KR19980703011A - 바이싸이클릭 타치키닌 길항제, 그의 약제, 및 약제학적조성물로 사용하는 그의 용도 - Google Patents

바이싸이클릭 타치키닌 길항제, 그의 약제, 및 약제학적조성물로 사용하는 그의 용도 Download PDF

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Abstract

일반식(Ⅰ)의 신규한 화합물과 이를 함유한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

바이싸이클릭 타치키닌 길항제, 그의 약제, 및 약제학적 조성물로 사용하는 그의 용도
타치키닌의 수용체 NK2는 포유류의 말초신경계에 널리 퍼져있다. 상기 수용체 NK2의 선택적 자극으로 일어나는 몇 가지 효과중 하나는 평활근의 수축이다. 따라서, 수용체 NK2의 길항제는 타치키닌의 분비가 일으키는 어떠한 병리학적 질병에서도 평활근의 과도한 수축을 조절하는 약제로 고려될 수 있다. 특히, 천식의 기관지경련, 기침, 폐의 자극, 및 방광염, 감염 및 신상통(renal colics)의 경우에 담낭 및 요관의 국부경련은 수용체 NK2길항제의 주입이 효과적인 고려대상이라 할 수 있다.(A. L. Magnan et al., Neuropeptides, 1993, 24, 199). 타치키닌, 특히 뉴로키닌 A의 길항제로 작용하는 화합물은 많은 문헌에 개시되어 있다. 이들 중에서 싸이클릭 화합물(B. J. Williams et al. J. Med. Chem., 1993, 26, 2)이 특히 관심의 대상이 되고 있다. 친유성(lipophily)은 싸이클릭 슈도펩티드(pseudopeptide)(L. Quartara et al. J. Med. Chem., 1994, 27), 특히 바이싸이클릭 헥사펩티드(WO/93/21227)의 일종인 타치키닌의 수용체 NK2의 강력한 길항활성을 가지기 위해서 필수적이라고 고려되어 왔다. 그러나 놀랍게도, 상기 설명과 구조적으로 유사한 제품이 발견되었지만, 적어도 하나의 친수성기를 가진 제품의 경우, 어떠한 친수성기도 가지지 않은 해당 화합물과 비교했을 때, 실험실에서 높은 친화성을 유지했을 뿐 아니라, 생체내에서 약제학적 활성을 증가한 다는 것을 발견하였다.
더욱 놀라운 것은, 타치키닌의 길항제 특성과 유사한 특성을 가진 모노싸이클릭 펩티드는 친수성기가 싸이클릭 구조에 유도되어도 약제학적 활성이 증가하지 않는 다는 것이다.(Int. J. Peptide Res. (1984), 44:2, 105-111).
본 발명은 타치키닌 길항제의 약제학적 조성물에 유용한 신규한 바이싸이클릭 화합물 및 그를 함유한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
요약
본 발병은 다음의 일반식(Ⅰ)의 신규한 화합물 및 그를 함유한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
(Ⅰ)
단, X1, X2, X3, X4, X5, 및 X6,은 서로 같거나 다르고, -NR'CO- 또는 -CONR'-기이고(단, R'은 H 또는 C1-3의 알킬이다.);
Y는 -NRCO-, -CONR- 또는 -SS-로 부터 선택되는 기이고(단 R은 H 또는 C1-3의 알킬이다);
R1, R2, R3, 및 R4의 적어도 하나는 서로 같거나 다르고, 친수성이고, 남은 기는 소수성이고;
m과 n은 서로 같거나 다르고, 각각은 1 내지 4의 정수이다.
상세한 설명
본 발병은 다음의 일반식(Ⅰ)의 신규한 화합물 , 그의 조제공정 및 그를 함유한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
(Ⅰ)
단, X1, X2, X3, X4, X5, X6; Y1; R1, R2, R3, R4, m 및 n은 위에서 정의한 바와 같다.
상기한 바와 같은 식(Ⅰ)은 본 발명에 따르는 바이싸이클릭 펩티드의 실제 공간구조를 가장 잘 나타내는 것 중의 하나로 고려된다. 그러나 또한 다음의 식(Ⅰa)(화학식으로는 식(Ⅰ)과 동일)이 상기 화합물을 간단하게 이해하기 위해서 제공된다.
(Ⅰa)
X1-6과 Y는 직선상 구조로 표현되는 펩티드의 N-말단부터 C-말단까지의 아미노산순서에 따라서 정의된다. 따라서, 식(Ⅰa)의 탐독은 실시예에서 보고된 선상구조를 이해하는데 아무런 문제를 일으키지도 않는다.
앞서 설명한 바와 같이 식(Ⅰ)의 화합물은 카이랄 중심이 있다. 즉, 본 발명은 여러 개의 거울상 이성체와 관계가 있다.
특히, 소수성기는 다음과 같은 군에서 개별적으로 선택될 수 있다.
a) CnH2n+1의 기(단 n=0, 1∼4)
b) CnH2n-U-W에 해당하는 직선상 또는 분지상 알킬기(n=1∼4, U=O, COO, CONH, S 이고, W=1 내지 15의 탄소원자를 가지는 알킬기, 아릴기 또는 알킬아릴기)
c) (CH2)n-C6H3-A-B(단,n=0, 1∼3, A 및 B는 오르소, 메타, 파라 중 하나의 자리에 있고, 서로 같거나 다르고, H, 할로겐, OR, NHR, NR2, CH3, SR(단, R은 10 미만의 탄소원자를 가지는 알킬기, 아릴기 또는 알킬아릴기이다).
d) (CH2)n-C6H10R'(단, n=0, 1∼3이고, R'=H, C1∼3의 알킬이다).
e) (CH2)n-헤테로싸이클(단, n=0, 1∼3이고, 헤테로싸이클은 이미다졸릴-2-일, 인돌릴-3-일, 푸란일-3-일, 피리딜-3-일, 이미다졸릴-3-일을 뜻하는 것이다).
f) a -(CH2)s-기(단, s=3, 4, a는 방향족과 축합되거나 OH-치환된 것으로, 2개의 인접한 X1∼6기의 하나와 고리상을 이루어 프롤린, 하이드록시프롤린, 옥타하이드로인돌-2-카르보실릭에시드, 테트라하이드로이소퀴놀리닉 에시드의 사이드 체인을 제공한다).
g) 천연 소수성 아미노산의 사이드 체인.
h) 소수성이 되도록 적절하게 치환된 천연 친수성 아미노산의 사이드 체인.
i) 다음으로 이루어진 군에서 선택된 비천연성 소수성 아미노산의 사이드 체인: 노어로이신(norleucine), 노어발린(norvaline), 알로이소로이신(alloisoleucine), 싸이크로헥실글리신(cyclohexylglycine: Chg), α-아미노-n-뷰티릭 에시드(Aba), 싸이크로헥실알라닌(Cha) , 아미노페닐뷰티릭 에시드(Pba), 하기 기들 중 하나 이상으로 벤젠링의 오르소-, 메틸-, 파라-자리에서 모노-, 디- 치환된 페닐알라닌류(phenylalanines):C1∼10알킬, C1∼10알콕시, 할로겐, β-2-티에닐알라닌, β-3-티에닐알라닌, β-2-푸라닐알라닌, β-3-푸라닐알라닌, β-2-피리딜알라닌, β-3-피리딜알라닌, β-4-피리딜알라닌, β-(1-나프틸)알라닌, β-(2-나프틸)알라닌, O-알킬화된 세린- 트레오닌- 티로신-유도체, S-알킬시스테인, S-알킬호모시스테인, N-알킬리신, N-알킬오르니틴, N-알킬 2,3디아미노프로피오닉 에시드.
