CN1080916A - 抗塔基奎宁的三环化合物,其制备方法及含该化合物的药物组合物 - Google Patents
抗塔基奎宁的三环化合物,其制备方法及含该化合物的药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明为式I抗塔基奎宁的三环化合物，其制备
方法及含该化合物的药剂，式中X1至X6相同或不
同，均选自-NR′-CO-，-CO-NR′-，R为H或C1-3
烷基，Y选自-CONR-，-NRCO-，-OCO-，
-COO-，-CH2-NR-，-NR-CH2-，-SS-，
-CH2-CH2-，顺或反式-CH＝CH-，R为H或C1-3
烷基，n和m相同或不同，为1—4的整数。
Description
本发明涉及式（Ⅰ）化合物及其制备方法以及含该化合物的药物组合物
其中X1，X2，X3，X4，X5和X6相同或不同，均选自-NR′-CO-，-CO-NR′-，而R′为H或C1-3烷基;
Y选自-CONR-，-NRCO-，-OCO-，-COO-，-CH2-NR-，-NR-CH2-，-SS-，-CH2-CH2-，顺或反式-CH＝CH-，而R为H或C1-3烷基;
R1，R2，R3和R4为疏水基;n和m相同或不同，均为1-4的整数。
文献中已知抗塔基奎宁（Tachyquinine或Tachiquini-ne）的化合物，其中令人感兴趣的是环状化合物[GB-A-2 216 529;McKnight，British Journal of Pharmacology，104，2（1991）;Gilon et al.，Biopolymers，Vol.31，745-750（1991）;Harbeson et al.，Peptides，Chemistry and Biology Proceedings 12th APS，124（1992），Ed.Escom].
尽管本文所讨论的化合物化学式与已知化合物化学式很不相同，但前者的药理活性等于或甚至高于后者，因此本发明要求的化合物可作为显而易见的替代品。
本发明涉及式（Ⅰ）新产品
其中X1，X2，X3，X4，X5和X6相同或不同，均选自-NR′-CO-，-CO-NR′-，而R′为H或C1-3烷基;Y选自-CONR-，-NRCO-，-OCO-，-COO-，-CH2-NR-，-NR-CH2-，-SS-，-CH2-CH2-，顺或反式-CH-CH-，而R为H或C1-3烷基;R1，R2，R3和R4为疏水基;n和m相同或不同，均为1-4
的整数。
如上所述，上述式（Ⅰ）化合物具有几个手性中心：应注意到，各对映体也为本发明目的。
疏水基R1，R2，R3和R4优选由疏水氨基酸侧链（即可为天然又可为合成的）组成或由其官能团可进行衍生而使其疏水的非疏水氨基酸侧链组成。
R1，R2，R3和R4尤其可选自以下基团：
a）CnH2n+1（n＝0，1-4）直链或支链烷基，
b）CnH2n-U-W（n＝1-4;U＝0，CO，COO，CONH，S，胍，NH和W＝H，C1-10疏水基）直链或支链烷基，
c）CH2C6H3XY（X和Y相同或不同，均为H，卤素，OH，NH2，CH3，处于苯环邻或间或对位），
d）CH2C6H4X（X＝OR，SR，NHR，而R＝C1-10疏水基），
e）C6H3XY（X和Y相同或不同，均为H，卤素，OH，NH2，CH3，处于苯环邻或间或对位），
f）CH2C6H11
g）1-甲基-萘基，2-甲基-萘基，
h）CH2-咪唑，
i）CH2-吲哚，
l）CH2-（呋喃-3-基），
m）CH2-（吡啶-3-基），
n）CH2-（咪唑-3-基），
o）必要时取代的-（CH2）3-基，其中用两个相邻基团X之一环化而形成脯氨酸，羟基脯氨酸，脱氢脯氨酸侧链，
R1，R2，R3和R4尤其可为选自甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，色氨酸，脯氨酸，组氨酸的疏水天然氨基酸侧链，还可为选自丝氨酸，苏氨酸，半胱氨酸，天冬氨酸，天冬酰胺，谷氨酸，谷氨酰胺，t-羧基谷氨酸，精氨酸，鸟氨酸，赖氨酸的非疏水氨基酸的疏水化侧链。
