CN1756763A - 二聚体化肽 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了新的肿瘤抗原肽和其癌症疫苗，具体地，肽二聚体，其中由包括至少一个半胱氨酸残基的7－30个氨基酸组成并且能够产生肿瘤抗原肽的两种肽单体相互通过二硫键结合。

Description

二聚体化肽
技术领域
本发明涉及癌症疫苗治疗，更具体地涉及肽二聚体，其可以产生具有诱导细胞毒性T细胞活性的肿瘤抗原肽，还涉及含有该肽二聚体的药物组合物。
背景技术
细胞介导的免疫，尤其细胞毒性T细胞(下文中称作“CTL”)在肿瘤细胞或者病毒感染的细胞的体内排斥中起重要作用。CTLs识别来源于肿瘤抗原蛋白的抗原肽(“肿瘤抗原肽”)和癌细胞上MHC(主要组织相容性复合体)I类抗原(人的MHC I类抗原称为“HLA抗原”)，并攻击和杀死细胞。
肿瘤抗原蛋白的典型实例包括Immunity，卷10：281，1999的表中列出的那些。特定实例包括黑素体抗原如黑素细胞组织特异性蛋白gp100(J.Exp.Med.，179：1005，1994)、MART-1(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91：3515，1994)和酪氨酸激酶(J.Exp.Med.，178：489，1993)，和肿瘤标记，如不同于黑素瘤的肿瘤抗原，如HER2/neu(J.Exp.Med.，181：2019，1995)、CEA(J.Natl.Cancer.Inst.，87：982，1995)和PSA(J.Natl.Cancer.Inst.，89：293，1997)。
肿瘤抗原肽是约8到11个氨基酸的肽，其可以由细胞中蛋白酶对肿瘤抗原蛋白的细胞内加工产生(Cur.Opin.，Immunol.，5：709，1993；Cur.Opi，Immunol.，5：719，1993；Cell，82：13，1995；Immunol.Rev.，146：167，1995)。如上文描述的，如此产生的肿瘤抗原肽作为与MHCI类抗原(HLA抗原)的复合体呈递在细胞表面并被CTLs识别。因此，为了开发利用CTLs破坏肿瘤细胞的癌症免疫治疗剂(癌症疫苗)，非常重要的是鉴定肿瘤抗原蛋白中的肿瘤抗原肽，所述肽能够有效诱导CTLs。
发明公开
本发明的一个目的是提供可以体内使用的来源于肿瘤抗原肽的新的肿瘤抗原。
本发明人已经发现已经证明为肿瘤抗原肽的某些肽含有半胱氨酸残基并且由这些肽组成的二聚体当施用时令人惊奇地表现出相当于单体的诱导CTLs的活性(“CTL-诱导活性”)，从而建立了本发明。
从而，本发明包括下面的内容。
(1)肽二聚体，其中由包括至少一个半胱氨酸残基的7-30个氨基酸组成并且能够产生具有CTL-诱导活性的肿瘤抗原肽的两种肽单体每一种相互通过二硫键结合。
(2)根据上面(1)的肽二聚体，其可以产生具有CTL-诱导活性的肿瘤抗原肽。
(3)根据上面(1)或(2)的肽二聚体，其中两种肽单体通过一个或两个二硫键结合。
(4)根据上面(1)到(3)任一项的肽二聚体，其中肽单体来源于肿瘤抑制基因的表达产物WT1。
(5)根据上面(1)到(4)任一项的肽二聚体，其中肽单体如下：
Cys Xaa Thr Trp Asn Gln Met Asn Xaa(SEQ ID NO：72)
其中2位的Xaa为选自Tyr、Phe、Met和Trp的氨基酸残基；
9位Xaa为选自Phe、Leu、Ile、Trp和Met的氨基酸残基。
(6)根据上面(1)到(4)任一项的肽二聚体，其中肽单体选自下面的肽。
Cys Met Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu       (SEQ ID NO：11)
Asp Phe Lys Asp Cys Glu Arg Arg Phe       (SEQ ID NO：18)
Ala Tyr Pro Gly Cys Asn Lys Arg Tyr       (SEQ ID NO：19)
Asn Ala Pro Tyr Leu Pro Ser Cys Leu       (SEQ ID NO：20)
Gly Cys Asn Lys Arg Tyr Phe Lys Leu       (SEQ ID NO：21)
Arg Trp Pro Ser Cys Gln Lys Lys Phe       (SEQ ID NO：22)
Asp Ser Cys Thr Gly Ser Gln Ala Leu       (SEQ ID NO：23)
Cys Tyr Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu       (SEQ ID NO：44)
(7)含有根据上面(1)到(6)任一项的肽二聚体与药学上可接受的载体的药物组合物。
(8)根据上面(7)的药物组合物，其用作癌症疫苗。
(9)根据上面(1)到(6)任一项的肽二聚体在生产癌症疫苗中的应用。
(10)治疗或者预防癌症的方法，其包括对需要该治疗或预防的WT-1阳性患者施用治疗有效量的根据上面(1)到(6)任一项的肽二聚体。
附图简述
图1是显示肽二聚体(SEQ ID NO：44)诱导转基因小鼠中CTLs的图。
实施本发明的最佳模式
在本发明的肽二聚体中，两个肽单体通过该肽单体中存在的至少一对半胱氨酸残基的SH基团之间的二硫键二聚体化。
本发明的肽二聚体具有CTL诱导活性并且所诱导的CTL可以通过细胞毒性作用或者产生淋巴因子发挥抗肿瘤活性。因此，本发明的肽二聚体可以用作治疗或者预防癌症(肿瘤)的癌症疫苗。
构成本发明的肽二聚体的肽单体由含有至少一个半胱氨酸残基的7-30个氨基酸残基组成，并且产生具有CTL诱导活性的肿瘤抗原肽。短语“产生肿瘤抗原肽”指肽单体具有使肿瘤抗原肽能够结合HLA抗原并被细胞毒性T细胞(CTL)识别的特征。任何肽单体只要其具有CTL诱导活性都可以无限制地用于本发明；然而，优选来源于人维耳姆斯氏瘤的肿瘤抑制基因WT1并且含有至少一个半胱氨酸残基的肽单体。肿瘤抑制基因WT1在多种肿瘤中表达(Cell，60：509，1990；NCBI数据库存取号XP_034418，SEQ ID NO：1)。基于对并发维耳姆斯氏瘤、无虹膜、尿生殖异常、智力障碍等的WAGR综合征的分析，从染色体11p13分离出WT1基因，其作为维耳姆斯氏瘤的致病基因之一。(Nature，343：774，1990)。WT1的基因组DNA为约50kb，由10个外显子组成，并且其cDNA为约3kb。从cDNA推导的氨基酸序列在SEQID NO：1中显示(Cell.，60：509，1990)。根据WT1基因在人白血病中高水平表达和通过WT1反义寡聚体治疗抑制白血病细胞的细胞生长这一事实提出WT1基因促进白血病细胞的生长(JP-A-1-4627/1997)。然后，已经阐明WT1基因是白血病和实体癌的新的肿瘤抗原蛋白(J.Immunol.，164：1873-80，2000和J.Clin.Immunol.，20，195-202，2000)，这是根据如下事实：WT1基因在实体癌如胃癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、胚胎癌、皮肤癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌、宫颈癌，和卵巢癌中也高水平表达(JP-A-104627/1977，WO 00/06602)。因为癌症免疫治疗(癌症疫苗)优选可应用于尽可能多的癌症患者，因此重要的是从许多类型的癌症中高度表达的WT1鉴定肿瘤抗原肽，和使用所得肿瘤抗原肽开发癌症疫苗。在这点上，由WT1蛋白质的部分片段组成的几种天然类型的肿瘤抗原肽在WO 00/06602和WO 00/18795中描述；然而，关于它们的体内效果还不知道。
可用于本发明的其他肽单体包括来源于Immunity，卷10：281，1999的表中列出的肿瘤抗原蛋白的含有至少一个半胱氨酸残基的肿瘤抗原肽。
通过HLA四聚体方法(Int.J.Cancer：100，565-570(2002))或者有限稀释方法(Nat.Med：4，321-327(1998))测量CTLs数可以证实CTL-诱导活性。备选地，例如，对于HLA-A24-限制的CTL-诱导，根据WO 02/47474或者Int.J.Cancer：100，565-570(2002)中描述的方法使用HLA-A24模型小鼠可以确定活性。
肽单体由7-30个，优选8-12个，更优选9-11个氨基酸残基组成。考虑与HLA结合的基序和肽长度，肽单体优选含有1或2个半胱氨酸残基。
根据肽化学领域中的常用方法可以合成肽单体。这种方法可以在文献中发现，所述文献包括Peptide Systhesis，Interscience，NewYork，1966；The Proteins，卷2，Academic Press Inc.，New York，1976；Peptide Syhthesis，Maruzen，Inc.，1975；Peptide-Goseino Kiso to Jikken，Maruzen，Inc.，1985；和Lyakuhin nokainatsu(Zoku)，卷14，Peptide Systhesis，Hirokawa-syoten，1991。
根据肽化学领域中的常用方法可以允许形成所得肽单体。形成二硫键的方法可以在包括Peptide Systhesis，Interscience，NewYork，1966；The Proteins，卷2，Academic Press Inc.，New York，1976；Peptide Syhthesis，Maruzen，Inc.，1975；Peptide-Goseino Kiso to Jikken，Maruzen，Inc.，1985；和Lyakuhin nokainatsu(Zoku)，卷14，Peptide Systhesis，Hirokawa-syoten，1991的文献中发现。
具体地，可以通过例如，除去包括半胱氨酸侧链上保护基的所有保护基，然后将所得单体溶液在碱性条件下空气氧化，或者通过在碱性或酸性条件下加入氧化剂形成二硫键合成含有一个半胱氨酸残基的肽单体。氧化剂的实例包括碘、二甲亚砜(DMSO)、铁氰化钾，等等。
