DE69312698T2 - Trizyklische tachikinin-antagonisten, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische präparate - Google Patents

Trizyklische tachikinin-antagonisten, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische präparate

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DE69312698T2
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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
  • wobei:
  • X&sub1;, X&sub2;, X&sub3;, X&sub4;, X&sub5; und X&sub6; gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus -NR'-CO-, -CO-NR'-, wobei R' H oder C&sub1;&sub3;-Alkyl ist;
  • Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CONR-, -NRCO-, -OCO-, -COO-, -CH&sub2;-NR-, -NR-CH&sub2;, -SS-, -CH&sub2;-CH&sub2;-, cis- oder trans- -CH=CH-, wobei R' H oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl ist;
  • R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; eine hydrophobe Gruppe sind;
  • n und m gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 4 sind; deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
    • Stand der Technik
  • Tachykininantagonisten-Verbindungen sind aus der Literatur bekannt. Unter ihnen sind die zyklischen Verbindungen besonders interessant [GB-A-2216529; McKnight, British Journal of Pharmacology 104, 2 (1991); Gilon et al., Biopolymers, Bd. 31, 745-750 (1991); Harbeson et al., Peptides, Chemistry and Biology Proceedings 12. APS, 124 (1992), Ed. Escom].
  • Obwohl sich die chemische Formel der hier betrachteten Verbindungen beträchtlich von der der bereits bekannten Verbindungen unterscheidet, ist die pharmazeutische Aktivität der ersteren gleich oder sogar höher als die der letzteren. Daher können die beanspruchten Verbindungen als berechtigte Alternativen angesehen werden.
    • Genaue Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Produkte der allgemeinen Formel (I)
  • wobei:
  • X&sub1;, X&sub2;, X&sub3;, X&sub4;, X&sub5; und X&sub6; gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus -NR'-CO-, -CO-NR'-, wobei R' H oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl ist;
  • Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CONR-, -NRCO-, -OCO-, -COO-, -CH&sub2;-NR-, -NR-CH&sub2;, -SS-, -CH&sub2;-CH&sub2;-, cis- oder trans- -CH=CH-, wobei R H oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl ist;
  • R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; jeweils eine hydrophobe Gruppe sind;
  • n und m gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 4 sind; die Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • Man erkennt, daß die Verbindungen nach der oben dargestellten Formel (I) mehrere chirale Zentren aufweisen: Es ist selbstverständlich, daß auch die verschiedenen Enantiomere eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung sind.
  • Die hydrophoben Gruppen R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; bestehen vorzugsweise aus den Seitenketten hydrophober, sowohl natürlicher als auch synthetischer Aminosäuren oder aus den Seitenketten nicht hydrophober Aminosäuren, deren funktionelle Gruppen so derivatisiert sind, daß sie hydrophob werden.
  • Insbesondere können R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; aus den folgenden Gruppen ausgewählt werden:
  • a) linearen oder verzweigten Alkylgruppen des Typs CnH2n+1 wobei n=0, 1 bis 4 ist;
  • b) linearen oder verzweigten Alkylgruppen des Typs CnH2n-U-W, wobei n = 1 bis 4; U = 0, CO, COO, CONH, S, Guanidin, NH, und W = H, eine hydrophobe Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen;
  • c) CH&sub2;C&sub6;H&sub3;XY, wobei X und Y, die gleich oder verschieden voneinander sind, jeweils H, Halogen, OH, NH&sub2;, CH&sub3; in orthooder meta- oder para-Stellung des Benzolrings sind;
  • d) CH&sub2;C&sub6;H&sub4;X, wobei X = OR, SR, NHR, wobei R = eine hydrophobe Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen;
  • e) C&sub6;H&sub3;XY, wobei X und Y gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils H, Halogen, OH, NH&sub2;, CH&sub3; in der orthooder meta- oder para-Stellung des Benzolrings sind;
  • f) CH&sub2;C&sub6;H&sub1;,
  • g) 1-Methylnaphthyl, 2-Methylnaphthyl,
  • h) CH&sub2;-Imidazol,
  • i) CH&sub2;-Indol,
  • l) CH&sub2;-(Furanyl-3-yl),
  • m) CH&sub2;-(Pyridyl-3-yl),
  • n) CH&sub2;-(Imidazolyl-3-yl),
  • o) eine gegebenenfalls substituierte -(CH&sub2;)&sub3;-Gruppe, die mit einer der beiden benachbarten Gruppen X einen Ring bildet und so die Seitenkette von Prolin, Hydroxyprolin, Dehydroprolin bildet.
