CZ287372B6 - Bicyclic peptides, their use and pharmaceutical preparation containing thereof - Google Patents
Bicyclic peptides, their use and pharmaceutical preparation containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287372B6 CZ287372B6 CZ19972862A CZ286297A CZ287372B6 CZ 287372 B6 CZ287372 B6 CZ 287372B6 CZ 19972862 A CZ19972862 A CZ 19972862A CZ 286297 A CZ286297 A CZ 286297A CZ 287372 B6 CZ287372 B6 CZ 287372B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cyclo
- dap
- asp
- seq
- leu
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 62
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title claims description 57
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 8
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 claims abstract description 7
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 116
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 90
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 88
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 88
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 72
- -1 sulfobenzoyl Chemical group 0.000 claims description 37
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 14
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 7
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 7
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 7
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 7
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 7
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 7
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims description 6
- 125000001488 beta-D-galactosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- RXZQHZDTHUUJQJ-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-3-(furan-2-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CO1 RXZQHZDTHUUJQJ-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 4
- ZAFNLUPTKPOREL-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-3-(furan-3-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC=1C=COC=1 ZAFNLUPTKPOREL-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 4
- PDRJLZDUOULRHE-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-pyridin-2-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=N1 PDRJLZDUOULRHE-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 4
- DFZVZEMNPGABKO-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CN=C1 DFZVZEMNPGABKO-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 4
- VOIZSAUUYAGTMS-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-3-thiophen-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CSC=1 VOIZSAUUYAGTMS-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 4
- FQFVANSXYKWQOT-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-pyridin-4-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=NC=C1 FQFVANSXYKWQOT-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- UBXUDSPYIGPGGP-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-phenylbutanoate Chemical compound CCC(N)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 UBXUDSPYIGPGGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N L-allo-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N 0.000 claims description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 4
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- WTOFYLAWDLQMBZ-LURJTMIESA-N beta(2-thienyl)alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 4
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 claims description 4
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 4
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 claims description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 4
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 3
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003550 alpha-D-galactosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N beta-D-ribose Chemical group OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N 0.000 claims description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-SOOFDHNKSA-N D-ribopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-SOOFDHNKSA-N 0.000 claims 4
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N (3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CC=O VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N 0.000 claims 2
- VRYALKFFQXWPIH-HSUXUTPPSA-N 2-deoxy-D-galactose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CC=O VRYALKFFQXWPIH-HSUXUTPPSA-N 0.000 claims 2
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 claims 2
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 claims 2
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 claims 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WQZGKKKJIJFFOK-DHVFOXMCSA-N L-galactose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DHVFOXMCSA-N 0.000 claims 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 claims 2
- PYMYPHUHKUWMLA-VAYJURFESA-N aldehydo-L-arabinose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-VAYJURFESA-N 0.000 claims 2
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 claims 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 claims 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims 2
- 125000001288 lysyl group Chemical group 0.000 claims 2
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 claims 1
- MSWZFWKMSRAUBD-CBPJZXOFSA-N 2-amino-2-deoxy-D-mannopyranose Chemical compound N[C@@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-CBPJZXOFSA-N 0.000 claims 1
- DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 32-alpha-galactosyl-3-alpha-galactosyl-galactose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(CO)OC(O)C2O)O)OC(CO)C1O DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims 1
- BBMKQGIZNKEDOX-UHFFFAOYSA-N D-Acosamin Natural products CC1OC(O)CC(N)C1O BBMKQGIZNKEDOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N D-allopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims 1
- LKDRXBCSQODPBY-JDJSBBGDSA-N D-allulose Chemical compound OCC1(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O LKDRXBCSQODPBY-JDJSBBGDSA-N 0.000 claims 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N D-galactopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N 0.000 claims 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 claims 1
- RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N D-maltotriose Natural products OC1C(O)C(OC(C(O)CO)C(O)C(O)C=O)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 claims 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N L-altropyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N 0.000 claims 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-ZZWDRFIYSA-N L-glucose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-ZZWDRFIYSA-N 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-JFNONXLTSA-N L-mannopyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-JFNONXLTSA-N 0.000 claims 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 claims 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- WPJRFCZKZXBUNI-KVQBGUIXSA-N acosamine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](N)CC=O WPJRFCZKZXBUNI-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims 1
- GZCGUPFRVQAUEE-VANKVMQKSA-N aldehydo-L-glucose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-VANKVMQKSA-N 0.000 claims 1
- PYMYPHUHKUWMLA-MROZADKFSA-N aldehydo-L-ribose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-MROZADKFSA-N 0.000 claims 1
- SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N alpha-D-lyxopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N 0.000 claims 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims 1
- WPJRFCZKZXBUNI-HCWXCVPCSA-N daunosamine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](N)CC=O WPJRFCZKZXBUNI-HCWXCVPCSA-N 0.000 claims 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 claims 1
- 150000002453 idose derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims 1
- FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N mannotriose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)C(O)C1O FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N β-1,4-galactotrioside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@@H](O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 87
- SKWCZPYWFRTSDD-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(azaniumyl)propanoate;chloride Chemical compound Cl.NCC(N)C(O)=O SKWCZPYWFRTSDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 34
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 22
- FANGHKQYFPYDNB-UBHSHLNASA-N Asn-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N FANGHKQYFPYDNB-UBHSHLNASA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZARXTZFGQZBYFO-JQWIXIFHSA-N Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)N)C(O)=O)=CNC2=C1 ZARXTZFGQZBYFO-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 9
- 125000005640 glucopyranosyl group Chemical group 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NJSPTZXVPZDRCU-UBHSHLNASA-N Ser-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N NJSPTZXVPZDRCU-UBHSHLNASA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 4
- YLVSTHFZZCHRCL-ORUZXOCWSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]am Chemical compound CSCC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YLVSTHFZZCHRCL-ORUZXOCWSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100037342 Substance-K receptor Human genes 0.000 description 3
- 101710116609 Substance-K receptor Proteins 0.000 description 3
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 108010010478 neurokinin A(4-10) Proteins 0.000 description 3
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- CFDNUNSOUUFTQO-JYMVZIKVSA-N (1r,4s,7s,10r,13s,16r)-13-benzyl-16-(1h-indol-3-ylmethyl)-7-(2-methylpropyl)-4-(2-methylsulfanylethyl)-2,5,8,11,14,17,21-heptazabicyclo[8.8.4]docosane-3,6,9,12,15,18,20-heptone Chemical compound C([C@@H]1NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H]2CC(=O)NC[C@@H](NC1=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(N2)=O)CCSC)C1=CC=CC=C1 CFDNUNSOUUFTQO-JYMVZIKVSA-N 0.000 description 2
- FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010072184 MEN 10627 Proteins 0.000 description 2
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 2
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 2
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000007124 Tachykinin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010072901 Tachykinin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- MGHMWKZOLAAOTD-DEOSSOPVSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(=O)O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 MGHMWKZOLAAOTD-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- PKAUMAVONPSDRW-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 PKAUMAVONPSDRW-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003264 L-arabinofuranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@@]1([H])O[H] 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- 206010038731 Respiratory tract irritation Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000002741 bronchospastic effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002740 neurokinin 3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N β-(2-naphthyl)-alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/22—Tachykinins, e.g. Eledoisins, Substance P; Related peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových bicyklických sloučenin, použitelných ve farmaceutických prostředcích jako antagonistů tachykininů a farmaceutických prostředků s jejich obsahem.
Dosavadní stav techniky
Receptor tachykininů NK2 je široce rozšířen v periferním nervovém systému savců. Jedním z několika účinků, způsobených selektivní stimulací receptorů NK2 je kontrakce hladkých svalů. Proto antagonisté receptorů NK2 mohou být považovány za prostředky schopné řídit hyperkontrakci hladkých svalů při jakémkoliv patologickém stavu, ve kterém uvolňování tachykininů přispívá ke vzniku odpovídající poruchy. Mezi podmínky, při kterých může být účinné podávání antagonistů receptorů NK2 mohou patřit zvláště bronchospastická složka astmatu, kašel, plicní podráždění a místní spasmy močového měchýře a močové trubice v průběhu cystitidy, infekce a ledvinové koliky (A. L. Magnan a další, Neuropeptidy, 1993, 24, 199). Sloučeniny působící jako antagonisté tachykininů a zvláště neurokininu A jsou v literatuře dobře známy. Mezi nimi jsou zvláště neurokininu A jsou v literatuře dobře známy. Mezi nimi jsou zvláště významné cyklické sloučeniny (B. J. Williams a další, J. Med. Chem., 1993, 36, 2). Jako základní požadavek pro intenzivní antagonistickou aktivitu vůči receptorů NK2 tachykininů z řady cyklických pseudopeptidů byla definována lipofilita (L. Quartata a další. J. Med. Chem., 1994, 27), a zvláště v případě bicyklických hexapeptidů (WO/93/21227). Nyní bylo překvapivě zjištěno, že produkty podobné struktury jako výše popisované látky, ale ve kterých je přítomna alespoň jedna hydrofilní skupina, si nejen zachovávají jejich vysokou afinitu in vitro, ale ve srovnání s odpovídajícími sloučeninami, které hydrofilní skupinu neobsahují, vykazují také vzrůst farmakologické účinnosti in vivo.