根据上面描述的方法也可以合成含有两个或多个半胱氨酸残基的单体肽。在该情况中，可以得到不同结合方式的二硫键导致的异构体。通过选择半胱氨酸侧链的保护基的特定组合可以制备其中在目的半胱氨酸残基之间形成二硫键的肽二聚体。保护基组合的实例包括MeBzl(甲基苄基)和Acm(乙酰胺甲基)基团、Trt(三苯甲基)和Acm基团、Npys(3-硝基-2-吡啶基硫代)和Acm基团、S-Bu-t(S-叔丁基)和Acm基团，等等。例如，对于MeBzl和Acm基团的组合的情况，通过一种方法可以实施制备，该方法包括除去不同于MeBzl基团的保护基和半胱氨酸侧链上的保护基，和将所得单体溶液进行空气氧化以在去保护的半胱氨酸残基之间形成二硫键，然后去保护并用碘氧化以在之前受Acm保护的半胱氨酸残基之间形成二硫键。
根据肽化学中常用方法可以纯化所得肽二聚体。这种纯化方法可以在包括Peptide Systhesis，Interscience，New York，1966；TheProteins，卷2，Academic Press Inc.，New York，1976；PeptideSyhthesis，Maruzen，Inc.，1975；Peptide-Gosei no Kiso toJikken，Maruzen，Inc.，1985；和Lyakuhin no kainatsu(Zoku)，卷14，Peptide Systhesis，Hirokawa-syoten，1991的文献中发现。优选使用HPLC的方法。
本发明的所得肽二聚体显示出针对溶液中的氧化剂等的优良的稳定性并且由于半胱氨酸残基之间的二硫键而具有给定的质量和CTL-诱导活性。
可用于本发明的优选的肽单体在下面阐明，以WT1为例。如本文中所用的，用单字母或者三字母缩写简写各自氨基酸残基。Ala(A)：丙氨酸残基，Arg(R)：精氨酸残基，Asn(N)：天冬酰胺残基；Asp(D)：天冬氨酸残基，Cys(C)：半胱氨酸残基，Gln(Q)：谷氨酰胺残基，Glu(E)：谷氨酸残基，Gly(G)：甘氨酸残基，His(H)：组氨酸残基，Ile(I)：异亮氨酸残基，Leu(L)：亮氨酸残基，Lys(K)：赖氨酸残基，Met(M)：甲硫氨酸残基，Phe(F)：苯丙氨酸残基，Pro(P)：脯氨酸残基，Ser(S)：丝氨酸残基，Thr(T)：苏氨酸残基，Trp(W)：色氨酸残基，Tyr(Y)：酪氨酸残基，Val(V)：缬氨酸残基。
表中，术语“位置”指人WT1中肽的位置。
                                                  表1
                                          HLA-Al-限制的肽单体
    位置     氨基酸序列   SEQ ID NO：
    137-145     CLESQPAIR     2
    80-88     GAEPHEEQC     3
354-362 QCDFKDCER 4
    409-417     TSEKPFSCR     5
    386-394     KTCQRKFSR     6
    325-333     CAYPGCNKR     7
    232-240     QLECMTWNQ     8
    317-325     TSEKRPFMC     9
                                                  表2
                                         HLA-A0201-限制的肽单体
    位置     氨基酸序列     SEQ ID NO：
    280-288     ILCGAQYRI     10
    235-243     CMTWNQMNL     11
    227-235     YQMTSQLEC     12
    408-416     KTSEKPFSC     13
    228-236     QMTSQLECM     14
    86-94     EQCLSAFTV     15
                                                  表3
                                         HLA-A0205-限制的肽单体
    位置     氨基酸序列     SEQ ID NO：
    235-243     CMTWNQMNL        11
    227-235     YQMTSQLEC        12
    194-202     SVPPPVYGC        16
    280-288     ILCGAQYRI        10
    81-89     AEPHEEQCL        17
                                                表4
                                        HLA-A24-限制的肽单体
    位置     氨基酸序列   SEQ ID NO：
    356-364     DFKDCERRF     18
    326-334     AYPGCNKRY     19
    130-138     NAPYLPSCL     20
    329-337     GCNKRYFKL     21
    417-425     RWPSCQKKF     22
    207-215     DSCTGSQAL     23
    235-243     CMTWNQMNL     11
    235*-243     CYTWNQMNL     44
：SEQ ID NO：11中236位M改变成Y。
                                               表5
                                       HLA-A3-限制的肽单体
    位置     氨基酸序列     SEQ ID NO：
    88-96     CLSAFTVHF     24
    137-145     CLESQPAIR     2
    280-288     ILCGAQYRI     10
    386-394     KTCQRKFSR     6
    235-243     CMTWNQMNL     11
    383-391     FQCKTCQRK     25
    194-202     SVPPPVYGC     16
                                                表6
                                      HLA-A68-1-限制的肽单体
    位置     氨基酸序列     SEQ ID NO：
    100-108     FTGTAGACR     26
    386-394     KTCQRKFSR     6
    409-417     TSEKPFSCR     5
    325-333     CAYPGCNKR     7
    354-362     QCDFKDCER     4
    324-332     MCAYPGCNK     27
    379-387     GVKPFQCKT     28
    137-145     CLESQPAIR     2
                                             表7
                                    HLA-A110-限制的肽单体
    位置     氨基酸序列     SEQ ID NO：
    386-394     KTCQRKFSR     6
    383-391     FQCKTCQRK     25
    100-108     FTGTAGACR     26
    324-332     MCAYPGCNK     27
    415-423     SCRWPSCQK     29
    137-145     CLESQPAIR     2
    325-333     CAYPGCNKR     7
                                             表8
                                    HLA-A310-限制的肽单体
    位置     氨基酸序列     SEQ ID NO：
    386-394     KTCQRKFSR     6
    137-145     CLESQPAIR     2
    100-108     FTGTAGACR     26
    325-333     CAYPGCNKR     7
    279-287     PILCGAQYR     30
    354-362     QCDFKDCER     4
    383-391     FQCKTCQRK     25
    358-366     KDCERRFSR     31
                                          表9
                                 HLA-A3302-限制的肽单体
    位置     氨基酸序列     SEQ ID NO：
    409-417     TSEKPFSCR     5
    137-145     CLESQPAIR     2
    354-362     QCDFKDCER     4
    100-108     FTGTAGACR     26
    325-333     CAYPGCNKR     7
    207-215     DSCTGSQAL     23
    419-427     PSCQKKFAR     32
                                             表10
                                    HLA-B14-限制的肽单体
    位置     氨基酸序列     SEQ ID NO：
    329-337     GCNKRYFKL     33
                                            表11
