EA000697B1

EA000697B1 - Бициклические антагонисты тахикининов, их получение и применение в фармацевтической композиции

Info

Publication number: EA000697B1
Application number: EA199700223A
Authority: EA
Inventors: Федерико Аркамоне; Карло Альберто Маджи; Лаура Куартара; Данило Джаннотти
Original assignee: А. Менарини Индустрие Фармасеутике Риюните С.Р.Л.
Priority date: 1995-03-13
Filing date: 1996-03-11
Publication date: 2000-02-28
Also published as: IT1277835B1; PL184147B1; ES2155187T3; EE9700230A; NO974057D0; UA48962C2; NO974057L; HUP9801835A2; HU222051B1; AU696528B2; HUP9801835A3; JP4618821B2; ATE198481T1; ZA961983B; RO118297B1; IL117395A; CN1183786A; NZ303982A; SK121297A3; EP0815126A1

Description

Область изобретения

Данное изобретение относится к новым бициклическим соединениям, полезным для использования в фармацевтических композициях в качестве антагонистов тахикининов, и к содержащим их фармацевтическим композициям.

Предпосылки изобретения

Рецептор NK₂ тахикининов широко экспрессируется в периферической нервной системе млекопитающих. Одним из нескольких эффектов, вызываемых избирательной стимуляцией рецептора NR₂, является сокращение гладких мышц. Поэтому, антагонисты рецептора NR₂можно рассматривать как агенты, способные контролировать гиперсокращение гладких мышц в любом патологическом состоянии, в котором высвобождение тахикининов способствует усилению соответствующего расстройства. В частности, бронхоспастический компонент астмы, кашель, легочные раздражения и местные спазмы мочевого пузыря и мочеточника во время цистита, инфекций и почечных колик могут быть рассматриваемыми состояниями, при которых введение антагонистов рецептора NK₂может быть эффективным (A. L. Magnan et al. Neuropeptides, 1993, 24, 199). Соединения, которые действуют как антагонисты тахикининов, и, в частности нейрокинин А, хорошо известны в литературе. Среди них особый интерес представляют циклические соединения (В. J. Williams et al. J. Med. Chem., 1993, 36, 2). Липофильность была определена как основное требование, для того чтобы иметь сильную антагонистическую активность в отношении рецептора NK2 тахикининов у ряда циклических псевдопептидов (L. Quartara et al. J. Med. Chem., 1994, 27) и, в частности, в случае бициклических гексапептидов (WO 93/21227). В настоящее время было неожиданно обнаружено, что продукты, структурно подобные описанным выше, но в которых, однако, присутствует, по меньшей мере, одна гидрофильная группа, не только сохраняют их высокое сродство in vitro, но также обнаруживают увеличение фармакологической активности in vivo по сравнению с соответствующими соединениями, не содержащими гидрофильных групп.

Это еще более удивительно, если иметь в виду, что моноциклические пептиды, обладающие антагонистическими свойствами, подобными свойствам тахикининов, не обнаруживают какого-либо увеличения фармакологической активности при введении гидрофильных групп на структуру цикла [Int. J. Peptide Protein Res. (1984), 44:2, 105-111].

Сущность изобретения

Данное изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I)

где X₁, X₂, Х₃, Х₄, Х₅ и Х₆, одинаковые или различные, представляют собой группу -NR'COили -CONR'-, где R' является Н или C_1-3алкилом;

Y представляет собой группу, выбранную из -NRCO-, -CONR- или -SS-, где R является Н или C^-алкилом;

по меньшей мере, одна из групп R₁, R₂, R₃и R₄, одинаковых или различных, является гидрофильной, а остальные группы являются гидрофобными;

m и n, одинаковые или различные, представляют собой каждый целое число от 1 до 4; и к содержащим их фармацевтическим композициям.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение относится к новым соединениям, имеющим общую формулу (I)

R₅ ^R2 \t 6 2 / ^Z сн-х₂-сн—Хз- СН (I)

I ' I <CH_a)„ I

I

X, Y x.

ί (CH_4nl i

I 1 I

CH-X_S-CH -X, - CH h/^{4 5 3} где группы X1, Х2, Х3, Х4, Х5, Х6, Y, R1, R2, R3, R4, m и n имеют приведенные выше значения; способам их получения и содержащим их фармацевтическим композициям.

Формула (I), приведенная выше, рассматривается в качестве формулы, дающей наилучшее представление истинной пространственной структуры бициклического пептида в соответствии с данным изобретением. Однако также и следующая формула ^а) (которая, говоря химическим языком, идентична формуле (I)) приводится для того, чтобы сделать более легким понимание соединений, описываемых далее в примерах, с их химическими названиями, в частности когда дело касается групп X_1-6 и Y.

Группы X_1-6 и Y на самом деле определяются в соответствии с аминокислотной последовательностью от внешнего N- конца до Сконца пептида, как они представлены в линейной структуре, поэтому при чтении формулы (1а) не возникает проблем в понимании линейной структуры, сообщенной в примерах.

Как можно видеть, соединения формулы (I), описанные выше, предоставляют хиральные центры: понятно, что данное изобретение относится также к нескольким энантиомерам.

Более конкретно, гидрофобные группы могут быть независимо выбраны из следующих групп:

a) групп C_nH₂n+1, где n=0, 1-4;

b) линейных или разветвленных алкильных групп, соответствующих C_nH_2n-U-W, где n=1-4; U = O, COO, CONH, S и W = алкильная, арильная или алкиларильная группа, содержащая от 1 до 15 атомов углерода;

c) (СН₂)_п-С₆Н₃-А-В, где n=0, 1-3; А и В, расположенные в любом из орто-, мета- или параположений, одинаковые или различные, обозначают Н, галоген, OR, NHR, NR₂, СН₃, SR, где R представляет собой алкильную, арильную или алкиларильную группу с числом атомов углерода менее 1 0;

d) ^Η₂)_Π-ΟΗ₁₀^, где n=0, 1-3 и R' = Η, C1 -3-алкил

e) (CH₂)_n -гетероцикла, где n=0, 1-3 и под термином гетероцикл имеют в виду: имидазолил-2-ил, индолил-3-ил, фуранил-3-ил, пиридил3-ил, имидазолил-3-ил;

f) группы -(CH₂)_s-, где s= 3, 4, необязательно ОН-замещенной или конденсированной с ароматической группой, которая циклизуется с одной или двумя соседними группами X_1-6 с образованием боковой цепи пролина, гидроксипролина, октагидроиндол-2-карбоновой кислоты, тетрагидроизохинолиновой кислоты;

g) боковой цепи природной гидрофобной аминокислоты;

h) боковой цепи природной гидрофильной аминокислоты, замещенной соответствующим образом для превращения ее в гидрофобную;

i) боковой цепи неприродных гидрофобных аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: норлейцина, норвалина, аллоизолейцина, циклогексилглицина (Chg), α-амино-нмасляной кислоты (Abа), циклогексилаланина (Cha), аминофенилмасляной кислоты (Рbа), фенилаланинов, моно- и дизамещенных в положениях орто-, мета- и парабензольного кольца одной или несколькими из следующих групп: Ci^-алкила, С_1-10-алкокси, галогена, β-2тиенилаланина, β-3-тиенилаланина, β-2фуранилаланина, β-3-фуранилаланина, β-2пиридилаланина, β-3-пиридилаланина, β-4пиридилаланина, β-(1-нафтил)аланина, β-(2нафтил)аланина, O-алкилированных производных серина, треонина, тирозина, Sалкилцистеина, S-алкилгомоцистеина, Nалкиллизина, N-алкилорнитина, ^алкил-2,3диаминопропионовой кислоты.

