HUT70189A - Process for producing tachykinin antagonist tricyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing tachykinin antagonist tricyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT70189A
HUT70189A HU9402977A HU9402977A HUT70189A HU T70189 A HUT70189 A HU T70189A HU 9402977 A HU9402977 A HU 9402977A HU 9402977 A HU9402977 A HU 9402977A HU T70189 A HUT70189 A HU T70189A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
substituents
compounds
nhco
same
Prior art date
Application number
HU9402977A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9402977D0 (en
Inventor
Carlo Alberto Maggi
Vincenzo Pavone
Angelina Lombardi
Carlo Pedone
Laura Quartara
Original Assignee
Menarini Farma Ind
Guidotti & C Spa Labor
Malesci Sas
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Menarini Farma Ind, Guidotti & C Spa Labor, Malesci Sas filed Critical Menarini Farma Ind
Publication of HU9402977D0 publication Critical patent/HU9402977D0/hu
Publication of HUT70189A publication Critical patent/HUT70189A/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K7/00Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • C07K7/56Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/02Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06Antimigraine agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K7/00Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/22Tachykinins, e.g. Eledoisins, Substance P; Related peptides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgyát tachikin antagonista hatású triciklusos vegyületek, ezek előállítása, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények képezik.
A találmány tárgyát képező vegyületek (I) általános képletében
Χχ, X2, X3, X4, X5 és Xg azonos vagy különböző, jelentésük -NR'-CO-, -CO-NR'- általános képletű csoport, ahol R' jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
Y jelentése -CONR-, -NRCO-, -OCO-, -COO-, -SS-, -CH2-NR-, —NR—CH2—, -CH2-CH2-, cisz- vagy transz-CH=CH-, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
Rlz R2, R3 és R4 hidrofób csoportok, n és m azonos vagy különböző, értékük 1 és 4 közötti egész szám.
A találmány tárgyát képezi a fenti vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is.
Tachikinin antagonista hatású vegyületek ismeretesek a szakirodalomból. Különös érdeklődésre tartanak számot a GB-A2 216 529 számú szabadalmi leírásban, valamint a McKnight, British Journal of Pharmacology, 104, 2 (1991); Gilon és munkatársai, Biopolymers, 31, 745-750 (1991); Harbeson és munkatársai, Peptides, Chemistry and Biology Proceedings 12. APS, 124 (1992) , Ed. Escom szakirodalmi helyeken leírt gyűrűs vegyületek.
Bár a találmány szerinti vegyületek kémiai szerkezete jelentősen különbözik a már ismert vegyületekétől, gyógyászati hatása azonos azokéval, vagy még magasabb is. Ezért a találmány szerinti vegyületek az ismertek értékes alternatívái lehetnek.
A következőkben a találmányt részleteiben ismertetjük.
• · « • · · • · · ·
- 3 A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében
Χχ, X2, X3, X4, X5 és X5 azonos vagy különböző, jelentésük -NR'-CO-, -CO-NR'- általános képletű csoport, ahol R' jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
Y jelentése -CONR-, -NRCO-, -OCO-, -C00-, -SS-, -CH2-NR-,
-NR-CH2-, -CH2-CH2-, cisz- vagy transz-CH=CH-, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
Rj, R2, R3 és R4 hidrofób csoportok, n és m azonos vagy különböző, értékük 1 és 4 közötti egész szám.
A találmány tárgyát képezi továbbá ezen vegyületek előállítása, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények is.
Amint az látható az (I) általános képletű vegyületek több királis centrummal bírnak, ennek megfelelően különféle enantiomerek formájában léteznek, amelyek a találmány tárgyát képezik. Az Rí, R2, R3 és R4 hidrofób csoportok előnyösen hidrofób aminosavak oldalláncaiból állnak, amely aminosavak lehetnek természetesek vagy szintetikusak, vagy olyan nem-hidrofób aminosavak oldalláncaiból állnak, amelyek funkciós csoportjaiból a hidrofób jelleg kialakítása érdekében származékot képeztünk.
Az Rí, R2, R3 és R4 csoportok különösen az alábbi csoportok köréből kerülhetnek ki:
a) a ~CnH2n+i általános képletnek megfelelő egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok, ahol n értéke 0 vagy 1 és 4 közötti egész szám;
b) a -CnH2n-U-W általános képletnek megfelelő egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok, ahol n értéke 1 és 4 közötti egész szám; továbbá U jelentése -0-, -C0-, -COO-, -C0NH-, -S-, guani • · · dinocsoport vagy -NH-, és W jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos hidrofób csoport;
c) -CH2C5H3XY, ahol X és Y azonos vagy különböző, jelentésük hidrogén- vagy halogénatom, -OH, -NH2, -CH3, amelyek a benzolgyurűben orto-, méta- vagy para-helyzetűek;
d) -CH2C5H4X, ahol X jelentése -0R, -SR, -NHR, ahol R jelentése egy 1-10 szénatomos hidrofób csoport;
e) -C5H3XY, ahol X és Y azonos vagy különböző, jelentésük hidrogén- vagy halogénatom, OH, NH2, CH3, amelyek a benzolgyűrű orto-, méta- vagy para-helyzetében helyezkednek el;
f) -CH2C6H1:L;
g) 1-metil-naftil-csoport, 2-metil-naftil-csoport,
h) -CH2~imidazol;
i) -CH2 -indol;
l) -CH2-(furanil-3-il)-;
m) —CH2 —(piridil-3-il)-;
n) -CH2-(imidazolil-3-il)-csoport;
o) adott esetben helyettesített -(CH2)3-csoport, amely két szomszédos X helyettesítő egyikével együtt gyűrűt alkotva a prolin, hidroxi-prolin vagy dehidroprolin oldalláncot alkotja.