To je ještě více překvapující pokud vezmeme v úvahu, že monocyklické peptidy s vlastnostmi antagonistů, které jsou podobné vlastnostem tachykininů, při zavedení hydrofilní skupiny do struktury cyklu žádný vzrůst farmakologické účinnosti nevykazují (Int. J. Peptide Protein res. (1984), 44:2, 105-111).
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká nových bicyklických sloučenin obecného vzorce (I):
-1 CZ 287372 B6
kde
X], X2, X3, X4, X5 a X6 jsou stejné nebo různé a znamenají skupinu -NR'CO- nebo skupinu -CONR'-, kde R' znamená atom vodíku nebo Ci_3 alkyl;
Y znamená skupinu, zvolenou z -NRCO-, -CONR-, nebo -SS-, kde R znamená atom vodíku nebo Ci_3 alkyl;
alespoň jedna ze skupin Rb R2, R3 a R4, které jsou stejné nebo různé, je hydrofilní a zbývající skupiny jsou hydrofobní kde hydrofobní skupinou je postranní řetězec v přírodě se vyskytující aminokyseliny zvolené ze skupiny: glycin, alanin, valin, leucin, izoleucin, methionin, fenylalanin, tyrozin, tryptofan, prolin, histidin, asparagin a glutamin nebo postranní řetězec v přírodě se nevyskytující aminokyseliny norleucinu, norvelinu, alloizoleucinu, cyklohexylglycinu (Chg), kyselinu α-amino-n-máselné (Aba), cyklohexylalaninu (Cha), kyseliny aminofenylmáselné (Pba), fenylalaninů, mono- a disubstituovaných v polohách ortho, meta a para benzenového kruhu jednou nebo dvakrát následujícími skupinami: Ci_i0 alkyl, Ci_]0 alkoxy, halogen, β-2thienylalanin, β-3-thienylalanin, β-2-furanylalanin, β-3-furanylalanin, β-2-pyridylalanin, β3-pyridylalanin, β-4-pyridylalanin, β-(1 -naftyl)alanin, β-ζζ-ηβίΐγΐ^ΐαηίη a hydrofilní skupiny jsou zvoleny ze skupiny L-Q, kde L je chemická vazba nebo přímou nebo rozvětvená Ci_6 alkylová skupina a Q je zvoleno ze skupiny:
Μ, OM, CONHM, NHCOM, kde M je hydrofilní skupina zvolená ze skupiny:
i) chinyl, glukonyl, glukoronyl, sorbitolyl, sulfobenzoyl, sulfofenyl;
ii) popřípadě substituované mono-, di- nebo triglykosidické zbytky zvolené ze skupiny D nebo L ribóza, D nebo L arabinóza, D nebo L lyxóza, D nebo L allóza, D nebo L altróza, D nebo L glukóza, D nebo L manóza, D nebo L gulóza, D nebo L idóza, D nebo L galaktóza, D nebo L talóza, D nebo L allulóza, D nebo L fruktóza, D nebo L sorbóza, D nebo L tagatóza; 5-deoxy-d nebo L-arabinóza, 2-deoxy-D nebo L-glukóza, 2-deoxy-D nebo L-galaktóza, 2-deoxy-D nebo L-arabinóza, 2-deoxy-D nebo L-ribóza, D nebo L fukóza, D nebo L rhamnóza; D-glukosamin, D-manosamin, D-galaktosamin, daunosamin, akosamin a jejich N-acylové deriváty s nižšími mastnými kyselinami zahrnujícími zbytky N-formylový, acetylový, propionylový a butyrylový; kyselina glukoronová, galakturonová; celobióza, laktóza, maltotrióza;
man, které jsou stejné nebo různé, jsou celá čísla od 1 do 4, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a jejich použití v lékařství.
Vynález se dále týká bicyklických sloučenin obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde
X], X2, X3, X», X5 a X6 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají skupinu -NR'CO- nebo skupinu -CONR1-, kde R1 znamená atom vodíku nebo Ci_3 alkyl;
Y znamená skupinu, zvolenou z -NRCO-, -CONR-, nebo -SS-, kde R znamená atom vodíku nebo Ci_3 alkyl;
alespoň jedna ze skupin Rb R2, R3 a R4, které jsou stejné nebo různé, je hydrofilní a zbývající skupiny jsou hydrofobní kde hydrofobní skupinou je postranní řetězec v přírodě se vyskytující aminokyseliny zvolené ze skupiny: glycin, alanin, valin, leucin, izoleucin, methionin, fenylalanin, tyrozin, tryptofan, prolin, histidin, asparagin a glutamin nebo postranní řetězec v přírodě se nevyskytující aminokyseliny norleucinu, norvalinu, alloizoleucinu, cyklhexylglycinu (Chg), kyseliny α-amino-n-máselné (Aba), cyklohexylalaninu (Cha), kyseliny aminofenylmáselné (Pba), fenylananinů, mono- a disubstituovaných v polohách ortho, meta a para benzenového kruhu jednoho nebo dvakrát následujícími skupinami: C]_io alkyl, Ci_io alkoxy, halogen, β-2thienylalanin, β-3-thienylalanin, β-2-furanylalanin, β-3-furanylalanin, β-2-pyridylalanin, β3-pyridylalanin, β-4-pyridylaIanin, β-( 1 -naftyl)alanin, [3-(2-naftyl)alanin a hydrofilní skupiny jsou zvoleny ze skupiny L-Q, kde L je chemická vazba nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina a Q je zvoleno ze skupiny:
Μ, OM, CONHM, NHCOM, kde M je hydrofilní skupina zvolená ze skupiny:
i) sulfopropionyl, arginyl a lyzyl;
ii) popřípadě substituované mono-, di- nebo triglykosidické zbytky zvolené ze skupiny D nebo L ribóza, D nebo L arabinóza, D nebo L xylóza, D nebo L galaktóza, 2-deoxy-D- nebo L-glukóza, 2-deoxy-D nebo L-mannóza, 2-deoxy-D nebo L-galaktóza, D-glukosamin a N-trifluoracetylátový derivát;
man, které jsou stejné nebo různé, jsou celá čísla od 1 do 4;
farmaceutických prostředků s jejich obsahem a jejich použití v lékařství.
Výše uvedený vzorec (I) je pokládán za nejlepší vyjádření reálné prostorové struktury bicyklického peptidu podle vynálezu. Uvádí se však rovněž také následující vzorec (la) (který je z chemického hlediska identický ke vzorci (I)), aby bylo možno lépe porozumět chemickým názvům sloučenin popisovaným dále a v případech, zvláště pokud se týče skupin Xi_6 a Y.
-3CZ 287372 B6
(CH2)m (CH2)n
Y
Skupiny X]_6 a Y jsou ve skutečnosti definovány podle aminokyselinové sekvence od formálního N- k C-konci peptidu, protože jsou tvořeny lineární strukturou, proto při použití vzorce (la) nejsou problémy z pochopením lineární struktury, jak se uvádí v příkladech.
Jak je možno vidět, sloučeniny vzorce (I) popsaného výše představují centra chirality: rozumí se, že vynález se týká také různých enantiomerů.
Mezi produkty vzorce (I) uvedeného výše, jsou zvláště výhodné produkty, kde pokud jedna nebo obě skupiny Ri a R4 jsou hydrofilní, tak obě skupiny R2 a R3 jsou hydrofobní a naopak.
Sloučeniny vzorce (I) podle předkládaného vynálezu mohou být syntetizovány různými v literatuře známými způsoby, viz například M. Bodansky, „Peptide Chemistry“, Springer-Verlag, 1988.
