂)_n

X1

Y I (CH₂)_mI ’CH-X₆-CH-X₅-CH

R4 r₃ kde

Xi, X_2> X₃, X4, X5 a X₆ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají skupinu NR’CO- nebo skupinu -CONR’-, kde R‘ znamená atom vodíku nebo C1-3 alkyl;

Y znamená skupinu, zvolenou z -NRCO-, -CONR-, nebo -SS-, kde R znamená atom vodíku nebo C_v3 alkyl;

alespoň jedna ze skupin R_1r R₂, R₃ a R₄, které jsou stejné nebo různé, je hydrofilní a zbývající skupiny jsou hydrofobní;

man, které jsou stejná nebo různá, jsou celá čísla od 1 do 4;

-3ί» é

• .· » ♦ • · ♦ • ••· «|| 4·· způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků s jejich obsahem.

Výše uvedený vzorec (1) je pokládán za nejlepší vyjádření reálné prostorové struktury bicyklického peptidu podle vynálezu. Uvádí se s však rovněž také následující vzorec (la) (který je z chemického hlediska identický ke vzorci (I)), aby bylo možno lépe porozumět _chemickým názvům sloučenin popisovaným dále a v příkladech, zvláště pokud se týče skupin Xi.₆ a Y.

)'ί

-Xr ι>

5 3 2 6 1

-c h-x₆-c h-x₅-c h-x₄-c h-x₃-c h-x₂-c h

R4 r₂

Rt (la) (CH₂)_r (CH₂)n (

ί.

Skupiny Χι-e a Y jsou ve skutečnosti definovány podle aminokyselinové sekvence od formálního N- k C-konci peptidu, protože jsou tvořeny lineární strukturou, proto při použití vzorce (la) nejsou problémy s pochopením lineární struktury, jak se uvádí v

2o příkladech.

Jak je možno vidět, sloučeniny vzorce (I) popsaného výše představují centra chirality: rozumí se, že vynález se týká také různých enantiomerů. Zvláště hydrofobní skupiny mohou být odděleně zvoleny z následujících skupin: ... . ..........

a) skupiny C_nH_2n+i, kde n je 0, 1-4

b) lineární nebo větvené alkylové skupiny odpovídající obecnému vzorci CnHsn-U-W, kde n = 1-4; U = O, COO, CONH, S; a W = alkylová, aryiová nebo aikylarylová skupina, obsahující od 1 do 15 atomů uhlíku

v. _¥.«· ·· *···

-4•· · AÁ A

c) (CH₂)n-C₆H3-A-B, kde n = O, 1-3; A a B, umístěné v jedné z poloh ortho, meta nebo para, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, halogen, OR, NHR, NR₂, CH₃, SR, kde R znamená alkylovou, arylovou nebo alkylarylovou skupinu s méně než 10 atomy uhlíku s d) (CH₂)n-C₆Hi₀R·, kde n = 0, 1-3 a R' = H, C1-3 alkyl

e) (CH₂)_n-heterocykí, kde n = 0, 1-3 a heterocyklem je: tmidazolyl-2-yl, indolyl-3-yl, furanyl-3-yl, pyridyl-3-yl, imidazolyl-3-yl _.

f) skupina -(CH₂)_S-, kde s = 3, 4, popřípadě substituovaná skupinou OH nebo kondenzovaná s aromatickou skupinou, která cyklizuje s w jednou nebo dvěma sousedícími skupinami Xi^ za vytvoření postranního řetězce prolinu, hydroxyprolinu, kyseliny oktahydroindol2-karboxylové a kyseliny tetrahydroizochinolinové

g) postranní řetězec přirozené hydrofobní aminokyseliny

h) postranní řetězec přirozené hydrofilní aminokyseliny, vhodně -a substituovaný tak, aby se stal hydrofobní

i) postranní řetězec v přírodě se nevyskytujících hydrofobních aminokyselin, zvolených ze skupiny zvolené z: norleucinu, norvalinu, aloizoleucinu, cyklohexylglycinu (Chg), kyseliny a-amino-n-máselné ?

(Aba), cyklohexylalaninu (Cha), kyseliny aminofenylmáselné (Pba), * fenylalaninů, mono- a disubstituovaných v polohách ortho, meta a para benzenového kruhu jednou nebo vícekrát následujícími skupinami: Ci,₁₀ alkyl, Cmo alkoxy, halogen, β-2-thienylalanin, β-3thienylalanin, β-2-furanylalanin, β-3-furanylalanin, β-2-pyridylalanin, β-3-pyridylalanin, β-4-pyridylaIaniň, β-(1 -naftyl)alanin, β-(225 naftyl)alanin, O-alkylované deriváty šeřinu, threoninu a tyrozinu, Salkylcystein, S-alkylhomocystein, N-alkyllyzin, N-alkylornitin, kysefina N-alkyl-2,3-diaminopropionová,

Zvláště je postranní řetězec hydrofobní aminokyseliny podle odstavce g) postranní řetězec aminokyseliny, zvolené ze skupiny glycin, alanin, valin, izoleucin, methionin, fenylalanin, tyrozin, tryptofan, prolin, histidin, asparagin a glutamin.

···· Ml

Postranní řetězec hydrofilní . aminokyseliny, vhodně substituovaný tak, aby se kyselina stala hydrofobní podle odstavce h) je řetězec aminokyseliny, zvolený ze skupiny serin, threonin, cystein, kyselina asparagová, kyselina glutamová, kyselina t5 karboxyglutamová, arginin, ornitin, lyzin. S výhodou jsou hydrofilní skupiny zvoleny ze skupiny L-Q, kde L je chemická vazba nebo lineární nebo větvený zbytek Cve alkylu a Q je hydrofilní skupina. S výhodou je skupina Q zvolena ze skupin: guanidin, amin, Μ, OM, -CO-NH-M, -NH-CO-M, aromatická skupina, mono-, di- nebo ío trisubstituovaná v polohách ortho, meta, para skupinami'M nebo OM, kde M znamená hydrofilní skupinu. Termínem „hydrofilní skupina“ v případě Q a M se přednostně míní:

i) popřípadě substituované mono-, di- a triglykosidické zbytky:

ii) lineární nebo cyklické alkyiové řetězce, obsahující jednu nebo více polárních skupin:

iii) hydroxyl, amin, guanidin, karboxyl, sulfát, fosfonát, fosfát;

iv) zbytky nesoucí substituované hydrofilní skupiny, které se v biologickém prostředí hydrolyzují za znovuobnovení hydrofilní funkce.

Co se týče definice podle odstavce i) výše, přednostně se míní a následující struktury: hexózy nebo pentózy řady D nebo L v konfiguraci a nebo β, zvolené ze skupin, kde všechny atomy uhlíku nesou volnou nebo chráněnou hydroxylovou skupinu; jedna nebo více hydroxylových skupin jsou substituovány atomem vodíku, aminovou nebo acylaminovou skupinou; C₆ hexóz a C₅ pentóž jsou Částí karboxylové skupiny; a kde popřípadě přítomné 2 nebo 3 glykosidické ’ jednotky jsou spojeny glykosidickou vazbou s konfigurací ot nebo β.

Specifickými příklady glykosidickýeh skupin definovaných výše jsou D nebo L ribóza, D nebo L arabinóza, D nebo L xylóza, D nebo L lyxóza, D nebo L alóza, D nebo L altróza, D nebo L glukóza, D nebo L manóza, D nebo L gulóza, D nebo L idóza, D nebo L galaktóza, D nebo L talóza, D nebo L alulóza, D nebo L fruktóza, D nebo L sorbóza, _ c · · · . · .

O ···♦ ·»· ··· ··« .* »

D nebo L tagatóza; 5-deoxy-D nebo L-arabinóza, 2-deoxy-D nebo Lglukóza, 2-deoxy-D nebo L-galaktóza, 2-deoxy-D nebo L-arabinóza, 2deoxy-D nebo L-ribóza, D nebo L fukóza, D nebo L rhamnóza; Dglukosamin, D-manosamin, D-galaktosamin, daunosamin, akosamin a jejich N-acylátové deriváty s nižšími mastnými kyselinami, tj. se zbytky N-formylovým, acetylovým, propionylovým a butyrovým; kyselina glukuronová, galakturonová, celobióza, laktóza, maltóza, Dιυ .i

Úl laktosamin, celotrióza, maltotrióza a jejich chráněné deriváty.