Az Rf, R2, R3 és R4 helyettesítők különösen az olyan hidrofób természetes aminosavak oldalláncai lehetnek, mint a glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, metionin, fenilalanin, tirozin, triptofán, prolin és hisztidin. Az Rf, R2, R3 és R4 helyettesítők lehetnek a szerin, treonin, cisztein, aszparaginsav, aszparagin, glutaminsav, glutamin, terc-karboxi-glutaminsav, arginin, ornitin és lizin nem-hidrofób aminosavak származékképzéssel hidrofóbbá tett oldalláncai is.
• · · * · • ·« · · · ·
Az Rx, R2, R3 és R4 helyettesítők lehetnek olyan hidrofób, nem természetes aminosavak oldalláncai is, mint a norleucin, norvalin, alloizoleucin, dehidroprolin, hidroxi-prolin, ciklohexil-glicin (Chg), α-amino-n-vajsav (Aba), ciklohexil-alanin (Cha), amino-fenil-vajsav (Pba), az aromás gyűrűn orto-, metavagy para-helyzetben a következő helyettesítők közül eggyel vagy többel helyettesített fenil-alanin-származékok: 1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, β-2-tienil-alanin, β-3-tienil-alanin, β-2-furanil-alanin, β-3-furanil-alanin, β-2-piridil-alanin, β-3-piridil-alanin, β-4-piridil-alanin, β-(1-naftil)-alanin, fi-(2-naftil)-alanin; szerin, treonin és tirozin O-alkilált származékai; S-alkilált cisztein és homocisztein; alkilált lizin és ornitin; 2,3-diamino-propionsav.
Az (I) általános képletű vegyületek körén belül különösen előnyösek az alábbiak:
1) RX = -CH2CH(CH3)2
R2 = -CH2C6H5,
R3 = (1) képletű csoport,
R4 = -(CH2)2-SCH3,
XX = X2 = X3 = X4 = X5 = X6 = -CONHY = -CONHahol a királis szénatomok L-konfigurációjúak;
2) Y = -NHCO- a többi helyettesítő jelentése az (1) pontban megadott;
3) R4 = -CI^-CgHn a többi helyettesítő jelentése az (1) pontban megadott;
4) Y = -NHCO• · ·
a többi helyettesítő jelentése a (3) pontban megadott;
5) r2 ! = R4 = -ch2-c6h5,
R1 = r3 = (1) képletű csoport,
a többi helyettesítő jelentése az (1) pontban megadott;
6) Y = -NHCO-,
a többi helyettesítő jelentése az (5) pontban megadott;
7) Y = -SS-,
a többi helyettesítő jelentése az (1) pontban megadott;
8) Y = -ch2-ch2~,
a többi helyettesítő jelentése az (1) pontban megadott;
9) Y = -CH=CH- (cisz)
a többi helyettesítő jelentése az (1) pontban megadott;
10) Y = -CH=CH- (transz)
a többi helyettesítő jelentése az (1) pontban megadott;
11) m = η = 1
a többi helyettesítő jelentése az (1) pontban megadott;
12) m = 1, u 2 ,
a többi helyettesítő jelentése az (1) pontban megadott;
13) m = 1, n = 3,
a többi helyettesítő jelentése az (1) pontban megadott;
14) m = 1, n = 4,
a többi helyettesítő jelentése az (1) pontban megadott;
15) m =2, n = 1,
a többi helyettesítő jelentése az (1) pontban megadott;
16) m = 2 , n = 2,
a többi helyettesítő jelentése az (1) pontban megadott;
17) m =2, n = 3,
a többi helyettesítő jelentése az (1) pontban megadott;
m = 2, η = 4, a többi helyettesítő jelentése az (1) pontban megadott; Xx = X2 = X3 = X4 = X5 = X6 = -NHCOa többi helyettesítő jelentése az (1) pontban megadott;
Y = -NHCOa többi helyettesítő jelentése (19) pontban megadott;
R4 = -CH2-C5HXi, a többi helyettesítő jelentése (19) pontban megadott;
Y = -NHCOa többi helyettesítő jelentése (15) pontban megadott;
r2 = R4 = -CH2-C6H5,
RX = R3 (1) képletű csoport, többi helyettesítő jelentése (19) pontban megadott;
-NHCOtöbbi helyettesítő jelentése (23) pontban megadott;
= -ss-, többi helyettesítő jelentése (19) pontban megadott;
= -ch2-ch2-, többi helyettesítő jelentése (19) pontban megadott;
-CH=CH- (cisz) többi helyettesítő jelentése (19) pontban megadott;
-CH=CH- (transz) többi helyettesítő jelentése (19) pontban megadott;
n = 1, többi helyettesítő jelentése (19) pontban megadott;
2;
n = 4, többi helyettesítő jelentése (19) pontban megadott;
Az 5- és 6-helyzetű szénatomok D-konfigurációjúak, • · · • · ·
- 8 a többi helyettesítő jelentése az (1) pontban megadott;
32) minden királis szénatom D-konfigurációjú, minden helyettesítő jelentése az (1) pontban megadott.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek ismert szintézis eljárások szerint előállíthatok, alkalmazhatók például a Schroeder és munkatársai, The Peptides, 1. kötet, Academic Press, 1965; Bodansky és munkatársai, Peptide Synthesis, Interscience Publishers, 1966; Bárány and Merrifield, The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, 2, Ch. 1, Academic Press, 1980. szakirodalmi helyeken megjelölt eljárások.