                                   HLA-B40-限制的肽单体
    位置     氨基酸序列     SEQ ID NO：
    81-89     AEPHEEQCL     17
    410-418     SEKPFSCRW     34
    318-326     SEKRPFMCA     35
    233-241     LECMTWNQM     36
    349-357     GEKPYQCDF     37
    85-93     EEQCLSAFT     38
    23-31     GCALPVSGA     39
    206-214     TDSCTGSQA     40
    24-32     CALPVSGAA     41
    84-92     HEEQCLSAF     42
                                            表12
                                     HLA-B60-限制的肽单体
    位置     氨基酸序列   SEQ ID NO：
    81-89     AEPHEEQCL     17
    233-241     LECMTWNQM     36
    209-217     CTGSQALLL     43
    318-326     SEKRPFMCA     35
    329-337     GCNKRYFKL     33
    130-138     NAPYLPSCL     20
    85-93     EEQCLSAFT     38
    208-216     SCTGSQALL     45
    207-215     DSCTGSQAL     23
    18-26     LGGGGGCAL     46
                                            表13
                                     HLA-B61-限制的肽单体
    位置     氨基酸序列   SEQ ID NO：
    318-326     SEKRPFMCA     35
    81-89     AEPHEEQCL     17
    233-241     LECMTWNQM     36
    85-93     EEQCLSAFT     38
    206-214     TDSCTGSQA     40
    20-28     GGGGCALPV     47
    23-31     GCALPVSGA     39
                                                  表14
                                         HLA-B62-限制的肽单体
    位置     氨基酸序列   SEQ ID NO：
    88-96     CLSAFTVHF     24
    17-25     SLGGGGGCA     48
    384-392     QCKTCQRKF     49
    227-235     YQMTSQLEC     12
    86-94     EQCLSAFTV     15
    101-109     TGTAGACRY     50
    280-288     ILCGAQYRI     10
                                                   表15
                                            HLA-B7-限制的肽单体
    位置     氨基酸序列     SEQ ID NO：
    130-138     NAPYLPSCL     20
    208-216     SCTGSQALL     45
    18-26     LGGGGGCAL     46
    207-215     DSCTGSQAL     23
    209-217     CTGSQALLL     43
    329-337     GCNKRYFKL     33
    235-243     CMTWNQMNL     11
                                                   表16
                                            HLA-B8-限制的肽单体
    位置     氨基酸序列   SEQ ID NO：
    329-337     GCNKRYFKL     33
    208-216     SCTGSQALL     45
    130-138     NAPYLPSCL     20
    420-428     SCQKKFARS     51
    387-395     TCQRKFSRS     52
    207-215     DSCTGSQAL     23
    384-392     QCKTCQRKF     49
    136-144     SCLESQPAI     53
    347-355     HTGEKPYQC     54
                                                 表17
                                        HLA-B2702-限制的肽单体
    位置     氨基酸序列   SEQ ID NO：
    416-424     CRWPSCQKK     55
    107-115     CRYGPFGPP     56
                                                表18
                                       HLA-B2705-限制的肽单体
    位置     氨基酸序列   SEQ ID NO：
    416-424     CRWPSCQKK     55
    383-391     FQCKTCQRK     25
                                                表19
                                       HLA-B350-限制的肽单体
    位置     氨基酸序列   SEQ ID NO：
    278-286     TPILCGAQY     57
    327-335     YPGCNKRYF     58
    82-90     EPHEEQCLS     59
    207-215     DSCTGSQAL     23
    412-420     KPFSCRWPS     60
                                                 表20
                                        HLA-B3701-限制的肽单体
    位置     氨基酸序列   SEQ ID NO：
    81-89     AEPHEEQCL     17
    85-93     EEQCLSAFT     38
    208-216     SCTGSQALL     45
    209-217     CTGSQALLL     43
    206-214     TDSCTGSQA     40
    84-92     HEEQCLSAF     42
    233-241     LECMTWNQM     36
    349-357     GEKPYQCDF     37
                                                 表21
                                        HLA-B380-限制的肽单体
    位置     氨基酸序列   SEQ ID NO：
    202-210     CHTPTDSCT     61
    417-425     RWPSCQKKF     22
    327-335     YPGCNKRYF     58
    208-216     SCTGSQALL     45
    18-26     LGGGGGCAL     46
    83-91     PHEEQCLSA     62
                                                表22
                                       HLA-B3901-限制的肽单体
    位置     氨基酸序列   SEQ ID NO：
    136-144     SCLESQPAI     53
    208-216     SCTGSQALL     45
    207-215     DSCTGSQAL     23
                                               表23
                                      HLA-B3902-限制的肽单体
    位置     氨基酸序列   SEQ ID NO：
    130-138     NAPYLPSCL     20
    209-217     CTGSQALLL     43
    207-215     DSCTGSQAL     23
    208-216     SCTGSQALL     45
    329-337     GCNKRYFKL     33
                                                 表24
                                        HLA-B4403-限制的肽单体
    位置     氨基酸序列   SEQ ID NO：