  • Insbesondere können die Substituenten R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die Seitenketten hydrophober natürlicher Aminosäuren sein, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Methionin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Prolin, Histidin. R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; nd R&sub4; können auch die hydrophob derivatisierten Seitenketten nicht hydrophober Aminosäuren sein, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Serin, Threonin, Cystein, Asparaginsäure, Asparagin, Glutaminsäure, Glutamin, t-Carboxyglutaminsäure, Arginin, Ornithin, Lysin.
  • R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; können auch die Seitenketten hydrophober, nicht natürlicher Aminosäuren sein, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Norleucin, Norvalin, Alloisoleucin, Dehydroprolin, Hydroxyprolin, Cyclohexylglycin (Chg), α-Amino-n- buttersäure (Aba), Cyclohexylalanin (Cha), Aminophenylbuttersäure (Pba), Phenylalaninen, die in der ortho-, meta- oder para-Stellung des aromatischen Rings mit einer oder mehreren der nachfolgenden Gruppen mono- und disubstituiert sind: C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxyl, Halogen, β-2-Thienylalanin, β-3-Thienylalanin, β-2-Furanylalanin, β-3-Furanylalanin, β-2-Pyridylalanin, β-3-Pyridylalanin, β-4-Pyridylalanin, β-(1-Naphthyl)alanin, β-(2-Naphthyl)alanin, O-alkylierte Derivate von Serin, Threonin, Tyrosin, S-alkyliertes Cystein, 5-alkyliertes Homocystein, alkyliertes Lysin, alkyliertes Ornithin, 2,3-Diaminopropionsäure.
  • Unter den Produkten nach der oben definierten Formel (I) sind die Produkte besonders bevorzugt, bei denen:
  • 1) R&sub1; = -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • R&sub2; = -CH&sub2;C&sub6;H&sub5;
  • R&sub3; =
  • R&sub4; = -(CH&sub2;)&sub2;-SCH&sub3;
  • X&sub1; = X&sub2; = X&sub3; = X&sub4; = X&sub5; = X&sub6; = -CONH-
  • Y = -CONH-,
  • wobei die chiralen Kohlenstoffatome eine L-Konfiguration auf weisen,
  • 2) Y = -NHCO-
  • und die anderen Substituenten wie unter Punkt (1) definiert sind,
  • 3) R&sub4; = -CH&sub2;-C&sub6;H&sub1;,
  • und die anderen Substituenten wie unter Punkt (1) definiert sind,
  • 4) Y = -NHCO-
  • und die anderen Substituenten wie unter Punkt (3) definiert sind,
  • 5) R&sub2; = R&sub4; = -CH&sub2;-C&sub6;H&sub5;,
  • und die anderen Substituenten wie unter Punkt (1) definiert sind,
  • 6) Y = -NHCO-
  • und die anderen Substituenten wie unter Punkt (5) definiert sind,
  • 7) Y = -SS-
  • und die anderen Substituenten wie unter Punkt (1) definiert sind,
  • 8) Y = -CH&sub2;-CH&sub2;-
  • und die anderen Substituenten wie unter Punkt (1) definiert sind, 9) Y = -CH=CH- (cis)
  • und die anderen Substituenten wie unter Punkt (1) definiert sind,
  • 10) Y = -CH=CH- (trans)
  • und die anderen Substituenten wie unter Punkt (1) definiert sind,
  • 11) m = n = 1
  • und die anderen Substituenten wie unter Punkt (1) definiert sind,
  • 12) m = 1; n = 2
  • und die anderen Substituenten wie unter Punkt (1) definiert sind,
  • 13) m = 1; n = 3
  • und die anderen Substituenten wie unter Punkt (1) definiert sind,
  • 14) m = 1; n = 4
  • und die anderen Substituenten wie unter Punkt (1) definiert sind,
  • 15) m = 2; n = 1
  • und die anderen Substituenten wie unter Punkt (1) definiert sind,
  • 16) m = 2; n = 2
  • und die anderen Substituenten wie unter Punkt (1) definiert sind,
  • 17) m = 2; n = 3
  • und die anderen Substituenten wie unter Punkt (1) definiert sind,
  • 18) m = 2, n = 4
  • und die anderen Substituenten wie unter Punkt (1) defi niert sind,
  • 19) X&sub1; = X&sub2; = X&sub3; = X&sub4; = X&sub5; = X&sub6; = -NHCO-
  • und die anderen Substituenten wie unter Punkt (1) definiert sind,
  • 20) Y = -NHCO-
  • und die anderen Substituenten wie unter Punkt (19) definiert sind,
  • 21) R&sub4; = -CH&sub2;-C&sub6;H&sub1;&sub1;
  • und die anderen Substituenten wie unter Punkt (19) definiert sind,
  • 22) Y = -NHCO-
  • und die anderen Substituenten wie unter Punkt (15) definiert sind,
  • 23) R&sub2; = R&sub4; = -CH&sub2;-C&sub6;H&sub5;,
  • und die anderen Substituenten wie unter Punkt (19) definiert sind,
  • 24) Y = -NHCO-
  • und die anderen Substituenten wie unter Punkt (23) definiert sind,
  • 25) Y = -SS-
  • und die anderen Substituenten wie unter Punkt (19) definiert sind,
  • 26) Y = -CH&sub2;-CH&sub2;-
  • und die anderen Substituenten wie unter Punkt (19) definiert sind,
  • 27) Y = -CH=CH- (cis)
  • und die anderen Substituenten wie unter Punkt (19) definiert sind,
  • 28) Y = -CH=CH- (trans)
  • und die anderen Substituenten wie unter Punkt (19) definiert sind,
  • 29) m = n = 1
  • und die anderen Substituenten wie unter Punkt (19) definiert sind,
  • 30) m = 2; n = 4
  • und die anderen Substituenten wie unter Punkt (19) definiert sind,
  • 31) die Kohlenstoffatome in den Positionen 5 und 6 eine D- Konfiguration aufweisen und alle Substituenten wie unter Punkt (1) definiert sind,
  • 32) alle chiralen Kohlenstoffatome eine D-Konfiguration aufweisen und alle Substituenten wie unter Punkt (1) definiert sind.