A fenti termékek előállítására kiválasztott eljárások a következők:
i) a lineáris peptidlánc oldatban való szintézise a megfelelő aktivált N-védett aminosavaknak egy aminosavval vagy egy C-védett peptidlánccal való kapcsolása révén, a köztitermékek izolálásával, majd ezt követően a C- és N-terminális láncok szelektív védocsoport mentesítésével, szerves poláris oldószerben, híg oldatban való gyűrűzárással, az oldalláncokról a védőcsoportok szelektív eltávolításával, és ezeken szerves poláris oldószerben, híg oldatban való gyűrűzárással [lásd a BodanskyBodansky, The procedure of peptide synthesis, Springer Verlag, 1984 szakirodalmi helyen].
ii) oldhatatlan polimer hordozón végrehajtott szilárdfázisú peptidlánc szintézis a C-terminális felől az N-terminális felé haladva, a gyűrűzárást az előzetesen védőcsoporttól mentesített oldalláncon szilárd fázisban végrehajtva, majd a polimer hordozóról a terméket hidrolízissel eltávolítva, amelyet vízmentes
hidrogén-fluoriddal megfelelő gyökfogó anyag jelenlétében vagy trifluor-ecetsavban megfelelő gyökfogó anyag jelenlétében végzünk, majd a monociklusos peptid szerves poláris oldószerben, híg oldatban való ciklizálásával.
A fent leírt eljárás más megoldás szerint magában foglalhat egy oldhatatlan polimer hordozón végrehajtott, a C-terminálistól az N-terminális felé haladó szilárdfázisú peptidlánc-szintézist, a polimer hordozó hidrolízissel való eltávolítását, amelyet végezhetünk megfelelő gyökfogó anyag jelenlétében vízmentes hidrogén-fluor iddal vagy megfelelő gyökfogó anyag jelenlétében trifluor-ecetsavban, majd a C-terminális és N-terminális végek gyűrüzárását szerves poláris oldószerben, híg oldatban, ezután az oldalláncokról a védőcsoport eltávolítását, és ezek gyűrűzárását szerves poláris oldószerben, híg oldatban [lásd az Atherton és munkatársai, Bioorganic Chemistry, 8., 351, 1979; és Merrifield,
J. Am. Chem. Soc., 85, 2194-2154 (1963) szakirodalmi helyeken].
Az első gyűrűzárási reakció végrehajtható közvetlenül az oldhatatlan szilárd hordozón [lásd az A.M. Félix és munkatársai, Int. J. Pép. Prot. Rés., 31, 231 (1988); és a P. Rovero és munkatársai, Tetrahedon Letters, 32., 23, 2639 (1911) szakirodalmi helyeken], míg a második gyűrűzárást oldatban is végrehajthatjuk a peptid kötések kémiájában ismert eljárásokkal [lásd a Kopple
K. D., J. Pharmaceutical Sci., 61, 1345 (1972) szakirodalmi helyen].
Egy sajátos megvalósítási mód szerint a kívánt termék nyerhető egy az N-terminálisán Boc csoporttal védett aminosawal funkcionalizált PAM-gyantával [fenil-acetoamidometil-gyanta A.R. Mitchell és munkatársai., J. Org. Chem., 43./ 2845 (1978)].
• 4
- 10 A gyantához közvetlenül kapcsolódó aminosav előnyösen egy hidrofób aminosav, például leucin. A többi aminosavnak a szekvenciába való bevitele után végrehajthatjuk az első gyűrűzárást, amely az előnyös aminosavak oldalláncait érinti a megfelelő védőcsoportok szelektív eltávolítása és aktiválás után. A monociklikus peptid ezután folyékony hidrogén-fluoriddal eltávolítható a hordozóról. Ezt követően a szabad peptid N- és C-terminálisai szokásos szintézis eljárásokkal gyűrűvé zárhatók.
A fenti (I) általános képletű vegyületek jóval hatásosabb tachikinin antagonistának bizonyultak, mint más analóg antagonisták, ebből következik, hogy azoknál alacsonyabb dózisszinteken adagolhatok.
