SK124294A3 - Tachykinin antagonist tricyclic compounds, preparation of same and pharmaceutical compositions containing such compounds - Google Patents
Tachykinin antagonist tricyclic compounds, preparation of same and pharmaceutical compositions containing such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- SK124294A3 SK124294A3 SK1242-94A SK124294A SK124294A3 SK 124294 A3 SK124294 A3 SK 124294A3 SK 124294 A SK124294 A SK 124294A SK 124294 A3 SK124294 A3 SK 124294A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- substituents
- group
- acid
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 61
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 12
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 title abstract description 3
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 66
- -1 1-methyl-naphthyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 18
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 18
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 18
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical class [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 claims description 6
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 claims description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 5
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 claims description 5
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-pyrrol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1NCC=C1 OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical class C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Chemical class CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004473 Threonine Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 claims description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RXZQHZDTHUUJQJ-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-3-(furan-2-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CO1 RXZQHZDTHUUJQJ-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 3
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical class NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 claims description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- ZAFNLUPTKPOREL-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-3-(furan-3-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC=1C=COC=1 ZAFNLUPTKPOREL-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- DFZVZEMNPGABKO-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CN=C1 DFZVZEMNPGABKO-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- VOIZSAUUYAGTMS-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-3-thiophen-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CSC=1 VOIZSAUUYAGTMS-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- FQFVANSXYKWQOT-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-pyridin-4-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=NC=C1 FQFVANSXYKWQOT-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002994 phenylalanines Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims 2
- PDRJLZDUOULRHE-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-pyridin-2-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=N1 PDRJLZDUOULRHE-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 125000003607 serino group Chemical class [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N β-(2-naphthyl)-alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 11
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 5
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 5
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- IHXHBYFWSOYYTR-ZDUSSCGKSA-N (2s)-3-(1-formylindol-3-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CN(C=O)C2=C1 IHXHBYFWSOYYTR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 102100037342 Substance-K receptor Human genes 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- IMUSLIHRIYOHEV-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical class CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C IMUSLIHRIYOHEV-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- UBXUDSPYIGPGGP-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-phenylbutanoate Chemical compound CCC(N)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 UBXUDSPYIGPGGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108010040722 Neurokinin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710116609 Substance-K receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001565 benzotriazoles Chemical class 0.000 description 1
- WTOFYLAWDLQMBZ-LURJTMIESA-N beta(2-thienyl)alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000003354 serine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/22—Tachykinins, e.g. Eledoisins, Substance P; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Vynález sa týka tricyklických zlúčenín, spôsobu ich prípravy a ich použitia ako antagonistov tachykinínu.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny tachykinínových antagonistov sú známe z literatúry. Medzi nimi sú zvlášť zaujímavé cyklické zlúčeniny ( GB-A-2 216 529, McKnight, British Journal of Pharmacology, 104, 2 (1991., Gilon et al., Biopolymers, 31, 745-750 (1991., Harbeson et al., Peptides, Chemistry and Biology Proceedings 12th APS, 124 (1992), Ed. Escom) . Hoci chemický vzorec zlúčenín tu uvedených je značne rozdielny od vzorca už známych zlúčenín, farmakologická aktivita tu uvedených zlúčenín je rovnaká alebo dokonca vyššia. Preto požadované zlúčeniny možno považovať za platné obmeny.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka nových látok všeobecného vzorca I
R1 1 o 6 3 2 /
CH - X2 - CH - X - CH (CH·,), (I) (ch2)
RCH /4 1 5
X - CH - XJ
CH '
R3 kde:
X1, X^, X^, X4, Χ^ a χ6 sú identické alebo rozdielne, každé vybrané zo skupiny pozostávajúcej z -NR’-CO-, -CO-NR’-, kde R’ je vodík alebo alkyl
Y je vybrané zo skupiny obsahujúcej -CONR-, -NRCO-, ^-OCO-, -C00-, -CH2-NR-, -NR-CH2-, -SS-, -CH2-CH2-, cis alebo trans
-CH=CH-, kde R je vodík alebo C1_3alkyl,
R1, R2, R3 a R4 sú každé hydrofóbna skupina n a m sú identické alebo rozdielne, každé je celé číslo od 1 do 4 a spôsobov prípravy uvedených zlúčenín alebo farmaceutických zlúčenín s ich obsahom.
Ako možno vidieť, zlúčeniny vzorca (I) opísané vyššie majú niekoľko chirálnych centier: je pochopitelné, že rozličné enantioméry sú tiež predmetom tohto vynálezu.
Hydrofóbne skupiny R4, R2, R3 a R4 výhodne pozostávajú z bočných reťazcov hydrofóbnych aminokyselín prírodných i syntetických, alebo z bočných reťazcov nehydrofóbnych aminokyselín s derivovanými funkčnými skupinami, čo ich robí hydrofóbnymi.