  • Die Verbindungen nach Formel (I), die von der Erfindung abgedeckt werden, können mittels bekannter Synthesetechniken hergestellt werden, vgl. z. B. Schroeder et al., "The Peptides", Bd. 1, Academic Press, 1965; Bodansky et al., "Peptide Synthesis", Interscience Publishers, 1966; Barany und Merrifield, "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", 2. Ch. 1, Academic Press, 1980.
  • Die Verfahren, die gewählt wurden, um die vorstehenden Produkte zu erhalten, sind folgende:
  • i) Synthese der linearen Peptidkette in Lösung durch Kupplung geeignet aktivierter N-geschützter Aminosäuren mit einer Aminosäure oder einer C-geschützten Peptidkette, Isolation der Zwischenprodukte, gefolgt von selektiver Entfernung der Schutzgruppen C- und N-terminaler Ketten, Zyklisierung in verdünnter Lösung organischer polarer Lösungsmittel, selektive Entfernung der Schutzgruppen der Seitenketten und deren Zyklisierung in verdünnter Lösung organischer polarer Lösungsmittel (vgl. auch Bodansky-Bodansky, "The procedure of peptide synthesis", Springer-Verlag, 1984).
  • ii) Festphasensynthese der Peptidkette vom C- zum N-Terminus an einem unlöslichen Polymerträger, Zyklisierung von Seitenketten, von denen die Schutzgruppe zuvor entfernt wurde, in der Festphase, gefolgt von Ablösen vom Polymerträger mittels Hydrolyse in wasserfreier Fluorwasserstoffsäure, der geeignete Radikalfänger enthält, oder in Trifluoressigsäure mit geeigneten Radikalfängern und Zyklisieren des monozyklischen Peptids in verdünnter Lösung organischer polarer Lösungsmittel.
  • Das oben beschriebene Verfahren kann alternativ bestehen aus der Festphasensynthese des Peptids vom C- zum N-Terminus an einem unlöslichen Polymerträger, Ablösen vom Polymerträger durch Hydrolyse in wasserfreier Fluorwasserstoffsäure, der geeignete Radikalfänger enthält, oder in Trifluoressigsäure mit geeigneten Radikalfängern, Zyklisieren des C- und N-Terminus in verdünnter Lösung organischer polarer Lösungsmittel, Entfernen der Schutzgruppen von Seitenketten und deren Zyklisierung in verdünnter Lösung organischer polarer Lösungsmittel (vgl. das von Atherton et al. in Bioorganic Chemistry 8, 351, 1979; von Merrifield in J. Am. Chem. Soc. 85, 2149-2154 (1963) beschriebene Verfahren). Die erste Zyklisierungsreaktion kann direkt an dem unlöslichen festen Träger durchgeführt werden (vgl. A. M. Felix et al., Int. J. Pep. Prot. Res. 31, 231, 1988; P. Rovero et al., Tetrahedron Letters 32, 23, 2639 (1991)), wogegen die zweite Zyklisierung auch in Lösung nach Verfahren durchgeführt werden kann, die in der Chemie der Peptidbindungen wohlbekannt sind (vgl. Kopple, K. D., J. Pharmaceutical Sci. 61, 1345, 1972).