R1，R2，R3和R4还可为疏水非天然氨酸侧链，这些氨基酸选自：正亮氨酸，正缬氨酸，别异亮氨酸，脱氢脯氨酸，羟基脯氨酸，环己基甘氨酸（Chg），α-氨基正丁酸（Aba），环己基丙氨酸（Cha），氨基苯基丁酸（Pba），苯基丙氨酸，其中芳环邻，间或对位可由下列的一或多个基团单和双取代：C1-C10烷基，C1-C10烷氧基，卤素，β-2-噻吩基丙氨酸，β-3-噻吩基丙氨酸，β-2-呋喃基丙氨酸，β-3-呋喃基丙氨酸，β-2-吡啶基丙氨酸，β-3-吡啶基丙氨酸，β-4-吡啶基丙氨酸，β-（1-萘基）丙氨酸，β-（2-萘基）丙氨酸，丝氨酸，苏氨酸，酪氨酸的O-烷基化衍生物，S-烷基化半胱氨酸，S-烷基化高半胱氨酸，烷基化赖氨酸，烷基化鸟氨酸，2，3-二氨基丙酸。
上述式（Ⅰ）产品中尤其优选的是：
1）R1＝-CH2CH（CH3）2
R2＝-CH2C6H5
R3＝-CH2 
R4＝-（CH2）2-SCH3
X1＝X2＝X3＝X4＝X5＝X6＝-CONH-
Y＝-CONH-
其中手性碳原子显示L-构型
2）Y＝-NHCO-
其它取代基同（1）所述
3）R4＝-CH2-C6H11，其它取代基同（1）所述
4）Y＝-NHCO-
其它取代基同（3）所述
5）R2＝R4＝-CH2-C6H5
R1＝R3＝-CH2 
其它取代基同（1）所述
6）Y＝-NHCO-
其它取代基同（5）所述
7）Y＝-SS-
其它取代基同（1）所述
8）Y＝-CH2-CH2-
其它取代基同（1）所述
9）Y＝-CH＝CH-（顺式）
其它取代基同（1）所述
10）Y＝-CH＝CH-（反式）
其它取代基同（1）所述
11）m＝n＝1
其它取代基同（1）所述
12）m＝1，n＝2
其它取代基同（1）所述
13）m＝1，n＝3
其它取代基同（1）所述
14）m＝1，n＝4
其它取代基同（1）所述
15）m＝2，n＝1
其它取代基同（1）所述
16）m＝2，n＝2
其它取代基同（1）所述
17）m＝2，n＝3
其它取代基同（1）所述
18）m＝2，n＝4
其它取代基同（1）所述
19）X1＝X2＝X3＝X4＝X5＝X6＝-NHCO-
其它取代基同（1）所述
20）Y＝-NHCO-
其它取代基同（19）所述
21）R4＝-CH2-C6H11
其它取代基同（19）所述
22）Y＝-NHCO-
其它取代基同（15）所述
23）R2＝R4＝-CH2-C6H5
R1＝R3＝-CH2
其它取代基同（19）所述
24）Y＝-NHCO-
其它取代基同（23）所述
25）Y＝-SS-
其它取代基同（19）所述
26）Y＝-CH2-CH2-
其它取代基同（19）所述
27）Y＝CH＝CH-（顺式）
其它取代基同（19）所述
28）Y＝-CH＝CH-（反式）
其它取代基同（19）所述
29）m＝n＝1
其它取代基同（19）所述
30）m＝2，n＝4
其它取代基同（19）所述
31）5和6位碳原子为D-构型
所有其它取代基同（1）所述
32）所有手性碳原子显示D-构型
所有取代基同（1）所述
本发明式（Ⅰ）化合物可用已知合成方法制成，如见于Schroeder et al.，"The Peptides"，Vol.1，Academic Press，1965;Bodansky et al.，
"Peptide Synthesis"，Interscience Publishers，1966;Barany and Merrifield，"The Peptides：Analysis，Synthesis，Biology"，2，Ch.1，Academic Press，1980.
上述产品制造方法如下：
ⅰ）溶液中合成线性肽链，其中将适当活化N-被保护氨基酸与氨基酸或C-被保护肽链偶联，中间产物分离后将C-和N-端链选择性脱保护，在有机极性溶剂稀释液中环化，侧链选择性脱保护及其在有机级性溶剂稀释液中环化（也可参见Bodansky-Bodansky，"The procedure of peptide synthesis"，Springer Verlag，1984）.
