BG99110A - Анти-тахикининови трицикло-съединения,получаването им и фармацевтични композиции на тяхна основа - Google Patents

Анти-тахикининови трицикло-съединения,получаването им и фармацевтични композиции на тяхна основа Download PDF

Info

Publication number
BG99110A
BG99110A BG99110A BG9911094A BG99110A BG 99110 A BG99110 A BG 99110A BG 99110 A BG99110 A BG 99110A BG 9911094 A BG9911094 A BG 9911094A BG 99110 A BG99110 A BG 99110A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compounds
general formula
substituents
group
nhco
Prior art date
Application number
BG99110A
Other languages
English (en)
Inventor
Vincenzo Pavone
Angelina Lombardi
Carlo Pedone
Carlo Maggi
Laura Quartara
Original Assignee
Laboratori Guidotti S.P.A.
A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite S.R.L.
Malesci-Instituto Farmacobiologico S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratori Guidotti S.P.A., A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite S.R.L., Malesci-Instituto Farmacobiologico S.P.A. filed Critical Laboratori Guidotti S.P.A.
Publication of BG99110A publication Critical patent/BG99110A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/22—Tachykinins, e.g. Eledoisins, Substance P; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до трициклосъединения, които са тахикининови антагонисти и имат обща формула, в която х1, х2, х3, х4, х5 и х6 са еднакви или различни и са избрани от групата, състояща се от -nr'-со-, -со-nr'-, като r' е н или с1-3алкил; y е избран от групата, състояща се от -соnr-, -nrсо-, -осо-, -соо-, -сн2-nr-, -nr-сн2-, -ss-, -сн2-сн2-,цис или транс -сн=сн-, като r е н или с1-3алкил; r1, r2, r3, r4 поотделно са хидрофобни групи; м и n са еднакви или различни и са цяло число от 1 до 4; до получаването им и до фармацевтични композиции на тяхна основа, подходящи за лечение на много болести при хората и животните.

Description

Настоящото изобретение се отнася до тахикининови антагонисти, които са трицикло-съединения с обща формула (I) н1\1 е 2 .Н2 сн —х,- сн~х3- сн z I I *4 (СНа)п
Y {СН2)т
-сн-х5-снч = 3 R,
където Xj, Х2, Хз, Х4, Х5 и Χθ са еднакви или различни, избрани от групата, състояща се от -NR'-CO- или -СО-NR’-, при което R' е Н или Cj_3 алкил; Y е избран от групата, състояща се от -CONR-, -NRCO-, -ОСО-, -СОО-, -CHg-ΝΒ-, -NR-CH2-, -SS-, -СН2-СН2-, цис или транс -СН=СН-, където R е Н или Cj_a алкил; Βχ, R2, В3 и R4 поотделно са хидрофобна група; η и ш са еднакви или различни, като броят е цяло число от 1 до 4; до получаването им и до фармацевтични композиции на основата на тези съединения. Те са подходящи за лечение на широк кръг от болести като артрити, астма, възпаления, туморни образувания, неврити, невралгия, мигрена, свръхнапрегнатост, уртикария, инфлуенца, настинка и др. подобни при хората и животните.
Предшестващо състояние на техниката
От литературата са известни съединения, които са тахикининови антагонисти. Сред тях особено интересни са цикличните съединения [GB-A-2216529; McKnight, British Journal of Pharmacology, 104, 2 (1991); Gilon и кол., Biopolymers, Vol. 31, 745-750 (1991); Harbeson и кол., Peptides, Chemistry and Biology Proceedings 12th APS, 124 (1992) Ed. Escom].
Макар че химическата формула на съединенията, разглеждани тук, е значително по-различна от съединенията, които са известни, фармакологичната активност на първите е еднаква или дори повисока от тази на последните. Следователно съединенията, за които се претендира могат да се разглеждат като действителни алтернативи на известните.
Същност на изобретението Настоящото изобретение се отнася до трициклосъединения с обща формула (I) сн—х2-сн—х3-снх (СИ3)п *1 Υ х4
I (СН2)т
СИ — Хг“ СН -х5— снч -К4 ® S 5 3 'R, к4 където:
Xb Xg, Х3, Х4, Х5 и Χθ еднакви или различни, са избрани от групата, съставена от -NR'-CO-, -CO-NR'-, където R’ е Н или С1_залкил; Y е избран от групата, съставена от -CONR-, -NRCO-, -ОСО-, -СОО-, -CHg-NR-, -NR-CHg-, -SS-, -CHg-CHg-, цис или транс -СНавСН», където И е Н или Сладнил;
R], Rg, R3 и И< поотделно са хидрофобни групи; пит, еднакви или различни са цяло число от 1 до 4; изобретението се отнася също до методите за получаване на съединенията и до фармацевтични композиции, съдържащи тези W съединения.
Както се вижда, съединенията с формула (I) описани по-горе, притежават няколко хирални центъра, поради което е ясно, че обект на настоящото изобретение са и енантиомерите на тези съединения.