    349-357     GEKPYQCDF     37
    84-92     HEEQCLSAF     42
    410-418     SEKPFSCRW     34
    278-286     TPILCGAQY     57
    318-326     SEKRPFMCA     35
    81-89     AEPHEEQCL     17
    101-109     TGTAGACRY     50
    85-93     EEQCLSAFT     38
    233-241     LECMTWNQM     36
    104-112     AGACRYGPF     63
                                                表25
                                        HLA-B510-限制的肽单体
    位置     氨基酸序列   SEQ ID NO：
    130-138     NAPYLPSCL     20
    20-28     GGGGCALPV     47
    18-26     LGGGGGCAL     46
    418-426     WPSCQKKFA     64
    82-90     EPHEEQCLS     59
    280-288     ILCGAQYRI     10
    204-212     TPTDSCTGS     65
                                                表26
                                       HLA-B5102-限制的肽单体
    位置     氨基酸序列   SEQ ID NO：
    130-138     NAPYLPSCL     20
    20-28     GGGGCALPV     47
    412-420     KPFSCRWPS     60
    18-26     LGGGGGCAL     46
    24-32     CALPVSGAA     66
    136-144     SCLESQPAI     53
    418-426     WPSCQKKFA     64
    351-359     KPYQCDFKD     67
                                              表27
                                      HLA-B520-限制的肽单体
    位置     氨基酸序列 SEQ ID NO：
    86-94     EQCLSAFTV     15
    20-28     GGGGCALPV     47
    327-335     YPGCNKRYF     58
    104-112     AGACRYGPF     63
                                              表28
                                      HLA-B5801-限制的肽单体
    位置     氨基酸序列 SEQ ID NO：
    230-238     TSQLECMTW     68
    408-416     KTSEKPFSC     13
    276-284     HTTPILCGA     69
    347-355     HTGEKPYQC     54
    317-325     TSEKRPFMC     9
                                             表29
                                    HLA-CW0301-限制的肽单体
    位置     氨基酸序列 SEQ ID NO：
    329-337     GCNKRYFKL     21
    24-32     CALPVSGAA     41
    136-144     SCLESQPAI     53
    130-138     NAPYLPSCL     20
                                            表30
                                   HLA-CW0401-限制的肽单体
    位置     氨基酸序列   SEQ ID NO：
    356-364     DFKDCERRF     18
    327-335     YPGCNKRYF     58
    326-334     AYPGCNKRY     19
    417-425     RWPSCQKKF     22
    278-286     TPILCGAQY     57
    99-107     QFTGTAGAC     70
                                            表31
                                   HLA-CW0602-限制的肽单体
    位置     氨基酸序列 SEQ ID NO：
    130-138     NAPYLPSCL     20
    319-327     EKRPFMCAY     71
    207-215     DSCTGSQAL     23
                                              表32
                                     HLA-CW0702-限制的肽单体
    位置     氨基酸序列 SEQ ID NO：
    319-327     EKRPFMCAY     71
    326-334     AYPGCNKRY     19
    278-286     TPILCGAQY     57
    327-335     YPGCNKRYF     58
    101-109     TGTAGACRY     50
    130-138     NAPYLPSCL     20
    84-92     HEEQCLSAF     42
已经知道有许多HLA分子的亚型并且结合每种亚型的肿瘤抗原肽的氨基酸序列遵循某种规则(结合基序)。HLA-A24的结合基序是公知的，在由8到11个氨基酸残基组成的肽中，2位氨基酸为酪氨酸(Tyr)、苯丙氨酸(Phe)、甲硫氨酸(Met)或者色氨酸(Trp)，C-末端氨基酸为苯丙氨酸(Phe)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、色氨酸(Trp)或者甲硫氨酸(Met)(J.Immunol.，152，3913页，1994)，Immunogenetics，41，p178，1995，J.Immunol.，155，4307，1994)。因此，除了表4中的肽单体，下式中的肽单体也可优选用作HLA-24-限制的肽单体。
Cys Xaa Thr Trp Asn Gln Met Asn Xaa    (SEQ ID NO：72)
其中2位Xaa为选自Tyr、Phe、Met和Trp的氨基酸残基；9位Xaa为选自Phe、Leu、Ile、Trp和Met的氨基酸残基。
HLA-A0201的结合基序是公知的，在由8到11个氨基酸残基组成的肽中，2位氨基酸为亮氨酸(Leu)或者甲硫氨酸(Met)，C-末端氨基酸为缬氨酸(Val)或者亮氨酸(Leu)。HLA-A0205的结合基序是公知的，在由8到11个氨基酸残基组成的肽中，2位氨基酸为缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)或者甲硫氨酸(Met)，C末端氨基酸为亮氨酸(Leu)(Immunogenetics，41，178页，1995；J.Immunol.，155：4749页，1995)。因此，其中表2或3中所示的肽单体的2位或C末端氨基酸被上述任何一种氨基酸基序取代的肽也可以优选用作HLA-A0201-或者HLA-A0205-限制肽单体。
上面表4中所示肽单体特别优选用于本发明中。在表4中的肽中，SEQ ID NO：44为非天然变体肽，其中SEQ ID NO：11的236位甲硫氨酸(235位-243位)改变成酪氨酸。因此，本发明的肽单体包括这样的序列，该序列中不同于半胱氨酸残基的一个或多个氨基酸残基在天然型肽的序列中被改变并且显示出CTL诱导活性。
作为另一实施方案，本发明提供了药物组合物，其含有本发明的肽二聚体与治疗上可接受的载体。尽管作为药物组合物中活性成分的本发明的肽二聚体的量可以根据治疗目的、患者的年龄、体重等等而变，所述量通常为0.0001mg到1000mg，优选0.001mg到1000mg，更优选0.1mg到20mg。
本发明的药物组合物可以含有作为活性成分的本发明的肽单体以及肽二聚体。对于本发明的药物组合物中“肽二聚体”的含量没有限制，条件是能发挥CTL诱导活性；然而，所述含量可以为总肽的50％或以上，优选70-100％，更优选80-100％。可以通过高效液相层析(HPLC)确定肽二聚体的含量。
药学上可接受的载体为能够增强细胞免疫力的那些载体。这些载体包括佐剂。可应用于本发明的佐剂的实例包括文献中描述的那些(Clin.Microbiol.Rev.，7：277-289，1994)，具体地，来源于微生物的组分、细胞因子、来源于植物的组分、矿物凝胶如氢氧化铝、溶血卵磷脂、表面活性剂如Pluronic_多元醇、聚阴离子、肽、油乳剂(乳剂制剂)等等。而且，载体包括制备脂质体制剂所需的组分，尤其其中成分结合到具有几微米直径的珠子的制剂、其中成分结合到脂质等的制剂。
例如，可以皮内、皮下、肌内或静脉内地实现施用。优选途径为有效诱导CTLs的皮内或皮下施用。施用的频率或间隔可以根据所治疗或预防的疾病、个体差异等等适当地调节；然而，优选以几天到数月一次的间隔施用一次以上。