ⅱ）在不溶性聚合物载体上从C-端至N-端进行肽链固相合成，在先被保护的侧链的固相中环化后在含适当净化剂的无水氢氟酸中或在含适当净化剂的三氟乙酸中水解而使其与聚合物载体脱离并在有机极性溶剂稀释液中将单环肽环化。
上述方法也可按另一方式进行，其中在不溶性聚合物载体上从C-端至N-端进行肽链固相合成，在含适当净化剂的无水氢氟酸或含适当净化剂的三氟乙酸中水解而使其与聚合物载体脱离，在有机极性溶剂稀释液中环化C-端和N-端，将侧链脱保护并将其在有机极性溶剂稀释液中环化（参见Atherton et al.所述方法，Boorganic Chemistry，8，351，1979;Merrifield所述方法，J.Am.Chem.Soc.，85，2149-2154（1963））。第一次环化反应直接在不溶性固体载体上进行（见A.M.Felix et al.，Int.J.Pep.Prot.Res.，31，231，1988;P.Rovero et al.，Tetrahedron Letters，32，23，2639（1991），而第二次环化也在溶液中按肽键化学中已知方式进行（见Kopple K.D.，J.Pharmaceutical Sci.，61，1345，1972）.
按一特定方法，要求产品可用PAM-树脂得到（苯基乙酰氨基甲基树脂-A.R.Mitchell et al.，J.Org。Chem.，43，2845，1978），该树脂N-端用Boc基保护氨基酸官能化。直接连到树脂上的氨基酸优选为疏水氨基酸，如亮氨酸。顺序引入其它氨基酸后进行第一次环化，在其选择性脱保护和活化后获得优选氨基酸侧链。单环肽可用液态氢氟酸除去，而N-和C-端的自由肽可按常见合成方法进一步环化。
上述式（Ⅰ）化合物己证明为有效的抗塔基奎宁制剂，比其它类似对抗剂更有效，而且与已知产品比较，其服用剂量较低。
因此这些化合物宜于治疗关节炎，哮喘，炎症，肿瘤生长，胃肠道蠕动过强，享廷顿氏症，神经炎，神经痛，偏头痛，高血压，尿失禁，荨麻疹，类癌瘤综合症，流行性感冒和伤风。
本发明式（Ⅰ）化合物宜于给动物和人服用，其中可经胃肠外服用，口服，吸入和舌下含服，其药理效果完全能达到要求性能。在胃肠外服用情况下（静脉注射，肌内注射或皮内注射），所用化合物为无菌溶液或冻干制剂。在口服情况下宜用片、胶囊和糖浆，而皮肤宜用适当剂量的软膏和乳剂，而且在鼻内滴注，吸入和舌下服用，所用化合物可分别制成水溶液，气溶胶制剂或胶囊。
上述制剂中活性成分剂量0.1-10mg/kg体重。
实施例1
制备环（Met-Asp-Trp-Phe-Leu）
式（Ⅰ）化合物中Y＝X1＝X2＝X3＝X4＝X5＝X6
＝-NHCO-;m＝n＝1;R1＝-CH2-CH（CH3）2;R2＝-CH2 
;
R3＝-CH2-C6H5;R4＝-CH2-CH2-SCH3;碳原子C1，C2，C3，C4，C5，C6具有L-构型
化合物（1）
a）合成具有H-Met-Asp-Trp-Phe-Dpr-Leu-OH顺序的单环肽
0.625g的Boc-Leu-OCH2-PAM（Applied BioSystem，USA，0.8meq/g）等于0.5mmol氨基，将其送入Applied BioSystem 430A（Foster City，CA，USA）半自动肽合成反应器，Boc基在DCM中用33%TFA水解1.5min并在DCM中用50%TFA水解18.5min，然后在DMF中用10%DIEA液中和2min。剩余物以相同顺序反应，其量如括号内所列：Boc-Dpr（Fmoc）-OH（0.852g），Boc-Phe-OH（0.512g），Boc-Trp（CHO）-OH（0.664g），Boc-Asp（OFm）-OH（0.822g）.