특히, (G)의 소수성 아미노산의 사이드 체인은 글리신, 알라닌, 발린, 이소로이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 프롤린, 히스티딘, 아스파라긴, 글루타민으로 이루어지는 군에서 선택되는 아미노산의 사이드 체인이다.
(h)의 소수성이 되도록 적절히 치환된 친수성 아미노산의 사이드 체인은 세린, 트레오닌, 시스테인, 아스파르틱 에시드, 글루타믹 에시드, t-카르복시글루타믹 에시드, 아르기닌, 오르니틴, 리신으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산의 사이드 체인이다.
바람직하게는, 상기 친수성기는 L-Q기에서 선택되는 것으로, 상기 L은 화학결합되거나 직선상 또는 분지상의 C1∼6-알킬 잔기이고, 상기 Q는 친수성기이다. Q는 구아니딘, 아민, M, OM, -CO-NH-M, -NH-CO-M, M 또는 OM 기로 오르소, 메타, 파라 자리에 모노-, 디- 또는 트리-치환된 방향족(단, M은 친수성기이다)으로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하다.
상기 Q와 M에서 친수성기라 하는 것은 다음의 의미가 바람직한 것이다.
ⅰ) 모노-, 디-, 트리- 치환된 글리코사이딕 잔기;
ⅱ) 하나 이상의 극성기를 가지는 C1∼6직선상 o 싸이클릭 알킬체인;
ⅲ) 하이드록시, 아민, 구아니딘, 카르복실, 술페이트, 포스포네이트, 포스페이트;
ⅳ) 생물학적 환경에서 가수분해되어 생산되고 친수성을 재형성하는 치환된 친수성기를 가진 잔기.
이상에서, (i)의 정의에 따라서, 바람직한 구조는 다음과 같다: α 또는 β 배열을 가진 D 또는 L 시리즈의 6탄당, 5탄당으로, 모든 탄소원자는 유리 또는 보호된 하이드록실 기를 가지고; 하나 이상의 하이드록실류는 수소, 아미노기 또는 아실아미노기로 치환되고; 6탄당의 C6및 5탄당의 C5는 카르복실기의 일부이고; 글리코사이드 단위 2 또는 3개가 α 또는 β 배열의 글리코사이드 결합으로 결합된다.
상기한 바대로 정의된 글리코사이드기의 특정한 예는 다음과 같다. D 또는 L 리보스, D 또는 L 아라비노스, D 또는 L 크실로스, D 또는 L 릭소스, D 또는 L 알로스, D 또는 L 알트로스, D 또는 L 글루코스, D 또는 L 만노스, D 또는 L 굴로스, D 또는 L 아이도스, D 또는 L 갈락토스, D 또는 L 탈로스, D 또는 L 알룰로스, D 또는 L 프룩토스, D 또는 L 소르보스, D 또는 L 타가토스;
5-데옥시-D 또는 L-아라비노스, 2-데옥시-D 또는 L-글루코스, 2-데옥시-D 또는 L-갈락토스, 2-데옥시-D 또는 L-아라비노스, 2-데옥시-D 또는 L-리보스, D 또는 L 푸코스, D 또는 L 람노스;
D-글루코사민, D-만노사민, D-갈락토사민, 다우노사민, 아코사민 및 저급 지방산의 N-아실레이트 유도체로 예를 들면 N-포르말릭, 아세틸릭, 프로피온닐릭, 부티릭 잔기;
글루쿠로닉 에시드, 갈락투로닉 에시드, 셀로비오스, 락토스, 말토스, D-락토사민, 셀로트리오스, 말토트리오스, 및 그의 보호된 유도체.
상기한 (ⅱ)에 따른 정의는 트리스(하이드록시메틸)메틸, D 또는 L 아라비톨, D 또는 L 에리트롤, D 또는 L 갈락티톨, 메조-이노시톨, D 또는 L 만니톨, D 또는 L 퍼세이톨(perseitol), D 또는 L 리비톨, D 또는 L 솔비톨, D 또는 L 크실리톨과 같은 폴리올-잔기로 부터 유도된 체인; 또는 타르타릭 에시드, 글루카릭 에시드, 글루코닉 에시드, 비신, 퀴닉 에시드, 무식 에시드, 글루코사미닉 에시드의 잔기로 부터 유도된 체인에 적용된다.
상기한 바와 같이, 식(Ⅰ)의 제품 중에서 R1및 R4기의 하나 또는 둘 모두가 친수성이라면, R2와 R3기는 소수성이 바람직하고, 그의 역도 바람직하다.
본 발명의 목적물인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 M. Bodansky, Peptide Chemistry, Springer-Veriag, 1988과 같은 문헌에서 알려진 다양한 기술로 합성할 수 있다.
예를 들면, 직선상 펩티드 체인 합성용액을 이용하여, 중간층을 분리하여, 적절히 활성화된 N-보호된 아미노산을 아미노산 또는 C-보호된 펩티드 체인에 커플링하고, C- 및 N- 말단 체인의 보호를 선택적으로 해제하고, 이를 희석된 용액에 있는 극성유기용매에서 적어도 싸이클화한 후에, 사이드 체인의 선택적 보호를 해제를 하고, 마지막으로 희석용액에서 극성유기용매에 싸이클화한다. 문헌에 개시된 바와 같이, 친수성 잔기는 펩티드 체인 합성 동안 보호된 아미노산 유도체 및 이미 형성된 펩티드에 축합되어서 유도될 수 있다. 불용성 폴리머 서포트에서 C-잔기에서 N-잔기까지의 펩티드 체인의 고체상으로의 불용성 폴리머 서포트로의 합성과 유사하게, 상기 보호가 해제된 사이드 체인 사이에서 고체상으로 싸이클화, 가수분해로 폴리머 서포트로부터 적절한 소독제를 가진 탈수성의 하이드로플루오릭 에시드(hydrofluoric acid) 또는 적절한 소독제를 가진 트리플루오로아세틱 에시드 또는 수성베이스에 부착하고, 희석된 용액에 극성유기용매에 모노싸이클릭 펩티드의 싸이클화하는 것으로 조제를 한다. 친수성 잔기는 앞에서 개시한 바와 같다. 특정한 조제방법에 따르면, 바람직한 약제는 N-잔기에서 Fmoc기를 가진 보호된 아미노산으로 치환된 2-크로로트리틸 수지를 사용한 고체상에서 얻어질 수 있고(Barlos et al., Int. J. Peptide Protein Res., 37, 513∼520, 1991); 바람직하게는 수지에 바로 결합된 아미노산은 R1또는 R3사이드 체인을 가진 것이다. 이 서열에 다른 아미노산이 유도된 후, 상기 펩티드는 희석된 초산으로 수지에서 분리되어, 제1싸이클화가 유리 C-말단과 N-말단에서 종래의 공지된 합성방법으로 실행된다. 이후, 아미노산 사이드 체인은 트리플루오로아세틱 에시드와 같은 것으로 5와 6자리에서 보호가 해제되어 제2싸이클화가 수행된다.
다른 합성방법은 상기한 문헌에 상세하게 설명되어 있다.
상기한 바의 식(Ⅰ)의 화합물은 타치키닌의 수용체 NK2의 강력한 길항작용을 보이고, 공지의 제품에서 요구되는 투여량으로 투여되어야 할 것이다.
따라서, 관절염, 천식, 염증, 종양성장, 위장관 과도항진, 헌팅톤무도병, 신경염, 신경통, 편두통, 고혈압, 요실금, 두드러기, 암질병증상, 및 감기와 같은 질병의 치료제로 작용할 수 있다.
