CZ254294A3 - Peptides, process of their preparation, their use in the preparation of pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Peptides, process of their preparation, their use in the preparation of pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ254294A3
CZ254294A3 CZ942542A CZ254294A CZ254294A3 CZ 254294 A3 CZ254294 A3 CZ 254294A3 CZ 942542 A CZ942542 A CZ 942542A CZ 254294 A CZ254294 A CZ 254294A CZ 254294 A3 CZ254294 A3 CZ 254294A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
substituents
peptides
formula
nhco
group
Prior art date
Application number
CZ942542A
Other languages
English (en)
Inventor
Vincenzo Pavone
Angelina Lombardi
Carlo Pedone
Carlo Alberto Maggi
Laura Quartara
Original Assignee
Menarini Farma Ind
Guidotti & C Spa Labor
Malesci Sas
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Menarini Farma Ind, Guidotti & C Spa Labor, Malesci Sas filed Critical Menarini Farma Ind
Publication of CZ254294A3 publication Critical patent/CZ254294A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/22—Tachykinins, e.g. Eledoisins, Substance P; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Peptidy, způsob jejich výroby, jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a způsob jejich léčebného využití
Oblast techniky
Vynález se týká sloučenin podle obecného vzorce (I)
Ri
R1 . CH x2 - CH - x3
CH
XCH
Z4 (CH2)n .
Y (CH2)m x6 - CH - X5
CH kde:
XI, X2, X3, X4, X5 a X6, stejné nebo rozdílné, jsou zvoleny ze.skupiny, skládající se z -NR'-CO- a -CO-NR'-, kde R' je atom vodíku nebo C^_3 alkyl,
Y je zvoleno ze skupiny, skládající se z -CONR-, -NRCO-, -OCO-, -COO-, -CH2-NR-, -NR-CH2-, -SS-, -CH2-CH2- a -CH=CHv uspořádání cis nebo trans, - kde R je atom vodíku nebo alkyl,
Rl, R2, R3 a R4 jsou hydrofobní skupiny, a n a m, stejné nebo rozdílné, jsou celým číslem od 1 do 4, přípravy těchto sloučenin a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, které jsou antagonisty tachykininu, byly popsány v literatuře. 2 nich jsou zvláště zajímavé cyklické sloučeniny, [GB-A-2 216529; McKnight, British Journal of
Pharmacology 104 (2), 1991; Gilon se spoluautory,
Biopolymers sv. 31, 745-750, 1991; Harbeson se spoluautory, Peptides, Chemistry and Biology Proceedings 12. APS., 124, 1992, vyd. Escom].
Ačkoli 'je chemický vzorec sloučenin, uvažovaných v tomto vynálezu, značně odlišný od vzorce sloučenin dosud známých, farmakologické aktivita sloučenin podle vynálezu je stejná nebo vyšší ve srovnáni še známými sloučeninami. Proto mohou být nárokované sloučeniny považovány za platnou alternativu.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká nových produktů obecného vzorce (I)
6
CH - X2 - CH - X3
CH
Y
CH - X6 - CH - X5 - CH 4 5 3 ' kde:
XI, X2, X3, X4, X5 a X6, stejné nebo rozdílné, jsou zvoleny
.. -*·
ze skupiny, skládající se z -NR'-CO- a -CO-NR'-, kde R' je atom vodíku nebo ¢3.-3 alkyl,
Y je zvoleno ze skupiny, skládající se z -CONR-, -NRCO-,
-OCO-, -COO-, -CH2-NR-, -NR’CH2-, -SS-, -CH2-CH2- a -CH=CHv uspořádání cis nebo trans, kde R je atom vodíku nebo 0^.3 alkyl,
Rl, R2, R3 a R4 jsou hydrofobní skupiny, a n a m, stejné nebo rozdílné, jsou celým číslem od 1 do 4, přípravy těchto sloučenin a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Jak si lze všimnout, vykazují výše popsané sloučeniny podle vzorce (I) několik chirálních center: proto jsou také předmětem předkládaného vynálezu i jejich různé enantiomery.
*
Hydrofobní skupiny Rl, R2, R3 a R4 se s výhodou T skládají z postraních řetězců aminokyselin, jak přirozených, tak i syntetických, nebo z postranních řetězců .
ÍS'1 nehydrofohních aminokyselin, jejichž funkční skupiny byly derivatizovány, aby je učinily hydrofobními.
Rl, R2, R3 a R4 mohou být zvoleny zejména z -následujících skupin:
a) lineárních nebo větvených alkylových skupin typu CnH2n+1, , kde η = 0, 1 až 4,
b) lineárních nebo větvených alkylových skupin typu Cn H2nu W' kde h = 1 až 4; U = 0, CO, COO, CONH, S, guanidin nebo NH a W = Hnebo hydrofobní skupina, obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů,
c) CH2C6H3XY, kde X a Y, stejné nebo rozdílné, tvoří vodíkový atom, halogen, OH, NH2 nebo CH3 v ortho, meta či para posici benzenového jádra,
d) -CH2C6H4X, kde X = OR, SR nebo NHR, kde R » hydrofobní skupina, obsahující 1 až 10 uhlíkových atomu,
e) CgH^XY, kde X a Y, stejné nebo rozdílné, tvoří vodíkový atom, halogen, OH, NH2 nebo CH3 v ortho, meta či para posici benzenového jádra,
f) ch2c6h1x.,
g) 1-methylnaftyl, 2-methylnaftyl,
h) CH2-imidazol,
i) CH2-indol,
l) CH2“(furanyl-3-yl),
m) CH2-(pyridyl-3-yl),
n) . CH2-(imidazolyl-3-yl),
o) konečně substituovaná skupina —(CH2)3-z která cyklizuje s jednou ze dvou sousedních skupin X za vzniku vedlejšího řetězce prolinu, hydroxyprolinu nebo dehydroprolinu.