Хидрофобните групи Rj, Rg, R3 и R4 за предпочитане са съставени от страничните вериги на хидрофобни аминокиселини, природни или синтетични, или от страничните вериги на нехидрофобни амино киселини, чиито функционални групи са обработени така, че да се получат хидрофобни производни. Поспециално Rj, Rg, R3 и R4 могат да се подберат от следните групи:
а) линейни или разклонени алкилни групи от типа CnHgn+i, където п=0,1 до 4;
• ·
b) линейни или разклонени алкидни групи от типа CnH2n-U-W, където п—1 до 4; U е О, CO, COO, CONH, S, гуанидин или NH; W е Η или хидрофобна група, съставена от 1 до 10 въглеродни атома;
c) CH2C6H3XY, където X и Υ, еднакви или различни могат да бъдат Н, халоген, OH, ΝΗ2, СН3 на орто, мета или пара позиция в бензолиия пръстен;
d) СНгСоЩХ, където X е OR, SR, NHR, като R е хидрофобна група, съставена от 1 до 10 въглеродни атома;
e) ΟβΗ3ΧΥ, където X и Υ, еднакви или различни, са Н, халоген, ОН, ΝΗ2, СН3 на орто, мета или пара позиция в бензолния пръстен;
СНгСвНц;
g) 1-метил-нафтил, 2-метал-нафтил;
h) СН2-имидазол; w i) СН2-индол;
1) СН2-(фураиил-3-ил); т) СН2-(пиридил-3-ил); п) СН2-(имидазолил-3-ил);
о) евентуално заместена група, която се циклизира с една или две съседни групи X, за да се получат страничните вериги на пролина, хидропролина, дехидропролина.
По-специално заместителите Rj, R2, R3 и R4 могат да бъдат странични вериги на хидрофобните природни аминокиселини, избрани от групата, съставена от: глицин, аланин, валин, левцин, изолевцин, метионин, фенилаланин, тирозин, триптофан, пролин, хистидин.
Rp R2, R3 и R4 могат да бъдат също хидрофобни производни от г страничните вериги на нехидрофобни амино киселини, избрани от групата, състояща се от: серии, треонин, цистеин, аспарагинова киселина, аспарагин, глутамииова киселина, глутамин, t-карбоксиглутамшюва киселина, арганин, ориитин, лизин.
Rl, R2, R3 и R4 могат да бъдат странични вериги на хидрофобни синтетични амино киселини избрани от групата, съставена от: норлевцин, норвалин, алоизолевцин, дехидропролин, хидроксипролин, циклохексилглиции (Chg), α-амино-п-маслеяа киселина (Aba), циклохексилаланин (Cha), аминофенилмаслена киселина (РЬа), фенилалаиини моно- и двойнозаместени на орто, мета или пара позиция в ароматния пръстен с една или повече от следните групи: С^юалкил, С^щалкоксил, халоген, β-2-тиенилалаиин, β-3тиенилаланин, β-2-фуранилаланин, β-3-фураиилаланин, β-2з пиридилаланин, β-3-пиридилаланин, β-4-пиридилалаиин, β-(1нафтил)аланин, 3*-(2-нафтил)аланин, О-алкилирани производни на серии, треонин, тирозин, s-алкилиран цистеин, s-алкилиран хомоцистеин, алкилиран лизин, алкилиран орнитин, 2,3-диаминопропионова киселина.
Освен съединенията съгласно формула (I), както са описани погоре, по-специално се препоръчват съединенията, в които:
R4—(CH2)2-SCH3; X1-X2-X8-X4-X5«Xe—CONH-; Y—CONH-, където хиралният въглероден атом е в Ь-конфигурация.
2) Y—-NHCO-, като другите заместители са както в (1).
3) R4=-CH2-CgHu, като другите заместители са дадени в (1).
4) Y—-NHCO- като другите заместители са дефинирани в (3).
5) R2==R4=-CH2-CBH5 , R1=R3=-CH2-^h , като другите заместители са както в (1).
6) Y—NHCO- като другите заместители са както в (5).
7) Y—SS- като другите заместители са както в (1).
8) Y--CH2~CH2- като другите заместители са както в (1).
9) Y—СН-СН-(цис) като другите заместители са както в (1).
10) Y—СН^СНЧтранс) като другите заместители са както в (1).
11) m—η—1, другите заместители са както в (1).
12) m-Ι, п-2, другите заместители са както в (1).
13) m—1, п—3, другите заместители са както в (1).
14) m-Ι, п-4, другите заместители са както в (1).
15) т—2, η—1, другите заместители са както в (1).
16) т—2, п—2, другите заместители са както в (1).
17) т—2, п—3, другите заместители са както в (1).
18) т—2, п—4, другите заместители са както в (1).
19) Χι-Χ2·Χ3··Χ4Χ5··Χ6··-ΝΗΟΟ-, като другите заместители са както в (1).
20) Υ—NHCO-, другите заместители са както в (19).
21) R4—СН2СбНц, другите заместители са както в (19).
22) Y—NHCO-, другите заместители са както в (15).
23) R2=R4=-CH2-q,H6, R1=R3=-CH2 и , като другите заместители са както в (19).
• ·
24) Y—NHCO-, другите заместители са както в (23).
25) Υ—SS-, другите заместители са както в (19).
26) Y^-CHg-CHa-, другите заместители са както в (19).
27) Y—СН-СН-(цис), като другите заместители са както в (19).
28) У-СН-СН-(транс), като другите заместители са както в (19).
29) m-n-l, като другите заместители са както в (19).
30) т-2, п-4, като другите заместители са както в (19).
31) Въглеродният атом в 5 и 6 позиция е в D-конфигурация, всички заместители са еднакви на тези, дадени в (1).
32) Всички хирални въглеродни атоми са в D-конфигурация, всички заместители са еднакви на съответните в (1).
Съединенията с обща формула (I) съгласно изобретението могат да се получат посредством известните техники за синтез, описани **“· например от Schroeder и кол., “The Peptides” Vol.l, Academic Press, 1965; от Bodansky и кол., “Peptide Syntesis”, Interscience Publishers, 1966; Barany и Merrifield “The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology”, 2, Ch.l, Academic Press, 1980.
Подбрани са следните методи за получаване на съединенията, съгласно изобретението:
i) В разтвор се синтезира линейна пептидна верига чрез куплиране на подходящо активирани N-защитени амино киселини с амино киселина или с С-защитена пептидна верига с междинно изолиране, последвано от селективно освобождаване на С- и N-крайните вериги, циклизиране в разтвор на органични полярни разтворители, след това селективно освобождаване на страничните вериги и тяхното / циклизиране в разтвор на органични полярни разтворители (познати от Bodansky - Bodansky “The procedure of peptide synthesis“, Springer Verlag, 1984).
ii) пептидна верига в твърда фаза се синтезира от С-крайни към Nкрайви вериги върху една неразтворима полимерна основа, освободените предварително странични вериги се циклизират в твърдата фаза, последвано от отделяне от полимерната основа посредством хидролиза с анхидрида на флуороводородната киселина, съдържащ подходящи добавки или с трифлуороцетна киселина, съдържаща подходящи добавки; циклизиране на моиоцикличния пептид в разтвор на органични полярни разтворители.
Описаният метод може алтернативно да се състои от синтезиране в твърда фаза на пептидна верига от С-крайни групи 5 • · към N-крайни групи върху твърда полимерна основа, отделяне от полимерната основа чрез хидролиз с анхидрида на флуороводородната киселина, съдържащ подходящи добавки, циклизиране от С-крайни групи към N-крайни групи в общ разтвор на полярни органични разтворители, освобождаване на страничните вериги и тяхното циклизиране в общ разтвор на органични полярни разтворители (метод, описан от Atherton и кол., в Bioorganic Chemistry, 8, 361, 1979; също от Merrifield в J. Am. Chem. Soc., 85, 2149-2154, 1963). Първата циклизираща реакция може да бъде извършена директно върху неразтворима твърда основа (виж A.M.Fehx и кол., Int. J. Pep. Prot. Res., 31, 231, 1988; P.Rovero и кол., Tetrahedron Letters, 32, 23, 2639, 1991); от друга страна втората циклизация може да се извърши също в разтвор съгласно познатите начини от химията на пептидните съединения (виж Kopple K.D., J. Pharmaceutical Sd., 61,1345,1972).
Съгласно един конкретен метод желаният продукт може да се получи с РАМ-полимер (фенилацетоамидометил полимер, известен от Mitchell A.R. и кол., J. Org. Chem., 43, 2845, 1978) функционализиращ Вос-група на амино киселината, която е с блокирана N-крайна група. Амино киселините, които директно се свързват с полимера, са за предпочитане хидрофобни, като например левцин. След въвеждането последователно и на другите амино киселини, се извършва първата циклизация, която обхваща страничните вериги на предпочитаните амино киселини, след тяхното селективно деблокиране и активиране. Моноцикличният пептид може да бъде отделен чрез течна флуороводородна киселина. Освободеният пептид с N- и С-крайни групи по-нататък може да бъде циклизиран съгласно традиционните методи аз синтез.
Съединенията с обща формула (I), описани по-горе, проявяват една по-голяма ефективност като тахикининови антагонисти, отколкото другите познати аналози. От това следва, че в сравнение с другите подобни продукти, те могат да се прилагат с по-ниско ниво на дозите. Следователно те са подходящи за лечение на широк кръг от болести като: артрити, астма, възпаления, туморни образувания, гастроинтестинална свръхподвижност, болестта на Huntington, неврити, невралгия, мигрена, свръхнапрегнатост, изпускане на урина, уртикария, симптомите на карциноиден синдром, инфлуенца и настинка.
Съединенията с обща формула (I) съгласно изобретението, са подходящи за лечение на хора и на животни. Те се прилагат парентерално, орално, чрез инхалация или под езика, като проявяват фармакологични ефекти, съответстващи на описаните свойства. В случай, че се прилагат парентерално, съединенията се използват под формата на стерилни разтвори или получени чрез метода на сушене при ниски температури. В случай на орално приложение, подходящо е използването им под формата на таблетки, капсули или сиропи. За дерматични нужди се използват подходящо дозирани мехлеми и кремове. В случай на прилагане посредством капки в носа, чрез инхалация или поставяне под езика, съединенията се използват под формата на водни разтвори, аерозолни опаковки или капсули.
Съединенията, съгласно изобретението, са активните компоненти на гореспоменатите фармацевтични композиции, като дозата им е от 0,1 до 10 mg/kg телесно тегло.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1.
Получаване на цикло (Met-Asp-Trp-Phe-Leu) съединение съгласно формула (I), където У-Х^Хг-Хз-Х^-Хб-Хв·—NHCO-; m=n=l; Н1=-С!Н^-СЩ(СНй;
R4--CH2-CH2-SCH3; въглеродните атоми Cj, С2, С3, С4, С5, Се имат L-конфигурация.
Получаване на съединение (1):
а) синтез на моноцикличен пептид със следната последователност:
H-Met-Asp-Trp-Phe-Dpr-Leu-OH. 0,625 g. Boc-Leu-OCH^-PAM полимер [Applied BioSystem, USA, 0,8 meq/g], еквивалентен на 0,5 mmol от аминогрупи се поставя в полуавтоматичния реактор за пептиден синтез на Applied BioSystem 43QA (Foster City, CA, USA). Вос-групата се хидролизира с 33% TFA в DCM за 1,5 мин. и с 50% TFA в DCM за 18,5 мин.; след което се неутрализира с 10% DIEA разтвор в DMF за 2 мин. Следващите групи реагират в същия ред, като количествата им са посочени в скоби както следва: Boc-Dpr(Fmoc)-OH (0,852 g), Boc-Phe-OH (0,512 g), Boc-Trp(CHO)-OH (0,664 g), Boc-Asp(OFm)-OH (0,822 g).
Първото ацилираие продължава 1 час. Полимерът се измива и реакцията се тестува за хидро-групи по метода Kaiser. В случай, че отговорът е отрицателен, Вос-групата се хидролизира, както е описано по-горе, преди последващото куплиране с амино киселината. Ациклирането на Boc-Dpr(Fmoc)-OH се извършва чрез добавяне на амино киселина (2 mmol) и на Ру Врр (2 mmol) разтвор в DMF до деблокиране на полимера. Boc-Phe-OH и Вос-Тгр(СНО)-ОН куплират във формата на симетрични анхидриди чрез разтваряне в 2 mmol амино киселина в 5 ml дихлор метан. Температурата на разтвора се довежда до О^С и се добавя 1 ml от 0,5 М разтвор на дициклохексилкарбодиимид в дихлорметан. След 15 мин. дициклохексилуреата се филтрува, а полученият разтвор се прибавя към деблокирания полимер. Куплираиият Boc-Acp(OFm)-OH се получава чрез добавяне иа деблокирания полимер с амино киселина (2 mmol) и HOBt (2mmol) разтвор в DMF; след 2 мин. към суспензията се добавя 0,5 М разтвор на DCC в DCM (4 ml). Флуоренилните групи на Asp и Dpr страничните вериги се отстраняват чрез третиране с 20% (v/v) на пиперидинов разтвор в DMF (два пъти по 15 ml за 3 и за 7 мин.). Кондензацията между β-амино и β-карбоксилните групи се извършва с 0,25 М разтвор на РуВор в DMF (3 еквивалента) в присъствието на DIEA (6 еквивалента) до негативна реакция по метода на Kaiser.
Активираният Boc-Met-OH ¢0,498 g), под формата на симетричен анхидрид е куплиран, след като крайната амино група е деблокирана, формилната група иа триптофама е деблокирана чрез третиране със 120 ml от 1 М разтвор на TMSiBr и 1 М разтвор на тиоанизол в TFA в присъствието на 1,2 ml m-крезол и 1,2 ml EDT. След 1 час при 0°С, разтворът се филтрува, полимерът се измива с TFA и се суши. Сухият полимер се поставя в тефдонов реактор с 1 ml анизол и 1 ml диметил сулфид. Температурата на сместа се довежда до -50°С и вътре се дестилират 10 ml флуороводородна киселина; след това сместа се разбърква непрекъснато 60 мин. в ледена баня. Флуороводородната киселина се отделя с поток от азот. Суровият продукт се суши под вакуум за около 2 часа, измива се с етил етер (два пъти по 15 ml), екстрахира се в 50% оцетна киселина и се филтрува през порьозен фунеобразен филтър, за да се отдели отработилият полимер. Полученият разтвор се разрежда с вода и се суши чрез замразяване. Накрая, пептидът се пречиства чрез реверсивна фазова хроматография, характеризирана от HPLC анализ 8 • ·
върху колона тип Varian LC Star 9010 Vydac С18 0,46x25 cm с линеен ацетонитрилен градиент, съдържаща 0,1% (v/v) трифлуороцетна киселина (фаза В) срещу 0,1% (v/v) воден разтвор на трифлуороцетна киселина (фаза А), като 5% към 70% от фаза В, за 50 мин., производителност 1 ml/min при 210 nm UV мониторинг. Времето на задържане (Bt) е 26,3’, хроматографската чистота е > 99%. FAB-MS:(M+H)+«779.