Definice podle odstavce ii) výše se týká řetězců, odvozených z polyciových zbytků, jako je tris(hydroxymethy!)methy!, D nebo L arabitol, D nebo L erythrol, D nebo L galaktitol, mezo-inozitol, D nebo L manitol, D nebo L.perseitol, D nebo L ribitoi, D nebo L sorbitoi, D nebo L xylitol; nebo řetězců odvozených ze zbytků kyseliny vinné, glukarové, gtukonové, bycinu, kyseliny chinové, slizové a glukosaminové.

Mezi produkty vzorce (!) uvedeného výše, jsou zvláště výhodné produkty, kde pokud jedna nebo obě skupiny Rj a R₄ jsou hydrofilní, tak obě skupiny R₂ a R₃ jsou hydrofóbní a naopak. Sloučeniny vzorce (I) podle předkládaného vynálezu mohou být syntetizovány různými v literatuře známými způsoby, viz například M. Bodansky, „Peptide Chemistry“, Springer-Verlag, 1988.

Postupovat lze například syntézou lineárního peptidového řetězce v roztoku pomocí postupného navazování vhodně aktivovaných N-chráněných aminokyselin na aminokyselinu nebo na C-chráněný peptidový řetězec, s izolací meziproduktů, následným selektivním odstraněním ochranných skupin z C- a N-koncových řetězců, cyklizací v polárních organických rozpouštědlech ve zředěném roztoku, dále selektivním odstraněním ochranných skupin postranních řetězců a nakonec cyklizací v polárních organických rozpouštědlech ve zředěném roztoku. Hydrofilní zbytek může být zaveden jak jako chráněný derivát aminokyseliny v průběhu syntézy

- 7 •» · ···.·· * • · • · · · · · ·· · ·· ··*· ©

··» • · · • · « ·· · « • · ·« · peptidového řetězce, tak i konjugací s již vytvořeným peptidem, jak se široce popisuje v literatuře. Podobně může být pro přípravu použita syntéza peptidového řetězce od C-konce k N-konci na pevné fázi na nerozpustném polymerním nosiči, cyklizace na pevné fázi mezi postranními řetězci s předem odstraněnými ochrannými skupinami, následné odštěpení z polymerního nosiče pomocí hydrolýzy v bezvodé kyselině fluorovodíkové obsahující vhodné látky nebo v kyselině trifluoroctové obsahující vhodné vychytávací látky nebo ve vodných roztocích bází a cyklizace monocyklického peptídu v polárních organických rozpouštědlech ve zředěném roztoku. Hydrofilní zbytky se zavádějí podle výše uvedených údajů. Podle jedné konkrétní preparační metody může být získán požadovaný produkt na pevné fázi s použitím 2-chlorotritylové pryskyřice (Barlos a další, Int. J. Peptide Protein Res., 37, 513 - 520, 1991), substituovanou chráněnou is aminokyselinou, která má na N-konci skupinu Fmoc; s výhodou je aminokyselina, která je přímo navázána na pryskyřici, jednou z . aminokyselin s postranním řetězcem R! nebo R₃. Po zavedení dalších aminokyselin do sekvence se peptid odštěpí od pryskyřice zředěnou kyselinou octovou a první cyklizace mezi volným C-koncem a N20 koncem se provede pomocí běžných klasických metod syntézy. Potom se odstraní ochranné skupiny z postranních řetězců aminokyselin v polohách 5 a 6, například kyselinou trifluoroctovou, a ponechá se probíhat druhá cyklizace. Jsou rovněž možné jiné způsoby syntézy, zevrubně popsané ve výše uvedené literatuře.

Sloučeniny vzorce (I) uvedeného výše se ukázaly jako mocní — antagonisté receptoru NK2tachykininú a proto mohou být podávány v dávkách, které nejsou v.ysší než dávky vyžadované pro známé produkty.

Látky mohou být proto indikovány pro léčení artritidy, astmatu, zánětů, růstu tumorů, nadměrné gastrointestinální pohyblivosti,

Huntingtonovy nemoci, neuritidy, neuralgie, hemikranie, vysokého krevního tlaku, močové inkontinence, kopřivky, symptomů karcinomového onemocnění, chřipky a nachlazení.

Sloučeniny vzorce (I) podle předkládaného vynálezu jsou vhodné pro parenterální, orální, inhalační nebo sublingvální podávání pro terapeutické účely u vyšších zvířat a lidí, při dosažení výše popsaných farmakologických účinků. Pro parenterální podávání __(endovenózní, intramuskuiární a intradermáiní) se používají sterilní roztoky nebo lyofiiizované chemické preparáty. Pro nasáiní, inhalační a sublingvální podávání se podle konkrétního příkladu používají vodné roztoky, aerosolové prostředky nebo kapsle, Dávky aktivní složky ve výše uvedených prostředcích mohou být v rozmezí mezi 0,1 - 10 mg/kg tělesné hmotnosti.

Příklady provedeni vynálezu is Příklad 1

Příprava cyklo([Asn(3-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(23-5p)) (SEQ ID NO: 1), sloučeniny vzorce (l), kde Y = Xi = X₂ = X₃ = X₄ = X5 = X_s = -CO-NH-; R1 = -CH₂-CH(CH₃}₂; R₂ = -CHs-CsHs, R₃ = -GH₂indolylO-yl, R₄ = -CH₂-CO-NH-(p-D-Glc); m = n = 1 a atomy uhlíku C1,

C_2l C₃, C₄, C₅ a C₆ mají konfiguraci L.

a) syntéza lineárního peptidu H-Asn[(Ac₄O)-3-D-Glc]-Asp(OtBu)-TrpPhe-Dap(Boc)-Leu-OH.

g 2-chlor-tritylové pryskyřice (1,6 mmol/g, Novabiochem) se funkcionalizujes Fmoc-Leu-OH (0,6 ekvivalentů), jak je popsáno v Barlos a další, Int. J. Peptide Protein Res., 1991, 37, 513 - 520. Stupeň substituce pryskyřice se určuje dávkováním skupiny Fmoc a je roven 0,364 meq/g. Následující čtyři aminokyseliny se navazují jako volné kyseliny z použití přebytku tří aminokyselin a HOBt (4 ekvivalenty) a DCC (3 ekvivalenty) jako aktivátorů, přičemž doba reakce je 1 hodina. V následujícím pořadí se přidává: Fmoc-Dap(Boc)-9·· 9 » · · ·· * · • . » · · • ♦ ··· ·' • * « *»· ·« «

OH, Fmoč-Phé-OH, Frnoc-Trp-OH, Fmoc-Ašp(OtBu)-OH. Poslední aminokyselina se připojuje jako Fmoc-Asn[(Ac4O)-p-D-Glc]-OPfp (Christiansen-Brams a další, J. Chem, Soc. Perkin Trans. I., 1993, 1461 - 1471), 2 ekvivalenty, s HOBt (2 ekvivaletny) jako aktivátoru, s po dobu tří hodin. Po odstranění ochranných skupin Fmoc se provede odštěpení od pryskyřice resuspendováním pryskyřice v 10 ml směsi

AcOH, TFE, DCM (1/1/8 objemových dílů) při pokojové teplotě po dobu 0,5 hod. Potom se rozpouštědlo odpaří při 30 °C pod vakuem, zbytek se znovu smísí s vodou a lyofilizuje. Výtěžek surového ío produktu je 405 mg (90 %). HPLCfv názvu uvedená sloučenina): 70 FAB-MS: [M+Hf = 1266; t_r: 14,7 min.

b) Syntéza bicyklického produktu cykfo([Asn((Ac₄O)^-D-Glc)-Asp-TrpPhe-Dap-Leu]cyklo(2p-5p)) (sloučenina 2).

