CN1189477C - 二环速激肽拮抗剂,其制备和在药物组合物中的应用 - Google Patents

二环速激肽拮抗剂,其制备和在药物组合物中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN1189477C
CN1189477C CNB961937629A CN96193762A CN1189477C CN 1189477 C CN1189477 C CN 1189477C CN B961937629 A CNB961937629 A CN B961937629A CN 96193762 A CN96193762 A CN 96193762A CN 1189477 C CN1189477 C CN 1189477C
Authority
CN
China
Prior art keywords
ring
dap
sequence
asp
leu
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CNB961937629A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1183786A (zh
Inventor
费德里科·阿卡莫尼
卡洛·A·马吉
劳拉·瓜塔拉
丹尼洛·詹诺蒂
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite SRL
Original Assignee
Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite SRL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=11351134&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1189477(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite SRL filed Critical Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite SRL
Publication of CN1183786A publication Critical patent/CN1183786A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1189477C publication Critical patent/CN1189477C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/22—Tachykinins, e.g. Eledoisins, Substance P; Related peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本发明涉及通式(I)的新化合物以及含有该新化合物的药物组合物。

Description

二环速激肽拮抗剂，其 制备和在药物组合 物中的应用
本发明的领域
本发明涉及在药物组合物中用作速激肽拮抗剂的新的二环化合物，以及含有该二环化合物的药物组合物。
本发明的背景
速激肽的NK2受体在哺乳动物的外周神经系统中广泛地表达。选择性刺激该NK2受体而产生的效应之一是收缩平滑肌。因此，可以认为NK2受体拮抗剂可以在任何由速激肽释放所引发的相应疾病的病理状态下作为控制平滑肌收缩过度的因子。尤其可以认为，哮喘的支气管痉挛部分，咳嗽，肺兴奋以及膀胱炎感染期间的膀胱和输尿管的局部痉挛以及肾绞痛是给药NK2受体拮抗剂会有效的疾病(A.L.Magnan等人，“神经肽”(Neuropeptides)，1993，24，199)。在文献中，作为该速激肽，尤其是神经激肽A的拮抗剂的化合物是众所周知的。在这些化合物中，环状化合物(B.J.Williams等人，“药物化学杂志”(J.Med.Chem.)，1993，36，2)尤其重要。亲脂性已确定为对此类化合物的基本要求以便使其对一系列环状拟肽(L.Quartara等人，药物化学杂志，1994，27)尤其是二环六肽(WO/93/21227)的速激肽NK2受体具有强烈的拮抗剂活性。已经意外地发现：和不含任何亲水基团的相应化合物相比，那些结构类似于上述的但又至少存在一个亲水基团的化合物不仅在体外试验中保持其高度的亲和性，而且在体内试验中基团的相应化合物相比也增加了药理活性。
如果考虑到类似于速激肽的具有拮抗剂活性的单环肽的情况则更意外，其在将亲水基引入该环结构上时没有表现出任何药理活性的增加[“国际肽蛋白研究杂志”(Int.J.Protein Res.)(1984)，44：2，105-111]。
概述
本发明涉及通式(I)的新化合物：
式中：
可以是相同的或者彼此不同的X1，X2，X3，X4，X5，和X6表示-NR′CO-或者-CONR′-基，其中的R′是H或者C1-3烷基；Y表示选自-NRCO-，-CONR-，或-SS-的基团，其中的R是H或者C1-3烷基；
而可以是相同的或者彼此不同的R1，R2，R3和R4基中至少有一个是亲水性的而其余的则是疏水性的；可以是相同的或者彼此不同的m和n是从1到4的整数；
本发明也涉及含有这些化合物的药物组合物。
本发明的详细说明
本发明涉及具有通式(I)的新化合物
Figure C9619376200092
式中：
X1，X2，X3，X4，X5，X6；Y，R1，R2，R3，R4基团，m和n如上述定义；本发明还涉及该化合物的制备工艺以及含有它们的药物组合物。
已将如上述报告的式(I)认为是按照本发明的二环肽的真实空间结构的最佳体现者。但还是给出了下式(Ia)(其在化学意义上讲等同于式(I))以便简化对描述于下文的和实施例中化合物的化学名称，尤其是就X1-6和Y基而言的化合名称的理解。
Figure C9619376200101
该X1-6和Y基实际上是按照正如其在线性结构中所被描述的肽的从N到C末端的氨基酸序列来定义，因此阅读式(Ia)时，在理解如实施例中报道的线性结构不会产生疑惑。
如可以看到的那样，上述式(I)化合物带有手性中心：当然本发明还涉及几个对映体。
更详细地，该疏水基可分别选自以下基团：
a)CnH2n+1基，式中n＝0，1-4；
b)对应于CnH2n-U-W的直链或支链烷基，式中n＝1，4；U＝0，COO，CONH，S和W＝含有1到15个碳原子的烷基，芳基或者烷芳基；
c)(CH2)n-C6H3-A-B，式中：n＝0，1-3；位于任何邻、间、对位置上的且可以是相同的或者彼此不同的A和B代表H，卤素，OR，NHR，NR2，CH3，SR，其中的R是少于10个碳原子的烷基，芳基或者烷基芳基；
d)(CH2)n-C6H10R′，式中的n＝0，1-3而R′＝H，C1-3烷基；
e)(CH2)n-杂环，式中的n＝0，1-3而杂环则是指：咪唑-2-基，吲哚-3-基，呋喃-3-基，吡啶-3-基，咪唑-3-基；
f)-(CH2)s-基，式中：S＝3，4，末端是CH取代的或与芳香基团缩合，其再和两个相邻的X1-6基之一环化以便产生脯氨酸、羟脯氨酸，八氢吲哚-2-羧酸，四氢异喹啉酸侧链；
g)天然的疏水氨基酸侧链；
h)天然的亲水氨基酸侧链，其再经过适当的取代从而使其变成疏水性的；
i)非天然的疏水氨基酸侧链，该氨基酸选自：正亮氨酸，正缬氨酸，别异亮氨酸，环己基甘氨酸(Chg)，α-氨基-正-丁酸(Aba)，环己基丙氨酸(Cha)，氨基苯基丁酸(Pba)，在苯环的邻、间、对位上用一个或者多个基团单和多取代的苯基丙氨酸(该取代基如下：C1-10烷基，C1-10烷氧基，卤素)，β-2-噻吩丙氨酸，β-3-噻吩丙氨酸，β-2-呋喃丙氨酸，β-3-呋喃丙氨酸，β-2-吡啶丙氨酸，β-3-吡啶丙氨酸，β-4-吡啶丙氨酸，β-(1-萘基)丙氨酸，β-(2-萘基)丙氨酸，O-烷基化丝氨酸-苏氨酸-酪氨酸-衍生物，S-烷基半胱氨酸，S-烷基同型半胱氨酸，N-烷基赖氨酸，N-烷基鸟氨酸，N-烷基2，3二氨基丙酸。
更具体地，根据(g)段的疏水氨基酸侧链中的氨基酸选自：甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸；异亮氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，色氨酸，脯氨酸，组氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺。
根据(h)段的可经过合适的取代从而变成疏水性的亲水性氨基酸侧链中的氨基酸选自：丝氨酸，苏氨酸，半胱氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，叔-羧基谷氨酸，精氨酸，鸟氨酸，赖氨酸。
该亲水性基团优选地选自L-Q基，其中的L化学键或者是直链的或支链的C1-6-烷基残基而Q是亲水基团。Q优选地选自：胍，胺，M，OM，-CO-NH-M，-NH-CO-M，在邻、间、对位上用M或OM基单，双或者三取代的芳香基，其中的M是亲水基团。
对Q和M而言，该术语“亲水基团”优选地是指：
i)末端取代的单，双-，三糖苷残基；
ii)带有一个或者多个极性基团的C1-6线性或环烷基链；
iii)羟基，胺，胍，羧基，硫酸根，膦酸根，磷酸根；
iv)带有取代的亲水基团的残基，其在生理环境中水解并重建亲水功能。就上文中(i)段的定义而论，下列结构优选地指：
α或者β型的右旋或左旋的己糖或戊糖选自这样的基团，其中：全部C原子都有一个游离的或者保护的羟基；一个或多个羟基被氢，氨基或者酰氨基取代；己糖的C6和戊糖的C5是羧基的一部分；而其中末端带有的2或者3个糖苷单元是通过α或β构型的糖苷键相连接的。
如上文所定义的糖苷基的具体实例是：D或L核糖，D或L阿拉伯糖，D或L木糖，D或L来苏糖，D或L阿洛糖，D或L阿卓糖，D或L葡萄糖，D或L甘露糖，D或L古洛糖，D或L艾杜糖，D或L半乳糖，D或L塔罗糖，D或L阿洛酮糖，D或L果糖，D或L山梨糖，D或L塔格糖；5-脱氧-D或L阿拉伯糖，2-脱氧-D或L葡萄糖，2-脱氧-D或L-半乳糖，2-脱氧-D或L阿拉伯糖，2-脱氧-D或L-核糖，D或L墨角藻糖，D或L ramnose；D-葡糖胺，D-甘露糖胺，D-半乳糖胺，daunosamine，acosamine及其和低级脂肪酸的N-酰化衍生物，即带有N-甲酰，乙酰，丙酰，丁酰残基；葡糖醛酸，半乳糖醛酸，纤维素二糖，乳糖，麦芽糖，D-乳糖胺，纤维素三糖，麦芽三糖及其被护的衍生物。
根据上文(ii)段的定义适用于由多羟基残基衍生的链，该多羟基-残基如三(羟甲基)甲基，D或L阿拉伯糖醇，D或L赤藓糖醇，D或L半乳糖醇，内消旋-肌醇，D或L甘露醇，D或L鳄梨糖醇，D或L核糖醇，D或L山梨糖醇，D或L木糖醇；或是那些衍生于酒石酸，葡糖二酸，葡糖酸，bycine，奎尼酸，粘酸，氨基葡糖酸残基的基团。
在上述式(I)产物中，尤其优选的是那些产物：其中，如果R1和R4基有一个或两个都是亲水性的，那么R2和R3基都为疏水性的，并且反之亦然。作为本发明的目的的式(I)的化合物可以用各种报道于文献的方法进行合成，比如见M.Bodansky，“肽化学”(Peptide Chemistry)，Springer-Verlag，1988。
例如，在溶液中的线性肽链的合成是通过如下步骤来进行的：相继将那些经合适地活化的N-被护的氨基酸偶联至氨基酸或者C-被护的肽链上，分离中间产物，随后在极性有机溶剂的稀释液中选择性地脱去链的C-和N-末端的保护基并环化。此后，侧链的选择性去保护和最后的环化都在同样的极性有机溶剂的稀释液中进行。如文献中大量公开的那样，该亲水残基既可以在肽链合成过程中作为被护的氨基酸衍生物又可以通过和已形成的肽结合而引入。类似的固相合成是在不可溶的聚合支持物上合成从C末端到N末端的肽链，在固相中环化事先脱去保护的侧链，随后，该肽链通过在含有合适的净化剂的无水氢氟酸中或在含有合适的净化剂的三氟乙酸中或在含水的碱液中水解而从聚合支持物中脱离并在极性有机溶剂的稀释液中环化单环肽。按照上文公开的方法引入亲水残基。根据一种特别的制备方法，该需要的产物可在使用以被护的且在N末端带有Fmoc基的氨基酸取代的2-氯代三苯基甲基树脂(Barlos等人，“国际肽蛋白研究杂志”(Int.J.Peptide ProteinRes.)，37，513-520，1991)的固相中获得，该直接连接于树脂上的氨基酸优选地为带有R1或R3侧链者。当将其它氨基酸引入到该序列后，用稀乙酸将该肽从树脂上分离并用常规的合成法在游离的C末端和N末端间进行首次环化。随后，将该氨基酸侧链在5位和6位去保护(比如用三氟乙酸)，并进行第二次环化。
其它合成方法也还是可行的，并且其大多报道于上述文献中。
已披露上述式(I)化合物是速激肽NK2受体的强力拮抗剂，因而可按不高于现有产品所需的剂量进行给药。
因此，它们可用于治疗关节炎，哮喘，炎症，肿瘤生长，胃肠运动过强，Huntington氏病，神经炎，神经痛，偏头痛，高血压，尿失禁，荨麻疹，类癌瘤综合症的症状，流感和伤风。