Более конкретно, боковая цепь гидрофобной аминокислоты, согласно параграфу (g), является боковой цепью аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из: глицина, аланина, валина, изолейцина, метионина, фенилаланина, тирозина, триптофана, пролина, гистидина, аспарагина, глутамина.

Боковая цепь гидрофильной аминокислоты, соответствующим образом замещенной для превращения ее в гидрофобную, согласно параграфу (h), является цепью аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из: серина, треонина, цистеина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, карбоксиглутаминовои кислоты, аргинина, орнитина, лизина.

Предпочтительно гидрофильные группы выбраны из группы L-Q, где L является химической связью или остатком линейного или разветвленного Ц^-алкила, a Q является гидрофильной группой. Предпочтительно Q выбран из группы, состоящей из: гуанидина, амина, М, ОМ, -CO-NH-M, -NH-CO-M, ароматической группы, моно-, ди- или тризамещенной в орто-, мета- или параположениях группами М или ОМ, где М является гидрофильной группой.

Термин гидрофильная группа, для Q и М, предпочтительно обозначает:

i) необязательно замещенные моно-, ди-, тригликозидные остатки;

ii) линейные или циклические C_1-6алкильные цепи, содержащие одну или несколько полярных групп;

iii) гидроксил, амино, гуанидин, карбоксил, сульфат, фосфонат, фосфат;

iv) остатки, несущие замещенные группы, которые в биологической среде гидролизуются, восстанавливая гидрофильную функцию.

Что касается определения согласно параграфу (i) выше, имеются в виду предпочтительно гексозы или пентозы D или L ряда в α или β конфигурации, выбранные из группы, в которой все атомы углерода несут свободную или защищенную гидроксильную группу; один или несколько гидроксилов замещены: водородом, аминогруппой или ациламиногруппой; С₆ гексоз и C₅ пентоз являются частью карбоксильной группы; и в которых необязательно присутствующие 2 или 3 гликозидные единицы соединены гликозидной связью α или β конфигурации.

Характерными примерами гликозидных групп, определенных выше, являются: D- или Lрибоза, D- или L-арабиноза, D- или L-ксилоза, D- или L-ликсоза, D- или L-аллоза, D- или Lальтроза, D- или L-глюкоза, D- или L-манноза, D- или L-гулоза, D- или L-идоза, D- или Lгалактоза, D- или L-талоза, D- или L-аллулоза, D- или L-фруктоза, D-или L-сорбоза, D- или Lтагатоза; 5-дезоксиЮ- или L-арабиноза, 25 дезокси-D- или L-глюкоза, 2-дезокси-Э- или Lгалактоза, 2-дезокси^- или L-арабиноза, 2дезокси-D- или L-рибоза, D- или L-фукоза, Dили L-рамноза; D-глюкозамин, D-маннозамин, D-галактозамин, даунозамин, акозамин и их Nацилатные производные с низшими жирными кислотами, т. е. имеющие N-формильный, ацетильный, пропионильный, бутирильный остаток; глюкуроновая кислота, галактуроновая кислота, целлобиоза, лактоза, мальтоза, Dлактозамин, целлотриоза, мальтотриоза и их защищенные производные.

Определение согласно параграфу (ii) выше относится к цепям, произведенным из остатков полиолов, таких как трис-(гидроксиметил), Dили L-арабит, D- или L-эритрит, D- или Lгалактит, мезоинозит, D-или L-маннит, D- или L-персеит, D- или L-рибит, D- или L-сорбит, Dили L-ксилит; или к цепям, произведенным из остатка винной кислоты, глутаровой кислоты, глюконовой кислоты, бицина, хинной кислоты, слизевой кислоты, глюкозаминовой кислоты.

Среди продуктов формулы (I), представленной выше, особенно предпочтительны продукты, в которых, если одна или обе группы R₁и R4 являются гидрофильными, то оба R₂ и R₃являются гидрофобными и vice versa.

Соединения формулы (I), являющиеся объектом данного изобретения, могут быть синтезированы различными способами, известными в литературе (см., например, М. Bodansky, Peptide Chemistry, Springer-Verlag, 1988), например, при помощи синтеза в растворе линейной пептидной цепи через последующее связывание соответствующим образом активированных Nзащищенных аминокислот с аминокислотой или с С-защищенной пептидной цепью с выделением промежуточных продуктов, последующим избирательным удалением защитных групп С- и N-концевых цепей, циклизации в полярных органических растворителях в разбавленном растворе, затем избирательного удаления защитных групп боковых цепей и, наконец, циклизации их в полярных органических растворителях в разбавленном растворе. Гидрофильный остаток может быть введен как в виде производного защищенной аминокислоты во время синтеза пептидной цепи, так и конъюгацией с уже образованным пептидом, как это описано широко в литературе. Подобным образом для получения этих соединений можно использовать синтез в твердой фазе пептидной цепи от С-конца до Nконца на нерастворимом полимерном носителе, циклизацию в твердой фазе между предварительно защищенными боковыми цепями, последующее отделение от полимерного носителя гидролизом в безводной фтористоводородной кислоте, содержащей подходящие акцепторы, или в трифторуксусной кислоте, содержащей подходящие акцепторы, или в водных основаниях, и циклизацию моноциклического пептида в полярных органических растворителях в разбавленном растворе. Гидрофильный остаток вводят согласно описанным выше указаниям. Согласно конкретному способу получения, целевой продукт может быть получен в твердой фазе с использованием 2-хлортритильной смолы (Barlos et al., Int. J. Peptide Protein Res., 37, 513520, 1991), замещенной защищенной аминокислотой, имеющей группу Fmoc при N-конце; предпочтительно, чтобы аминокислота, непосредственно связанная со смолой, была аминокислотой с боковой цепью R₁ или R₃. После введения других аминокислот в эту последовательность пептид отделяют от смолы разбавленной уксусной кислотой и проводят первую циклизацию между свободными С-концевым и Nконцевым участками при помощи общепринятых классических способов синтеза. Затем боковые цепи аминокислот освобождают от защитных групп в положении 5 и 6, например, трифторуксусной кислотой, и становится возможной вторая циклизация.

Другие синтетические пути вполне возможны и широко описаны в литературе, как упоминалось выше.

Как указано выше, было обнаружено, что соединения формулы (I) являются сильными антагонистами рецептора NK2 тахикининов и, следовательно, могут вводиться в дозах, которые не превышают доз, требующихся для известных продуктов.

Эти соединения могут быть использованы для лечения артрита, астмы, воспалений, опухолевого роста, желудочно-кишечной гипермотильности, болезни Гентингтона, невритов, невралгии, гемикрании, гипертензии, недержания мочи, крапивницы, симптомов карциноидного синдрома, гриппа и простуды.

Соединения формулы (I), являющиеся объектом данного изобретения, пригодны для парентерального, перорального введения, введения ингаляцией, подъязычного введения для терапевтических целей высшим животным и человеку и дают фармакологические эффекты в соответствии с описанными выше признаками. Для парентерального введения (внутривенного, внутримышечного и чрескожного) используют стерильные растворы или лиофилизированные химические препараты. Для назального, ингаляционного и подъязычного введений, в соответствии с конкретным случаем, используют водные растворы, аэрозольные препараты или капсулы.

Дозы активного начала в указанных выше композициях могут быть в диапазоне между 0,1 и 10 мг/кг веса тела.