Zvlášť Rl, R2, R3 a R4 možno vybrať z nasledujúcich skupín:
a) lineárne alebo rozvetvené alkylové skupiny typu CnH2n+4, kde n = 0, 1 až 4
b) lineárne alebo rozvetvené alkylových skupiny typu
CnH2n-U-V, kde n = 1 až 4, U =-0;-C0-; -C00-, -CONH-, -S- guanidín,
NH a V = H, hydrofóbna skupina s obsahom 1 až 10 atómov uhlíka
c) CH2CgH3XY, kde X a Y, identické alebo rozdielne, sú každé H, halogén, OH, NH2, CH3 v orto, metá, alebo para polohe benzénového kruhu
d) CH2CgH4X, kde X = OR, SR, NHR, kde R = hydrofóbna skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka
e) CgH^XY, kde X a Y, identické alebo rozdielne, sú každé H, halogén, OH, NH2, CH3 v orto, metá alebo para polohe benzénového kruhu
f) ch2c6h1:1
g) 1-metyl-naftyl, 2-metyl-naftyl
h) CH2-imidazol
i) CH2-indol
l) CH2-(furanyl-3-yl)
m) CH2-(pyridyl-3-yl)
n) CH2-(imidazolyl-3-yl)
o) prípadne substituovanej, -(CH2)3~skupiny, ktorá cyklizuje s jednou z dvoch priľahlých skupín X , aby vznikol bočný reťazec prolínu, hydroxyprolínu, dehydroprolínu.
Zvlášť substituenty R1, R2, R3 a R4 môžu byť bočnými reťazcami hydrofóbnych prírodných aminokyselín vybraných zo skupiny pozostávajúcej z: glycínu, alaninu, valinu, leucinu, izoleucínu, metionínu, fenylalanínu, tyrozínu, tryptofánu, prolínu. histidínu.
Rl, R2, R3 a R4 môžu tiež byť hydrofóbne derivované bočné reťazce nehydrofóbnych aminokyselín vybraných zo skupín pozostávajúcich zo: serínu, treonínu, cysteínu, kyseliny aspartovej, asparagínu, kyseliny glutámovej, glutamínu, kyseliny o-karboxyglutámovej, arginínu, ornitínu, lyzínu.
R1, R2, R3 a R4 môžu tiež byť bočné reťazce hydrofóbnych nie prírodných aminokyselín vybraných zo skupiny pozostávajúcej z : norleucínu, norvalínu, aloizoleucínu, dehydroprolínu, hydroxyprolínu, cyklohexylglycínu (Chg), kyseliny ot-amino-n-maslovej (Aba) , cyklohexylalanínu (Cha) , kyseliny aminofenylmaslovej (Pba), fenylalanínov mono- a disubstituovaných v orto, kruhu jednou alebo
-1-10 alkyl, C1.
metá alebo para polohe aromatického viacerými nasledovnými skupinami: alkoxyl, halogén, β-2-tienylalanín, β-3-tienylalanín, β-2-furanylalanín, β-3-furanylalanín, β-2pyridylalanín, β-3-pyridylalanín, β-4-pyridylalanín,β-(1-naf tyl)alanín, O-alkylované deriváty serínu,treonínu, tyrozínu, S-alkylovaný cystein, S-alkylovaný homocystein, alkylovaný lyzín, alkylovaný ornitín, kyselina 2,3-diaminopropionavá.
Z látok definovaných vyššie podľa vzorca (I) sú zvlášť výhodné tie, v ktorých:
1) R1 = CH2CH(CH3)2 '2 CH2C6H5
Rz
R4 = -(CH2)2-SCH3
X1 = X2 = X3 = X4 = X5 = X6 = -CONHY = -CONHkde chirálne arómy uhlíka majú L-konfiguráciu
Y = -NHCOostatné substituenty sú definované v bode (1)
R4 = -CH2-C6Hu ostatné substituenty sú definované v bode (1)
Y = -NHCOostatné substituenty sú definované v bode (3) R2 = R4 = -ch2-c6hs R1 = R3 = -CH., ostatné substituenty sú definované v bode (1)
Y = -NHCOostatné substituenty sú definované v bode (5)
Y = -SSostatné substituenty sú definované v bode (1)
Y = -ch2-ch2ostatné substituenty sú definované v bode (1)
Y = -CH=CH- (cis) ostatné substituenty sú definované v bode (1)
Y = -CH=CH- (trans) ostatné substituenty sú definované v bode (1) m = n — 1 ostatné substituenty sú definované v bode (1) m = 1 , n = 2 ostatné substituenty sú definované v bode (1) m = 1 , n = 3 ostatné substituenty sú definované v bode (1) m = 1 , n = 4
| ostatné | substituenty | sú | definované | v | bode | (D | |
| 15) | m = 2, n | l = 1 | |||||
| ostatné | substituenty | sú | definované | v | bode | d) | |
| 16) | m = 2, n | L = 2 | |||||
| ostatné | substituenty | sú | definované | v | bode | (1) | |
| 17) | m = 2, n | ! = 3 | |||||
| ostatné | substituenty | sú | definované | v | bode | (1) | |
| 18) | m = 2, r | 1 = 4 | |||||
| ostatné | substituenty | sú | definované | v | bode | (1) | |
| 19) | XX= X2= | X3= X4= X5 = | X6 | = -NHCO- | |||
| ostatné | substituenty | sú | definované | v | bode | (1) | |
| 20) | Y = -NHCO- | ||||||
| ostatné | substituenty | sú | definované | v | bode | (19) | |
| 21) | R4 = -CH | '2-C6Hll | |||||
| ostatné | substituenty | sú | definované | v | bode | (19) | |
| 22) | Y = -NHCO- | ||||||
| ostatné | substituenty | sú | definované | v | bode | (15) | |
| 23) | R2 = R4 | = -CH2-C6H5 | |||||
| R1 = R3 | = -CH2 -^J*H | ||||||
| O | |||||||
| ostatné | substituenty | sú | def inované | v | bode | (19) | |
| 24) | Y = -NHCO- | ||||||
| ostatné | substituenty | sú | definované | v | bode | (23) | |
| 25) | Y = - SS | ||||||
| ostatné | substituenty | sú | definované | v | bode | (19) | |
| 26) | Y = -ch2 | -ch2- | |||||
| ostatné | substituenty | sú | definované | v | bode | (19) | |
| 27) | Y = -CH= | CH- (cis) | |||||
| ostatné | substituenty | sú | definované | v | bode | (19) | |
| 28) | Y = -CH= | CH- (trans) | |||||
| ostatné | substituenty | sú | definované | v | bode | (19) | |
| 29) | m = n = | 1 | |||||
| ostatné | substituenty | sú | definované | v | bode | (19) | |
| 30) | m = 2; n | L = 4 | |||||
| ostatné | substituenty | sú | definované | v | bode | (19) |
31) uhlíkové atómy v pozíciách 5 a 6 vykazujú D-konfiguráciu všetky substituenty definované v bode (1)
32) všetky chirálne uhlíkové atómy vykazujú D-konfiguráciu všetky substituenty definované v bode (1)
Zlúčeniny podľa vzorca (I), podľa tohto vynálezu, možno pripraviť známymi technikami syntézy, napríklad Schroeder et al., The Peptides. Vol.1, Academic Press, 1965; Barany and Merrifield, The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology. 2. Ch.1. Academic Press, 1980.