Lineární surovina se cyklizuje v 1 mM roztoku DMF při 4 °C s 1.

ekvivalentem PyBOP a 1,2 ekvivalenty DIEA po dobu 1 hod. Sloučenina se purifikuje pomocí HPLC za získání 156 mg čistého produktu (výtěžek 39). HPLC: > 99 %. FAB-MS: [M+Hf = 1248; t_r: 18,4 min.

U monocyklického produktu se provede odstranění ochranných skupin rozpuštěním v 15 ml TFA obsahující vodu při 10 %. Po 0,5 hod se směs zředí vodou á lyofilizuje. Zbytek se rozpustí na 1 mM roztok v DMF, roztok se přenese do 0 °C a přidá se 1 ekvivalent PyBOP a 1,2 ekvivalenty DIEA. Po 5 hod se produkt suší a purifikuje na HPLC.

.Výtěžek 45 % (70 _mg). HPLC > 99 %. FAB-MS: [M+Hf= 1074; t_r:J3,5 min.

c) Syntéza bicyklického produktu cyklo ([Asn(p-D-Glc)-Asp-Trp-PheDap-Leu]cyklo(2p-5p)).

»·· · » · * · ·· ·· «· • · · · * * · * · •ΙΟ^- «··· ·ΐ· .ΐ, ,$ mg tetraacetylatového produktu se rozpustí v bezvodém methanolu na 5 mM roztok. Roztok se přenese do - 20 °C a přidá se 1 mM roztok methylátu sodného v methanolu pro dosažení pH = 11. Po 10 min se přidá kyselina octová až do dosažení neutrálního pH, poté s následuje vysoké zředění vodou a lyofilizace. Výtěžek 60 %. HPLC:

%. FAB-MS: [M+Hf = 906; t_r: 9,3 min.

Příklad 2 ·· «··» 'bi

Příprava cyklo {[Ser(p-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-I_eu]cyklo (2β-5β)) (SEQ ID NO: 2) [sloučenina vzorce (I), kde Y = Χ_Ί = X₂ = X₃ = X₄ = Xs = X* = -ΩΩ-ΝΗ-- R. Jí -ΓΗ„-Γ.Μ/ΠΗ,ν· R~ = -Γ.Η.-Γ.,Η.

R„ =

-CH₂indolyl-3-yl, R₄ = -CH₂-O-^-D-Glc); m = n = 1 a atomy uhlíku C1, C2, C_3l C_4l C_g a Ce mají konfiguraci L.]

a) Syntéza lineárního peptidu H-Ser[(Bz4O)-$-D-Glc]-Asp(OtBu)-Trpis Phe-Dap(Boc)-Leu-OH.

Bylo zde použito stejného postupu jako v příkladu 1 odst. a) až do přídavku poslední aminokyseliny, která se naváže jako FmocSer[(Bz₄O)^-D-Glc]-OPfp (získaná postupem popsaným v VargasBerenguel a další, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1994, 2615, 1619).

2o Odštěpení probíhá stejně jak bylo popsáno v příkladu 1. Výtěžek surového produktu: 450 mg (83 %). HPLC 93 %. FAB-MS: [M+H]⁺ = 1487; t,: 20,8 min.

b) Syntéza bicyklického produktu cyklo ([Ser[(Bz₄O)^-D-Glc]-Asp-Trp25- Phe-Dap-Leu]cyklo(2p-53)),· --- - > - --···

Lineární surový produkt se cyklizuje při 4 °C v 1 mM roztoku v DMF 1 ekvivalentem PyBOP a 1,2 ekvivalenty DIEA po dobu 1 hod. Směs se suší a purifikuje na HPLC při získání 0,16 g čistého produktu (výtěžek 35 %). HPLC > 99 %. FAB-MS: [M+Hf = 1469; t_r: 25,3 min.

Ochranné skupiny monocykiického produktu se odstraní převedením do roztoku 10 ml TFA obsahující vodu při koncentraci 10 %. Po 0,5 hod se směs ředí vodou a lyofilizuje. Zbytek se rozpustí na 1 mM roztok v DMF, roztok se přenese do 0 ^eC a přidá se 1 5 ekvivalent PyBOP a 1,2 ekvivalentu DIEA. Po 24 hod se směs vysuší a purifikuje pomocí HPLC. Výtěžek je 63 mg (45 %). HPLC > 99 %.

FAB-MS: [M+H]⁺= 1295; t_r: 21,6 min.

c) Syntéza bicyklického produktu cyklo ([Ser(3-D-Glc)-Asp-Trp-Phe20 mg tetrabenzoylátového produktu bylo rozpuštěno v bezvodém methanolu na 5 mM roztok. Roztok se přenese do - 20 °C a přidá se 1 mM roztok methylátu sodného v methanolu pro dosažení pH = 11. Po 1,5 hod se přidá, kyselina octová pro dosažení neutrálního pH, směs se zředí velkým, množstvím vody a provede se lyofilizace. Výtěžek: 6,5 mg (48 %). HPLC > 99 %. FAB-MS: [M+H]⁺ = 878; t_r: 9,6 min.

Stejnými postupy byly získány následující sloučeniny:

Příklad 3

Cyklo([Asn(p-D-2-deoxy-2-amino-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2ů5(3)) (SEQ ID NO:3) [sloučenina vzorce (I), kde R₄ = -CH₂-C0-NH-(pD-2-deoxy-2-amino-Glc) a další substituenty jsou Jak definovány v příkladu 1].

Příklad 4

----,-J=i a- -i- -ti ··

Cyklo([Asn(p-D-2-deoxy-2-acetamido-Glc)-Asp-Trp-Phe-DapLeu]cyklo(2p-5p)) (SEQ ID NO:4) [sloučenina vzorce (I), kde R₄ = -CH₂-CO-NH-(p-D-2-deoxy-2-acetamido-G!c) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1],

-12* * « ··· · • · ♦ · ·♦· *·« «

Příklad 5

Cyklo([Nle-Asp-T rp-Phe-Dap-Asn(3-D-2-deoxy-2-acetamidoGlc]cyklo(2p-5p)) (SEQ ID N0:5) [sloučenina vzorce (I), kde Ri = -CH₂-CQ-NH-(3-D-2-deoxy-2-acetamido-Glc), R₄ = -(CH₂)₃-CH3 a další s substituenty jsou jak definovány v příkladu 1].

Příklad 6 —GyklodAsnCP-D-RbofwanGsyO-Aap-TFp-Phe-Dap-lsetílGyklo^-S^»-— (SĚQ ID NO:6) [sloučenina vzorce (I), kde R₄ = -CH₂-CO-NH-(p-Dribofuranosy.l) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1].

¹⁰ Příklad 7

Cyklo([Ser(p-D-ribofuranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2P-5p)) (SEQ ID NO:7) [sloučenina vzorce (l), kde R₄ = -CH₂-O-(3-Dribofuranosyl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu

Příklad 8 is Cyklo([Asn(P-L-arabinofuranosyl)-Asp-T rp-Phe-Dap-Leulcyklo(2p-5p)) (SEQ ID NO:8) [sloučenina vzorce (I), kde R₄ = -CH₂-CO-NH-(p-Larabinofuranosyl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1]·

Příklad 9

Cyk[o([Ser(3-L-arabinofuranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap~Leu]cyklo^-5P)) (SEQ ID NO:9) [sloučenina vzorce (I), kde R₄ = -CH₂-O-(p-Larabinofuranosyl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1]·

.. ......Přikladlo......________________________......,............................ _

Cyklo([Asn(P-D-mannopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2p-5p)) (SEQ ID N0:10) [sloučenina vzorce (I), kde R₄ = -CH₂-CO-NH-(p-Dmannopyranosyl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1]· ♦· *·*«

Příklad 11 '1

Cyklo([Ser(3-D-mannopyranosyl)-Asp-Trp-Phe«Dap-Leu]cyklo(23-5p)) (SEQ ÍD N0:11) [sloučenina vzorce (I), kde R₄ = -CH₂-O-(p-Dmannopyranosyl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu

1]·

Příklad 12 ___C_y-klo([Asn(pTD-qalaktopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu1cyklo(2p-5|3)) (SEQ ID NO:12) [sloučenina vzorce (I), kde R₄ = -CH₂-C0-ŇH-(p-Dgalaktopyranosyl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu ij.