Postupovat lze například syntézou lineárního peptidového řetězce v roztoku pomocí postupného navazování vhodně aktivovaných N-chráněných aminokyselin na aminokyselinu nebo na Cchráněný peptidový řetězec, s izolací meziproduktů, následným selektivním odstraněním ochranných skupin z C- a N-koncových řetězců, cyklizací v polárních organických rozpouštědlech ve zředěném roztoku, dále selektivním odstraněním ochranných skupin postranních řetězců a nakonec cyklizací v polárních organických rozpouštědlech ve zředěném roztoku. Hydrofilní zbytek může být zaveden jak jako chráněný derivát aminokyseliny v průběhu syntézy peptidového řetězce, tak i konjugací sjiž vytvořeným peptidem, jak se široce popisuje v literatuře. Podobně může být pro přípravu použita syntéza peptidového řetězce od C-konce k N-konci na pevné fázi na nerozpustném polymemím nosič, cyklizace na pevné fázi nebo postranním řetězci s předem odstraněnými ochrannými skupinami, následné odštěpení z polymerního nosiče pomocí hydrolýzy v bezvodé kyselině fluorovodíkové obsahující vhodné látky nebo v kyselině trifluoroctové obsahující vhodné vychytávací látky nebo ve vodných roztocích bází a cyklizace monocyklického peptidu v polárních organických rozpouštědlech ve zředěném roztoku. Hydrofilní zbytky se zavádějí podle výše uvedených údajů. Podle jedné konkrétní preparační metody může být získán požadovaný produkt na pevné fázi s použitím 2-chlorotritylové pryskyřice (Barlos a další, Ing. J. Peptide Protein Res., 37, 513 - 520, 1991), substituovanou chráněnou aminokyselinou, která má na N-konci skupinu Fmoc; s výhodou je aminokyselina, která je přímo navázána na pryskyřici, jednou z aminokyselin s postranním řetězcem R] nebo R3. Po zavedení dalších aminokyselin do sekvence se peptid odštěpí od pryskyřice zředěnou kyselinou octovou a první cyklizace mezi volným C-koncem a N-koncem se provede pomocí běžných klasických metod syntézy. Potom se odstraní ochranné skupiny z postranních řetězců aminokyselin v polohách 5 a 6, například kyselinou trifluoroctovou, a ponechá se probíhat druhá cyklizace. Jsou rovněž možné jiné způsoby syntézy, zevrubně popsané ve výše uvedené literatuře.
-4CZ 287372 B6
Sloučeniny vzorce (I) uvedeného výše se ukázaly jako látky se silným anorganickým účinkem na receptor NK2tachykininů a proto mohou být podávány v dávkách, které nejsou vyšší než dávky vyžadované pro známé produkty.
Látky mohou být proto indikovány pro léčení artritidy, astmatu, zánětů, růstu tumorů, nadměrné gastrointestinální pohyblivosti, Huntingtonovy nemoci, neuritidy, neuralgie, hemikranie, vysokého krevního tlaku, močové inkontinence, kopřivky, symptomů karcinomového onemocnění, chřipky a nachlazení.
Sloučeniny vzorce (I) podle předkládaného vynálezu jsou vhodné pro parenterální, orální, inhalační nebo sublingvální podávání pro terapeutické účely u vyšší zvířat a lidí, při dosažení výše popsaných farmakologických účinků. Pro parenterální podávání (endovenózní, intramuskulámí a intradermální) se používají sterilní roztoky nebo lyofílizované chemické preparáty. Pro nasální, inhalační a sublingvální podávání se podle konkrétního příkladu používají vodné roztoky, aerosolové prostředky nebo kapsle. Dávky aktivní složky ve výše uvedených prostředcích mohou být v rozmezí mezi 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava cyklo([Asn(p-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2[3-5P)) (SEQ ID NO:1), sloučeniny vzorce (I), kde Y = X( = X2 = X3 = X4 = X5 = X6 = -CO-NH-; R, = -CH2-CH(CH3)2; R2 = -CH2-C6H5, R3 = CH2 indolyl-3-yl, R4 = -CH2-CO-NH-(p-D-Glc); m = η = 1 a atomy uhlíku Ci, C2, C3, C4, C5 a C6 mají konfiguraci L.
a) syntéza lineárního peptidu H-Asn[(Ac4O)-|3-D-Glc]-Asp(OtBu)-Trp-Phe-Dap(Boc)-LeuOH.
g 2-chlor-tritylové pryskyřice (1,6 mmol/g, Novabiochem) se funkcionalizuje sFmoc-LeuOH (0,6 ekvivalentů), jak je popsáno v Barlos a další, Int. J. Peptide Protein Res., 1991, 37, 513 520. Stupeň substituce pryskyřice se určuje dávkováním skupiny Fmoc a je roven 0,364 meq/g. Následující čtyři aminokyseliny se navazují jako volné kyseliny z použití přebytku tří aminokyselin a HOBt (4 ekvivalenty) a DCC (3 ekvivalenty) jako aktivátorů, přičemž doba reakce je 1 hodina. V následujícím pořadí se přidává: Fmoc-Dap(Boc)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Trp-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH. Poslední aminokyselina se připojuje jako FmocAsp(OtBu)-OH. Poslední aminokyselina se připojuje jako Fmoc-Asn[(Ac40)-[3-D-Glc]-OPfp (Christiansen-Brams a další, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I., 1993, 1461 - 1471), 2 ekvivalenty, s HOBt (2 ekvivalenty) jako aktivátoru, po době tří hodin. Po odstranění ochranných skupin Fmoc se provede odštěpení od pryskyřice resuspendováním pryskyřice v 10 ml směsi AcOH, TFE, DCM (1/1/8 objemových dílů) při pokojové teplotě po dobu 0,5 hod. Potom se rozpouštědlo odpaří při 30 °C pod vakuem, zbytek se znovu smísí s vodou a lyofilizuje. Výtěžek surového produktu je 405 mg (90 %). HPLC (v názvu uvedená sloučenina): 70 % FAB-MS: [M+H]+ = 1266; tr: 14,7 min.
b) Syntéza bicyklického produktu cyklo([Asn((Ac4O)-|3-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2p-5p)) (sloučenina 2).
Lineární surovina se cyklizuje v 1 mM roztoku DMF při 4 °C s 1 ekvivalentem PyBOP a 1,2 ekvivalenty DIEA po dobu 1 hod. Sloučenina se purifikuje pomocí HPLC za získání 156 mg čistého produktu (výtěžek 39). HPLC: > 99 %. FAB-MS: [M+H]+ = 1248; tr: 18,4 min.
-5CZ 287372 B6
U monocyklického produktu se provede odstranění ochranných skupin rozpuštěním v 15 ml TFA obsahující vodu při 10 %. Po 0,5 hod. se směs zředí vodou a lyofilizuje. Zbytek se rozpustí v 1 mM roztoku v DMF, roztok se přenese do 0 °C a přidá se 1 ekvivalent PyBOP a 1,2 ekvivalenty DIEA. Po 5 hod. se produkt suší a purifíkuje na HPLC. Výtěžek 45 % (70 mg). HPLC > 99 %. FAB-MS: [M+H]+ = 1074; tr: 13,5 min.
c) Syntéza bicyklického produktu cyklo([Asn((3-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(235β))- mg tetraacetylátového produktu se rozpustí v bezvodém methanolu na 5 mM roztok. Roztok se přenese do -20 °C a přidá se 1 mM roztok methylátu sodného v methanolu pro dosažení pH = 11. Po 10 min se přidá kyselina octová až do dosažení neutrálního pH, poté následuje vysoké zředění vodou a lyofilizace. Výtěžek 60 %. HPLC: 98 %. FABMS: [M+H]+ = 906; tr: 9,3 min.
Příklad 2
Příprava cyklo ([Ser(p-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo (2β-5β)) (SEQ ID NO:2) [sloučenina vzorce (I), kde Y = X] = X2 = X3 = X4 = X5 = Xé = -CO-NH-; R, = -CH2-CH(CH3)2; R2 = -CH2-C6H5, R3 = -CH2indolyl-3-yl, R4 = -ΐΗ2-0-(β-Ε)-01ο); m = η = 1 a atomy uhlíku C], C2, C3, C4, C5 a C6mají konfiguraci L.J
a) Syntéza lineárního peptidu Η-5βΓ[(Βζ4θ)-β-Ε)-01ο]-Α5ρ(ΟίΒυ)-Ίϊρ-Ρ1ιε-Οηρ(Βοο)-ΕευOH.
Bylo zde použito stejného postupu jako v příkladu 1 odst. a) až do přídavku poslední aminokyseliny, která se naváže jako Fmoc Ser[(Bz4O)-[3-D-Glc]-OPfp (získaná postupem popsaným v VergasBerenguel a další, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1994, 2615, 1619).
Odštěpení probíhá stejně jak bylo popsáno v příkladu 1. Výtěžek surového produktu: 450 mg (83 %). HPLC 93 % FAB-MS: [M+H]+ = 1487; tr: 20,8 min.
b) Syntéza bicyklického produktu cyklo ([5εΓ[(Βζ4θ)-β-Ε>-Ο1ε]-Α5ρ-Τι·ρ-Ρ1ιβ-θ3ρ-Εβη]ογ&ο(2β-5β)).
Lineární surový produkt se cyklizuje při 4 °C v 1 mM roztoku v DMF 1 ekvivalentem PyBOP a 1,2 ekvivalentem DIEA po dobu 1 hod. Směs se suší a purifíkuje na HPLC při získání 0,16 g čistého produktu (výtěžek 35 %). HPLC > 99 %. FAB-MS: [M+H]+ = 1469; tr: 25,3 min.
