RO112872B1 - Derivati triciclici antagonisti ai tahichininei - Google Patents
Derivati triciclici antagonisti ai tahichininei Download PDFInfo
- Publication number
- RO112872B1 RO112872B1 RO94-01666A RO9401666A RO112872B1 RO 112872 B1 RO112872 B1 RO 112872B1 RO 9401666 A RO9401666 A RO 9401666A RO 112872 B1 RO112872 B1 RO 112872B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- substituents
- meanings
- derivatives according
- derivatives
- groups
- Prior art date
Links
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims description 6
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 64
- -1 1-methyl-naphthyl Chemical group 0.000 claims description 19
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 16
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 16
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 8
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 claims description 7
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 5
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 5
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 5
- OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-pyrrol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1NCC=C1 OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical class C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Chemical class CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004473 Threonine Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 claims description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010052402 Gastrointestinal hypermotility Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical class SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 claims description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Chemical class SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 3
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 claims description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 claims description 3
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 3
- PDRJLZDUOULRHE-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-pyridin-2-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=N1 PDRJLZDUOULRHE-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- FQFVANSXYKWQOT-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-pyridin-4-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=NC=C1 FQFVANSXYKWQOT-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- UBXUDSPYIGPGGP-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-phenylbutanoate Chemical compound CCC(N)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 UBXUDSPYIGPGGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940095054 ammoniac Drugs 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- WTOFYLAWDLQMBZ-LURJTMIESA-N beta(2-thienyl)alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CNMAQBJBWQQZFZ-LURJTMIESA-N (2s)-2-(pyridin-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CC=N1 CNMAQBJBWQQZFZ-LURJTMIESA-N 0.000 claims 1
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims 1
- ATAFDSCDEDHMOK-UHFFFAOYSA-N 3,3-diaminopropanoic acid Chemical compound NC(N)CC(O)=O ATAFDSCDEDHMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002994 phenylalanines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003355 serines Chemical class 0.000 claims 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 11
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 10
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 10
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 3
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 3
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102100037342 Substance-K receptor Human genes 0.000 description 3
- 101710116609 Substance-K receptor Proteins 0.000 description 3
- 102100037346 Substance-P receptor Human genes 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 3
- IHXHBYFWSOYYTR-ZDUSSCGKSA-N (2s)-3-(1-formylindol-3-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CN(C=O)C2=C1 IHXHBYFWSOYYTR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical group [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- IMUSLIHRIYOHEV-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C IMUSLIHRIYOHEV-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DFZVZEMNPGABKO-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CN=C1 DFZVZEMNPGABKO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- VOIZSAUUYAGTMS-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-3-thiophen-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CSC=1 VOIZSAUUYAGTMS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- NHLRMCFWGFPSLT-IBGZPJMESA-N (2s)-4-(9h-fluoren-9-ylmethoxy)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NHLRMCFWGFPSLT-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- SCCCIUGOOQLDGW-UHFFFAOYSA-N 1,1-dicyclohexylurea Chemical group C1CCCCC1N(C(=O)N)C1CCCCC1 SCCCIUGOOQLDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical group C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PECYZEOJVXMISF-REOHCLBHSA-N 3-amino-L-alanine Chemical compound [NH3+]C[C@H](N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RZLZXKPCGOYHPS-UHFFFAOYSA-N 3h-dithiole;ethanol Chemical group CCO.C1SSC=C1 RZLZXKPCGOYHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 244000141359 Malus pumila Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 235000021016 apples Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- UFMMOZJMNIPSMU-UHFFFAOYSA-N fluorophosphonic acid;hexane Chemical compound OP(O)(F)=O.CCCCCC UFMMOZJMNIPSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMXCVQGKZYQFIV-CUZNLEPHSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-4-(diaminomethylideneamino)butanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5- Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 KMXCVQGKZYQFIV-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 1
- 108700016524 methyl ester- substance P Proteins 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- HIGSLXSBYYMVKI-UHFFFAOYSA-N pralidoxime chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1=CC=CC=C1\C=N\O HIGSLXSBYYMVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/22—Tachykinins, e.g. Eledoisins, Substance P; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Prezenta invenție se referă la derivați triciclici antagoniști ai tahichininei utilizabili pentru tratamentul artritelor, astmului, inflamațiilor (creșterii tumorilor, nevralgiei, hipertensiunii, hipermoti- 5 lității gastrointestinale, maladiei lui Huntington, urticariei, nevritelor, migrenei, simptomelor sindromului carcinoid, gripei și răcelilor).
Compușii antagoniști ai tahichi- io ninei sunt cunoscuți din literatură. Printre aceștia, deosebit de interesenți sunt compuși ciclici [GB-A-2216529; McKnight, British Journal of Pharmacology, 104, 2 (1991); Gilon ș.a., Bio- it polymers, voi.31,745-750 (1991);
Marbeson ș.a., Peptide, Chemistry and Biology Proceedings 12th APS, 124 (1922), Ed. Escom).