例如，当含有由来源于WT1的肽单体组成的肽二聚体的本发明的药物组合物施用于WT1-阳性患者时，该肽呈递给抗原呈递细胞的HLA抗原以形成复合体。然后所呈递的HLA抗原复合体特异的CLTs增殖并破坏癌细胞，从而可以治疗或者预防癌症。本发明的药物组合物可用于治疗或者预防与WT1基因的上升的表达水平有关的癌中包括血癌，如白血病、脊髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤和恶性淋巴瘤，和实体癌，如胃癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、胚胎癌、肝癌、皮肤癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌、宫颈癌和卵巢癌。
在进一步实施方案中，本发明提供了通过对WT1-阳性患者施用本发明的药物组合物治疗或者预防癌症的方法。
实施例
通过下面的实施例进一步阐明本发明，但是本发明不在任何方面受到这些实施例的限制。
制备1
1.合成受保护的肽树脂(H-Cys(Trt)-Tyr(Trt)-Thr(tBu)-Trp(Boc)-Asn(Trt)-Gln(Trt)-Met-Asn(Trt)-Leu-Alko-树脂)
将Fmoc-Leu-Alko-树脂(其中Alko为对-烷氧基苄基醇)(12g)(0.81mmol/g，Watanabe Chemical Industries，Ltd.)装入反应容器(500ml，ACT90型固相合成仪)并用DMF等洗涤一次(步骤1)。然后用25％Pip(哌啶)处理树脂(3分钟×1，15分钟×1)以切除Fmoc基团(步骤2)，并用DMF等再次洗涤(步骤1)以除去Pip。向反应容器加入Fmoc-Asn(Trt)-OH(29.36g)和HOBT(1-羟基苯并三唑)(7.5g)在NMP(N-甲基吡咯烷酮)(150ml)中的溶液。加入DIPCI(N，N’-二异丙基碳二亚胺)后(7.6ml)后，将混合物在室温搅拌30分钟(步骤3)。30分钟后，用NMP洗涤树脂(步骤4)，并将树脂用Fmoc-Asn(Trt)-OH(29.36g)和HOBT(7.5g)再次进行偶联反应(步骤5)以合成Fmoc-Asn(Trt)-Leu-Alko树脂。然后通过重复步骤2的去保护将所得树脂转化成H-Asn(Trt)-Leu-Alko-树脂。洗涤(步骤1)后，连续加入Fmoc-Met-OH(18.27g)、Fmoc-Gln(Trt)-OH(30.04g)、Fmoc-Asn(Trt)-OH(29.36g)、Fmoc-Trp(Boc)-OH(25.91g)、Fmoc-Thr(tBu)-OH(19.56g)、Fmoc-Tyr(tBu)-OH(22.60g)和Fmoc-Cys(Trt)-OH(28.82g)以实施偶联反应(步骤3)，其中用Fmoc-Thr(tBu)-OH重复偶联3次。所得树脂用DMF洗涤并用25％AC2O(乙酸酐)处理(15分钟×2)以帽化未反应的氨基。N-末端Fmoc-Cys(Trt)-OH缩合后，进行去保护(步骤2)和洗涤(步骤6)得到H-Cys(Trt)-Tyr(Trt)-Thr(tBu)-Trp(Boc)-Asn(Trt)-Gln(Trt)-Met-Asn(Trt)-Leu-Alko-树脂。上面的合成步骤在表33中概述。
                                                      表33
                                                   <合成步骤>
步骤 试剂 处理数   时间(分钟)
  1)洗涤   DMFMeOHDMF   100ml×6100ml×1100ml×3    0.30.30.3
  2)去保护 25％哌啶/DMF   100ml100ml    3.015.0
  3)偶联   氨基-保护的氨基酸(每种5当量)、HOBT(5当量)、DIPCI(5当量)/NMP 150ml    30×1
  4)洗涤   NMP   100ml×2    0.3
  5)偶联*   氨基-保护的氨基酸(每种5当量)、HOBT(5当量)、DIPCI(5当量)/NMP 150ml    30×1
  6)洗涤   DMFMeOHDMF   100ml×5100ml×1100ml×2    0.30.30.3
2.受保护肽树脂的去保护
向根据上面的方法得到的受保护的肽树脂(H-Cys(Trt)-Tyr(Trt)-Thr(tBu)-Trp(Boc)-Asn(Trt)-Gln(Trt)-Met-Asn(Trt)-Leu-Alko-树脂)(14.06g)加入试剂K(5％苯酚/5％苯硫基甲烷/5％H2O/2.5％乙二醇/TFA溶液，100ml)和三异丙基硅烷(TIPS，15ml)，并将混合物在室温搅拌2.5小时。加入二乙醚(约500ml)后，混合物通过玻璃滤器过滤除去作为滤液的试剂K和二乙醚。然后通过加入TFA(约100ml×3)用二乙醚(约100ml，×3)洗涤残渣得到含有目标产物的滤液(300ml)。浓缩滤液除去TFA并加入乙腈(约50ml)和20％水性乙酸溶液(约250ml)后冻干得到粉末状粗制肽(H-Cys-Tyr-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu-OH，SEQ IDNO：44)(6.12g)。
3.纯化粗制肽
所得粗制肽(749mg)溶于TFA(10ml)中并加到HPLC(Shimadzu；LC8AD型)的ODS C18柱(5cmΦ×50cmL，YMC，Co.，Ltd.)，该柱子用溶液1(＝H2O/0.1％TFA)平衡，使用HPLC泵。使柱子按照原状保持约30分钟，然后溶液2(＝CH3CN/0.1％TFA)的浓度在30分钟内从0％增加到15％。之后，溶液2的浓度在330分钟内增加到28％，而通过220nm处UV吸收监视含有目标肽的洗脱物以得到含有目标产物的级分。合并级分并注射到连接至HPLC(Hitachi，L-4000型)的ODS C18柱(4.6mmΦ×25cmL，YMC，Co.，Ltd)并用处于溶液1(＝H2O/0.1％TFA)和溶液2(CH3CN/0.1％TFA)的混合物中的17％溶液2平衡，然后将溶液2的浓度在30分钟内提高到47％以获得所纯化的目标肽单体(227.5mg)，其存留时间为14.79分钟。
氨基酸分析
水解：1％苯酚/6N水性盐酸溶液
110℃，10小时
分析方法：茚三酮方法
Asx：1.71(2)Thr：0.75(1)Glx：1.07(1)Met：0.91(1)*Leu：(1)
Tyr：0.82(1)
*)Leu＝参考氨基酸
括号( )中的值：理论值
质谱法：LC/MS M+1＝1173.0(理论值＝1172.36)
肽测序：从N-末端的第二个残基(Tyr)连续到C-末端Leu证实序列。
实施例1
下式二聚体的合成
通过将制备1中制备的肽单体(227.5mg)、N-甲基葡糖胺(NMG)(227.5mg)和水(23ml)在室温下搅拌约2天实施空气氧化。向反应溶液加入乙酸钠(2g)在水(5ml)中的水性溶液，并将混合物在室温搅拌约20分钟。加入水(200ml)和乙腈(约200ml)后，混合物通过Kiriyama Roht(滤纸号5C)过滤，并用水(约50ml×3)洗涤滤器上的残渣。收集滤器上的残渣并在加入水后冻干(约200ml)以得到目标肽二聚体的粗产物(158mg)。
粗制肽二聚体的纯化
粗制肽二聚体(158mg)溶于DMSO(9ml)中并加到HPLC(Shimadzu；LC8AD型)的ODS C18柱(5cmΦ×50cmL，YMC，Co.，Ltd.)，该柱子用溶液1(＝H2O/0.1％AcOH)平衡，使用HPLC泵。使柱子按照原状保持约30分钟，然后溶液2(＝CH3CN/0.1％AcOH)的浓度在360分钟内从0％增加到40％。之后，通过自动部分收集器收集含有目标产物的级分，而通过220nm的UV吸收监视含有目标肽的洗脱物。合并级分并注射到连接到HPLC(Hitachi，L-4000型)并且用溶液1(＝H2O/0.1％TFA)和溶液2(＝CH3CN/0.1％TFA)中的17％溶液2(＝CH3CN/0.1％TFA)平衡的ODS C18柱(4.6mmΦ×25cm L，YMC，Co.，Ltd.)。然后溶液2的浓度在30分钟内从0％增加到47％并通过220nm处UV吸收监视洗脱物以得到纯化的目标肽二聚体(46.6mg)，其存留时间为20.51分钟。
FAB.MS 2365.0(理论值：2342.70)Na+F＝0.25％。
试验实施例1
用肽二聚体诱导CTLs
用HLA-A24转基因小鼠(Int.J.Cancer：100，565，2002)评估实施例1中制备的肽二聚体的CTL-诱导活性。将肽二聚体溶于二甲基亚砜(DMSO)以得到40mg/ml肽溶液。然后将肽溶液(35μl)加入10mM磷酸盐缓冲液(pH7.5)(581μl)得到肽悬浮液。用连接的玻璃注射器混合所得肽悬浮液(550μl)和MontanideISA51(Seppic)(700μl)以制备乳液作为施用溶液。
将施用溶液(200μl)皮下注射到HLA-A24转基因小鼠的尾巴基部。使用三只小鼠。注射后7天，除去脾脏并制备脾细胞。将一部分脾细胞用肽二聚体(100μg/ml)脉冲1小时。未用肽脉冲的脾细胞以7×106个细胞/孔接种在24孔板中并向孔中加入上述用所述肽脉冲的脾细胞(1×106个细胞/孔)，并孵育平板。在补加10％FCS，10mMHEPES，20mML-谷氨酰胺，1mM丙酮酸钠，1mM MEM非必需氨基酸，1％MEM维生素和55μM 2-巯基乙醇的RPMI1640培养基中孵育5天。
通过51Cr释放测定法(J.Immunol.：159，4753，1997)检查所培养的脾细胞对用于施用的肽特异的细胞毒性活性。将通过以如此方式转化EL-4细胞(ATCC号TIB-39)使得HLA-A24和H2Kb(Int.J.Cancer：100，565，2002)的嵌合体MHCI类分子稳定表达所得的EL4-A2402/Kb细胞用作靶细胞。将靶细胞用51Cr(3.7MBq/106个细胞)标记并以100μg/ml所述肽脉冲1小时。对于对照，未用肽脉冲的靶细胞用51Cr标记2小时。那些标记的靶细胞和以前制备的脾细胞以1∶120的比例混合，培养4小时并基于受损的靶细胞的百分数评估CTL活性。结果在图1中显示。从用所述肽注射的小鼠制备的脾细胞强烈伤害用所述肽脉冲的靶细胞。然而，它们对不用所述肽脉冲的靶细胞仅显示出弱细胞毒性。这些结果清楚地表明诱导了对该肽特异的CLTs。
工业应用性
根据本发明，提供了具有体内CTL诱导活性的肽二聚体，和含有所述肽二聚体作为活性成分的药物组合物。本发明可用于改善许多肿瘤患者的病症。