Příklad 13

Cyklo([Ser(p-D-galaktopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2p-5p)) (SEQ ID N0;13) [sloučenina vzorce (I), kde R₄ = -CH₂-0- (β-Dgalaktopyranosyl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu

1],

Příklad 14

Cyklo([Asn(p-D-glukuronopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2p5β)) (SEQ ID N0:14) [sloučenina vzorce (I), kde R₄ = -CH₂-CO-NH-{0D-glukuronopyranjosyl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1].

Příklad 15

Cykto([Ser(3'-D'-glukuron'opyrano'syl)-Asp-^;Trp-Phe-Dap-beulcyklo(23-··'5β)) (SEQ ID N0:15) [sloučenina vzorce (I), kde R₄ = -CH₂-O-(p-Dglukuronopyranosyl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1]. — ·- -Příklad 16

Cyklo([Asn(1 -deoxy-sorbitol-1 -yl)-Asp-T rp-Phe-Dap-Leu]cyklo(23-5p)) (SEQ ID N0:16) [sloučenina vzorce (I), kde R₄ = -CH₂-C0-NH-(1deoxy-sorbitol-1 -yl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu

1].

·· *♦·

- 14 ··» ·· ··· ♦ · · · * • · · · • · *·· · • · · ··· ·« ·

Příklad 17

Cyklo([Asn[4-O-(a-D-Glc)-p-D-Glc)j -Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(235β)) (SEQ ID NO: 17) [sloučenina vzorce (I), kde R₄ = -CH₂-CO-NH-[4O-(a-D-Glc)-p-D-Glc] a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1],

Přiklad 18 _Cyklo([Asn[4-0-(a-D.-galaktopyranosyl)-3-D-Glc)]-Asp-Trp-Phe-Dap-_~_________________

Leu]cyklo(23-5p)) (SEQ ID NO:18) [sloučenina vzorce (I), kde R₄ = -CH₂-CO-NH~[4-O-(p-D-galaktopyranosyl)-p-D-Glc] a další substituenty ío jsou jak definovány v příkladu 1].

Příklad 19

Cyklo([Asn[O-ct-D-Glc-(1 -+4)-0-a-D-Glc-(1 ->4)-ct-D-Glc] -Asp-TrpPhe-Dap-Leu]cyklo(2p-5p)) (SEQ ID N0:19) [sloučenina vzorce (I), kde R₄ =-CH₂-CO-NH-[ 0-a-D-Glc-(1->4)-0-a-D-Glc-(1-»4)-a-D-Glc] a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1].

Příklad 20

Cyklo([Asn(D-2-deoxy-glukopyranos-2-yl) -Asp-Trp-Phe-DapLeu]cyklo(2p-5p)) (SEQ ID NO:20) [sloučenina vzorce (I), kde R₄ = -CH₂-CO-NH-(D-2-deoxy-gluko-pyranos-2-yl) a další substituenty jsou

2o jak definovány v příkladu 1].

Příklad 21

Cyklo([Dáp[D(-)-čhinyl] -Ašp-Trp-Phe-Dáp-Leu]cyklo(23-5p)) (SEQ ID N0:21) [sloučenina vzorce (I), kde R₄ = -CH₂-NH-[D(-)-chinyl] a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1 ].

Příklad 22

Cyklo([Dap[D-glukonyl]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(23-5p)) (SEQ ID N0:22) [sloučenina vzorce (I), kde R₄ = -CH₂-NH-(D-glukonyl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1].

- 15 • *999 • 9' • ·

···· ··· ·ϊ* ♦·· • * 9«· 9 * ♦ ·· 9

Příklad 23

Cyklo([Dap[D-glukuryl]-Asp-Trp-Phe-Dap-l_eujcyklo(2p-50)) (SEQ ID NO:23) [sloučenina vzorce (I), kde R₄ ^s -CH2-NH-(D-glukuryl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1].

s Příklad 24

Cyklo([Dap(2-sulfo-benzoyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(20-50)) (SEQ ID NO:24) [sloučenina vzorce (I), kde R₄ = -CH2-NH-CQ-C6H4-SQ3H a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1].

Příklad 25 ío Cyklo([Asn(4-sulfo-fenyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(20-50)) (SEQ ID NO:25) [sloučenina vzorce (I), kde R₄ = -CH₂-CO-NH-CeH₄-SO3H a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1].

Příklad 26

Cyklo([Asn(0-L-GIc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(20-50)) (SEQ ID

NO:26) [sloučenina vzorce (I), kde R₄ = -CH₂-CO-NH(0-L-Glc) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1].

Příklad 27

Cyklo([Asn(p-D-2-deoxy-glukopyranos-2~yl)-Asp-Trp-Phe-DapLeu]cyklo(20-50))'(SEQ ID NO:27) [sloučenina vzorce (I), kde R₄ =

-CH₂-CO-NH(D-2-deoxy-glukopyranos-2-yl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1].

Přiklad 28 ...........

Cyklo([Asn(D-2-deoxy-mannopyranos-2-yl)-Asp-Trp-Phe-DapLeu]cyklo(20-50)) (SEQ ID NO:28) [sloučenina vzorce (I), kde R₄ =

-ČH₂-CO-ŇH(D-2-deoxy-mannopyranos-2-yl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1],

Příklad 29

Cyklo([Asn(D-2-deoxy-galaktopyranos-2-yl)-Asp-Trp-Phe-DapLeu]cyklo(20-50)) (SEQ ID NO:29) [sloučenina vzorce (I), kde R₄ =

-16• ·· ·

• · • ♦ · ·· φ · • φ φφ φ • «···'

-CH₂-CO-NH(D-2-deoxy-galaktopyrarios-2-yl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1].

Příklad 30

Cyklo([Asn(p-D-xylopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-!_eu]cyklo(23-5p)) s (SEQ ID NO:30) [sloučenina vzorce (I), kde R₄ = -CH₂-CO-NH(3-Dxylopyranosyl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1].

-—— -Příklad-3-1-—'—----——------~

Cyklo([Asn(3-sulfopropionyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-l_eu]cyklo(23-53)) _t (SEQ ID NO:31) [sloučenina vzorce (I), kde R₄ - -CH₂-CO-NH(3io sulfopropionyl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1].

Přiklad-32---—·.. · . . ,·-. Cyklo([Dap(lysyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(23-5P)) (SEQ ID NO:32) [sloučenina vzorce (I), kde R₄ = -CH₂-CO-NH(lysyl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1].

Příklad 33

Cyklo([Dap(arginyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2p-5p)).(SEQ ID NO:33) [sloučenina vzorce (I), kde R₄ = -CH₂-CO-NH(arginyl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1].

Příklad 34

Cyklo([Dap(4-O-|3-D-galaktopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-DapLeu]cyklo(23-5P)) (SEQ ID NO:34) [sloučenina vzorce (I), kde R₄ = -CH₂-CO-NH(4-O^-D-galaktopyranosyl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1].

._ Příklad-35- — - -____

Cyklo([Asn(2-deoxy-2-trifluoroacetamido-3-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-DapLeu]cyklo(2p-5p)) (SEQ ID NO:35) [sloučenina vzorce (I), kde R₄ = -CH₂-CO-NH(2-deoxy-2-trifluoroacetamido-0-D-Glc) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1].

·· e

-17 »·· · • · • · « ··· « ··

Biologická účinnost

Schopnost sloučenin podle předkládaného vynálezu interagovat jako agonisté nebo antagonisté s receptářem neurokininu A (NKA) byla vyhodnocována testem in vitro s použitím pllcní artérie králíka s (RPA) (Rovero a další, Neuropeptides, 1989, 13, 263 - 270) a jejich aktivita byla určována jako pK_B (antilogaritmus disociační konstanty), jak se popisuje v Jenkinson a další, TiPS, 12, 53 - 56, 1991. Například.......

sloučenina 2 měla pK_B - 8,67. Schopnost produktů podle předkládaného vynálezu interagovat jako agonisté nebo antagonisté s ío receptářem NKA byla vyhodnocována in vivo jako schopnost inhibovat po intravenózním podání agonistou [betaAla³] NKA (4-10) indukované stahy močového měchýře u anestetizované myši, jak je popsáno v Maggi a další, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1991, 257, 1172. Sloučenina 1 způsobuje například v dávce 10 nmol/kg i. v. inhibiční účinek 50 - <

70 %, protože vyhodnocování probíhalo v různých časech. Účinek přetrvává po dobu více než.tří hodin.