Spôsoby vybrané na získanie uvedených látok sú nasledovné :
i) syntéza lineárneho peptidového reťazca v roztoku pomocou pripojenia vhodne aktivovaných N-chránených aminokysekín s aminokyselinovým alebo C-chráneným peptidovým reťazcom, s izoláciou medziproduktov následnou selektívnou deprotekciou C- a N- koncových reťazcov, cyklizácia v zriedenom roztoku organických polárnych rozpúšťadiel, selektívna deprotekcia bočných reťazcov a ich cyklizácia v zriedenom roztoku organických polárnych rozpúšťadiel ( tiež Bodansky-Bodansky,
The procedúre of peptide synthesis”, Springer Verlag, 1984.
ii) syntéza tuhej fázy peptidového reťazca z C-koncového na N-koncový na nerozpustnom polymérovom nosiči, cyklizácia predtým deprotektovaných bočných reťazcov v tuhej fáze, nasledovaná odtrhnutím sa od polymérneho nosiča pomocou hydrolýzy v bezvodej kyseline chlorovodíkovej obsahujúcej vhodné akceptory radikálov alebo v kyseline trifluóroctovej s obsahom vhodných akceptorov radikálov a cyklizácia monocyklického peptidu v zriedenom roztoku organických polárnych rozpúšťadiel.
Proces opísaný vyššie môže alternatívne pozostávať zo syntézy peptidového reťazca v tuhej fáze od C-koncového po N-koncový na nerozpustnom polymérovom nosiči, odtrhnutia sa od polymérového nosiča pomocou bezvodej kyseliny fluorovodíkovej obsahujúcej vhodné akceptory radikálov, cyklizácie ukončení koncového uhlíka a koncového dusíka v zriedenom roztoku organických polárnych rozpúšťadiel ( postup opísaný Athertonom et al.v Bioorganic Chemistry, 8, 351. 1979; Merrifieldom v J. Am. Chem. Soc. , 85, 2149-2154 (1963) . Prvú cyklizačnú reakciu možno previesť priamo na nerozpustnom tuhom nosiči ( A. M. Felix et al. , Int. J. Pep. Prot. Res. , 31, 231, 1988; P. Rovero et al., Tetrahedron Letters, 32, 23, 2639, (1991), zatiaľ čo druhá cyklizácia môže byť uskutočnená aj v roztoku podľa postupov dobre známych v chémii peptidových väzieb (Kopple K.D., J. Pharmaceutical Sci., 61, 1345, 1972). Podľa zvláštnej metódy môže byť požadovaný produkt získaný pomocou PAM-živice (fenylacetamidometylová živica) - A. R. Mitchel et al., J. Org. Chem., 43, 2845, 1978) zavedením Boe skupinou chránenej aminokyseliny na koncový N. Aminokyseliny priamo naviazané na živicu sú výhodne hydrofóbne, ako Leu. Po zavedení iných aminokyselín do sekvencie možno prvú cyklizácíu previesť dosiahnutím bočných reťazcov preferovaných aminokyselín po ich selektívnej deprotekcii a aktivácii. Monocyklický peptid môže byť odstránený kvapalnou kyselinou fluorovodíkovou. Voľný peptid na Na C- zakončeniach môže byť ďalej cyklizovaný podľa zaužívaných spôsobov syntézy.
Zlúčeniny podľa vzorca (I) definované vyššie sa ukázali byť účinnejšími antagonistami tachykininu ako iní analogickí antagonisti; teda v porovnaní so známymi látkami môžu byť podávané v nižších dávkach.
Preto sú vhodné pri liečbe artritídy, astmy, zápalov, tumorózneho rastu, gastrointestinálnej hypermobility, Huntigtonovej choroby, neuritídy, neuralgie, migrény, hypertenzie, inkontinencie moču, urtikárie, symptómov karcinoidného syndrómu, chrípky, prechladnutia.