为达到治疗的目的，作为本发明目的的式(I)化合物适于对高等动物和人类进行不经肠，经口，吸入和舌下给药从而获得上述的药效。对不经肠给药(静脉内的，肌内，皮内的)而言，所使用的是无菌溶液或者冻干的化学制剂。对鼻腔吸入和舌下给药而言，可以根据具体情况使用水溶液，气雾剂或者胶囊，在上述组合物中的活性成份的剂量是0.1-10mg/kg体重。
                     实施例1
制备式(I)的环([Asn(β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))(序列1)化合物，其中Y＝X1＝X2＝X3＝X4＝X5＝X6＝-CO-NH-；R1＝-CH2-CH(CH3)2；R2＝-CH2-C6H5，R3＝-CH2-吲哚-3-基，R4＝-CH2-CO-NH-(β-D-Glc)；m＝n＝1而碳原子C1，C2，C3，C4，C5，C6是L型]。
a)合成线性肽H-Asn[(Ac4O)-β-D-Glc]-Asp(OtBu)-Trp-Phe-Dap(Boc)-Leu-OH。
如Barlos等人，“国际肽蛋白研究杂志”(Int.J.Peptide Protein Res.)，1991，37，513-520中所述用Fmoc-Leu-OH对1克2-氯三苯基甲基树脂(1.6mmol/g，Novabiochem)进行官能化作用。该树脂的取代程度取决于Fmoc基的量，且其相当于0.364毫当量/克。使用超过3种的氨基酸以及HOBt(4当量)和碳化己基(双环亚胺)(DCC)(3当量)作为活化剂并且反应时间为1小时从而将随后的4个氨基酸作为游离酸偶联。分别先后加入Fmoc-Dap(Boc)-OH，Fmoc-Phe-OH，Fmoc-Trp-OH，Fmoc-Asp(OtBu)-OH。最后一个氨基酸是以Fmoc-Asn[(Ac4O)-β-D-Glc]-OPfp(Christiansen-Brams等人，“化学学会杂志Perkin会刊”(J.Chem.Soc.Perkin Trans.)，I，1993，1461-1471)的形式(2当量)且用HOBt(2当量)作为活化剂并反应3小时而进行偶联的。
在Fmoc基去保护后，将肽脱离树脂并于室温下悬浮于AcOH，四氟乙烯(TEE)，二氯甲烷(DCM)(1/1/8，V/V)的10毫升混和液中0.5小时。在30℃下真空蒸去溶剂后，再将其和水混和并冻干。粗产物：405毫克(90％)，TitleHPLC：70％FAB-MS：[M+H]+＝1266；tr：14.7分钟。
b)合成二环产物：环([Asn((Ac4O)-β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))(化合物2)。
将1mM该线性粗产物的DMF溶液于4℃下用1当量的PyBOP和1.2当量的二异丙基乙胺(DIEA)环化1小时。干燥该混合物并在HPLC中纯化得到156毫克的纯产物(收率39％)。Title HPLC：＞99％。FAB-MS：[M+H]+＝1248；tr：18.4分钟。
将该单环产物溶于15毫升的含有10％水的三氯乙酸(TFA)中而进行脱保护。0.5小时后，用水稀释该混合物并冻干。将该残留物在二甲基酰胺(DMF)中溶解成1mM的溶液并冷却至0℃再加入1当量的PyBOP和1.2当量的DIEA。五小时后，干燥并用HPLC纯化。收率；45％(70mg)。Title HPLC＞99％FAB-MS：[M+H]+＝1074；tr：13.5分钟。
c)合成二环产物：环([Asn(β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))
将70毫克四乙酰化产物在无水甲醇中溶成5mM溶液。将该溶液冷却至-20℃并加入1mM的甲醇钠的甲醇溶液至pH＝11。十分钟后，加入乙酸使pH呈中性。用水高度稀释并随后冻干。收率：60％。Title HPLC：98％。FAB-MS：[M+H]+＝906；tr：9.3分钟。
                     实施例2
制备环([Ser(β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))(序列2)[式(I)化合物，式中：Y＝X1＝X2＝X3＝X4＝X5＝X6＝-CO-NH-；R1＝-CH2-CH(CH3)2；R2＝-CH2-C6H5，R3＝-CH2-吲哚-3-基，R4＝-CH2-O-(β-D-Glc)；m＝n＝1而C1，C2，C3，C4，C5，C6的碳原子是L型]。
a)合成线性肽H-Ser[(Bz4O)-β-D-Glc]-Asp(OtBu)-Trp-Phe-Dap(Doc)-Leu-OH
在此使用与用于实施例1中a)段相同的步骤直至加入以Fmoc-Ser[(Bz4O)-β-D-Glc]-OPfp]形式偶联的最后一个氨基酸(用Vargas-Berenguel等人在“化学学会杂志Perkin会刊”(J.Chem.Soc.Perkin Trans.)，，I，1994，2615-2619中报道的步骤获得的)。
按照实施例1中所述进行载体脱离。粗产物产率：450毫克(83％)。TitleHPLC：93％。FAB-MS：[M+H]+＝1487；tr：20.8分钟。
b)合成二环产物：环([Ser[(Bz4O)-β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))。
将1mM线性粗产物的DMF溶液于4℃下用1当量PyBOP和1.2当量DIEA环化1小时。干燥该混合物并用HPLC纯化得到0.16克纯产物(收率35％)、Title HPLC：＞99％。FAB-MS：[M+H]+＝1469；tr：25.3分钟。
将该单环产物通过溶解于10毫升的含10％水的TFA而进行脱保护。0.5小时后，用水稀释该混合物并冻干。将该残留物在DMF中溶解成1mM的溶液并冷却至0℃，再加入1当量的PyBOP和1.2当量的DIEA。24小时后，干燥该溶液并在HPLC中纯化。产物产率：63毫克(45％)。(Title HPLC：＞99％。FAB-MS：[M+H]+＝1295；tr：21.6分钟。
c)合成二环产物：环([Ser(β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))。
将20毫克四苯甲酰化物在无水甲醇中溶解成5mM溶液并冷却至-20℃，再加入1mM甲醇钠的甲醇溶液至pH＝11。1.5小时后，加入乙酸至pH中性。用水高度稀释并随后冻干。产率：6.5毫克(48％)。Title HPLC：＞99％。FAB-MS：[M+H]+＝878；tr：9.6分钟。
通过类似的步骤获得下列化合物：
                     实施例3
环([Asn(β-D-2-脱氧-2-氨基-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))(序列3)[式I)化合物，式中：R4＝-CH2-CO-NH-(β-D-2-脱氧-2-氨基-Glc)以及其它如实施例1中所定义的取代基]。
                     实施例4
环([Asn(β-D-2-脱氧-2-乙酰氨基-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))(序列4)[式I)化合物，式中：R4＝-CH2-CO-NH-(β-D-2-脱氧-2-乙酰氨基-Glc)以及如实施例1中所定义的其它取代基]。
                     实施例5
环([Nle-Asp-Trp-Phe-Dap-Asn(β-D-2-脱氧-2-乙酰氨基-Glc)环(2β-5β))(序列5)[式I)化合物，式中：R1＝-CH2-CO-NH-(β-D-2-脱氧-2-乙酰氨基-Glc)，R4＝-(CH2)3-CH3]以及其它如实施例1中所定义的取代基]。
                     实施例6
环([Asn(β-D-呋喃核糖基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))(序列6)[式I)化合物，式中：CH2＝-CH2-CO-NH-(β-D-呋喃核糖基)以及其它如实施例1中所定义的取代基]。
                     实施例7
环([Ser(β-D-呋喃核糖基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))(序列7)[式I)化合物，式中：R4＝-CH2-O-(β-D-呋喃核糖基)，以及其它如实施例1中所定义的取代基]。
                     实施例8
环([Asn(β-L-呋喃阿拉伯糖基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))(序列8)[式I)化合物，式中：R4＝CH2＝-CO-CO-NH-(β-L-呋喃阿拉伯糖基)以及其它如实施例1中所定义的取代基]。
                     实施例9
环([Ser(β-L-呋喃阿拉伯糖基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))(序列9)[式I)化合物，式中：R4＝-CH2-O(β-L-呋喃阿拉伯糖基)以及其它如实施例1中所定义的取代基]。
                     实施例10
环([Asn(β-D-吡喃甘露糖基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))(序列10)[式I)化合物，式中：R4＝-CH2-CO-NH-(β-D-呋喃甘露糖基)以及其它如实施例1中所定义的取代基]。
                     实施例11
环([Ser(β-D-吡喃甘露糖基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))(序列11)[式I)化合物，式中：R4＝-CH2-O-(β-D-吡喃甘露糖基)以及其它如实施例1中所定义的取代基]。
                     实施例12
环([Asn(β-D-吡喃半乳糖基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))(序列12)[式I)化合物，式中：R4＝-CH2-CO-NH-(β-D-呋喃半乳糖基)以及其它如实施例1中所定义的取代基]。
                     实施例13
环([Ser(β-D-吡喃半乳糖基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))(序列13)[式I)化合物，式中：R4＝-CH2-O-(β-D-呋喃半乳糖基)以及其它如实施例1中所定义的取代基]。
                     实施例14
环([Asn(β-D-吡喃葡糖醛酰)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))(序列14)[式I)化合物，式中：R4＝-CO-CO-NH-(β-D-吡喃葡糖醛酰)以及其它如实施例1中所定义的取代基]。
                     实施例15
环([Ser(β-D-吡喃葡糖醛酰)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))(序列15)[式I)化合物，式中：R4＝-CH2-O-(β-D-吡喃葡糖醛酰)以及其它如实施例1中所定义的取代基]。
                     实施例16
环([Asn(1-脱氧-山梨糖醇-1-基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))(序列16)[式I)化合物，式中：R4＝-CH2-CO-NH-(1-脱氧-山梨糖醇-1-基)以及其它如实施例1中所定义的取代基]。
                     实施例17
环([Asn[4-O-(α-D-Glc)-β-D-Glc]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环-(2β-5β))(序列17)[式I)化合物，式中：R4＝-CH2-CO-NH-[4-O-(α-D-Glc)-β-D-Glc)]以及其它如实施例1中所定义的取代基]。
                     实施例18
环([Asn[4-O-(α-D-吡喃半乳糖基)-β-D-Glc]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))(序列18)[式I)化合物，式中：R4＝-CH2-CO-NH-[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-β-D-Glc)-β-D-Glc]以及其它如实施例1中所定义的取代基]。