Zkratky:

Asn(p-D-Glc): N⁹-(-D-glukopyranosyí)-L-asparagin

Asn[(Ac₄O)-p-D-G'lcj: N⁹-(2_t3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-Lasparagin

Fmoc-Asn[(Ac₄O)-p-D-Glc]-OPfp: pentafluorfenylester N^fl-(2,3,4,6tetra-O-acetyl-3-D-glukopyranosyl)N^a-(fluoren-9-ylmethoxykarbonyl)-L-asparaginu

2s Ser(p-D-Glc): O^s-(p-D-glukopyranosyl)L-asparagtn

Ser[(Bz₄O)-p-D-Glcj: 0^fl-(2,3,4,6-tetra-0-benzoyl-3-Dglukopyranosyl)L-asparagin

Fmoc-Ser[(Bz₄O)-0-D-Glc]-OPfp: pentafluorfenylester O⁹-(2,3,4,6tetra-O-benzoyl-p-D-glukopyranosyl)N^a-(fluoren-9-yl30 methoxykarbonyl)-L-serinu

Glc: glukopyranosyl

- 18 ·· ···· • * »

. · ·· • « « • ♦4 · • 4 ·· ·

VÝPIS SEKVENCÍ (1) Obecné informace:

(i) Žadatel:

s (A) Jméno: A.MENARINI INDUSTRIE

FARMACEUTICHE RIUNITE Srl (B) Ulice: Via Šette Santi, 3 ~~(C)’Město: Firénže (E) Země: Italy ío ................ (F) PSČ: . 50131.. ..... .... ... ...

(G) Teiefon:055-56801

---——— (H.)-Telefax:055-56806-15 r. .—_— (ii) Název vynálezu: Bicyklické sloučeniny, jejich výroba a použití ve farmaceutických prostředcích (iii) Počet sekvencí: 35 (iv) Počítačová forma:

(A) Typ media: disketa (B) Počítač: IBM PC kompatibilní (C) Operační systém: PC-DOS/MS-DOS (D) Software: Patentln.Release #1,0, verze #1,25'.

(EPO) (vi) Údaje o předchozí přihlášce (A) Číslo přihlášky: IT Fl 95 A 000044 (B) Datum podání: 13. 3. 1995 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:1:

(i).CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:

·· «»«·

- 19 ·*· « · (A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Asn je Asri (β-D-Glc), kde Glc je glukopyranosyl (ix) ZNAK: ' ...... - - (A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo

--—(BfU Mí STĚN ί ΓΤ a“6----- · ·· · (C) JINÉ INFORMACE: Asn a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu is (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNL2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO:1:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:2:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 6 aminokyselin

- - - (B)-TYP: aminokyselinová - _ (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 • · ·· »· *· , , • · · · « I • J · · · · ·'

-20- .....^:· ··· ··· ·*’ (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Ďap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo s (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Ser je Ser(p-D-Glc), kde Glc je glukopyranosyl (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo ío ...... (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 ........

(C) JINÉ INFORMACE: Ser a Leu jsou spolu svázány za ^: ~ vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo 15 (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE:.Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO:2:

Ser Asp Trp Phe Xaa Leu 20 1 5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:3:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý ' ^{1 ;} ' (D) TOPOLOGIE: bicykl ická--“- ' (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová

-21 ·»· <

• · · . i . ' • · · ··*··» * · · · « ··· ·· ··« tt ,· (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Asn je Asn (p-D-2-deoxy-2-amino5 Glc), kde Glc je giukopyranosyl (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Asn a Leu jsou spolu svázány za ío ...... ' vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:

^_ ' ^-(A)“NÁZEV/KLÍO: modifikovana“místo^-- (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za is vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ.ID N0:3:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu.

5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:4:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid , (ix) ZNAK; _; .....- - - (A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo

-22·· aata • ta a

• a (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE; Asn je Asn (p-D-2-deoxy-2acetamido-Glc), kde Glcje glukopyranosyl (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE; Asn a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu ^: (ix) ZNAK:

io (A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5

.....- -- -- - - .....- (NFORMAOE: Asp a Dá/TjšoTT špbrúWázany 74 vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO:4:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu ^{1 5} (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:5:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

2o (A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo . ........(B) UMÍSTĚNÍ: 1 .......

(C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Nle, tj. norleucin (ix) ZNAK:

« ·	•	• 0	• · · · · ·
		•	•	• · ·
•	* «		♦	• · · ·
- *	•	•	•	• ·
*···	• · «	• · ·		«· «

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 6 (C) JINÉ INFORMACE: Asn je Asn(p-D-2-deoxy-25 acetamido-Glc), kde Glcje giukopyranosyl (ix) ZNAK:

_____ ___. _(A1 NÁZEV/KLÍ Čmodifikovaná místo___________ (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE; Nle a Asn jsou spolu svázány za ío. vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:

(A) ŇÁŽEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO:5:

Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:6:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid —- (ix) ZNAK: - ·: -.-_:-·. · ........

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 χ (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo

-24 • « • · · · · · • · · * *««·»* • · · · * · *··· ··· *·« ««« «· « (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Asn je Asn(p-Dribofuranosyl) (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo s (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Asn a Leu jsou spolu svázány za ___________vytvoření.prvního,cyklu. _____ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo ίο (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO:6:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu is 1 5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:7:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5

- -...............—•^t^(-G)JfNÉ-tNFOŘMAGĚrX-aa'je Dap, tj. kyselina ——— diaminopropionová (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Ser je Ser(0-D-ríbofuranosyl) (ix) ZNAK:

	•	»	♦	* v » « · *
*	•	♦		• t ·
•	• ·	*		• * · · ·
*	•	•	«
«•11	• ·	• « ·	• · ·	·· t

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Ser a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu s (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo __i_______________(B)...U.MLST.ĚNÍL2..a.5„_ J.__________________________________ (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu ío (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID N0:7:

_Λ Ser Asp Trp Phe Xaa Leu

- ·. — -·— g- -·· - - —- (2) INFORMACE PRO SEQ ID N0:8:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina

2s diaminopropionová (ix) ZNAK:

(Á) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo-—— . (B) UMÍSTĚNÍ: 1 ·, (C) JINÉ INFORMACE: Asn je Asn(p-L-arabinofuranosyl) 30 (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6

• ·	v	e	* ·♦ ·♦♦·
•	•			i « ·
•	* *	1	• 9	*e · «
•	v	•		• «
···«	··	·« ·	··*	• * a

(C) JINÉ INFORMACE: Asn a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo s (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za _ vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO:8:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu ío 1 5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:9:

......’ ’ ’ (I>Č HÁŘÁKTEŘÍ ŠTI KA SEKVEŇO E:..........

2o (A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 ··........... . .. (C).JINÉ INFORMACE: Ser je.Ser(p-L-arabinofuranosyl) (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo 30 (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Ser a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:

A *	9		• A A A A A ·
A	A	A	• A A A
«	• ·	•	* A A A A A
a	A	«	• A A
A AA ·	A A A	AA·	AA« AA A

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu s (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO:9:

Ser Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID ΝΟ.ΊΟ: ío (i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová . _Τγρ ^_ET^_ZC-_E;-_ecjp_Oduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:

2o diaminopropionová (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Asn je Asn(p-D-mannopyranosyl) as (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo . ...........(B) UMÍSTĚNÍ: í a 6 - -.......... .£:· ·(C) JINÉ INFORMACE: Asn a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5

« ·	• ·	v · · · · · *
•	*	•	•	j · »
•	• *	•	• ·	• · « e
•	«		•	v v
• · ·»	«4»	• t»	· ·	4 * *

(C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO:10:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 5 1 5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:11:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:___, _ (A) DÉLKA: 6 aminokyselin ίο (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:

2o (A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Ser je Ser(p-D-mannopyranosyl) (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo ss (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Ser a Leu jsou spolu svázány za .· -·· - ·.· . . - -................ ·. _ ;.· . vytvoření, prvního cyklu_—_ _ (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo 30 (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID N0:11:

• ©		•		« © © © · ·
• • © ···©	« • * « • · ©	© © • © « ·	©>©	• · · • · ♦ · • · ·© ·

Ser Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:12:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová ___________(C) TYP_ŘETĚZCE: jednoduchý_______ „ .... .... .. . , .....