Ochranné skupiny monocyklického produktu se odstraní převedením do roztoku 10 ml TFA obsahující vodu při koncentraci 10 %. Po 0,5 hod. se směs ředí vodou a lyofilizuje. Zbytek se rozpustí na 1 mM roztoku v DMF, roztok se přenese do 0 °C a přidá se 1 ekvivalent PyBOP a 1,2 ekvivalentu DIA. Po 24 hod. se směs vysuší a purifíkuje pomocí HPLC. Výtěžek je 63 mg (45 %). HPLC > 99 %. FAB-MS: [M+H]+ = 1295; tr: 21,6 min.
c) Syntéza bicyklického produktu cyklo ([8βΓ(β-Ι)-01ο)-Α5ρ-ΤΓρ-Ρ1ιβ-ϋ3ρ-Εευ]ϋγΜο(2β5β)).
mg tetrabenzoylátového produktu bylo rozpuštěno v bezvodém methanolu na 5 mM roztok. Roztok se přenese do -20 °C a přidá se 1 mM roztok methylátu sodného v methanolu pro dosažení pH = 11. Po 1,5 hod. se přidá kyselina octová pro dosažení neutrálního pH, směs se zředí velkým množstvím vody a provede se lyofilizace. Výtěžek: 6,5 mg (48 %). HPLC > 99 %. FAB-MS: [M+H]+ = 878; tr: 9,6 min.
-6CZ 287372 B6
Stejnými postupy byly získány následující sloučeniny:
Příklad 3
Cyklo([Asn([3-D-2-deoxy-2-amino-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2|3-5 β)) (SEQ ID NO:3) [sloučenina vzorce (I), kde R4 = -CH2-CO-NH-(β-D-2-deoxy-2-amino-Glc) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1].
Příklad 4
Cyklo([Asn(P-D-2-deoxy-2-acetam ido-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2 β-5 β)) (SEQ ID NO:4) [sloučenina vzorce (I), kde R4 = -CH2-CO-NH-(β-D-2-deoxy-2-acetamido-Glc) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1],
Příklad 5
Cyklo([Nle-Asp-Trp-Phe-Dap-Asn(β-D-2-deoxy-2-acetamido-Glc]cyklo(2β-5β)) (SEQ ID NO:5) [sloučenina vzorce (I), kde Ri = -CH2-CO-NH-^D-2-deoxy-2-acetamido-Glc), R4 = —(CH2)3—CH3 a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1],
Příklad 6
Cyklo([Asn(3-D-ribofuranosyl)-Asp-Tr-Phe-Dap-Leu]cyklo(2ů-53)) (SEQ ID NO:6) [sloučenina vzorce (I), kde R4 = -CH2-CO-NH-(β-D-ribofuranosyl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1],
Příklad 7
Cyklo([Ser^D-ribofuranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2fi-^)) (SEQ ID NO:7) [sloučenina vzorce (I), kde R4 = -CH2-C>-(P-D-ribofuranosyl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1],
Příklad 8
Cyklo([Asn(β-L-arabinofuranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β)) (SEQ ID NO: 8) [sloučenina vzorce (I), kde R4 = -CH2-CO-NEH^L-arabinofuranosyl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1],
Příklad 9
Cyklo([Ser(β-L-arabinofuranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β)) (SEQ ID NO:9) [sloučenina vzorce (I), kde R4 = -CH2-0-(|3-L-arabinofuranosyl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1],
-7CZ 287372 B6
Příklad 10
Cyklo([Asn(3-D-mannopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2p-53)) (SEQ ID NO: 10) [sloučenina vzorce (I), kde R4 = -CH2-CO-NH-([3-D-mannopyranosyl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1],
Příklad 11
Cyklo([Ser([3-D-mannopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2[3-5P)) (SEQ ID NO: 11) [sloučenina vzorce (I), kde R4 = -CH2-O-(P-D-mannopyranosyl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1).
Příklad 12
Cyklo([Asn(p-D-galaktopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2P-5P)) (SEQ ID NO: 12) [sloučenina vzorce (I), kde R4 = -CH2-CO-NH-((3-D-galaktopyranosyl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1].
Příklad 13
Cyklo([Ser(3~D-galaktopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(23-5P)) (SEQ ID NO: 13) [sloučenina vzorce (I), kde R4 = -CH2-O- (β-D-galaktopyranosyl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1],
Příklad 14
Cyklo([Asn(|3-D-glukoronopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2 β-5 β)) (SEQ ID NO: 14) [sloučenina vzorce (I), kde R4 = -CH2-CO-NH-^D-glukoronopyranosyl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1],
Příklad 15
Cyklo([Ser(β-D-glukoronopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β)) (SEQ ID NO: 15) [sloučenina vzorce (I), kde R4 = -CH2-0-^D-glukoronopyranosyl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1].
Příklad 16
Cyklo([Asn(l-deoxy-sorbitol-l-yl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β)) (SEQ ID NO: 16) [sloučenina vzorce (I), kde R4 = -CH2-CO-NH-(l-deoxy-sorbitol-l-yl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1].
-8CZ 287372 B6
Příklad 17
Cyklo([Asn[4-O-(a-D-Glc)-p—D-Glc)]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo([23-5p)) (SEQ ID NO: 17) [sloučenina vzorce (I), kde R4 = -CH2-CO-NH-[4-O-(a-D-Glc)-[3-D-Glc] a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1],
Příklad 18
Cyklo( [Asn[4-O-(a-D-galaktopyranosyl)-|3-D-Glc)]-Asp-T rp-Phe-Dap-Leu] cyklo(2 β-5 β)) (SEQ ID NO: 18) [sloučenina vzorce (I), kde R4 = -<H2-CO-NH-[4-Ó-(P-D-galaktopyranosyl)-β-D-Glc] a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1].
Příklad 19
Cyklo([Asn(O-a-D-Glc-(l->4)-O-a-D-Glc-(l-»4)-a-D-Glc]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β)) (SEQ ID NO: 19) [sloučenina vzorce (I), kde R4 = -CH2-CO-NH-[O-a-D-Glc(l->4)-O-a-D-Glc-(l->4)-a-D-Glc] a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1],
Příklad 20
Cyklo([Asn(D-2-deoxy-glukopyranos-2-yl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β)) (SEQ ID NO:20) [sloučenina vzorce (I), kde R4 = -CH2-CO-NH-(D-2-deoxy-glukopyranos-2-yl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1].
Příklad 21
Cyklo([Dap[D(-)-chinyl]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β)) (SEQ ID NO:21) [sloučenina vzorce (I), kde R4 = -CH2-NH-[D(-)-chinyl] a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1]·
Příklad 22
Cyklo([Dap[D-glukonyl]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β)) (SEQ ID NO:22) [sloučenina vzorce (I), kde R4 = -CH2-NH-(D-glukonyl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu UPříklad 23
Cyklo([Dap[D-glukuryl]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β)) (SEQ ID NO:23) [sloučenina vzorce (I), kde R4 = -CH2-NH-(D-glukoryl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1]·
-9CZ 287372 B6
Příklad 24
Cyklo([Dap(2-sulfobenzoyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2p-5p)) (SEQ ID NO:24) [sloučenina vzorce (I), kde Rt = -CH2-NH-CO-C6H4-SO3H a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1].
Příklad 25
Cyklo([Asn(4-sulfofenyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2|3-53)) (SEQ ID NO:25) [sloučenina vzorce (I), kde R4 -CH2-CO-NH-C6H4-SO3H a další substituenty jsou jak definovány v příkladu I]·
Příklad 26
Cyklo([Asn([3-L-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2(3-5P)) (SEQ ID NO:26) [sloučenina vzorce (I), kde R4 = -CH2-CO-NH(P-L-Glc) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1J.
Příklad 27
Cyklo([Asn((3-D-2-deoxy-glukopyranos-2-yl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2|3-5p)) (SEQ ID NO:27) [sloučenina vzorce (I), kde R4 = -CH2-CO-NH(D-2-deoxy-glukopyranos-2-yl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1].
Příklad 28
Cyklo([Asn(D-2-deoxy-mannopyranos-2-yl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2[3-5P)) (SEQ ID NO:28) [sloučenina vzorce (I), kde R4 = -CH2-CO-NH(D-2-deoxy-mannopyranos-2-yl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1],
Příklad 29
Cyklo([Asn(D-2-deoxy-galaktopyranos-2-yl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2[3-5p)) (SEQ ID NO:29) [sloučenina vzorce (I), kde R4 = -CH2-CO-NH(D-2-deoxy-galaktopyranos-2-yl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1].