第1次酰化1小时，树脂洗涤用Kaiser方法对反应进行水合茚三酮试验。在负反应情况下Boc基如上述水解后进行氨基酸偶联，将氨基酸（2mmol）和PyBop（2mmol）的DMF液加入脱保护树脂中进行Boc-Dpr（Fmoc）-OH酰化。Boc-Phe-OH和Boc-Trp（CHO）-OH以对称酸酐形式偶联，其中将2mmol氨基酸加入5ml二氯甲烷。溶液温度升到0℃，加入1ml0.5M二环己基碳化二亚胺的二氯甲烷液。15分钟后过滤二环己基脲并将所得溶液加入脱保护树脂。加入带有氨基酸（2mmol）和HOBt（2mmol）的DMF液的脱保护树脂进行Boc-Asp（DFm）-OH偶联，2分钟后向悬浮液中加入0.5M的DCC的DCM液（4ml）。用20%（v/v）哌啶的DMF液处理（15ml进行2次，分别为3和7min）而除去Asp和Dpr侧链上的芴基。β-氨基和β-羧基间的缩合用0.25M的PyBop的DMF液（3当量）在DIEA（6当量）存在下进行，直到Kaiser试验呈负反应为止。
以对称酸酐形式的活化Boc-Met-OH（0.498g）偶联并在端氨基脱保护后在1.2mlm-甲酚和1.2mlEDT存在下用120ml的TMSiBr在TFA中的1M溶液和硫代茴香醚在TFA中的1M溶液处理而使色氨酸的甲酰基脱保护。0℃1小时后溶液过滤后树脂用TFA洗涤并干燥，干树脂放在装有1ml茴香醚和1ml二甲硫醚的Teflon反应器中，将混合物温度降为-50℃并向其中蒸馏10ml氢氟酸，然后在冰浴中将混合物搅拌60分钟。吹氮气除去氢氟酸后粗产品吸干约2小时，用乙醚（15ml，二次）洗涤后用50%乙酸（15ml，三次）萃取，然后在多孔过滤漏斗中过滤而除去废树脂。所得溶液用水稀释后冻干，最后经反相色谱法提纯肽并经分析HPLC测定其特性，其中用Varian LC Star 9010 Vydac C18 0.46×25Cm柱，应用线性乙腈梯度，柱中含0.1%（v/v）三氟乙酸（相B）vs.0.1%（v/v）三氟乙酸水溶液（相A），达到5-70%相B，时间50分钟，速度1ml/分钟，并用210nm UV监测，滞留时间（Rt＝26.3′，色谱纯度＞99%。
FAB-MS：（M+H）+＝779.
b）（a）环化
70mg上述产品（a）溶于90ml DMF中，再加47mg PyBOP和20μl DIEA，所得溶液0℃搅拌18小时后真空除去DMF并将所得混合物冻干。化合物（1）用反相液相色谱法提纯并用分析HPLC测定其特征，其中用Varian LC Star 9010 Vydac C18 0.46×25Cm柱并具有线性乙腈梯度，柱中含0.1%（v/v）三氟乙酸（相B）vs.0.1%（v/v）三氟乙酸水溶液（相B），达到5-70%相B，时间50分钟，速度1ml/分钟，并用210nm UV监测，滞留时间（Rt）＝29.5′，色谱纯度＞99%。
FAB-MS：（M+H）+＝761
生物活性
本发明上述产品作为兴奋剂或对抗剂与neuroquinine A受体相互作用的能力可用一标本评价，该标本特点是由塔基奎宁和相关肽产生的生物反应仅用neuroquinine A受体（受体NK-2）测定。该标本由分离出的塔基硅宁导致依据剂量收缩影响的兔肺动脉组成（Rovero et al.，Neuropeptides，13，263-270，1989）。该标本中对肽活性的测定基于NKA浓度（3nM）的应用，其中引起的反应等同于最大反应的45%。试验中考虑的肽以不断加大的浓度加入该标本中，其活性以对NKA反应的抑制率评价。
作为例子，以1M浓度试验的化合物1在分离出的兔肺动脉中对neuroquinine A的反应达到100%抑制率。
本发明产品与P物质受体（受体NK-1）相互作用的能力经体
外试验评价，其中由塔基喹啉和相关肽产生的生物反应仅用P物质受体确定。试验标本由分离出的塔基奎宁导致依据剂量收缩影响的豚鼠回肠组成（Lee et al.，Schmied.Arch.Pharmacol.，318，281-287，1982），本发明产品在该标本中的活性测定基于SP甲基酯浓度（10nm）的应用，其中引起的反应等同于最大反应的45%（S.Dion et al.，Life Sci.，41，2269-2278，1987）。试验中考虑的产品以不断加大的浓度加入该标本中，其活性以对SP反应的阻止率评价，结果令人满意。