Zlúčeniny podľa vzorca (I) zahrnuté do vynálezu sú vhodné na terapeutické podávanie zvieratám a človeku parenterálne, perorálne, inhalačné, sublingválne s farmakológie8 kými účinkami zodpovedajúcimi opísaným vlastnostiam. V prípade parenterálneho podávania ( intravenózne, intramuskulárne, intradermálne), musia byť látky, ktoré sa majú použiť, v podobe sterilných roztokov alebo lyofilizovaných prípravkov. V prípade perorálneho podávania, sú prípravky ako tablety, kapsule a sirupy vhodné. Vhodne dávkované masti a krémy sú použiteľné pri podávaní na pokožku. V prípade nazálnej instilácie, inhalácie a sublingválneho podávania sú zlúčeniny, ktoré majú byť podané, vo forme vodných roztokov, aerosólových prípravkov, alebo kapsúl.
Dávky . aktívnych látok sa v uvedených prípravkoch pohybujú v rozmedzí 0,1 až 10 mg/ kg telesnej hmotnosti.
Príklady konkrétneho uskutočnenia
Príklad 1
Spôsob prípravy cyklo(Met-Asp-Trp-Phe-leu)
Zlúčenina podľa vzorca (I), kde: Y = X^= X^= X5= X4= X^= X^ =NHCO-; m = n =1; R1=-CH2-CH(CH3)2;
-CHO-CÄH<;
2-C6H5; R4=CH2CH2SCH3; a uhlíkové atómy , C2,
C3 , C4, Cg , Cg majú L-konfiguráciu]
Zlúčenina (1)
a) Syntéza monocyklického peptidu s nasledovnou sekvenciou:
H-Met-Asp-Trp-Phe-Dpr-Leu-OH
0,625 g živice Boc-Leu-0CH2PAM (Applied BioSystem, USA, 0,8 meq/g),rovnajúce sa 0,5 mmólov aminoskupín, je privádzaných do aplikovaného biosystémového 430A (Foster City, CA, USA) poloautomatizovaného reaktora peptidovej syntézy. Boe skupina je hydrolyzovaná 33 % TFA v DCM po dobu 1,5 min.
a 50 % TFA v DCM po dobu 18.5 min.; potom neutralizovaná s 10 % roztokom DIEA v DMF 2 min. Následné rezíduá reagujú v tom istom poradí, v množstvách uvedených v zátvorkách: Boc-Dpr(Fmoc)-OH (0,852 g), Boc-Phe-OH (0,512 g), Boc-Trp (CHO)-OH (0,664 g), Boe-Asp(OFm)-OH (0,822 g).
Prvá acylácia trvá 1 hodinu. Živica sa premýva a reakcia je testovaná ninhydrínom podľa Kaiserovej metódy. V prípade negatívnej odpovede je Boe skupina hydrolyzovaná ako je uvedené vyššie, predtým je ako ďalšia aminokyselina pripojená. Acylácia s Boc-Dpr(Fmoc)-OH sa prevedie pridaním aminokyseliny (2 mmóly) a roztoku PyBop (2 mmóly) v DMF k deprotektovanej živici. Boc-Phe-OH a Boc-Trp(cho)-OH sa pripoja vo forme symetrického anhydridu rozpustením 2 mmólov aminokyseliny v 5 ml dichlórmetánu. Teplota roztoku sa upraví na 0 °C a pridá sa 1 ml 0,5 M roztoku cyklohexylkarbodiimidu v dichlórmetáne. Po 15 min. sa dicykohexylurea prefiltruje a výsledný roztok sa pridá k deprotektovanej živici. Pripojenie Boe-Asp(OFm)-OH sa prevedie pridaním deprotektovanej živice s aminokyselinou (2 mmóly) a roztoku HOBt (2 mmóly) v DMF; po 2 min. sa pridá suspenzia s 0,5 M roztokom DCC v DCM (4ml). Fluorenylové skupiny na Asp a Dpr bočných reťazcoch sa odstránia spracovaním s 20 % obj. (v/v) roztokom piperidínu v DMF (15 ml 2x po 3a 7 min.) Kondenzácia β-amino a β-karboxylových skupín sa prevedie 0,25 M roztokom PyBop v DMF (3 ekvivalenty) v prítomnosti DIEA (6 ekvivalentov) až do negatívnej odpovede Kaiserovho testu.
Pridá sa aktivovaný Boc-Met-OH (0,498 g) vo forme symetrického anhydridu a po deprotekcii koncovej aminoskupiny je deprotektovaná formylskupina tryptofánu opracovaním 120 ml IM roztoku TMSiBr a IM roztokom tioanizolu v TFA v prítomnosti 1,2 ml krezolu a 1,2 ml EDT. Po 1 hod. pri O °C sa roztok prefiltruje, živica sa premyje TFA a vysuší. Suchá živica sa uloží do teflónového reaktora s 1 ml anizolu a 1 ml dimetylsulfidu. Teplota zmesi sa upraví na -50 ’C a 10 ml kyseliny chlorovodíkovej v nej destiluje; potom sa zmes pre10 miešava 60 min. na ľadovom kúpeli. Kyselina fluorovodíková sa odstráni vháňaním dusíka. Surový produkt sa suší za podtlaku asi 2 hod., premýva etyléterom (15 ml 2x), extrahuje v 50 % kyseline octovej (15 ml 3x) a prefiltruje cez porózny filtračný lievik, aby sa odstránila odpadová živica. Výsledný roztok sa zriedi vodou a lyofilizuje. Nakoniec sa peptid purifikuje chromatografiou s reverznými fázami a charakterizuje sa analyticky pomocou HPLC na Varian LC Star 9010 Vydac C18 kolóne 0,46 x 25 cm s gradientom lineárneho acetonitrilu obsahujúcim 0,1 % obj. (v/v) kyseliny trifluóroctovej (fáza B) vs. 0,1 % obj. (v/v) vodného roztoku kyseliny trifluóroctovej (fáza A) ako 5 až 70 % fázy B za 50 min., pri rýchlosti 1 ml/min., s UV monitoringom 210 nm. Retenčný čas (Rt)=26,3’; chromatografická čistota je viac ako 99 %.