                       序列表
<110>Haruo Sugiyama
Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
SUMITOMO PHARMACEUTICALS COMPANY，LIMITED
<120>二聚体化肽
<130>664263
<140>
<141>2004-01-15
<150>JP 2003-007122
<151>2003-01-15
<160>71
<170>PatentIn Ver.2.1
<210>1
<211>449
<212>PRT
<213>人
<400>1
Met Gly Ser Asp Val Arg Asp Leu Asn Ala Leu Leu Pro Ala Val Pro
  1               5                  10                  15
Ser Leu Gly Gly Gly Gly Gly Cys Ala Leu Pro Val Ser Gly Ala Ala
             20                  25                  30
Gln Trp Ala Pro Val Leu Asp Phe Ala Pro Pro Gly Ala Ser Ala Tyr
         35                  40                  45
Gly Ser Leu Gly Gly Pro Ala Pro Pro Pro Ala Pro Pro Pro Pro Pro
     50                  55                  60
Pro Pro Pro Pro His Ser Phe Ile Lys Gln Glu Pro Ser Trp Gly Gly
 65                  70                  75                  80
Ala Glu Pro His Glu Glu Gln Cys Leu Ser Ala Phe Thr Val His Phe
                 85                  90                  95
Ser Gly Gln Phe Thr Gly Thr Ala Gly Ala Cys Arg Tyr Gly Pro Phe
            100                 105                 110
Gly Pro Pro Pro Pro Ser Gln Ala Ser Ser Gly Gln Ala Arg Met Phe
        115                 120                 125
Pro Asn Ala Pro Tyr Leu Pro Ser Cys Leu Glu Ser Gln Pro Ala Ile
    130                 135                 140
Arg Asn Gln Gly Tyr Ser Thr Val Thr Phe Asp Gly Thr Pro Ser Tyr
145                 150                 155                 160
Gly His Thr Pro Ser His His Ala Ala Gln Phe Pro Asn His Ser Phe
                165                 170                 175
Lys His Glu Asp Pro Met Gly Gln Gln Gly Ser Leu Gly Glu Gln Gln
            180                 185                 190
Tyr Ser Val Pro Pro Pro Val Tyr Gly Cys His Thr Pro Thr Asp Ser
        195                 200                 205
Cys Thr Gly Ser Gln Ala Leu Leu Leu Arg Thr Pro Tyr Ser Ser Asp
    210                 215                 220
Asn Leu Tyr Gln Met Thr Ser Gln Leu Glu Cys Met Thr Trp Asn Gln
225                 230                 235                 240
Met Asn Leu Gly Ala Thr Leu Lys Gly Val Ala Ala Gly Ser Ser Ser
                245                 250                 255
Ser Val Lys Trp Thr Glu Gly Gln Ser Asn His Ser Thr Gly Tyr Glu
            260                 265                 270
Ser Asp Ash His Thr Thr Pro Ile Leu Cys Gly Ala Gln Tyr Arg Ile
        275                 280                 285
His Thr His Gly Val Phe Arg Gly Ile Gln Asp Val Arg Arg Val Pro
    290                 295                 300
Gly Val Ala Pro Thr Leu Val Arg Ser Ala Ser Glu Thr Ser Glu Lys
305                 310                 315                 320
Arg Pro Phe Met Cys Ala Tyr Pro Gly Cys Asn Lys Arg Tyr Phe Lys
                325                 330                 335
Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His Thr Gly Glu Lys Pro
            340                 345                 350
Tyr Gln Cys Asp Phe Lys Asp Cys Glu Arg Arg Phe Ser Arg Ser Asp
        355                 360                 365
Gln Leu Lys Arg His Gln Arg Arg His Thr Gly Val Lys Pro Phe Gln
    370                 375                 380
Cys Lys Thr Cys Gln Arg Lys Phe Ser Arg Ser Asp His Leu Lys Thr
385                 390                 395                 400
His Thr Arg Thr His Thr Gly Lys Thr Ser Glu Lys Pro Phe Ser Cys
                405                 410                 415
Arg Trp Pro Ser Cys Gln Lys Lys Phe Ala Arg Ser Asp Glu Leu Val
            420                 425                 430
Arg His His Asn Met His Gln Arg Asn Met Thr Lys Leu Gln Leu Ala
        435                 440                 445
Leu
<210>2
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>2
Cys Leu Glu Ser Gln Pro Ala Ile Arg
  1               5
<210>3
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>3
Gly Ala Glu Pro His Glu Glu Gln Cys
  l               5
<210>4
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>4
Gln Cys Asp Phe Lys Asp Cys Glu Arg
  1               5
<210>5
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>5
Thr Ser Glu Lys Pro Phe Ser Cys Arg
  1               5
<210>6
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>6
Lys Thr Cys Gln Arg Lys Phe Ser Arg
  1               5
<210>7
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>7
Cys Ala Tyr Pro Gly Cys Asn Lys Arg
  1               5
<210>8
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>8
Gln Leu Glu Cys Met Thr Trp Asn Gln