본 발명의 식(Ⅰ)의 화합물은 상기한 바와 같은 질병을 치료하기 위한 약제로서 효과를 얻기 위해서 고등동물과 인간에게 비경구, 경구, 호흡, 및 설하투여하는 것이 적당한 것이다. 비경구투여(정맥내 투여, 근육내 투여, 경피내 투여)로서, 살균용액 또는 친유성화된 화학적 조제물을 사용한다. 비강용으로는, 흡식투여 및 설하투여, 또는 특별한 경우에서, 수성용액, 에어로졸제제 또는 캡슐이 사용된다. 상기한 조성물의 활성투여량은 체중당 0.1 내지 10㎎/㎏이다.
(실시예 1)
식(Ⅰ)의 화합물인 싸이클로([Asn(β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 1번)의 조제(단, Y=X1=X2=X3=X4=X5=X6=-CO-NH-; R1=-CH2-CH(CH3)2; R2=-CH2-C6H5; R3=-CH2-인돌일-3-일, R4=-CH2-CO-NH-(β-D-Glc); m=n=1 및 탄소원자 C1, C2, C3, C4, C5, C6은 L 배열을 가진다).
a) 직선상 펩티드 H-Asn[(Ac4O)-β-D-Glc]-Asp(OtBu)-Trp-Phe-Dap(Boc) -Leu-OH의 합성.
2-클로르트리틸 수지(1.6m㏖/g, 노바바이오캠사) 1g을 Barlo 등의 방법(Int. J. Peptide protein Res., 1991, 37, 513-520)에 따라서 Fmoc-Leu-OH(0.6eqs)로 기능화 하였다. 수지의 치환도는 Fmoc기의 투여량에 의해서 결정되고 이것은 0.364meq/g과 동일하다. 후에, 4개의 아미노산이 유리산으로 활성제로서 과잉된 3개의 아미노산, HOBt(4eqs) 및 DCC(3eqs.)을 사용하여 1시간동안 반응하여 커플링된다. 그후, Fmoc-Dap(Boc)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Trp-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH의 순서로 첨가된다. 이 때, 마지막 아미노산은 Fmoc-Asn[Ac4O)-β-D-Glc]-OPfp(Christiansen-Brams et al., J.Chem.Soc., Perkin Trans. I. 1993, 1461-1471), 2eqs.에 HOBt(2eqs.)를 활성제로서 3시간동안 커플링된다.
Fmoc기의 보호 해제하고, 수지에서 이탈한 후, 0.5시간 동안 실온에서 AcOH, TFE, DCM(1/1/8, v/v)의 혼합물 10㎖에서 부유시킨다. 그후, 용매가 30℃에서 진공하에 증발되고, 물과 다시 혼합되고, 친유화된다. 원 재료에서의 수율은 405㎎(90%)였다. HPLC:70%, FAB-MS:[M+H]+=1266; tr:14.7분.
b) 싸이클로 ([Asn(Ac4O)-β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(화합물 2) 바이싸이클릭 산물의 합성.
상기 직선상 산물은 4℃에서, 1시간동안 DIEA의 1.2eqs.와 PyBOP의 1eq.와 함께 1 mM DMF용액에서 싸이클화되었다. 상기 혼합물은 건조되고 HPLC로 정제되어 정제물 156㎎(수율 39%)을 얻었다. HPLC:99%, FAB-MS:[M+H]+=1248; tr:18.4분.
상기 모노싸이클릭 산물은 물을 10% 포함한 TFA 15㎖에 용해하여 보호를 해제하였다. 0.5시간 후, 상기 혼합물은 물로 희석되고, 친유화되었다. 잔기는 1mM DMF용액에서 용해되고, 상기 용액은 0℃에서 PyBOP 1eq.와 DIEA 1.2 eqs.가 첨가되었다. 5시간 후에, 건조되어 HPLC에서 정제되었다. 수율은 45%(70㎎)였다. HPLC:99%, FAB-MS:[M+H]+=1074; tr:13.5분.
c) 싸이클로 ([Asn(β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) 바이싸이클릭 산물의 합성.
테트라아세틸화된 산물 70㎎가 5mM 탈수 메탄올용액에 용해되었다. 상기 용액은 -20℃에서 메탄올에 1mM 소디움메틸레이트 용액을 첨가하여 pH 11을 이루었다. 10'후에, 초산은 중성 pH를 이루기 위해서 첨가되고 물로 희석되어 친유성화가 되었다. 수율은 60%였다. HPLC:98%, FAB-MS:[M+H]+=906; tr:9.3분.
(실시예 2)
식(Ⅰ)의 화합물인 싸이클로([Ser(β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 2번)의 조제(단, Y=X1=X2=X3=X4=X5=X6=-CO-NH-; R1=-CH2-CH(CH3)2; R2=-CH2-C6H5; R3=-CH2-인돌일-3-일, R4=-CH2-O-(β-D-Glc); m=n=1 및 탄소원자 C1, C2, C3, C4, C5, C6은 L 배열을 가진다).
a) H-Ser[(Bz4O)-β-D-Glc]-Asp(OtBu)-Trp-Phe-Dap(Boc)-Leu-OH의 합성.
마지막 아미노산의 첨가 전까지 실시예 1의 a)단락에서 설명된 공정과 동일하게 실시하였다. 마지막 아미노산의 첨가공정은 Fmoc-Ser[Bz4O)-β-D-Glc]-OPfp(Vargas-Berenguel et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1994, 2615,2619에 설명된 공정으로 제조됨)으로 커플링된다.
실시예 1에서 설명한 바와 같이 이탈하였다. 수율은 450㎎(83%)였다. HPLC:93%, FAB-MS:[M+H]+=1487; tr:20.8분.
b) 싸이클로([Ser(Bz4O)-β-D-Glc]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) 바이싸이클릭 산물의 합성.
상기 직선상 산물은 4℃에서, 1시간동안 DIEA의 1.2eqs.와 PyBOP의 1eq.와 함께 1 mM DMF용액에서 싸이클화되었다. 상기 혼합물은 건조되고 HPLC로 정제되어 정제물 0.16㎎을 얻었다(수율 35%). HPLC:99%, FAB-MS:[M+H]+=1469; tr:25.3분.
상기 모노싸이클릭 산물은 물을 10% 포함한 TFA 10㎖에 용해하여 보호를 해제하였다. 0.5시간 후, 상기 혼합물은 물로 희석되고, 친유화되었다. 잔기는 1mM DMF용액에서 용해되고, 상기 용액은 0℃에서 PyBOP 1eq.와 DIEA 1.2 eqs.가 첨가되었다. 24시간 후에, 건조되고 HPLC에서 정제되었다. 수율은 63㎎(45%)였다. HPLC:99%, FAB-MS:[M+H]+=1295; tr:21.6분.
c) 싸이클로([Ser(β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) 바이싸이클릭 산물의 합성.
테트라벤조일화된 산물 20㎎가 5mM 탈수 메탄올용액에 용해되었다. 상기 용액은 -20℃에서 메탄올에 1mM 소디움메틸레이트 용액을 첨가하여 pH 11을 이루었다. 1.5시간 후에, 초산은 중성 pH를 이루기 위해서 첨가되고 물로 희석되어 친유성화가 되었다. 수율은 6.5㎎(48%)였다. HPLC:99%, FAB-MS:[M+H]+=878; tr:9.6분.
(실시예 3)
식(Ⅰ)의 화합물인 싸이클로([Asn-(β-D-2-deoxy-2-아미노-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 3번)의 조제(단, R4=-CH2-CO-NH-(β-D-2-데옥시-2-아미노-Glc)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).
(실시예 4)
식(Ⅰ)의 화합물인 싸이클로([Asn(β-D-2-데옥시-2-아세트아미도-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 4번)의 조제(단, R4=-CH2-CO-NH-(β-D-2-데옥시-2-아세트아미노-Glc)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).