  • Nach einem besonderen Verfahren kann das erwünschte Produkt mit einem PAM-Harz (Phenylacetoamidomethyl-Harz - A. R. Mitchell et al., J. Org. Chem. 43, 2845, 1978) erhalten werden, das mit einer Boc-Gruppen-geschützten Aminosäure am N- Terminus funktionalisiert ist. Die direkt an das Harz gebundenen Aminosäuren sind vorzugsweise hydrophobe, wie Leu. Nach Einführen der anderen Aminosäuren in die Sequenz kann eine erste Zyklisierung durchgeführt werden, die sich auf die Seitenketten der bevorzugten Aminosäuren nach selektiver Entfernung der Schutzgruppen von diesen und deren Aktivierung erstreckt. Das monozyklische Peptid kann durch flüssige Fluorwasserstoffsäure entfernt werden. Das freie Peptid am N- und C-Terminus kann nach nach herkömmlichen Syntheseverfahren weiter zyklisiert werden.
  • Die Verbindungen nach der oben definierten Formel (I) erwiesen sich als wirksamere Tachykinin-Antagonisten als alle analogen Antagonisten. Daraus folgt, daß sie - verglichen mit bekannten Produkten - in geringerer Dosis verabreicht werden können.
  • Daher sind sie zur Behandlung von Arthritis, Asthma, Entzündungen, Tumorwachstum, gastrointestinaler Hypermotilität, Chorea Huntington, Neuritis, Neuralgie, Migräne, Hypertonie, Urin-Inkontinenz, Urtikaria, Symptomen eines karzinoiden Syndroms, Influenza und Erkältung geeignet.
  • Die durch die Erfindung abgedeckten Verbindungen nach Formel (I) sind geeignet zur therapeutischen Verabreichung an Tiere und Menschen auf parenteralem, oralem, inhalatorischem und sublingualem Weg, wobei die pharmakologischen Wirkungen den beschriebenen Eigenschaften entsprechen. Bei parenteraler Verabreichung (intravenös, intramuskulär, intradermal) sind die zu verwendenden Verbindungen sterile Lösungen oder gefriergetrocknete Präparate. Bei oraler Verabreichung werden günstigerweise Präparate wie Tabletten, Kapseln und Sirupe verwendet. Geeignet dosierte Salben und Cremes sind für den dermischen Weg verwendbar. Beim Einträufeln in die Nase, bei Inhalation und sublingualer Verabreichung sind die zu verwendenden Verbindungen jeweils wäßrige Lösungen, Aerosolpräparate oder Kapseln.
  • Die Wirkstoffdosen in den vorstehend genannten Zusammensetzungen reichen von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
    • Beispiel 1 Herstellung von Cyclo (Met-Asp-Trp-Phe-Leu)
  • [Verbindung nach Formel (I), in der: Y = X&sub1; = X&sub2; = X&sub3; = X&sub4; = X&sub5; = X&sub6; = -NHCO-; m = n = 1; R&sub1; = -CH&sub2;-CH(CH&sub3;)&sub2;; R&sub2; =
  • R&sub3; =-CH&sub2;C&sub6;H&sub5;; R&sub4; = -CH&sub2;-CH&sub2;-SCH&sub3; und die Kohlenstoffatome C&sub1;, C&sub2;, C&sub3;, C&sub4;, C&sub5;, C&sub6; eine L-Konfiguration aufweisen]
    • Verbindung (1) a) Synthese des monozyklischen Peptids mit der folgenden Sequenz: H-Met-Asp-Trp-Phe-Dpr-Leu-OH
  • Es wurden 0,625 Gramm Boc-Leu-OCH&sub2;-PAM-Harz (Applied Biosystems, USA, 0,8 meq/g), die 0,5 mMol Amingruppen entsprachen, in den halbautomatischen Peptidsynthesereaktor 430A von Applied Biosystems (Foster City, CA, USA) gegeben. Die Boc- Gruppe wird während 1,5 min mit 33%iger TFA in DCM und während 18,5 min mit 50%iger TFA in DCM hydrolysiert. Dann wird sie während 2 min mit 10%iger DIEA-Lösung in DMF neutralisiert. Man läßt die folgenden Reste in der gleichen Reihenfolge in den in Klammern angegebenen Mengen miteinander reagieren: Boc- Dpr(Fmoc)-OH (0,852 g), Boc-Phe-Oh (0,512 g), Boc-Trp(CHO)-OH (0,664 g), Boc-Asp(OFm)-OH (0,822 g).