Пример 1. Получение цикло(| Asn([i-DGlc)-Asр-Тrр-Рhе-Dар-Lеu]цикло(2β-5β)) (SEQ ID № 1) [соединения формулы (I), где

Y=X₁=X₂=X₃=X₄=X₅=X₆=-CO-NH-; R₁ = -СН₂СН(СН₃)₂; R₂ = -СН₂-С₆Н₅, R₃ = СН₂-индолил-3ил, R₄ = -CH₂-CO-NH-(e-D-Glc); m=n=1 и атомы углерода C_b С₂, С₃, С₄, С₅, С₆ имеют Lконфигурацию].

a) Синтез линейного пептида H-Asn [(Ac₄O)-e-D-Glc]-Asp(OtBu)-Trp-Phe-Dap(Boc)Leu-OH.

г 2-хлортритильной смолы (1,6 ммоль/г, Novabiochem) функционализируют при помощи Fmoc-Leu-OH, как описано Barlos et al., Int. J. Peptide Protein res., 1991, 37, 513-520. Степень замещения смолы определяют дозированием группы Fmoc, и она была равна 0,364 мэкв/г. Следующие 4 аминокислоты связывают в виде свободных аминокислот с использованием избытка 3 аминокислот и HOBt (4 экв.) и DCC (3 экв.) в качестве активаторов при периодах времени 1 ч. Добавляют в следующем порядке: Fmoc-Dap(Boc)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-TrpOH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH. Последнюю аминокислоту присоединяют в виде Fmoc-Asn[(Ac₄O)β-D-Glcl-OPfp (Christiansen-Brams et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1993, 1461-1471), 2 экв., с HOBt (2 экв.) в качестве активатора в течение 3 ч.

После удаления защитной группы Fmoc отделение от смолы выполняют суспендированием ее в 10 мл смеси АсОН, ТФК, ДХМ (1/1/8, об./об.) при комнатной температуре в течение 0,5 ч. После выпаривания растворителя в вакууме при 30°С проводят опять смешивание с водой и лиофилизируют. Выход неочищенного продукта: 405 мг (90%). ВЭЖХ: 70%, FAB-MS: [М+Н]+ = 1266; t_r = 14,7 мин.

b) Синтез бициклического продукта цикло([Asn(Ac₄O)-β-D-Glc)-Asp-Trp-Рhе-DарLeu]цикло(2β-5β)) (соединения 2).

Линейный неочищенный продукт циклизуют в 1 мМ растворе в ДМФ при 4°С с 1 экв. РуВОР и 1,2 экв. DIEA в течение 1 ч. Смесь сушат и очищают в ВЭЖХ с получением 156 мг чистого продукта (выход 39%). ВЭЖХ: >99%. FAB-MS: [М+Н]+ = 1248; t_r = 18,4 мин.

Защитные группы моноциклического продукта удаляют растворением его в 1 5 мл ТФК, содержащей воду при 10%. После 0,5 ч смесь разбавляют водой и лиофилизируют. Остаток растворяют в 1 мМ растворе в ДМФ, раствор охлаждают до 0°С и добавляют 1 экв. РуВОР и 1,2 экв. DIEA. После 5 ч его сушат и очищают в ВЭЖХ. Выход 45% (70 мг). ВЭЖХ: >99%. FABMS: [М+Н]+ = 1074; t_r = 13,5 мин.

c) Синтез бициклического продукта цикло([Аsn(β-D-Glс)-Аsр-Тrр-Рhе-Dap-Lеu]цикло (2β-5β)).

мг тетраацетилатного продукта растворяют в безводном метаноле в 5 мМ растворе. Раствор охлаждают до -20°С и добавляют 1 мМ раствор метилата натрия в метаноле для достижения рН 11. После 1 0 мин добавляют уксусную кислоту до получения нейтрального рН. Затем раствор сильно разбавляют водой и лиофилизируют. Выход 69%. ВЭЖХ: 98%. FABMS: [М+Н]⁺ = 906; tr = 9,3 мин.

Пример 2. Получение цикло([Ser(β-D-Glс)Аsр-Тrр-Рhе-Dар-Lеu]цикло(2β-5β)) (SEQ ID № 2) [соединения формулы (I), где:

Y=Хl=Х₂=Х₃=Х₄=Х₅=Х₆=-CO-NH-; Rp=-СН₂-СН (СН₃)₂; R₂ = -СН₂-С₆Н₅; R₃ = -СН₂-индолил-3-ил; R₄= -CH₂-O-(e-D-Glc); m=n=1 и атомы углерода Ci, С₂, С₃, С₄, С₅, С₆ имеют L-конфигурацию].

a) Синтез линейного пептида H-Ser[(Bz₄O)e-D-Glc]-Asp(OtBu)-Trp-Phe-Dap(Boc)-Leu-OH.

Здесь используют ту же самую процедуру, которая была использована для параграфа а) примера 1 , до момента добавления последней аминокислоты, которую связывают в виде Fmoc-Ser[(Bz₄O)-e-D-Glc]-OPfp (полученной по способу, описанному Vargas-Berenguel et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1994, 2615, 2619).

Отделение от смолы проводят, как описано выше в примере 1 . Выход в неочищенном продукте: 450 мг (83%). ВЭЖХ: 93%. FAB-MS: [М+Н]+ = 1487; t_r = 20,8 мин.

b) Синтез бициклического продукта цикло([Ser[(Bz₄O)-β-D-Glc]-Asp-Trp-Phe-DapLeu]цикло(2β-5β)).

Линейный неочищенный продукт циклизуют в 1 мМ растворе в ДМФ при 4°С с 1 экв. РуВОР и 1,2 экв. DIEA в течение 1 ч. Смесь сушат и очищают в ВЭЖХ с получением 0,16 г чистого продукта (выход 35%). ВЭЖХ: >99%. FAB-MS: [М+Н]+ = 1469; t_r = 25,3 мин.

Защитные группы моноциклического продукта удаляют его ожижением в 1 0 мл ТФК, содержащей воду при 10%. После 0,5 ч смесь разбавляют в воде и лиофилизируют. Остаток растворяют в 1 мМ растворе в ДМФ, раствор доводят до 0°С и добавляют 1 экв. РуВОР и 1,2 экв. DIEA. После 24 ч его сушат и очищают в ВЭЖХ. Выход 63 мг (45%). ВЭЖХ: >99%. FABMS: [М+Н]+ = 1295; t_r = 21,6 мин.

c) Синтез бициклического продукта цикло([Ser(β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Lеu]цикло (2β-5β)).

мг тетрабензоилатного продукта растворяют в безводном метаноле в 5 мМ растворе. Раствор доводят до -20°С и добавляют 1 мМ раствор метилата натрия в метаноле с получением рН 11. После 1,5 ч добавляют уксусную кислоту для достижения нейтрального рН, сильно разбавляют водой и лиофилизируют. Выход: 6,5 мг (48%). ВЭЖХ: >99%. FAB-MS: [М+Н]⁺ = 878; tr = 9,6 мин.

При помощи подобных процедур были получены следующие соединения.

Пример 3. Цикло([Аsn(β-D-2-дезокси-2амино-Glc)-Аsр-Тrр-Рhе-Dар-Leu]цикло(2β-5β)) (SEQ ID № 3) [соединение формулы (I), где R4 = -CH₂-CO-NH-(β-D-2-дезокси-2-амино-Glс), а другие заместители соответствуют описанным в примере 1].

Пример 4. Цикло(| Asn-(P-D-2-gc’iOKCn-2aucTa\ingo-Glc)-Asp-Trp-Phc-Dap-Lcu]unK.TO(2p5β)) (SEQ ID № 4) [соединение формулы (I), где R₄ = -СН₂-СО-КН-(вЮ-2-дезокси-2-ацетамидоGlc), а другие заместители соответствуют описанным в примере 1].