                     实施例19
环([Asn[O-α-D-Glc-(1→4)-O-α-D-Glc-(1→4)-α-D-Glc]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环-(2β-5β))(序列19)[式I)化合物，式中：R4＝-CH2-CO-NH-[O-α-D-Glc-(1-4)-O-α-D-Glc-(1-4)-α-D-Glc]以及其它如实施例1中所定义的取代基]。
                     实施例20
环([Asn(D-2-脱氧-吡喃葡糖-2-基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))(序列20)[式I)化合物，式中：R4＝-CH2-CO-NH-(D-2-脱氧-吡喃葡糖-2-基)以及其它如实施例1中所定义的取代基]。
                     实施例21
环([Dap(D(-)-奎尼酰基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))(序列21)[式I)化合物，式中：R4＝-CH2-NH-[D(-)-奎尼酰基]，以及其它如实施例1中所定义的取代基]。
                     实施例22
环([Dap[D-葡糖酰]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))(序列22)[式I)化合物，式中：R4＝-CH2-NH-(D-葡糖酰基)以及其它如实施例1中所定义的取代基]。
                     实施例23
环([Dap(D-葡糖醛酰基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))(序列23)[式I)化合物，式中：R4＝-CH2-NH-(D-葡糖醛酰基)以及其它如实施例1中所定义的取代基]。
                     实施例24
环(Dap(2-磺基-苯甲酰基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))(序列24)[式I)化合物，式中：R4＝-CH2-NH-CO-C6H4-SO3H以及其它如实施例1中所定义的取代基]。
                     实施例25
环([Asn(4-磺基-苯基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))(序列25)[式I)化合物，式中：R4＝CH2-CO-NH-C6H4-SO3H以及其它如实施例1中所定义的取代基]。
                     实施例26
环([Asn(β-L-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))(序列26)[式I)化合物，式中：R4＝-CH2-CO-NH(β-L-Glc)以及其它如实施例1中所定义的取代基]。
                     实施例27
环([Asn(β-D-脱氧-吡喃葡糖-2-基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]-环(2β-5β))(序列27)[式I)化合物，式中：R4＝-CH2-CO-NH-(D-2-脱氧-吡喃葡糖-2-基)以及其它如实施例1中所定义的取代基]。
                     实施例28
环([Asn(D-2-脱氧-吡喃甘露糖-2-基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]-环(2β-5β))(序列28)[式I)化合物，式中：R4＝-CH2-CO-NH-(D-2-脱氧-吡喃甘露糖-2-基)以及其它如实施例1中所定义的取代基]。
                     实施例29
环([Asn(D-2-脱氧-吡喃半乳糖-2-基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]-环(2β-5β))(序列29)[式I)化合物，式中：R4＝-CH2-CO-NH-(D-2-脱氧-吡喃半乳糖-2-基)以及其它如实施例1中所定义的取代基]。
                     实施例30
环([Asn(β-D-吡喃木糖基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))(序列30)[式I)化合物，式中：R4＝-CH2-CO-NH-(β-D-吡喃木糖基)以及其它如实施例1中所定义的取代基]。
                     实施例31
环([Asn(3-磺基-丙酰基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))(序列31)[式I)化合物，式中：R4＝-CH2-CO-NH-(3-磺基-丙酰基)以及其它如实施例1中所定义的取代基]。
                     实施例32
环([Dap(赖氨酰)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))(序列32)[式I)化合物，式中：R4＝-CH2-CO-NH-(赖氨酰基)以及其它如实施例1中所定义的取代基]。
                     实施例33
环([Dap(精氨酰)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))(序列33)[式I)化合物，式中：R4＝-CH2-CO-NH-(精氨酰基)以及其它如实施例1中所定义的取代基]。
                     实施例34
环([Dap(4-O-β-D-吡喃半乳糖基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))(序列34)[式I)化合物，式中：R4＝-CH2-CO-NH-(4-O-β-D-吡喃半乳糖基)以及其它如实施例1中所定义的取代基]。
                     实施例35
环([Asn(2-脱氧-2-三氟乙酰氨基-β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))(序列35)[式I)化合物，式中：R4＝-CH2-CO-NH-(2-脱氧-2-三氟乙酰氨基-β-D-Glc)以及其它如实施例1中所定义的取代基]。
                      生物活性
本发明的化合物作为激动剂或者拮抗剂而影响神经激肽A(NKA)的能力可以通过兔肺动脉(RPA)体外试验(Rovero等人，“神经肽”(Neuropeptides)，1989，13，263-270)进行测评，而其活性指标pKB(分离常数的反对数)则可如Jenkinson等人，TiPS，12，53-56，1991中所述进行测定。例如，化合物2表现出的pKB＝8.67。本发明的产物的作为激动剂或拮抗剂而影响NKA受体的能力还可以在体内试验中通过对麻醉的小鼠静脉给药以抑制激动剂[β-Ala8]NKA(4-10)诱导的膀胱收缩作用而进行评价(见于Maggi等人，“药理实验治疗杂志”(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，1991，257，1172)。比如，如在不同的时间所评估的，静脉注射10nmol/kg量的化合物1可以产生50-70％的抑制效应。该效应的持续时间超过3小时。
缩写：
Asn(β-D-Glc)：Ng-(-D-吡喃葡糖基)-L-天冬酰胺Asn[(Ac4O)-β-D-Glc]：Ng-(2，3，4，6-四-氧-乙酰-β-D-吡喃葡糖基)-L-天冬酰胺
Fmoc-Asn[(Ac4O)-β-D-Glc]-OPfp：Ng-(2，3，4，6-四-氧-乙酰-β-D-吡喃葡糖基)Na-(芴-9-基甲氧羰基)-L-天冬酰胺五氟苯酯(esthere)
Ser(β-D-Glc)：Og-(β-D-吡喃葡糖基)L-天冬酰胺Ser[(Bz4O)-β-D-Glc]：Og-(2，3，4，6-四-氧-苯甲酰-β-D-吡喃葡糖基)L-天冬酰胺
Fmoc-Ser[(Bz4O)-β-D-Glc]-OPfp：Og-(2，3，4，6-四-氧-苯甲酰-β-D-吡喃葡糖)Na-(芴-9-基甲氧羰基)-L-丝氨酸五氟苯酯(esther)
Glc：吡喃葡糖基
                          序列表
(1)一般资料
(i)申请人：
(A)名称：A.MENARINI INDUSTRIE FARMACEUTICHERIUNITE Srl；
(B)街道：Via Sette Santi，3号；
(C)城市：Firenze；
(D)州：Firenze；
(E)国家：意大利；
(F)邮编(ZIP)：50131
(G)电话：055-56801
(H)传真：055-5680615
(ii)发明名称：二环化合物，其制备和在药物组合物中的应用
(iii)序列数目：35
(iv)计算机可读形式：
(A)媒介类型：软盘
(B)计算机：IBM PC兼容机
(C)操作系统：PC-DOS/MS-DOS
(D)软件：PatentIn Release#1.0，#1.25版本(EPO)
(V)在先申请资料：
(A)申请号：IT FI 95 A 000044
(B)申请日：1995年3月13日
(vi)当前申请资料：
(A)申请号：
(B)申请日：
(C)分类：
(2)序列1的资料：
(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸；
(B)类型：氨基酸；
(C)链型：单股
(D)拓朴结构：二环
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：5
(C)其它信息：Xaa是Dap，即二氨基丙酰
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1
(C)其它信息：Asn是Asn(β-D-Glc)，式中的Glc是吡喃葡糖
             基
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点；
(B)位置：1和6；
(C)其它信息：Asn和Leu结合在一起形成第一个环
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点；
(B)位置：2和5
(C)其它信息：Asp和Dap结合在一起构成第二个环
(xi)序列描述：序列1：
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
1               5
(2)序列2的资料：
(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸；
(B)类型：氨基酸；
(C)链型：单股
(D)拓朴结构：二环
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：5
(D)其它信息：Xaa是Dap，即二氨基丙酰
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1
(D)其它信息：Ser是Ser(β-D-Glc)，式中的Glc是吡喃葡糖
             基
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点；
(B)位置：1和6；
(D)其它信息：Ser和Leu结合在一起形成第一个环
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点；
(B)位置：2和5
(D)其它信息：Asp和Dap结合在一起构成第二个环
(xi)序列描述：序列2：
Ser Asp Trp Phe Xaa Leu
1               5
(2)序列3的资料：
(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸；
(B)类型：氨基酸；
(C)链型：单股
(D)拓朴结构：二环
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：5
(C)其它信息：Xaa是Dap，即二氨基丙酰
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1
(D)其它信息：Asn是Asn(β-D-2-脱氧-2-氨基-Glc)，
             式中的Glc是吡喃葡糖基
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1和6；
(D)其它信息：Asn和Leu结合在一起形成第一个环
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：2和5
(D)其它信息：Asp和Dap结合在一起构成第二个环
(xi)序列描述：序列3：
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
1               5
(2)序列4的资料：
(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸；
(B)类型：氨基酸；
(C)链型：单股
(D)拓朴结构：二环
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：5
(C)其它信息：Xaa是Dap，即二氨基丙酰
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1
(D)其它信息：Asn是Asn(β-D-2-脱氧-2-氨基-Glc)，
             式中的Glc是吡喃葡糖基
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1和6；
(D)其它信息：Asn和Leu结合在一起形成第一个环
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：2和5
(D)其它信息：Asp和Dap结合在一起构成第二个环
(xi)序列描述：序列4：
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
1               5
(2)序列5的资料：
(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸；
(B)类型：氨基酸；
(C)链型：单股
(D)拓朴类型：二环
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1
(D)其它信息：Xaa是NLe，即正亮氨酸
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：5
(D)其它信息：Xaa是Dap，即二氨基丙酰
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点；
(B)位置：6
(D)其它信息：Asn和Asn(β-D-2-脱氧-2-乙酰氨基-
             Glc)，式中Glc是吡喃葡糖基
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1和6
(D)其它信息：Nle和Asn结合在一起构成第一个环
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：2和5
(D)其它信息：Asp和Dap结合在一起构成第二个环
(xi)序列描述：序列5：
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu
1               5
(2)序列6的资料：
(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸；
(B)类型：氨基酸；
(C)链型：单股
(D)拓朴结构：二环
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：5
(D)其它信息：Xaa是Dap，即二氨基丙酰
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1
(C)其它信息：Asn是Asn(β-D-呋喃核糖基)
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1和6
(D)其它信息：Asn和Leu结合在一起形成第一个环
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：2和5
(D)其它信息：Asp和Dap结合在一起构成第二个环
(xi)序列描述：序列6：
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
1               5
(2)序列7的资料：
(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸；
(B)类型：氨基酸；
(C)链型：单股
(D)拓朴结构：二环
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：5
(D)其它信息：Xaa是Dap，即二氨基丙酰
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1
(D)其它信息：Ser是Ser(β-D-呋喃核糖基)
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1和6
(D)其它信息：Ser和Leu共同结合成第一个环
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：2和5
(D)其它信息：Asp和Dap共同结合成第二个环
(xi)序列描述：序列7：
Ser Asp Trp Phe Xaa Leu
     1            5
(2)序列8的资料：
(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸；
(B)类型：氨基酸；
(C)链型：单股
(D)拓朴结构：二环
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：5
(D)其它信息：Xaa是Dap，即二氨基丙酰
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1
(D)其它信息：Asn是Asn(β-L-呋喃阿拉伯糖基)
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1和6
(D)其它信息：Asn和Asn共同连接成第一个环
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：2和5
(D)其它信息：Asp和Dap共同连接成第二个环
(xi)序列描述：序列8：
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
1               5
(2)序列9的资料：
(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸；
(B)类型：氨基酸；
(C)链型：单股
(D)拓朴结构：二环
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：5
(D)其它信息：Xaa是Dap，即二氨基丙酰
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1
(D)其它信息：Ser是Ser(β-L-呋喃阿拉伯糖基)
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1和6
(D)其它信息：Ser和Leu结合在一起构成第一个环
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：2和5
(D)其它信息：Asp和Dap结合在一起构成第二个环
(xi)序列描述：序列9：
Ser Asp Trp Phe Xaa Leu
1               5
(2)序列10的资料：
(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单股
(D)拓朴结构：二环
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：5
(D)其它信息：Xaa是Dap，即二氨基丙酰
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1
(D)其它信息：Asn是Asn(β-D-吡喃甘露糖基)
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1和6
(D)其它信息：Asn和Leu共同结合成第一个环
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：2和5
(D)其它信息：Asp和Dap结合成第二个环
(xi)序列描述：序列10：
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
1               5
(2)序列11的资料：
(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸；
(B)类型：氨基酸；
(C)链型：单股
(D)拓朴结构：二环
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：5
(D)其它信息：Xaa是Dap，即二氨基丙酰
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1
(D)其它信息：Ser是Ser(β-D-吡喃甘露糖基)
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1和6
(C)其它信息：Ser和Leu共同结合成第一个环
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：2和5
(C)其它信息：Asp和Dap结合在一起构成第二个环
(xi)序列描述：序列11：
Ser Asp Trp Phe Xaa Leu
1               5
(2)序列12的资料：
(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸；
(B)类型：氨基酸；
(C)链型：单股
(D)拓朴结构：二环
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：5
(D)其它信息：Xaa是Dap，即二氨基丙酰
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1
(D)其它信息：Asn是Asn(β-D-吡喃半乳糖基)
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1和6
(D)其它信息：Asn和Leu共同结合成第一个环
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：2和5
(D)其它信息：Asp和Dap共同结合成第二个环
(xi)序列描述：序列12：
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
1               5
(2)序列13的资料：
(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单股
(D)拓朴结构：二环
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：5
(D)其它信息：Xaa是Dap，即二氨基丙酰
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1
(D)其它信息：Ser是Ser(β-D-吡喃半乳糖基)
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1和6
(D)其它信息：Ser和Leu共同结合成第一个环
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：2和5
(D)其它信息：Asp和Dap结合在一起构成第二个环
(xi)序列描述：序列13：
Ser Asp Trp Phe Xaa Leu
1               5
(2)序列14的资料：
(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单股
(D)拓朴结构：二环
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：5
(D)其它信息：Xaa是Dap，即二氨基丙酰
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1
(D)其它信息：Asn是Asn(β-D-吡喃葡糖醛酰)
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1和6