(D) TOPOLOGIE: bicyklická ío (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo .........(B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Asn je Asn(p-D-galaktopyranosyl) (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Asn a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5— —-............'...........— (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID N0:12:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 15 (2) INFORMACE PRO SEQ ID N0:13:

	• ·	•	• · ·
» ·	• ·	• ·	•
• * ·	» * «	« » ·	•
	b ·	•	*
♦ » * · * ♦ 9	»·· *··

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix^ZNAK: ___ _ .... ........

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (íx)'ZNAK:..........

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Ser je Ser(p-D-galaktopyranosyi) (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Ser a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu . . . . (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID: N0:13: . . ..__. ..........;........... ..

Ser Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID N0:14:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová

			•	··	····
* • • «*· «	• ·' ♦ • • « ·	é · • • « · ·	• • · • »·	··« ♦ • ·	• •

(C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 _ (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina_;

diaminopropionová (ix) ZNAK:

ío (A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1

........ '' (C) JÍNÉ’ÍNFORMACE: Ás'n je Ásn(J3-Dglukuronopyranosyl) (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: .1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Asn a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID N0:14:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu . .1...............5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID N0:15:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

3o (A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý

-32UM ··· « * (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo 5 (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo ίο (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Ser je Ser(p-Dglukuronopyranosyl) (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo 15 (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Ser a Leu jsou spolu svázány vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo 20 (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO:15:

Ser Asp Trp Phe Xaa Leu 25 1 5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:16:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 6 aminokyselin 30 (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická

-33 «· · · » · * * ·« » * · « · < · ·♦·· ·*· »»· • ·· ··*· ·· » » • · « · * * «·« * ·' « 5· ··· «· « (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo .

(B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:.................

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Asn je Asn(1-deoxy-sorbitol-1-yl) (ix) ZNAK;

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Asn a Leu jsou spolu svázány za;

vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:, (A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO:16:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:17:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo

X

9« ·	• 9	94	«499
•		9	9	4 9 4
*	• 4	9	9 4	4 » 4 4
♦		9	4	4	9
4 99 9	4··	9 9 4	44 4	4 4

(B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diamínopropionová (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Asn je Asn[4-O-(a-D-Glc)-p-DGlc], kde Glc je glukopyranosyl (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID ΝΟ.Ί7:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID N0:18:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid.

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5

-35»·♦· ·*· ί» »

• ♦ · · » * · 4« « · 9 • «0 · ·· lt (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo s (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Asn je Asn[4-O-(p-Dgalaktopyranosyl)-p-D-Glc] (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo 10 (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Asn a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo is (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO:18:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 2o 1 5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:19:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ti) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:

3o (A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová

-3610

3Ó

« « . ·	* '« * ·	* «
•	•	•		• ·
•	• ·		•	* ·»·	v
•		e		•	4
é···			·· »	• »	*

(ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Asn je Asn[0-a-D-Glc-(1->4)-0-a

D-Glc-(1-»4)-a-D-Glc], kde Glc je giukopyranosyl (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Asn a Leu jsou spolu svázány za — -- vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO:19:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu ^{1 5}· (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:20:

(i) 'CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:'· (A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo

	*			«	• · *
• ♦ • » · ·	• • v ·»·		• • • ···	• · • · · • * ·	• * • •

(B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Asn je Asn(D-2-deoxyglukopyranos-2-yl) (ix) ZNAK:

io (A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPiS SEKVENCE: SEQ ID NO:20:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu

5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID N0:21:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK;

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap[D(-)-chinyl] (ix) ZNAK:

-38 .·*

1S (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Dap[D(-)-chinyl] a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID N0:21:

Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:22:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická ¹ (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap[D-glukonyl] (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 ·· ··· *· · · • · ·· * (C) JINÉ INFORMACE: Dap[D-glukonyl] a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo s (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO:22:

Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu ία 1 5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:23:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP‘MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:

2o (A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap[D-glukuryl] (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo 25 (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo 3o (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Dap[D-glukuryl] a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:

44	•	•	4	··	····
• 4 • ····	• · « ···	• • • ···	• 4 4 ···	• ·· · 4 1»	4 • e •

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu s (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO:23:

Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:24:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap(sulfo-benzoyl) (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Dap (sulfo-benzoyl) a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 • I · « • · ·· *« · * · · ·· ···· (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO:24:

Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu s 1 5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:25:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 6 aminokyselin ίο (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Asn je Asn(4-sulfo-fenyl) (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo 20 (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo . 25 . (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Asn a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo 3o (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO:25:

• t	•	V	•	4«	• 00«
• • • 0004	v 4 0 4 4 0	« 0 0 4« «	• 0 0 00 *	• 0 * 00 0 ' 0 00	• 0 0 0

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:26:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Asn je Asn(p-L-Glc), kde Glc je glukopyranosyl (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ.: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina

2o diaminopropionová (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Asn a Leu jsou spolu svázány za as vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO:26:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 ·· ···» (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:27:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo ίο (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Asn je Asn(p-D-2-deoxyglukopyranos-2-yl) (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo 15 (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa jě Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo 20 (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Asn a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo 2S (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO:27:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 3o 1 5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:28:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

»· *·»*

- 44 A

A

1*11

A A

A * • A· A

A A

A A A (A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Asn je Asn(D-2-deoxymannopyranos-2-yl) (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo .

(B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO:28:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:29:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová *99

-45 • · · • 99 99 « (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Asn je Asn(D-2-deoxygalaktopyranos-2-yl) (ix) ZNAK:

ío (A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) . JINÉ.INFORMACE: Asn a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:

2o (A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 . (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO:29:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu

5 ·>.

(2) INFORMACE PRO SEQ ID N0:3Q:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

x (A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická _λ/ί .* Í * * * * *·· · ···· ··· ··· ·«« «

	(ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK: (A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo
5	(B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Asn je Asn(p-D-xylopyranosyl) (ix) ZNAK; (A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo
10	(B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK: (A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo
15	(B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Asn a Leu jsou spolu svázány za . r vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK: (A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo
20	(B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 - (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za z vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID N0:30: Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5
25	(2) INFORMACE PRO SEQ ID N0:31: (i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
» o	(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý
30	(D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK: (A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo

··	•	•		··	• · · ·
• * •	• • · •	• • • • · ·	• * • • ·«	« · • · · » » ♦ ·	• • •

(B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Asn je Asn(3-sulfo-propionyl) (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo ίο (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Asn a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo 15 (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyktu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID N0:31:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 20 1 5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:32:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE:.bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap(lysyl) (ix) ZNAK:

• ·	e	*	*	«· ··« ·
•		•	•	* i ·
•	• ·		•	». · * · *
•	♦	V	•	• ·
··«·	···	* ·		v·

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová s (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6, (C) JINÉ INFORMACE: Dap(lysyl) a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu ío (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu is (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID N0:32:

Xaa.Asp TrpPhe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:33:

' (i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap(arginyl) (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 «4 4 4 * 4 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diamínopropionová (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo s (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Dap(arginyl) a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo ίο (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO:33:

Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 15 1 5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:34:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap(4-O-0-Dgalaktopyranosyl) (ix) ZNAK:

3o (A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diamínopropionová • I «· *·*·

- 50 ·· · «·* • « * • · ·· · (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Dap(4-O-p-D-galaktopyranosyl) a s Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE; Asp a Dap jsou spolu svázány za ío vytvoření druhého cyklu , (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO:34:

Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:35:

(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:

(A) DÉLKA:<6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (0) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý 2o (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Asn je Asn(2-deoxy-2-trifluoroacetamido-p-D-Glc), kde Glc je glukopyranosyl (ix) ZNAK: .