Problema pe care o rezolvă inven- 2C ția este lărgirea gamei de derivați triciclici antagoniști ai tahichininei, cu derivați având activitate farmacologică egală sau chiar superioară derivaților cunoscuți. 25
Derivații triciclici antagoniști au tahichininei, conform invenției, au formula generală (I) «, Rj \ 1 l 1 /7 Π
CH—X2— CH -Χ, - CH | (CHjIn I
X, YX,
I
I (CH,). I ' 1 '35
CH-X.-CH — X. — CH
- / « S 51 In în care Xv X2, X3, X4, X5 și Χθ, identici sau diferiți, sunt fiecare aleși dintre grupele —NR'—CQ—, —CONR'—, în 4 o care R’ este ales dintre H, alchil C^; Y este ales dintre grupele —CONR—, —NRCO—, —COO—, —CH2—NR—, —NR—CH2—, —SS—, — CH2—CH2—, —CH=CH— c/s sau trans, în care R este 4 5 ales dintre H, alchil 0ν3
Rv R2, R3 și R4 sunt fiecare o grupă hidrofobă;
n și m, identici sau diferiți, sunt fiecare un număr întreg de la 1 la 4. 50
După cum se poate observa, compușii cu formula (I) prezintă mai mulți centri chirali și este, deci, de înțeles că diferiții enantiomeri reprezintă tot obiect al prezentei invenții.
Grupele hidrofobe Rv R2, R3 și R4 constau din catene laterale ale aminoacizilor hidrofobi, atât naturali, cât și sintetici, sau din catene laterale ale aminoacizilor nehidrofobi ale căror grupe au fost derivatizate astfel, încât să le facă hidrofobe.
Radicalii R,, RP, R3 și R4 pot fi aleși dintre următoarele grupe:
a) grupe alchil lineare sau ramificate de tipul CnH2n+1 în care n este de la O până la 4;
b) grupe alchil lineare sau ramificate de tipul CnH2n—U—W în care n este de la O până la 4; U este O, CO, COO, CONH, S, guamdină, NH și W este H, o grupare hidrofobă conținând de la 1 la 10 atomi de carbon;
c) CH2CBH3XY în care X și Y, identici sau diferiți, reprezintă fiecare H, halogen, OH, NH2, CH3 în poziția orto, meta sau para a inelului benzenic;
d) CH2C6H4X în care X este OR, SR, NHR, în care R este o grupă hidrofobă conținând de la 1 la 10 atomi de carbon;
e) C6H3XY în care X și Y, identici sau diferiți, reprezintă fiecare H, halogen, OH, NHa, CH3 în poziția orto. meta sau para a inelului benzenic:
f) CH2C6H11:
g) 1-metil-naftil, 2-metil-naftil;
h) CH2-imidazol;
i) CH2-indol;
l) CH2-(furanil-3-il);
m) CH2-(piridil-3-il);
n) CH2-(imidazolil-3il);
o) o grupă —(CH2)3, eventual substituită, care ciclizează cu una sau două grupe adiacente grupelor X pentru a forma catena laterală a prolinei, hidroxiprolinei, dehidroprolinei.
Rv R2, R3 și R4 pot fi catenele laterale ale amoniacizilor aleși dintre glicină, alanină, valină, leucină, izoleucină, metionină, fenilalanină, tirozină, triptofan, pralină, histidină, norleucină, norvalină, aloizoleucină, dehidroprolină, hidroxiprolină, ciclohexil-glicină (Chg), acid
RO 112872 Bl a/fa-amino-n-butiric (Aba), ciclohexîlalanină (Cha), acid aminofenilbutiric (Pha), fenilalanină mono- sau di-substituită în poziția orto, meta sau para a inelului aromatic cu una sau mai multe din următoarele grupe: alchil C140, alcoxi C^q, halogen, β-2-tienilalanină, β-3-tienilalanină, β-2-furanilalanină, β-3-furanil alanină, β-2-piridilalanină, β-3-piridilalanină, β-4-piridilalanină, p-1-(naftil)alanină, β-2(naftil)alanină, derivați O-alchilați ai: serinei, treoninei, tirosină, cisteină S-alchilată, homocisteină S-alchilată, lisină alchilată, ornitină alchilată, acid 2,3-diaminopropiomc:
sau catenele laterale ale aminoacizilor nehidrofobi ale căror grupe funcționale au fost derivatizate pentru a-i face hidrofobi, aleși dintre grupele formate de serină, treonină, cisteină, acid aspartic, aspargină, acid glutamic, glutamină, acid tcarboxiglutamic, arginină, ornitină, lisină. Dintre produsele cu formula (I), definite anterior, preferate sunt cele în care:
1) R. = —CH2CH(CH3)2 Ra = —CH2C6H5
Rd = — (CH2)2—SCH3
X1 = x2 = x3 = x4 = x5 = X6 = — CONH—
Y = —CONH— și în care atomii de carbon chirali prezintă configurație L.
2) Y = — NHCO— ceilalți substituienți având semnificațiile de la punctul (1) de mai sus.
3) R4 = —CH2—C θ H n ceilalți substituienți având semnificațiile de la punctul (1).
4) Y = —NHCO— ceilalți substituienți având semnificațiile de la punctul (3)
5) R2 = R4 = — CH2—C6H5
R1 = R3 = &
ceilalți substituienți având semnificațiile de la punctul (1).
6) Y = — NHCO— ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (5).
7) Y = —SS— ceilalți substituienți având semnificațiile de la punctul (1).
8) Y = —CH2—CH2— ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul [1).
9) Y = — CH=CH— [cis] ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (1).
10) Y = — CH=CH— [trans] ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (1).
11) m = n = 1 ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (1).
12) m = 1, n = 2 ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (1).
13) m = 1, n = 3, ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (1).
14) m = 1, n = 4 ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (1).
15) m = 2, n= 1 ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (1).
16) m = 2, n = 2 ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (1).
17) m=2,/?=3 ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (1).
18) m= 2, n= 4 ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (1).
19) X1 = X2 = X3 = X4 = X5 = X6 = _NHCO— ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (1).
20) Y = —NHCO— ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (19).
21) R4 = —CH2—C^ ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (1 9).
22) Y = — NHCO— ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (15).
23) R2 = R4 = —CH2—C6H5
RO 112872 Bl
ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul [19],
24) Y = — NHCO— ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (23).
26) Y = —SS— ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (1 9).
26) Y = — CH2—CH2— ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (19).
27) Y = — CH=CH— (c/s) ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (1 9).
28) Y = — CH=CH— (trans) ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (19).
29) m=n=1 ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (19).
30) m = 2; n = 4 ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (19).
31) atomii de carbon din pozițiile 5 și 6 au configurație D, iar ceilalți substituienți au semnificațiile date la punctul (1).
32) toți atomii de carbon chirali prezintă configurația D, toți ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (1 ].
Compușii cu formula (I), conform invenției, pot fi preparați prin tehnici de sinteză cunoscute, conform Schroedar ș.a., The Peptides, voi. 1, Academic Press, 1965; Bodansky ș.a., Petptide Synthesis, Interscience Publishers, 1966; Barany și Merrifield, The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, 2, Cap. 1, Academic Press, 1 980.
Dintre metodele de preparare cunoscute compușii, conform invenției, pot fi preparați după următoarele metode selecționate.
i) sinteza, în soluție, a catenei de peptide lineare prin cuplarea aminoacizilor N-protejați și activați adecvat cu un aminoacid sau cu o catenă peptidică C6 protejată, cu izolarea intermediarilor, urmată de deprotecția selectivă a catenelor terminate în C- sau în N-, ciclizarea în solvenți polari organici diluați, deprotecția selectivă a catenelor laterale și ciclizarea lor în soluții diluate de solvenți polari organici (conform BodanskyBodansky, The procedure of peptide synthesis, Springer Verlag, 1984).
ii) sinteza în fază solidă a catenei peptidice de la capătul terminat în C la cel terminat în N pe un suport polimeric insolubil, ciclizarea în fază solidă a catenelor laterale deprotejate anterior urmată de detașarea de suportul polimeric prin hidroliză în acid fluorhidric anhidru conținând agenți de detașare adecvați sau în acid trifluoracetic conținând agenți de detașare și ciclizarea peptidei monociclice în soluții diluate de solvenți organici polari. Procedeul descris anterior poate fi realizat și prin sinteza în fază solidă a catenei peptidice de la capătul terminat în C la cel terminat în N pe un suport polimeric insolubil, detașarea de suportul polimeric prin hidroliză în acid fluorhidric anhidru conținând agenți de detașare adecvați, ciclizarea capetelor terminate în C și N în soluții diluate de solvenți organici polari, deprotecția catenelor laterale și ciclizarea lor în soluții diluate de solvenți organici polari (conform metodei descrise de Atherton ș.a. în Bioorganic Chemistry, 8,351,1979; de Merrifield în J.Am.Chem.Soc., 85, 2149-2154 (1963)). Prima reacție de ciclizare poate fi efectuată direct pe suportul solid insolubil (conform A.M.Felix ș.a., Int.Pep.Prot.Res., 31,231,1988; P.Rovero ș.a.ș., Tetrahedron Letters 32,23,2639 (1991), în timp ce a doua ciclizare poate fi efectuată în soluție conform procedeelor cunoscute în chimia legăturilor peptidice (conform Kopple K.O., J.Pharmaceutical Sci., 61, 1365, 1972).
Conform unei metode, produsul dorit poate fi obținut cu rășină PAM (fenilacetoamidometil-A.R.Mitchell ș.a., J. Org. Chem., 43,2845, 1978] funcționalizată cu un aminoacid protejat cu o
RO 112872 Bl grupă Boc la capătul terminat cu N. Ca aminoacizi legați direct de rășină se preferă cei hidrofobi cum ar fi Leu. După introducerea altui aminoacid în secvență, se poate efectua prima ciclizare a catenelor laterale ale aminoacizilor preferați, după deprotecția lor selectivă și activare. Peptidă monociclică poate fi îndepărtată cu acid fluorhidric lichid. Peptidă liberă la capetele terminate în C și N poate fi ciclizată conform metodelor de sinteză cunoscute.
De aceea, compușii, conform invenției sunt adecvați pentru tratamentul artritelor, astmului, inflamațiilor, creșterii tumorilor, hipermotilității gastrointestinale, maladiei lui Huntington, nevritelor, nevralgiei, migrenei, hipertensiunii, pierderilor de urină, urticariei, simptomelor sindromului carcinoid, gripei și răcelilor.
Compușii cu formula (I), conform invenției, pot fi adecvați pentru administrare terapeutică la animale și la om pe cale parenterală, orală, prin inhalații și sublingual cu efecte farmaceutice determinate de proprietățile descrise. în cazul administrării parenterale (intravenos, intramuscular, intradermic), compușii pot fi folosiți sub formă de soluții sterile sau de preparate uscate prin congelare. în cazul administrării orale, se utilizează preparate cum ar fi tabletele, capsulele și siropurile. Pentru utilizări pe cale dermică se folosesc cremele și pomezile. în cazul instalării nazale, inhalațiilor și administrării sublinguale, compușii, conform invneției, se utilizează sub formă de soluții apoase, aerosoli sau capsule.
Dozele de ingredient activ în compozițiile menționate anterior variază de la 0,1 la 10 mg/kg corp.
Derivații având formula (I), conform invenției, prezintă avantaje prin faptul că sunt mai eficienți ca antagoniști ai tahichinmei comparativ cu alți antagoniști analogi, de aceea ei pot fi administrați în doze mai mici.
în continuare, se prezintă un exemplu de realizare, a invenției.
Prepararea cicloiMet-Asp-Trp-PheLeu) [Compusul cu formula (I) în care: Y = X-i = X2 = X3 = X4 = X5 = X6 = —NHCO—;
m=n=1; R1 = —CH2—CH(CH3)2; R2 = —CH2— ; R3 = —CH2—C6H5; R4 = —CH2—CH2—SCH3 și atomii de carbon
C^ C2, C3, C4, C5, C6 au configurație L],
Compusul 1
a) Sinteza peptidei monociclice având următoarea secvență: H-Met-Asp-Trp-Phe-Dpr-Leu-OH.
0,625 rășină Boc-Leu-OCH2-PAM (Applied BioSystem, USA, 0,8meq/g), egală cu 0,5 mmoli grupe amino, se alimentează într-un reactor semiautomat de sinteză a peptidelor, Applied Bio System 430A (Foster City, CA, USA). Grupa Boc este hidrolizată cu TFA 33% în DCM timp de 1,5 min și cu TFA 50% în DCM timp de 18,5 min; apoi este neutralizată în DMF cu soluție 10% DIEA, timp de 2 min. Următoarele fragmente, în cantitățile indicate în paranteze, sunt reacționate în următoarea ordine: Boc-Dpr(Fmoc)-OH (0,852 g), BocPhe-OH (0,512 g), Boc-Trp(CHO]-OH (0,664 g], Boc-Asp(0Fm)-0H (0,822 g).
Prima acilare durează o oră. Se spală rășina și reacția este testată cu ninhidrină după metoda lui Kaiser. în cazul unui răspuns negativ, grupa Boc este hidrolizată cum s-a descris mai sus, înainte de a trece la cuplarea următorului aminoacid. Acilarea cu BocDpr(Fmoc]-OH este realizată prin adăugarea unui aminoacid (2 mmoli) și soluție de PyBop (2 mmoli] în DMF la rășina deprotejată. Boc-Phe-CH și Boc-Trp (CHO)-OH sunt cuplate în forma unei anhidride simetrice prin dizolvarea a 2 mmoli amino acid în 5 ml diclormetan. Temperatura soluției se aduce la 0°C și se adaugă 1 ml soluție 0,5 M de diciclohexil carbodiimidă. După 15 min se filtrează diciclohexilureea și soluția rezultată se adaugă la rășina deprotejată. Cuplarea Boc-Asp(OFm)-OH este realizată prin adăugarea rășinii deprotejate la aminoacid (2 mmoli] și soluție H0BI(2 mmoli) în DMF; după 2 min, la suspensie se adaugă soluție 0,5 M de DCC în DCM (4 ml]. Grupele fluorenil de pe catenele laterale ale Asp și Dpr sunt îndepărtate prin tratare cu soluție de piperidină 20%
RO 112872 Bl (v/v] în DMF (15 ml, de două ori timp de 3 și 7 min). Condensarea grupelor βamino și β-carboxil se efectuează cu o soluție 0,25 M de PyBop în DMF (3 achivalenți], în prezență de DIEA (6 echivalenți) până se obține un răspuns negativ în testul Kaiser.
Se cuplează Boc-Met-OH (0,498 g), sub formă de anhidridă simetrică, după deprotecția grupei amino terminale. Grupa formil a triptofanului se deprotejează prin tratare cu 120 ml soluție 1M de TMSiBr și soluție 1 M de tioanisol în TFA în prezența a 1,2 ml m-crezol și
1,2 ml EDT. După o oră la 0°C, se filtrează soluția, iar rășina se spală cu TFA și se usucă. Rășina uscată este introdusă într-un reactor de teflon cu 1 ml anisol și 1 ml dimetil sulfură. Temperatura amestecului este adusă la -50°C și se distilă 10 ml acid fluorhidric în amestec; după care amestecul este menținut cu agitare timp de 60 min. într-o baie de gheață. Acidul fluorhidric se îndepărtează prin barbotare cu azot. Produsul brut este uscat sub vid timp de 2 h, se spală cu eter etilic (de două ori cu 15 ml), se extrage cu acid acetic 50% (de trei ori cu 15 ml) și se filtrează printr-o pâlnie poroasă pentru îndepărtarea rășinii epuizate. Soluția rezultată este diluată cu apă și uscată prin congelare. în final, peptidă este purificată prin cromatografie cu fază inversă și caracterizată prin HPLC pe Varian LC Star 9010 Vydac C18 cu coloană de 0,46x25 cm cu un gradient liniar de acetonitril conținând 0,1 % (v/v) acid trifluoracetic (fază B) și 0,1% (v/v) acid trifluoracetic (fază A), de la 5% la 70% fază B, în timp de 50 min, cu un debit de 1 ml/min și monitorizare UV la 210 nm. Timpul de retenție = 26,3'; puritate croamtografică > 99%. FAB-MS: (M+ + H)+ = 779.
b) Ciclizarea peptidei [a] mg produs (a) obținut ca mai sus se dizolvă în 90 ml DMF. La soluție s-au adăugat 47 mg PyBOP plus 20 1 DIEA. Soluția rezultată este menținută sub agitare la 0°C, timp de 18 h după care se îndepărtează, sub vid, DMF-ul și amestecul rezultat se usucă prin con10 gelare. Compusul (1) este purificat prin cromatografie cu fază inversă și caracterizat prin HPLC analitic, pe Varian LC 9010 Vydac C18 cu coloană de 0,46 x 25 cm cu un gradient liniar de acetonitril conținând 0,1% (v/v) acid trifluoracetic (fază B) și soluția apoasă de acid trifluoracetic 0,1% (v/v) (fază A), cu 5% până la 70% fază B, în 50 min la un debit de 1 ml/min, și monitorizare UV la 210 nm. Timpul de retenție (Rt) = 29,5'; puritate cromatografică > 99%. FAB-MS (M+H)+ = 761
Activitate biologică
Capacitatea compușilor, conform invenției, de a interacționa cu receptorul A al neurochininei ca agoniști sau antagoniști a fost evaluată folosind un preparat caracterizat prin faptul că răspunsul biologic produs de tahichinină și de peptidele înrudite a fost determinat exclusiv de receptorul A al neurochininei (receptorul NK-2). Respectivul preparat a constat din arteră pulmonară de iepure afectată de o contracție, dependentă de doză, cauzată de tahichinine (Rovero ș.a., Neuropeptides, 13,263270, 1989). Determinarea activității peptidei în preparatul de testat s-a bazat pe utilizarea unei concentrații de NKA (3 nm] care produce un răspuns egal cu 45% din răspunsul maxim. Peptidele sau adăugat la preparat în concentrații crescânde. Activitatea lor s-a evaluat prin inhibarea răspunsului la NKA.
De exmeplu, compusul 1 testat la o concentrație de 1M a produs o inhibare de 100% a răspunsului la neurochinină A în artera pulmonară izolată de iepure.
Capacitatea derivatelor, conform invenției de a interacționa cu receptorul substanței P (receptor NK-1) a fost evaluată printr-un test in vitro, în care răspunsul biologic produs de tahichinină și peptidele înrudite a fost determinat, exclusiv, prin receptorul substanței P. Preparatul de testat a constat din ileon izolat de cobai, afectat de o concentrație dependentă de doză cauzată de tahichinine (Lee ș.a., Schmied. Arch. Pharmacol., 318^ 281-287, 1982). DeterRO 112872 Bl că au formula generală (I) minarea activității produselor, conform invenției, în preparatul de testat s-a bazat pe folosirea unei concentrații de ester metilic SP [10 nm] care produce un răspuns egal cu 45% din răspunsul s maxim (S.Dion ș.a., Life Sci., 41.22692278, 1987). Produsele, conform invenției, s-au adăugat la preparat în concentrații crescânde. Activitatea lor a fost evaluată, cu rezultate satisfăcătoare, ca io inhibare a răspunsului la SP.
□e exemplu, produsul 1 testat la o concentrație de 10 nM a produs o inhibare de 100% a răspunsului la esterul metilic SP. ιξ
Abreviații folosite
Pentru denumirea și abrevierea aminoacizilor s-au folosit regulile IUPACIUB și ale Comisiei pentru Nomenclatura Biochimică (Eur.J.Biochem., 1984, 138- 20 9). Când nu se specifică altceva, se înțelege că aminoacizii sunt în configurație L.
Alte abrevieri sunt următoarele:
Boc=terț-butiloxicarbonil; DCM = 25 diclormetan; BOP=benzotriazolil-N-oxitri (di-metilaminofosfoniu) hexafluorfosfat; Dpr=acid 2,3-diamino propionic; DCC = Ν,Ν'-diciclohexil carbodiimidă; DCU=N,N'diciclohexil uree; DIEA = diizopropiletil- 30 amină, DMF=N,N'-dimetilformamidă; EDT =etan ditiol; FAB-MS=spectrometrie de masă prin bombardament cu atomi rapizi; Fmoc=9-fluorenilmetiloxicarbonil; H0Bt=1-hidroxibenzotriazol; HPLC - cro- 35 matografie de lichid de înaltă presiune; ÎPrOH=izopropanol; PAM=fenilacetamidămetil; NKA=neurochinină A; SP = substanță P; PIP= piperidină; TFA=acid trifluoracetic; For=formil; Me=metil; Ac = 40 acetil; Fm=fluorenilmetil; PyBop= benzotriazol-1 -il-oxipirolidinfosfoniu hexa fluorfosfat.
Claims (39)
- Revendicări 4 51. Derivați triciclici antagoniști ai tahichininei, caracterizați prin aceea
, «2 \1 » 1 / CH -X, - CH -X, - CH 1 X, Ϋ | X. I (CH,). 1 CH -X,- CH — X. — CH /4 * J 4 1 X în care, Xv X2, X3, X4, X5 și XB, identici sau diferiți, sunt fiecare aleși dintre grupele -NR’-CO-, -CONR’-, în care R’ este ales dintre H, alchil C^3;Y este ales dintre grupele -CONR-, -NRCO-, -0C0-,-COO-, -CH2-NR-,-NR-CH2-, -SS-, -ch2-ch2, -CH=CH- cis sau trans, în care R este ales dintre H, alchil CV3;R-j, R2. R3 Și R4 sunt fiecare o grupă hidrofobă;n și m , identici sau diferiți, sunt fiecare un număr întreg de la 1 la 4. - 2. Derivați, conform revendicării1, caracterizați prin aceea că Rv R ,, R3 și R4 sunt aleși dintre următoarele grupe:a) grupe alchil lineare sau ramificate de tipul CnH2n+1 în care n este de la O până la 4;b) grupe alchil lineare sau ramificate de tipul CnH2n-LJ-W în care n este de la 1 până la 4; U este O, CO, COO, CONH, S, guanidină, NH șl W este H, o grupare hidrofobă conținând de la 1 la 10 atomi de carbon;c) CH2CsH3XY în care X șl Y, identici sau diferiți, reprezintă fiecare H, halogen, OH, NH2, CHa în poziția orto, meta sau para a inelului benzenic;d) CH2CeH4X în care, X este OR, SR, NHR, în care, R este o grupă hidrofobă conținând de la 1 la 10 atomi de carbon;e) C6H3XYîn care, X și Y, identici sau diferiți, reprezintă fiecare H, halogen, OH, NH2, CH3 în poziția orto,meta sau para a inelului benzenic;f) CH2C6H11;g) 1 - metil - naftil, 2 - metil - nafRO 112872 Bl til;h) CH2 - imidazol;i) CH2 - indol;l) CH2 -(furanil-3-il);m) CH2 -(piridil-3-il); 5n] CH2 -(imidazolil-3-il);o] o grupă -(CH2)3, eventual substituită, care ciclizează cu una din cele două grupe x adiacente, grupelor X pentru a forma catena laterală a prolinei, io hidroxiprolinei, dehidroprolinei;ceilalți substituenți având semnificațiile de la revendicarea 1.
- 3. Derivați, conform revendicării2, caracterizați prin aceea că Rv R2, is R3 și R4 sunt catenele laterale ale amoniacizilor aleși dintre glicină, alanină, valină, leucină. izoleucină, metionină, fenilalanină, tirozină, triptofan, pralină, histidină, norleucină, norvalină, aloizoleu- 20 cină, dehidroprolină, hidroxiprolină, ciclohexilglicină (Chg), acid a/fa-amino-n-butiric (Aba), ciclohexilalanină (Cha), acid aminofenilbutiric (Pba), fenilalanină mono-disubstituită în poziția orto, meta sau para 2 5 a inelului aromatic cu una sau mai multe din următoarele grupe: alchil C,.^, alcoxil C^g, halogen, β - 2 - tienilalanină, β - 3 tienilalanmă, β - 2 -furanilalanină, β - 3 furanilalanină, β - 2 - piridilalanină, β - 3 - 30 piridilalanină, β - 4 - piridilalanină, β - 1 (naftil)alanină, β - 2 - naftilalanină, derivați O-alchilați ai serinei, treoninei, tirosină, cisteină S-alchilată, homocisteină Salchilată, lisină alchilată, ornitină alchil- 35 ată, acid 2.3-diaminopropionic; sau ei sunt catenele laterale ale aminoacizilor nehidrofobi ale căror grupe funcționale au fost derivatizate pentru a-i face hidrofobi, aleși dintre grupele formate de 40 serină, treonină,cisteină, acid aspartic, asparagină, acid glutamic, glutamină, acid C-carboxiglutamic, arginină, ornitină, lisină.
- 4. Derivați, conform revendicării 453, caracterizați prin aceea căR1= -CH2CH(Ch’)2 r2= -CH2CsH5R4=(CH2)2-SCH3X1 = x2= x3 =X4= X5= x6= -CONHY = -CONHîn care, atomii de carbon chirali prezintă configurație L.
- 5. Derivați, conform revendicării3, caracterizați prin aceea căY= -NHCOceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 4.
- 6. Derivați, conform revendicării3, caracterizați prin aceea căR4 = -CHg-CgHn ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 4.
- 7. Derivați, conform revendicării3, caracterizați prin aceea căY= -NHCOceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 6.
- 8. Derivați, conform revendicării3, caracterizați prin aceea căR2 = R4 = -CH2-C6H5 ceilalți substituenti având semnificațiile din revendicarea 4.
- 9. Derivați, conform revendicării3, caracterizați prin aceea căY= -NHCOceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 8.
- 10. Derivați, conform revendicării3, caracterizați prin aceea căY= -ssceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 4.
- 11. Derivați, conform revendicării3, caracterizați prin aceea căY= -ch2-ch2ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 4.
- 12. Derivați, conform revendicării3, caracterizați prin aceea căY= -CH=CH- (c/s) ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 4.
- 13. Derivați, conform revendicării3, caracterizați prin aceea căY= -CH=CH- [trans]RO 112872 Bl ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 4.
- 14. Derivați, conform revendicării3. caracterizați prin aceea că x= -ch2nh ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 4.
- 15. Derivați, conform revendicării3, caracterizați prin aceea căY= -nhch2ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 4.
- 16. Derivați, conform revendicării3, caracterizați prin aceea că m = n = 1 ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 4.
- 17. Derivați, conform revendicării3, caracterizați prin aceea că m = 2, n = 4 ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 4.
- 18. Derivați, conform revendicării3, caracterizați prin aceea căX1 = x2 = x3 = x4 = x5 = x6 = -NHCDceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 4.
- 19. Derivați, conform revendicării3, caracterizați prin aceea căY = -NHCO- ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 18.
- 20. Derivați, conform revendicării3, caracterizați prin aceea căR4 = -CHg-CgH^ ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 18.
- 21. Derivați, conform revendicării3, caracterizați prin aceea căY = -NHCO- ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 20.
- 22. Derivați, conform revendicării3, caracterizați prin aceea căRa = R4 = -CH2-CsH5 ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 18.
- 23. Derivați, conform revendicării3, caracterizați prin aceea căY = -NHCO- ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 22.
- 24. Derivați, conform revendicării3, caracterizați prin aceea căY = -ss- ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 1 8.
- 25. Derivați, conform revendicării3, caracterizați prin aceea căY = -CHa-CH2- ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 18.
- 26. Derivați, conform revendicării3. caracterizați prin aceea căY = -CH=CH- (c/s) ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 18.
- 27. Derivați, conform revendicării3, caracterizați prin aceea căY = -CH=CH- [trans] ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 18.
- 28. Derivați, conform revendicării3, caracterizați prin aceea că m = n = 1 ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 18.
- 29. Derivați, conform revendicării3, caracterizați prin aceea că m = 1, n = 2 ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 18.
- 30. Derivați, conform revendicării3, caracterizați prin aceea că m = 1, n = 3 ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 18.
- 31. Derivați, conform revendicării3, caracterizați prin aceea că m = 1, n = 4 ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 18.
- 32. Derivați, conform revendicării3, caracterizați prin aceea că m = 2, n = 1 ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 18.
- 33. Derivați, conform revendicării3, caracterizați prin aceea căRO 112872 Bl m = 2, n = 3 ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 18.
- 34. Derivați, conform revendicării3, caracterizați prin aceea că 5 m = 2, n = 2 ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 18.
- 35. Derivați, conform revendicării3, caracterizați prin aceea că 10 m = 2, n = 4 ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 18.
- 36. Derivați, conform revendicării3, caracterizați prin aceea că atomii 15 de carbon din pozițiile 5 și 6 prezintă configurație D,ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 4.
- 37. Derivați, conform revendicării3, caracterizați prin aceea că toți 20 atomii de carbon chirali din pozițiile 5 și6 prezintă configurație D, ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 4.
- 38. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că se utilizează în compoziții farmaceutice, ca antagoniști ai tahichininei, în amestec cu purtători adecvați.
- 39. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că se utilizează pentru tratamentul artritelor, astmului, inflamațiilor, creșterii tumorilor, hipermotilității gastrointestinale, maladia lui Huntington, nevritelor, nevralgiei, migrenei, hipertensiunii, urticariei, pierderilor de urină, simptomelor sindromului carcinoid, gripei și răcelilor.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITFI920089A IT1262902B (it) | 1992-04-15 | 1992-04-15 | Composti triciclici antagonisti delle tachichinine, loro preparazione e loro uso in composizioni farmaceutiche. |
PCT/EP1993/000893 WO1993021227A1 (en) | 1992-04-15 | 1993-04-13 | Tachykinin antagonist tricyclic compounds, preparation of same and pharmaceutical compositions containing such compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RO112872B1 true RO112872B1 (ro) | 1998-01-30 |
Family
ID=11350056
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RO94-01666A RO112872B1 (ro) | 1992-04-15 | 1993-04-13 | Derivati triciclici antagonisti ai tahichininei |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0636146B1 (ro) |
JP (1) | JPH08500331A (ro) |
KR (1) | KR950700935A (ro) |
CN (1) | CN1039126C (ro) |
AT (1) | ATE156135T1 (ro) |
AU (1) | AU671118B2 (ro) |
BG (1) | BG99110A (ro) |
BR (1) | BR9306248A (ro) |
CA (1) | CA2118253A1 (ro) |
CZ (1) | CZ254294A3 (ro) |
DE (1) | DE69312698T2 (ro) |
DK (1) | DK0636146T3 (ro) |
ES (1) | ES2105265T3 (ro) |
FI (1) | FI944838A0 (ro) |
GR (1) | GR3024348T3 (ro) |
HR (1) | HRP930814A2 (ro) |
HU (1) | HUT70189A (ro) |
IL (1) | IL105381A (ro) |
IT (1) | IT1262902B (ro) |
MX (1) | MX9302161A (ro) |
NO (1) | NO943861D0 (ro) |
NZ (1) | NZ251969A (ro) |
RO (1) | RO112872B1 (ro) |
RU (1) | RU94045890A (ro) |
SK (1) | SK124294A3 (ro) |
TW (1) | TW234718B (ro) |
WO (1) | WO1993021227A1 (ro) |
ZA (1) | ZA932644B (ro) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1277835B1 (it) * | 1995-03-13 | 1997-11-12 | Menarini Farma Ind | Composti biciclici, loro preparazione ed uso in composizioni farmaceutiche |
IT1283171B1 (it) * | 1996-03-01 | 1998-04-16 | Interdipartimentale Di Ricerca | Composti solubili antagonisti delle tachichinine loro preparazione e loro uso in composizioni farmaceutiche |
IT1291776B1 (it) | 1997-02-07 | 1999-01-21 | Menarini Ricerche Spa | Composti monociclici a quattro residui bifunzionali, aventi azione nk-2 antagonista |
IT1307809B1 (it) | 1999-10-21 | 2001-11-19 | Menarini Ricerche Spa | Composti monociclici basici ad azione nk-2 antagonista, processi difabbricazione e formulazioni che li contengono. |
EP1297826A1 (en) * | 2001-09-27 | 2003-04-02 | Menarini Ricerche S.p.A. | Nasal pharmaceutical compositions containing a NK-2 antagonist |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8807246D0 (en) * | 1988-03-25 | 1988-04-27 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
DE3915361A1 (de) * | 1989-05-11 | 1990-11-15 | Merck Patent Gmbh | Cyclopeptide |
-
1992
- 1992-04-15 IT ITFI920089A patent/IT1262902B/it active IP Right Grant
-
1993
- 1993-04-13 JP JP5517974A patent/JPH08500331A/ja active Pending
- 1993-04-13 RU RU94045890/04A patent/RU94045890A/ru unknown
- 1993-04-13 DK DK93911459.1T patent/DK0636146T3/da active
- 1993-04-13 SK SK1242-94A patent/SK124294A3/sk unknown
- 1993-04-13 BR BR9306248A patent/BR9306248A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-04-13 EP EP93911459A patent/EP0636146B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-13 ES ES93911459T patent/ES2105265T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-13 NZ NZ251969A patent/NZ251969A/en unknown
- 1993-04-13 DE DE69312698T patent/DE69312698T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-13 CZ CZ942542A patent/CZ254294A3/cs unknown
- 1993-04-13 CA CA002118253A patent/CA2118253A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-13 RO RO94-01666A patent/RO112872B1/ro unknown
- 1993-04-13 HU HU9402977A patent/HUT70189A/hu unknown
- 1993-04-13 AU AU40395/93A patent/AU671118B2/en not_active Ceased
- 1993-04-13 WO PCT/EP1993/000893 patent/WO1993021227A1/en active IP Right Grant
- 1993-04-13 AT AT93911459T patent/ATE156135T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-14 IL IL105381A patent/IL105381A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-14 HR HRFI92A000089A patent/HRP930814A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1993-04-14 MX MX9302161A patent/MX9302161A/es unknown
- 1993-04-14 CN CN93104453A patent/CN1039126C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-15 TW TW082102894A patent/TW234718B/zh active
- 1993-04-15 ZA ZA932644A patent/ZA932644B/xx unknown
-
1994
- 1994-10-11 KR KR1019940703613A patent/KR950700935A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-10-13 NO NO943861A patent/NO943861D0/no unknown
- 1994-10-14 BG BG99110A patent/BG99110A/bg unknown
- 1994-10-14 FI FI944838A patent/FI944838A0/fi not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-08-01 GR GR970401994T patent/GR3024348T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2660183A1 (en) | Peptides having pharmacological activity for treating disorders associated with altered cell migration, such as cancer | |
EP0597997B1 (en) | Lanthionine bridged peptides | |
US5731285A (en) | Tachiquinine antagonist tricyclic compounds, preparation of same and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
RO112872B1 (ro) | Derivati triciclici antagonisti ai tahichininei | |
US5786335A (en) | Sulfhydryl containing peptides for treating vascular disease | |
JP3568952B2 (ja) | 5位及び6位に修飾アミノアシル残基を有するlhrh拮抗薬 | |
AU696528B2 (en) | Bicyclic tachykinins antagonists, preparation thereof and their use in pharmaceutical composition | |
EP0541662B1 (en) | Synthetic peptides that antagonize neurokinin a, their salts and their manufacturing processes | |
CA2405724C (en) | Substance p analogs for the treatment of cancer | |
KR101179963B1 (ko) | 1-데스아미노-8-디-아르기닐 바소프레신 아날로그 | |
US5786447A (en) | Opioid peptide analogs | |
JP2010150253A (ja) | 肝癌を治療するための薬剤 | |
EP0606222A1 (en) | Cyclic hexapeptides as tachyquinin antagonists, their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
KR19990087385A (ko) | 가용성 타키키닌 길항제, 그 제조 방법 및 용도 | |
Procházka et al. | The analogs of oxytocin and D-homoarginine vasopressin with bulky substituted phenylalanine in position 2 |