(D)其它信息：Asn和Leu共同连接成第一个环
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：2和5
(D)其它信息：Asp和Dap共同结合成第二个环
(xi)序列描述：序列14：
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
1               5
(2)序列15的资料：
(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸；
(B)类型：氨基酸；
(C)链型：单股
(D)拓朴结构：二环
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：5
(D)其它信息：Xaa是Dap，即二氨基丙酰
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1
(D)其它信息：Ser是Ser(β-D-吡喃葡糖醛酰基)
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1和6
(D)其它信息：Ser和Leu结合在一起结合构成第一个环
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：2和5
(D)其它信息：Asp和Dap结合在一起构成第二个环
(xi)序列描述：序列15：
Ser Asp Trp Phe Xaa Leu
1               5
(2)序列16的资料：
(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单股
(D)拓朴结构：二环
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：5
(D)其它信息：Xaa是Dap，即二氨基丙酰
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1
(D)其它信息：Asn是Asn(1-脱氧-山梨醇-1-基)
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1和6
(D)其它信息：Asn和Leu结合在一起构成第一个环
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：2和5
(D)其它信息：Asp和Dap结合在一起构成第二个环
(xi)序列描述：序列16：
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
1               5
(2)序列17的资料：
(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸；
(B)类型：氨基酸；
(C)链型：单股
(D)拓朴结构：二环
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：5
(D)其它信息：Xaa是Dap，即二氨基丙酰
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1
(D)其它信息：Asn是Asn[4-O-(α-D-Glc)-β-D-Glc]，
             式中Glc是吡喃葡萄糖基
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1和6
(D)其它信息：Asn和Leu结合在一起构成第一个环
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：2和5
(D)其它信息：Asp和Dap结合在一起构成第二个环
(xi)序列描述：序列17：
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
1               5
(2)序列18的资料：
(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸；
(B)类型：氨基酸；
(C)链型：单股
(D)拓朴结构：二环
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：5
(D)其它信息：Xaa是Dap，即二氨基丙酰
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1
(D)其它信息：Asn是Asn[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基-β-
             D-Glc]
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1和6
(D)其它信息：Asn和Leu结合在一起构成第一个环
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(D)位置：2和5
(D)其它信息：Asp和Dap结合在一起构成第二个环
(xi)序列描述：序列18：
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
1               5
(2)序列19的资料：
(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸；
(B)类型：氨基酸；
(C)链型：单股
(D)拓朴结构：二环
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：5
(D)其它信息：Xaa是Dap，即二氨基丙酰
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1
(D)其它信息：Asn是Asn[O-α-D-Glc-(1→4)-O-α-
             D-Glc-(1→4)-α-D-Glc]式中的Glc是吡
             喃葡萄糖基
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1和6
(D)其它信息：Asn和Leu共同连接成第一个环
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：2和5
(D)其它信息：Asp和Dap共同结合成第二个环
(xi)序列描述：序列19：
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
1               5
(2)序列20的资料：
(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸；
(B)类型：氨基酸；
(C)链型：单股
(D)拓朴结构：二环
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：5
(D)其它信息：Xaa是Dap，即二氨基丙酰
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1
(D)其它信息：Asn是Asn(D-2-脱氧-吡喃葡萄糖-2-基)
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1和6
(D)其它信息：Asn和Leu结合在一起构成第一个环
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：2和5
(D)其它信息：Asp和Dap结合在一起构成第二个环
(xi)序列描述：序列20：
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
1               5
(2)序列21的资料：
(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸；
(B)类型：氨基酸；
(C)链型：单股
(D)拓朴结构：二环
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1
(D)其它信息：Xaa是Dap[D(-)-奎尼酰基]
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：5
(D)其它信息：Xaa是Dap，即二氨基丙酰基
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1和6
(D)其它信息：Dap[D(-)-奎尼酰基]和Leu结合在一起构成第一个环
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：2和5
(D)其它信息：Asp和Dap结合在一起构成第二个环
(xi)序列描述：序列21：
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu
1               5
(2)序列22的资料：
(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸；
(B)类型：氨基酸；
(C)链型：单股
(D)拓朴结构：二环
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1
(D)其它信息：Xaa是Dap[D-葡糖酰基]
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：5
(D)其它信息：Xaa是Dap，即二氨基丙酰
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1和6
(D)其它信息：Dap[D-葡糖酰基]和Leu共同连接成第一个环
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：2和5
(D)其它信息：Asp和Dap共同连接成第二个环
(xi)序列描述：序列22：
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu
1               5
(2)序列23的资料：
(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸；
(B)类型：氨基酸；
(C)链型：单股
(D)拓朴结构：二环
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1
(D)其它信息：Xaa是Dap，[D-葡萄酰基]
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：5
(D)其它信息：Xaa是Dap，即二氨基丙酰
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1和6
(D)其它信息：Dap[D-葡萄酰基]和Leu结合在一起构成第一个环
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：2和5
(D)其它信息：Asp和Dap结合在一起构成第二个环
(xi)序列描述：序列23：
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu
1               5
(2)序列24的资料：
(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸；
(B)类型：氨基酸；
(C)链型：单股
(D)拓朴结构：二环
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1
(D)其它信息：Xaa是Dap(磺基-苯甲酰)
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：5
(D)其它信息：Xaa是Dap，即二氨基丙酰
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1和6
(D)其它信息：Dap(磺基-苯甲酰)和Leu结合在一起构成第一个环
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：2和5
(D)其它信息：Asp和Dap结合在一起构成第二个环
(xi)序列描述：序列24：
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu
1               5
(2)序列25的资料：
(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸；