Příklad 30
Cyklo([Asn(|3-D-xylopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2|3-5P)) (SEQ ID NO:30) [sloučenina vzorce (I), kde R4 = -CH2-CO-NH(ů-D-xylopyranosyl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1],
-10CZ 287372 B6
Příklad 31
Cyklo([Asn(3-sulfopropionyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2[3-5p)) (SEQ ID NO:31) [sloučenina vzorce (I), kde R4 = -CH2-CO-NH(3-sulfopropionyl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1].
Příklad 32
Cyklo([Dap(lysyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2(3-53)) (SEQ ID NO:32) [sloučenina vzorce (I), kde R4 =-CH2-CO-NH(lysyl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1].
Příklad 33
Cyklo([Dap(arginyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2p-5p)) (SEQ ID NO:33) [sloučenina vzorce (I), kde R4 = -CH2-CO-NH(arginyl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu I]·
Příklad 34
Cyklo([Dap(4-0-(3-D-galaktopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2p-5p)) (SEQ ID NO:34) [sloučenina vzorce (I), kde R4 = -CH2-CO-NH(4—Ο-β-D-galaktopyranosyl) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1].
Příklad 35
Cyklo([Asn(2-deoxy-2-trifluoroacetamido-p-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2p-5P)) (SEQ ID NO:35) [sloučenina vzorce (I), kde R4 = -CH2-CO-NH(2-deoxy-2-trifluoracetamidoβ-D-Glc) a další substituenty jsou jak definovány v příkladu 1].
Biologická účinnost
Schopnost sloučenin podle předkládaného vynálezu interagovat jako agonisté nebo antagonisté s receptorem neurokininu A (NKA) byla vyhodnocována testem in vitro s použitím plicní artérie králíka (RPA) (Revero a další, Neuropeptides, 1989, 13, 263 - 270) a jejich aktivita byla určována jako pKB (antilogaritmus disociační konstanty), jak se popisuje v Jankinson a další, TiPS, 12, 53 - 56, 1991. Například sloučenina 2 měla pKB = 8,67. Schopnost produktů podle předkládaného vynálezu interagovat jako agonisté nebo antagonisté s receptorem NKA byla vyhodnocována in vivo jako schopnost inhibovat po intravenózním podání agonistou [betaAla8] NKA (4-10) indukované stahy močového měchýře u anestetizované myši, jak je popsáno v Maggi a další, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1991, 257, 1172. Sloučenina 1 způsobuje například v dávce 10 nmol/kg i.v. inhibiční účinek 50 až 70 %, protože vyhodnocování probíhalo v různých časech. Účinek přetrvává po dobu více než tří hodin.
Dále uvádíme výsledky testů biologické účinnosti příkladů sloučenin podle předkládaného vynálezu, které mají ve srovnání se sloučeninou MEN 10627,
-11CZ 287372 B6
neboli cyklo[(Leu-Dpr-Phe-Trp-Asp-Met)cyklo(2P-5β)], která je prototypem rodiny bicyklických hexapeptidů nárokovaných v dokumentu Dl (WO 9321227, sloučenina z příkladu 1), vyšší farmakologickou aktivitu in vivo. Tato srovnávací sloučenina má podobnou strukturu jako sloučeniny podle předkládaného vynálezu ale nese lipofílní substituenty.
ío Sloučenina A MEN 10627; Dl (WO 9321227; příklad 1) a D3 (Maggi a další; J. Pharmacol. Exp. Therap., 1994, 271: 1489)
Sloučenina B Sloučenina C Sloučenina D Sloučenina E Sloučenina F Sloučenina G Sloučenina H Sloučenina I Sloučenina L Sloučenina M sloučenina z příkladu 1 sloučenina z příkladu 20 sloučenina z příkladu 28 sloučenina z příkladu 16 sloučenina z příkladu 12 sloučenina z příkladu 10 sloučenina z příkladu 17 sloučenina z příkladu 32 sloučenina z příkladu 4 sloučenina z příkladu 3
sloučeniny ► = podle vynálezu
V následující tabulce je uvedena farmakologická účinnost výše uvedených příkladů sloučenin podle vynálezu jako hodnota ED50 a trvání působení na kontrakce močového měchýře indukované antagonistou tachykyninového receptoru NK2 sloučeninou |£Ala8]NKA(4-10) (1 mol/kg i.v.) u krys anestetizovaných urethanem. Testy byly prováděny podle popisu v (D3: Maggi a další, J. Pharmacol).
-12CZ 287372 B6
Exp. Therap., 1994, 271: 1489); byly testovány sloučeniny A až M při podání i.v.
| Sloučenina | ED5o (nmol/kg) | Účinnost vzhledem k A | Doba trvání účinku (min) |
| Sloučenina A | 6,0 | 1 | 65 |
| Sloučenina B | 1,9 | 3,1 | 180 |
| Sloučenina C | 3 | 2 | 210 |
| Sloučenina D | 5 | 1,2 | 120 |
| Sloučenina E | 5 | 1,2 | 90 |
| Sloučenina F | 3 | 2 | 210 |
| Sloučenina G | 3 | 2 | 210 |
| Sloučenina H | 0,9 | 6,9 | 210 |
| Sloučenina I | 3 | 2 | 150 |
| Sloučenina L | 0,9 | 6,7 | 210 |
| Sloučenina M | 0,7 | 8,6 | 210 |
Doba trvání účinku je definována jako doba do navrácení pod hodnotu 50 % inhibice vzhledem ke kontrole (při koncentraci 10 nmol/kg).
V další tabulce je uvedena farmakologická účinnost jako hodnota ED50 a trvání působení na koncentrace močového měchýře indukované antagonistou tachykininového receptorů NK2 sloučeninou [pAla8]NKA(4-10) (1 nmol/kg i.v.) u krys anestetizovaných urethanem.
Testy byly prováděny podle popisu v (D3: Maggi a další, J. Pharmacol. Exp. Therap., 1994, 271:
| 1489). | |||
| Sloučenina | EDsq (nmol/kg) | Účinnost vzhledem k A | Nástup/Doba trvání účinku (min) |
| Sloučenina A | 4000 | 1 | 30/180 |
| Sloučenina B | 300 | 13 | 120/>240 |
| Sloučenina C | 300 | 13 | 90/120 |
| Sloučenina F | <300 | >13 | 30/240 |
| Sloučenina G | <300 | >13 | 90/240 |
| Sloučenina H | <300 | >13 | 90/240 |
| Sloučenina L | 100 | 40 | 30/240 |
Doba trvání účinku je definována jako doba do navrácení pod hodnotu 50 % inhibice vzhledem ke kontrole (při koncentraci 10 nmol/kg).
Nástup je definován jako doba pro dosažení 50 % inhibice vzhledem ke kontrole (při koncentraci 10 nmol/kg).