  • Die erste Acylierung dauert 1 Stunde. Das Harz wird gewaschen, und die Reaktion wird nach dem Kaiser-Verfahren mit Ninhydrin getestet. Bei einer negativen Reaktion wird die Boc- Gruppe wie oben beschrieben vor Kupplung der nachfolgenden Aminosäure hydrolysiert. Die Acylierung mit Boc-Dpr(Fmoc)-OH wird durchgeführt, indem eine Lösung aus Aminosäure (2 mMol) und PyBop (2 mmol) in DMF zu dem Harz nach Entfernen der Schutzgruppe gegeben wird. Boc-Phe-OH und Boc-Trp(CHO)-OH werden in der Form symmetrischer Anhydride gekuppelt, indem 2 mMol Aminosäure in 5 ml Dichlormethan gelöst werden. Die Temperatur der Lösung wird auf 0ºC gebracht, und 1 ml einer 0,5 M Dicyclohexylcarbodiimid-Lösung in Dichlormethan wird zugegeben. Nach 15 Minuten wird Dicyclohexylharnstoff filtriert, und die entstandene Lösung wird zu dem Harz nach Entfernen der Schutzgruppe gegeben. Die Kupplung von Boc-ASP(OFm)-OH wird durchgeführt, indem das Harz nach Entfernen der Schutzgruppe mit einer Lösung aus Aminosäure (2 mMol) und HOBt (2 trimol) in DMF versetzt wird. Nach 2 Minuten wird die Suspension mit einer 0,5 M DCC-Lösung in DCM (4 ml) versetzt. Die Fluorenylgruppen an den Asp- und Dpr-Seitenketten werden durch Behandlung mit einer 20%igen (v/v) Piperidinlösung in DMF (zweimal 15 ml währen 3 und 7 min) entfernt. Die Kondensation zwischen β-Amino- und β-Carboxylgruppen wird mit einer 0,25 M Lösung von PyBop in DMF (3 Äquivalente) in Anwesenheit von DIEA (6 Äquivalente) bis zu einer negativen Reaktion im Kaiser-Test durchgeführt.
  • Aktiviertes Boc-Met-OH (0,498 g) in Form des symmetrischen Anhydrids wird gekuppelt, und nach Entfernen der Schutzgruppe von der endständigen Amingruppe wird die Formylschutzgruppe von Tryptophan durch Behandlung mit 120 ml einer 1 M TMSiBr-Lösung und einer 1 M Thioanisollösung in TFA in Gegenwart von 1,2 ml m-Kresol und 1,2 ml EDT entfernt. Nach 1 Stunde bei 0ºC wird die Lösung filtriert, das Harz wird mit TFA gewaschen und getrocknet. Das trockene Harz wird mit 1 ml Anisol und 1 ml Dimethylsulfid in einen Teflonreaktor gegeben.
  • Die Temperatur des Gemischs wird auf -50ºC gebracht, und 10 ml Fluorwasserstoffsäure werden hinzudestilliert. Dann wird das Gemisch 60 min in einem Eisbad gerührt. Die Fluorwasserstoffsäure wird mittels Durchblasen von Stickstoff entfernt. Das Rohprodukt wird unter Absaugen etwa 2 Stunden lang getrocknet, mit Ethylether (zweimal 15 ml) gewaschen, in 50%iger Essigsäure extrahiert (dreimal 15 ml) und in einem porösen Filtertrichter filtriert, um das überschüssige Harz zu entfernen. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser verdünnt und gefriergetrocknet. Schließlich wird das Peptid mittels Umkehrphasenchromatographie gereinigt und mittels analytischer HPLC auf einer Varian-LC-Star-9010-Vydac-C18-Säule von 0,46 x 25 cm mit einem linearen Gradienten aus Acetonitril, das 0,1% (v/v) Trifluoressigsäure (Phase B) vs. 0,1% (v/v) wäßrige Trifluoressigsäure (Phase A) enthielt, bei 5% bis 70% Phase B in 50 min bei einer Rate von 1 ml/min mit UV-Überwachung bei 210 nm charakterisiert. Die Retentionszeit (Rt) = 26,3 min; die Chromatographiereinheit > 99%.
  • FAB-MS: (M + H)&spplus; = 779.
    • b) Zyklisieren von a)
  • Es wurden 70 mg des wie oben erhaltenen Produkts in 90 ml DMF gelöst. Die Lösung wird mit 47 mg PyBOP plus 20 µl DIEA versetzt. Die erhaltene Lösung wird 18 Stunden bei 0ºC gerührt, dann wird das DMF unter Vakuum entfernt und das erhaltene Gemisch gefriergetrocknet. Die Verbindung (1) wird mittels Umkehrphasenflüssigkeitschromatographie gereinigt und mittels analytischer HPLC auf einer Varian-LC-Star-9010-Vydac- C18-Säule von 0,46 x 25 cm mit einem linearen Gradienten aus Acetonitril, das 0,1% (v/v) Trifluoressigsäure (Phase B) vs. 0,1% (v/v) wäßrige Trifluoressigsäure (Phase A) enthielt, bei 5% bis 70% Phase B in 50 min bei einer Rate von 1 ml/min mit UV-Überwachung bei 210 nm charakterisiert. Die Retentionszeit (Rt) = 29,5 min; die Chromatographiereinheit > 99%.