(B)类型：氨基酸；
(C)链型：单股
(D)拓朴结构：二环
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1
(D)其它信息：Asn是Asn(4-磺基-苯基)
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：5
(D)其它信息：Xaa是Dap，即二氨基丙酰
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1和6
(D)其它信息：Asn和Leu共同结合成第一个环
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：2和5
(D)其它信息：Asp和Dap共同连接成第二个环
(xi)序列描述：序列25：
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
1               5
(2)序列26的资料：
(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单股
(D)拓朴类型：二环
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1
(D)其它信息：Asn是Asn(β-L-Glc)，式中的Glc是吡喃葡萄
             糖基
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：5
(D)其它信息：Xaa是Dap，即二氨基丙酰
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1和6
(D)其它信息：Asn和Leu结合在一起构成第一个环
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：2和5
(D)其它信息：Asp和Dap结合在一起构成第二个环
(xi)序列描述：序列26：
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
1               5
(2)序列27的资料：
(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸；
(B)类型：氨基酸；
(C)链型：单股
(D)拓朴结构：二环
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1
(D)其它信息：Asn是Asn(β-D-2-脱氧-吡喃葡糖-2-基)
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：5
(D)其它信息：Xaa是Dap，即二氨基丙酰
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1和6
(D)其它信息：Asn和Leu结合在一起构成第一个环
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：2和5
(D)其它信息：Asp和Dap结合在一起构成第二个环
(xi)序列描述：序列27：
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
1               5
(2)序列28的资料：
(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸；
(B)类型：氨基酸；
(C)链型：单股
(D)拓朴结构：二环
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1
(D)其它信息：Asn是Asn(D-2-脱氧-吡喃甘露糖-2-基)
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：5
(D)其它信息：Xaa是Dap，即二氨基丙酰
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1和6
(D)其它信息：Asn和Leu结合在一起构成第一个环
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：2和5
(D)其它信息：Asp和Dap结合在一起构成第二个环
(xi)序列描述：序列28：
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
1               5
(2)序列29的资料：
(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸；
(B)类型：氨基酸；
(C)链型：单股
(D)拓朴类型：二环
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1
(D)其它信息：Asn是Asn(D-2-脱氧-吡喃半乳糖-2-基)
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：5
(D)其它信息：Xaa是Dap，即二氨基丙酰
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1和6
(D)其它信息：Asn和Leu结合在一起构成第一个环
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：2和5
(D)其它信息：Asp和Dap结合在一起构成第二个环
(xi)序列描述：序列29：
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
1               5
(2)序列30的资料：
(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸；
(B)类型：氨基酸；
(C)链型：单股
(D)拓朴结构：二环
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1
(D)其它信息：Asn是Asn(β-D-吡喃木糖基)
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：5
(D)其它信息：Xaa是Dap，即二氨基丙酰
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1和6
(D)其它信息：Asn和Leu结合在一起构成第一个环
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：2和5
(D)其它信息：Asp和Dap结合在一起构成第二个环
(xi)序列描述：序列30：
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
1               5
(2)序列31的资料：
(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单股
(D)拓朴结构：二环
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1
(D)其它信息：Asn是Asn(3-磺基-丙酰基)
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：5
(D)其它信息：Xaa是Dap，即二氨基丙酰
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1和6
(D)其它信息：Asn和Leu结合在一起构成第一个环
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：2和5
(D)其它信息：Asp和Dap结合在一起构成第二个环
(xi)序列描述：序列31：
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
1               5
(2)序列32的资料：
(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸；
(B)类型：氨基酸；
(C)链型：单股
(D)拓朴结构：二环
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1
(D)其它信息：Xaa是Dap(赖氨酰)
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：5
(D)其它信息：Xaa是Dap，即二氨基丙酰
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1和6
(D)其它信息：Dap(赖氨酰)和Leu结合在一起构成第一个环
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：2和5
(D)其它信息：Asp和Dap结合在一起构成第二个环
(xi)序列描述：序列32：
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu
1               5
(2)序列33的资料：
(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸；
(B)类型：氨基酸；
(C)链型：单股
(D)拓朴结构：二环
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1
(D)其它信息：Xaa是Dap(精氨酰)
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：5
(D)其它信息：Xaa是Dap，即二氨基丙酰
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1和6
(D)其它信息：Dap(精氨酰)和Leu结合在一起构成第一个环
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：2和5
(D)其它信息：Asp和Dap结合在一起构成第二个环
(xi)序列描述：序列33：
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu
     1            5
(2)序列34的资料：
(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单股
(D)拓朴结构：二环
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1
(D)其它信息：Xaa是Dap(4-O-β-D-吡喃半乳糖基)
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：5
(D)其它信息：Xaa是Dap，即二氨基丙酰
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1和6
(D)其它信息：Dap(4-O-β-吡喃半乳糖基)和Leu结合在一起构成第一个环
(ix)特征：
(B)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：2和5
(D)其它信息：Asp和Dap结合在一起构成第二个环
(xi)序列描述：序列34：
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu
1               5
(2)序列35的资料：
(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸；
(B)类型：氨基酸；
(C)链型：单股
(D)拓朴结构：二环
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1
(D)其它信息：Asn和Asn(2-脱氧-2-三氟-乙酰氨基-β-D
             -Glc，式中的Glc是吡喃萄葡糖基)
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：5
(D)其它信息：Xaa是Dap，即二氨基丙酰
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：1和6
(D)其它信息：Asn和Leu结合在一起构成第一个环
(ix)特征：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位置：2和5