Zkratky:
Asn(P-Dlc): N8-(-D-glukopyranosyl)-L-asparagin
Asn[(Ac4O)-p-D-Glc]: N8-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-|3-D-glukopyranosyl)-L-asparagin
Fmoc-Asn[(Ac4O)~P-D-Glc]-OPfp: pentafluorfenyleste N8-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-P-Dglukopyranosyl)Na-(fluoren-9-yl-methoxykarbonyl)-L-asparaginu
Ser(P-D-Glc): O8-(P-D-glukopyranosyl)L-serin
-13CZ 287372 B6
Ser[(Bz4O)-[3-D-Glc]: 08-(2,3,4,6-tetra-0-benzoyl-p-D-glukopyranosyl)L-serin
Fmoc-Ser[(Bz4O)-P-D-Glc]-OPfp: pentafluorfenylester 08-(2,3,4,6-tetra-0-benzoyl-p-Dglukopyranosyl)Na-(fluoren-9-yl-methoxykarbonyl)-L-serinu
Glc: glukopyranosyl
VÝPIS SEKVENCÍ (1) OBECNÉ INFORMACE:
(i) Žadatel:
(A) Jméno: A. MENARINI INDUSTRIE
FARMACEUTICHE RIUNITE Srl (B) Ulice: Via Sette Santi, 3 (C) Město: Firenze (E) Země: Italy (F) PSČ: 50131 (G) Telefon: 055-56801 (H) Telefax: 055-5680615 (ii) Název vynálezu: Bicyklické sloučeniny, jejich výroba a použití ve farmaceutických prostředcích (iii) Počet sekvencí: 35 (iv) Počítačová forma:
(A) Typ média: disketa (B) Počítač: IBM PC kompatibilní (C) Operační systém: PC-DOS/MS-DOS (D) Software: Patentln Release #1,0, verze #1,25 (EPO) (vi) Údaje o předchozí přihlášce (A) Číslo přihlášky: IT Fl 95 A 000044 (B) Datum podání: 13.3. 1995 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO: 1:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová
-14CZ 287372 B6 (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Asn je Asn(p-D-Glc), kde Glc je glukopyranosyl (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Asn a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 1:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:2:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Ser je Ser(p-D-Glc), kde Glc je glukopyranosyl (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Ser a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQIDNO:2:
Ser Asp Trp Phe Xaa Leu
5
-15CZ 287372 B6 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:3:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná-místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Asn je Asn(|3-D-2-deoxy-2-amino-Glc), kde Glc je gluko- pyranosyl (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Asn a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ IDNO:3:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:4:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Asn je Asn(|3-D-2-deoxy-2-amino-Glc), kde Glc je gluko- pyranosyl
-16CZ 287372 B6 (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Asn a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ IDNO:4:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:5:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Nle, tj. norleucin (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 6 (C) JINÉ INFORMACE: Asn a Asn([3-D-2-deoxy-2-acetamido-Glc), kde Glc je glukopyranosyl) (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Nle a Asp jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQIDNO:5:
Xaa Asp Trp Phe Xaa Asn
5
-17CZ 287372 B6 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:6:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Asn je Asn(P-Dribofuranosyl) (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Asn a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ IDNO:6:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:7:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Ser je Ser(p-D-ribofuranosyl)
-18CZ 287372 B6 (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Ser a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQIDNO:7:
Ser Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:8:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Asn je Asn([3-L-arabinofuranosyl) (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Asn a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQIDNO:8:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:9:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická
-19CZ 287372 B6 (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Ser je Ser(p-L-arabinofuranosyl) (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Ser a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO:9:
Ser Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO: 10:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná-místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Asn je Asn(p-D-mannopyranosyl) (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Asn a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu
-20CZ 287372 B6 (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 10:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO: 11:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Ser je Ser([3-D-mannopyranosyl) (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná-místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Ser a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 11:
Ser Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO: 12:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid
-21CZ 287372 B6 (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Asn je Asn(|3-D-galaktopyranosyl) (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Asn a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 12:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO: 13:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Ser je Ser(p-D-galaktopyranosyl) (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Ser a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu
-22CZ 287372 B6 (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 13:
Ser Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO: 14:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Asn je Asn(|3-D-glukuronopyranosyl) (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Asn a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 14:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO: 15:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová
-23CZ 287372 B6 (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Ser je Ser(|3-D-glukoronopyranosyl) (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Ser a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 15:
Ser Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO: 16:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Asn je Asn(l-deoxy-sorbitol-l-yl) (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Asn a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 16:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5
-24CZ 287372 B6 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO: 17:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Asn je Asn[4-0-(oc-D-Glc)-[3-D-Glc], kde Glc je gluko- pyranosyl (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Asn a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 17:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO: 18:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JTNÉ INFORMACE: Asn je Asn[4-0-(P-D-galaktopyranosyl)-(3-D-Glc]
-25CZ 287372 B6 (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Asn a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 18:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO: 19:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Asn je Asn[O-a-D-Glc-(1^4)-O-a-D-Glc-(l->4)-a-
D-Glc], kde Glc je glukopyranosyl (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Asn a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO: 19:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:20:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová
-26CZ 287372 B6 (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Asn je Asn(D-2-deoxy-glukopyranos-2-yl) (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Asn a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQIDNO:20:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:21:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap[D(-)-chinyl] (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Dap[D(-)-chinyl]a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu
-27CZ 287372 B6 (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQIDNO:21:
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:22:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap[D-glukonyl] (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Dap[D-glukonyl]a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO:22:
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:23:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid
-28CZ 287372 B6 (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap[D-glukuryl] (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Dap[D-glukuiyl]a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQIDNO:23:
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:24:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap(sulfo-benzoyl) (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Dap (sulfo-benzoyl) a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu
-29CZ 287372 B6 (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ IDNO:24:
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:25:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Asn je Asn(4-sulfo-fenyl) (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Asn a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ IDNO:25:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:26:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Asn je Asn(p-L-Glc), kde Glc je glukopyranosyl
-30CZ 287372 B6 (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Asn a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ IDNO:26:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:27:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Asn je Asn(fJ-D-2-deoxy-glukopyranos-2-yl) (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Asn a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ IDNO:27:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5
-31CZ 287372 B6 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:28:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Asn je Asn(D-2-deoxy-mannopyranos-2-yl) (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Asn a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO:28:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:29:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Asn je Asn(D-2-deoxy-galaktopyranos-2-yl) (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová
-32CZ 287372 B6 (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Asn a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ IDNO:29:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:30:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Asn je Asn(P-D-xylopyranosyl) (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Asn a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQIDNO:30:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:31:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická
-33CZ 287372 B6 (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Asn je Asn(3-sulfo-propionyl) (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Asn a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQIDNO:31:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:32:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap(lysyl) (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Dap(lysyl) a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu
-34CZ 287372 B6 (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQIDNO:32:
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:33:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap(arginyl) (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Dap(arginyl) a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ ID NO:33:
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:34:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid
-35CZ 287372 B6 (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap(4-O-|3-D-galaktopyranosyl) (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Dap(4-O-|3-D-galaktopyranosyl) a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu (xi) POPIS SEKVENCE: SEQ IDNO:34:
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) INFORMACE PRO SEQ ID NO:35:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselinová (C) TYP ŘETĚZCE: jednoduchý (D) TOPOLOGIE: bicyklická (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 (C) JINÉ INFORMACE: Asn je Asn(2-deoxy-2-trifluoroacetamido-[3-D-Glc), kde
Glc je glukopyranosyl (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 5 (C) JINÉ INFORMACE: Xaa je Dap, tj. kyselina diaminopropionová (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 1 a 6 (C) JINÉ INFORMACE: Asn a Leu jsou spolu svázány za vytvoření prvního cyklu (ix) ZNAK:
(A) NÁZEV/KLÍČ: modifikovaná - místo (B) UMÍSTĚNÍ: 2 a 5 (C) JINÉ INFORMACE: Asp a Dap jsou spolu svázány za vytvoření druhého cyklu
-36CZ 287372 B6 (xi) POPIS SEKVENCE: SEQIDNO:35: Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu
Claims (10)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Bicyklické peptidy obecného vzorce IC H - X6 - c H - X5 - c H 453 / \ R4 R3 (l) kdeXi, X2, X3, X4, X5 a X6 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají skupinu -NR'CO- nebo skupinu -CONR'-, kde R' znamená atom vodíku nebo Ci_3 alkyl;Y znamená skupinu, zvolenou z -NRCO-, -CONR-, nebo -SS-, kde R znamená atom vodíku nebo Ci_3 alkyl;alespoň jedna ze skupin Rb R2, R3 a R4, které jsou stejné nebo různé, je hydrofilní a zbývající skupiny jsou hydrofobní kde hydrofobní skupinou je postranní řetězec v přírodě se vyskytující aminokyseliny zvolené ze skupiny: glycin, alanin, valin, leucin, izoleucin, methionin, fenylalanin, tyrozin, tryptofan, prolin, histidin, asparagin a glutamin nebo postranní řetězec v přírodě se nevyskytující aminokyseliny norleucinu, norvalinu, alloizoleucinu, cyklohexylglycinu (Chg), kyseliny α-amino-n-máselné (Aba), cyklohexylalaninu (Cha), kyseliny aminofenylmáselné (Pba), fenylalaninů, mono- a disubstituovaných v polohách ortho, meta a para benzenového kruhu jednou nebo dvakrát následujícími skupinami: Ci_i0 alkyl, Ci_10 alkoxy, halogen, β-2thienylalanin, β-3-thienylalanin, β-2-furanylalanin, β-3-furanylalanin, β-2-pyridylalanin, β3-pyridylalanin, β-4-pyridylalanin, β-(1 -naftyl)alanin, β-^-ΜΑγΙ^^ίη a hydrofilní skupiny jsou zvoleny ze skupiny L-Q, kde L je chemická vazba nebo přímá nebo rozvětvená Cj_6 alkylová skupina a Q je zvoleno ze skupiny:Μ, OM, CONHM, NHCOM, kde M je hydrofilní skupina zvolená ze skupiny:-37CZ 287372 B6i) chinyl, glukonyl, glukuronyl, sorbitolyl, sulfobenzoyl, sulfofenyl, ii) popřípadě substituované mono-, di- nebo triglykosidické zbytky zvolené ze skupiny: D nebo L ribóza, D nebo L arabinóza, D nebo L lyxóza, D nebo L allóza, D nebo L altróza, D nebo L glukóza, D nebo L manóza, D nebo L gulóza, D nebo L idóza, D nebo L galaktóza, D nebo L talóza, D nebo L allulóza, D nebo L fřuktóza, D nebo L sorbóza, D nebo L tagatóza; 5-deoxy-D nebo L-arabinóza, 2-deoxy-D nebo L-glukóza, 2-deoxy-D nebo L-galaktóza, 2-deoxy-D nebo L-arabinóza, 2-deoxy-D nebo L-ribóza, D nebo L fukóza, D nebo L rhamnóza; D-glukosamin, D-manosamin, D-galaktosamin, daunosamin, akosamin a jejich N-acylové deriváty s nižšími mastnými kyselinami zahrnující zbytky N-formylový, acetylový, propionylový a butyrylový; kyselina glukuronová, galakturonová; celobióza, laktóza, maltotrióza;man, které jsou stejné nebo různé, jsou celá čísla od 1 do 4.