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5

3o (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo ·· 9·· 9

-51 99 9 9 (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Asn a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:

(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO:35;

ío Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu

Claims

1. Bicyklická sloučenina obecného vzorce

Ri \, ,/

C H - X₂ - C H - X₃ - C H

I .

(CH₂)_n ·. I

X, Y x₄1 (CH₂)_m

C H - x₆ - C H - X_s - C H

4 5 3

R4 r₃ kde

Xi, X₂, X₃, X4, X5 a X@ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají skupinu -NR’CO- nebo skupinu -CONR'-, kde R‘ znamená atom vodíku nebo C1-3 alkyl;

Y znamená skupinu, zvolenou z -NRCO-, -CONR-, nebo -SS-, kde R znamená atom vodíku nebo (/.3 alkyl;

alespoň jedna ze skupin R1, R₂, R₃ a R₄, které jsou stejné nebo různé, je hydrofilní a zbývající skupiny jsou hydrofobní;

m a n, které jsou stejné nebo různé, jsou celá čísla od 1 do 4,

2. Sloučeniny podle nároku 1, kde hydrofobní skupiny mohou být nezávisle zvoleny z:

a) skupinodpovídajících obecnému vzorci C_nH₂n+i, kde n je O,

1-4;

b) přímých nebo větvených alkylových skupin odpovídajících obecnému vzorci C_nH_2n-U-W, kde n = 1-4; U = O, COO, CONH, S, a W = alkylová, arylová nebo alkylarylová skupina, obsahující od 1 do 15 atomů uhlíku;

*· ··«· ·· · · • · *· »· φ • · · * · · ·

-_Λ * · · · · «

- 53 - ................

c) (CH₂)_n-C₆H₃-A-B, kde η = Ο, 1-3; Aa Β, umístěné v jedné z poloh ortho, meta nebo para, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, halogen, OR, NHR, NR₂, CH₃, SR, kde R znamená alkylovou, arylovou nebo alkylarylovou skupinu s

5 méně než 10 atomy uhlíku;

d) (CH₂)n-C₆H₁₀R’, kde n = 0, 1-3 a R’ = atom vodíku, C1.3 alkyl;

e) (CH₂)_r-heterocykl, kde n = 0, 1-3 a heterocyklem je: imidazolyl-2-yl, indolyl-3-yl, furanyl-3-yl, pyridyl-3-yl, imidazolyl3-yl;

ío f) skupiny -(CH₂)_S-, kde s = 3, 4, popřípadě substituované skupinou OH nebo kondenzované s aromatickou skupinou, která cyklizuje s jednou nebo dvěma sousedícími skupinami X-^ za vytvoření postranního řetězce prolinu, hydroxyprolinu, kyseliny oktahydroindol-2-karboxylové a kyseliny tetrahydro15 izochinolinové;

g) postranního řetězce.přirozené hydrofobní aminokyseliny

h) postranního řetězce přirozené hydrofilní aminokyseliny, vhodně substituovaného tak, aby se stal hydrofobní;

i) postranního řetězce v přírodě se nevyskytujících hydrofobních

20 aminokyselin, zvolených ze skupiny složené z: norleucinu, norvalinu, alloizoleucinu, cyklohexylglycinu (Chg), kyseliny aamino-n-máselné (Aba), cykiohexyialaninu (Cha), kyseliny aminofenylmáselné (Pba), fenylalaninů, mono- a disubstituovaných v polohách ortho, meta a para benzenového

25 kruhu jednou nebo vícekrát následujícími skupinami: Cno alkyl,

Ci-to alkoxy, halogen, β-2-thienylalanin, β-3-thienylalanin, β-2_ furanylalanin,_β-3-tur.anylalanřn..·_0;2zp.y,ridy.lalanin.__0=3-_ pyridylalanin, β-4-pyridylaianin, 0-(1-naftyl)alanin, β-{2naftyl)alanin, O-alkylované deriváty šeřinu, threoninu a tyrozinu,

30 S-alkylcystein, S-alkylhomocystein, N-alkyllyzin, N-alkylornitin, kyselina N-aikyl-2,3-diaminopropionová.

-54*·*· *··

3. Sloučeniny podle nároku 2, kde postranním řetězcem hydrofobní aminokyseliny podle odst. g) je postranní řetězec aminokyseliny zvolené ze skupiny: gíycin, alanin, valin, leucin, izoleucin, s methionin, fenylalanin, tyrozin, tryptofan, prolin, histidin, asparagin a glutamin.

4. Sloučeniny podle nároku 2, kde postranním řetězcem hydrofilní £ aminokyseliny vhodně substituovaným podle odst. h) je ío postranní řetězec aminokyseliny, zvolené ze skupiny: serin, threonin, cystein, kyselina asparagová, kyselina glutamová, kyselina t-karboxyglutamová, arginin, ornitin a lyžin.

Sloučeniny podle nároku 2, kde hydrofilní skupiny jsou zvoleny ze skupiny-L-Q,-kde L je chemická vazba nebo přímá nebo větvená C_Vs alkýlová skupina a Q je zvoleno ze skupiny:

i) hydroxyiové, aminové, guanidinové, karboxylové, sulfátové, fosfonátové a fosfátové;

ii) přímého,'větveného nebo cyklického Ci^ alkylového řetězce, obsahujícího jednu nebo více skupinhydroxylových, aminových, guanidinových, karboxylových, sulfátových nebo fosfátových;

iii) aromatické skupiny mono-, di- nebo trisubstituované v polohách ortho, meta nebo para hydroxylovou, aminovou, guanidinovou, karboxylovou, sulfátovou nebo fosfátovou skupinou;

' i ví skuoinv IVI_Q;IVtí_C.O,ISJ;HAfl N.tí£.O.ivi M—;e—hvdFSíilnískupina;

v) hydrofilní skupina podle bodů i) až iv), chráněná skupinami, které se biologicky hydrolyzují za znovuvytvoření hydrofilní skupiny.

- 55 6. Sloučeniny podle nároku 5, kde skupina M je zvolena ze skupiny:

i) popřípadě substituovaných mono-, di-, a triglykosidických

5 zbytků;

ii) přímých, větvených nebo cyklických Ci-₆ alkylových řetězců, obsahujících jednu nebo více skupin hydroxylových, aminových, guanidinových, karboxylových, sulfátových, fosfonátových a _ř fosfátových.

7. Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 6, kde glykosidicke zbytky jsou zvoleny ze skupiny hexóz nebo pentóz řady D nebo L v konfiguraci a nebo β, zvolené ze skupiny, kde všechny atomy uhlíku nesou volnou nebo chráněnou hydroxylovou skupinu;

15 jedna nebo více hydroxylových skupin jsou substituovány:

atomem vodíku;, aminovou nebo acylaminovou skupinu; C₆hexóz a C₅ pentóz jsou součástí karboxylové skupiny; a kde popřípadě přítomné dvě nebo tři glykosidícké jednotky jsou spojeny glykosidickou vazbou v konfiguraci a nebo β.

8. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 7, zvolené ze skupiny: D nebo L ribóza, D nebo L arabinóza, D nebo L xylóza, D nebo L lyxóza, D nebo L allóza, D nebo L altcóza, D nebo L glukóza, D nebo L manóza, D nebo L gulóza, D nebo L idóza, D *- 25 nebo L.galaktóza, D nebo L talóza, D nebo L alíulóza, D nebo L

- _- - _fruktóza, D nebo L sorbóza. D nebo L tagatóza; 5-deoxy-D nebo, *

L-arabinóza, 2-deoxy-D nebo L-glukóza, 2-deoxy-D nebo Lgalaktóza, 2-deóxy-D nebo L-arabinóza, 2-deoxy-D nebo Lribóza, D nebo L fukóza, D nebo L rhamnóza; D-glukosamin, D3o manosamin, D-galaktosamln, daunosamin, akosamin a jejich Nacylátové deriváty s nižšími mastnými kyselinami, tj. se zbytky ·· ····

N-formylovým, acetylovým, propionylovým a butyrovým; kyselina giukuronová, galakturonová; celobióza, laktóza, maltóza, D-laktosamin, celotrióza, maltotrióza; tris(hydroxymethyl)methyl, D nebo L arabitol, D nebo L erythrol, D nebo L s perseitol, D nebo L ribitol, D nebo L sorbitol, D nebo L xyiitol;

nebo skupin kyseliny vinné, glukarové, glukonové, bycinu, kyseliny chinové, slizové a glukosaminové.

9. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde pokud 10 jedna nebo obé skupiny Ri a R₄ jsou hydrofiiní, tak obě skupiny

R2 a R3 jsou hydrofobní a naopak.

10. Sloučeniny podle nároku 1, kterými jsou:

(i) cyklo([Asn(p-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2p-5p)) (SEQ ID NO: 1) (ii) cyklo([Ser(P-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2p-5p)) (SEQ ID NO: 2) (iii) cyk|o([Asn(p-D-2-deoxy-2-amino-Glc)-Asp-Trp-Phe-DapLeu]cyklo(2p-5p)) (SEQ ID NO: 3) (iv) cyklo([Asn(p-D-2-deoxy-2-acetamido-Glc)-Asp-T rp-PheDap-Leu]cyklo(2p-5p)) (SEQ ID NO: 4) (v) cyklo([Nle-Asp-Trp-Phe-Dap-Asn(P-D-2-deoxy-2-acetamidoGlc)]cyklo(2p-5P)) (SEQ ID NO: 5) řvh cvkloff AsníR-n-rihrtf.Lica.c.o.«i.wX\-A.eo-Xr.o-B.be-D.a,ft-LAi.i,1e.vle.l».

“ ' ' ' ví-' -- \r — J-r ¹ * Γ* —- — J* _V V. j W (2β-5β) (SEQ ID NO: 6) (vii) cyklo([Ser(p-D-ribofuranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leujcyklo (2β-5β)) (SEQ ID NO: 7) ·♦ Α··Α • · · * · · · * * · · ···«»·

- 57 - *’* ’** * ^: (viii) cyklo([Asn^-L-arabinofuranosyl)-Asp-T rp-Phe-Dap-Leu] cyklo(2p-5p)) (SEQ ID NO: 8) (ix) cyklo([Ser(p-L-arabínofuranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] cyklo(2p-5p)) (SEQ ID NO: 9)

5 (x) cyklo([Asn(p-D-mannopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] cyklo(2p-53))(SEQ ID NO: 10) (xi) cyklo([Ser(p-D-mannopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] cyklo2p-5p)) (SEQ ID NO: 11) (xii) cyklo([Asn(3-D-galaktopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] ío cyklo(2p-5p)) (SEQ ID NO: 12) (xiii) cyklo([Ser(p-D-galaktopyranosyl)-Asp-T rp-Phe-Dap-Leu] cyklo(2p-5p)) (SEQ ID NO: 13) (xiv) cyklo([Asn(p-D-glukuronopyranosyl)-Asp-T rp-Phe-DapLeu]cyklo(2p-5p));(SEQ ID NO: 14)

15 (xv) cyklo([Ser(p-D-glukuronopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leuj cyklo(2p-5p)) (SEQ ID NO: 15) (xvi) cyklo([Asn(1-deoxy-sorbÍtol-1-yl)-Asp-Trp-Phe-Dat-Leu] cyklo(2p-53)) (SEQ ID NO: 16) (xvii) cyklo([Asn[(4-O-(a-D-Glc)-p-D-Glc)]-Asp-Trp-Phe-Dap20 Leu]cyklo(2p-5p)) (SEQ ID NO: 17) (xviii) cyklo([Asn[(4-0-(a-D-galaktopyranosyl)-p-D-Glc)]-AspTrp-Phe-Dap-Leu]cyklo(23-5P)) (SEQ ID NO: 18) (xix) cyklo([Asn[O-a-D-Glc-(1-»4)-O-a-D-Glc-(1->4)-a-D-Glc]Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2p-5p)) (SEQ ID NO: 19)

25 (xx) cyklo([Asn(D-2-deoxy-glucopyranos-2-yl)-Asp-Trp-PheDap-Leu]cyklo(23-5P)) (SEQ ID NO: 20)

JÍ

*9 9« «999 9 • 9 9999 9 9 9 9 9 9« 9 9 9 9 · 9 9 9 999 9 9 9 9* 9

(xxi) cyklo([Dap[D(-)-chinyl]-Asp-T rp-Phe-Dap-Leu]cyklo (2β-5β)) (SEQ ID NO: 21) (xxii) cyklo([Dap[D-glukonyl]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo (2β-5β)) (SEQ ID NO: 22) (xxiii) cyklo([Dap[D-glukuryl]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo (2β-5β)) (SEQ ID NO: 23) (xxiv) cyklo([Dap(2-sulfo-benzoyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo (2β-5β)) (SEQ ID NO: 24) (xxv) cyklo([Asn(4-sulfo-fenyl)-Asp-T rp-Phe-Dap-Leu]cyklo (2β-5β)) (SEQ ID NO: 25) (xxvi) cyklo([Asn(0-L-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-t_eu]cyklo(20-50)) (SEQ ID NO: 26) (xxvii cyklo([Asn(0-D-2-deoxy-glukopyranos-2-yl)-Asp-Trp-PheD'ap-Leu]cyklo(20-50)) (SEQ ID NO: 27) (xxviii) cykIo([Asn(p-D-2-deoxy-mannopyranos-2-yl)-Asp-TrpPhe-Dap-Leu]cyklo(2p-50)) (SEQ ID NO: 28) (xxix) cyklo([Asn(D-2-deoxy-galaktopyranos-2-yl)-Asp-Trp-PheDap-Leu]cyklo(20-50)) (SEQ ID NO: 29) (xxx) cyklo ([Asn(p-D-xylopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] cyklo(20-50) (SEQ ID NO: 30) (xxxi) cyklo([Asn(3-sulfo-propionyl)-Asp-T rp-Phe-Dap-Leu] cyklo(20-50)) (SEQ ID NO: 31)

ι.\_λ,- _o.k-_o - -_i_- ....i — ,b i - //i d_c yAAAiiy vý [\iv^L^apQy'eý'iý-í-iů|j- i ip-r i ic’ua|j-ucu jvj (SEQ ID NO: 32) (xxxiii) cyklo([Dap(arginyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo20-50)) (SEQ ID NO: 33)

ί.

-59·· · · « »* ··»· • ••v · · ·· · · * • · · · · * · • · ♦ · «····» • · · · · a ···· ··· «»· lil aa a (xxxiv) cyklo([Dap(4-0-p-D-galaktopyranosyl)-Asp-T rp-PheDap-Leu]cyklo(2p-5p)) (SEQ ID NO: 34) (xxxv) cykIo([Asn(2-deoxy-2-trífluoroacetamido-p-D-Glc)-AspTrp-Phe-Dap-Leu]cyklo2p-5p)) (SEQ ID NO: 35)

11. Farmaceutické prostředky, vyznačující se- tím, ž e obsahují jako aktivní složku sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 spolu se vhodnými nosiči.

ío

12. Farmaceutické prostředky podle nároku 11 pro použití jako antagonisté tachykininů.

13. Farmaceutické prostředky podle nároku 12 pro léčení artritidy, astmatu, zánětů,:, růstu: .tumorů,, nadměrné gastrointestinální

15 pohyblivosti, Huntingtonovy' nemoci; neuritidy, neuralgie, hemikranie, vysokého krevního tlaku, močové inkontinence, kopřivky, příznaků karcinoidního syndromu, chřipky a nachlazení.

20 14. Způsoby léčení artritidy, astmatu, zánětů, růstu tumorů, nadměrné gastrointestinální pohyblivosti, Huntingtonovy nemoci, neuritidy, neuralgie, hemikranie, vysokého krevního tlaku, močové inkontinence, kopřivky, příznaků karcinoidního •_s,ynd tomu._ch Či p k.v_a_n a.c hlazení,_které_za.hro ují,_po dá vá n í_

25 aktivních látek složených z produktů vzorce (I) pacientovi v dávkách mezi 0,1 a 10 mg/kg tělesné hmotnosti.