Ennek folytán ezek a vegyületek alkalmasak artritisz, asztma, gyulladások, tumornövekedés, gasztrointesztinális hipermotilitás, Huntington-kór, neuritisz, neuralgia, migrén, magas vérnyomás, vizelet visszatartási képtelenség, csalánkiütés, karcinoid tünetegyüttes, influenza és meghűlés kezelésére.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek állatnak és embernek terápiás célra adagolhatok, az adagolás módja lehet parenterális, orális, inhaláció útján történő vagy szublinguális, az előzőekben ismertetett farmakológiai hatások minden esetben elérhetők. Parenterális adagolás (intravénás, intramuszkuláris és intradermális) esetén a vegyületeket steril oldatok vagy fagyasztva-szárított készítmények formájában alkalmazhatjuk. Orális adagolás esetén például tablettákat, kapszulákat és szirupokat használhatunk célszerűen. A bőrön át való alkalmazásra megfelelően adagolt kenőcsök és krémek használhatók. Ha a találmány szerinti hatóanyagokat orrba való csepegtetésre, ·« · · ·« ··♦ « · · · · • ·« ·♦
- 11 belégzésre és nyelv alatti alkalmazásra szánjuk, vizes oldatokká, aeroszol készítményekké vagy kapszulákká formálhatjuk.
A hatóanyag dózis a fenti készítmények esetén 0,1 - 10 mg/testtömeg kg.
A következőkben az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk:
Az aminosavak nomenklatúráját és rövidítését illetően a Joint Commission on Biochemical Nomenclature [Eur. J. Biochem., 138:9 (1984)] által kibocsátott szabályokat követjük, kivéve, ha más megjelölés szerepel, az aminosavakat L-konfigurációjúnak tekintjük.
A további rövidítések a következők:
Boc = terc-butiloxi-karbonil; DCM = diklór-metán; BOP = benzotriazolil-N-oxi-tri (dimetil-amino-foszfónium) -hexaf luor-foszfát, Dpr = 2,3-diamino-propionsav; DCC = N,N’-diciklohexil-karbodiimid; DCU = N,N1-diciklohexil-karbamid; DIEA = diizopropil-etil-amin, DMF = N,N'-dimetil-formamid; EDT = etán-ditiol; FAB-MS = gyors atombombázásos tömegspektrometria; Fmoc =
9-fluorenil-metil-oxi-karbonil; HOBt = 1-hidroxi-benzotriazol; HPLC = nagynyomású folyadékkromatográfia; iPrOH = izopropanol; PAM = fenil-acetamido-metil; NKA = neurokinin A; SP = P anyag; PIP = piperidin; TFA = trifluor-ecetsav; Fór = formil; Me = metil; Ac = acetil; Fm = fluorenil-metil; PyBop = benzotriazol-1-il-oxi-pirrolidino-foszf ónium-hexaf luoro-f oszf át.
1. Példa
Ciklo(Met-Asp-Trp-Phe-Leu előállítása [olyan (I) általános képletű vegyület, ahol Y = Xx = X2 = = X3 = X4 = X5 = X6 = -NHCO-; m = n = 1; Rx = -CH2-CH (CH3) 2; R2 = (1) képletű csoport; R3 = -CH2-CgH5,· R4 = -CH2-CH2-SCH3; és a • · · · · 4 • ··· ··· « « · 4 « · • ·4 ·» ··«
- 12 Clr C2, C3, C4, C5, Cg szénatomok L-konfigurációjúak] (1) vegyület (a) H-Met-Asp-Trp-Phe-Dpr-Leu-OH szekvenciával bíró monociklusos peptid szintézise
Applied BioSystem 430A (Foster City, CA, USA) típusú félautomata peptidszintézis-reaktorba betáplálunk 0,625 g Boc-Leu-OCH2-PAM gyantát (Applied BioSystem, USA, 0,8 mekv./g), amely 0,5 mmól amincsoporttal egyenértékű. A Boc csoportot 33 %-os diklór-metános trif luor-ecetsawal 1,5 percig, és 50 %-os diklór-metános trifluor-ecetsawal 18,5 percig hidrolizáljuk, majd 10 %-os DMF-es DIEA oldattal 2 percig semlegesítjük. A következő aminosavmaradékokat a megadott sorrendben, a zárójelben megjelölt mennyiségben reagáltatjuk: Boc-Dpr(Fmoc)-OH (0,852 g), Boc-Phe-OH (0,512 g), Boc-Trp(CHO)-OH (0,664 g), Boc-Asp(OFm)-OH (0,822 g).
Az első acilezés 1 órán át tart. A gyantát mossuk, és a reakcióelegyben Kaiser eljárással ninhidrin próbát végzünk. Negatív válasz esetén a Boc csoportot a fent leírt módon hidrolizáljuk, majd ezt követően a következő aminosavat kapcsoljuk. A Boc-Dpr(Fmoc)-OH-val való acilezést úgy hajtjuk végre, hogy 2 mmól aminosavat és 2 mmól PyBop oldatot adunk DMF-ban a gyantához, amelyről a védőcsoportot eltávolítottuk. A Boc-PheOH-t és a Boc-Trp(CHO)-OH-t szimmetrikus anhidrid formájában kapcsoljuk 2 mmól aminosavat 5 ml diklór-metánban oldva. Az oldat hőmérsékletét 0 °C-ra állítjuk be, és hozzáadunk 1 ml 0,5 mól/1es diklór-metános diciklohexil-karbodiimid-oldatot. 15 perc elteltével a diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és a kapott oldatot a védőcsoportjától megfosztott gyantához adjuk. A Boc>«·· • ·
- 13 -Asp(OFm)-OH kapcsolását úgy hajtjuk végre, hogy a védőcsoporttól megfosztott gyantához hozzáadunk DMF-ban lévő 2 mmól aminosavat és 2 mmól HOBt-t, és 2 perc múlva a szuszpenzióhoz 4 ml 0,5 mól/l-es diklór-metános DCC oldatot adunk. Az Asp és Dpr oldalláncokon lévő fluorenilcsoportokat 20 térfogat%-os dimetil-formamidos piperidinoldattal való kezeléssel (15 ml, kétszer 3, illetve 7 percig) való kezeléssel távolítjuk el. A β-amino- és β-karboxil-csoportok közötti kondenzációs reakciót 0,25 mól/les, dimetil-formamidos PyBop oldat (3 ekvivalens) alkalmazásával valósítjuk meg 6 ekvivalens DIEA jelenlétében, a reagáltatást a Kaiser tesztre adott negatív válasz eléréséig folytatjuk.