Пример 5. Цикло([Ме-Ахр-Тгр-РЬе-ОарAsn(β-D-2-дcзoкcи-2-ацcтамидo-Glc)-циклo(2β5β)) (SEQ ID № 5) [соединение формулы (I), где R₁ = -CH₂-CO-NH-(β-D-2-дcзoкcи-2-ацcтамидoGte), R₄ = -(СН₂)₃-СН₃], а другие заместители соответствуют описанным в примере 1].

Пример 6. Циклo([Asn(β-D-рибoфуранoзил)-Asр-Trр-Рhc-Dар-Lcu]циклo(2β-5β)) (SEQ ID № 6) [соединение формулы (I), где R4 = -CH2CO-NH-(β-D-рибoфуранoзил), а другие заместители соответствуют описанным в примере 1].

Пример 7. Цикло(^егф-О-рибофуранозил)-Asр-Trр-Рhc-Dар-Lcu]циклo(2β-5β)) (SEQ ID № 7) [соединение формулы (I), где R4 = -CH2O-(β-D-рибoфуранoзил), а другие заместители соответствуют описанным в примере 1].

Пример 8. Циклo([Asn-(β-L-арабинoфуранозил) - Ахр-Т rр-Рhc-Dар-Lcu] цикло(2 β -5 β)) (SEQ ID № 8) [соединение формулы (I), где R4 = -СН₂-СО-КН-(вШ-арабинофуранозил), а другие заместители соответствуют описанным в примере 1].

Пример 9. Цикло(^сг-фТ-арабинофуранозил)-А8р-Тгр-РЬеЮарШси]цикло(2в-5в)) (SEQ ID № 9) [соединение формулы (I), где R₄ = -СН₂-О-фШ-арабинофуранозил), а другие заместители соответствуют описанным в примере 1].

Пример 10. Цикло([Ахп-ф-О-маннопиранозил)-А8р-Тгр-РЬсЮар-7Шси]цикло(2в-5в)) (SEQ ID № 10) [соединение формулы (I), где R₄= -СН₂-СО-КН-(в-П-маннопиранозил), а другие заместители соответствуют описанным в примере 1].

Пример 11. Цикло(^сгфЮ-маннопиранозил)-Ахр-Тгр-РЬеЮарШси]цикло (2β-5β)) (SEQ ID № 11) [соединение формулы (I), где R₄ = -СНг-О-ф-Э-маннопиранозил), а другие заместители соответствуют описанным в примере 1].

Пример 12. Цикло([А8п-фЮ-галактопиранозил)-Ахр-Тгр-РЬеЮарШси]цикло (2β-5β)) (SEQ ID № 12) [соединение формулы (I), где R₄= -СНг-СО-ЛН-ф-О-галактопиранозил), а другие заместители соответствуют описанным в примере 1].

Пример 13. Цикло^егф-Э-галактопиранoзил)-Asр-Trр-Рhc-Dар-Lcи]циклo(2β-5β)) (SEQ ID № 13) [соединение формулы (I), где R₄= -СН₂-О-фЮ-галактопиранозил), а другие заместители соответствуют описанным в примере 1].

Пример 14. Цикло([А8пф-Э-глюкуронопиранозил) - Ахр-Т гр-РЬе-ОарШси] цикло(2 β-5 β)) (SEQ ID № 14) [соединение формулы (I), где R₄ = -СНг-СО-ЛН-фЮ-глюкуронопиранозил), а другие заместители соответствуют описанным в примере 1].

Пример 15. Цикло(^егфЮ-глюкуронопиранoзил)-Asр-Trр-Рhc-Dар-Lcи]циклo(2β-5β)) (SEQ ID № 15) [соединение формулы (I), где R₄= -СН₂-О-фЮ-глюкуронопиранозил), а другие заместители соответствуют описанным в примере 1].

Пример 16. Цикло([Ахр(1-дезоксисорбитoл-1-ил)Asр-Trр-Рhc-Dар-Lcи]циклo(2β-5β)) (SEQ ID № 16) [соединение формулы (I), где R₄= -СН₂-СО-ЛН-(1-дезоксисорбитол-1-ил), а другие заместители соответствуют описанным в примере 1].

Пример 17. Циклов Ах^М-ОЧа-ОЮЕ)-!!D-Glc)]-Asp-Trp-Phc-Dap-Lcи]циклo(2β-5β)) (SEQ ID № 17) [соединение формулы (I), где R₄= -^-σΟ-ΝΉ-μ-ΟΤα^^Ι^-β^^)], а другие заместители соответствуют описанным в примере 1].

Пример 18. Цикло([Ахп[4-О-(аЮ-галактопиранозил) -β -D-Glc] - Ахр-Т гр-РЬеЮарТси] цикло^^)) (SEQ ID № 18) [соединение формулы (I), где R4= -С^СО-МН-Ц-О-фЮгалактoпиранoзил)-β-D-Glc)], а другие заместители соответствуют описанным в примере 1].

Пример 19. Цикло([А8п[О-аЮ^1с-(1-4)O-a-D-G1c-( 1-4) -α-D -Glc] -Asp-T гр-РЬс-ОарШси] цикло^^)) (SEQ ID № 19) [соединение формулы (I), где R₄ = -СН₂-СО^Н-[О-аЮ^к-(14)-O-a-D-G1c-(1-4)-a-D-G1c), а другие заместители соответствуют описанным в примере 1].

Пример 20. Цикло([АхЦП-2-дезоксиглюкопираноз-2-ил)-Ахр-Тгр-РЬеЮарШеи]цикло (2β-5β)) (SEQ ID № 20) [соединение формулы (I), где R₄ = -СН₂-СО-ЛНЩ-дезоксиглюкопираноз-2-ил), а другие заместители соответствуют описанным в примере 1].

Пример 21. Цикло(РарР(-)-[хинил]-АхрTrр-Рhc-Dар-Lcи]циклo(2β-5β)) (SEQ ID № 21) [соединение формулы (I), где R₄ = -СН₂-ЛН-р (-)-хинил], а другие заместители соответствуют описанным в примере 1].

Пример 22. Цикло(РарР-глюконил]-Ахр(SEQ ID № 22) [соединение формулы (I), где R₄ = -GH₂-NH-(Dглюконил), а другие заместители соответствуют описанным в примере 1].

Пример 23. Цикло(РарР-глюкурил]-АхрTrр-Рhc-Dар-Lcи]циклo(2β-5β)) (SEQ ID № 23) [соединение формулы (I), где R₄ = -GH₂-NH-(Dглюкурил), а другие заместители соответствуют описанным в примере 1].

Пример 24. Цикло(Рар(2-сульфобензоил)Asр-Trр-Рhc-Dар-Lcи]циклo(2β-5β)) (SEQ ID № 24) [соединение формулы (I), где R₄ = -СН₂^НС.’О-С.’₆Н.-|АО₃Н. а другие заместители соответствуют описанным в примере 1].

Пример 25. Цикло([Ахи(4-сульфофенил)Asp-Trp-Phc-Dap-Lcu|unK.io(2p-5P)) (SEQ ID № 25) [соединение формулы (I), где R₄ = -CH₂-CONH-C6H₄-SO₃H, а другие заместители соответствуют описанным в примере 1].

Пример 26. Циклo([Asи(β-L-Glc)-Asp-TrpPhe-Dap-Leu]циклo(2β-5β)) (SEQ ID № 26) [соединение формулы (I), где R₄ = -CH₂-CO-NH(eL-GIc), а другие заместители соответствуют описанным в примере 1].