Zvláště substituenty -Rl, R2, R3 a R4 mohou být postranními řetězci přirozených hydrofobních aminokyselin, zvolených ze skupiny, kterou tvoři: glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, methionin, fenylalanin, tyrosin, tryptofan, prolin a histidin. Rl, R2, R3 a R4 mohou být také hydrofobně derivatizovanými postranními řetězci nehydrofohních aminokyselin, zvolených ze skupiny., kterou tvoří: serin, thřeonin, cystein, kyselina asparagová, asparagin, kyselina glutamová, glutamin, t-karboxyglutamová kyselina, arginin, ornitin a lysin.
%
Rl, R2, R3 a R4 mohou také být postranními řetězci hydrofobních, v přírodě se nevyskytujících aminokyselin, zvolených ze skupiny, kterou tvoří: norleucin, norvalin, alloisoleucin, dehydroprolin, hydroxyprolin, cyklohexyIglycin (Chg), kyselina α-ároino-n-máselná, (Aba), cyklohexylalanin (Cha), kyselina aminofenylmáselná (Pba), fenylalaninové sloučeniny mono- a disubstituované v poloze
------------ortho, meta nebo para aromatického kruhu jednou nebo více z následujících skupin: alkYÍ/ ci-io alkoxyl/ halogen, β-2-thienylalanin, β-3-thienylalanin, ' β-2-furanylalanin, β-3-furanylalanin, β-2-pyridylalanin, β-3-pyridylalanin, β-4-pyridylalanin, β-Ol-naftylJalanin, β-(2-naftylJalanin, O-alkylované deriváty šeřinu, threonin, tyrosin,
S-alkylovaný cystein, S-alkylovaný homocystein, alkylovaný lysin, alkylovaný ornitin, kyselina 2,3-diaminopropionová.
Kromě produktů podle vzorce (I), které byly definovány výše, se zvláště dává přednost produktům, kde:
1) Rl = -CH2CH(CH3)2 R2 = -CH2C6H5
R3 =
R4 = -(CH2)2-SCH3
XI = X2 = X3 = X4 = X5 = X6 = -CONHY = -CONHkde chirální uhlíkové atomy jsou v L-uspořádání
Λ
2) Y = -NHCOa ostatní substituenty odpovídají definici, uvedené v bodu 1
3) R4 = -CH2-C6H11 a ostatní substituenty odpovídají definici, uvedené v bodu 1
4) Y = -NHCOa ostatní substituenty odpovídají definici, uvedené v bodu 3
5) R2 = R4 = -CH2-C6H5
Rl = R3
a ostatní bodu 1 substituenty odpovídají definici, uvedené v
6) Y = -NHCO- a ostatní bodu 5 substituenty odpovídají definici, uvedené v
7.) Y = -SS- a ostatní bodu 1 substituenty odpovídají definici, uvedené v
8) Y - -ch2-ch 2”
a ostatní bodu 1- substituenty odpovídají definici, uvedené v
9) Y = -CH=CH- (cis)
a ostatní substituenty odpovídají definici, uvedené v
bodu 1
10) Y = -CH=CH- (trans)
a ostatní substituenty bodu 1 odpovídají definici, uvedené v
11) m = n - 1 a ostatní substituenty bodu 1 odpovídají definici, uvedené v
12) τη = 1, n = 2 a ostatní substituenty bodu 1 odpovídají definici, uvedené v
13) m = 1, n = 3 a ostatní substituenty bodu 1 odpovídáj í definici, uvedené v
14) π = 1, n = 4 a ostatní substituenty bodu l odpovídají definici, uvedené v
. «I
15) m = 2, η = 1 a ostatní substituenty bodu 1 odpovídají definici, uvedené v
16) m = 2, n = 2 a ostatní substituenty bodu 1 odpovídáj i definici, uvedené v
17) m = 2, n = 3 a ostatní substituenty bodu 1 odpovídáj i definici, uvedené-v
13) m = 2, n = 4 a ostatní substituenty bodu 1 odpovídáj i definici, uvedené v
19) XI = X2 = X3 = X4 = X5 - X6 = -NHCO-
a ostatní substituenty odpovídáj i definici, uvedené .v
bodu 1
20) Y = -NHCO-
a ostatní substituenty bodu 19 odpovídají definici, uvedené v
21) R4 = -C^-CgH^ a ostatní substituenty odpovídáj i definici, uvedené v
bodu 19 1
22) Y = -NHCO-
a ostatní . substituenty odpovídají definici, uvedené v
bodu 15
23) R2 = R4 = -CH2-C6H5
Rl = R3 = o a ostatní substituenty odpovídáj i definici, uvedené v
bodu 19
24) Υ = -NHCO-
a ostatní substituenty bodu 23 odpovídají definici, uvedené v
25) Y = — SS — a ostatní substituenty bodu 19 odpovídají definici, uvedené v
26) .Y = -CH2-CH2~ a ostatní substituenty bodu 19 odpovídají definici, uvedené v
27) Y = -CH=CH- (cis) a ostatní substituenty bodu 19. odpovídají definici, uvedené v
28} Y = -CH=CH-.(trans) a ostatní substituenty bodu 19 odpovídají definici, uvedené v
29) m = n = 1 a ostatní substituenty bodu 19 odpovídají definici, uvedené v
30) m = 2, n =. 4 a ostatní substituenty bodu 19 odpovídají definici, uvedené v
31) uhlíkové atomy t v poloze a všechny substituenty bodu 1 5 a 6* jsou v D-uspořádání odpovídají definici, uvedené v
32) všechny chirální uhlíkové atomy jsou v D-uspořádání a všechny substituenty odpovídají definici, uvedené v
bodu 1
---9--Sloučeniny podle vzorce (I), zahrnuté ve vynálezu, mohou být připravovány známými syntetickými postupy, které uvádějí např. Schroeder se spoluautory
1, Academie Press 1965; knize Peptide Synthesis, v knize The Bodansky se Interscience
Peptides díl spoluautory v
Publishers 1966; Barany a Merrífíeld v knize The peptides; Analysis, Synthesis, Biology, kap.l, Accademic Press 1980.