作为例子，以10mM浓度试验的产品1对SP甲基酯的反应达到100%抑制率。
本文所用缩写
对于氨基酸的命名和缩小，请参见IUPAC-IUB联合委员会对生物化学命名法规定的原则（Eur.J.Biochem.，1984，138：9），文中除另有说明而外，氨基酸均考虑为L-构型。
其它缩小如下：
Boc＝叔丁氧羰基;DCM＝二氯甲烷，BOP＝苯并三唑基-N-氧代三（二甲基氨基磷鎓）七氟磷酸酯;Dpr＝2，3-二氨基丙酸;DCC＝N-N′-二环己基碳化二亚胺;DCU＝N-N′-二环己基脲;DIEA＝二异丙基乙基胺;DMF＝N-N′-二甲基甲酰胺;EDT＝乙二硫醇;FAB-MS＝快速原子轰击质谱;Fmoc＝9-芴基甲氧羰基;HOBt＝1-羟基苯并三唑;HPLC＝高压液相色谱;PrOH＝异丙醇;PAM＝苯基乙酰氨基甲基;NKA＝neuroquinine A;SP＝P物质;PIP＝哌啶;TFA＝三氟乙酸;For＝甲酰基;Me＝甲基;Ac＝乙酰基;Fm＝芴甲基;PyBop＝苯并三唑-1-基氧代吡咯烷磷鎓七氟磷酸酯。
Claims (41)
1、式(Ⅰ)产品
其中X1，X2，X3，X4，X5和X6相同或不同，均选自-NR′-CO-，-CO-NR′-，而R′为H或C1-3烷基；
Y选自-CONR-，-NRCO-，-OCO-，-COO-，-CH2-NR-，-NR-CH2-，-SS-，-CH2-CH2-，顺或反式-CH=CH-，而R为H或C1-3烷基；
R1，R2，R3和R4为疏水基；n和m相同或不同，均为1-4的整数。
2、权利要求1的化合物，其中R1，R2，R3和R4选自：
a）CnH2n+1（n＝0，1-4）直链或支链烷基，
b）CnH2n-U-W（n＝1-4;U＝0，CO，COO，CONH，S，胍，NH和W＝H，C1-10疏水基）直链或支链烷基，
c）CH2C6H3XY（X和Y相同或不同，均为H，卤素，OH，NH2，CH3，处于苯环邻或间或对位），
d）CH2C6H4X（X＝OR，SR，NHR，而R＝C1-10疏基），
e）C6H3XY（X和Y相同或不同，均为H，卤素，OH，NH2，CH3，处于苯环邻或间或对位），
f）CH2C6H11
g）1-甲基-萘基，2-甲基-萘基，
h）CH2-咪唑，
i）CH2-吲哚，
l）CH2-（呋喃-3-基），
m）CH2-（吡啶-3-基），
n）CH2-（咪唑-3-基），
o）必要时取代的-（CH2）3-基，其中用两个相邻基团X之一环化而形成脯氨酸，羟基脯氨酸，脱氢脯氨酸侧链，
其它取代基同权利要求1所述。
3、权利要求2的化合物，其中R1，R2，R3和R4为选自甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，色氨酸，脯氨酸，组氨酸，正亮氨酸，正缬氨酸，别异亮氨酸，脱氢脯氨酸，羟基脯氨酸，环己基甘氨酸（Chg），α-氨基正丁酸（Aba），环己基丙氨酸（Cha），氨基苯基丁酸（Pba），苯基丙氨酸，其中芳环邻，间或对位可由下列的一或多个基团单和双取代：C1-C10烷基，C1-C10烷氧基，卤素，β-2-噻吩基丙氨酸，β-3-噻吩基丙氨酸，β-2-呋喃基丙氨酸，β-3-呋喃基丙氨酸，β-2-吡啶基丙氨酸，β-3-吡啶基丙氨酸，β-4-吡啶基丙氨酸，β-（1-萘基）丙氨酸，β-（2-萘基）丙氨酸，丝氨酸，苏氨酸，酪氨酸的O-烷基化衍生物，S-烷基化半胱氨酸，S-烷基化高半胱氨酸，烷基化赖氨酸，烷基化鸟氨酸，2，3-二氨基丙酸，
或为选自丝氨酸，苏氨酸，半胱氨酸，天冬氨酸，天冬酰胺，谷氨酸，谷氨酰胺，t-羧基谷氨酸，精氨酸，鸟氨酸，赖氨酸的非疏氨基酸的侧链，其官能团经过衍生而使其疏水化。
4、权利要求3的化合物，其中：
1）R1＝-CH2CH（CH3）2
R2＝-CH2C6H5
R3＝-CH2-
R4＝-（CH2）2-SCH3
X1＝X2＝X3＝X4＝X5＝X6＝-CONH-
Y＝-CONH-
其中手性碳原子显示L-构型。