FAB-MS; (M+H) = 779
b) cyklizácia a) mg látky (a) získanej ako je vyššie uvedené sa rozpustí v 90 ml DMF. K roztoku sa pridá 47 mg PyBOP plus 20 μΐ DIEA. Vzniknutý roztok sa mieša pri 0 °C 18 hodín, potom sa DMF odstráni v podtlaku a výsledná zmes sa lyofilizuje. Zlúčenina (1) sa purifikuje kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami a analyzuje sa HPLC, na Varian LC Star 9010 Vydac C18 kolóne 0,46 x 25 cm s gradientom lineárneho acetonitrilu s obsahom 0,1 % obj. (v/v) kyseliny trifluóroctovej (fáza B) vs.0,1 % obj. (v/v) vodného roztoku kyseliny trifluóroctovej (fáza B), ako 5 až 70 % fázy B za 50 min., pri rýchlosti 1 ml/min., s UV monitoringom pri 210 nm. Retenčný čas (Rt) = 29,5); chromatografická čistota viac ako 99 %.
FAB-MS: (M+H) = 761.
Biologická aktivi+a
Schopnosť interakcie produktov opísaných v tomto vynáleze s receptorom neurokinínu A ako agonistov alebo antagonistov bola hodnotená za použitia preparátu charakterizovaného tým, že biologická odpoved vyvolaná tachykinínmi a k nim sa vzťahujúcimi peptidmi bola výlučne determinovaná receptorom neurikinínu A (receptor NK-2). Spomenutý preparát pozostával z izolovanej králičej pľúcnej artérie ovplyvnenej kontrakciou závislou na dávke, ktorá bola spôsobená tachykiriínmi (Rovero et al., Neuropeptideš, 13, 263-270, 1989). Určenie peptidovej aktivity v testovacom preparáte bolo založené na použití NKA koncentráte (3 nM) spôsobujúcej odpoveď, ktorá predstavovala 45% max. odpovede. Uvažované peptidy boli pridané k preparátu v rastúcich koncentráciách. Ich aktivita sa hodnotila ako inhibícia odpovede na NKA.
Napríklad zlúčenina 1 testovaná v koncentrácii 1 M spôsobila 100 % inhibíciu odpovede na neurokinín A na izolovanej pľúcnej artérii králika.
Schopnosť tu opísaných látok interagovať s receptorm P substancie (receptor ŇK-1) bola hodnotená pomocou in vitro testu, kde biologická odpoveď vyvolaná tachykinínmi a k nim sa vzťahujúcimi peptidmi bola výlučne determinovaná recepto) , rom substancie P. Testujúci preparát pozostával z izolovanéi ho ilea morčiat ovplyvneného na dávke závislou kontrakciou, ktorá bola spôsobená tachykinínmi (Lee et al., Schmied. Árch. Pharmacol., 318, 281-287, 1982). Určenie aktivity látok patriacich k tomuto vynálezu, v testovacom preparáte bolo založené na použití koncentrácie SP metylesteru (10 nM) spôsobujúcej odpoveď rovnajúcu sa 45 % maximu odpovede (S. Dion et al., Life Sci., 41, 2269-2278, 1987). Uvažované produkty boli pridané do preparátu v rastúcich koncentráciách. Ich aktivita sa hodnotila ako inhibícia odpovede na SP s dostatočnými výsledkami.
Napríklad látka 1 testovaná v koncentrácii 10 nM spôsobila 100 % inhibíciu voči Sp metylesteru.
Použité skratky
Nomenklatúra a skratky aminokyselín sú použité podľa IUPAC12
IUB Joint Commision on Biochemical Nomenclature (Eur. J. Biochem., 1984, 138-9); pokiaľ nie je ináč špecifikované, aminokyseliny sú v L-konfigurácii.
Ďalšie použité skratky sú nasledovné:
Boe = tercbutyloxykarbonyl; DCM = dichlórmetán; BOP = benzotriazoly 1 -N- oxy tri (dimetylaminofosfonium)hexafluorfosfát;
Dpr = kyselina 2,3-diaminopropionová; DCU = N-Ν’- dicyklohexylurea; DIEA = diizopropyletylamin; DMF = N-N’ di- metylformamid; EDT = etánditiol; FAB-MS = Fast atóm bombardment hmotnostná spektrometria; Fmoc = 9-fluorenyl metyloxykarbonyl; HOBt = 1-hydroxybenzotriazol; HPLC = vysokotlaková kvapalinová chromatografia; iPrOH = izopropanol; PAM = fenylacetamidomety1; NKA = neurokinin A ; SP = p substancia; PIP = piperidín; TFA = kyselina trifluoroctová; For = formyl; Me = metyl; Ac = acetyl; FM = fluorenylmetyl; PyBopn = benzotriazoľľyľoxypyrolidinfosfónium hexaf luórf osf át.
Claims (41)
1. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
R1
CH • CH - X'
I (CH2
CH
2'n (I)
W,
CH - X /4
CH
CH 3 N kde:
X1, X2, X3 vybraná zo
R3
Χ\ X3 a X6, identické alebo rozdielne, sú každá skupiny pozostávajúcej z -NR’-CO-, -CO-NR’-, kde R’ je zvolený zo skupiny pozostávajúcej z vodíka a C^_^alkylu.
Y je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z -CONR-, NRCO-, 0C0-, -COO-, CH2-NR-, -NR-CH2-, -SS-, -CH2-CH2-, cis alebo trans -CH=CH-, kde R je zvolený zo skupiny pozostávajúcej z vodíka a C^-^alkylu
R1, R2, R3 a R4 sú každá hydrofóbnou skupinou nam, identické alebo rozdielne, sú každé celým číslom od 1 do 4
12 3
2. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1, kde R , R , R a R4 sú vybrané z nasledovných skupín:
a) lineárnych alebo rozvetvených alkylových skupín typu ^n^žn-ľ kde n = 0, 1 až 4
b) lineárnych alebo rozvetvených alkylových skupín typu CnH2n“U V’ kde n = 1 až 4 ; U = - 0-, -C0-,-C00-, CONH , - St guanidín,
NH a V = H, hydrofóbna skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka
c) CH2C6H3XY, kde X a Y, identické alebo rozdielne, sú každé H, halogén, OH, NH2, CH^ v orto, metá alebo para polohe benzénového kruhu
d) CH2CgH^X, kde X = OR, SR, NHR, kde R = hydrofóbna skupina s obsahom 1 až 10 atómov uhlíka e) CgHgXY, kde X a Y , identické alebo rozdielne, sú každé H, halogén, OH, NH2, CHg v orto, metá alebo para polohe benzénového kruhu
f) CH^gH^
g) 1-metyl-naftyl, 2-metyl-naftyl
h) CH2-imidazol
i) CH2~indol
l) CH2-(furanyl-3-yl)
m) CK2-(pyridyl-3-yl)
n) CH2-(imidazolyl-3-yl)
o) prípadne substituovaný, -(CH2)g-skupinou, ktorá cyklizuje s jednou z dvoch susedných skupín X, aby vznikol bočný reťazec prolínu, hydroxyprolínu, dehydroprolínu, d’alše substituenty sú definované v nároku 1.
1 2
3. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 2, kde: R , R ,
R3 a R4 sú bočné reťazce aminokyselín vybraných zo skupiny pozostávajúcej z: glycínu, alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, metionínu, fenylalanínu, tyrozínu, tryptofánu, prolínu, histidínu, norleucínu, norvalínu, aloizoleucínu, dehydroprolínu, hydroxyprolínu, cyklohexylglycínu (Chg), kyseliny α-amino-n-maslovej, cyklohexylalanínu (Cha), kyseliny aminofanylmaslovej (Pba), mono- a disubstituovaného fenylalanínu v polohe aromatického reťazca orto, metá alebo para jednou alebo viacerými z nasledovných skupín: C^_gQalkyl,
Cf_iQalkoxyl, halogén, β-2-furanylalanín, β-3- thienylalanín, β-2-furanylalanín, β-3 - furánylalanín, β-2- pyridylalanín, β-3-pyridylalanín, β-4-pyridylalanín, β-(1- naftyl)alanín, β-(2- naftyl)alanín, 0- alkylované deriváty serínu, treonínu, tyrozínu, S-alkylovaný homocysteín, alkylovaný lyzín, alkylovaný ornitín, kyselina 2,3- diaminopropiónová; alebo sú bočnými reťazcami nehydrofóbnych aminokyselín, ktorých funkčné skupiny sú derivované, aby sa stali hydrofóbnymi, vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo: serínu, treonínu, cysteínu, kyseliny aspartovej, asparagínu, kyseliny glutámovej, glutamínu, kyseliny t-karboxyglutámovej, arginínu, or15 nitínu, lyzínu.
4. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 3, kde: R1 = -CH2CH(CH3)2
R2 = -CH2C6H5
R3 = -CH9
O
R4 = -(CH2)2-SCH3
X1 = X2 = X3 = X4 = X5 = X6 = -CONHY = -CONHkde chirálne atómy uhlíka vykazujú L-konfiguráciu.
5. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 3, kde: Y=-NHCOostatné substituenty sú definované v nároku 4.
6. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 3, kde: R4 = -CH2-C6H11 ostatné substituenty sú definované v nároku 4.
7. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 3, kde:
Y = -NHCO-, ostatné subtituenty sú definované v nároku 6.
8. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 3, kde: R2 = R4 = -CH2-C6H5 ostatné substituenty sú definované v nároku 4.
9. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 3, kde:
Y = -NHCO-, ostatné substituenty sú definované v nároku 8.
10. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 3, kde:
Y = -SS-, ostatné substituenty sú definované v nároku 4.
11. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 3, kde:
Y = -CH2-CH2-, ostatné substituenty sú definované v nároku 4 .
12. Zlúčeniny vzorca (I) podía nároku 3, kde:
Y = -CH=CH- (cis), ostatné substituenty sú definované v nároku 4.
13. Zlúčeniny vzorca (I) podía nároku 3, kde:
Y = -CH=CH- (trans), ostatné substituenty sú definované v nároku 4.
14. Zlúčeniny vzorca (I) podlá nároku 3, kde:
Y = -CH2NH-, ostatné substituenty sú definované v nároku 4.
15. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 3, kde:
Y = -NHCH2-, ostatné substituenty sú definované v nároku 4.