0,498 g szimmetrikus anhidrid formájában lévő aktivált Boc-Met-OH-t terminális aminocsoportjának védőcsoporttól való mentesítése után kapcsolunk, a triptofánról a formilcsoportot 120 ml 1 mól/l-es TMSiBr oldat és 1 mól/l-es tioanizol oldat - mindkettő TFA-ban - alkalmazásával, 1,2 ml m-krezol és 1,2 ml EDT jelenlétében való kezeléssel távolítjuk el. Az elegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd az oldsatot szűrjük, a gyantát TFA-val mossuk, és szárítjuk. A száraz gyantát teflon reaktorba helyezzük 1 ml anizollal és 1 ml dimetil-szulfiddal együtt. Az elegy hőmérsékletét -50 °C-ra állítjuk be, és 10 ml hidrogén-fluoridot desztillálunk bele, majd az elegyet 60 percig jégfürdőben folyamatosan keverjük. A hidrogén-fluoridot ezután nitrogéngáz átáramoltatással eltávolítjuk. A kapott nyersterméket szívatással szárítjuk mintegy 2 órán át, 15 ml etil-éterrel kétszer mossuk, majd 50 %-os ecetsav 15-15 ml-ével háromszor extraháljuk, a használt gyantát pórusos szűrőtölcséren való szűréssel távolítjuk el. A kapott oldatot vízzel hígítjuk, és fa• ·« · ·4· • 4 ··♦ • · » · · • 44 94 ···
- 14 gyasztva-szárítjuk. Végül a peptidet fordított fázisú kromatográfiás eljárással tisztítjuk, és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással Varian LC Star 9010 Vydac C18 0,46 x 25 cm-es oszlopon jellemezzük, eluensként lineáris acetonitril gradienst alkalmazunk, a felhasznált oldatok: B fázis: 0,1 térfogat% trifluor-ecetsav-tartalmú, A fázis: 0,1 térfogat% vizes trifluor-ecetsav-tartalmú, a gradiensben a B fázis 5 %-tól 70 %-ig növekvő 50 perc alatt, az áramlási sebesség 1 ml/perc, UV detektálást végzünk 210 nm-nél. A retenciós idő (Rt) 26,3 perc, a kromatográfiás tisztaság > 99 %-nál. FAB-MS: (M + H)+ = 779.
b) Gyűrűzárás az (a) lépés termékén mg, az a) lépésben kapott terméket 90 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz 47 mg PyBOP-t és 20 μΐ DIEA-t adunk. A kapott oldatot 0 °C hőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd a dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk, és a kapott elegyet fagyasztva-szárítjuk. Az (1) vegyületet fordított fázisú folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, analitikai nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással Varian LC Star 9010 Vydac C18 0,46 x 25 cm-es oszlopon jellemezzük, eluensként lineáris acetonitril gradienst alkalmazunk, a felhasznált oldatok: B fázis: 0,1 térfogat% trifluor-ecetsav-tartalmú, A fázis: 0,1 térfogat% vizes trifluor-ecetsav-tartalmú, a gradiensben a B fázis 5 %-tól 70 %ig növekvő 50 perc alatt, az áramlási sebesség 1 ml/perc, UV detektálást végzünk 210 nm-nél. A retenciós idő (R-t) 29,5 perc, a kromatográfiás tisztaság > 99 %-nál.
FAB-MS: (Μ + H)+ = 761.
A következőkben a találmány szerinti vegyületek biológiai aktivitását ismertetjük.
A találmány szerinti vegyületek neurokinin A receptorral agonistaként vagy antagonistaként való kölcsönhatásra való kapacitását egy olyan készítmény alkalmazásával határozzuk meg, amelyre jellemző, hogy tachikininre és a megfelelő peptidekre adott biológiai válasza kizárólag a neurokinin A receptorok (NK2 receptor) által meghatározott. Ez a készítmény izolált nyúl-tüdőartéria, amelyet tachikininek által kiváltott dózisfüggő összehúzódásnak teszünk ki [Rovero és munkatársai, Neuropeptides, 13, 263-270, (1989)]. A vizsgált peptidek aktivitásának meghatározása olyan NKA koncentráció (3 nmól/liter) alkalmazásán alapszik, amely 45 %-os maximális hatást vált ki. A vizsgálandó peptideket növekvő koncentrációban adagoljuk a készítményekhez. Aktivitásukat mint az NKA-ra adott válasz gátlását határozzuk meg.
Például az 1. vegyület 1 mól/1 koncentrációban vizsgálva izolált nyúl-tüdőartériában a neurokinin A-ra adott választ 100 %-ban gátolja.
