KR100405009B1

KR100405009B1 - 바이싸이클릭타치키닌길항제,그의약제,및약제학적조성물로사용하는그의용도

Info

Publication number: KR100405009B1
Application number: KR1019970706419A
Authority: KR
Inventors: 페데리코 아르카모네; 카를로 알베르토 막기; 라우라 쿠알타라; 다닐로 지안노티
Original assignee: 에이. 메나리니 인더스트리 파마세우티케 리우니테 에스.알.엘
Priority date: 1995-03-13
Filing date: 1996-03-11
Publication date: 2004-05-20
Also published as: MX9706927A; BG63208B1; EP0815126A1; GR3035676T3; ZA961983B; IT1277835B1; PT815126E; HRP960117B1; NO319290B1; ITFI950044A1; HRP960117A2; CN1183786A; IL117395A0; ATE198481T1; AR004476A1; DE69611438D1; IL117395A; AU696528B2; CZ287372B6; BG101849A

Abstract

일반식(I)의 신규한 화합물과 이를 함유한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

바이싸이클릭 타치키닌 길항제, 그의 약제, 및 약제학적 조성물로 사용하는 그의 용도

타치키닌의 수용체 NK₂는 포유류의 말초신경계에 널리 퍼져있다. 상기 수용체 NK₂의 선택적 자극으로 일어나는 몇 가지 효과중 하나는 평활근의 수축이다. 따라서, 수용체 NK₂의 길항제는 타치키닌의 분비가 일으키는 어떠한 병리학적 질병에서도 평활근의 과도한 수축을 조절하는 약제로 고려될 수 있다. 특히, 천식의 기관지경련, 기침, 폐의 자극, 및 방광염, 감염 및 신상통(renal colics)의 경우에 담낭 및 요관의 국부경련은 수용체 NK₂길항제의 주입이 효과적인 고려대상이라 할 수 있다(A. L. Magnan et al., Neuropeptides, 1993, 24, 199). 타치키닌, 특히 뉴로키닌 A의 길항제로 작용하는 화합물은 많은 문헌에 개시되어 있다. 이들 중에서 싸이클릭 화합물(B. J. Williams et al. J. Med Chem., 1993, 26, 2)이 특히 관심의 대상이 되고 있다. 친유성(lipophily)은 싸이클릭 슈도펩티드(pseudopeptide)(L. Quartara et al. J. Med Chem., 1994, 27), 특히 바이싸이클릭 헥사펩티드(WO/93/21227)의 일종인 타치키닌의 수용체 NK₂의 강력한 길항활성을 가지기 위해서 필수적이라고 고려되어 왔다. 그러나 놀랍게도, 상기 설명과 구조적으로 유사한 제품이 발견되었지만, 적어도 하나의 친수성기를 가진 제품의 경우, 어떠한 친수성기도 가지지 않은 해당 화합물과 비교했을 때, 실험실에서 높은 친화성을 유지했을 뿐 아니라, 생체내에서 약제학적 활성을 증가한 다는 것을 발견하였다.

더욱 놀라운 것은, 타치키닌의 길항제 특성과 유사한 특성을 가진 모노싸이클릭 펩티드는 천수성기가 싸이클릭 구조에 유도되어도 약제학적 활성이 증가하지 않는 다는 것이다(Int. J. Peptide Res. (1984), 44:2, 105-111).

본 발명은 타치키닌 길항제의 약제학적 조성물에 유용한 신규한 바이 싸이클릭 화합물 및 그를 함유한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

요약

본 발병은 다음의 일반식( I )의 신규한 화합물 및 그를 함유한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

단, X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, 및 X₆,은 서로 같거나 다르고, -NR'CO-기 또는 -CONR'-기이고(단, R'은 H 또는 C_1-3의 알킬이다.);

Y는 -NRCO-, -CONR-, -SS-로 부터 선택되는 기이고(단, R은 H 또는 C_1-3의 알킬이다);

R₁, R₂, R₃, 및 R₄의 적어도 하나는 서로 같거나 다르고, 이 중 적어도 하나는 친수성이고, 남은 기들은 소수성이고;

m과 n은 서로 같거나 다르고, 각각은 1 내지 4의 정수이다.

상세한 설명

본 발병은 다음의 일반식( I )의 신규한 화합물, 그의 제조공정 및 그를 함유한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

단, X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, X₆; Y₁; R₁, R₂, R₃, R₄, m 및 n은 위에서 정의한 바와 같다.

상기한 바와 같은 식(I)은 본 발명에 따르는 바이싸이클릭 펩티드의 실제 공간 구조를 가장 잘 나타내는 것 중의 하나로 고려된다. 그러나 또한 다음의 식(Ia)(화학식으로는 식(I)과 동일)이 상기 화합물을 간단하게 이해하기 위해서 제공된다.

X_1-6과 Y는 직선상 구조로 표현되는 펩티드의 N-말단부터 C-말단까지의 아미노산순서에 따라 정의된다. 따라서, 식(Ia)의 탐독은 실시예에서 보고된 선상구조를 이해하는데 아무런 문제를 일으키지도 않는다.

앞서 설명한 바와 같이 식( I )의 화합물은 카이랄 중심이 있다. 즉, 본 발명은 여러 개의 거울상 이성체와 관계가 있다.

특히, 소수성기는 다음과 같은 군에서 개별적으로 선택될 수 있다.

a) C_nH_2n+1의 기(단 n=0, 1∼4)

b) C_nH_2n-U-W에 해당하는 직선상 또는 분지상 알킬기(n=1∼4, U = O, COO, CONH, S 이고, W는 1 내지 15의 탄소원자를 가지는 알킬기, 아릴기, 또는 알킬아릴기)

c) (CH₂)_n-C₆H₃-A-B(단, n=0, 1∼3; A 및 B는 오르소, 메타, 파라 중 하나의 자리에 있고, 서로 같거나 다르고, H, 할로겐, OR, NHR, NR₂, CH₃, SR(단, R은 10미만의 탄소원자를 가지는 알킬기, 아릴기, 또는 알킬아릴기이다).

d) (CH₂)_n-C₆H₁₀R'(단, n=0, 1∼3이고, R'=H, C_1∼3의 알킬이다).

e) (CH₂)_n-헤테로싸이클(단, n=0, 1∼3이고, 헤테로싸이클은 이미다졸릴-2-일, 인돌릴-3-일, 푸란일-3-일, 피리딜-3-일, 이미다졸릴-3-일을 뜻하는 것이다).

f) 한 개의 -(CH₂)_s-기(단, s=3, 4, 최종적으로는 OH-치환되거나, 또는 인접한 2개의 X_1∼6기 중의 하나와 고리상을 이루며 방향족과 축합되어, 프롤린, 하이드록시프롤린, 옥타하이드로인돌-2-카르보실릭 에시드, 테트라하이드로이소퀴놀리닉에시드인 사이드 체인을 제공한다).

g) 천연 소수성 아미노산인 사이드 체인.

h) 소수성이 되도록 적절하게 치환된 천연 친수성 아미노산인 사이드 체인.

i) 다음으로 이루어진 군에서 선택된 비천연성 소수성 아미노산인 사이드 체인: 노어로이신(norleucine), 노어발린(norvaline), 알로이소로이신 (alloisoleucine) , 싸이크로헥실글리신(cyclohexylglycine: Chg), α-아미노-n-뷰티릭 에시드(Aba), 싸이크로헥실알라닌(Cha) , 아미노페닐뷰티릭 에시드(Pba), 하기 기들 중 하나 이상으로 벤젠링의 오르소-, 메틸-, 파라-자리에서 모노-, 디- 치환된 페닐알라닌류(phenylalanines):C_1∼10알킬, C_1∼10알콕시, 할로겐, 베타-2-티에닐알라닌, 베타-3-티에닐알라닌, 베타-2-푸라닐알라닌, 베타-3-푸라닐알라닌, 베타-2-피리딜알라닌, 베타-3-피리딜알라닌, 베타-4-피리딜알라닌, 베타-(1-나프틸)알라닌, 베타-(2-나프틸)알라닌, O-알킬화된 세린- 트레오닌- 티로신-유도체, S-알킬시스테인, S-알킬호모시스테인, N-알킬리신, N-알킬오르니틴, N-알킬 2,3-디아미노프로피오닉 에시드.

특히, (g)의 소수성 아미노산인 사이드 체인은 글리신, 알라닌, 발린, 이소로이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 프롤린, 히스티딘, 아스파라긴, 글루타민으로 이루어지는 군에서 선택되는 아미노산인 사이드 체인이다.

(h)의 소수성이 되도록 적절히 치환된 친수성 아미노산인 사이드 체인은 세린, 트레오닌, 시스테인, 아스파르틱 에시드, 글루타믹 에시드, t-카르복시글루타믹 에시드, 아르기닌, 오르니틴, 리신으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산인 사이드 체인이다.

바람직하게는, 상기 친수성기는 L-Q기에서 선택되는 것으로, 상기 L은 화학결합이거나 직선상 또는 분지상의 C_1∼6-알킬 잔기이고, 상기 Q는 친수성기이다. Q는 구아니딘, 아민, M, OM, -CO-NH-M, -NH-CO-M, M 또는 OM 기로 오르소, 메타, 파라 자리에 모노-, 디- 또는 트리-치환된 방향족(단, M은 친수성기이다)으로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하다,

상기 Q와 M에서 "친수성기"라 하는 것은 다음의 의미가 바람직한 것이다.

i) 모노-, 디-, 트리- 치환된 글리코사이딕 잔기;

ⅱ) 하나 이상의 극성기를 가지는 C_1∼6직선상 또는 고리상 알킬체인;

ⅲ) 하이드록시, 아민, 구아니딘, 카르복실, 술페이트, 포스포네이트, 포스페이트;

ⅳ) 생물학적 환경에서 가수분해되어 생산되고 친수성을 재형성하는 치환된 친수성기를 가진 잔기.

이상에서, (i)의 정의에 따라서, 바람직한 구조는 다음과 같다: α 또는 β 배열을 가진 D 또는 L 시리즈의 6탄당, 5탄당으로, 모든 탄소원자는 유리 또는 보호된 하이드록실 기를 가지고; 하나 이상의 하이드록실류는 수소, 아미노기 또는 아실아미노기로 치환되고; 6탄당의 C₆및 5탄당의 C₅는 카르복실기의 일부이고; 글리코사이드 단위 2 또는 3개가 α 또는 베타 배열의 글리코사이드 결합으로 결합된다.

상기한 바대로 정의된 글리코사이드기의 특정한 예는 다음과 같다. D 또는 L 리보스, D 또는 L 아라비노스, D 또는 L 크실로스, D 또는 L 릭소스, D 또는 L 알로스, D 또는 L 알트로스, D 또는 L 글루코스, D 또는 L 만노스, D 또는 L 굴로스, D 또는 L 아이도스, D 또는 L 갈락토스, D 또는 L 탈로스, D 또는 L 알룰로스, D 또는 L 프룩토스, D 또는 L 소르보스, D 또는 L 타가토스;

5-데옥시-D 또는 L-아라비노스, 2-데옥시-D 또는 L-글루코스, 2-데옥시-D 또는 L-갈락토스, 2-데옥시-D 또는 L-아라비노스, 2-데옥시-D 또는 L-리보스, D 또는 L 푸코스, D 또는 L 람노스;

D-글루코사민, D-만노사민, D-갈락토사민, 다우노사민, 아코사민 및 그로부터의 N-아실레이트 유도체로, 예를 들면 N-포르말릭, 아세틸릭, 프로피온닐릭, 부티릭 잔기를 포함하는 저급 지방산을 가진 유도체;

글루쿠로닉 에시드, 갈락투로닉 에시드, 셀로비오스, 락토스, 말토스, D-락토사민, 셀로트리오스, 말토트리오스, 및 그의 보호된 유도체.

상기한 (ⅱ)에 따른 정의는 트리스(하이드록시메틸)메틸, D 또는 L 아라비톨, D 또는 L 에리트롤, D 또는 L 갈락티톨, 메조-이노시톨, D 또는 L 만니톨, D 또는 L 퍼세이톨(perseitol), D 또는 L 리비톨, D 또는 L 솔비톨, D 또는 L 크실리톨과 같은 폴리올-잔기로 부터 유도된 체인; 또는 타르타릭 에시드, 글루카릭 에시드, 글루코닉 에시드, 비신, 퀴닉 에시드, 무식 에시드, 글루코사미닉 에시드의 잔기로 부터 유도된 체인에 적용된다.

상기한 바와 같이, 식( I )의 제품 중에서 R₁및 R₄기의 하나 또는 둘 모두가 친수성이라면, R₂와 R₃기는 소수성이 바람직하고, 그의 역도 바람직하다.

본 발명의 목적물인 일반식( I )의 화합물은 M. Bodansky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag, 1988과 같은 문헌에서 알려진 다양한 기술로 합성할 수 있다.

예를 들면, 직선상 펩티드 체인의 용액내 합성법을 이용하여, 중간 생성물을 분리하고, 적절히 활성화된 N-보호된 아미노산을 아미노산 또는 C-보호된 펩티드 체인에 커플링한 뒤 중간 생성물을 분리하고, C- 및 N- 말단 체인의 보호를 선택적으로 해제하고, 이를 극성유기용매에 용해시켜 싸이클화한 후에, 사이드 체인의 선택적 보호를 해제를 하고, 마지막으로 다시 극성유기용매에 용해시켜 싸이클화한다. 문헌에 개시된 바와 같이, 친수성 잔기는 펩티드 체인 합성 중에 보호된 아미노산 유도체로써 혹은 이미 형성된 펩티드에 축합되어서 도입될 수 있다. 유사하게, 불용성 고분자 지지대상에서 C-말단에서 N-말단으로의 펩티드 체인을 합성하는 고체상 합성에 의해서도 가능하다. 고체상에서 미리 보호가 해제된 사이드 체인 간의 싸이클화, 적절한 유리기를 포함한 무수 하이드로플루오릭 에시드(hydrofluoric acid)내에서의, 또는 적절한 유리기를 포함한 트리플루오로아세틱 에시드, 또는 염기 용액상에서, 고분자 지지대로부터 고분자 지지대로부터 분리해낸 후, 극성유기용매에 희석시켜 모노싸이클릭 펩티드의 싸이클화하는 방법으로도 합성이 가능하다. 이때 도입되는 친수성 잔기는 앞에서 개시한 바와 같다. 한 특정 조제방법에 따르면, 바람직한 약제는 N-말단이 Fmoc기로 보호된 아미노산으로 치환된 2-클로로트리틸 수지를 사용한 고체상에서 얻어질 수 있고(Barlos et al., Int. J. Peptide Protein Res., 37, 513∼520, 1991); 바람직하게는 수지에 바로 결합된 아미노산은 R₁또는 R₃사이드 체인을 가진 것이다. 이 서열에 다른 아미노산이 도입된 후, 얻어진 펩티드는 희석된 초산으로 수지에서 분리되어, 제1싸이클화가 유리 C-말단과 N-말단에서 종래의 공지된 합성방법으로 실행된다. 이후, 아미노산 사이드 체인은 트리플루오로아세틱 에시드 등으로 5와 6 위치에서 보호가 해제되어 제2싸이클화가 수행된다.

그 밖의 합성방법은 상기한 문헌에 상세하게 설명되어 있다.

상기한 바의 식( I )의 화합물은 타치키닌의 수용체 NK₂에 강력한 길항작용을 보이므로, 공지의 제품에서 요구되는 투여량 이하로 투여되어야 할 것이다.

따라서, 관절염, 천식, 염증, 종양성장, 위장관 과도항진, 헌팅톤무도병, 신경염, 신경통, 편두통, 고혈압, 요실금, 두드러기, 암질병증상, 독감 및 감기와 같은 질병의 치료제로 작용할 수 있다.

본 발명의 식( I )의 화합물은 상기한 바와 같은 질병을 치료하기 위한 약제로서 효과를 얻기 위해서 고등동물과 인간에게 비경구, 경구, 호흡, 및 설하 투여등이 적당한 것이다. 비경구투여(정맥내 투여, 근육내 투여, 경피내 투여)의 경우는, 무균 용액 또는 냉동 건조된 화학적 조제물을 사용한다. 비강용, 흡식 투여 및 설하 투여 등의 경우에서, 액성 용액, 에어로졸제제 또는 캡슐이 사용된다. 상기한 조성물의 주 활성물 투여량은 체중당 0.1 내지 10mg/kg이다.

(실시예 1)

식(I)의 화합물인 싸이클로([Asn(β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 1번)의 조제 (단, Y=X₁=X₂=X₃=X₄=X₅=X₆=-CO-NH-; R₁=-CH₂-CH(CH₃)₂; R₂=-CH₂-C₆H₅; R₃=-CH₂-인돌일-3-일, R₄=-CH₂-CO-NH-(β-D-Glc); m=n=1 및 탄소원자 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆은 L 배열을 가진다).

a) 직선상 펩티드 H-Asn[(AC4O)-β-D-Glc]-Asp(OtBu)-Trp-Phe-Dap(Boc)-Leu-OH의 합성.

2-클로르트리틸 수지(1.6mmol/g, 노바바이오캠사) 1g을 Barlo 등의 방법 (Int. J. Peptide Protein Res., 1991, 37, 513-520)에 따라서 Fmoc-Leu-OH(0.6eqs)로 기능화 하였다. 수지의 치환도는 Fmoc기의 투여량에 의해서 결정되고 이는 0.364meq/g과 동일하다. 후에, 4개의 아미노산이 유리산으로써 커플링되는데 과잉된 3개의 아미노산, HOBt(4eqs) 및 DCC(3eqs.)을 활성제로 사용하여 1시간동안 반응시키고 그 후, Fmoc-Dap(Boc)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Trp-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH의 순서로 첨가한다. 마지막 아미노산은 HOBt(2eqs.)를 활성제로 사용하여 Fmoc-Asn[Ac₄O)-β-D-Glc]-OPfp(2eqs.)(Christiansen-Brams et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1993, 1461-1471)로 3시간동안 커플링된다.

Fmoc기를 보호 해제하고, 수지에서 이탈시킨 후, 0.5시간 동안 실온에서 AcOH, TFE, DCM(1/1/8, v/v)의 혼합물 10㎖에서 부유시킨다. 그후, 용매를 30℃에서 진공 증발시킨 뒤, 물과 다시 혼합하여 냉동 건조 시킨다. 분리 정제전의 조수율은 405mg(90%)였다. 분석 HPLC:70%, FAB-MS:[M+H]⁺=1266; t_r:14.7분.

b) 싸이클로 ([Asn(Ac₄O)-β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β ))(화합물 2)인 바이싸이클릭 산물의 합성.

상기의 분리 정제전 직선상 조산물은 4℃에서, 1시간동안 DIEA(1.2eqs.)와 PyBOP(1eq.)와 함께 1 mM DMF용액상에서 싸이클화되었다. 상기 혼합물은 건조되고 HPLC로 정제되어 정제물 156mg(수율 39%)을 얻었다. 분석 HPLC:>99%, FAB-MS:[M+H]⁺=1248; t_r:18.4분.

상기 모노싸이클릭 산물은 물을 10% 포함한 TFA 15㎖에 용해하여 0.5시간 동안 보호를 해제한 후, 혼합물은 물로 희석하여 냉동 건조하였다. 얻어진 잔기는 DMF용액에서 1mM의 농도로 용해시키고, 0℃로 냉각하여 PyBOP(1eq.)와 DIEA(1.2 eqs.)를 첨가하였다. 반응 5시간 후에, 건조되어 HPLC에서 정제되었으며 수율은 45%(70mg)였다. 분석 HPLC:>99%, FAB-MS:[M+H]⁺=1074; t_r:13.5분.

c) 싸이클로 ([Asn(β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))인 바이싸이클릭 산물의 합성.

테트라아세틸화된 산물 70mg은 무수 메탄올용액에 5mM농도로 용해되었다. 상기 용액은 -20℃로 옮겨서 메탄올에 1mM로 용해된 소디움메틸레이트를 첨가하여 pH 11로 맞추었다. 10초 후에, 초산을 첨가하여 중성 pH를 이룬 후, 물로 과량 희석하고 냉동 건조시켰다. 수율은 60%였다. 분석 HPLC:98%, FAB-MS:[M+H]⁺=906; t_r:9.3분.

(실시예 2)

식(I)의 화합물인 싸이클로([Ser(β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 2번)의 조제(단, Y=X₁=X₂=X₃=X₄=X₅=X₆=-CO-NH-; R₁=-CH₂-CH(CH₃)₂; R₂=-CH₂-C₆H₅; R₃=-CH₂-인돌일-3-일, R₄=-CH₂-O-(β-D-Glc); m=n=1 및 탄소원자 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆은 L 배열을 가진다).

a) H-Ser[(Bz₄O)-β-D-Glc]-Asp(OtBu)-Trp-Phe-Dap(Boc)-Leu-OH의 선형 펩티드 합성.

마지막 아미노산의 첨가 전까지는 실시예 1의 a)단락에서 설명된 공정과 동일하게 실시하였다. 마지막 아미노산의 첨가는 Fmoc-Ser[Bz₄O)-β-D-Glc]-OPfp (Vargas-Berenguel et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1994, 2615,2619에 설명된 공정으로 제조됨)으로 커플링된다.

실시예 1에서 설명한 바와 같이 이탈시켰고 그 수율은 450mg(83%)였다. 분석 HPLC:93%, FAB-MS:[M+H]⁺=1487; t_r:20.8분.

b) 싸이클로([Ser(Bz₄O)-β-D-Glc]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β )), 바이싸이클릭 산물의 합성.

상기 직선상 조산물은 4℃에서, 1시간동안 DIEA(1.2eqs.)와 PyBOP(1eq.)와 함께 DMF용액상 1mM 농도에서 싸이클화되었다. 상기 혼합물은 건조되고 HPLC로 정제되어 정제물 160mg을 얻었다(수율 35%). 분석 HPLC:>99%, FAB-MS:[M+H]⁺=1469; t_r:25.3분.

상기 모노싸이클릭 산물은 물을 10% 포함한 TFA 10㎖에 용해하여 보호를 해제하였다. 0.5시간 후, 상기 혼합물은 물로 희석하여 냉동 건조시켰다. 잔기는 DMF용액에 1mM 농도로 용해시키고, 상기 용액은 0℃에서 PyBOP(1eq.)와 DIEA(1.2eqs.)가 첨가되었다. 반응 24시간 후에, 건조되고 HPLC에서 정제되었다. 수율은 63mg(45%)였다. 분석 HPLC:>99%, FAB-MS:[M+H]⁺=1295; t_r:21.6분.

c) 싸이클로([Ser(β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)), 바이싸이클릭 산물의 합성.

테트라벤조일화된 산물 20mg을 무수 메탄올 용액에 5mM 농도로 용해하였다. 상기 용액은 -20℃에서, 메탄올에 1mM로 용해시킨 소디움메틸레이트를 첨가하여 pH 11을 이루었다. 1.5시간 후에, 초산을 첨가하여 중성 pH를 이룬 후 물로 과량 희석하여 냉동 건조하였다. 수율은 6.5mg(48%)였다. 분석 HPLC:>99%, FAB-MS:[M+H]⁺=878; t_r:9.6분.

(실시예 3)

식(I)의 화합물인 싸이클로([Asn-(β-D-2-데옥시-2-아미노-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 3번)의 조제(단, R₄=-CH₂-CO-NH-(β-D-2-데옥시-2-아미노-Glc)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).

(실시예 4)

식(I)의 화합물인 싸이클로([Asn-(β-D-2-데옥시-2-아세트아미도-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] 싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 4번)의 조제(단, R₄=-CH₂-CO-NH-(β-D-2-데옥시-2-아세트아미도-Glc)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).

(실시예 5)

식(I)의 화합물인 싸이클로([Nle-Asp-Trp-Phe-Dap-Asn(β-D-2-데옥시-2-아세트아미도-Glc)]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 5번)의 조제(단, R₁=-CH₂-CO-NH-(β-D-2-데옥시-2-아세트아미도-Glc), R₄=-(CH₂)₃-CH₃이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).

(실시예 6)

식(I)의 화합물인 싸이클로([Asn(β-D-리보푸라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] 싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 6번)의 조제(단, R₄=-CH₂-CO-NH-(β-D-리보푸라노실)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).

(실시예 7)

식(I)의 화합물인 싸이클로([Ser(β-D-리보푸라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] 싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 7번)의 조제(단, R₄=-CH₂-O-(β-D-리보푸라노실)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).

(실시예 8)

식(I)의 화합물인 싸이클로([Asn(β-L아라비노푸라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 8번)의 조제(단, R₄=-CH₂-CO-NH-(β-D-아라비노푸라노실)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).

(실시예 9)

식(I)의 화합물인 싸이클로([Ser(β-L-아라비노푸라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 9번)의 조제(단, R₄=-CH₂-O-(β-L-아라비노푸라노실)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).

(실시예 10)

식(I)의 화합물인 싸이클로([Asn(β-D-만노피라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] 싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 10번)의 조제(단, R₄=-CH₂-CO-NH-(β-D-만노피라노실)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).

(실시예 11)

식(I)의 화합물인 싸이클로([Ser(β-D-만노피라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] 싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 11번)의 조제(단, R₄=-CH₂-O-(β-L-만노피라노실)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).

(실시예 12)

식(I)의 화합물인 싸이클로([Asn(β-D-갈락토피라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 12번)의 조제(단, R₄=-CH₂-CO-NH-(β-D-갈락토피라노실)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).

(실시예 13)

식(I)의 화합물인 싸이클로([Ser(β-D-갈락토피라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 13번)의 조제(단, R₄=-CH₂-O-(β-L-갈락토피라노실)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).

(실시예 14)

식(I)의 화합물인 싸이클로([Asn(β-D-글루쿠로노피라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 14번)의 조제(단, R₄=-CH₂-CO-NH-(β-D-글루쿠로노피라노실)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).

(실시예 15)

식(I)의 화합물인 싸이클로([Ser(β-D-글루쿠로노피라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 15번)의 조제(단, R₄=-CH₂-O-(β-L-글루쿠로노피라노실)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).

(실시예 16)

식(I)의 화합물인 싸이클로([Asn(1-데옥시-소르비톨-1-일)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 16번)의 조제(단, R₄=-CH₂-CO-NH-(1-데옥시-소르비톨-1-일)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).

(실시예 17)

식(I)의 화합물인 싸이클로([Asn(4-O-(α-D-Glc)-β-D-Glc)]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 17번)의 조제(단, R₄=-CH₂-CO-NH-(4-O-(α-D-Glc)-β-D-Glc)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).

(실시예 18)

식(I)의 화합물인 싸이클로([Asn[(4-O-(α-D-갈락토피라노실)-β-D-Glc)]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 18번)의 조제(단, R₄=-CH₂-CO-NH-(4-O-(α-D-갈락토피라노실)-β-D-Glc)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).

(실시예 19)

식(I)의 화합물인 싸이클로([Asn[O-α-D-Glc-(1→4)-O-α-D-Glc-(1→4)-α-D-Glc]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 19번)의 조제(단, R₄=-CH₂-CO-NH-(O-α-D-Glc-(1→4)-O-α-D-Glc-(1→4)-α-D-Glc)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).

(실시예 20)

식(I)의 화합물인 싸이클로([Asn[D-2-데옥시-글루코피라노스-2-일]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 20번)의 조제(단, R₄=-CH₂-CO-NH-(D-2-데옥시-글루코피라노스-2-일)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).

(실시예 21)

식(I)의 화합물인 싸이클로([Dap(D(-)-퀴닐)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로 (2β-5β))(SEQ ID 21번)의 조제(단, R₄=-CH₂-NH-(D(-)-퀴닐)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).

(실시예 22)

식(I)의 화합물인 싸이클로([Dap(D-글루코닐)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로 (2β-5β)) (SEQ ID 22번)의 조제(단, R₄=-CH₂-NH-(D-글루코닐)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).