(D)其它信息：Asp和Dap结合在一起构成第二个环
(xi)序列描述：序列35：
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu
1               5

Claims (15)

1.通式如下的二环化合物：
式中：相同的或彼此不同的X1，X2，X3，X4，X5和X6代表-NR′CO-或-CONR′-基，其中R′是H或者C1-3烷基；Y选自-NRCO-，-CONR-或-SS-，其中R是H或者C1-3烷基；
在相同的或者彼此不同的R1，R2，R3和R4中，至少有一个是亲水基而其余的则是疏水基；可以是相同或不同的m和n分别是从1到4的整数。
2.按照权利要求1所述的化合物，其中疏水基分别选自以下基团：
a)对应于CnH2n+1的基团，式中n＝0，1-4；
b)对应于CnH2n-U-W的直链或支链烷基，式中n＝1-4；U＝O，COO，CONH，S，而W为具有1到15个碳原子的烷基，芳基或者烷芳基
c)(CH2)n-C6H3-A-B，式中：n＝0，1-3；A和B相同或者彼此不同，且位于邻，间或对位中任何位置上，A和B各自代表H，卤素，OR，NHR，NR2，CH3，SR，这里R是少于10个碳原子的烷基，芳基或者烷芳基；
d)(CH2)n-C6H10R′，式中n＝0，1-3而R′＝H，C1-3烷基；
e)(CH2)n-杂环基，式中n＝0，1-3，且杂环基是指咪唑-2-基，吲哚-3-基，呋喃-3-基，吡啶-3-基，咪唑-3-基；
f)-(CH2)s-基，式中s＝3，4，末端被OH取代或与芳基缩合，其与两个相邻的X1-6基之一环化以便产生脯氨酸，羟脯氨酸，八氢吲哚-2-羧酸，四氢异喹啉酸侧链；
g)天然的疏水氨基酸侧链；
h)天然的亲水氨基酸侧链，其经过适当的取代从而使其变成疏水性的；
i)非天然的疏水氨基酸侧链，其选自：正亮氨酸，正缬氨酸，别异亮氨酸，环己基甘氨酸(Chg)，α-氨基-正-丁酸(Aba)，环己基丙氨酸(Cha)，氨基苯基丁酸(Pba)，在苯环的邻，间，对位上用一个或者多个下列基团，单或者双取代的苯丙氨酸：C1-10烷基，C1-10烷氧基，卤素；β-2-噻吩丙氨酸，β-3-噻吩丙氨酸，β-2-呋喃丙氨酸，β-3-呋喃丙氨酸，β-2-吡啶丙氨酸，β-3-吡啶丙氨酸，β-4-吡啶丙氨酸，β-(1-萘基)丙氨酸，β-(2-萘基)丙氨酸，O-烷基化丝氨酸-苏氨酸-酪氨酸-衍生物，S-烷基半胱氨酸，S-烷基高半胱氨酸，N-烷基赖氨酸，N-烷基鸟氨酸，N-烷基2，3二氨基丙酸。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中(g)段的疏水氨基酸侧链是选自以下氨基酸的氨基酸侧链：甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，色氨酸，脯氨酸，组氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中(h)段的经过合适取代的亲水性氨基酸侧链是选自以下氨基酸的氨基酸侧链：丝氨酸，苏氨酸，半胱氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，叔-羧基谷氨酸，精氨酸，鸟氨酸，赖氨酸。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中亲水基选自L-Q基，式中L是化学键或者是直链的或支链的C1-6烷基，而Q选自：
i)羟基，胺基，胍基，羧基，硫酸根，膦酸根，磷酸根；
ii)含有一个或者多个羟基，胺基，胍基，羧基，硫酸根，磷酸根的直链，支链或者环状C1-6烷基链；
iii)用羟基，氨基，胍基，羧基，硫酸根，磷酸根在邻，间，对位上进行单，双或者三取代的芳香基；
iv)基团M，OM，CONHM，NHCOM，其中M是亲水基；
v)i)-iv)所述的亲水基，其用生物水解的，改变亲水基团的基团来保护。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中M基选自：
i)末端取代的单-，双-，三-糖苷残基；
ii)带有一个或者多个羟基，胺基，胍基，羧基，硫酸根，膦酸根，磷酸根的直链，支链或环状C1-6烷基链。
7.根据权利要求6所述的式(I)化合物，其中糖苷残基选自：α或者β型的D或L系列的己糖或者戊糖，其中：全部碳原子都带有一个游离的或保护的羟基、一个或多个羟基被氢，氨基或者酰氨取代、或己糖的C6和戊糖的C5是羧基的部分；且末端带有的2或者3个糖苷单元是通过α或β构型的糖苷键相连接。
8.根据权利要求7所述的通式(I)的化合物，其中糖苷残基选自：D或L核糖，D或L阿拉伯糖，D或L木糖，D或L来苏糖，D或L阿洛糖，D或L阿卓糖，D或L葡萄糖，D或L甘露糖，D或L古洛糖，D或L艾杜糖，D或L半乳糖，D或L塔罗糖，D或L阿洛酮糖，D或L果糖，D或L山梨糖，D或L塔格糖；5-脱氧-D或L-阿拉伯糖，2-脱氧-D或L-葡萄糖，2-脱氧-D或L-半乳糖，2-脱氧-D或L-阿拉伯糖，2-脱氧-D或L-核糖，D或L墨角藻糖，D或L-ramnose；D-葡糖胺，D-甘露糖胺，D-半乳糖胺，daunosamine，acosamine及其和低级脂肪酸的N-酰化衍生物，即带有N-甲酰，乙酰，丙酰，丁酰残基；葡糖醛酸，半乳糖醛酸，纤维素二糖，乳糖，麦芽糖，D-乳糖胺，纤维素三糖，麦芽三糖；三(羟甲基)甲基，D或L阿糖醇，D或L赤醇，D或L鳄梨糖醇，D或L核糖醇，D或L山梨糖醇，D或L木糖醇；或者那些衍生于酒石酸，葡糖二酸，葡糖酸，bycine，奎尼酰基，粘酸，氨基葡糖酸的残基的基团。
9.根据权利要求1所述的通式(I)化合物，式中：如果R1和R4基有一个或者两个都是亲水性的，那么R2和R3基则都是疏水性的。
10.根据权利要求1所述的通式(I)化合物，式中：如果R1和R4基有一个或者两个都是疏水性的，那么R2和R3基则都是亲水性的。
11.根据权利要求1所述的化合物，其如下文所示：
i)序列1化合物：环([Asn(β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))，
ii)序列2化合物：环([Ser(β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))，
iii)序列3化合物：环([Asn(β-D-2-脱氧-2-氨基-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β)，
iv)序列4化合物：环([Asn(β-D-2-脱氧-2-乙酰氨基-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β)，
v)序列5化合物：环([Nle-Asp-Trp-Phe-Dap-Asn(β-D-2-脱氧-2-乙酰氨基-Glc)环(2β-5β)，
vi)序列6化合物：环([Asn(β-D-呋喃核糖基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))，
vii)序列7化合物：环([Ser(β-D-呋喃核糖基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))，
viii)序列8化合物：环([Asn(β-L-呋喃阿拉伯糖基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))，
ix)序列9化合物：环([Ser(β-L-阿拉伯呋喃糖基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β)，
x)序列10化合物：环([Asn(β-D-吡喃甘露糖基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))，
xi)序列11化合物：环([Ser(β-D-吡喃甘露糖基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))，
xii)序列12化合物：环([Asn(β-D-吡喃半乳糖基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))，
xiii)序列13化合物：环([Ser(β-D-吡喃半乳糖基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))，
xiv)序列14化合物：环([Asn(β-D-吡喃葡糖醛酰)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β)，
xv)序列15化合物：环([Ser(β-D-吡喃葡糖醛酰)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))，
xvi)序列16化合物：环([Asn(1-脱氧-山梨糖醇-1-基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))，
xvii)序列17化合物：环([Asn[4-O-(α-D-Glc)-β-D-Glc]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环-(2β-5β))，
xviii)序列18化合物：环([Asn[4-O-(α-D-吡喃半乳糖)-β-D-Glc]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))，
xix)序列19化合物：环([Asn[O-α-D-Glc-(1→4)-O-α-D-Glc-(1→4)-α-D-Glc]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环-(2β-5β))，
xx)序列20化合物：环([Asn(D-2-脱氧-吡喃葡糖-2-基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))，
xxi)序列2 1化合物：环([Dap(D(-)-奎尼酰基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))，
xxii)序列22化合物：环([Dap[D-葡糖酰基]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))，
xxiii)序列23化合物：环([Dap(D-葡糖醛基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))，
xxiv)序列24化合物：环([Dap(2-磺基-苯甲酰基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))，
xxv)序列25化合物：环([Asn(4-磺基-苯基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))，
xxvi)序列26化合物：环([Asn(β-L-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))，
xxvii)序列27化合物：环([Asn(β-D-2-脱氧-吡喃葡糖-2-基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))，
xxviii)序列28化合物：环([Asn(β-D-2-脱氧-吡喃甘露糖-2-基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))，
xxix)序列29化合物：环([Asn(D-2-脱氧-吡喃半乳糖-2-基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β)，
xxx)序列30化合物：环([Asn(β-D-吡喃木糖)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))，
xxxi)序列3 1化合物：环([Asn(3-磺基-丙酰基)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))，
xxxii)序列32化合物：环([Dap(赖氨酰)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β)，
xxxiii)序列33化合物：环([Dap(精氨酰)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))，
xxxiv)序列34化合物：环([Dap(4-O-β-D-吡喃半乳糖)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β))，
xxxv)序列35化合物：环([Asn(2-脱氧-2-三氟乙酰氨基-β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]环(2β-5β)。
12.药物组合物，含有作为活性成分的如权利要求1所述的通式(I)的化合物并且结合有合适的载体。
13.根据权利要求12的药物组合物，所述药物组合物是用于治疗关节炎、哮喘、炎症、肿瘤生长、胃肠运动过强、亨廷顿氏病、神经炎、神经痛、偏头痛、高血压、尿失禁、荨麻疹、类癌瘤症状、流感和伤风的速激肽拮抗剂。
14.权利要求1所述的化合物在制备用作速激肽拮抗剂的药物组合物中的用途。
15.根据权利要求14的用途，所述药物组合物为用于治疗关节炎、哮喘、炎症、肿瘤生长、胃肠运动过强、亨廷顿氏病、神经炎、神经痛、偏头痛、高血压、尿失禁、荨麻疹、类癌瘤症状、流感和伤风的速激肽拮抗剂的药物组合物，其中所包含的权利要求1所述的式(I)产物所构成的活性成分的剂量为0.1-10mg/kg体重。
CNB961937629A 1995-03-13 1996-03-11 二环速激肽拮抗剂,其制备和在药物组合物中的应用 Expired - Lifetime CN1189477C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT95FI000044A IT1277835B1 (it) 1995-03-13 1995-03-13 Composti biciclici, loro preparazione ed uso in composizioni farmaceutiche
ITFI95A000044 1995-03-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1183786A CN1183786A (zh) 1998-06-03
CN1189477C true CN1189477C (zh) 2005-02-16

Family

ID=11351134

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB961937629A Expired - Lifetime CN1189477C (zh) 1995-03-13 1996-03-11 二环速激肽拮抗剂,其制备和在药物组合物中的应用

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6150325A (zh)
EP (1) EP0815126B1 (zh)
JP (1) JP4618821B2 (zh)
KR (1) KR100405009B1 (zh)
CN (1) CN1189477C (zh)
AR (1) AR004476A1 (zh)
AT (1) ATE198481T1 (zh)
AU (1) AU696528B2 (zh)
BG (1) BG63208B1 (zh)
BR (1) BR9607348A (zh)
CZ (1) CZ287372B6 (zh)
DE (1) DE69611438T2 (zh)
DK (1) DK0815126T3 (zh)
EA (1) EA000697B1 (zh)
EE (1) EE03618B1 (zh)
ES (1) ES2155187T3 (zh)
GE (1) GEP20002271B (zh)
GR (1) GR3035676T3 (zh)
HR (1) HRP960117B1 (zh)
HU (1) HU222051B1 (zh)
IL (1) IL117395A (zh)
IT (1) IT1277835B1 (zh)
MX (1) MX9706927A (zh)
NO (1) NO319290B1 (zh)
NZ (1) NZ303982A (zh)
PL (1) PL184147B1 (zh)
PT (1) PT815126E (zh)
RO (1) RO118297B1 (zh)
SK (1) SK281899B6 (zh)
TW (1) TW565572B (zh)
UA (1) UA48962C2 (zh)
WO (1) WO1996028467A1 (zh)
ZA (1) ZA961983B (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6017705A (en) * 1995-03-14 2000-01-25 Ludwig Institute For Cancer Research Isolated nucleic acid molecules which are members of the MAGE-B family and uses thereof
IT1291776B1 (it) * 1997-02-07 1999-01-21 Menarini Ricerche Spa Composti monociclici a quattro residui bifunzionali, aventi azione nk-2 antagonista
IT1304888B1 (it) * 1998-08-05 2001-04-05 Menarini Ricerche Spa Composti monociclici ad azione nk-2 antagonista e formulazioni che licontengono
NZ523310A (en) * 2000-06-12 2005-07-29 Univ Rochester Tachykinin receptor antagonist to block receptors NK1, NK2, and NK3 and treat symptoms of hormonal variation
EP1297826A1 (en) * 2001-09-27 2003-04-02 Menarini Ricerche S.p.A. Nasal pharmaceutical compositions containing a NK-2 antagonist
ITFI20020239A1 (it) * 2002-12-06 2004-06-07 Menarini Ricerche Spa Processo per la preparazione di composti peptidici biciclici.
ITFI20040221A1 (it) * 2004-10-27 2005-01-27 Guidotti & C Spa Composizioni farmaceutiche a base di nk2 antagonisti per uso pediatrico
ITRM20120331A1 (it) 2012-07-12 2014-01-13 Guidotti & C Spa Labor Composizioni pediatriche orali liquide contenenti nepadutant.

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1262902B (it) * 1992-04-15 1996-07-22 Menarini Farma Ind Composti triciclici antagonisti delle tachichinine, loro preparazione e loro uso in composizioni farmaceutiche.

Also Published As

Publication number Publication date
TW565572B (en) 2003-12-11
AU5105996A (en) 1996-10-02
IT1277835B1 (it) 1997-11-12
BG63208B1 (bg) 2001-06-29
EP0815126A1 (en) 1998-01-07
ITFI950044A1 (it) 1996-09-13
UA48962C2 (uk) 2002-09-16
CN1183786A (zh) 1998-06-03
DE69611438D1 (de) 2001-02-08
EE03618B1 (et) 2002-02-15
IL117395A0 (en) 1996-07-23
HU222051B1 (hu) 2003-04-28
AR004476A1 (es) 1998-12-16
HUP9801835A2 (hu) 1999-01-28
EA199700223A1 (ru) 1998-04-30
BR9607348A (pt) 1997-12-30
KR100405009B1 (ko) 2004-05-20
ZA961983B (en) 1997-09-29
ES2155187T3 (es) 2001-05-01
NO974057D0 (no) 1997-09-03
BG101849A (en) 1998-04-30
EA000697B1 (ru) 2000-02-28
JPH11501643A (ja) 1999-02-09
AU696528B2 (en) 1998-09-10
CZ286297A3 (cs) 1998-02-18
SK121297A3 (en) 1998-02-04
PT815126E (pt) 2001-06-29
GEP20002271B (en) 2000-10-25
ATE198481T1 (de) 2001-01-15
IL117395A (en) 1999-12-31
HUP9801835A3 (en) 2000-05-29
ITFI950044A0 (it) 1995-03-13
RO118297B1 (ro) 2003-04-30
NO319290B1 (no) 2005-07-11
HRP960117B1 (en) 2001-06-30
US6150325A (en) 2000-11-21
KR19980703011A (ko) 1998-09-05
MX9706927A (es) 1997-11-29
DK0815126T3 (da) 2001-05-07
EP0815126B1 (en) 2001-01-03
JP4618821B2 (ja) 2011-01-26
CZ287372B6 (en) 2000-11-15
GR3035676T3 (en) 2001-06-29
NZ303982A (en) 1998-04-27
HRP960117A2 (en) 1997-08-31
WO1996028467A1 (en) 1996-09-19
PL322105A1 (en) 1998-01-05
NO974057L (no) 1997-11-07
PL184147B1 (pl) 2002-09-30
EE9700230A (et) 1998-04-15
DE69611438T2 (de) 2001-06-13
SK281899B6 (sk) 2001-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1205220C (zh) 新颖的环孢菌素
CN1305897C (zh) 新肽化合物和其制备方法及含有它们的药物组合物
CN1192773C (zh) 环胺ccr3拮抗剂
CN1057306C (zh) 新的多肽化合物及其制备方法
CN1756763A (zh) 二聚体化肽
CN1041950A (zh) 新型肽酶抑制剂
CN1832959A (zh) 聚乙二醇连接的glp－1化合物
CN1602426A (zh) 从患有类风湿性关节炎的患者中检测自身抗体的方法、肽和检测试剂盒
CN1451017A (zh) 选择性环肽
CN1150419A (zh) 新的法呢基转移酶抑制剂、其制法及其药物组合物
CN1260345A (zh) 酰肼化合物、其制备方法及其药物组合物
CN1535264A (zh) 精氨酸衍生物
CN1065874C (zh) 新的肽及其制备和应用
CN1095724A (zh) 新型肽，其制备及应用
CN1195776C (zh) 肥胖症的治疗
CN1771049A (zh) 生长激素释放抑制因子－多巴胺嵌合类似物
CN1303299A (zh) 关于肽合成的方法以及组合物
CN87108160A (zh) 制备和应用具有活性羰基的唾液酸衍生物的方法
CN1189477C (zh) 二环速激肽拮抗剂,其制备和在药物组合物中的应用
CN1269837C (zh) 一组合成抗菌肽
CN1208318C (zh) 环胺ccr5受体拮抗剂
CN1929860A (zh) HIV gp41衍生肽的位点特异性化学修饰
CN1049166A (zh) Magainin肽的取代类似物
CN1865283A (zh) 固相多肽合成鲑鱼降钙素的制备方法
CN1099040A (zh) 线性粘合抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20050216

EXPY Termination of patent right or utility model