A találmány szerinti vegyületek P anyag receptorral (NK-1 receptor) való kölcsönhatásra való hajlamosságát in vitro vizsgálatban határozzuk meg, ahol a tachikinin és a megfelelő peptidek által kiváltott biológiai válasz kizárólag a P anyag receptoroktól függő. A vizsgálati készítmény izolált tengerimalac ileum, amelyet tachikininek által kiváltott dózisfüggő összehúzódásnak teszünk ki [Lee és mtsai, Schmied. Arch. Pharmacol., 318, 281-287, (1982)]. A találmány szerinti termékek aktivitásának meghatározása a vizsgálatban 10 nmól/1 SP-metil-észter koncentráció alkalmazása mellett történik, amely a maximális válasz 45 %-át váltja ki [S. Dión és munkatársai, Life Sci., 41.
2269-2278 (1987)]. A vizsgálandó vegyületeket növekvő koncentrációkban adjuk a készítményhez. Aktivitásukat az SP-re adott válasz gátlásaként határozzuk meg.
Például az 1. példa szerinti vegyület 10 mmól/1 koncentrációban az SP-metil-észterre adott választ 100 %-ban gátolja.

Claims (40)

1. Az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
Xl, X2, X3, X4, X5 és Xg azonos vagy különböző, jelentésük -NR'-CO-, -CO-NR'- általános képletű csoport, ahol R' jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
Y jelentése -CONR-, -NRCO-, -0C0-, -COO-, -SS-, -CH2-NR-,
-NR-CH2-, —CH2—CH2—, cisz- vagy transz-CH=CH-, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
Rl, R2, R3 és R4 hidrofób csoportok, n és m azonos vagy különböző, értékük 1 és 4 közötti egész szám.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rj_, R2, R3 és R4 jelentése a következő:
a) a -CnH2n+i általános képletnek megfelelő egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok, ahol n értéke 0 vagy 1 és 4 közötti egész szám;
b) a -CnH2n-U-W általános képletnek megfelelő egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok, ahol n értéke 1 és 4 közötti egész szám; továbbá U jelentése -0-, -C0-, -C00-, -CONH-, -S-, guanidinocsoport vagy -NH-, és W jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos hidrofób csoport;
c) -CH2CgH3XY, ahol X és Y azonos vagy különböző, jelentésük hidrogén- vagy halogénatom, -OH, -NH2, -CH3, amelyek a benzolgyűrűben orto-, méta- vagy para-helyzetűek;
d) -CH2CgH4X, ahol X jelentése -0R, -SR, -NHR, ahol R jelentése egy 1-10 szénatomos hidrofób csoport;
e) -CgH3XY, ahol X és Y azonos vagy különböző, jelentésük hidrogén- vagy halogénatom, OH, NH2, CH3, amelyek a benzolgyűrű orto-, méta- vagy para-helyzetében helyezkednek el;
f) -ch2c6h1i;
g) 1-metil-naftil-csoport, 2-metil-naftil-csoport,
h) -CH2-imidazol;
i) -CH2-indol;
l) -CH2-(furanil-3-il)
m) -CH2-(piridil-3-il)-;
n) -CH2-(imidazolil-3-il)-csoport;
o) adott esetben helyettesített -(CH2)3-csoport, amely két szomszédos X helyettesítő egyikével együtt gyűrűt alkotva a prolin, hidroxi-prolin vagy dehidroprolin oldalláncot alkotja, a többi helyettesítő jelentése az 1. igénypontban megadott.
3. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rí, R2, R3 és R4 jelentése az alábbi aminosavak valamelyikének oldalláncai: glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, metionin, fenilalanin, tirozin, triptofán, prolin, hisztidin, norleucin, norvalin, alloizoleucin, dehidroprolin, hidroxiprolin, ciklohexil-glicin (Chg), α-amino-n-vajsav (Aba), ciklohexil-alanin (Cha), amino-fenil-vajsav (Pba), az aromás gyűrű orto-, méta- vagy para-helyzetében mono- vagy diszubsztituált fenilalanin, ahol a helyettesítők az alábbi csoportok lehetnek: 1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, β-2-tienil-alanin-, β-3-tienil-alanin-, β-2-furanil-alanin-, β-3-furanil-alanin-, β-2-piridil-alanin-, β-3-piridil-alanin, β-4-piridil-alanin-, β-(1-naftil)-alanin-, B-(2-naftil)-alanin-csoport; szerin, treonin és tirozin O-alkilált származékai; cisztein S-alkilált származéka, homocisztein
S-alkilált származéka, alkilált lizin és ornitin; és 2,3-diamino-propionsav; vagy olyan nem-hidrofób aminosavak oldalláncai, amelyek funkcionális csoportjaik származékká alakítása révén hidrofóbbá tettek, ezen aminosavak körébe tartoznak a szerin, treonin, cisztein, aszparaginsav, aszparagin, glutaminsav, glutamin, terc-karboxi-glutaminsav, arginin, ornitin és lizin.
4. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 = -CH2CH(CH3)2
R2 = -CH2C6H5,
R3 = (1) képletű csoport,
R4 = -(CH2)2-SCH3,
X1 = X2 = X3 = X4 = X5 = X6 = -CONHY = -CONHahol a királis szénatomok L-konfigurációjúak.
5. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Y jelentése -NHCO-, a többi helyettesítő jelentése a 4. igénypontban megadott.
6. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R4 jelentése -CH2-CgH^^, a többi helyettesítő jelentése a 4. igénypontban megadott.
7. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Y jelentése -NHCO-, a többi helyettesítő jelentése a 6. igénypontban megadott.
8. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 és R4 azonos, jelentésük -CH2-CgH5, Rí és R3 azonos, jelentésük (1) képletű csoport, a többi helyettesítő je- lentése a 4. igénypontban megadott.
9. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Y jelentése -NHCO-, a többi helyettesítő jelentése a 8. igénypontban megadott.
10. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Y jelentése -SS-, a többi helyettesítő jelentése a 4. igénypontban megadott.
11. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Y jelentése -CH2-CH2-, a többi helyettesítő jelentése a 4. igénypontban megadott.
12. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Y jelentése cisz -CH=CH-, a többi helyettesítő jelentése a 4. igénypontban megadott.
13. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Y jelentése transz -CH=CH-, a többi helyettesítő jelentése a 4. igénypontban megadott.
14. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Y jelentése -CH2NH-, a többi helyettesítő jelentése a 4. igénypontban megadott.
15. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Y jelentése -NHCH2-, a többi helyettesítő jelentése a 4. igénypontban megadott.
16. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben m és n értéke 1, a többi helyettesítő jelentése a 4. igénypontban megadott.
17. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben m értéke 2 és n értéke 4, a többi helyettesítő jelentése a 4. igénypontban megadott.
• · · • · · • · ··
18. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Χχ, X2 , X3, X4, X5 és Xg azonos, jelentésük NHCO-, a többi helyettesítő jelentése a 4. igénypontban megadott .
19. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Y jelentése -NHCO-, a többi helyettesítő jelentése a 18. igénypontban megadott.
20. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R4 jelentése -CH2-CgHn, a többi helyettesítő jelentése a 18. igénypontban megadott.
21. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Y jelentése -NHC0-, a többi helyettesítő jelentése a 20. igénypontban megadott.
22. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 és R4 azonos, jelentésük -CH2-CgH5, és R3 azonos, jelentésük (1) képletű csoport, a többi helyettesítő jelentése a 18. igénypontban megadott.
23. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Y jelentése -NHCO-, a többi helyettesítő jelentése a 22. igénypontban megadott.
24. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Y jelentése -SS-, a többi helyettesítő jelentése a 18. igénypontban megadott.
25. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Y jelentése -CH2-CH2-, a többi helyettesítő jelentése a 18. igénypontban megadott.
26. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Y jelentése (cisz) -CH=CH-, a többi helyettesítő
- 22 jelentése a 18. igénypontban megadott.
27. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Y jelentése (transz) -CH=CH-, a többi helyettesítő jelentése a 18. igénypontban megadott.
28. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben m és n értéke 1, a többi helyettesítő jelentése a 18. igénypontban megadott.
29. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben m értéke 1, n értéke 2, a többi helyettesítő jelentése a 18. igénypontban megadott.
30. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben m értéke 1, n értéke 3, a többi helyettesítő jelentése a 18. igénypontban megadott.
31. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben m értéke 1, n értéke 4, a többi helyettesítő jelentése a 18. igénypontban megadott.
32. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben m értéke 2, n értéke 1, a többi helyettesítő jelentése a 18. igénypontban megadott.
33. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben m értéke 2, n értéke 3, a többi helyettesítő jelentése a 18. igénypontban megadott.
34. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben m és n értéke 2, a többi helyettesítő jelentése a 18. igénypontban megadott.
35. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben m értéke 2, n értéke 4, a többi helyettesítő jelentése a 18. igénypontban megadott.
36. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az 5- és 6-helyzetű szénatomok D-konfigurációjúak, a többi helyettesítő jelentése a 4. igénypontban megadott.
37. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben minden királis szénatom D-konfigurációjú, a helyettesítők jelentése a 4. igénypontban megadott.
38. Gyógyászati készítmények, amelyek (I) általános képletű hatóanyagot és megfelelő hordozóanyagot tartalmaznak.
39. A 38. igénypont szerinti gyógyászati készítmények alkalmazása tachikinin antagonistaként.
40. A 38. igénypont szerinti gyógyászati készítmények alkalmazása artritisz, asztma, gyulladások, tumornövekedés, gasztrointesztinális hipermotilitás, Huntington-kór, neuritisz, neuralgia, migrén, magas vérnyomás, vizelet visszatartási képtelenség, csalánkiütés, karcinoid tünetegyüttes, influenza és meghűlés kezelésére.