- 2. Bicyklické peptidy podle nároku 1, obecného vzorce I, kdeXi, X2, X3, X4, X5 a X6 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají skupinu -NR'CO- nebo skupinu -CONR'-, kde R' znamená atom vodíku nebo C]_3 alkyl;Y znamená skupinu, zvolenou z -NRCO-, -CONR-, nebo -SS-, kde R znamená atom vodíku nebo Ci_3 alkyl;alespoň jedna ze skupin Ri, R2, R3 a R4, které jsou stejné nebo různé, je hydrofilní a zbývající skupiny jsou hydrofobní kde hydrofobní skupinou je postranní řetězec v přírodě se vyskytující aminokyseliny zvolené ze skupiny: glycin, alanin, valin, leucin, izoleucin, methionin, fenylalanin, tyrozin, tryptofan, prolin, histidin, asparagin a glutamin nebo postranní řetězec v přírodě se nevyskytující aminokyseliny norleucinu, norvalinu, alloizoleucinu, cyklohexylglycinu (Chg), kyseliny α-amino-n-máselné (Aba), cyklohexylalaninu (Cha), kyseliny aminofenylmáselné (Pba), fenylalaninů, mono- a disubstituovaných v polohách ortho, meta a para benzenového kruhu jednou nebo dvakrát následujícími skupinami: C]_i0 alkyl, Ci_i0 alkoxy, halogen, β-2thienylalanin, β-3-thienylalanin, β-2-furanylalanin, β-3-furanylalanin, β-2-pyridylalanin, β3-pyridylalanin, β-4-pyridylalanin, β-(l-naftyl)alanin, β-(2-η3ί^Ί)313ηίη a hydrofilní skupiny jsou zvoleny ze skupiny L-Q, kde L je chemická vazba nebo přímá nebo rozvětvená Cj_6 alkylová skupina a Q je zvoleno ze skupiny:Μ, OM, CONHM, NHCOM, kde M je hydrofilní skupina zvolená ze skupiny:i) sulfopropionyl, arginyl a lyzyl, ii) popřípadě substituované mono-, di- nebo triglykosidické zbytky zvolené ze skupiny D nebo L ribóza, D nebo L arabinóza, D nebo L xylóza, D nebo L galaktóza, 2-deoxy-D nebo L-glukóza, 2-deoxy-D nebo L-mannóza, 2-deoxy-D nebo L-galaktóza, D-glukosamin a N-trifluoracetylátový derivát;man, které jsou stejné nebo různé, jsou celá čísla od 1 do 4.
- 3. Bicyklické peptidy podle nároku 1 obecného vzorce I, kde pokud jedna nebo obě skupiny Ri a R4 jsou hydrofilní, tak obě skupiny R2 a R3 jsou hydrofobní a naopak.-38CZ 287372 B6
- 4. Bicyklické peptidy podle nároku 2 obecného vzorce I, kde pokud jedna nebo obě skupiny Ri a R4 jsou hydrofilní, tak obě skupiny R2 a R3 jsou hydrofobní a naopak.
- 5. Bicyklické peptidy podle nároku 1 a 3, kterými jsou:(i) cyklo([Asn(P-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2|3-5p)) (SEQ ID NO:1) (ii) cyklo([Ser(p-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(23-5P)) (SEQ ID NO:2) (iii) cyklo([Asn(P-D-2-deoxy-2-amino-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2|3-5P)) (SEQ ID NO:3) (iv) cyklo([Asn(|3-D-2-deoxy-2-acetamido-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2p-5P)) (SEQ IDNO:4) (v) cyklo([Nle-Asp-Trp-Phe-Dap-Asn(|3-D-2-deoxy-2-acetamido-Glc)]cyklo(2(3-5p)) (SEQIDNO:5) (vi) cyklo([Asn(3~D-ribofuranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2[3-5P) (SEQ ID NO:6) (vii) cyklo([Ser(p-D-ribofuranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2[3-5P)) (SEQ ID NO:7) (viii) cyklo([Asn(|3--L-arabinofuranosyl)-Asp-Trp--Phe-Dap-Leu]cyklo(2|3-53)) (SEQ ID NO:8) (ix) cyklo([Ser(P~L-arabinofuranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2|3-5p)) (SEQ ID NO:9) (x) cyklo([Asn(|3-D-mannopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2|3-5P)) (SEQ ID NO: 10) (xi) cyklo([Ser([3-D-mannopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2p-5p)) (SEQ ID NO:11) (xii) cyklo([Asn(P_D-galaktopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2P-5P)) (SEQ ID NO: 12) (xiii) cyklo([Ser([3-D-galaktopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2[3-5P)) (SEQ ID NO:13) (xiv) cyklo([Asn(|3-D-glukuronopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2p-53)) (SEQ ID NO: 14) (xv) cyklo([Ser(|3-D-glukuronopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2|3-5P)) (SEQ IDNO: 15) (xvi) cyklo([Asn(l-deoxy-sorbitol-l-yl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2[3-5P)) (SEQ ID NO: 16) (xvii) cyklo([Asn[(4-0-(a-D-Glc)-p-D-Glc)]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2p-53)) (SEQ ID NO: 17) (xviii) cyklo([Asn[4-0-(a-D-galaktopyranosyl)-p-D-Glc)]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β)) (SEQ ID NO: 18)-39CZ 287372 B6t.(xix) cyklo([Asn[O-a-D-Glc-( 1 ->4)-O-a-D-Glc-( 1 ->4)-a-D-Glc]-Asp-Trp-Phe-DapLeu]cyklo(2p-53)) (SEQ ID NO:19) (xx) cyk!o([Asn(D-2-deoxy-glukopyranos-2-yl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2p-5p)) (SEQ IDNO:20) (xxi) cyklo([Dap[D(-)-chinyl]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2P-5P)) (SEQ ID NO:21) (xxii) cyklo([Dap[D-glukonyl]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2|>5P)) (SEQ ID NO:22) (xxiii) cyklo([Dap[D-glukuryl]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2p-53)) (SEQ ID NO:23) (xxiv) cyklo([Dap(2-su!fobenzoyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2|3-5P)) (SEQ ID NO:24) (xxv) cyklo([Asn(4-sulfofenyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2p-5p)) (SEQ ID NO:25) (xxvi) cyklo([Asn(p-L-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2p-5p)) (SEQ ID NO:26)
- 6. Bicyklické peptidy podle nároku 2 a 4, kterými jsou:(xxvii) cyklo([Asn([3-D-2-deoxy-glukopyranos-2-yl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2(3-53)) (SEQ IDNO:27) (xxviii) cyklo([Asn([3-D-2-deoxy-mannopyranos-2-yl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2p5p))(SEQ ID NO:28) (xxix) cyklo([Asn(D-2-deoxy-galaktopyranos-2-yl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2p-5P)) (SEQ IDNO:29) (xxx) cyklo ([Asn(p-D-xylopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2P-5p)) (SEQ ID NO:30) (xxxi) cyklo([Asn(3-sulfopropionyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2[3-53)) (SEQ IDNO:31) (xxxii) cyklo([Dap(lysyI)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2(3-5P)) (SEQ ID NO:32) (xxxiii) cyklo([Dap(arginyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2(3-5P)) (SEQ ID NO:33) (xxxiv) cyklo([Dap(4-0-p-D-galaktopyranosyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2P-5P)) (SEQ IDNO:34) (xxxv) cyklo([Asn(2-deoxy-2-trifluoroacetamido-|3-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β)) (SEQ ID NO:35)
- 7. Farmaceutické prostředky, vyznačující se tím, že obsahují jako aktivní složku bicyklické peptidy obecného vzorce I podle nároku 1 spolu se vhodnými nosiči.
- 8. Farmaceutické prostředky, vyznačující se tím, že obsahují jako aktivní složku bicyklické peptidy obecného vzorce I podle nároku 2 spolu se vhodnými nosiči.-40CZ 287372 B6
- 9. Bicyklické peptidy podle některého z nároků 1, 3 a 5 pro použití v lékařství jako antagonisté tachykininů, při léčení artritidy, astmatu, zánětů, růstu tumorů, nadměrné gastrointestinální pohyblivosti, Huntingtonovy nemoci, neuritidy, neuralgie, hemikranie, vysokého krevního tlaku, močové inkontinence, kopřivky, příznaků karcinoidního syndromu, chřipky a nachlazení.