Ь) Циклизация на (а) mg продукт (а) получен, както е описано по-горе, се разтварят в 90 ml DMF. Към разтвора се добавят 47 mg РуВОР и 20 ml DIEA. Полученият разтвор се разбърква непрекъснато 18 часа при 0°С, след което DMF се отделя под вакуум, а останалата смес се суши чрез замразяване. Съединението (1) се пречиства чрез реверсивна фазовотечностиа хроматография, определена от HPLC анализ върху колана тип Varian LC Star 9010 Vidac С18 0,46x25 cm c линеен ацетонитрилен градиент, съдържаща 0,1% (v/v) трифлуороцетна киселина (фаза В) срещу 0,1% (v/v) воден разтвор на трифлуороцетна киселина (фаза А), като 5% към 70% от фаза В, за време 50 мин. с производителност 1 ml/min при 210 nm W мониторинг. Времето на задържане (Bt) е 29,5’, хроматографската чистота е > 99%. FAB-MS:(M+H)+-761.
Пример 2.
Билогична активност
Способността и капацитета на продуктите, описани в настоящото изобретение да взаимодействат с неврокинмновия А рецептор като стимулатори или антагонисти, се оценява, като се използва тест, определен от факта, че биологичната реакция, породена от тахикинините и съответните пептиди, се определя изключително от неврокининовия А рецептор (рецептор NK-2). Посоченият тест отчита влиянието на една доза върху свиването на изолирана от заек белодробна артерия, причинено от тахикинини (Rovero и кол., Neuropeptides, 13, 263-270, 1989). Определянето на пептидната активност в теста се основава на прилагането на NKA в концентрация (3 пМ), предизвикваща една реакция, еквивалентна на 45% от max. реакция. Изследваните пептиди се добавят съгласно теста в една нарастваща концентрация. Тяхната активност се оценява като инхибиране на реакцията, предизвикана от NKA.
··· ···· ··· ··· ··· · · · · • ····· · · · · ······· • · · · · · · ··· · ··· · · ·· ·
Съгласно пример 2, съединение (1) при концентрация Ш достига до 100% инхибиране на реакцията, предизвикана от неврокинин А в изолирана заешка белодробна артерия.
Способността на описаните тук продукти да взаимодействат с Р рецептор (рецептор NK-1) се преценяват чрез in vitro тест, където биологичната реакция, предизвикана от тахикинини и съответните пептиди, се определя изключително от субстанцията на Р рецептора. Тестът отчита влиянието на една доза върху свиването на изолиран от морско свинче илеум (задната част на тънките черва), причинено от тахикинини (Lee и кол., Schmied Arch. Pharmacol., 318, 281-287, 1982). Определянето на активността на продуктите, обекти на настоящото изобретение, в теста се базира на прилагането на SP метил естер с концентрация (10 пМ), предизвикваща една реакция, която е еквивалентна на 45% от max. реакция (S.Dion и кол., Life Sci., 41, 2289-2278,1987). Описаните тук продукти се добавят съгласно теста в една нарастваща концентрация. Тяхната активност се оценява като инхибиране на реакцията от SP със задоволителен резултат. Съгласно тестът, продукт (1) експериментиран при концентрация 10 тМ предизвиква 100% инхибиране на реакцията от SP метилов естер.
Използвани съкращения
Наименованията и съкращенията на посочените в описанието амино киселини са направени в съответствие с правилата на IUPACIUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature (Eur.J.Biochem., 1984, 138:9); освен ако не са специфицирани по друг начин, амино киселините се считат в L-конфигурация.
Другите съкращения, които се използват са следните: Вос - третичен бутилоксикарбонил; DCM — дихлорметан; ВОР — бензотриазолил-К-окситри(диметиламинофосфониев)хексафлуорофосфат; Dpr - 2,3-диаминопропионова киселина; DCC - N-N'-дициклохексил карбодиимид; DCU - К-Н’дициклохексилуреа; DIEA - диизопропилетиламин; DMF — К-К’диметилформамид; EDT — етандитиол; Етос 9-флуоренилметилоксикарбонил; HOBt > 1-хидроксибензотриазол; iPrOH изопропанол; РАМ — фенилацетамидометил; NKA — неврокинин A; SP - Рсубстанция; PIP - пиперидин; TFA - трифлуороцетна киселина; For - формил; Ме - метил; Ас - ацетил; Fm > флуоренилметил; РуВор - бензотриааол-1-ил-оксипиролидин фосфониев хексафлуорофосфат; FAB-MS - маспектрометрия с бързи атоми; HPLC — течна хроматография при високо налягане.

Claims (41)

  1. Патентни претенции
    1. Трицикло-съединения с обща формула (I) Ri\l е 2,я сн — х2- сн—х3— ся (СН2)п
    Y«4
    I(™2)т
    СН — Xfi-CH-X5-СНч <’ 5 3 където:
    Χμ Х2, Х3, Х4, Х5 и Хд са еднакви или различни, избрани от групата, състояща се от -NR'-CO-, -CO-NR'-, като R’ е Н или Cj_3 алкил; Y е избран от групата, състояща се от -CONR-, -NRCO-, -ОСО-, -СОО-, -CH2-NR-, -NR-CH2-, -SS-, -СН2-СН2-, цис или транс -СН«СН-, като R ей или Cj_3 алкил; Rj, Rg, Ra и R4 поотделно са хидрофобна група; η и m са еднакви или различни, като броят им е цяло число от 1 до 4.
  2. 2. Съединения с обща формула (I) съгласно претенция 1, където Rj, R2, R3 и R< са избрани от следните групи:
    a. линейни или разклонени алкилни групи от типа CuHgn+b където пяЮ,1 до 4;
    b. линейни или разклонени алкилни групи от типа CjjHgn-U-W, където п=1 до 4; U е О, CO, COO, CONH, S, гуанидин или NH; W е Н или хидрофобна група, съдържаща от 1 до 10 въглеродни атома;
    c. СН2СаНзХУ, където X и Υ са еднакви или различни и са избрани от групата на Н, халоген, OH, NHg, СНз на орто, мета или пара позиция в бензолния пръстен.
    d. СНдСдЩХ, където X е OR, SR, NHR, като R е хидрофобна група, съдържаща от 1 до 10 въглеродни атома;
    e. CftHgXY, където X и Y, еднакви или различни са Н, халоген, ОН, NH2, СН3 на орто, мета или пара позиция в бензолния пръстен;
    f. CHgCeHn;
    g. 1-метил-нафтил, 2-метил-нафтил;
    h. СНз-имидазол;
    i. СН2-индол;
    1. СНо-(фуранил-З-ил);
    • ♦ · · · * • · ₽·*··>
    ····· е * «“ · * ' * * · » • ····· · ·
    m. СН2-(пиридил-3-ил); η. СН2-(имидазолил-3-ил);
    о. евентуално заместена -(СН2)3- група, която се циклизира с една или две съседни групи X, за да се получи станичната верига на пролин, хидропролин или дехидропролин.
  3. 3. Съединения с обща формула (I) съгласно претенция 2, където Rp R2, R3 и R« са страничните вериги на амино киселини, избрани от групата, състояща се от: глицин, аланин, валии, левцин, изолевцин, метионин, фенилаланин, тирозин, триптофая, пролин, хистидин, норлевцин, норвалин, алоизолевцин, дехидропролин, хидроксипролин, циклохексил глицин (Chg), α-амино-п-маслена киселина (Aba), циклохексилаланин (Cha), аминофенилмаслена киселина (РЬа), фенилаланин моно- и двойно заместен на орто, мета или пара позиция в ароматния W»·' _ _ пръстен с една или повече от следните групи: Срщ-алкил, С^.цр алкоксил, халоген, β-2-тиенилаланин, β-3-тиенилаланин, β-2-фуранилаланин, β-3-фуранилаланин, β-2-пиридиналанин, β-3пиридиналании, β-
  4. 4-пиридиналанин, β-(1-Η3φτΗΑ)θΑ3Η>πϊ, β-(2нафтил)аланин, О-алкилирвни производни на серин, тресиин, тирозин, S-алкилиран цистеии, S-алкилиран хомоцистеин, алкилиран лизин, алкилиран орнитин, 2,3-диаминопропионова киселина; или са страничните вериги на нехидрофобни амино киселини, чиито функционални групи са обработени, за да се превърнат в хидрофобни, избрани от групата, състояща се от: серин, треонин, цистеин, аспарагинова киселина, аспарагин, глутаминова киселина, глутамин, tкарбоксиглутаминова киселина, аргинин, орнитин, лизин.
    Ci 4. Съединения с обща формула (I) съгласно претенция 3, където: ^=-04,01(0¾, 1^=-01/¾¾. Rs-Olj-g’H, R^CH^-SCH,. ХХ-Х2-ХЗ-Х4-Х5-Х6—CONH-, Y—CONH-, в които хиралните въглеродни атоми са в L-конфигурация.
  5. 5. Съединения с обща формула (I) съгласно претенция 3, където: Y—-NHCO-, останалите заместители са дефинирани в претенция 4.
  6. 6. Съединения с обща формула (I) съгласно претенция 3, където В4*-СН2-СбНц, останалите заместители са дефинирани в прет. 4.
  7. 7. Съединения с обща формула (I) съгласно претенция 3, където Y--NHCO-, останалите заместители са дефинирани в претенция б.
  8. 8. Съединения с обща формула (I) съгласно претенция 3, където
    R2= R^^-CH^-GgHg, R1=R3=-CH2~^iH » другите заместители са дефинирани в прет.4.
  9. 9. Съединения с обща формула (I) съгласно претенция 3, където Y—NHCO-, другите заместители са дефинирани в прет.8.
  10. 10. Съединения с обща формула (I) съгласно претенция 3, където Y—SS-, другите заместители са дефинирани в прет.4.
  11. 11. Съединения с обща формула (I) съгласно претенция 3, където Y—CHg-CHg-, а другите заместители са дефинирани в прет.4.
  12. 12. Съединения с обща формула (I) съгласно претенция 3, където Y«-CHCH-(4Hc)> а другите заместители са дефинирани в прет.4.
  13. 13. Съединения с обща формула (I) съгласно претенция 3, където Y—СН«СН-(транс), а другите заместители са дефинирани в прет.4.
  14. 14. Съединения с обща формула (I) съгласно претенция 3, където Y—СНг-ΝΗ-, другите заместители са дефинираиирани в прет.4.
  15. 15. Съединения с обща формула (I) съгласно претенция 3, където Yra-NHCHg-, а другите заместители са дефинирани в прет.4.