Metody, vybrané k získání výše uvedených látek jsou následující:
i) synthesa v roztoku lineárního peptidového řetězce spojováním vhodně .aktivovaných aminokyselin s chráněným N-koncem s aminokyselinou nebo s peptidovým řetězcem:, s chráněným C-koncem za isolace meziproduktů, po níž následuje selektivní odstranění ochrany C- a N-koncových řetězců, cyklisace ve zředěném roztoku polárních organických rozpouštědel, selektivní odstranění ochrany postranních řetězců a jejich cyklisace ve ''zředěném roztoku polárních organických rozpuštědel' (viz rovněž Bodansky a Bodansky, The proceduře of peptide synthesis, Springer Verlag 1984).
ii) synthesa peptidového řetězce v pevné fázi od C-konce k N-konci na nerozpustném polymerním nosiči a cyklisace postranních řetězců, předem zbavených ochraně skupiny, probíhající v pevné fázi, po nichž následuje oddělení z polymerního nosiče pomocí hydrolysy v prostředí bezvodé kyseliny fluorovodíkové, obsahující vhodné scavengery, nebo v kyselině- trifluorooctové, obsahující vhodné scavengery, a cyklisace monocyklického peptidů ve zředěném roztoku organických polárních rozpouštědel.
Výše. uvedený postup se může případně skládat ze synthesy peptidového řetězce v pevné fázi od C-konce k
N-konci na nerozpustném polymerním nosiči, z jeho odděleni z polymerního nosiče pomoci hydrolysy v prostředí bezvodé kyseliny fluorovodíkové, obsahující vhodné scavengery, nebo v kyselině trifluorooctové, obsahující vhodné scavengery, cyklisace C-konce i N-konce ve zředěném roztoku organických polárních rozpouštědel, odstranění ochranných skupin z postranních řetězců a jejich cyklisace ve zředěném roztoku organických polárních rozpouštědel (viz metoda popsaná Athertonem a spoluautory, Bioorganic Chemistry 8, 351, 1979; á Merrifieldem, J. Am. Chem. Soc. 85, 2149-2154 , 1963). První cyklisační reakce_může_ být prováděna přímo na nerozpustném pevném nosiči (viz A.M. Felix se spoluautory, Int. J. Pep. Prot. Res. 31, 231, 1988 a P. Rovero se spoluautory, Tetrahedron Letters 32, 23, 2639, 1991), zatímco druhá cyklisace. muže být prováděna také v roztoku- ve shodě s postupy dobře známými v chemii peptidových vazeb (viz K.D. Kopple, J. Pharmaceutical Sci.61, 1345, 1972).
V závislosti na. použité metodě může.být požadovaný produkt získán za použití PAM-pryskyřice (fenylacetamidomethylové pryskyřice - A.R. Mitchell se spoluautory, J. Org. Chem. 43, 2845, 1978), substituované Boc skupinou, chránící aminokyselinu na N-konci. Aminokyseliny, které, se přímo váží na pryskyřici, jsou s výhodou hydrofobní, jako například leucin. Po zavedení dalších aminokyselin v sekvenci může první cyklisace probíhat za využití postranních řetězců upřednostňovaných aminokyselin, poté, co byly zbaveny ochraně skupiny a aktivovány. Monocyklický peptid může být uvolněn kapalnou kyselinou fluorovodíkovou. Volný peptid může být na N- a C-konci dále cyklisován podle obvyklých syntetických postupů. .
Sloučeniny podle vzorce (I) se ukázaly být účinnějšími tachykininovými antagonisty než jiní obdobní antagonisté; z toho vyplývá, že ve srovnání se známými produkty, je lze podávat v nižších dávkách.
Jsou tedy vhodné pro léčbu arthritis, astmatu, zánětu, nádorového růstu, gastrointestinální hypermotility, Huntingtonovy choroby, neuritidy, neuralgie, migrény, vysokého krevního tlaku, inkontinence moči, kopřivky, příznaků karcinoidního syndromu, chřipky a nachlazení.
Sloučeniny podle vzorce (I), zahrnuté ve vynálezu, jsou vhodné k terapeutickému podání zvířatům i člověku parenterálním,t orálním, inhalačním i sublingválnim (pod jazyk) způsobem, s farmakologickými účinky, které jsou ve vztahu k uvedeným vlastnostem. V případě parenterálního podání (intravenosně, intramuskulárné, intradermálně) jsou používané sloučeniny ve formě sterilních roztoků nebo lyofilizovaných preparátu. V případě orálního podáni se »s výhodou používá tablet, kapslí a sirupů. Vhodně dávkovaná 7 mazání a krémy se používají k dermální aplikaci. V případě .ý nosní aplikace, inhalace a podávání pod jazyk jsou. používané sloučeniny v podobě vodných roztoků, aerosolových přípravků nebo kapslí. · | •;· í
Dávka.aktivní složky se ve výše uvedených prostředcích 1 pohybuje od 0,1 do 10 mg na kilogram živé hmotnosti.
Příklady provedení vynálezu
Příprava cvklo(Met-Asp-Trp-Phe-Leu) [Sloučeniny podle vzorce (I), kde Y = XI = X2 = X3 = = X4 = X5 = X6 = -NHCO-; m = n = 1; Rl = -CH2CH(CH3)2; R2 = -CH2- ; R3 = -CH2-C6H5; R4 = -CH2CH2SCH3; a uhlíkové atomy C·^, c2, C3, C4, Cg a Cg jsou v L-uspořádání ]
Sloučenina (1)
a) Synthesa monocyklického peptidu, majícího sled aminokyselin: H-Met-Asp-trp-Phe-Dpr-Leu-OH
0,625 g pryskyřice Boc-Leu-OCI^-PAM (firmy Applied BioSystem, USA, 0,8 miliekvivalentu/g), rovnající se 0,5 mmolu aminoskupin, naplňuje poloautomatický reaktor k synthese peptidů Applied BioSystem 430A (Foster City, CA, USA) . Boc skupina je hydrolysována 33% kyselinou trifluoroctovou (TFA) v dichlormethanu (DCM) po’dobu'13 ,'5 minuty., po. níž následuje - neutralisace * v -DMF pomocí 10% roztoku DIEA po dobu 2 minut. Následující zbytky reaguji stejným způsobem, v množství, která jsou uvedena v závorkách: Boc-Dpr(Fmoc)-OH (0,852 g), Boc-Phe-OH (0,512 g) , Boc-Trp(CHO)-OH (0,664 g), Boc-Asp (OFm)-OH (0,822 g-) .
První cyklisace trvá 1 hodinu. Pryskyřice je promyta a reakce je ninhydrinově testována Kaiserovou metodou. V případě negativní odpovědi je Boc skupina ještě před navázáním následující aminokyseliny hydrolysována tak, jak bylo popsáno výše. Acylace prostřednictvím Boc-Dpr(Fmoc)-OH se provádí přidáním roztoku aminokyseliny (2 mmolů) a PyBop (2 mmolů) v .DMF k pryskyřici, zbavené ochraně skupiny. Boc-Phe-OH a Boc-Trp(CHO)-OH jsou . navázány ve formě symetrického anhydridu rozpuštěním 2 mmolů aminokyseliny v 5 ml dichlormethanu. Po úpravě teploty roztoku na 0’C se přidá l ml 0,5 M roztoku karbodiimidu dicyklohexylu v DFM. Po 15 minutách se odfiltruje dicyklomočovina a výsledný roztok se přidá k nechráněné pryskyřici. Navázání Bdc-Asp(OFm)-OH je provedeno přidáním nechráněné pryskyřice k roztoku aminokyseliny (2 mmoly) a HOBt (2 mmoly) v DMF; po ř
minutách se pak suspense přidá k 0,5 M roztoku DCC v DCM (4 ml). Fluorofenylové skupiny postranních řetězců Asp a Dpr jsou odstraněny pomocí 20% (objem, procenta) roztoku piperidinu v DMF (dvakrát 15 ml po dobu 3 a 7 minut).
mezi β-amino a β-karboxylovými skupinami se 0,25 M roztokem PyBop v DMF (3 ekvivalenty) za
Kondensace provádí s
- 13 přítomnosti DIEA (6 ekvivalentů) až do dosažení negativní odpovědi v Kaiserově testu.
Aktivovaný Boc-Met-OH (0,493 g) je navázán ve formě symetrického anhydridu a po odstranění ochrany terminální aminoskupiny je terminální skupina tryptofanu zbavena ochrany účinkem 120 ml 1 M roztoku TMSiBr a 1 M roztoku thioanisolu v TFA za přítomnosti 1,2 ml m-kresolu a 1,2 ml EDT. Po 1 hodině při teplotě 0’C je roztok zfiltrován, pryskyřice se promyje TFA a vysuší. Suchá pryskyřice se umístí do teflonového reaktoru s 1 ml anisolu a 1 ml dimethylsulfidu. Teplota směsi je upravena na -50’C a poté, co je do ní nadestilováno 10 ml kyseliny fluorovodíkové, je 60 minut míchána v ledové lázni. Kyselina fluorovodíková se odstraní vháněním dusíku. Surový produkt je vysušen za odsávání během asi 2 hodin, poté je promyt ethyletherem (2x. 15 ml), extrahován v 50% kyselině octové (trojnásobně v 15 ml) a zfiltrován pórovitým filtračním trychtýřem k oddělení vyčerpané pryskyřice. Výsledný roztok se zředí vodou a lyofilisuje. Peptid je konečně vyčištěn chromatografií na reversní fázi a charakterizován pomocí analytického HPLC na sloupci Varian LC Star 9010 Vydac CIS 0,46 x 25 cm, za použití lineárního gradientu. Gradient je tvořen acetonitrilem s obsahem 0,1% (objem. %) kyseliny trifluorooctové (fáze B) a 0,1 % (objem. %) vodnou -kyselinou trifluorooctovou (fáze A) v poměru 5% až 70% fáze B po dobu 50 minut při rychlosti 1 ml/min a za monitorování v ultrafialovém světle při 210 nm. Retenční čas (Rt) = 26,3 minuty;
chromátografická čistota >99%.
FAB-MS: (M + H)+ = 779..
b) Cyklizace produktu (a) mg produkty (a) získaného výše uvedeným postupem se rozpustí v 90 ml DMF. Roztok se přidá k 47 mg PyBOP a 20 μΐ
A·*
DIEA. Výsledný roztok se při teplotě 0°C míchá 18 hodin, poté se DMF vakuově odstraní a výsledná směs se lyofilisuje. Sloučenina (I) se čistí kapalnou chromatografii na reversní fázi a charakterizuje pomocí analytického HPLC na sloupci Varian LC Star 9010 Vydac Č18 0,46 x 25 cm, za použití lineárního gradientu. Gradient je tvořen acetonitrilem s obsahem 0,1% (objem. %) kyseliny trifluorooctové (fáze B) a 0,1 % (objem. %) vodnou kyselinou trifluorooctovou (fáze A) v poměru 5% až 70% fáze B po dobu 50 minut při rychlosti 1 ml/min a monitoruje se vultrafialovém_světle při 210-vnm.Retenční čas (Rt) = 29,5 minuty;
chromatografická čistota >99%,
FAB-MS: (M + H) + = 761.
Biologická aktivita
Schopnost produktů, popsaných předkládaným vynálezem, reagovat s receptorem neurokininu A jako agonisté nebo antagonisté byla stanovena za použití preparátu, vyznačujícího se tím, že biologická odpověď poskytovaná tachykininy a odpovídajícími peptidy je výhradně určena receptorem neurokininu A (receptor NK-2). Uvedený preparát sestával z isolované králičí plicní tepny, na ' níž byl sledován dávkově závislý stah (kontrakce), vyvolaný tachykininy (Rovero se spoluautory, Neuropeptides 12, 263270, 1989). Stanovení peptidové aktivity vzhledem k testovanému preparátu bylo založeno na použití koncentrace NKA (3 nM), vyvolávající odpověď, která se rovná 45% maximální odpovědi. Peptidy uváděné ve vynálezu byly k preparátu přidávány v rostoucích koncentracích a jejich aktivita byla posuzována jako inhibice odpovědi NKA.
Sloučenina 1, testovaná jako příklad v jednomolární koncentraci, působila 100% inhibici odpovědi isolované králičí plicní tepny vůči neurokininu A.
Schopnost produktů, popsaných tímto vynálezem, reagovat s receptorem substance P {receptor NK-1) byla stanovena v testu za podmínek in vitro, v němž je biologická odpověď poskytovaná tachykininy a odpovídajícími peptidy určena výhradně receptorem substance P, Testovaný preparát sestával z isolovaného morčeciho ilea, na němž byl sledován dávkově závislý stah (kontrakce), vyvolaný tachykininy (Lee se spoluautory, Schmied. Arch. Pharmacol. 318, 281-287, 1982). Ke stanovení aktivity produktů podle předkládaného vynálezu na testovaný preparát bylo využito 10 riM koncentrace SP methylesteru, která vyvolává odpověď, rovnající se 45% maximální, odpovědi (S. Dion se spoluautory, Life Sci, 41. 2269-2278, 1987). Peptidy uváděné ve vynálezu byly k preparátu přidávány v rostoucích koncentracích a jejich aktivita byla s uspokojivými výsledky posuzována jako inhibice odpovědi vůči SP.
Sloučenina 1, testovaná jako příklad v koncentraci 10 mM, působila 100% inhibici odpovědi vůči SP methylesteru.
Použité zkratky
Na nomenklaturu a zkratky, týkající se aminokyselin, se vztahuje odkaz k pravidlům, vydaným Spojenou komisi IUPAC-IUB pro biochemickou nomenklaturu (IUPAC-IUB Joint Commision on Bíochemical Nomenclature) v Eur. J. Biochem, 139-9, 1984. Pokud není uvedeno jinak, aminokyseliny jsou uvažovány v L-uspořádání (konfiguraci).
Další použité zkratky jsou následující:
Boc = terciální butyloxykarbonyl; DCM = dichlormethan; BOP = benzotriazolyl-N-oxytri(dimethylaminofosfonium)hexafluorofosfát; Dpr = kyselina 2,3-diaminoropionová; DCC = N-N'dicyklohexylmočovina; DIEA = diisopropylethylamin; DMF = Ň-N'dimethylformamid; EDT - ethandithiol; FAB-MS 16 hmotnostní spektrometrie, využívající ostřelování rychlými atomy; Fmoc = 9-fluorenylmethylocykarbonyl; HOBt = 1-hydroxybenzotriazol; HPLC = vysoce účinná kapalinová chromatografie; iPrOH = isopropanol; PAM ~ fenylacetamidomethyl; NKA = neurokinin A; SP = substance P; PIP = piperidin; TFA = kyselina trifluorooctová; For = formyl; Me = methyl; Ac = acetyl; Fm = fluorenylmethyl; PyBop = hexafluorofosfát benzotriazol-l-yl-oxypyrrolidinfosfonia; TMSiBr = trimethy.lbromosilan.

Claims (38)

1. Peptidy obecného vzorce (I) R1 ,R2 ''h CH - X2 - CH - X3 - CH 7
I <ch2)„
Xl [ X4
W, /4 = 5 3\ R4 R3 kde:
XI, X2, X3, X4, X5 a X6, stejné nebo rozdílné, jsou zvoleny ze skupiny, skládající se z -NR'-CO- a -CO-NR'-, kde R' je atom vodíku nebo C1-3 alkyl,
Y je zvoleno ze skupiny, skládající se z -CONR-, -NRCO-, -oco-„ -coo-, -ch2-nr-, -nr-ch2-, -SS-, -ch2-ch2- a -CH=CHv uspořádání cis nebo trans, kde R je zvoleno ze skupiny, skládající se z atomu vodíku a C1-3 alkylu,
Rl, R2, R3 a R4 jsou hydrofobní skupiny, a n a m, stejné nebo rozdílné, jsou celým číslem od 1 do 4,
2. Peptidy obecného vzorce (I) podle nároku 1, vyznačující se tím, že Rl, R2, R3 a R4 jsou zvoleny z následujících skupin: .
a) lineárních nebo větvených alkylových skupin typu CnH2n+1, kde n = 0, 1 až 4,
b) lineárních nebo větvených alkylových skupin typu cnH2nu_W' kde η = 1 až 4; U = O, CO, COO, CONH, S, gua18 nidin nebo NH a W = H nebo hydrofobni skupina, obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů,
c) CH2CgH3XY, kde X a Y, stejné nebo rozdílné, tvoří vodíkový atom, halogen, OH, NH2 nebo CH3 v ortho, meta či para posici benzenového kruhu,
d) CH2C6H4X, kde X = OR, SR nebo NHR, kde R = hydrofobni skupina, obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů,
e) CgH-jXY, kde X a Y, stejné nebo rozdílné, tvoří vodíkový atom, halogen, OH, NH2 nebo CH3 v ortho, meta: či-_,para - -----posici benzenového kruhu.,
f)
g) l-methylnaftýl, 2-methylnaftyl,
h) CH2-imidazol.,
i) CH2-indol:,
l) CH2-(furanyl-3-yl),
m) CH2-(pyridyl-3-yl),
n) CH2-(imidazolyl-3-yl),
o) konečně substituovaná skupina -(CH2)3-, která cyklizuje s jednou ze dvou sousedních skupin X za vzniku vedlejšího řetězce prolinu, hydroxyprolinu nebo dehydroprolinu.
a ostatní substituenty odpovídají definici v nároku 1.
3. Peptidy obecného vzorce (I) podle nároku 2, vyznačující se tím, že Rl, R2, R3 a R4 jsou postranními řetězci aminokyselin, zvolených ze skupiny, kterou tvoří: glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, methionin, fenylalanin, tyrosin, tryptofan, prolin, histidin, norleucin, norvalin, alloisoleucin, dehydroprolin, hydroxyprolin, cyklohexylglycin (Chg), kyselina a-amino-n-máselná, (Aba), cyklohexylalanin (Cha), kyselina aminofenylmáselná (Pba), fenylalaninové sloučeniny mono- a —19dísubstituované v poloze ortho, meta nebo para aromatického kruhu jednou nebo více ž následujících skupin: alkyl, cl-10 alkoxyl, halogen, β-2-thienylalanin, β-3-thienylalanin, β-2-furanylalanin, β-3-furanylalanin, β-2-pyridylalanin, β-3-pyridylalanin, β-4-pyridylalanin, β-{ 1-naftyl)alanin, β-(2-naftyl)alanin, O-alkylované deriváty šeřinu, threonin, tyrosin, S-alkylovaný cystein, l
S-alkylovaný homócystein, alkylovaný lysin, alkylovaný oťniťin, kyselina 2,3-diaminopropionová;
anebo mohou být postranními řetězci nehydrofobních aminokyselin, jejichž funkční skupiny, které byly derivatizovány proto, aby jim udělily hydrofobnost, byly zvoleny ze skupiny, zahrnující serin, threonin, cystein, kyselinu asparagovou, asparagin, kyselinu glutamovou, glutamin, t-karboxyglutamovou kyselinu,, arginin, ornitin a lysin.
4. Peptidy obecného vzorce (I) podle nároku 3;., vyznačující se tím, že
Rl = -CH2CH(CH3)2
R2 = -CH2C6H5
R4 = -{CH2)2-SCH3
XI = X2 = X3 = X4 = X5 = X6 = -CONHY = -CONHkde chirální uhlíkové atomy jsou v L-uspořádání.
5, Peptidy obecného vzorce (I) podle nároku 3, vyznačující se tím, že
Y = -NHCOa ostatní substituenty odpovídají definici, uvedené v nároku 4.
podle nároku 3, v y
6. Peptidy obecného vzorce (I) značující se tím, že
R4
-CH2-C6H11 a ostatní substituenty nároku 4.
odpovídají definici, uvedené v
7. Peptidy obecného vzorce (I) podle nároku 3, v y značujícíse tím, že Y = -NHCOa ostatní substituenty odpovídají definici, uvedené v nároku 6.
“^
8. Peptidy obecného vzorce (I) značující se tím, ze R2 = R4 = -CH2-C6H5 podle nároku 3, v y - a ostatní substituenty odpovídají nároku 4.
9. Peptidy obecného vzorce (I) značující se tím, že Y = -NHCOa ostatní substituenty odpovídají nároku 8.
definici, uvedené v podle nároku 3, v y definici, ' uvedené v
10. Peptidy obecného vzorce (I) podle nároku-3, vyznačující se tím, že Y - -SSa ostatní substituenty odpovídají' definici, uvedené v nároku 4.
11. Peptidy obecného vzorce (I) podle nároku 3, v y značujícíse tím, že γ = -ch2-ch2a ostatní substituenty odpovídají definici, uvedené v nároku 4.
-21—-------------.---------Vr. ,30-..·
12. Peptidy obecného vzorce (I) podle nároku 3, v y značující se tím, že
Y = -CH=CH- (cis) a ostatní substituenty odpovídají definici, uvedené nároku 4.
13. Peptidy obecného vzorce (I) podle nároku 3, v y značující se tím, že
Y = -CH-CH- (.trans) a ostatní substituenty odpovídají definici, uvedené nároku '4.
14. Peptidy obecného, vzorce (I) podle nároku 3, vy značující se tím, že
Y = -ch2nha ostatní substituenty odpovídají definici, uvedené nároku 4.
15. Peptidy obecného vzorce (I) podle nároku 3, v y značující se tím, že
Y = -nhch2a ostatní, substituenty odpovídají definici, uvedené nároku 4.
16. Peptidy obecného vzorce (I) podle nároku 3, v y značující se tím, že m = η = 1 a ostatní substituenty odpovídají definici, uvedené nároku 4.
17. Peptidy obecného vzorce (I) podle nároku 3, v y značující se tím, že m = 2, n - 4 a ostatní substituenty odpovídají definici, uvedené nároku 4.
18. Peptidy obecného vzorce (I) podle nároku 3, v y značujíci se tím, že XI = X2 = X3 = X4 = X5 = X6 = -NHCOa ostatní substituenty odpovídají definici, uvedené v nároku 4.
19. Peptidy obecného vzorce (I) podle nároku 3, v y značujíci se tím, že
Y = -NHCO- 4 a ostatní substituenty _ odpovídají definici, -.. uvedené v-----------------nároku 18'.
20. Peptidy obecného vzorce (X) podle nároku 3, v y značujíci se tí m...7 že
R4 = -CH2-C6H11 a ostatní . substituenty odpovídají definici, uvedené v nároku 18.
21. Peptidy obecného.vzorce (I) podle nároku 3, v y značujícíse tím, že
Y = -NHCOa ostatní substituenty odpovídají definici, uvedené v nároku 20.
22. Peptidy obecného vzorce (I) značujíci se tím, že podle nároku 3, v y R2 = R4 = -CH2-CgH5
R1 = R3 = -CH2-£r o
a ostatní substituenty odpovídají definici, uvedené v nároku 18.
23. Peptidy obecného vzorce (í) podle nároku 3,-v y značujíci se tím, že
Y = -NHCO uvedené v a ostatní substituenty odpovídají definici, nároku 22.
24. Peptidy obecného vzorce (I) podle nároku 3, v y značující se tím, že
Y = -SS► a ostatní substituenty odpovídají definici, uvedené v nároku 13.
25. Peptidy obecného vzorce (I) podle nároku 3, v y značující se tím, že
Y = -ch2-ch2a ostatní substituenty odpovídají definici, uvedené v nároku 13.
26. Peptidy obecného vzorce (I) podle nároku 3, vyznačuj ící se tím, že
Y = -CH=CH- (cis) a ostatní substituenty odpovídají definici, uvedené v vnároku 18. '
27. Peptidy obecného vzorce (I) podle nároku 3, v y značující se tím, že
Y = -CH=CH- (trans) a ostatní substituenty odpovídají definici, uvedené v 9 nároku 18.
28. Peptidy obecného vzorce (I) podle nároku 3, v y značující se tim, že m = η = 1 a ostatní substituenty odpovídají definici, uvedené v nároku 18.
29. Peptidy obecného vzorce (I) podle nároku 3, v y značující se tím, že m = 1, n = 2 a ostatní substituenty odpovídají definici, uvedené nároku 13.
30. Peptidy obecného vzorce (I) podle nároku 3, v y značující se tím, že m = 1, n = 3 a- ostatní substituenty odpovídají definici, 'uvedené nároku 18.
31. Peptidy obecného vzorce podle /nároku jí,_v .y značující se tím., že m = 1, n = 4 a ostatní substituenty odpovídají definici, uvedené nároku 18. ’ .
32. Peptidy obecného vzorce (I) podle .nároku 3,- v y značující se tím, že m - 2, η = 1 a ostatní substituenty odpovídají definici, uvedené nároku 18.
33. Peptidy obecného vzorce (I) podle nároku 3, v y značující se tím·, že m = 2, n = .3 a ostatní substituenty odpovídají definici, uvedené nároku 18.
.
34. Peptidy obecného vzorce (I) podle nároku 3, v y značující se tím,že m = 2, n = 2 a ostatní substituenty odpovídají definici, uvedené nároku 18.
35..Peptidy obecného vzorce (I) podle nároku 3, v y značující se tím, že t m = 2, n = 4 r-‘ C·
- 25 L'’
O
O't
-J [ r a ostatní substituenty odpovídají definici, uvedené v nároku 13.
36. Peptidy obecného vzorce (Σ) podle nároku 3, v y značující se tím, že uhlíkové atomv v Doleze 5 a 6
C-usocracanz a všechny substituenty odpovídají definici, uvedené v nároku 4..
.
37. Peptidy obecného vzorce (I) podle nároku 3, vyzná č u j í c í s e t i m , že všechny chirální uhlíkové 'atomy jscu v D-uspořádání a .všechny substituenty odpovídají definici, uvedené, v nároku 4.
38. Farmaceutické prostředky, k ar.tagcr.izaci tachykin'inů, vyznačující se t ί m , že jako účinnou složku obsahují peptidy obecného'vzorce (Ξ) podle nároku 1, spolu s vhodným nosičem.
Zastupuje:
/ až 10 mg/kg aktivní složky, obsahující peptidy obecného vzorce (I) podle nároku 1.