16. Zlúčeniny vzorca (I) podía nároku 3, kde:
m = n = 1, ostatné substituenty sú definované v nároku 4.
17. Zlúčeniny vzorca (I) podlá nároku 3, kde:
m = 2, n = 4, ostatné substituenty sú definované v nároku 4.
18. Zlúčeniny vzorca (I) X2 = X3 = X4 = X5 = X6 podía nároku 3, kde:
= -NHCO-, ostatné substituenty sú definované v nároku 4.
podľa ty sú
19. Zlúčeniny vzorca (I)
Y = -NHCO-, ostatné substituen nároku 3, kde:
definované v nároku 18.
20. Zlúčeniny vzorca (I) podía nároku 3, kde:
R4 = -CH2-CgHg|, ostatné substituenty sú definované v nároku 18 .
21. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 3, kde:
Y = -NHCO-, ostatné substituenty sú definované v nároku 20.
22. Zlúčeniny vzorca (I) podía nároku 3, kde:
R2 = R4 = -CH2-C6H5
R1 = R3 = -CH ostatné substituenty sú definované v nároku 18.
23. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 3, kde:
Y = -NHCO-, ostatné substituenty sú definované v nároku 22.
24. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 3, kde:
Y = -SS-, ostatné substituenty sú definované v nároku 18.
25. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 3, kde:
Y = -CH2-CH2-, ostatné substituenty sú definované v nároku 18 .
26. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 3, kde:
Y = -CH=CH- (cis), ostatné substituenty sú definované v nároku 18.
27. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 3, kde:
Y = -CH=CH- (trans), ostatné substituenty sú definované v nároku 18.
28. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 3, kde:
m = n = 1, ostatné substituenty sú definované v nároku 18.
29. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 3, kde:
m = 1; n = 2, ostatné substituenty sú definované v nároku 18.
30 .
zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 3, kde:
m = 1; n = 3, ostatné substituenty sú definované v nároku 18.
31. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 3, kde:
m = 1; n = 4, ostatné substituenty sú definované v nároku 18 .
32. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 3, kde:
m = 2; n = 1, ostatné substituenty sú definované v nároku 18 .
33. Zlúčeniny vzorca (i) podľa nároku 3, kde:
m = 2; n = 3, ostatné substituenty sú definované v nároku 18 .
34. zlúčeniny vzorca (I) podlá nároku 3, kde:
m = 2; n = 2, ostatné substituenty sú definované v nároku 18.
35. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 3, kde:
m = 2; n - 4, ostatné substituenty sú definované v nároku 18.
36. Zlúčeniny vzorca (I) podlá nároku 3, kde: atómy uhlíka v polohách 5 a 6 vykazujú D-konfiguráciu, všetky substituenty sú definované v nároku 4.
37. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 3, chirálne uhlíkové atómy vykazujú D-konfiguráciu, stituenty sú definované v nároku 4, kde všetky všetky sub
38. Farmaceutické prípravky obsahujúce zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1 zmiešané s vhodnými nosičmi.
39. Farmaceutické prípravky podľa nároku 38 na použitie ako antagonisty tachykinínu.
40. Prípravky podía nároku 38 na liečbu artritídy, astmy, zápalov, tumorózneho rastu, gastrointestinálnej hypermobility, Huntingtonovej choroby, neuritídy, neuralgie, migrény, hypertenzie, inkontinencie moču, urtikárie, symptómov karcinoidného syndrómu, chrípky a prechladnutia.
41. Spôsob liečenia artritídy, astmy, zápalov, tumorózneho rastu, gastrointestinálnej hypermobility, Huntingtonovej choroby, neuritídy, neuralgie, migrény, hypertenzie, inkontinencie moču, urtikárie, mu, chrípky a prechladnutia, na zložka pozostávajúca z 1 v dávke 0,1 až 10 mg/kg.