HU9402977A 1992-04-15 1993-04-13 Process for producing tachykinin antagonist tricyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them HUT70189A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITFI920089A IT1262902B (it) 1992-04-15 1992-04-15 Composti triciclici antagonisti delle tachichinine, loro preparazione e loro uso in composizioni farmaceutiche.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9402977D0 HU9402977D0 (en) 1995-02-28
HUT70189A true HUT70189A (en) 1995-09-28

Family

ID=11350056

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402977A HUT70189A (en) 1992-04-15 1993-04-13 Process for producing tachykinin antagonist tricyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP0636146B1 (hu)
JP (1) JPH08500331A (hu)
KR (1) KR950700935A (hu)
CN (1) CN1039126C (hu)
AT (1) ATE156135T1 (hu)
AU (1) AU671118B2 (hu)
BG (1) BG99110A (hu)
BR (1) BR9306248A (hu)
CA (1) CA2118253A1 (hu)
CZ (1) CZ254294A3 (hu)
DE (1) DE69312698T2 (hu)
DK (1) DK0636146T3 (hu)
ES (1) ES2105265T3 (hu)
FI (1) FI944838A0 (hu)
GR (1) GR3024348T3 (hu)
HR (1) HRP930814A2 (hu)
HU (1) HUT70189A (hu)
IL (1) IL105381A (hu)
IT (1) IT1262902B (hu)
MX (1) MX9302161A (hu)
NO (1) NO943861D0 (hu)
NZ (1) NZ251969A (hu)
RO (1) RO112872B1 (hu)
RU (1) RU94045890A (hu)
SK (1) SK124294A3 (hu)
TW (1) TW234718B (hu)
WO (1) WO1993021227A1 (hu)
ZA (1) ZA932644B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1277835B1 (it) * 1995-03-13 1997-11-12 Menarini Farma Ind Composti biciclici, loro preparazione ed uso in composizioni farmaceutiche
IT1283171B1 (it) * 1996-03-01 1998-04-16 Interdipartimentale Di Ricerca Composti solubili antagonisti delle tachichinine loro preparazione e loro uso in composizioni farmaceutiche
IT1291776B1 (it) 1997-02-07 1999-01-21 Menarini Ricerche Spa Composti monociclici a quattro residui bifunzionali, aventi azione nk-2 antagonista
IT1307809B1 (it) 1999-10-21 2001-11-19 Menarini Ricerche Spa Composti monociclici basici ad azione nk-2 antagonista, processi difabbricazione e formulazioni che li contengono.
EP1297826A1 (en) * 2001-09-27 2003-04-02 Menarini Ricerche S.p.A. Nasal pharmaceutical compositions containing a NK-2 antagonist

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8807246D0 (en) * 1988-03-25 1988-04-27 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE3915361A1 (de) * 1989-05-11 1990-11-15 Merck Patent Gmbh Cyclopeptide

Also Published As

Publication number Publication date
EP0636146B1 (en) 1997-07-30
HRP930814A2 (en) 1996-12-31
RO112872B1 (ro) 1998-01-30
CN1039126C (zh) 1998-07-15
SK124294A3 (en) 1995-07-11
IT1262902B (it) 1996-07-22
TW234718B (hu) 1994-11-21
NO943861L (no) 1994-10-13
AU4039593A (en) 1993-11-18
RU94045890A (ru) 1996-09-10
CZ254294A3 (en) 1995-07-12
KR950700935A (ko) 1995-02-20
MX9302161A (es) 1994-05-31
DE69312698T2 (de) 1997-12-04
ITFI920089A0 (it) 1992-04-15
FI944838A (fi) 1994-10-14
BG99110A (bg) 1995-09-29
DK0636146T3 (da) 1998-02-23
WO1993021227A1 (en) 1993-10-28
FI944838A0 (fi) 1994-10-14
ZA932644B (en) 1993-10-22
CN1080916A (zh) 1994-01-19
CA2118253A1 (en) 1993-10-28
NO943861D0 (no) 1994-10-13
JPH08500331A (ja) 1996-01-16
HU9402977D0 (en) 1995-02-28
AU671118B2 (en) 1996-08-15
ATE156135T1 (de) 1997-08-15
DE69312698D1 (de) 1997-09-04
BR9306248A (pt) 1998-06-23
IL105381A (en) 1998-02-22
ITFI920089A1 (it) 1993-10-15
EP0636146A1 (en) 1995-02-01
ES2105265T3 (es) 1997-10-16
GR3024348T3 (en) 1997-11-28
NZ251969A (en) 1997-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI104253B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten nonapeptidibombesiiniantagonistien valmistamiseksi
NZ230384A (en) Peptides having neuropeptide y agonist activity
US5731285A (en) Tachiquinine antagonist tricyclic compounds, preparation of same and pharmaceutical compositions containing such compounds
JP3568952B2 (ja) 5位及び6位に修飾アミノアシル残基を有するlhrh拮抗薬
JPH0317098A (ja) 合成ペプチド及びその塩並びにそれらの製造法
HUT70189A (en) Process for producing tachykinin antagonist tricyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them
KR100405009B1 (ko) 바이싸이클릭타치키닌길항제,그의약제,및약제학적조성물로사용하는그의용도
EP0741743B1 (en) Cyclic neurokinin a antagonists
CA2405724C (en) Substance p analogs for the treatment of cancer
US5786447A (en) Opioid peptide analogs
EP0894093B1 (en) Soluble tachykinin antagonists, the preparation and use thereof
EP0541662B1 (en) Synthetic peptides that antagonize neurokinin a, their salts and their manufacturing processes
EP0606222A1 (en) Cyclic hexapeptides as tachyquinin antagonists, their preparation and pharmaceutical compositions thereof
EP0217804A1 (en) ANALOGS OF SUBSTANCES P.

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee