RO112872B1 - Derivati triciclici antagonisti ai tahichininei - Google Patents

Derivati triciclici antagonisti ai tahichininei Download PDF

Info

Publication number
RO112872B1
RO112872B1 RO94-01666A RO9401666A RO112872B1 RO 112872 B1 RO112872 B1 RO 112872B1 RO 9401666 A RO9401666 A RO 9401666A RO 112872 B1 RO112872 B1 RO 112872B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
substituents
meanings
derivatives according
derivatives
groups
Prior art date
Application number
RO94-01666A
Other languages
English (en)
Inventor
Vincenzo Pavone
Angelina Lombardi
Carlo Pedone
Carlo Alberto Maggi
Laura Quartara
Original Assignee
Menarini Farma Ind
Lab Guidotti Spa 15 Italian Jo
Malesci Sas
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Menarini Farma Ind, Lab Guidotti Spa 15 Italian Jo, Malesci Sas filed Critical Menarini Farma Ind
Publication of RO112872B1 publication Critical patent/RO112872B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/22—Tachykinins, e.g. Eledoisins, Substance P; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la derivați triciclici antagoniști ai tahichininei utilizabili pentru tratamentul artritelor, astmului, inflamațiilor (creșterii tumorilor, nevralgiei, hipertensiunii, hipermoti- 5 lității gastrointestinale, maladiei lui Huntington, urticariei, nevritelor, migrenei, simptomelor sindromului carcinoid, gripei și răcelilor).
Compușii antagoniști ai tahichi- io ninei sunt cunoscuți din literatură. Printre aceștia, deosebit de interesenți sunt compuși ciclici [GB-A-2216529; McKnight, British Journal of Pharmacology, 104, 2 (1991); Gilon ș.a., Bio- it polymers, voi.31,745-750 (1991);
Marbeson ș.a., Peptide, Chemistry and Biology Proceedings 12th APS, 124 (1922), Ed. Escom).
Problema pe care o rezolvă inven- 2C ția este lărgirea gamei de derivați triciclici antagoniști ai tahichininei, cu derivați având activitate farmacologică egală sau chiar superioară derivaților cunoscuți. 25
Derivații triciclici antagoniști au tahichininei, conform invenției, au formula generală (I) «, Rj \ 1 l 1 /7 Π
CH—X2— CH -Χ, - CH | (CHjIn I
X, YX,
I
I (CH,). I ' 1 '35
CH-X.-CH — X. — CH
- / « S 51 In în care Xv X2, X3, X4, X5 și Χθ, identici sau diferiți, sunt fiecare aleși dintre grupele —NR'—CQ—, —CONR'—, în 4 o care R’ este ales dintre H, alchil C^; Y este ales dintre grupele —CONR—, —NRCO—, —COO—, —CH2—NR—, —NR—CH2—, —SS—, — CH2—CH2—, —CH=CH— c/s sau trans, în care R este 4 5 ales dintre H, alchil 0ν3
Rv R2, R3 și R4 sunt fiecare o grupă hidrofobă;
n și m, identici sau diferiți, sunt fiecare un număr întreg de la 1 la 4. 50
După cum se poate observa, compușii cu formula (I) prezintă mai mulți centri chirali și este, deci, de înțeles că diferiții enantiomeri reprezintă tot obiect al prezentei invenții.
Grupele hidrofobe Rv R2, R3 și R4 constau din catene laterale ale aminoacizilor hidrofobi, atât naturali, cât și sintetici, sau din catene laterale ale aminoacizilor nehidrofobi ale căror grupe au fost derivatizate astfel, încât să le facă hidrofobe.
Radicalii R,, RP, R3 și R4 pot fi aleși dintre următoarele grupe:
a) grupe alchil lineare sau ramificate de tipul CnH2n+1 în care n este de la O până la 4;
b) grupe alchil lineare sau ramificate de tipul CnH2n—U—W în care n este de la O până la 4; U este O, CO, COO, CONH, S, guamdină, NH și W este H, o grupare hidrofobă conținând de la 1 la 10 atomi de carbon;
c) CH2CBH3XY în care X și Y, identici sau diferiți, reprezintă fiecare H, halogen, OH, NH2, CH3 în poziția orto, meta sau para a inelului benzenic;
d) CH2C6H4X în care X este OR, SR, NHR, în care R este o grupă hidrofobă conținând de la 1 la 10 atomi de carbon;
e) C6H3XY în care X și Y, identici sau diferiți, reprezintă fiecare H, halogen, OH, NHa, CH3 în poziția orto. meta sau para a inelului benzenic:
f) CH2C6H11:
g) 1-metil-naftil, 2-metil-naftil;
h) CH2-imidazol;
i) CH2-indol;
l) CH2-(furanil-3-il);
m) CH2-(piridil-3-il);
n) CH2-(imidazolil-3il);
o) o grupă —(CH2)3, eventual substituită, care ciclizează cu una sau două grupe adiacente grupelor X pentru a forma catena laterală a prolinei, hidroxiprolinei, dehidroprolinei.
Rv R2, R3 și R4 pot fi catenele laterale ale amoniacizilor aleși dintre glicină, alanină, valină, leucină, izoleucină, metionină, fenilalanină, tirozină, triptofan, pralină, histidină, norleucină, norvalină, aloizoleucină, dehidroprolină, hidroxiprolină, ciclohexil-glicină (Chg), acid
RO 112872 Bl a/fa-amino-n-butiric (Aba), ciclohexîlalanină (Cha), acid aminofenilbutiric (Pha), fenilalanină mono- sau di-substituită în poziția orto, meta sau para a inelului aromatic cu una sau mai multe din următoarele grupe: alchil C140, alcoxi C^q, halogen, β-2-tienilalanină, β-3-tienilalanină, β-2-furanilalanină, β-3-furanil alanină, β-2-piridilalanină, β-3-piridilalanină, β-4-piridilalanină, p-1-(naftil)alanină, β-2(naftil)alanină, derivați O-alchilați ai: serinei, treoninei, tirosină, cisteină S-alchilată, homocisteină S-alchilată, lisină alchilată, ornitină alchilată, acid 2,3-diaminopropiomc:
sau catenele laterale ale aminoacizilor nehidrofobi ale căror grupe funcționale au fost derivatizate pentru a-i face hidrofobi, aleși dintre grupele formate de serină, treonină, cisteină, acid aspartic, aspargină, acid glutamic, glutamină, acid tcarboxiglutamic, arginină, ornitină, lisină. Dintre produsele cu formula (I), definite anterior, preferate sunt cele în care:
1) R. = —CH2CH(CH3)2 Ra = —CH2C6H5
Rd = — (CH2)2—SCH3
X1 = x2 = x3 = x4 = x5 = X6 = — CONH—
Y = —CONH— și în care atomii de carbon chirali prezintă configurație L.
2) Y = — NHCO— ceilalți substituienți având semnificațiile de la punctul (1) de mai sus.
3) R4 = —CH2—C θ H n ceilalți substituienți având semnificațiile de la punctul (1).
4) Y = —NHCO— ceilalți substituienți având semnificațiile de la punctul (3)
5) R2 = R4 = — CH2—C6H5
R1 = R3 = &
ceilalți substituienți având semnificațiile de la punctul (1).
6) Y = — NHCO— ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (5).
7) Y = —SS— ceilalți substituienți având semnificațiile de la punctul (1).
8) Y = —CH2—CH2— ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul [1).
9) Y = — CH=CH— [cis] ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (1).
10) Y = — CH=CH— [trans] ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (1).
11) m = n = 1 ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (1).
12) m = 1, n = 2 ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (1).
13) m = 1, n = 3, ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (1).
14) m = 1, n = 4 ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (1).
15) m = 2, n= 1 ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (1).
16) m = 2, n = 2 ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (1).
17) m=2,/?=3 ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (1).
18) m= 2, n= 4 ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (1).
19) X1 = X2 = X3 = X4 = X5 = X6 = _NHCO— ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (1).
20) Y = —NHCO— ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (19).
21) R4 = —CH2—C^ ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (1 9).
22) Y = — NHCO— ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (15).
23) R2 = R4 = —CH2—C6H5
RO 112872 Bl
ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul [19],
24) Y = — NHCO— ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (23).
26) Y = —SS— ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (1 9).
26) Y = — CH2—CH2— ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (19).
27) Y = — CH=CH— (c/s) ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (1 9).
28) Y = — CH=CH— (trans) ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (19).
29) m=n=1 ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (19).
30) m = 2; n = 4 ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (19).
31) atomii de carbon din pozițiile 5 și 6 au configurație D, iar ceilalți substituienți au semnificațiile date la punctul (1).
32) toți atomii de carbon chirali prezintă configurația D, toți ceilalți substituienți având semnificațiile date la punctul (1 ].
Compușii cu formula (I), conform invenției, pot fi preparați prin tehnici de sinteză cunoscute, conform Schroedar ș.a., The Peptides, voi. 1, Academic Press, 1965; Bodansky ș.a., Petptide Synthesis, Interscience Publishers, 1966; Barany și Merrifield, The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, 2, Cap. 1, Academic Press, 1 980.
Dintre metodele de preparare cunoscute compușii, conform invenției, pot fi preparați după următoarele metode selecționate.
i) sinteza, în soluție, a catenei de peptide lineare prin cuplarea aminoacizilor N-protejați și activați adecvat cu un aminoacid sau cu o catenă peptidică C6 protejată, cu izolarea intermediarilor, urmată de deprotecția selectivă a catenelor terminate în C- sau în N-, ciclizarea în solvenți polari organici diluați, deprotecția selectivă a catenelor laterale și ciclizarea lor în soluții diluate de solvenți polari organici (conform BodanskyBodansky, The procedure of peptide synthesis, Springer Verlag, 1984).
ii) sinteza în fază solidă a catenei peptidice de la capătul terminat în C la cel terminat în N pe un suport polimeric insolubil, ciclizarea în fază solidă a catenelor laterale deprotejate anterior urmată de detașarea de suportul polimeric prin hidroliză în acid fluorhidric anhidru conținând agenți de detașare adecvați sau în acid trifluoracetic conținând agenți de detașare și ciclizarea peptidei monociclice în soluții diluate de solvenți organici polari. Procedeul descris anterior poate fi realizat și prin sinteza în fază solidă a catenei peptidice de la capătul terminat în C la cel terminat în N pe un suport polimeric insolubil, detașarea de suportul polimeric prin hidroliză în acid fluorhidric anhidru conținând agenți de detașare adecvați, ciclizarea capetelor terminate în C și N în soluții diluate de solvenți organici polari, deprotecția catenelor laterale și ciclizarea lor în soluții diluate de solvenți organici polari (conform metodei descrise de Atherton ș.a. în Bioorganic Chemistry, 8,351,1979; de Merrifield în J.Am.Chem.Soc., 85, 2149-2154 (1963)). Prima reacție de ciclizare poate fi efectuată direct pe suportul solid insolubil (conform A.M.Felix ș.a., Int.Pep.Prot.Res., 31,231,1988; P.Rovero ș.a.ș., Tetrahedron Letters 32,23,2639 (1991), în timp ce a doua ciclizare poate fi efectuată în soluție conform procedeelor cunoscute în chimia legăturilor peptidice (conform Kopple K.O., J.Pharmaceutical Sci., 61, 1365, 1972).
Conform unei metode, produsul dorit poate fi obținut cu rășină PAM (fenilacetoamidometil-A.R.Mitchell ș.a., J. Org. Chem., 43,2845, 1978] funcționalizată cu un aminoacid protejat cu o
RO 112872 Bl grupă Boc la capătul terminat cu N. Ca aminoacizi legați direct de rășină se preferă cei hidrofobi cum ar fi Leu. După introducerea altui aminoacid în secvență, se poate efectua prima ciclizare a catenelor laterale ale aminoacizilor preferați, după deprotecția lor selectivă și activare. Peptidă monociclică poate fi îndepărtată cu acid fluorhidric lichid. Peptidă liberă la capetele terminate în C și N poate fi ciclizată conform metodelor de sinteză cunoscute.
De aceea, compușii, conform invenției sunt adecvați pentru tratamentul artritelor, astmului, inflamațiilor, creșterii tumorilor, hipermotilității gastrointestinale, maladiei lui Huntington, nevritelor, nevralgiei, migrenei, hipertensiunii, pierderilor de urină, urticariei, simptomelor sindromului carcinoid, gripei și răcelilor.
Compușii cu formula (I), conform invenției, pot fi adecvați pentru administrare terapeutică la animale și la om pe cale parenterală, orală, prin inhalații și sublingual cu efecte farmaceutice determinate de proprietățile descrise. în cazul administrării parenterale (intravenos, intramuscular, intradermic), compușii pot fi folosiți sub formă de soluții sterile sau de preparate uscate prin congelare. în cazul administrării orale, se utilizează preparate cum ar fi tabletele, capsulele și siropurile. Pentru utilizări pe cale dermică se folosesc cremele și pomezile. în cazul instalării nazale, inhalațiilor și administrării sublinguale, compușii, conform invneției, se utilizează sub formă de soluții apoase, aerosoli sau capsule.
Dozele de ingredient activ în compozițiile menționate anterior variază de la 0,1 la 10 mg/kg corp.
Derivații având formula (I), conform invenției, prezintă avantaje prin faptul că sunt mai eficienți ca antagoniști ai tahichinmei comparativ cu alți antagoniști analogi, de aceea ei pot fi administrați în doze mai mici.
în continuare, se prezintă un exemplu de realizare, a invenției.
Prepararea cicloiMet-Asp-Trp-PheLeu) [Compusul cu formula (I) în care: Y = X-i = X2 = X3 = X4 = X5 = X6 = —NHCO—;
m=n=1; R1 = —CH2—CH(CH3)2; R2 = —CH2— ; R3 = —CH2—C6H5; R4 = —CH2—CH2—SCH3 și atomii de carbon
C^ C2, C3, C4, C5, C6 au configurație L],
Compusul 1
a) Sinteza peptidei monociclice având următoarea secvență: H-Met-Asp-Trp-Phe-Dpr-Leu-OH.
0,625 rășină Boc-Leu-OCH2-PAM (Applied BioSystem, USA, 0,8meq/g), egală cu 0,5 mmoli grupe amino, se alimentează într-un reactor semiautomat de sinteză a peptidelor, Applied Bio System 430A (Foster City, CA, USA). Grupa Boc este hidrolizată cu TFA 33% în DCM timp de 1,5 min și cu TFA 50% în DCM timp de 18,5 min; apoi este neutralizată în DMF cu soluție 10% DIEA, timp de 2 min. Următoarele fragmente, în cantitățile indicate în paranteze, sunt reacționate în următoarea ordine: Boc-Dpr(Fmoc)-OH (0,852 g), BocPhe-OH (0,512 g), Boc-Trp(CHO]-OH (0,664 g], Boc-Asp(0Fm)-0H (0,822 g).
Prima acilare durează o oră. Se spală rășina și reacția este testată cu ninhidrină după metoda lui Kaiser. în cazul unui răspuns negativ, grupa Boc este hidrolizată cum s-a descris mai sus, înainte de a trece la cuplarea următorului aminoacid. Acilarea cu BocDpr(Fmoc]-OH este realizată prin adăugarea unui aminoacid (2 mmoli) și soluție de PyBop (2 mmoli] în DMF la rășina deprotejată. Boc-Phe-CH și Boc-Trp (CHO)-OH sunt cuplate în forma unei anhidride simetrice prin dizolvarea a 2 mmoli amino acid în 5 ml diclormetan. Temperatura soluției se aduce la 0°C și se adaugă 1 ml soluție 0,5 M de diciclohexil carbodiimidă. După 15 min se filtrează diciclohexilureea și soluția rezultată se adaugă la rășina deprotejată. Cuplarea Boc-Asp(OFm)-OH este realizată prin adăugarea rășinii deprotejate la aminoacid (2 mmoli] și soluție H0BI(2 mmoli) în DMF; după 2 min, la suspensie se adaugă soluție 0,5 M de DCC în DCM (4 ml]. Grupele fluorenil de pe catenele laterale ale Asp și Dpr sunt îndepărtate prin tratare cu soluție de piperidină 20%
RO 112872 Bl (v/v] în DMF (15 ml, de două ori timp de 3 și 7 min). Condensarea grupelor βamino și β-carboxil se efectuează cu o soluție 0,25 M de PyBop în DMF (3 achivalenți], în prezență de DIEA (6 echivalenți) până se obține un răspuns negativ în testul Kaiser.
Se cuplează Boc-Met-OH (0,498 g), sub formă de anhidridă simetrică, după deprotecția grupei amino terminale. Grupa formil a triptofanului se deprotejează prin tratare cu 120 ml soluție 1M de TMSiBr și soluție 1 M de tioanisol în TFA în prezența a 1,2 ml m-crezol și
1,2 ml EDT. După o oră la 0°C, se filtrează soluția, iar rășina se spală cu TFA și se usucă. Rășina uscată este introdusă într-un reactor de teflon cu 1 ml anisol și 1 ml dimetil sulfură. Temperatura amestecului este adusă la -50°C și se distilă 10 ml acid fluorhidric în amestec; după care amestecul este menținut cu agitare timp de 60 min. într-o baie de gheață. Acidul fluorhidric se îndepărtează prin barbotare cu azot. Produsul brut este uscat sub vid timp de 2 h, se spală cu eter etilic (de două ori cu 15 ml), se extrage cu acid acetic 50% (de trei ori cu 15 ml) și se filtrează printr-o pâlnie poroasă pentru îndepărtarea rășinii epuizate. Soluția rezultată este diluată cu apă și uscată prin congelare. în final, peptidă este purificată prin cromatografie cu fază inversă și caracterizată prin HPLC pe Varian LC Star 9010 Vydac C18 cu coloană de 0,46x25 cm cu un gradient liniar de acetonitril conținând 0,1 % (v/v) acid trifluoracetic (fază B) și 0,1% (v/v) acid trifluoracetic (fază A), de la 5% la 70% fază B, în timp de 50 min, cu un debit de 1 ml/min și monitorizare UV la 210 nm. Timpul de retenție = 26,3'; puritate croamtografică > 99%. FAB-MS: (M+ + H)+ = 779.
b) Ciclizarea peptidei [a] mg produs (a) obținut ca mai sus se dizolvă în 90 ml DMF. La soluție s-au adăugat 47 mg PyBOP plus 20 1 DIEA. Soluția rezultată este menținută sub agitare la 0°C, timp de 18 h după care se îndepărtează, sub vid, DMF-ul și amestecul rezultat se usucă prin con10 gelare. Compusul (1) este purificat prin cromatografie cu fază inversă și caracterizat prin HPLC analitic, pe Varian LC 9010 Vydac C18 cu coloană de 0,46 x 25 cm cu un gradient liniar de acetonitril conținând 0,1% (v/v) acid trifluoracetic (fază B) și soluția apoasă de acid trifluoracetic 0,1% (v/v) (fază A), cu 5% până la 70% fază B, în 50 min la un debit de 1 ml/min, și monitorizare UV la 210 nm. Timpul de retenție (Rt) = 29,5'; puritate cromatografică > 99%. FAB-MS (M+H)+ = 761
Activitate biologică
Capacitatea compușilor, conform invenției, de a interacționa cu receptorul A al neurochininei ca agoniști sau antagoniști a fost evaluată folosind un preparat caracterizat prin faptul că răspunsul biologic produs de tahichinină și de peptidele înrudite a fost determinat exclusiv de receptorul A al neurochininei (receptorul NK-2). Respectivul preparat a constat din arteră pulmonară de iepure afectată de o contracție, dependentă de doză, cauzată de tahichinine (Rovero ș.a., Neuropeptides, 13,263270, 1989). Determinarea activității peptidei în preparatul de testat s-a bazat pe utilizarea unei concentrații de NKA (3 nm] care produce un răspuns egal cu 45% din răspunsul maxim. Peptidele sau adăugat la preparat în concentrații crescânde. Activitatea lor s-a evaluat prin inhibarea răspunsului la NKA.
De exmeplu, compusul 1 testat la o concentrație de 1M a produs o inhibare de 100% a răspunsului la neurochinină A în artera pulmonară izolată de iepure.
Capacitatea derivatelor, conform invenției de a interacționa cu receptorul substanței P (receptor NK-1) a fost evaluată printr-un test in vitro, în care răspunsul biologic produs de tahichinină și peptidele înrudite a fost determinat, exclusiv, prin receptorul substanței P. Preparatul de testat a constat din ileon izolat de cobai, afectat de o concentrație dependentă de doză cauzată de tahichinine (Lee ș.a., Schmied. Arch. Pharmacol., 318^ 281-287, 1982). DeterRO 112872 Bl că au formula generală (I) minarea activității produselor, conform invenției, în preparatul de testat s-a bazat pe folosirea unei concentrații de ester metilic SP [10 nm] care produce un răspuns egal cu 45% din răspunsul s maxim (S.Dion ș.a., Life Sci., 41.22692278, 1987). Produsele, conform invenției, s-au adăugat la preparat în concentrații crescânde. Activitatea lor a fost evaluată, cu rezultate satisfăcătoare, ca io inhibare a răspunsului la SP.
□e exemplu, produsul 1 testat la o concentrație de 10 nM a produs o inhibare de 100% a răspunsului la esterul metilic SP. ιξ
Abreviații folosite
Pentru denumirea și abrevierea aminoacizilor s-au folosit regulile IUPACIUB și ale Comisiei pentru Nomenclatura Biochimică (Eur.J.Biochem., 1984, 138- 20 9). Când nu se specifică altceva, se înțelege că aminoacizii sunt în configurație L.
Alte abrevieri sunt următoarele:
Boc=terț-butiloxicarbonil; DCM = 25 diclormetan; BOP=benzotriazolil-N-oxitri (di-metilaminofosfoniu) hexafluorfosfat; Dpr=acid 2,3-diamino propionic; DCC = Ν,Ν'-diciclohexil carbodiimidă; DCU=N,N'diciclohexil uree; DIEA = diizopropiletil- 30 amină, DMF=N,N'-dimetilformamidă; EDT =etan ditiol; FAB-MS=spectrometrie de masă prin bombardament cu atomi rapizi; Fmoc=9-fluorenilmetiloxicarbonil; H0Bt=1-hidroxibenzotriazol; HPLC - cro- 35 matografie de lichid de înaltă presiune; ÎPrOH=izopropanol; PAM=fenilacetamidămetil; NKA=neurochinină A; SP = substanță P; PIP= piperidină; TFA=acid trifluoracetic; For=formil; Me=metil; Ac = 40 acetil; Fm=fluorenilmetil; PyBop= benzotriazol-1 -il-oxipirolidinfosfoniu hexa fluorfosfat.

Claims (39)

  1. Revendicări 4 5
    1. Derivați triciclici antagoniști ai tahichininei, caracterizați prin aceea
    , «2 \1 » 1 / CH -X, - CH -X, - CH 1 X, Ϋ | X. I (CH,). 1
    CH -X,- CH — X. — CH /4 * J 4 1 X în care, Xv X2, X3, X4, X5 și XB, identici sau diferiți, sunt fiecare aleși dintre grupele -NR’-CO-, -CONR’-, în care R’ este ales dintre H, alchil C^3;
    Y este ales dintre grupele -CONR-, -NRCO-, -0C0-,-COO-, -CH2-NR-,-NR-CH2-, -SS-, -ch2-ch2, -CH=CH- cis sau trans, în care R este ales dintre H, alchil CV3;
    R-j, R2. R3 Și R4 sunt fiecare o grupă hidrofobă;
    n și m , identici sau diferiți, sunt fiecare un număr întreg de la 1 la 4.
  2. 2. Derivați, conform revendicării
    1, caracterizați prin aceea că Rv R ,, R3 și R4 sunt aleși dintre următoarele grupe:
    a) grupe alchil lineare sau ramificate de tipul CnH2n+1 în care n este de la O până la 4;
    b) grupe alchil lineare sau ramificate de tipul CnH2n-LJ-W în care n este de la 1 până la 4; U este O, CO, COO, CONH, S, guanidină, NH șl W este H, o grupare hidrofobă conținând de la 1 la 10 atomi de carbon;
    c) CH2CsH3XY în care X șl Y, identici sau diferiți, reprezintă fiecare H, halogen, OH, NH2, CHa în poziția orto, meta sau para a inelului benzenic;
    d) CH2CeH4X în care, X este OR, SR, NHR, în care, R este o grupă hidrofobă conținând de la 1 la 10 atomi de carbon;
    e) C6H3XYîn care, X și Y, identici sau diferiți, reprezintă fiecare H, halogen, OH, NH2, CH3 în poziția orto,meta sau para a inelului benzenic;
    f) CH2C6H11;
    g) 1 - metil - naftil, 2 - metil - nafRO 112872 Bl til;
    h) CH2 - imidazol;
    i) CH2 - indol;
    l) CH2 -(furanil-3-il);
    m) CH2 -(piridil-3-il); 5
    n] CH2 -(imidazolil-3-il);
    o] o grupă -(CH2)3, eventual substituită, care ciclizează cu una din cele două grupe x adiacente, grupelor X pentru a forma catena laterală a prolinei, io hidroxiprolinei, dehidroprolinei;
    ceilalți substituenți având semnificațiile de la revendicarea 1.
  3. 3. Derivați, conform revendicării
    2, caracterizați prin aceea că Rv R2, is R3 și R4 sunt catenele laterale ale amoniacizilor aleși dintre glicină, alanină, valină, leucină. izoleucină, metionină, fenilalanină, tirozină, triptofan, pralină, histidină, norleucină, norvalină, aloizoleu- 20 cină, dehidroprolină, hidroxiprolină, ciclohexilglicină (Chg), acid a/fa-amino-n-butiric (Aba), ciclohexilalanină (Cha), acid aminofenilbutiric (Pba), fenilalanină mono-disubstituită în poziția orto, meta sau para 2 5 a inelului aromatic cu una sau mai multe din următoarele grupe: alchil C,.^, alcoxil C^g, halogen, β - 2 - tienilalanină, β - 3 tienilalanmă, β - 2 -furanilalanină, β - 3 furanilalanină, β - 2 - piridilalanină, β - 3 - 30 piridilalanină, β - 4 - piridilalanină, β - 1 (naftil)alanină, β - 2 - naftilalanină, derivați O-alchilați ai serinei, treoninei, tirosină, cisteină S-alchilată, homocisteină Salchilată, lisină alchilată, ornitină alchil- 35 ată, acid 2.3-diaminopropionic; sau ei sunt catenele laterale ale aminoacizilor nehidrofobi ale căror grupe funcționale au fost derivatizate pentru a-i face hidrofobi, aleși dintre grupele formate de 40 serină, treonină,cisteină, acid aspartic, asparagină, acid glutamic, glutamină, acid C-carboxiglutamic, arginină, ornitină, lisină.
  4. 4. Derivați, conform revendicării 45
    3, caracterizați prin aceea că
    R1= -CH2CH(Ch’)2 r2= -CH2CsH5
    R4=(CH2)2-SCH3
    X1 = x2= x3 =X4= X5= x6= -CONHY = -CONHîn care, atomii de carbon chirali prezintă configurație L.
  5. 5. Derivați, conform revendicării
    3, caracterizați prin aceea că
    Y= -NHCOceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 4.
  6. 6. Derivați, conform revendicării
    3, caracterizați prin aceea că
    R4 = -CHg-CgHn ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 4.
  7. 7. Derivați, conform revendicării
    3, caracterizați prin aceea că
    Y= -NHCOceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 6.
  8. 8. Derivați, conform revendicării
    3, caracterizați prin aceea că
    R2 = R4 = -CH2-C6H5 ceilalți substituenti având semnificațiile din revendicarea 4.
  9. 9. Derivați, conform revendicării
    3, caracterizați prin aceea că
    Y= -NHCOceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 8.
  10. 10. Derivați, conform revendicării
    3, caracterizați prin aceea că
    Y= -ssceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 4.
  11. 11. Derivați, conform revendicării
    3, caracterizați prin aceea că
    Y= -ch2-ch2ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 4.
  12. 12. Derivați, conform revendicării
    3, caracterizați prin aceea că
    Y= -CH=CH- (c/s) ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 4.
  13. 13. Derivați, conform revendicării
    3, caracterizați prin aceea că
    Y= -CH=CH- [trans]
    RO 112872 Bl ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 4.
  14. 14. Derivați, conform revendicării
    3. caracterizați prin aceea că x= -ch2nh ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 4.
  15. 15. Derivați, conform revendicării
    3, caracterizați prin aceea că
    Y= -nhch2ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 4.
  16. 16. Derivați, conform revendicării
    3, caracterizați prin aceea că m = n = 1 ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 4.
  17. 17. Derivați, conform revendicării
    3, caracterizați prin aceea că m = 2, n = 4 ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 4.
  18. 18. Derivați, conform revendicării
    3, caracterizați prin aceea că
    X1 = x2 = x3 = x4 = x5 = x6 = -NHCDceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 4.
  19. 19. Derivați, conform revendicării
    3, caracterizați prin aceea că
    Y = -NHCO- ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 18.
  20. 20. Derivați, conform revendicării
    3, caracterizați prin aceea că
    R4 = -CHg-CgH^ ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 18.
  21. 21. Derivați, conform revendicării
    3, caracterizați prin aceea că
    Y = -NHCO- ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 20.
  22. 22. Derivați, conform revendicării
    3, caracterizați prin aceea că
    Ra = R4 = -CH2-CsH5 ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 18.
  23. 23. Derivați, conform revendicării
    3, caracterizați prin aceea că
    Y = -NHCO- ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 22.
  24. 24. Derivați, conform revendicării
    3, caracterizați prin aceea că
    Y = -ss- ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 1 8.
  25. 25. Derivați, conform revendicării
    3, caracterizați prin aceea că
    Y = -CHa-CH2- ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 18.
  26. 26. Derivați, conform revendicării
    3. caracterizați prin aceea că
    Y = -CH=CH- (c/s) ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 18.
  27. 27. Derivați, conform revendicării
    3, caracterizați prin aceea că
    Y = -CH=CH- [trans] ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 18.
  28. 28. Derivați, conform revendicării
    3, caracterizați prin aceea că m = n = 1 ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 18.
  29. 29. Derivați, conform revendicării
    3, caracterizați prin aceea că m = 1, n = 2 ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 18.
  30. 30. Derivați, conform revendicării
    3, caracterizați prin aceea că m = 1, n = 3 ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 18.
  31. 31. Derivați, conform revendicării
    3, caracterizați prin aceea că m = 1, n = 4 ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 18.
  32. 32. Derivați, conform revendicării
    3, caracterizați prin aceea că m = 2, n = 1 ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 18.
  33. 33. Derivați, conform revendicării
    3, caracterizați prin aceea că
    RO 112872 Bl m = 2, n = 3 ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 18.
  34. 34. Derivați, conform revendicării
    3, caracterizați prin aceea că 5 m = 2, n = 2 ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 18.
  35. 35. Derivați, conform revendicării
    3, caracterizați prin aceea că 10 m = 2, n = 4 ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 18.
  36. 36. Derivați, conform revendicării
    3, caracterizați prin aceea că atomii 15 de carbon din pozițiile 5 și 6 prezintă configurație D,ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 4.
  37. 37. Derivați, conform revendicării
    3, caracterizați prin aceea că toți 20 atomii de carbon chirali din pozițiile 5 și
    6 prezintă configurație D, ceilalți substituenți având semnificațiile din revendicarea 4.
  38. 38. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că se utilizează în compoziții farmaceutice, ca antagoniști ai tahichininei, în amestec cu purtători adecvați.
  39. 39. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că se utilizează pentru tratamentul artritelor, astmului, inflamațiilor, creșterii tumorilor, hipermotilității gastrointestinale, maladia lui Huntington, nevritelor, nevralgiei, migrenei, hipertensiunii, urticariei, pierderilor de urină, simptomelor sindromului carcinoid, gripei și răcelilor.
RO94-01666A 1992-04-15 1993-04-13 Derivati triciclici antagonisti ai tahichininei RO112872B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITFI920089A IT1262902B (it) 1992-04-15 1992-04-15 Composti triciclici antagonisti delle tachichinine, loro preparazione e loro uso in composizioni farmaceutiche.
PCT/EP1993/000893 WO1993021227A1 (en) 1992-04-15 1993-04-13 Tachykinin antagonist tricyclic compounds, preparation of same and pharmaceutical compositions containing such compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO112872B1 true RO112872B1 (ro) 1998-01-30

Family

ID=11350056

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO94-01666A RO112872B1 (ro) 1992-04-15 1993-04-13 Derivati triciclici antagonisti ai tahichininei

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP0636146B1 (ro)
JP (1) JPH08500331A (ro)
KR (1) KR950700935A (ro)
CN (1) CN1039126C (ro)
AT (1) ATE156135T1 (ro)
AU (1) AU671118B2 (ro)
BG (1) BG99110A (ro)
BR (1) BR9306248A (ro)
CA (1) CA2118253A1 (ro)
CZ (1) CZ254294A3 (ro)
DE (1) DE69312698T2 (ro)
DK (1) DK0636146T3 (ro)
ES (1) ES2105265T3 (ro)
FI (1) FI944838A0 (ro)
GR (1) GR3024348T3 (ro)
HR (1) HRP930814A2 (ro)
HU (1) HUT70189A (ro)
IL (1) IL105381A (ro)
IT (1) IT1262902B (ro)
MX (1) MX9302161A (ro)
NO (1) NO943861D0 (ro)
NZ (1) NZ251969A (ro)
RO (1) RO112872B1 (ro)
RU (1) RU94045890A (ro)
SK (1) SK124294A3 (ro)
TW (1) TW234718B (ro)
WO (1) WO1993021227A1 (ro)
ZA (1) ZA932644B (ro)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1277835B1 (it) * 1995-03-13 1997-11-12 Menarini Farma Ind Composti biciclici, loro preparazione ed uso in composizioni farmaceutiche
IT1283171B1 (it) * 1996-03-01 1998-04-16 Interdipartimentale Di Ricerca Composti solubili antagonisti delle tachichinine loro preparazione e loro uso in composizioni farmaceutiche
IT1291776B1 (it) 1997-02-07 1999-01-21 Menarini Ricerche Spa Composti monociclici a quattro residui bifunzionali, aventi azione nk-2 antagonista
IT1307809B1 (it) 1999-10-21 2001-11-19 Menarini Ricerche Spa Composti monociclici basici ad azione nk-2 antagonista, processi difabbricazione e formulazioni che li contengono.
EP1297826A1 (en) * 2001-09-27 2003-04-02 Menarini Ricerche S.p.A. Nasal pharmaceutical compositions containing a NK-2 antagonist

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8807246D0 (en) * 1988-03-25 1988-04-27 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE3915361A1 (de) * 1989-05-11 1990-11-15 Merck Patent Gmbh Cyclopeptide

Also Published As

Publication number Publication date
EP0636146B1 (en) 1997-07-30
HRP930814A2 (en) 1996-12-31
CN1039126C (zh) 1998-07-15
SK124294A3 (en) 1995-07-11
IT1262902B (it) 1996-07-22
TW234718B (ro) 1994-11-21
NO943861L (no) 1994-10-13
AU4039593A (en) 1993-11-18
RU94045890A (ru) 1996-09-10
CZ254294A3 (en) 1995-07-12
KR950700935A (ko) 1995-02-20
MX9302161A (es) 1994-05-31
DE69312698T2 (de) 1997-12-04
ITFI920089A0 (it) 1992-04-15
FI944838A (fi) 1994-10-14
BG99110A (bg) 1995-09-29
DK0636146T3 (da) 1998-02-23
WO1993021227A1 (en) 1993-10-28
FI944838A0 (fi) 1994-10-14
ZA932644B (en) 1993-10-22
CN1080916A (zh) 1994-01-19
CA2118253A1 (en) 1993-10-28
NO943861D0 (no) 1994-10-13
HUT70189A (en) 1995-09-28
JPH08500331A (ja) 1996-01-16
HU9402977D0 (en) 1995-02-28
AU671118B2 (en) 1996-08-15
ATE156135T1 (de) 1997-08-15
DE69312698D1 (de) 1997-09-04
BR9306248A (pt) 1998-06-23
IL105381A (en) 1998-02-22
ITFI920089A1 (it) 1993-10-15
EP0636146A1 (en) 1995-02-01
ES2105265T3 (es) 1997-10-16
GR3024348T3 (en) 1997-11-28
NZ251969A (en) 1997-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2660183A1 (en) Peptides having pharmacological activity for treating disorders associated with altered cell migration, such as cancer
EP0597997B1 (en) Lanthionine bridged peptides
US5731285A (en) Tachiquinine antagonist tricyclic compounds, preparation of same and pharmaceutical compositions containing such compounds
RO112872B1 (ro) Derivati triciclici antagonisti ai tahichininei
US5786335A (en) Sulfhydryl containing peptides for treating vascular disease
JP3568952B2 (ja) ５位及び６位に修飾アミノアシル残基を有するｌｈｒｈ拮抗薬
AU696528B2 (en) Bicyclic tachykinins antagonists, preparation thereof and their use in pharmaceutical composition
EP0541662B1 (en) Synthetic peptides that antagonize neurokinin a, their salts and their manufacturing processes
CA2405724C (en) Substance p analogs for the treatment of cancer
KR101179963B1 (ko) 1-데스아미노-8-디-아르기닐 바소프레신 아날로그
US5786447A (en) Opioid peptide analogs
JP2010150253A (ja) 肝癌を治療するための薬剤
EP0606222A1 (en) Cyclic hexapeptides as tachyquinin antagonists, their preparation and pharmaceutical compositions thereof
KR19990087385A (ko) 가용성 타키키닌 길항제, 그 제조 방법 및 용도
Procházka et al. The analogs of oxytocin and D-homoarginine vasopressin with bulky substituted phenylalanine in position 2