  1               5
<210>9
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>9
Thr Ser Glu Lys Arg Pro Phe Met Cys
  1               5
<210>10
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>10
Ile Leu Cys Gly Ala Gln Tyr Arg Ile
  1               5
<210>11
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>11
Cys Met Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu
  1               5
<210>12
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>12
Tyr Gln Met Thr Ser Gln Leu Glu Cys
  1               5
<210>13
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>13
Lys Thr Ser Glu Lys Pro Phe Ser Cys
  1               5
<210>14
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>14
Gln Met Thr Ser Gln Leu Glu Cys Met
  1               5
<210>15
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>15
Glu Gln Cys Leu Ser Ala Phe Thr Val
  1               5
<210>16
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>16
Ser Val Pro Pro Pro Val Tyr Gly Cys
  1               5
<210>17
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>17
Ala Glu Pro His Glu Glu Gln Cys Leu
  1               5
<210>18
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>18
Asp Phe Lys Asp Cys Glu Arg Arg Phe
  1               5
<210>19
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>19
Ala Tyr Pro Gly Cys Asn Lys Arg Tyr
  1               5
<210>20
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>20
Asn Ala Pro Tyr Leu Pro Ser Cys Leu
  1               5
<210>21
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>21
Gly Cys Asn Lys Arg Tyr Phe Lys Leu
  1               5
<210>22
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>22
Arg Trp Pro Ser Cys Gln Lys Lys Phe
  1               5
<210>23
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>23
Asp Ser Cys Thr Gly Ser Gln Ala Leu
  1               5
<210>24
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>24
Cys Leu Ser Ala Phe Thr Val His Phe
  1               5
<210>25
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>25
Phe Gln Cys Lys Thr Cys Gln Arg Lys
  1               5
<210>26
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>26
Phe Thr Gly Thr Ala Gly Ala Cys Arg
  1               5
<210>27
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>27
Met Cys Ala Tyr Pro Gly Cys Asn Lys
  1               5
<210>28
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>28
Gly Val Lys Pro Phe Gln Cys Lys Thr
  1               5
<210>29
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>29
Ser Cys Arg Trp Pro Ser Cys Gln Lys
  1               5
<210>30
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>30
Pro Ile Leu Cys Gly Ala Gln Tyr Arg
  1               5
<210>31
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>31
Lys Asp Cys Glu Arg Arg Phe Ser Arg
  1               5
<210>32
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>32
Pro Ser Cys Gln Lys Lys Phe Ala Arg
  1               5
<210>33
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>33
Gly Cys Asn Lys Arg Tyr Phe Lys Leu
  1               5
<210>34
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>34
Ser Glu Lys Pro Phe Ser Cys Arg Trp
  1               5
<210>35
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>35
Ser Glu Lys Arg Pro Phe Met Cys Ala
  1               5
<210>36
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>36
Leu Glu Cys Met Thr Trp Asn Gln Met
  1               5
<210>37
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>37
Gly Glu Lys Pro Tyr Gln Cys Asp Phe
  1               5
<210>38
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>38
Glu Glu Gln Cys Leu Ser Ala Phe Thr
  1               5
<210>39
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>39
Gly Cys Ala Leu Pro Val Ser Gly Ala
  1               5
<210>40
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>40
Thr Asp Ser Cys Thr Gly Ser Gln Ala
  1               5
<210>41
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>41
Cys Ala Leu Pro Val Ser Gly Ala Ala
  1               5
<210>42
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>42
His Glu Glu Gln Cys Leu Ser Ala Phe
  1               5
<210>43
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>43
Cys Thr Gly Ser Gln Ala Leu Leu Leu
  1               5
<210>44
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>44
Cys Tyr Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu
  1               5
<210>45
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>45