(실시예 5)
식(Ⅰ)의 화합물인 싸이클로([Nle-Asp-Trp-Phe-Dap-Asn(β-D-2-데옥시-2-아세트아미도-Glc)]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 5번)의 조제(단, R1=-CH2-CO-NH-(β-D-2-데옥시-2-아세트아미노-Glc), R4=-(CH2)3-CH3이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).
(실시예 6)
식(Ⅰ)의 화합물인 싸이클로([Asn(β-D-리보푸라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 6번)의 조제(단, R4=-CH2-CO-NH-(β-D-리보푸라노실)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).
(실시예 7)
식(Ⅰ)의 화합물인 싸이클로([Ser(β-D-리보푸라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 7번)의 조제(단, R4=-CH2-O-(β-D-리보푸라노실)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).
(실시예 8)
식(Ⅰ)의 화합물인 싸이클로([Asn(β-L아라비노푸라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 8번)의 조제(단, R4=-CH2-CO-NH-(β-L-아라비노푸라노실)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).
(실시예 9)
식(Ⅰ)의 화합물인 싸이클로([Ser(β-L-아라비노푸라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 9번)의 조제(단, R4=-CH2-O-(β-L-아라비노푸라노실)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).
(실시예 10)
식(Ⅰ)의 화합물인 싸이클로([Asn(β-D-만노피라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 10번)의 조제(단, R4=-CH2-CO-NH-(β-D-만노피라노실)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).
(실시예 11)
식(Ⅰ)의 화합물인 싸이클로([Ser(β-D-만노피라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 11번)의 조제(단, R4=-CH2-O-(β-D-만노피라노실)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).
(실시예 12)
식(Ⅰ)의 화합물인 싸이클로([Asn(β-D-갈락토피라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 12번)의 조제(단, R4=-CH2-CO-NH-(β-D-갈락토피라노실)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).
(실시예 13)
식(Ⅰ)의 화합물인 싸이클로([Ser(β-D-갈락토피라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 13번)의 조제(단, R4=-CH2-O-(β-D-갈락토피라노실)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).
(실시예 14)
식(Ⅰ)의 화합물인 싸이클로([Asn(β-D-글루쿠로노피라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 14번)의 조제(단, R4=-CH2-CO-NH-(β-D-글루쿠로노피라노실)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).
(실시예 15)
식(Ⅰ)의 화합물인 싸이클로([Ser(β-D-글루쿠로노피라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 15번)의 조제(단, R4=-CH2-O-(β-D-글루쿠로노피라노실)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).었다.
(실시예 16)
식(Ⅰ)의 화합물인 싸이클로([Asn(1-데옥시-소르비톨-1-일)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 16번)의 조제(단, R4=-CH2-CO-NH-(1-데옥시-소르비톨-1-일)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).
(실시예 17)
식(Ⅰ)의 화합물인 싸이클로([Asn[4-O-(α-D-Glc)-β-D-Glc]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 17번)의 조제(단, R4=-CH2-CO-NH-(4-O-(α-D-Glc)-β-D-Glc)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).
(실시예 18)
식(Ⅰ)의 화합물인 싸이클로([Asn[4-O-(α-D-갈락토피라노실)-β-D-Glc]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 18번)의 조제(단, R4=-CH2-CO-NH-(4-O-(β-D-갈락토피라노실)-β-D-Glc)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).
(실시예 19)
식(Ⅰ)의 화합물인 싸이클로([Asn[O-α-D-Glc-(1→4)-O-α-D-Glc-(1→4)-α-D-Glc]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 19번)의 조제(단, R4=-CH2-CO-NH-(O-α-D-Glc-(1→4)-O-α-D-Glc-(1→4)-α-D-Glc)-α-D-Glc) 이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).
(실시예 20)
식(Ⅰ)의 화합물인 싸이클로([Asn(D-2-데옥시-글루코피라노스-2-일)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 20번)의 조제(단, R4=-CH2-CO-NH-(D-데옥시-글루코-피라노스-2-일)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).
(실시예 21)
식(Ⅰ)의 화합물인 싸이클로([Dap(D(-)-퀴닐)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 21번)의 조제(단, R4=-CH2-NH-(D(-)-퀴닐)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).
(실시예 22)
식(Ⅰ)의 화합물인 싸이클로([Dap[D-글루코닐]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 22번)의 조제(단, R4=-CH2-NH-(D-글루코닐)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).
(실시예 23)
식(Ⅰ)의 화합물인 싸이클로([Dap[D-글루쿠릴]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 23번)의 조제(단, R4=-CH2-NH-(D-글루쿠릴)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).
(실시예 24)
식(Ⅰ)의 화합물인 싸이클로([Dap[2-술포-벤조일]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 24번)의 조제(단, R4=-CH2-NH-CO-C6H4-SO3H이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).
(실시예 25)
식(Ⅰ)의 화합물인 싸이클로([Asn[4-술포-페닐]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 25번)의 조제(단, R4=-CH2-CO-NH-C6H4-SO3H이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).
(실시예 26)
식(Ⅰ)의 화합물인 싸이클로([Asn(β-L-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 26번)의 조제(단, R4=-CH2-CO-NH-(β-L-Glc)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).
(실시예 27)
식(Ⅰ)의 화합물인 싸이클로([Asn(β-D-2-데옥시-글루코피라노스-2-일)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 27번)의 조제(단, R4=-CH2-CO-NH-(D-2-데옥시-글루코피라노스-2-일)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).
(실시예 28)
식(Ⅰ)의 화합물인 싸이클로([Asn(D-2-데옥시-만노피라노스-2-일)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 28번)의 조제(단, R4=-CH2-CO-NH-(D-2-데옥시-만노피라노스-2-일)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).
(실시예 29)
식(Ⅰ)의 화합물인 싸이클로([Asn(D-2-데옥시-갈락토피라노스-2-일)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 29번)의 조제(단, R4=-CH2-CO-NH-(D-2-데옥시-갈락토피라노스-2-일)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).
(실시예 30)
식(Ⅰ)의 화합물인 싸이클로([Asn(β-D-크실로피라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 30번)의 조제(단, R4=-CH2-CO-NH-(β-D-2-크실로-피라노실)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).
(실시예 31)
식(Ⅰ)의 화합물인 싸이클로([Asn(3-술포-프로피오닐)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로-(2β-5β))(SEQ ID 31번)의 조제(단, R4=-CH2-CO-NH-(3-술포-프로피오닐)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).
(실시예 32)
식(Ⅰ)의 화합물인 싸이클로([Dap(리실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 32번)의 조제(단, R4=-CH2-CO-NH-(리실)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).
(실시예 33)
식(Ⅰ)의 화합물인 싸이클로([Dap(아르기닐)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 33번)의 조제(단, R4=-CH2-CO-NH-(아르기닐)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).
(실시예 34)
식(Ⅰ)의 화합물인 싸이클로([Dap(4-O-β-D-갈락토피라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 34번)의 조제(단, R4=-CH2-CO-NH-(4-O-β-D-갈락토피라노실)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).
(실시예 35)
식(Ⅰ)의 화합물인 싸이클로([Asn(2-데옥시-2-트리플루오로아세트아미도-β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 35번)의 조제(단, R4=-CH2-CO-NH-(2-데옥시-2-트리플루오로아세트아미도-β-D-Glc)이고 다른 치환기는 실시예 1과 동일하다).