  • FAB-MS: (M + H)&spplus; = 761.
    • Biologische Aktivität
  • Die Fähigkeit der in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Produkte zur Bindung an den Neurokinin-A-Rezeptor als Agonisten oder Antagonisten wurde mit einer Präparation getestet, die dadurch charakterisiert worden war, daß die durch Tachykinine und korrelierte Peptide erzeugte biologische Reaktion ausschließlich mit dem Neuroqinin-A-Rezeptor (Rezeptor NK-2) bestimmt worden war. Diese Präparation bestand aus isolierter Kaninchen-Lungenarterie, die von einer durch Tachykinine erzeugten dosisabhängigen Kontraktion betroffen war (Rovero et al., Neuropeptides 13, 263-270, 1989). Die Bestimmung der Peptidaktivität in der Testpräparation basierte auf der Verwendung einer NKA-Konzentration (3 nM), die eine 45% der max. Reaktion entsprechende Reaktion hervorruft. Die hier betrachteten Peptide wurden zu der Präparation in steigenden Konzentrationen gegeben. Ihre Aktivität wurde als die Hemmung der Reaktion auf NKA gemessen.
  • Zum Beispiel wurde Verbindung 1 in einer Konzentration von 1 M getestet, die eine 100%ige Hemmung der Reaktion auf Neurokinin A von isolierter Kaninchen-Lungenartene verursachte.
  • Die Fähigkeit der hier beschriebenen Produkte zur Interaktion mit dem Substanz-P-Rezeptor (Rezeptor NK-1) wurde durch einen in vitro-Test bestimmt, bei dem die durch Tachikinine und korrelierte Peptide erzeugte biologische Reaktion ausschließlich am Substanz-P-Rezeptor bestimmt wurde. Die Testpräparation bestand aus isoliertem Meerschweinchen-Ileum, das von einer durch Tachykinine erzeugten dosisabhängigen Kontraktion betroffen war (Lee et al., Schmied. Arch. Pharmacol. 318, 281-287, 1982). Die Bestimmung der Aktivität der erfindungsgemäßen Produkte in der Testpräparation basierte auf der Verwendung einer SP-Methylesterkonzentration (10 nM), die eine 45% der max. Reaktion entsprechende Reaktion hervorrief (S. Dion et al., Life Sci. 41, 2269-2278, 1987). Die hier betrachteten Produkte wurden zu der Präparation in steigenden Konzentrationen gegeben. Ihre Aktivität wurde als Hemmung der Reaktion auf SP mit zufriedenstellenden Ergebnissen gemessen.
  • Zum Beispiel wurde Produkt 1 in einer Konzentration von 10 mM getestet, die eine 100%ige Hemmung der Reaktion auf SP- Methylester verursachte.
    • Verwendete Abkürzungen
  • Für die Nomenklatur und Abkürzungen der Aminosäuren wird auf die von der IUPAC-IUB-Joint-Kommission zur Biochemischen Nomenklatur herausgegebenen Regeln (Eur. J. Biochem. 1984, 138:9) verwiesen. Wenn nicht anders beschrieben, werden die Aminosäuren in der L-Konfiguration betrachtet.
  • Die anderen verwendeten Abkürzungen sind wie folgt:
  • Boc = tert.-Butyloxycarbonyl; DCM = Dichlormethan; BOP = Benzotriazolyl-N-oxytri(dimethylaminophosphonium)hexafluorphosphat; Dpr = 2,3-Diaminopropionsäure; DCC = N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid; DCU = N,N'-Dicyclohexylharnstoff; DIEA = Diisopropylethylamin; DMF = N,N'-Dimethylformamid; EDT = Ethandithiol; FAB-MS = Massenspektroskopie mit schnellem Atombeschuß; Fmoc = 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl; HOBt = 1-Hydroxybenzotriazol; HPLC = Hochleistungsflüssigkeitschromatographie; iPrOH = Isopropanol; PAM = Phenylacetamidomethyl; NKA = Neurokinin A; SP = Substanz P; PIP = Piperidin; TFA = Trifluoressigsäure; For = Formyl; Me = Methyl; Ac = Acetyl; Fm = Fluorenylmethyl; PyBop = Benzotriazol-1-yl-oxypyrrolidinphosphoniumhexafluorphosphat.

Claims (40)

1. Produkte der allgemeinen Formel (I)
wobei
X&sub1;, X&sub2;, X&sub3;, X&sub4;, X&sub5; und X&sub6;, die gleich oder verschieden sein können, je aus der Gruppe ausgewählt werden, bestehend aus -NR'-CO-, -CO-NR'-, wobei R' aus der Gruppe, bestehend aus H, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, ausgewählt wird;
Y ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus -CONR-, -NRCO-, -OCO-, -COO-, -CH&sub2;-NR-, -NR-CH&sub2;, -SS-, -CH&sub2;-CH&sub2;-, cis- oder trans- -CH=CH-, wobei R ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl;
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; je eine hydrophobe Gruppe sind;
n und m, die gleich oder verschieden sein können, je ein Ganzzahliges von 1 bis 4 sind.