5、权利要求3的化合物，其中：
Y＝-NHCO-
其它取代基同权利要求4所述。
6、权利要求3的化合物，其中：
R4＝-CH2-C6H11
其它取代基同权利要求4所述。
7、权利要求3的化合物，其中：
Y＝-NHCO-
其它取代基同权利要求6所述。
8、权利要求3的化合物，其中：
R2＝R4＝-CH2-C6H5
R1＝R3＝-CH2－
其它取代基同权利要求4所述。
9、权利要求3的化合物，其中：
Y＝-NHCO-
其它取代基同权利要求8所述。
10、权利要求3的化合物，其中：
Y＝-SS-
其它取代基同权利要求4所述。
11、权利要求3的化合物，其中：
Y＝-CH2-CH2-
其它取代基同权利要求4所述。
12、权利要求3的化合物，其中：
Y＝-CH＝CH-（顺式）
其它取代基同权利要求4所述。
13、权利要求3的化合物，其中：
Y＝-CH＝CH-（反式）
其它取代基同权利要求4所述。
14、权利要求3的化合物，其中：
Y＝-CH2NH-
其它取代基同权利要求4所述。
15、权利要求3的化合物，其中：
Y＝-NHCH2-
其它取代基同权利要求4所述。
16、权利要求3的化合物，其中：
m＝n＝1
其它取代基同权利要求4所述。
17、权利要求3的化合物，其中：
m＝2，n＝4
其它取代基同权利要求4所述。
18、权利要求3的化合物，其中：
X1＝X2＝X3＝X4＝X5＝X6＝-NHCO-
其它取代基同权利要求4所述。
19、权利要求3的化合物，其中：
Y＝-NHCO-
其它取代基同权利要求18所述。
20、权利要求3的化合物，其中：
R4＝-CH2-C6H11
其它取代基同权利要求18所述。
21、权利要求3的化合物，其中：
Y＝-NHCO-
其它取代基同权利要求20所述。
22、权利要求3的化合物，其中：
R2＝R4＝-CH2-C6H5
R1＝R3＝
其它取代基同权利要求18所述。
23、权利要求3的化合物，其中：
Y＝-NHCO-
其它取代基同权利要求22所述。
24、权利要求3的化合物，其中：
Y＝-SS-
其它取代基同权利要求18所述。
25、权利要求3的化合物，其中：
Y＝-CH2-CH2-
其它取代基同权利要求18所述。
26、权利要求3的化合物，其中：
Y＝-CH＝CH-（顺式）
其它取代基同权利要求18所述。
27、权利要求3的化合物，其中：
-CH＝CH-（反式）
其它取代基同权利要求18所述。
28、权利要求3的化合物，其中：
m＝n＝1
其它取代基同权利要求18所述。
29、权利要求3的化合物，其中：
m＝1，n＝2
其它取代基同权利要求18所述。
30、权利要求3的化合物，其中：
m＝1，n＝3
其它取代基同权利要求18所述。
31、权利要求3的化合物，其中：
m＝1，n＝4
其它取代基同权利要求18所述。
32、权利要求3的化合物，其中：
m＝2，n＝1
其它取代基同权利要求18所述。
33、权利要求3的化合物，其中：
m＝2，n＝3
其它取代基同权利要求18所述。
34、权利要求3的化合物，其中：
m＝2，n＝2
其它取代基同权利要求18所述。
35、权利要求3的化合物，其中：
m＝2，n＝4
其它取代基同权利要求18所述。
36、权利要求3的化合物，其中：
5和6位碳原子显示D-构型，所有其它取代基同权利要求4所述。
37、权利要求3的化合物，其中：
所有手性碳原子显示D-构型，所有其它取代基同权利要求4所述。
38、含有与适当载体混合的权利要求1所述式（Ⅰ）化合物的药物组合物。
39、权利要求38的药物组合物用作塔基奎宁对抗剂。
40、权利要求38的药物组合物用于治疗关节炎，哮喘，炎症，肿瘤生长，胃肠道蠕动过强，享廷氏症，神经炎，神经痛，偏头痛，高血压，尿失禁，荨麻疹，炎癌瘤综合症，流行性感冒和伤风。
41、治疗关节炎，哮喘，炎症，肿瘤生长，胃肠道蠕动过强，享延氏症，神经炎，神经痛，偏头痛，高血压，尿失禁，荨麻疹，炎癌瘤综合症，流行性感冒和伤风的方法，其中给患者服用0.1-10mg权利要求1所述式（Ⅰ）产品组成的活性成分/kg。
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