Пример 27. Цикло([А8иФ^-2-дсзоксиглюкoпиранoз-2-ил)-Asр-Trр-Рhе-Dар-Lеu]циклo (2β-5β)) (SEQ ID № 27) [соединение формулы (I), где R₄ = -CH₂-CO-NH-(D-2-дезoксиглюкoпираноз-2-ил), а другие заместители соответствуют описанным в примере 1].

Пример 28. ЦиклоДАхиЩД-дезоксиманнопираноз-2-ил) - Ахр-Тrр-Рhе-Dар-Lеu] цикло(2 β 5β)) (SEQ ID № 28) [соединение формулы (I), где R₄ = -СЩ-СО-ЛН-Щ^-дезоксиманнопираноз-2-ил), а другие заместители соответствуют описанным в примере 1].

Пример 29. Циклo([Asи(D-2-дезoксигалактoпиранoз-2-ил)-Asр-Trр-Рhе-Dар-Leu]циклo (2β-5β)) (SEQ ID № 29) [соединение формулы (I), где Rzi = -СЩ-СО-ПН-ЩД-дезоксигалактопираноз-2-ил), а другие заместители соответствуют описанным в примере 1].

Пример 30. Цикло([А8иф-О-ксилопиранозил)-Asр-Trр-Рhе-Dар-Leu]циклo(2β-5β)) (SEQ ID № 30) [соединение формулы (I), где R₄ = CH₂-CO-NH-(β-D-ксилoпиранoзил), а другие заместители соответствуют описанным в примере 1].

Пример 31. Цикло([Ахи(3-сульфопропионил)-Asр-Trр-Рhе-Dар-Lеu]циклo(2β-5β)) (SEQ ID № 31) [соединение формулы (I), где R₄ = CH₂-CO-NH-(3-сульфoпрoпиoнил), а другие заместители соответствуют описанным в примере 1].

Пример 32. Циклo([Dар(лизил)-Asр-TrрРhе-Dар-Lеu]циклo(2β-5β)) (SEQ ID № 32) [соединение формулы (I), где R₄ = -СН₂-СО-ЫН(лизил), а другие заместители соответствуют описанным в примере 1].

Пример 33. Циклo([Dар(аргинил)-Asр-TrрРhе-Dар-Lеu]циклo(2β-5β)) (SEQ ID № 33) [соединение формулы (I), где R₄ = -СН₂-СО-ЫН(аргинил), а другие заместители соответствуют описанным в примере 1].

Пример 34. Циклo([Dар(4-O-β-D-галактoпиранoзил)-Asр-Trр-Рhе-Dар-Leu]циклo(2β-5β)) (SEQ ID № 34) [соединение формулы (I), где R₄= -CH₂-CO-NH-(4-O-β-D-галактoпиранoзил), а другие заместители соответствуют описанным в примере 1].

Пример 35. Цикло([Ахи(2-дезокси-2-трифтoрацетамидo-β-D-Glс)-Asр-Trр-Рhе-Dар-Leu] цикло^^)) (SEQ ID № 35) [соединение формулы (I), где R₄ = -СН₂-СО-ПН-(2-дезокси-2трифтoрацетамидo-β-D-Glс), а другие заместители соответствуют описанным в примере 1].

Биологическая активность

Способность соединений данного изобретения взаимодействовать в качестве агонистов или антагонистов с нейрокинином A (NKA) оценивали в тесте ш vitro с использованием легочной артерии кролика (RPA) (Rovero et al., Neuropeptides, 1989, 13, 263-270) и их активность определяли как рКв (антилогарифм константы диссоциации), как описано Jenkinsoи et al., TIPS, 12, 53-56, 1991. Например соединение 2 показало рКв = 8,67. Способность продуктов данного изобретения взаимодействовать в качестве агонистов или антагонистов с рецептором NKA оценивали ш vivo как способность, после внутривенного введения, ингибировать индуцированные агонистом [бетаА1а⁸] NKA (4-10) сокращения мочевого пузыря у анестезированной мыши, как описано Maggi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1991, 257, 1172. Соединение 1, например, вызывает при дозе 10 нмоль/кг (i.v.) ингибиторный эффект 50-70%, как это было определено в различных временных точках. Эффект сохранялся на протяжении периода более 3 ч.

Аббревиатуры

Asir( β -D-Glc): N^g-(-D-глюкопиранозил)-Lаспарагин Asи[(Ac₄O)-β-D-Glc]: N^g-(2,3,4,6тетра-O-ацетил-β-D-глюкoпиранoзил)-Lаспарагин;

Fmoc-Asи[(Ac₄O)-β-D-Glc]-OPfp: пентафторфениловый эфир N^g-(2,3,4,6-тeтpa-Oaцeтил-β-D-глюкoпиpaнoзил)N^a-(флyopeн-9илметоксикарбонил)Ш-аспарагина;

Ser(β-D-Glc): O^g-(β-D-глюкoпиранoзил)-Lаспарагин;

Ser[(Bz₄O)-β-D-Glc]: О^д-(2,3,4,6-тетра-Обензoил-β-D-глюкoпиранoзил)-L-аспарагин;

Fmoc-Ser[(Bz₄O)-β-D-Glc]-OPfp: пентафторфениловый эфир O^g-(2,3,4,6-тeтpa-Oбeнзoил-β-D-глюкoпиpaнoзил)- N -(флyopeн-9илметоксикарбонил)Ш-серина;

Glc: глюкопиранозил

Список последовательностей (1) ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ:

(i) ЗАЯВИТЕЛЬ:

(A) ФАМИЛИЯ: A.MENARINI INDUSTRIE FARMACEUTICHE RIUNITE Srl (B) УЛИЦА: Via Sette Sai'iti. 3 (C) ГОРОД: Firerize (D) ШТАТ: Firerize (E) СТРАНА: Италия (F) ПОЧТОВЫЙ КОД: (ZIP): 50131 (G) ТЕЛЕФОН: 055-56801 (H) ТЕЛЕФАКС: 055-5680615 (ii) НАЗВАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ: Бициклические соединения, их получение и применение в фармацевтических композициях (iii) ЧИСЛО ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ: 35 (iv) ФОРМА СЧИТЫВАНИЯ КОМПЬЮТЕРОМ:

(A) ТИП СРЕДЫ: гибкий диск (B) КОМПЬЮТЕР: IBM PC-совместимый (C) ОПЕРАЦИОННАЯ СИСТЕМА: PCDOS/MS-DOS (D) ПРОГРАММНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ: Patent In Release № 1,0, Version № 1,25(EPO) (vi) ДАННЫЕ ПРЕДЫДУЩЕЙ ЗАЯВКИ:

(A) НОМЕР ЗАЯВКИ: IT FI 95 А 000044 (B) ДАТА РЕГИСТРАЦИИ: 13 марта 1995 (vi) ДАННЫЕ НАСТОЯЩЕЙ ЗАЯВКИ:

(A) НОМЕР ЗАЯВКИ:

(B) ДАТА РЕГИСТРАЦИИ:

(C) КЛАССИФИКАЦИЯ (2) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ SEQ ID № 1:

(1) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:

(A) ДЛИНА: 6 аминокислот (B) ТИП: аминокислота (C) КОЛИЧЕСТВО ЦЕПЕЙ: одна (D) ТОПОЛОГИЯ: бициклическая (ii) ТИП МОЛЕКУЛЫ: пептид (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 5 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Хаа является Dap, т.е. диаминопропионовой кислотой (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asn является Asn(P-D-Glc), где Glc является глюкопиранозилом (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asn и Leu связаны вместе с образованием первого цикло (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap связаны вместе с образованием второго цикло (xi) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: SEQ ID № 1:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ SEQ ID № 2:

(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 5 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Xaa является Dap, т.е. диаминопропионовой кислотой (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Ser является Ser(P-D-Glc), где Glc является глюкопиранозилом (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Ser и Leu связаны вместе с образованием первого цикло (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap связаны вместе с образованием второго цикло (xi) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: SEQ ID № 2:

Ser Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ SEQ ID № 3:

(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asn является Asn(β-D-2-дезокси-2-амино-Glс),где Glc является глюкопиранозилом (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap связаны вместе с образованием второго цикло (xi) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: SEQ ID № 3:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ SEQ ID № 4:

(1) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asn является Asn(β-D-дезокси-2-ацетамидо-Glс), где Glc является глюкопиранозилом (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap связаны вместе с образованием второго цикло (xi) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: SEQ ID № 4:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ SEQ ID № 5:

(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Хаа является Nle, т.е. норлейцин (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированный сайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 6 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asn является Asn(β-D-2-дезокси-2-ацетамидо-Glс), где Glc является глюкопиранозилом (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Nle и Asn связаны вместе с образованием первого цикло (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap связаны вместе с образованием второго цикло (xi) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: SEQ ID № 5:

Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ SEQ ID № 6:

(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asn является Asn(β-D-рибофуранозилом) (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap связаны вместе с образованием второго цикло (xi) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: SEQ ID № 6:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ SEQ ID № 7:

(1) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Ser является Ser(β-D-рибофуранозилом) (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap связаны вместе с образованием второго цикло (xi) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: SEQ ID № 7:

Ser Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ SEQ ID № 8:

(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asn является Asn(β-L-арабинофуранозилом) (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap связаны вместе с образованием второго цикло (xi) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: SEQ ID № 8:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ SEQ ID № 9:

(1) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Ser является Ser(β-L-арабинофуранозилом) (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap связаны вместе с образованием второго цикло (xi) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: SEQ ID № 9:

Ser Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ SEQ ID № 10:

(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asn является А8ифЮ-маннопиранозилом) (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap связаны вместе с образованием второго цикло (xi) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: SEQ ID № 10:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ SEQ ID № 11:

(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Ser является Ser(β-D-маннопиранозилом) (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap связаны вместе с образованием второго цикло (xi) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: SEQ ID № 11:

Ser Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ SEQ ID № 12:

(1) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 5 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Xaa является Dap, т. е. диаминопропионовой кислотой (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asn является Asn(β-D-галактопиранозилом) (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap связаны вместе с образованием второго цикло (xi) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: SEQ ID № 12:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ SEQ ID № 13:

(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 5 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Хаа является Dap, т. е. диаминопропионовой кислотой (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Ser является Ser(β-D-галактопиранозилом) (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap связаны вместе с образованием второго цикло (xi) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: SEQ ID № 13:

Ser Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ SEQ ID № 14:

(1) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asn является Asn(β-D-глюкуронопиранозилом) (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap связаны вместе с образованием второго цикло (xi) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: SEQ ID № 14:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ SEQ ID № 15:

(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Ser является Ser(β-D-глюкуронопиранозилом) (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap связаны вместе с образованием второго цикло (xi) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: SEQ ID № 15:

Ser Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ SEQ ID № 16:

(1) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asn является Asn(l-дезоксисорбитол-1 -илом) (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap связаны вместе с образованием второго цикло (xi) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: SEQ ID № 16:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ SEQ ID № 17:

(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asn является Asn|4-O-(a-D-Glc)-P-D-Glc|.

(ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap связаны вместе с образованием второго цикло (xi) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: SEQ ID № 17:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ SEQ ID № 18:

(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asn является Asn[-O-(β-D-галактопиразонил-β-D-Glc] (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap связаны вместе с образованием второго цикло (xi) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: SEQ ID № 18:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ SEQ ID № 19:

(1) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asn является Asn[O-a-D-Glc-(1-4)-O-a-D-Glc-(1 - 4)-a-DGlc], где Glc является глюкопиранозилом (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap связаны вместе с образованием второго цикло (xi) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: SEQ ID № 19:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ SEQ ID № 20:

(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asn является Л8п(Ц-2-дезоксиглюкоиираноз-2-илом) (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap связаны вместе с образованием второго цикло (xi) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: SEQ ID № 20:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ SEQ ID № 21:

(1) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:

(A) ДЛИНА: 6 аминокислот (B) ТИП: аминокислота (C) КОЛИЧЕСТВО ЦЕПЕЙ: одна (D) ТОПОЛОГИЯ: бициклическая (ii) ТИП МОЛЕКУЛЫ: иеитид (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Хаа является Dap[D(-)-хинилом] (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 5 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Хаа является Dap, т.е. диаминоироиионовой кислотой (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Dap[D(-)|\инил| и Leu связаны вместе с образованием иервого цикло (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap связаны вместе с образованием второго цикло (xi) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: SEQ ID № 21:

Хаа Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ SEQ ID № 22:

(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Хаа является DapfD-глюконилом] (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Dap|Dглюконил] и Leu связаны вместе с образованием иервого цикло (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap связаны вместе с образованием второго цикло (xi) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: SEQ ID № 22:

Хаа Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ SEQ ID № 23:

(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Хаа является DapfD-глюкурилом] (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 5 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Хаа является Dap, т. е. диаминоироиионовой кислотой (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Dap|Dглюкурил] и Leu связаны вместе с образованием иервого цикло (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap связаны вместе с образованием второго цикло (xi) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: SEQ ID № 23:

Хаа Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ SEQ ID № 24:

(1) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Хаа является Dap(cyльфoбeнзoилoм) (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Dap (cyльфoбeнзoил) и Leu связаны вместе с образованием первого цикло (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap связаны вместе с образованием второго цикло (xi) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: SEQ ID № 24:

Хаа Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ SEQ ID № 25:

(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asn является Asn(4-сульфофенилом) (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap связаны вместе с образованием второго цикло (xi) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: SEQ ID № 25:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ SEQ ID № 26:

(1) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asn является Asn(P-L-Glc), где Glc является глюкопиранозилом (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap связаны вместе с образованием второго цикло (xi) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: SEQ ID № 26:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ SEQ ID № 26:

(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asn является А8и(в-Э-2-дезоксиглюкопираноз-2-илом) (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap связаны вместе с образованием второго цикло (xi) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: SEQ ID № 27:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ SEQ ID № 28:

(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asn является Asn(D -2-дезоксиманнопираноз-2 -илом) (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap связаны вместе с образованием второго цикло (xi) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: SEQ ID № 28:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ SEQ ID № 29:

(1) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asn является Asn(D-2-дезоксигалактопираноз-2-илом) (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap связаны вместе с образованием второго цикло (xi) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: SEQ ID № 29:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ SEQ ID № 30:

(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asn является Asn(β-D-ксилопиранозилом) (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap связаны вместе с образованием второго цикло (xi) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: SEQ ID № 30:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ SEQ ID № 31:

(1) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asn является Asn(3-сульфопропионилом) (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap связаны вместе с образованием второго цикло (xi) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: SEQ ID № 31:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ SEQ ID № 32:

(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Xaa является Dар (лизилом) (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Dар (лизил) и Leu связаны вместе с образованием первого цикло (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap связаны вместе с образованием второго цикло (xi) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: SEQ ID № 32:

Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ SEQ ID № 33:

(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Хаа является Dар(аргинилом) (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Dар (аргинил) и Leu связаны вместе с образованием первого цикло (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap связаны вместе с образованием второго цикло (xi) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: SEQ ID № 33:

Хаа Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ SEQ ID № 34:

(1) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Хаа является Dap(4-O-β-D-галактопиранозилом) (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 и 6 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Dap(4-O-pD-галактопиранозил) и Leu связаны вместе с образованием первого цикло (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap связаны вместе с образованием второго цикло (xi) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: SEQ ID № 34:

Хаа Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ SEQ ID № 35:

(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 1 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asn является Аsn(2-дезокси-2 -трифторацетоамидо - β -DGk, где Glc является глюкопиранозилом (ix) ПРИЗНАК:

(A) ИМЯ/КЛЮЧ: Модифицированныйсайт (B) МЕСТОПОЛОЖЕНИЕ: 2 и 5 (D) ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Asp и Dap связаны вместе с образованием второго цикло (xi) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: SEQ ID № 35:

Хаа Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Бициклические соединения общей формулы R« FU · ί 2/СН-Х,- СН -х3 - СН ! (СН2)П ; 1 v W X, Y Xi I ί (СНА i I . СН—х« —сн —х5 - сн о Z 4. 3 ; 3 3 4 О Rj где Xb Х2, Х3, Х4, Х5 и Х6, одинаковые или различные, представляют собой группу -NR'COили -CONR'-, где R' является Н или C1-3алкилом; Y представляет собой группу, выбранную из -NRCO-, -CONR- или -SS-, где R является Н или С1-3-алкилом; по меньшей мере, одна из групп R1, R2, R3 и R4, одинаковых или различных, является гидрофильной, а остальные группы являются гидрофобными; m и n, одинаковые или различные, представляют собой каждый целое число от 1 до 4. 2. Соединения по п.1, где гидрофобные группы могут быть независимо выбраны из следующих групп: a) групп, соответствующих CnH2n+1, где n=0, 1-4; b) линейных или разветвленных алкильных групп, соответствующих CnH2n-U-W, где n=1-4; U=O, COO, CONH, S и W=алкильная, арильная или алкиларильная группа, содержащая от 1 до 1 5 атомов углерода; c) (СН2)п-С6Н3-А-В, где n=0, 1-3; А и В, расположенные в любом из орто-, мета- или параположений, одинаковые или различные, представляют собой Н, галоген, OR, NHR, NR2, СН3, SR, где R представляет собой алкильную, арильную или алкиларильную группу с числом атомов углерода менее 1 0; d) (СН2)п-С6НюЮ, где n=0, 1-3 и R' = Н, С1-3-алкил; e) (СН2Д-гетероцикла, где n=0, 1-3 и под термином гетероцикл имеют в виду: имидазо35 лил-2-ил, индолил-3-ил, фуранил-3-ил, пиридил3-ил, имидазолил-3-ил; f) группы -(CH2)s-, где s= 3, 4, необязательно ОН-замещенной или конденсированной с ароматической группой, которая циклизуется с одной или двумя соседними группами X1-6 с образованием боковой цепи пролина, гидроксипролина, октагидроиндол-2-карбоновой кислоты, тетрагидроизохинолиновой кислоты; g) боковой цепи природной гидрофобной аминокислоты; h) боковой цепи природной гидрофильной аминокислоты, замещенной соответствующим образом для превращения ее в гидрофобную; i) боковой цепи неприродных гидрофобных аминокислот, выбранных из группы, состоящей из норлейцина, норвалина, аллоизолейцина, циклогексилглицина (Chg), α-амино-нмасляной кислоты (АЬа), циклогексилаланина (Cha), аминофенилмасляной кислоты (РЬа), фенилаланинов, моно- и дизамещенных в положениях орто-, мета- и парабензольного кольца одной или несколькими из следующих групп: С1-10-алкила, С ^-алкокси, галогена, β-2тиенилаланина, β-3-тиенилаланина, β-2β-2β-4β-(2β -3 -фуранилаланина, β -3 -пиридилаланина, β -(1 -нафтил)аланина, O-алкилированных производтреонина, тирозина, SS-алкилгомоцистеина, NЫ-алкил-2,3фуранилаланина, пиридилаланина, пиридилаланина, нафтил)аланина, ных серина, алкилцистеина, алкиллизина, N-алкилорнитина, диаминопропионовой кислоты. 3. Соединения по п.2, в которых боковая цепь гидрофобной аминокислоты согласно параграфу g) является боковой группой аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из глицина, аланина, валина, лейцина, изолейцина, метионина, фенилаланина, тирозина, триптофана, пролина, гистидина, аспарагина, глутамина. 4. Соединения по п.2, в которых боковая цепь гидрофильной кислоты, подходящим образом замещенной согласно параграфу h), является боковой цепью аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из серина, треонина, цистеина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, т-карбоксиглутаминовой кислоты, аргинина, орнитина, лизина. 5. Соединения по п.2, в которых гидрофильные группы выбраны из группы L-Q, где L является химической связью или линейной или разветвленной С1-6-алкильной группой, a Q выбран из группы, состоящей из: i) гидроксила, амино, гуанидина, карбоксила, сульфата, фосфоната, фосфата; ii) линейной, разветвленной или циклической C1 -6-алкильной цепи, содержащей одну или несколько таких групп, как гидроксил, амино, гуанидин, карбоксил, сульфат, фосфат; iii) ароматической группы, моно-, ди- или тризамещенной в орто-, мета-, параположении гидроксилом, амино, гуанидином, карбоксилом, сульфатом, фосфатом; iv) группы М, ОМ, CONHM, NHCOM, где М является гидрофильной группой; v) гидрофильной группы согласно пунктам i)-iv), защищенной группами, которые биологически гидролизуются с повторным образованием гидрофильной группы. 