  16. 16. Съединения с обща формула (I) съгласно претенция 3, където m-n«-l, другите заместители са дефинирани в прет.4.
  17. 17. Съединения с обща формула (I) съгласно претенция 3, където т-2, п—4, другите заместители са дефинирани в прет.4.
  18. 18. Съединения с обща формула (I) съгласно претенция 3, където Х^Хг-Хз-Х^-Хб-Хб—NHCO-, другите заместители са дефинирани в прет.4.
  19. 19. Съединения с обща формула (I) съгласно претенция 3, където Y—NHCO-, другите заместители са дефинирани в прет. 18.
  20. 20. Съединения с обща формула (I) съгласно претенция 3, където R4—СН2-СбН1Ь останалите заместители са дефинирани в прет. 18.
  21. 21. Съединения с обща формула (I) съгласно претенция 3, където Y—NHCO-, останалите заместители са дефинирани в прет.20.
  22. 22. Съединения с обща формула (I) съгласно претенция 3, където Rg= R^-CHg-CgH^, Rj=Rg=-CHg-^<H , другите «заместители са дефинирани в прет. 18.
  23. 23. Съединения с обща формула (I) съгласно претенция 3, където Y—NHCO-, другите заместители са дефинирани в прет.22.
  24. 24. Съединения с обща формула (I) съгласно претенция 3, където Y—-SS-, другите заместители са дефинирани в прет. 18.
    r
  25. 25. Съединения с обща формула (I) съгласно претенция 3, където У—CHg-CHz-, останалите заместители са дефинирани в прет.18.
  26. 26. Съединения с обща формула (I) съгласно претенция 3, където У—СНСН-(цис), другите заместители ас дефинирани в прет.18.
  27. 27. Съединения с обща формула (I) съгласно претенция 3, където У»-СН-СН-(транс), другите заместители са дефинирани в прет.18.
  28. 28. Съединения с обща формула (I) съгласно претенция 3, където ш«п»1, другите заместители са дефиниранив прет.18.
  29. 29. Съединения с обща формула (I) съгласно претенция 3, където т—1, п—2, другите заместители са дефиниранив прет.18.
  30. 30. Съединения с обща формула (I) съгласно претенции 3 и 18, където т«1, п»3.
  31. 31. Съединения с обща формула (I) съгласно претенции 3 и 18, където т—1, п—4.
  32. 32. Съединения с обща формула (I) съгласно претенции 3 и 18, където гп«2, η·1.
  33. 33. Съединения с обща формула (I) съгласно претенции 3 и 18, където т—2, п-3.
  34. 34. Съединения с обща формула (I) съгласно претенции 3 и 18, където Ш2, п«2.
  35. 35. Съединения с обща формула (I) съгласно претенции 3 и 18, където т-2, п-4.
  36. 36. Съединения с обща формула (I) съгласно претенция 3, където въглеродите в 5 и 6 позиция са в D-конфигурация, а заместителите са дефинирани в прет.4.
  37. 37. Съединения с обща формула (I) съгласно претенция 3, където всички хирални въглеродни атоми са в D-конфигурация, а заместителите са дефинирани в прет.4,
  38. 38. Фармацевтични композиции, съгласно претенция 1 съдържащи като активен компонент съединението с обща формула (I).
  39. 39. Приложение на фармацевтична композиция съгласно претенция 38 като тахикининови антагонисти.
  40. 40. Приложение на фармацевтичните композиции съгласно претенция 38 за лечение на артрити, астма, възпаления, туморни образувания, гастроинтестинална свръхподвижност, болестта на Huntington, неврити, невралгия, мигрена, свръхнапрегнатост, изпускане на урина, уртикария, симптоми на карциноиден синдром, инфлуенца и настинка.
    • ·
  41. 41, Метод за приложение на фармацевтичните композиции съгласно прет.38 за лечение на болестите, съгласно прет.40, характеризиращ се с това, че болният се третира с 0,1 до 10 мг/кг.телесно тегло активен компонент, избран от съединенията с обща формула (I) съгласно претенция 1,
BG99110A 1992-04-15 1994-10-14 Анти-тахикининови трицикло-съединения,получаването им и фармацевтични композиции на тяхна основа BG99110A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITFI920089A IT1262902B (it) 1992-04-15 1992-04-15 Composti triciclici antagonisti delle tachichinine, loro preparazione e loro uso in composizioni farmaceutiche.
PCT/EP1993/000893 WO1993021227A1 (en) 1992-04-15 1993-04-13 Tachykinin antagonist tricyclic compounds, preparation of same and pharmaceutical compositions containing such compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG99110A true BG99110A (bg) 1995-09-29

Family

ID=11350056

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99110A BG99110A (bg) 1992-04-15 1994-10-14 Анти-тахикининови трицикло-съединения,получаването им и фармацевтични композиции на тяхна основа

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP0636146B1 (bg)
JP (1) JPH08500331A (bg)
KR (1) KR950700935A (bg)
CN (1) CN1039126C (bg)
AT (1) ATE156135T1 (bg)
AU (1) AU671118B2 (bg)
BG (1) BG99110A (bg)
BR (1) BR9306248A (bg)
CA (1) CA2118253A1 (bg)
CZ (1) CZ254294A3 (bg)
DE (1) DE69312698T2 (bg)
DK (1) DK0636146T3 (bg)
ES (1) ES2105265T3 (bg)
FI (1) FI944838A0 (bg)
GR (1) GR3024348T3 (bg)
HR (1) HRP930814A2 (bg)
HU (1) HUT70189A (bg)
IL (1) IL105381A (bg)
IT (1) IT1262902B (bg)
MX (1) MX9302161A (bg)
NO (1) NO943861D0 (bg)
NZ (1) NZ251969A (bg)
RO (1) RO112872B1 (bg)
RU (1) RU94045890A (bg)
SK (1) SK124294A3 (bg)
TW (1) TW234718B (bg)
WO (1) WO1993021227A1 (bg)
ZA (1) ZA932644B (bg)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1277835B1 (it) * 1995-03-13 1997-11-12 Menarini Farma Ind Composti biciclici, loro preparazione ed uso in composizioni farmaceutiche
IT1283171B1 (it) * 1996-03-01 1998-04-16 Interdipartimentale Di Ricerca Composti solubili antagonisti delle tachichinine loro preparazione e loro uso in composizioni farmaceutiche
IT1291776B1 (it) 1997-02-07 1999-01-21 Menarini Ricerche Spa Composti monociclici a quattro residui bifunzionali, aventi azione nk-2 antagonista
IT1307809B1 (it) 1999-10-21 2001-11-19 Menarini Ricerche Spa Composti monociclici basici ad azione nk-2 antagonista, processi difabbricazione e formulazioni che li contengono.
EP1297826A1 (en) * 2001-09-27 2003-04-02 Menarini Ricerche S.p.A. Nasal pharmaceutical compositions containing a NK-2 antagonist

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8807246D0 (en) * 1988-03-25 1988-04-27 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE3915361A1 (de) * 1989-05-11 1990-11-15 Merck Patent Gmbh Cyclopeptide

Also Published As

Publication number Publication date
EP0636146B1 (en) 1997-07-30
HRP930814A2 (en) 1996-12-31
RO112872B1 (ro) 1998-01-30
CN1039126C (zh) 1998-07-15
SK124294A3 (en) 1995-07-11
IT1262902B (it) 1996-07-22
TW234718B (bg) 1994-11-21
NO943861L (no) 1994-10-13
AU4039593A (en) 1993-11-18
RU94045890A (ru) 1996-09-10
CZ254294A3 (en) 1995-07-12
KR950700935A (ko) 1995-02-20
MX9302161A (es) 1994-05-31
DE69312698T2 (de) 1997-12-04
ITFI920089A0 (it) 1992-04-15
FI944838A (fi) 1994-10-14
DK0636146T3 (da) 1998-02-23
WO1993021227A1 (en) 1993-10-28
FI944838A0 (fi) 1994-10-14
ZA932644B (en) 1993-10-22
CN1080916A (zh) 1994-01-19
CA2118253A1 (en) 1993-10-28
NO943861D0 (no) 1994-10-13
HUT70189A (en) 1995-09-28
JPH08500331A (ja) 1996-01-16
HU9402977D0 (en) 1995-02-28
AU671118B2 (en) 1996-08-15
ATE156135T1 (de) 1997-08-15
DE69312698D1 (de) 1997-09-04
BR9306248A (pt) 1998-06-23
IL105381A (en) 1998-02-22
ITFI920089A1 (it) 1993-10-15
EP0636146A1 (en) 1995-02-01
ES2105265T3 (es) 1997-10-16
GR3024348T3 (en) 1997-11-28
NZ251969A (en) 1997-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI91075C (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten peptidien valmistamiseksi
KR100225679B1 (ko) 노나펩티드 봄베신 길항제
AU759442B2 (en) Novel LHRH antagonists with improved solubility characteristics
JPS58116443A (ja) 新規ペプチドおよびその製法
US5731285A (en) Tachiquinine antagonist tricyclic compounds, preparation of same and pharmaceutical compositions containing such compounds
US5620959A (en) Bombesin antagonists
JP3568952B2 (ja) ５位及び６位に修飾アミノアシル残基を有するｌｈｒｈ拮抗薬
US5786335A (en) Sulfhydryl containing peptides for treating vascular disease
BG99110A (bg) Анти-тахикининови трицикло-съединения,получаването им и фармацевтични композиции на тяхна основа
KR100460165B1 (ko) 효과가향상된신규한lh-rh길항제
CN115768456A (zh) Tslp特异性的双环肽配体
JPH09501913A (ja) Ｌｈｒｈのｎ末端改変類似体
HUT63178A (en) Process for producing bombesin antagonist polypeptides
CA2405724C (en) Substance p analogs for the treatment of cancer
US6596692B1 (en) Substance P analogs for the treatment of cancer
US5786447A (en) Opioid peptide analogs
JP2010150253A (ja) 肝癌を治療するための薬剤
EP0606222A1 (en) Cyclic hexapeptides as tachyquinin antagonists, their preparation and pharmaceutical compositions thereof
TW202042836A (zh) 血球凝集素結合肽
EP1668027B1 (en) Cyclic peptides acting as urotensin-ii antagonists
FI75579B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar polypeptid.