생물학적 활성
뉴로키닌 A(NKA) 수용체와 작용제 또는 길항제로서 본 발명의 화합물의 상호작용은 토끼의 폐동맥을 사용한 실험실의 시험결과로 평가되었고(Rovero et al., Neuropeptides, 1989, 13, 263-270), 그 활성은 pKB(antilogarythm of the dissociation constant)로 결정되었다(Jenkinson et al., TiPS, 12, 53-56, 1991). 예를 들면, 화합물 2는 pKB= 8.67을 보인다. 본 발명의 산물의 NKA 수용체와 작용제 또는 길항제로서 활성은Maggi et al., J Phamacol. Exp. Thr., 1991, 257, 1172에서와 같이, 정맥투여후, 마취시킨 쥐의 담낭의 작용물질[베타Ala8]NKA (4-10)-유도된 수축을 방지할 수 있는 능력으로 생체 내에서 평가되었다. 예를 들면 화합물 1은 10 n㏖/㎏을 정맥내 투여하여, 수회 평가한 결과 50-70%의 저지효과를 유발하였다. 이 효과는 3시간이상 지속된다.
약어:
Asn(β-D-Glc): Ng-(-D-글루코피라노실)-L-아스파라긴
Asn[(Ac4O)-β-D-Glc]: Ng-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-L-아스파라긴
Fmoc-Asn[(Ac4O)-β-D-Glc]-OPfp: Ng-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)Na-(플루오렌-9-일메톡시카보닐)-L-아스파라긴 펜타플루오로페닐 에스테르
Ser(β-D-Glc): Og-(β-D-글루코피라노실)-L-아스파라긴
Ser[(Bz4O)-β-D-Glc]: Og-(2,3,4,6-테트라-O-벤조일-β-D-글루코피라노실)-L-아스파라긴
Fmoc-Ser[(Bz4O)-β-D-Glc]-OPfp: Og-(2,3,4,6-테트라-O-벤조일-β-D-글루코피라노실)Na-(플루오렌-9-일메톡시카보닐)-L-세린 펜타플루오로페닐 에스테르
Glc: 글루코피라노실(Glucopyranosyl)
서열 리스트
(1)일반정보
(ⅰ) 출원인
(A) 명칭: 에이. 메나리니 인더스트리 파마세티크 리유니테 에스알엘
(B) 번지: 비아 세테 산티, 3
(C) 도시: 피렌체
(D) 주: 피렌체
(E) 국가: 이태리
(F) 우편번호(ZIP): 50131
(G) 전화번호: 055-56801
(H) 텔레펙스: 055-5680615
(ⅱ) 발명의 명칭: 바이싸이클릭 화합물, 그의 조제물 및 약제학적 조성물의 용도
(ⅲ) 서열갯수: 35
(ⅳ) 컴퓨터 탐독가능 형태:
(A) 매체 형태: 플로피 디스크
(B) 컴퓨터: IBM PC 설비
(C) 작동체계: PC-DOS/MS-DOS
(D) 소프트웨어: 패턴트인 릴리즈(PatentIN Release) #1.0, #1.25버전(EPO)
(ⅵ) 종래 출원자료
(A) 출원번호: IT FI 95 A 000044
(B) 출원일자: 1995년 3월 13일
(ⅵ) 본 출원자료
(A) 출원번호:
(B) 출원일자:
(C) 분류:
(2) SEQ ID 1번의 정보
(ⅰ) 서열특성:
(A) 길이: 6개의 아미노산
(B) 형태: 아미노산
(C) 스트랜드: 단일
(D) 토폴로지: 바이싸이클
(ⅱ) 분자형태: 펩티드
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형- 사이트
(B) 위치: 5
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap 즉, 디아미노프로피오닉
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1
(D) 기타 정보: Asn은 Asn(β-D-Glc), 단 Glc는 글루코피라노실
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1 및 6
(D) 기타 정보: Asn 및 Leu는 제1싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 2 및 5
(D) 기타 정보: Asp 및 Dap는 제2싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅹi) 서열 기술: SEQ ID NO: 1:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
1 5
(2) SEQ ID 2번의 정보
(ⅰ) 서열특성:
(A) 길이: 6개의 아미노산
(B) 형태: 아미노산
(C) 스트랜드: 단일
(D) 토폴로지: 바이싸이클
(ⅱ) 분자형태: 펩티드
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 5
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap 즉, 디아미노프로피오닉
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1
(D) 기타 정보: Ser는 Ser(β-D-Glc), 단 Glc는 글루코피라노실
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1 및 6
(D) 기타 정보: Ser 및 Leu는 제1싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 2 및 5
(D) 기타 정보: Asp 및 Dap는 제2싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅹi) 서열 기술: SEQ ID NO: 2:
Ser Asp Trp Phe Xaa Leu
1 5
(2) SEQ ID 3번의 정보
(ⅰ) 서열특성:
(A) 길이: 6개의 아미노산
(B) 형태: 아미노산
(C) 스트랜드: 단일
(D) 토폴로지: 바이싸이클
(ⅱ) 분자형태: 펩티드
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 5
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap 즉, 디아미노프로피오닉
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1
(D) 기타 정보: Asn은 Asn(β-D-Glc), 단 Glc는 글루코피라노실
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1 및 6
(D) 기타 정보: Asn 및 Leu는 제1싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 2 및 5
(D) 기타 정보: Asp 및 Dap는 제2싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅹi) 서열 기술: SEQ ID NO: 3:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
1 5
(2) SEQ ID 4번의 정보
(ⅰ) 서열특성:
(A) 길이: 6개의 아미노산
(B) 형태: 아미노산
(C) 스트랜드: 단일
(D) 토폴로지: 바이싸이클
(ⅱ) 분자형태: 펩티드
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형- 사이트
(B) 위치: 5
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap 즉, 디아미노프로피오닉
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1
(D) 기타 정보: Asn은 Asn(β-D-Glc), 단 Glc는 글루코피라노실
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1 및 6
(D) 기타 정보: Asn 및 Leu는 제1싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 2 및 5
(D) 기타 정보: Asn 및 Dap는 제2싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅹi) 서열 기술: SEQ ID NO: 4:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
1 5
(2) SEQ ID 5번의 정보
(ⅰ) 서열특성:
(A) 길이: 6아미노산
(B) 형태: 아미노산
(C) 스트랜드: 단일
(D) 토폴로지: 바이싸이클
(ⅱ) 분자형태: 펩티드
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형- 사이트
(B) 위치: 1
(D) 기타 정보: Xaa는 Nle 즉, 노어로이신(norleucine)
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 5
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap, 즉,Dap는 디아미노프로피오닉
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 6
(D) 기타 정보: Asn은 Asn(β-D-2-데옥시-2-아세트아미도-Glc), 단 Glc는 글루코피라노실
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1 및 6
(D) 기타 정보: Nle 및 Asn는 제1싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 2 및 5
(D) 기타 정보: Asn 및 Dap는 제2싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅹi) 서열 기술: SEQ ID NO: 5:
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu
1 5
(2) SEQ ID 6번의 정보
(ⅰ) 서열특성:
(A) 길이: 6개의 아미노산
(B) 형태: 아미노산
(C) 스트랜드: 단일
(D) 토폴로지: 바이싸이클
(ⅱ) 분자형태: 펩티드
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형- 사이트
(B) 위치: 5
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap 즉, 디아미노프로피오닉
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1
(D) 기타 정보: Asn은 Asn(β-D-리보푸라노실)
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1 및 6
(D) 기타 정보: Asn과 Leu는 제1싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 2 및 5
(D) 기타 정보: Asp 및 Dap는 제2싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅹi) 서열 기술: SEQ ID NO: 6:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
1 5
(2) SEQ ID 7번의 정보
(ⅰ) 서열특성:
(A) 길이: 6개의 아미노산
(B) 형태: 아미노산
(C) 스트랜드: 단일
(D) 토폴로지: 바이싸이클
(ⅱ) 분자형태: 펩티드
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형- 사이트
(B) 위치: 5
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap 즉, 디아미노프로피오닉
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1
(D) 기타 정보: Ser는 Ser(β-D-리보푸라노실)
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1 및 6
(D) 기타 정보: Ser과 Leu는 제1싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 2 및 5
(D) 기타 정보: Ser 및 Dap는 제2싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅹi) 서열 기술: SEQ ID NO: 7:
Ser Asp Trp Phe Xaa Leu
1 5
(2) SEQ ID 8번의 정보
(ⅰ) 서열특성:
(A) 길이: 6개의 아미노산
(B) 형태: 아미노산
(C) 스트랜드: 단일
(D) 토폴로지: 바이싸이클
(ⅱ) 분자형태: 펩티드
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형- 사이트
(B) 위치: 5
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap 즉, 디아미노프로피오닉
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1