Ser Cys Thr Gly Ser Gln Ala Leu Leu
  1               5
<210>46
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>46
Leu Gly Gly Gly Gly Gly Cys Ala Leu
  1                   5
<210>47
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>47
Gly Gly Gly Gly Cys Ala Leu Pro Val
  1               5
<210>48
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>48
Ser Leu Gly Gly Gly Gly Gly Cys Ala
  1               5
<210>49
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>49
Gln Cys Lys Thr Cys Gln Arg Lys Phe
  1               5
<210>50
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>50
Thr Gly Thr Ala Gly Ala Cys Arg Tyr
  1               5
<210>51
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>51
Ser Cys Gln Lys Lys Phe Ala Arg Ser
  1               5
<210>52
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>52
Thr Cys Gln Arg Lys Phe Ser Arg Ser
  1               5
<210>53
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>53
Ser Cys Leu Glu Ser Gln Pro Ala Ile
  1               5
<210>54
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>54
His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Gln Cys
  1               5
<210>55
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>55
Cys Arg Trp Pro Ser Cys Gln Lys Lys
  1               5
<210>56
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>56
Cys Arg Tyr Gly Pro Phe Gly Pro Pro
  1               5
<210>57
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>57
Thr Pro Ile Leu Cys Gly Ala Gln Tyr
  1               5
<210>58
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>58
Tyr Pro Gly Cys Asn Lys Arg Tyr Phe
  1               5
<210>59
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>59
Glu Pro His Glu Glu Gln Cys Leu Ser
  1               5
<210>60
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>60
Lys Pro Phe Ser Cys Arg Trp Pro Ser
  1               5
<210>61
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>61
Cys His Thr Pro Thr Asp Ser Cys Thr
  1               5
<210>62
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>62
Pro His Glu Glu Gln Cys Leu Ser Ala
  1               5
<210>63
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>63
Ala Gly Ala Cys Arg Tyr Gly Pro Phe
  1               5
<210>64
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>64
Trp Pro Ser Cys Gln Lys Lys Phe Ala
  1               5
<210>65
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>65
Thr Pro Thr Asp Ser Cys Thr Gly Ser
  1               5
<210>66
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>66
Cys Ala Leu Pro Val Ser Gly Ala Ala
  1               5
<210>67
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>67
Lys Pro Tyr Gln Cys Asp Phe Lys Asp
  1               5
<210>68
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>68
Thr Ser Gln Leu Glu Cys Met Thr Trp
  1               5
<210>69
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>69
His Thr Thr Pro Ile Leu Cys Gly Ala
  1               5
<210>70
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>70
Gln Phe Thr Gly Thr Ala Gly Ala Cys
  1               5
<210>71
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
<400>71
Glu Lys Arg Pro Phe Met Cys Ala Tyr
  1               5
<210>72
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：合成肽
位置2的Xaa代表Tyr，Phe，Met或Trp，以及位置9的Xaa代表Phe，Leu，Ile，Trp或Met。
<400>72
Cys Xaa Thr Trp Asn Gln Met Asn Xaa
  1               5

Claims (10)

1.肽二聚体，其中由包括至少一个半胱氨酸残基的7-30个氨基酸组成并且能够产生具有CTL-诱导活性的肿瘤抗原肽的两种肽单体的每一种相互通过二硫键结合。
2.根据权利要求1的肽二聚体，其可以产生具有CTL-诱导活性的肿瘤抗原肽。
3.根据权利要求1或2的肽二聚体，其中两种肽单体通过一个或两个二硫键结合。
4.根据权利要求1到3任一项的肽二聚体，其中肽单体来源于肿瘤抑制基因的表达产物WT1。
5.根据权利要求1到4任一项的肽二聚体，其中肽单体如下：
Cys Xaa Thr Trp Asn Gln Met Asn Xaa(SEQ ID NO：72)
其中2位的Xaa为选自Tyr、Phe、Met和Trp的氨基酸残基；9位Xaa为选自Phe、Leu、Ile、Trp和Met的氨基酸残基。
6.根据权利要求1到4任一项的肽二聚体，其中肽单体选自下面的肽
Cys Met Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu    (SEQ ID NO：11)
Asp Phe Lys Asp Cys Glu Arg Arg Phe    (SEQ ID NO：18)
Ala Tyr Pro Gly Cys Asn Lys Arg Tyr    (SEQ ID NO：19)
Asn Ala Pro Tyr Leu Pro Ser Cys Leu    (SEQ ID NO：20)
Gly Cys Asn Lys Arg Tyr Phe Lys Leu    (SEQ ID NO：21)
Arg Trp Pro Ser Cys Gln Lys Lys Phe    (SEQ ID NO：22)
Asp Ser Cys Thr Gly Ser Gln Ala Leu    (SEQ ID NO：23)
Cys Tyr Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu    (SEQ ID NO：44)
7.一种药物组合物，其含有根据权利要求1到6任一项的肽二聚体与药学上可接受的载体。
8.根据权利要求7的药物组合物，其用作癌症疫苗。
9.根据权利要求1到6任一项的肽二聚体在癌症疫苗制备中的用途。
10.治疗或者预防癌症的方法，其包括对需要该治疗或预防的WT-1阳性患者施用治疗有效量的根据权利要求1到6任一项的肽二聚体。
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