symptómov karcinoidného syndrókde sa pacientovi podáva aktívlátok vzorca (I) podía nároku
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITFI920089A IT1262902B (it) | 1992-04-15 | 1992-04-15 | Composti triciclici antagonisti delle tachichinine, loro preparazione e loro uso in composizioni farmaceutiche. |
| PCT/EP1993/000893 WO1993021227A1 (en) | 1992-04-15 | 1993-04-13 | Tachykinin antagonist tricyclic compounds, preparation of same and pharmaceutical compositions containing such compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK124294A3 true SK124294A3 (en) | 1995-07-11 |
Family
ID=11350056
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1242-94A SK124294A3 (en) | 1992-04-15 | 1993-04-13 | Tachykinin antagonist tricyclic compounds, preparation of same and pharmaceutical compositions containing such compounds |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0636146B1 (sk) |
| JP (1) | JPH08500331A (sk) |
| KR (1) | KR950700935A (sk) |
| CN (1) | CN1039126C (sk) |
| AT (1) | ATE156135T1 (sk) |
| AU (1) | AU671118B2 (sk) |
| BG (1) | BG99110A (sk) |
| BR (1) | BR9306248A (sk) |
| CA (1) | CA2118253A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ254294A3 (sk) |
| DE (1) | DE69312698T2 (sk) |
| DK (1) | DK0636146T3 (sk) |
| ES (1) | ES2105265T3 (sk) |
| FI (1) | FI944838A0 (sk) |
| GR (1) | GR3024348T3 (sk) |
| HR (1) | HRP930814A2 (sk) |
| HU (1) | HUT70189A (sk) |
| IL (1) | IL105381A (sk) |
| IT (1) | IT1262902B (sk) |
| MX (1) | MX9302161A (sk) |
| NO (1) | NO943861D0 (sk) |
| NZ (1) | NZ251969A (sk) |
| RO (1) | RO112872B1 (sk) |
| RU (1) | RU94045890A (sk) |
| SK (1) | SK124294A3 (sk) |
| TW (1) | TW234718B (sk) |
| WO (1) | WO1993021227A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA932644B (sk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1277835B1 (it) * | 1995-03-13 | 1997-11-12 | Menarini Farma Ind | Composti biciclici, loro preparazione ed uso in composizioni farmaceutiche |
| IT1283171B1 (it) * | 1996-03-01 | 1998-04-16 | Interdipartimentale Di Ricerca | Composti solubili antagonisti delle tachichinine loro preparazione e loro uso in composizioni farmaceutiche |
| IT1291776B1 (it) | 1997-02-07 | 1999-01-21 | Menarini Ricerche Spa | Composti monociclici a quattro residui bifunzionali, aventi azione nk-2 antagonista |
| IT1307809B1 (it) | 1999-10-21 | 2001-11-19 | Menarini Ricerche Spa | Composti monociclici basici ad azione nk-2 antagonista, processi difabbricazione e formulazioni che li contengono. |
| EP1297826A1 (en) * | 2001-09-27 | 2003-04-02 | Menarini Ricerche S.p.A. | Nasal pharmaceutical compositions containing a NK-2 antagonist |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8807246D0 (en) * | 1988-03-25 | 1988-04-27 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| DE3915361A1 (de) * | 1989-05-11 | 1990-11-15 | Merck Patent Gmbh | Cyclopeptide |
-
1992
- 1992-04-15 IT ITFI920089A patent/IT1262902B/it active IP Right Grant
-
1993
- 1993-04-13 JP JP5517974A patent/JPH08500331A/ja active Pending
- 1993-04-13 RU RU94045890/04A patent/RU94045890A/ru unknown
- 1993-04-13 DK DK93911459.1T patent/DK0636146T3/da active
- 1993-04-13 SK SK1242-94A patent/SK124294A3/sk unknown
- 1993-04-13 BR BR9306248A patent/BR9306248A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-04-13 EP EP93911459A patent/EP0636146B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-13 ES ES93911459T patent/ES2105265T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-13 NZ NZ251969A patent/NZ251969A/en unknown
- 1993-04-13 DE DE69312698T patent/DE69312698T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-13 CZ CZ942542A patent/CZ254294A3/cs unknown
- 1993-04-13 CA CA002118253A patent/CA2118253A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-13 RO RO94-01666A patent/RO112872B1/ro unknown
- 1993-04-13 HU HU9402977A patent/HUT70189A/hu unknown
- 1993-04-13 AU AU40395/93A patent/AU671118B2/en not_active Ceased
- 1993-04-13 WO PCT/EP1993/000893 patent/WO1993021227A1/en active IP Right Grant
- 1993-04-13 AT AT93911459T patent/ATE156135T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-14 IL IL105381A patent/IL105381A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-14 HR HRFI92A000089A patent/HRP930814A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1993-04-14 MX MX9302161A patent/MX9302161A/es unknown
- 1993-04-14 CN CN93104453A patent/CN1039126C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-15 TW TW082102894A patent/TW234718B/zh active
- 1993-04-15 ZA ZA932644A patent/ZA932644B/xx unknown
-
1994
- 1994-10-11 KR KR1019940703613A patent/KR950700935A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-10-13 NO NO943861A patent/NO943861D0/no unknown
- 1994-10-14 BG BG99110A patent/BG99110A/bg unknown
- 1994-10-14 FI FI944838A patent/FI944838A0/fi not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-08-01 GR GR970401994T patent/GR3024348T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Biron et al. | Optimized selective N‐methylation of peptides on solid support | |
| KR100351213B1 (ko) | 펩타이드 부갑상선 호르몬 유사체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| KR100216386B1 (ko) | D-2-알킬트립토판을 함유하는 생물학적 활성 펩티드 | |
| CZ20013318A3 (cs) | Noví LH-RH-antagonisté se zlepąenými vlastnostmi rozpustnosti | |
| US5731285A (en) | Tachiquinine antagonist tricyclic compounds, preparation of same and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| JP3568952B2 (ja) | ５位及び６位に修飾アミノアシル残基を有するｌｈｒｈ拮抗薬 | |
| SK124294A3 (en) | Tachykinin antagonist tricyclic compounds, preparation of same and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| RU2248982C2 (ru) | Антагонисты lhrh, их получение, фармацевтическая композиция и ее получение, способ лечения опухолей и бесплодия у млекопитающих | |
| AU696528B2 (en) | Bicyclic tachykinins antagonists, preparation thereof and their use in pharmaceutical composition | |
| EP0541662B1 (en) | Synthetic peptides that antagonize neurokinin a, their salts and their manufacturing processes | |
| CA2405724C (en) | Substance p analogs for the treatment of cancer | |
| US5786447A (en) | Opioid peptide analogs | |
| KR20130034701A (ko) | 생리적 안정성을 증가시킨 ｐａｒ―2 활성화 펩타이드 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| JP2010150253A (ja) | 肝癌を治療するための薬剤 | |
| EP0606222A1 (en) | Cyclic hexapeptides as tachyquinin antagonists, their preparation and pharmaceutical compositions thereof |