(D) 기타 정보: Asn은 Asn(β-L-아라비노푸라노실)
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1 및 6
(D) 기타 정보: Asn과 Leu는 제1싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 2 및 5
(D) 기타 정보: Asp 및 Dap는 제2싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅹi) 서열 기술: SEQ ID NO: 8:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
1 5
(2) SEQ ID 9번의 정보
(ⅰ) 서열특성:
(A) 길이: 6개의 아미노산
(B) 형태: 아미노산
(C) 스트랜드: 단일
(D) 토폴로지: 바이싸이클
(ⅱ) 분자형태: 펩티드
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형- 사이트
(B) 위치: 5
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap 즉, 디아미노프로피오닉
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1
(D) 기타 정보: Ser는 Ser(β-L-아라비노푸라노실)
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1 및 6
(D) 기타 정보: Ser와 Leu는 제1싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 2 및 5
(D) 기타 정보: Asp 및 Dap는 제2싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅹi) 서열 기술: SEQ ID NO: 9:
Ser Asp Trp Phe Xaa Leu
1 5
(2) SEQ ID 10번의 정보
(ⅰ) 서열특성:
(A) 길이: 6개의 아미노산
(B) 형태: 아미노산
(C) 스트랜드: 단일
(D) 토폴로지: 바이싸이클
(ⅱ) 분자형태: 펩티드
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형- 사이트
(B) 위치: 5
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap 즉, 디아미노프로피오닉
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1
(D) 기타 정보: Asn은 Asn(β-D-만노피라노실)
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1 및 6
(D) 기타 정보: Asn과 Leu는 제1싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 2 및 5
(D) 기타 정보: Asp 및 Dap는 제2싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅹi) 서열 기술: SEQ ID NO: 10:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
1 5
(2) SEQ ID 11번의 정보
(ⅰ) 서열특성:
(A) 길이: 6개의 아미노산
(B) 형태: 아미노산
(C) 스트랜드: 단일
(D) 토폴로지: 바이싸이클
(ⅱ) 분자형태: 펩티드
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형- 사이트
(B) 위치: 5
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap 즉, 디아미노프로피오닉
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1
(D) 기타 정보: Ser은 Ser(β-D-만노피라노실)
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1 및 6
(D) 기타 정보: Ser과 Leu는 제1싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 2 및 5
(D) 기타 정보: Asp 및 Dap는 제2싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅹi) 서열 기술: SEQ ID NO: 11:
Ser Asp Trp Phe Xaa Leu
1 5
(2) SEQ ID 12번의 정보
(ⅰ) 서열특성:
(A) 길이: 6개의 아미노산
(B) 형태: 아미노산
(C) 스트랜드: 단일
(D) 토폴로지: 바이싸이클
(ⅱ) 분자형태: 펩티드
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형- 사이트
(B) 위치: 5
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap 즉, 디아미노프로피오닉
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1
(D) 기타 정보: Asn은 Asn(β-D-갈락토피라노실)
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1 및 6
(D) 기타 정보: Asn과 Leu는 제1싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 2 및 5
(D) 기타 정보: Asp 및 Dap는 제2싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅹi) 서열 기술: SEQ ID NO: 12:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
1 5
(2) SEQ ID 13번의 정보
(ⅰ) 서열특성:
(A) 길이: 6개의 아미노산
(B) 형태: 아미노산
(C) 스트랜드: 단일
(D) 토폴로지: 바이싸이클
(ⅱ) 분자형태: 펩티드
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형- 사이트
(B) 위치: 5
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap 즉, 디아미노프로피오닉
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1
(D) 기타 정보: Ser은 Ser(β-D-갈락토피라노실)
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1 및 6
(D) 기타 정보: Ser과 Leu는 제1싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 2 및 5
(D) 기타 정보: Asp 및 Dap는 제2싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅹi) 서열 기술: SEQ ID NO: 13:
Ser Asp Trp Phe Xaa Leu
1 5
(2) SEQ ID 14번의 정보
(ⅰ) 서열특성:
(A) 길이: 6개의 아미노산
(B) 형태: 아미노산
(C) 스트랜드: 단일
(D) 토폴로지: 바이싸이클
(ⅱ) 분자형태: 펩티드
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형- 사이트
(B) 위치: 5
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap 즉, 디아미노프로피오닉
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1
(D) 기타 정보: Asn은 Asn(β-D-글루쿠로노피라노실)
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1 및 6
(D) 기타 정보: Asn과 Leu는 제1싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 2 및 5
(D) 기타 정보: Asp 및 Dap는 제2싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅹi) 서열 기술: SEQ ID NO: 14:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
1 5
(2) SEQ ID 15번의 정보
(ⅰ) 서열특성:
(A) 길이: 6개의 아미노산
(B) 형태: 아미노산
(C) 스트랜드: 단일
(D) 토폴로지: 바이싸이클
(ⅱ) 분자형태: 펩티드
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형- 사이트
(B) 위치: 5
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap 즉, 디아미노프로피오닉
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1
(D) 기타 정보: Ser은 Ser(β-D-글루쿠로노피라노실)
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1 및 6
(D) 기타 정보: Ser과 Leu는 제1싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 2 및 5
(D) 기타 정보: Asp 및 Dap는 제2싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅹi) 서열 기술: SEQ ID NO: 15:
Ser Asp Trp Phe Xaa Leu
1 5
(2) SEQ ID 16번의 정보
(ⅰ) 서열특성:
(A) 길이: 6개의 아미노산
(B) 형태: 아미노산
(C) 스트랜드: 단일
(D) 토폴로지: 바이싸이클
(ⅱ) 분자형태: 펩티드
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형- 사이트
(B) 위치: 5
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap 즉, 디아미노프로피오닉
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1
(D) 기타 정보: Asn은 Asn(1-데옥시-소르비톨-1-일)
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1 및 6
(D) 기타 정보: Asn과 Leu는 제1싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 2 및 5
(D) 기타 정보: Asp 및 Dap는 제2싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅹi) 서열 기술: SEQ ID NO: 16:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
1 5
(2) SEQ ID 17번의 정보
(ⅰ) 서열특성:
(A) 길이: 6개의 아미노산
(B) 형태: 아미노산
(C) 스트랜드: 단일
(D) 토폴로지: 바이싸이클
(ⅱ) 분자형태: 펩티드
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형- 사이트
(B) 위치: 5
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap 즉, 디아미노프로피오닉
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1
(D) 기타 정보: Asn은 Asn[4-O-(α-D-Glc)-β-D-Glc], Glc는 글루코피라노실
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1 및 6
(D) 기타 정보: Asn과 Leu는 제1싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 2 및 5
(D) 기타 정보: Asp 및 Dap는 제2싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅹi) 서열 기술: SEQ ID NO: 17:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
(2) SEQ ID 18번의 정보
(ⅰ) 서열특성:
(A) 길이: 6개의 아미노산
(B) 형태: 아미노산
(C) 스트랜드: 단일
(D) 토폴로지: 바이싸이클
(ⅱ) 분자형태: 펩티드
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형- 사이트
(B) 위치: 5
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap 즉, 디아미노프로피오닉
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1
(D) 기타 정보: Asn은 Asn[4-O-(β-D-갈락토피라노실)-β-D-Glc]