(실시예 23)

식(I)의 화합물인 싸이클로([Dap(D-글루쿠릴)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로 (2β-5β)) (SEQ ID 23번)의 조제(단, R₄=-CH₂-NH-(D-글루쿠릴)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).

(실시예 24)

식(I)의 화합물인 싸이클로([Dap[2-술포-벤조일]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 24번)의 조제(단, R₄=-CH₂-NH-CO-C₆H₄-SO₃H이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).

(실시예 25)

식(I)의 화합물인 싸이클로([Asn[4-술포-페닐]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 25번)의 조제(단, R₄=-CH₂-CO-NH-C₆H₄-SO₃H이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).

(실시예 26)

식(I)의 화합물인 싸이클로([Asn(β-L-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 26번)의 조제(단, R₄=-CH₂-CO-NH-(β-L-Glc)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).

(실시예 27)

식(I)의 화합물인 싸이클로([Asn(β-D-2-데옥시-글루코피라노스-2-일)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 27번)의 조제(단, R₄=-CHV-CO-NH-(β-D-2-데옥시-글루코피라노스-2-일)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).

(실시예 28)

식(I)의 화합물인 싸이클로([Asn(β-D-2-데옥시-만노피라노스-2-일)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 28번)의 조제(단, R₄=-CH₂-CO-NH-(β-D-2-데옥시-만노피라노스-2-일)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).

(실시예 29)

식(I)의 화합물인 싸이클로([Asn(D-2-데옥시-갈락토피라노스-2-일)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 29번)의 조제(단, R₄=-CH₂-CO-NH-(D-2-데옥시-갈락토피라노스-2-일)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).

(실시예 30)

식(I)의 화합물인 싸이클로([Asn(β-D-크실로피라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 30번)의 조제(단, R₄=-CH₂-CO-NH-(β-D-크실로피라노실)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).

(실시예 31)

식(I)의 화합물인 싸이클로([Asn(3-술포-프로피오닐)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 31번)의 조제(단, R₄=-CH₂-CO-NH-(3-술포-프로피오닐)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).

(실시예 32)

식(I)의 화합물인 싸이클로([Dap(리실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 32번)의 조제(단, R₄=-CH₂-CO-NH-(리실)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).

(실시예 33)

식(I)의 화합물인 싸이클로([Dap(아르기닐)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 33번)의 조제(단, R₄=-CH₂-CO-NH-(아르기닐)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).

(실시예 34)

식(I)의 화합물인 싸이클로([Dap(4-O-β-D-갈락토피라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 34번)의 조제(단, R₄=-CH₂-CO-NH-(4-O-β-D-갈락토피라노실)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).

(실시예 35)

식(I)의 화합물인 싸이클로([Asn(2-데옥시-2-트리플루오로아세트아미도-β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 35번)의 조제(단, R₄=-CH₂-CO-NH-(2-데옥시-2-트리플루오로아세트아미도-β-D-Glc)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).

생물학적 활성

본 발명의 화합물에 있어 뉴로키닌 A(NKA) 수용체에 대한 작용제 또는 길항제로서의 활성 특성은 토끼의 폐동맥을 사용한 실험실의 실험 결과(in vitro)로 평가되었는데(Rovero et al., Neuropeptides, 1989, 13, 263-270), 그 활성은 pK_B(antilogarythm of the dissociation constant)로 결정되었다(Jenkinson et al., TiPS, 12, 53-56, 1991). 예를 들면, 화합물 2는 pK_B= 8.67을 보인다.

본 발명의 산물이 NKA 수용체와의 작용제 또는 길항제로서 나타내는 활성 특성 평가를 위해 Maggi 등(J Phamacol. Exp. Thr., 1991, 257, 1172)의 생체 실험 (in vivo)방법대로, 정맥 투여 후에 나타나는, 마취시킨 쥐의 담낭에서의 작용제[βAla⁸]NKA (4-10)으로 유도된 수축에 대한 저해능을 측정하였다. 한 예로, 화합물 1은 10 nmol/kg을 정맥내 투여 시, 수회 평가한 결과 50-70%의 저해 효과를 유발하였고 상기 효과는 3시간 이상 지속되었다.

약어:

Asn(β-D-Glc) : N^g-(-D-글루코피라노실)-L-아스파라긴

Asn[(Ac₄O)-β-D-Glc]: N^g-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-L-아스파라긴

Fmoc-Asn[(Ac₄O)-β-D-Glc]-OPfp: N^g-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-베타-D-글루코피라노실)Na-(플루오렌-9-일메톡시카보닐)-L-아스파라긴 펜타플루오로페닐 에스테르

Ser(β-D-Glc): O^g-(β-D-글루코피라노실)-L-아스파라긴

Ser[(Bz₄O)-β-D-Glc]: O^g-(2,3,4,6-테트라-O-벤조일-β-D-글루코피라노실)-L-아스파라긴

Fmoc-Ser[(Bz₄O)-β-D-Glc]-OPfp: O^g-(2,3,4,6-테트라-O-벤조일-β-D-글루코피라노실)Na-(플루오렌-9-일메톡시카보닐)-L-세린 펜타플루오로페닐 에스테르

Glc: 글루코피라노실(Glucopyranosyl)

서열 리스트

(1)일반정보

Claims

다음의 일반식( I )의 바이싸이클 화합물:

단, X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, 및 X₆,은 서로 같거나 다르고, -NR'CO-기 또는 -CONR'-기이고(단, R'은 H 또는 C_1-3의 알킬이다.);

Y는 -NRCO-, -CONR-, -SS- 로부터 선택되는 기이고(단, R은 H 또는 C_1-3의 알킬이다);