CZ942542A 1992-04-15 1993-04-13 Peptides, process of their preparation, their use in the preparation of pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof CZ254294A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITFI920089A IT1262902B (it) 1992-04-15 1992-04-15 Composti triciclici antagonisti delle tachichinine, loro preparazione e loro uso in composizioni farmaceutiche.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ254294A3 true CZ254294A3 (en) 1995-07-12

Family

ID=11350056

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ942542A CZ254294A3 (en) 1992-04-15 1993-04-13 Peptides, process of their preparation, their use in the preparation of pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP0636146B1 (cs)
JP (1) JPH08500331A (cs)
KR (1) KR950700935A (cs)
CN (1) CN1039126C (cs)
AT (1) ATE156135T1 (cs)
AU (1) AU671118B2 (cs)
BG (1) BG99110A (cs)
BR (1) BR9306248A (cs)
CA (1) CA2118253A1 (cs)
CZ (1) CZ254294A3 (cs)
DE (1) DE69312698T2 (cs)
DK (1) DK0636146T3 (cs)
ES (1) ES2105265T3 (cs)
FI (1) FI944838A0 (cs)
GR (1) GR3024348T3 (cs)
HR (1) HRP930814A2 (cs)
HU (1) HUT70189A (cs)
IL (1) IL105381A (cs)
IT (1) IT1262902B (cs)
MX (1) MX9302161A (cs)
NO (1) NO943861D0 (cs)
NZ (1) NZ251969A (cs)
RO (1) RO112872B1 (cs)
RU (1) RU94045890A (cs)
SK (1) SK124294A3 (cs)
TW (1) TW234718B (cs)
WO (1) WO1993021227A1 (cs)
ZA (1) ZA932644B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1277835B1 (it) * 1995-03-13 1997-11-12 Menarini Farma Ind Composti biciclici, loro preparazione ed uso in composizioni farmaceutiche
IT1283171B1 (it) * 1996-03-01 1998-04-16 Interdipartimentale Di Ricerca Composti solubili antagonisti delle tachichinine loro preparazione e loro uso in composizioni farmaceutiche
IT1291776B1 (it) 1997-02-07 1999-01-21 Menarini Ricerche Spa Composti monociclici a quattro residui bifunzionali, aventi azione nk-2 antagonista
IT1307809B1 (it) 1999-10-21 2001-11-19 Menarini Ricerche Spa Composti monociclici basici ad azione nk-2 antagonista, processi difabbricazione e formulazioni che li contengono.
EP1297826A1 (en) * 2001-09-27 2003-04-02 Menarini Ricerche S.p.A. Nasal pharmaceutical compositions containing a NK-2 antagonist

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8807246D0 (en) * 1988-03-25 1988-04-27 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE3915361A1 (de) * 1989-05-11 1990-11-15 Merck Patent Gmbh Cyclopeptide

Also Published As

Publication number Publication date
EP0636146B1 (en) 1997-07-30
HRP930814A2 (en) 1996-12-31
RO112872B1 (ro) 1998-01-30
CN1039126C (zh) 1998-07-15
SK124294A3 (en) 1995-07-11
IT1262902B (it) 1996-07-22
TW234718B (cs) 1994-11-21
NO943861L (no) 1994-10-13
AU4039593A (en) 1993-11-18
RU94045890A (ru) 1996-09-10
KR950700935A (ko) 1995-02-20
MX9302161A (es) 1994-05-31
DE69312698T2 (de) 1997-12-04
ITFI920089A0 (it) 1992-04-15
FI944838A (fi) 1994-10-14
BG99110A (bg) 1995-09-29
DK0636146T3 (da) 1998-02-23
WO1993021227A1 (en) 1993-10-28
FI944838A0 (fi) 1994-10-14
ZA932644B (en) 1993-10-22
CN1080916A (zh) 1994-01-19
CA2118253A1 (en) 1993-10-28
NO943861D0 (no) 1994-10-13
HUT70189A (en) 1995-09-28
JPH08500331A (ja) 1996-01-16
HU9402977D0 (en) 1995-02-28
AU671118B2 (en) 1996-08-15
ATE156135T1 (de) 1997-08-15
DE69312698D1 (de) 1997-09-04
BR9306248A (pt) 1998-06-23
IL105381A (en) 1998-02-22
ITFI920089A1 (it) 1993-10-15
EP0636146A1 (en) 1995-02-01
ES2105265T3 (es) 1997-10-16
GR3024348T3 (en) 1997-11-28
NZ251969A (en) 1997-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI104253B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten nonapeptidibombesiiniantagonistien valmistamiseksi
KR20010022924A (ko) 페네틸아민 유도체
PT2213680E (pt) Péptidos que possuem uma atividade farmacológica para o tratamento de distúrbios associados à migração de células alteradas, tais como o cancro
EP0794959A1 (en) Amino acids for making betides and methods of screening and making betide libraries
US5731285A (en) Tachiquinine antagonist tricyclic compounds, preparation of same and pharmaceutical compositions containing such compounds
JP3568952B2 (ja) ５位及び６位に修飾アミノアシル残基を有するｌｈｒｈ拮抗薬
CZ254294A3 (en) Peptides, process of their preparation, their use in the preparation of pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof
SK281899B6 (sk) Bicyklické peptidy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
KR101412119B1 (ko) 생리적 안정성을 증가시킨 ｐａｒ―2 활성화 펩타이드 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
HUT63178A (en) Process for producing bombesin antagonist polypeptides
CA2182486C (en) Cyclic neurokinin a antagonists
CA2405724C (en) Substance p analogs for the treatment of cancer
US5786447A (en) Opioid peptide analogs
EP0606222A1 (en) Cyclic hexapeptides as tachyquinin antagonists, their preparation and pharmaceutical compositions thereof
JP2010150253A (ja) 肝癌を治療するための薬剤
AU700904C (en) Amino acids for making betides and methods of screening and making betide libraries
WO2011127624A1 (zh) 抗hiv肽