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1 및 6
(D) 기타 정보: Asn과 Leu는 제1싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 2 및 5
(D) 기타 정보: Asp 및 Dap는 제2싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅹi) 서열 기술: SEQ ID NO: 18:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
1 2
(2) SEQ ID 19번의 정보
(ⅰ) 서열특성:
(A) 길이: 6개의 아미노산
(B) 형태: 아미노산
(C) 스트랜드: 단일
(D) 토폴로지: 바이싸이클
(ⅱ) 분자형태: 펩티드
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형- 사이트
(B) 위치: 5
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap 즉, 디아미노프로피오닉
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1
(D) 기타 정보: Asn은 Asn[O-α-D-Glc-(1→4)-O-α-D-Glc-(1→4)-α-D-Glc], 단, Glc는 글루코피라노실
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1 및 6
(D) 기타 정보: Asn과 Leu는 제1싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 2 및 5
(D) 기타 정보: Asp 및 Dap는 제2싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅹi) 서열 기술: SEQ ID NO: 19:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
1 5
(2) SEQ ID 20번의 정보
(ⅰ) 서열특성:
(A) 길이: 6개의 아미노산
(B) 형태: 아미노산
(C) 스트랜드: 단일
(D) 토폴로지: 바이싸이클
(ⅱ) 분자형태: 펩티드
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형- 사이트
(B) 위치: 5
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap 즉, 디아미노프로피오닉
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1
(D) 기타 정보: Asn은 Asn[D-2-데옥시-글루코피라노스-2-일)
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1 및 6
(D) 기타 정보: Asn과 Leu는 제1싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 2 및 5
(D) 기타 정보: Asp 및 Dap는 제2싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅹi) 서열 기술: SEQ ID NO: 20:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
1 5
(2) SEQ ID 21번의 정보
(ⅰ) 서열특성:
(A) 길이: 6개의 아미노산
(B) 형태: 아미노산
(C) 스트랜드: 단일
(D) 토폴로지: 바이싸이클
(ⅱ) 분자형태: 펩티드
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형- 사이트
(B) 위치: 1
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap[D(-)-퀴닐]
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 5
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap 즉, 디아미노프로피오닉
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1 및 6
(D) 기타 정보: Dap[D(-)-퀴닐]과 Leu은 제1싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 2 및 5
(D) 기타 정보: Asp 및 Dap는 제2싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅹi) 서열 기술: SEQ ID NO: 21:
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu
1 5
(2) SEQ ID 22번의 정보
(ⅰ) 서열특성:
(A) 길이: 6개의 아미노산
(B) 형태: 아미노산
(C) 스트랜드: 단일
(D) 토폴로지: 바이싸이클
(ⅱ) 분자형태: 펩티드
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형- 사이트
(B) 위치: 1
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap[D-글루코닐]
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 5
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap 즉, 디아미노프로피오닉
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1 및 6
(D) 기타 정보: Dap[D-글루코닐]과 Leu은 제1싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 2 및 5
(D) 기타 정보: Asp 및 Dap는 제2싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅹi) 서열 기술: SEQ ID NO: 22:
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu
1 5
(2) SEQ ID 23번의 정보
(ⅰ) 서열특성:
(A) 길이: 6개의 아미노산
(B) 형태: 아미노산
(C) 스트랜드: 단일
(D) 토폴로지: 바이싸이클
(ⅱ) 분자형태: 펩티드
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형- 사이트
(B) 위치: 1
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap[D-글루쿠릴]
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 5
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap 즉, 디아미노프로피오닉
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1 및 6
(D) 기타 정보: Dap[D-글루쿠릴]과 Leu은 제1싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 2 및 5
(D) 기타 정보: Asp 및 Dap는 제2싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅹi) 서열 기술: SEQ ID NO: 23:
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu
1 5
(2) SEQ ID 24번의 정보
(ⅰ) 서열특성:
(A) 길이: 6개의 아미노산
(B) 형태: 아미노산
(C) 스트랜드: 단일
(D) 토폴로지: 바이싸이클
(ⅱ) 분자형태: 펩티드
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형- 사이트
(B) 위치: 1
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap[술포-벤조일]
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 5
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap 즉, 디아미노프로피오닉
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1 및 6
(D) 기타 정보: Dap(술포-벤조일)과 Leu은 제1싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 2 및 5
(D) 기타 정보: Asp 및 Dap는 제2싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅹi) 서열 기술: SEQ ID NO: 24:
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu
1 5
(2) SEQ ID 25번의 정보
(ⅰ) 서열특성:
(A) 길이: 6개의 아미노산
(B) 형태: 아미노산
(C) 스트랜드: 단일
(D) 토폴로지: 바이싸이클
(ⅱ) 분자형태: 펩티드
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형- 사이트
(B) 위치: 1
(D) 기타 정보: Asn는 Asn(4-술포-페닐)
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 5
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap 즉, 디아미노프로피오닉
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1 및 6
(D) 기타 정보: Asn 과 Leu은 제1싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 2 및 5
(D) 기타 정보: Asp 및 Dap는 제2싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅹi) 서열 기술: SEQ ID NO: 25:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
1 5
(2) SEQ ID 26번의 정보
(ⅰ) 서열특성:
(A) 길이: 6개의 아미노산
(B) 형태: 아미노산
(C) 스트랜드: 단일
(D) 토폴로지: 바이싸이클
(ⅱ) 분자형태: 펩티드
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형- 사이트
(B) 위치: 1
(D) 기타 정보: Asn는 Asn(β-L-Glc), 단 Glc는 글루코피로노실
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 5
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap 즉, 디아미노프로피오닉
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1 및 6
(D) 기타 정보: Asn 과 Leu은 제1싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 2 및 5
(D) 기타 정보: Asp 및 Dap는 제2싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅹi) 서열 기술: SEQ ID NO: 26:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
1 5
(2) SEQ ID 27번의 정보
(ⅰ) 서열특성:
(A) 길이: 6개의 아미노산
(B) 형태: 아미노산
(C) 스트랜드: 단일
(D) 토폴로지: 바이싸이클
(ⅱ) 분자형태: 펩티드
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형- 사이트
(B) 위치: 1
(D) 기타 정보: Asn는 Asn(β-D-2-데옥시-글루코피라노스-2-일)
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 5
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap 즉, 디아미노프로피오닉
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1 및 6
(D) 기타 정보: Asn 과 Leu은 제1싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 2 및 5
(D) 기타 정보: Asp 및 Dap는 제2싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅹi) 서열 기술: SEQ ID NO: 27:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
1 5
(2) SEQ ID 28번의 정보
(ⅰ) 서열특성:
(A) 길이: 6개의 아미노산
(B) 형태: 아미노산