2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; aus den nachfolgenden Gruppen ausgewählt werden:
a) linearen oder verzweigten Alkylgruppen des Typs CnH2n+1, wobei n=0, 1 bis 4 ist;
b) linearen oder verzweigten Alkylgruppen des Typs CnH2n-U-W, wobei n = 1 bis 4; U = O, CO, COO, CONH, S, Guanidin, NH und W=H, einer hydrophoben Gruppe mit 1 - 10 Kohlenstoffatomen;
c) CH&sub2;C&sub6;H&sub3;XY, wobei X und Y, die gleich oder unterschiedlich sein können, je H, ein Halogen, OH, NH&sub2;, CH&sub3; sind und in Ortho- oder Meta- oder Para-Stellung zum Benzolring stehen können;
d) CH&sub2;C&sub6;H&sub4;X, wobei X = OR, SR, NHR, wobei R= eine hydrophobe Gruppe mit 1 - 10 Kohlenstoffatomen ist;
e) C&sub6;H&sub3;XY, wo bei X und Y, die gleich oder verschieden sein können, je H, ein Halogen, OH, NH&sub2;, CH&sub3; sind und in Ortho- oder Meta- oder Para-Position zum Benzolring stehen können;
f) CH&sub2;C&sub6;H&sub1;,
g) 1-Methyl-naphthyl, 2-Methyl-naphthyl,
h) CH&sub2;-Imidazol,
i) CH&sub2;-Indol,
l) CH&sub2;-(Furanyl-3-yl),
m) CH&sub2;-(Pyridyl-3-yl),
n) CH&sub2;-(Imidazolyl-3-yl),
o) eine, wahlweise substituierte, -(CH&sub2;)&sub3;- -Gruppe, die mit einer der zwei benachbarten Gruppen X einen Ring bildet, um die Seitenkette von Prolin, Hydroxyprolin oder Dehydroprolin zu bilden,
wobei die anderen Substituenten wie im Anspruch 1 definiert sind.
3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 2, wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die Seitenketten von Aminosäuren sind und aus einer der nachfolgenden Gruppen ausgewählt werden: Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Methionin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Prolin, Histidin, Norleucin, Norvalin, Alloisoleucin, Dehydroprolin, Hydroxyprolin, Cyclohexylglycin (Chg), α-Amino-n-buttersäure (Aba), Cyclohexylalanin (Cha), Aminophenylbuttersäure (Pba), Phenylalanin, das in Ortho-, Meta-, oder Para-Position des aromatischen Rings mit einer oder mehreren der nachfolgenden Gruppen mono- und disubstituiert ist:
C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alcoxyl, Halogen, β-2-Thienylalanin, β-3- Thienylalanin, β-2-Furanylalanin, β-3-Furanylalanin, β-2- Pyridylalanin, β-3-Pyridylalanin, β-4-Pyridylalanin, β- (1-Naphthyl)alanin, β-(2-Naphthyl)alanin, O-alkylierte Derivate von Serin, Threonin, Tyrosin, S-alkyliertes Cystein, S-alkyliertes Homocystein, alkyliertes Lysin, alkyliertes Ornithin, 2,3-Diaminopropionsäure;
oder sie sind die Seitenketten von nicht-hydrophoben Aminosäuren, deren funktionelle Gruppen derivatisiert wurden, um sie hydrophob zu machen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
Serin, Threonin, Cystein, Asparaginsäure, Asparagin, Glutaminsäure, Glutamin, t-Carboxyglutaminsäure, Arginin, Ornithin, Lysin.
4. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 3, wobei:
R&sub1; = -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
R&sub2; = -CH&sub2;C&sub6;H&sub5;
R&sub3; =
R&sub4; = -(CH&sub2;)&sub2;-SCH&sub3;
X&sub1; = X&sub2; = X&sub3; = X&sub4; = X&sub5; = X&sub6; = -CONH-
Y = -CONH-
wobei die chiralen Kohlenstoffatome eine L-Konfiguration aufweisen.
5. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 3, wobei:
Y = -NHCO-
und die anderen Substituenten wie im Anspruch 4 definiert sind.
6. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 3, wobei:
R&sub4; = -CH&sub2;-C&sub6;H&sub1;&sub1;
und die anderen Substituenten wie im Anspruch 4 definiert sind.
7. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 3, wobei:
Y = -NHCO-
und die anderen Substituenten wie im Anspruch 6 definiert sind.
8. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 3, wobei:
R&sub2; = R&sub4; = -CH&sub2;-C&sub6;H&sub5;
R&sub1; = R&sub3; =
und die anderen Substituenten wie im Anspruch 4 definiert sind.
9. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 3, wobei:
Y = -NHCO-
und die anderen Substituenten wie im Anspruch 8 definiert sind.
10. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 3, wobei:
Y = -SS-
und die anderen Substituenten wie im Anspruch 4 definiert sind.
11. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 3, wobei:
Y = -CH&sub2;-CH&sub2;-
und die anderen Substituenten wie im Anspruch 4 definiert sind.
12. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 3, wobei:
Y = -CH=CH- (cis)
und die anderen Substituenten wie im Anspruch 4 definiert sind.
13. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 3, wobei:
Y = -CH=CH- (trans)
und die anderen Substituenten wie im Anspruch 4 definiert sind.
14. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 3, wobei:
Y = -CH&sub2;NH-
und die anderen Substituenten wie im Anspruch 4 definiert sind.
15. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 31 wobei:
Y = -NHCH&sub2; -
und die anderen Substituenten wie im Anspruch 4 definiert sind.
16. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 3, wobei:
m = n = 1
und die anderen Substituenten wie im Anspruch 4 definiert sind.
17. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 3, wobei:
m = 2, n = 4
und die anderen Substituenten wie im Anspruch 4 definiert sind.
18. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 3, wobei:
X&sub1; = X&sub2; = X&sub3; = X&sub4; = X&sub5; = X&sub6; = -NHCO-
und die anderen Substituenten wie im Anspruch 4 definiert sind.
19. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 3, wobei:
Y = -NHCO-
und die anderen Substituenten wie im Anspruch 18 definiert sind.
20. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 3, wobei:
R&sub4; = -CH&sub2;-C&sub6;H&sub1;&sub1;
und die anderen Substituenten wie im Anspruch 18 definiert sind.
21. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 31 wobei:
Y = -NHCO-
und die anderen Substituenten wie im Anspruch 20 definiert sind.
22. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 3, wobei:
R&sub2; = R&sub4; = -CH&sub2;-C&sub6;H&sub5;
R&sub1; = R&sub3; =
und die anderen Substituenten wie im Anspruch 18 definiert sind.
23. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 3, wobei:
Y = -NHCO-
und die anderen Substituenten wie im Anspruch 22 definiert sind.
24. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 3, wobei:
Y = -SS-
und die anderen Substituenten wie im Anspruch 18 definiert sind.
25. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 3, wobei:
Y = -CH&sub2;-CH&sub2;-
und die anderen Substituenten wie im Anspruch 18 definiert sind.
26. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 3, wobei:
Y = -CH=CH- (cis)
und die anderen Substituenten wie im Anspruch 18 definiert sind.
27. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 3, wobei:
Y = -CH=CH- (trans)
und die anderen Substituenten wie im Anspruch 18 definiert sind.
28. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 3, wobei:
m = n = 1
und die anderen Substituenten wie im Anspruch 18 definiert sind.
29. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 3, wobei:
m = 1; n = 2
und die anderen Substituenten wie im Anspruch 18 definiert sind.
30. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 3, wobei:
m = 1; n = 3
und die anderen Substituenten wie im Anspruch 18 definiert sind.
31. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 3, wobei:
m = 1; n = 4
und die anderen Substituenten wie im Anspruch 18 definiert sind.
32. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 3, wobei:
m = 2; n = 1
und die anderen Substituenten wie im Anspruch 18 definiert sind.
33. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 31 wobei:
m = 2; n = 3
und die anderen Substituenten wie im Anspruch 18 definiert sind.
34. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 3, wobei:
m = 2; n = 2
und die anderen Substituenten wie im Anspruch 18 definiert sind.
35. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 3, wobei:
m = 2; n = 4
und die anderen Substituenten wie im Anspruch 18 definiert sind.
36. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 3, wobei die Kohlenstoffatome in den Positionen 5 und 6 eine D-Konfiguration aufweisen und alle Substituenten wie im Anspruch 4 definiert sind.
37. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 3, wobei alle chiralen Kohlenstoffatome eine D-Konfiguration aufweisen und alle Substituenten wie im Anspruch 4 definiert sind.
38. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, vermischt mit geeigneten Trägern.
39. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 38 zur Verwendung als Tachyquinin-Antagonisten.
40. Zusammensetzungen nach Anspruch 38 zur Behandlung von Arthritis, Asthma, Entzündungen, Tumorwachstum, gastrointestinaler Hypermotilität, Chorea Huntington, Neuritis, Neuralgie, Migräne, Hypertonle, Urin-Inkontinenz, Urtikana, Symtome eines karzinoiden Syndroms, Influenza und Erkältung.
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