- 10. Bicyklické peptidy podle některého z nároků 2, 4 a 6 pro použití v lékařství jako antagonisté tachykininů, při léčení artritidy, astmatu, zánětů, růstu tumorů, nadměrné gastrointestinální pohyblivosti, Huntingtonovy nemoci, neuritidy, neuralgie, hemikranie, vysokého krevního tlaku, močové inkontinence, kopřivky, příznaků karcinoidního syndromu, chřipky a nachlazení.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT95FI000044A IT1277835B1 (it) | 1995-03-13 | 1995-03-13 | Composti biciclici, loro preparazione ed uso in composizioni farmaceutiche |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ286297A3 CZ286297A3 (cs) | 1998-02-18 |
| CZ287372B6 true CZ287372B6 (en) | 2000-11-15 |
Family
ID=11351134
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19972862A CZ287372B6 (en) | 1995-03-13 | 1996-03-11 | Bicyclic peptides, their use and pharmaceutical preparation containing thereof |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6150325A (cs) |
| EP (1) | EP0815126B1 (cs) |
| JP (1) | JP4618821B2 (cs) |
| KR (1) | KR100405009B1 (cs) |
| CN (1) | CN1189477C (cs) |
| AR (1) | AR004476A1 (cs) |
| AT (1) | ATE198481T1 (cs) |
| AU (1) | AU696528B2 (cs) |
| BG (1) | BG63208B1 (cs) |
| BR (1) | BR9607348A (cs) |
| CZ (1) | CZ287372B6 (cs) |
| DE (1) | DE69611438T2 (cs) |
| DK (1) | DK0815126T3 (cs) |
| EA (1) | EA000697B1 (cs) |
| EE (1) | EE03618B1 (cs) |
| ES (1) | ES2155187T3 (cs) |
| GE (1) | GEP20002271B (cs) |
| GR (1) | GR3035676T3 (cs) |
| HR (1) | HRP960117B1 (cs) |
| HU (1) | HU222051B1 (cs) |
| IL (1) | IL117395A (cs) |
| IT (1) | IT1277835B1 (cs) |
| MX (1) | MX9706927A (cs) |
| NO (1) | NO319290B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ303982A (cs) |
| PL (1) | PL184147B1 (cs) |
| PT (1) | PT815126E (cs) |
| RO (1) | RO118297B1 (cs) |
| SK (1) | SK281899B6 (cs) |
| TW (1) | TW565572B (cs) |
| UA (1) | UA48962C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996028467A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA961983B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6017705A (en) * | 1995-03-14 | 2000-01-25 | Ludwig Institute For Cancer Research | Isolated nucleic acid molecules which are members of the MAGE-B family and uses thereof |
| IT1291776B1 (it) * | 1997-02-07 | 1999-01-21 | Menarini Ricerche Spa | Composti monociclici a quattro residui bifunzionali, aventi azione nk-2 antagonista |
| IT1304888B1 (it) * | 1998-08-05 | 2001-04-05 | Menarini Ricerche Spa | Composti monociclici ad azione nk-2 antagonista e formulazioni che licontengono |
| DE60129562T2 (de) * | 2000-06-12 | 2008-04-17 | The University Of Rochester | Methode zur Behandlung von Hitzewallungen durch Verwendung eines Tachykinin-Rezeptor-Antagonisten |
| EP1297826A1 (en) * | 2001-09-27 | 2003-04-02 | Menarini Ricerche S.p.A. | Nasal pharmaceutical compositions containing a NK-2 antagonist |
| ITFI20020239A1 (it) * | 2002-12-06 | 2004-06-07 | Menarini Ricerche Spa | Processo per la preparazione di composti peptidici biciclici. |
| ITFI20040221A1 (it) * | 2004-10-27 | 2005-01-27 | Guidotti & C Spa | Composizioni farmaceutiche a base di nk2 antagonisti per uso pediatrico |
| ITRM20120331A1 (it) | 2012-07-12 | 2014-01-13 | Guidotti & C Spa Labor | Composizioni pediatriche orali liquide contenenti nepadutant. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1262902B (it) * | 1992-04-15 | 1996-07-22 | Menarini Farma Ind | Composti triciclici antagonisti delle tachichinine, loro preparazione e loro uso in composizioni farmaceutiche. |
-
1995
- 1995-03-13 IT IT95FI000044A patent/IT1277835B1/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-03-01 AR ARP960101616A patent/AR004476A1/es active IP Right Grant
- 1996-03-07 IL IL11739596A patent/IL117395A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-11 ES ES96907421T patent/ES2155187T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-11 UA UA97104990A patent/UA48962C2/uk unknown
- 1996-03-11 EA EA199700223A patent/EA000697B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-11 DK DK96907421T patent/DK0815126T3/da active
- 1996-03-11 CZ CZ19972862A patent/CZ287372B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-11 AT AT96907421T patent/ATE198481T1/de active
- 1996-03-11 PT PT96907421T patent/PT815126E/pt unknown
- 1996-03-11 RO RO97-01700A patent/RO118297B1/ro unknown
- 1996-03-11 DE DE69611438T patent/DE69611438T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-11 KR KR1019970706419A patent/KR100405009B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-11 BR BR9607348A patent/BR9607348A/pt active IP Right Grant
- 1996-03-11 HU HU9801835A patent/HU222051B1/hu active IP Right Grant
- 1996-03-11 GE GEAP19963873A patent/GEP20002271B/en unknown
- 1996-03-11 MX MX9706927A patent/MX9706927A/es unknown
- 1996-03-11 JP JP52726796A patent/JP4618821B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-11 WO PCT/EP1996/001028 patent/WO1996028467A1/en not_active Ceased
- 1996-03-11 NZ NZ303982A patent/NZ303982A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-11 SK SK1212-97A patent/SK281899B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-11 EE EE9700230A patent/EE03618B1/xx unknown
- 1996-03-11 PL PL96322105A patent/PL184147B1/pl unknown
- 1996-03-11 AU AU51059/96A patent/AU696528B2/en not_active Expired
- 1996-03-11 CN CNB961937629A patent/CN1189477C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-11 EP EP96907421A patent/EP0815126B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-12 ZA ZA9601983A patent/ZA961983B/xx unknown
- 1996-03-13 HR HR960117A patent/HRP960117B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-13 TW TW085103008A patent/TW565572B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-08-22 BG BG101849A patent/BG63208B1/bg unknown
- 1997-09-03 NO NO19974057A patent/NO319290B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-09-09 US US08/929,215 patent/US6150325A/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-03-30 GR GR20010400526T patent/GR3035676T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Schiller et al. | Dermorphin analogs carrying an increased positive net charge in their" message" domain display extremely high. mu.-opioid receptor selectivity | |
| CA3017926C (en) | Methods for synthesizing .alpha.4.beta.7 peptide antagonists | |
| EP3559020B1 (en) | New stapled-peptides and uses thereof | |
| PT2213680E (pt) | Péptidos que possuem uma atividade farmacológica para o tratamento de distúrbios associados à migração de células alteradas, tais como o cancro | |
| AU638606B2 (en) | Novel polypeptide and anti-hiv drug prepared therefrom | |
| CZ287372B6 (en) | Bicyclic peptides, their use and pharmaceutical preparation containing thereof | |
| Williams et al. | Cyclic peptides as selective tachykinin antagonists | |
| US5731285A (en) | Tachiquinine antagonist tricyclic compounds, preparation of same and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| CA2405724C (en) | Substance p analogs for the treatment of cancer | |
| CA2215372C (en) | Bicyclic tachykinins antagonists, preparation thereof and their use in pharmaceutical composition | |
| CZ254294A3 (en) | Peptides, process of their preparation, their use in the preparation of pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| Panagiotopoulos et al. | Synthesis and activities of cyclic thrombin-receptor-derived peptide analogues of the Ser42-Phe-Leu-Leu-Arg46 motif sequence containing D-Phe and/or D-Arg | |
| Horvat et al. | Synthesis and bioactivity studies of 1‐adamantanamine derivatives of peptides | |
| PT100764A (pt) | Analogos hexapeptidos ciclicos de taquiquininas e seus sais farmaceuticamente aceitaveis, sua preparacao e composicoes farmaceuticas contendo estes analogos | |
| AU2458395A (en) | New opioid peptide analogs with mixed MU agonist/delta antagonist properties | |
| Davies | Cyclic, modified and conjugated peptides | |
| CN111153960A (zh) | 一种a型肉毒毒素抑制剂及其制备方法与应用 | |
| HK1136304B (en) | Peptides having pharmacological activity for treating disorders associated with altered cell migration, such as cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19960311 |
|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160311 |