6. Соединения по п.5, в которых группа М выбрана из группы, состоящей из: i) необязательно замещенных моно-, ди-, тригликозидных остатков; ii) линейной, разветвленной или циклической С^-алкильных цепей, содержащих одну или несколько таких групп, как гидроксил, амино, гуанидин, карбоксил, сульфат, фосфонат, фосфат. 7. Соединения формулы (I) по п.6, в которых гликозидные остатки выбраны из группы, состоящей из гексоз или пентоз D- или L-ряда в α или β конфигурации, выбранных из группы, где все атомы углерода несут свободную или защищенную гидроксильную группу; один или несколько гидроксилов замещены водородом, амино- или ациламиногруппой; С6 гексоз и С5 пентоз являются частью карбоциклической группы; и где необязательно присутствующие 2 или 3 гликозидные единицы соединены гликозидной связью α или β конфигурации. 8. Соединения общей формулы (I) по п.7, выбранные из группы, состоящей из D- или Lрибозы, D- или L-арабинозы, D- или L-ксилозы, D-или L-ликсозы, D- или L-аллозы, D- или Lальтрозы, D- или L-глюкозы, D- или L-маннозы, D- или L-гулозы, D- или L-идозы, D- или Lгалактозы, D- или L-талозы, D- или L-аллулозы, D- или L-фруктозы, D- или L-сорбозы, D- или Lтагатозы, 5-дезокси-О- или L-арабинозы, 2дезокси-D- или L-глюкозы, 2-дезокси-О- или Lгалактозы, 2-дезокси-О-или L-арабинозы, 2дезокси-D- или L-рибозы, D- или L-фукозы, Dили L-рамнозы; D-глюкозамина, D-маннозамина, D-галактозамина, даунозамина, акозамина и их N-ацилатных производных с низшими жирными кислотами, т. е. содержащих Nформильный, ацетильный, пропионильный, бутирильный остатки; глюкуроновой кислоты, галактуроновой кислоты; целлобиозы, лактозы, мальтозы, D-лактозамина, целлотриозы, мальтотриозы; трис(гидроксиметил)метила, D- или L-арабита, D- или L-эритрита, D- или Lперсеита, D- или L-рибита, D- или L-сорбита, Dили L-ксилита; или остатков винной кислоты, глутаровой кислоты, глюконовой кислоты, бицина, хинной кислоты, слизевой кислоты, глюкозаминовой кислоты. 9. Соединения общей формулы (I) по п.1, в которых, если одна или обе группы R1 и R4 являются гидрофильными, обе группы R2 и R3 являются гидрофобными, или наоборот. 10. Соединения по п. 1, которые представляют собой i) nnK.TO(|Asn(P-D-Glc)-Asp-Trp-Phc-DapЬеи]цикло(2в-5в)) (SEQ ID № 1) ii) цикло([Scr(β-D-Glc)-Asp-Trp-Phc-DapLеи]цикло(2β-5β)) (SEQ ID № 2) iii) цикло^^Цв^^-дезокси^-аминоGlc)-Asp-Trp-Phc-Dap-Lcи]цикло(2β-5β)) (SEQ ID № 3) iv) циклоЦ Ахиф-ЭД-дезоксиД-ацетамидоGlc)-Аsр-Тrр-Рhе-Dар-Lcи]цикло(2β-5β)) (SEQ ID № 4) v) цикло([N1е-Аsр-Тгр-Рhе-Dар-Аsn(β-D-2дезокси-2-ацетамидо^1с)]цикло(2в-5в)) (SEQ ID № 5) vi) цикло([Аsn(β-D-рибофуранозил)-АsрТгр-Рhе-Dар-Lеи]цикло(2β-5β)) (SEQ ID № 6) vii) цикло([Sеr(β-D-рибофуранозил)-АsрТгр-Рйе-Оар-Ееи]цикло(2в-5в)) (SEQ ID № 7) viii) цикло([ Ахп( β -L-арабинофуранозил) А8р-Тгр-Рйе-Оар-Ееи]цикло(2в-5в)) (SEQ ID № 8) ix) цикло(^егфШ-арабинофуранозил)А8р-Тгр-Рйе-ОарШеи]цикло(2в-5в)) (SEQ ID № 9) x) цикло([А8пф-О-маннопиранозил)-А8рТгр-Рйе-ОарШеи]цикло(2в-5в)) (SEQ ID №10) xi) цикло([Sеr(β-D-маннопиранозил)-AspТгр-Рйе-ОарШеи]цикло(2в-5в)) (SEQ ID № 11) xii) цикло([Ахп(в -D-галактопиранозил) А8р-Тгр-Рйе-ОарШеи]цикло(2в-5в)) (SEQ ID № 12) xiii) цикло([Sеr(β-D-галактопиранозил)Аsр-Тrр-Рhе-Dар-Lеи]цикло(2β-5β))(SEQ ID № 13) xiv) цикло([А8п(в-О-глюкуронопиранозил)-Asp-Trp-Phе-Dap-Lеи]цикло(2β-5β)) (SEQ ID № 14) xv) цикло(^егф-О-глюкуронопиранозил)А8р-Тгр-Рйе-ОарШеи]цикло(2в-5в)) (SEQ ID № 15) xvi) цикло([Ахп( 1 -дезоксисорбитол-1 -ил) Аsр-Тrр-Рhе-Dар-Lеи]цикло(2β-5β))(SEQ ID № 16) xvii) цикло([Asn[[4-O-(α-D-G1c-β-D-G1c)]А8р-Тгр-Рйе-ОарШеи]цикло(2в-5в)) (SEQ ID № 17) xviii) цикло([АБп[(4-О-(а-О-галактопиранозил)-β-D-G1с)]-Аsр-Тrр-Рhе-DapLеи]цикло(2β-5β)) (SEQ ID № 18) xix) цикло([А8п[О-а-О^1с-(1-4)-О-а-ОG1c-( 1 -4)-a-D-G1c] -Asp-Trp-Phе-Dap-Lеи]цикло (2β-5β)) (SEQ ID № 19) xx) цикло([А8ЦР-2-дезоксиглюкопираноз2-ил)-А8р-Тгр-Рйе-ОарШеи]цикло(2в-5в)) (SEQ ID № 20) xxi) цикло([Dар[D(-)-хинил]-Аsр-Тrр-РhеDар-Lеи]цикло(2β-5β)) (SEQ ID №21) xxii) цикло(Рар [D-глюконил] - Ахр-Т грРhе-Dар-Lеи]цикло(2β-5β)) (SEQ ID № 22) xxiii) цикло(Рар [D-глюкурил] - Ахр-Т грРhе-Dар-Lеи]цикло(2β-5β)) (SEQ ID № 23) xxiv) цикло(Рар(2-сульфобензоил)-А8рТrр-Рhе-Dар-Lеи]цикло(2β-5β)) (SEQ ID № 24) xxv) цикло([Азп(4-сульфофенил)-Азр-ТгрРhе-Dар-Lеи]цикло(2β-5β)) (SEQ ID № 25) xxvi) цикло([Ахп( β Ш^1с)-АБр-Т гр-РНеDap-Lеи]цикло(2β-5β)) (SEQ ID №26) xxvii) цикло([А8пф-О-2-дезоксиглюкопираноз-2-ил)-Аsр-Тrр-Рhе-Dар-Lеи]цикло(2β-5β)) (SEQ ID № 27) xxviii) цикло([Аsn(β -D-2-дезоксиманнопираноз-2-ил)-Аsр-Тrр-Рhе-Dар-Lеи]цикло(2β-5β)) (SEQ ID № 28) xxix) цикло([А8ЦР -2 -дезоксигалактопираноз-2-ил)-Asp-Trp-Phе-Dap-Lеи]цикло(2β-5β)) (SEQ ID № 29) xxx) цикло([А8пф-О-ксилопиранозил)Аsр-Тrр-Рhе-Dар-Lеи]цикло(2β-5β)) (SEQ ID № 30) xxxi) цикло([Ахп(3-сульфопропионил)Аsр-Тrр-Рhе-Dар-Lеи]цикло(2β-5β)) (SEQ ID №31) xxxii) цикло(Рар(лизил) - Ахр-Т гр-Рйе-ОарLеи]цикло(2β-5β)) (SEQ ID № 32) xxxiii) цикло(Рар(аргинил)-А8р-Тгр-РЬеDар-Lеи]цикло(2β-5β)) (SEQ ID №33) xxxiv) цикло([Dар(4-O-β-D-галактопиранозил)-Аsр-Тrр-Рhе-Dар-Lеи]цикло(2β-5β) (SEQ ID № 34) xxxv) цикло([Ахп(2-дезокси-2-трифторацетамидо -β -D-G1Q-Ахр-Т гр-РЬе-ОарШеи] цикло (2β-5β)) (SEQ ID № 35). 11. Фармацевтическая композиция, включающая активное начало и подходящие носители, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит соединения общей формулы I по п. 1 в эффективном количестве.

1

2. Способ лечения артрита, астмы, воспалений, опухолевого роста, желудочно-кишечной гипермотильности, болезни Гентингтона, неврита, невралгии, гемикрании, гипертензии, недержания мочи, крапивницы, симптомов карциноидного синдрома, гриппа и простуды, отличающийся тем, что при всех этих состояниях пациентам вводят дозу активного начала, состоящего из продуктов формулы (I) по п. 1 , в количестве 0,1-10 мг/кг веса тела.