R₁, R₂, R₃, 및 R₄는 서로 같거나 다르고, 이 중 적어도 하나는 친수성이고, 남은 기들은 소수성이고;

m과 n은 서로 같거나 다르고, 각각은 1 내지 4의 정수이다.
청구항 1에 있어서, 상기 소수성기는 다음으로 이루어진 군에서 개별적으로 선택되는 것인 화합물:

a) C_nH_2n+1의 기(단, n=0, 1∼4);

b) C_nH_2n-U-W에 해당하는 직선상 또는 분지상 알킬기(단, n=1∼4, U=O, COO, CONH, S이고, W는 1 내지 15의 탄소원자를 가지는 알킬기, 아릴기, 또는 알킬 아릴기);

c) (CH₂)n -C₆H₃-A-B(단, n=0, 1∼3; A 및 B는 오르소, 메타, 파라 위치중 하나에 자리하고, 서로 같거나 다르며, H, 할로겐, OR, NHR, NR₂, CH₃, SR(단, R은 10미만의 탄소원자를 가지는 알킬기, 아릴기, 알킬아릴기이다);

d) (CH₂)_n-C₆H₁₀R'(단, n=0, 1∼3이고, R'=H, C_1-3의 알킬이다);

e) (CH₂)_n-헤테로싸이클(단, n=0, 1∼3이고, 헤테로싸이클은 이미다졸릴-2-일, 인돌릴-3-일, 푸란일-3-일, 피리딜-3-일, 이미다졸릴-3-일을 뜻하는 것이다);

f) 한 개의 -(CH₂)_s-기(단, s=3, 4, 최종적으로는 OH-치환되거나, 또는 인접한 2개의 X_1∼6기 중의 하나와 고리상을 이루며 방향족과 축합되어, 프롤린, 하이드록시프롤린, 옥타하이드로인돌-2-카르보실릭 에시드, 테트라하이드로이소퀴놀리닉 에시드인 사이드 체인을 제공한다);

g) 천연 소수성 아미노산인 사이드 체인;

h) 소수성이 되도록 적절히 치환된 천연 친수성 아미노산인 사이드 체인; 및

i) 다음으로 이루어진 군에서 선택된 비천연성 소수성 아미노산인 사이드 체인: 노어로이신(norleucine), 노어발린(norvaline), 알로이소로이신 (alloisoleucine), 싸이클로헥실글리신(cyclohexylglycine: Chg), 알파-아미노-n-뷰티릭 에시드(Aba), 싸이클로헥실알라닌(Cha), 아미노페닐뷰티릭에시드(Pba), 하기 기들 중 하나 이상으로 벤젠링의 오르소-, 메틸-, 파라- 위치에 모노-, 디- 치환된 페닐알라닌류(phenylalanines):C_1∼10알킬, C_1∼10알콕시, 할로겐, 베타-2-티에닐알라닌, 베타-3-티에닐알라닌, 베타-2-푸라닐알라닌, 베타-3-푸라닐알라닌, 베타-2-피리딜알라닌, 베타-3-피리딜알라닌, 베타-4-피리딜알라닌, 베타-(1-나프틸)알라닌, 베타-(2-나프틸)알라닌, O-알킬화된 세린-트레오닌-티로신-유도체, S-알킬시스테인, S-알킬호모시스테인, N-알킬리신, N-알킬 오르니틴, N-알킬 2,3디아미노프로피오닉 에시드.
제2항에 있어서, 상기 (g)의 소수성 아미노산인 사이드 체인은 글리신, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 프롤린, 히스티딘, 아스파라긴, 글루타민으로 이루어지는 군에서 선택되는 아미노산인 화합물.
제2항에 있어서, 상기 (h)의 소수성이 되도록 적절히 치환된 친수성 아미노산인 사이드 체인은 세린, 트레오닌, 시스테인, 아스파르틱 에시드, 글루타믹 에시드, t-카르복시글루타믹 에시드, 아르기닌, 오르니틴, 리신으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산인 화합물.
제2항에 있어서, 상기 친수성기는 L-Q기에서 선택되는 것으로, 상기 L은 화학결합이거나 직선상 또는 분지상의 C_1∼6-알킬 잔기이고, 상기 Q는 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 화합물:

i) 하이드록실, 아민, 구아니딘, 카르복실, 술페이트, 포스포네이트, 포스페이트;

ⅱ) 하이드록실, 아민, 구아니딘, 카르복실, 술페이트, 포스페이트 중 하나 이상을 가지는 직선상, 분지상 또는 고리상 C_1-6의 알킬체인;

ⅲ) 하이드록실, 아민, 구아니딘, 카르복실, 술페이트, 포스페이트로오르소-, 메타, 파라- 위치에서 모노-, 디-, 트리- 치환된 방향족;

ⅳ) M, OM, CONHM, NHCOM으로 이루어진 군( 단, M은 친수성기);

ⅴ) 생물학적 환경에서 가수분해되고 친수성기를 재형성하는 기로 보호되는 상기 i)∼ⅳ)에 따른 친수성기.
제5항에 있어서, 상기 M기는 다음으로 이루어진 군 중 에서 선택되는 것인 화합물.

i) 모노-, 디-, 트리- 치환된 글리코사이딕 잔기;

ⅱ) 하이드록실, 아민, 구아니딘, 카르복실, 술페이트, 포스포네이트, 포스페이트기 중의 하나 이상을 가지는 직선상, 분지상 또는 고리상의 C_1-6의 알킬체인.
제6항에 있어서, 상기 글리코사이딕 잔기는 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 식( I )의 화합물:

α 또는 β 배열의 D 또는 L 시리즈의 5탄당 또는 6탄당으로서 다음 군으로 부터 선택되는 것: 모든 탄소원자는 유리 또는 보호된 하이드록실기를 가지고; 하나 이상의 하이드록실기는 수소, 아미노기 또는 아실아미노기로 치환되고; 6탄당의 C₆및 5탄당의 C₅는 카르복실기의 일부이고; 글리코사이드 단위 2 또는 3개가 α 또는 β 배열의 글리코사이드 결합으로 연결됨.
제7항에 있어서, 상기 글리코사이딕 잔기는 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 일반식 [1]의 화합물:

D 또는 L 리보스, D 또는 L 아라비노스, D 또는 L 크실로스, D 또는 L 릭소스, D 또는 L 알로스, D 또는 L 알트로스, D 또는 L 글루코스, D 또는 L 만노스, D 또는 L 굴로스, D 또는 L 아이도스, D 또는 L 갈락토스, D 또는 L 탈로스, D 또는 L 알룰로스, D 또는 L 프룩토스, D 또는 L 소르보스, D 또는 L 타가토스;

5-데옥시-D 또는 L-아라비노스, 2-데옥시-D 또는 L-글루코스, 2-데옥시-D 또는 L-갈락토스, 2-데옥시-D 또는 L-아라비노스, 2-데옥시-D 또는 L-리보스, D 또는 L 푸코스, D 또는 L 람노스;

D-글루코사민, D-만노사민, D-갈락토사민, 다우노사민, 아코사민 및 그로부터의의 N-아실레이트 유도체로, 예를 들면 N-포르말릭, 아세틸릭, 프로피온닐릭,부티릭 잔기를 포함하는 저급 지방산을 가진 유도체;

글루쿠로닉 에시드, 갈락투로닉 에시드;

셀로비오스, 락토스, 말토스, D-락토사민, 셀로트리오스, 말토트리오스;

트리스(하이드록시메틸)메틸, D 또는 L 아라비톨, D 또는 L 에리트롤, D 또는 L 퍼세이톨(perseitol), D 또는 L 리비톨, D 또는 L 솔비톨, D 또는 L 크실리톨;

타르타릭 에시드, 글루카릭 에시드, 글루코닉 에시드, 비신, 퀴닉 에시드, 무식 에시드, 글루코사미닉 에시드의 잔기로부터 유도된 것.
제1항에 있어서, R₁및 R₄기의 하나 또는 둘 모두가 친수성일 경우에, R₂와 R₃기는 소수성이거나, 그의 역인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물이

1) 싸이클로([Asn(β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 1번);

2) 싸이클로([Ser(β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 2번);

3) 싸이클로([Asn-(β-D-2-데옥시-2-아미노-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 3번)

4) 싸이클로([Asn-(β-D-2-데옥시-2-아세트아미도-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu ] 싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 4번);

5) 싸이클로([Nle-Asp-Trp-Phe-Dap-Asn(β-D-2-데옥시-2-아세트아미도-Glc)]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 5번);

6) 싸이클로([Asn(β-D-리보푸라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 6번);

7) 싸이클로([Ser(β-D-리보푸라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 7번);

8) 싸이클로([Asn(β-L아라비노푸라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β -5β)) (SEQ ID 8번);

9) 싸이클로([Ser(β-L-아라비노푸라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 9번);

10) 싸이클로([Asn(β-D-만노피라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 10번);

11) 싸이클로([Ser(β-D-만노피라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 11번);

12) 싸이클로([Asn(β-D-갈락토피라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β -5β)) (SEQ ID 12번);

13) 싸이클로([Ser(β-D-갈락토피라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β -5β)) (SEQ ID 13번);

14) 싸이클로([Asn(β-D-글루쿠로노피라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β -5β)) (SEQ ID 14번);

15) 싸이클로([Ser(β-D-글루쿠로노피라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β -5β)) (SEQ ID 15번);

16) 싸이클로([Asn(1-데옥시-소르비톨-1-일)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로 (2β-5β)) (SEQ ID 16번);

17) 싸이클로([Asn(4-O-(α-D-Glc)-β-D-Glc)]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 17번);

18) 싸이클로([Asn[(4-O-(α-D-갈락토피라노실)-β-D-Glc)]-Asp-Trp-Phe-Dap -Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 18번);

19) 싸이클로([Asn[O- α-D-Glc-(1→4)-O- α-D-Glc-(1→4)- α-D-Glc]-Asp- Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 19번);

20) 싸이클로([Asn[D-2-데옥시-글루코피라노스-2-일]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 20번);

21) 싸이클로([Dap(D(-)-퀴닐)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 21번);

22) 싸이클로([Dap(D-글루코닐)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 22번);

23) 싸이클로([Dap(D-글루쿠릴)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 23번);

24) 싸이클로([Dap[2-술포-벤조일]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 24번);

25) 싸이클로([Asn[4-술포-페닐]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 25번);

26) 싸이클로([Asn(β-L-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 26번);

27) 싸이클로([Asn[β-D-2-데옥시-글루코피라노스-2-일]-Asp-Trp-Phe-Dap- Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 27번);

28) 싸이클로([Asn(β-D-2-데옥시-만노피라노tm-2-일)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 28번);

29) 싸이클로([Asn(D-2-데옥시-갈락토피라노스-2-일)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 29번);

30) 싸이클로([Asn[β-D-크실로피라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 30번);

31) 싸이클로([Asn(3-술포-프로피오닐)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 31번);

32) 싸이클로([Dap(리실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID32번);

33) 싸이클로([Dap(아르기닐)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 33번);

34) 싸이클로([Dap(4-O-β-D-갈락토피라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로 (2β-5β)) (SEQ ID 34번);

35) 싸이클로([Asn(2-데옥시-2-트리플루오로아세트아미도-β-D-Glc)-Asp-Trp -Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 35번);

인 화합물.
제1항에 따르는 일반식 (1)의 화합물 및 담체를 포함하는 관절염, 천식, 염증, 종양성장, 위장관 과도항진, 편두통, 요실금, 독감 및 감기로부터 선택되는 질병의 치료용 약제학적 조성물.