(C) 스트랜드: 단일
(D) 토폴로지: 바이싸이클
(ⅱ) 분자형태: 펩티드
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형- 사이트
(B) 위치: 1
(D) 기타 정보: Asn는 Asn(D-2-데옥시-만노피라노스-2-일)
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 5
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap 즉, 디아미노프로피오닉
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1 및 6
(D) 기타 정보: Asn 과 Leu은 제1싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 2 및 5
(D) 기타 정보: Asp 및 Dap는 제2싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅹi) 서열 기술: SEQ ID NO: 28:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
1 5
(2) SEQ ID 29번의 정보
(ⅰ) 서열특성:
(A) 길이: 6개의 아미노산
(B) 형태: 아미노산
(C) 스트랜드: 단일
(D) 토폴로지: 바이싸이클
(ⅱ) 분자형태: 펩티드
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형- 사이트
(B) 위치: 1
(D) 기타 정보: Asn는 Asn(D-2-데옥시-갈락토피라노스-2-일)
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 5
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap 즉, 디아미노프로피오닉
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1 및 6
(D) 기타 정보: Asn 과 Leu은 제1싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 2 및 5
(D) 기타 정보: Asp 및 Dap는 제2싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅹi) 서열 기술: SEQ ID NO: 29:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
1 5
(2) SEQ ID 30번의 정보
(ⅰ) 서열특성:
(A) 길이: 6개의 아미노산
(B) 형태: 아미노산
(C) 스트랜드: 단일
(D) 토폴로지: 바이싸이클
(ⅱ) 분자형태: 펩티드
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형- 사이트
(B) 위치: 1
(D) 기타 정보: Asn는 Asn(β-D-크실로피라노실)
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 5
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap 즉, 디아미노프로피오닉
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1 및 6
(D) 기타 정보: Asn 과 Leu은 제1싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 2 및 5
(D) 기타 정보: Asp 및 Dap는 제2싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅹi) 서열 기술: SEQ ID NO: 30:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
1 5
(2) SEQ ID 31번의 정보
(ⅰ) 서열특성:
(A) 길이: 6개의 아미노산
(B) 형태: 아미노산
(C) 스트랜드: 단일
(D) 토폴로지: 바이싸이클
(ⅱ) 분자형태: 펩티드
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형- 사이트
(B) 위치: 1
(D) 기타 정보: Asn는 Asn(3-술포-프로피오닐)
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 5
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap 즉, 디아미노프로피오닉
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1 및 6
(D) 기타 정보: Asn 과 Leu은 제1싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 2 및 5
(D) 기타 정보: Asp 및 Dap는 제2싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅹi) 서열 기술: SEQ ID NO: 31:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
1 5
(2) SEQ ID 32번의 정보
(ⅰ) 서열특성:
(A) 길이: 6개의 아미노산
(B) 형태: 아미노산
(C) 스트랜드: 단일
(D) 토폴로지: 바이싸이클
(ⅱ) 분자형태: 펩티드
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형- 사이트
(B) 위치: 1
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap(리실)
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 5
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap 즉, 디아미노프로피오닉
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1 및 6
(D) 기타 정보: Dap(리실) 과 Leu은 제1싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 2 및 5
(D) 기타 정보: Asp 및 Dap는 제2싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅹi) 서열 기술: SEQ ID NO: 32:
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu
1 5
(2) SEQ ID 33번의 정보
(ⅰ) 서열특성:
(A) 길이: 6개의 아미노산
(B) 형태: 아미노산
(C) 스트랜드: 단일
(D) 토폴로지: 바이싸이클
(ⅱ) 분자형태: 펩티드
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형- 사이트
(B) 위치: 1
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap(아르기닐)
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 5
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap 즉, 디아미노프로피오닉
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1 및 6
(D) 기타 정보: Dap(아르기닐)과 Leu은 제1싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 2 및 5
(D) 기타 정보: Asp 및 Dap는 제2싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅹi) 서열 기술: SEQ ID NO: 33:
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu
1 5
(2) SEQ ID 34번의 정보
(ⅰ) 서열특성:
(A) 길이: 6개의 아미노산
(B) 형태: 아미노산
(C) 스트랜드: 단일
(D) 토폴로지: 바이싸이클
(ⅱ) 분자형태: 펩티드
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형- 사이트
(B) 위치: 1
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap(4-O-β-D-갈락토피라노실)
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 5
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap 즉, 디아미노프로피오닉
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1 및 6
(D) 기타 정보: Dap(4-O-β-D-갈락토피라노실) 과 Leu은 제1싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 2 및 5
(D) 기타 정보: Asp 및 Dap는 제2싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅹi) 서열 기술: SEQ ID NO: 34:
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu
1 5
(2) SEQ ID 35번의 정보
(ⅰ) 서열특성:
(A) 길이: 6개의 아미노산
(B) 형태: 아미노산
(C) 스트랜드: 단일
(D) 토폴로지: 바이싸이클
(ⅱ) 분자형태: 펩티드
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형- 사이트
(B) 위치: 1
(D) 기타 정보: Asn는 Asn(2-데옥시-2-트리플루오로-아세토아미드-β-D-Glc), 단 Glc는 글루코피라노실
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 5
(D) 기타 정보: Xaa는 Dap 즉, 디아미노프로피오닉
(ⅸ)성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 1 및 6
(D) 기타 정보: Asn과 Leu은 제1싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅸ) 성상
(A) 이름/키: 수정형-사이트
(B) 위치: 2 및 5
(D) 기타 정보: Asp 및 Dap는 제2싸이크로를 형성하도록 결합된다.
(ⅹi) 서열 기술: SEQ ID NO: 35:
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu
1 5

Claims (14)

  1. 다음의 일반식(Ⅰ)의 바이싸이클 화합물:
    (Ⅰ)
    단, X1, X2, X3, X4, X5, 및 X6,은 서로 같거나 다르고, -NR'CO- 또는 -CONR'-기이고(단, R'은 H 또는 C1-3의 알킬이다.);
    Y는 -NRCO-, -CONR- 또는 -SS-로 부터 선택되는 기이고(단 R은 H 또는 C1-3의 알킬이다);
    R1, R2, R3, 및 R4는 서로 같거나 다르고, 이 중 적어도 하나는 친수성이고, 남은 기는 소수성이고;
    m과 n은 서로 같거나 다르고, 각각은 1 내지 4의 정수이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 소수성기는 다음으로 이루어진 군에서 개별적으로 선택되는 것인 화합물:
    a) CnH2n+1의 기(단, n=0, 1∼4);
    b) CnH2n-U-W에 해당하는 직선상 또는 분지상 알킬기(단, n=1∼4, U=O, COO, CONH, S 이고, W=1 내지 15의 탄소원자를 가지는 알킬기, 아릴기 또는 알킬아릴기);
    c) (CH2)n-C6H3-A-B(단, n=0, 1∼3, A 및 B는 오르소, 메타, 파라 중 하나의 자리에 있고, 서로 같거나 다르고, H, 할로겐, OR, NHR, NR2, CH3, SR(단, R은 10미만의 탄소원자를 가지는 알킬기, 아릴기 또는 알킬아릴기이다);
    d) (CH2)n-C6H10R'(단, n=0, 1∼3이고, R'=H, C1∼3의 알킬이다);
    e) (CH2)n-헤테로싸이클(단, n=0, 1∼3이고, 헤테로싸이클은 이미다졸릴-2-일, 인돌릴-3-일, 푸란일-3-일, 피리딜-3-일, 이미다졸릴-3-일을 뜻하는 것이다);
    f) a -(CH2)s-기(단, s=3, 4, a는 방향족과 축합되거나 OH-치환된, 2개의 인접한 X1∼6기의 하나와 고리상을 이루어 프롤린, 하이드록시프롤린, 옥타하이드로인돌-2-카르보실릭 에시드, 테트라하이드로이소퀴놀리닉 에시드의 사이드 체인을 제공한다);
    g) 천연 소수성 아미노산의 사이드 체인;
    h) 소수성이 되도록 적절히 치환된 천연 친수성 아미노산의 사이드 체인; 및
    i) 다음으로 이루어진 군에서 선택된 비천연성 소수성 아미노산의 사이드 체인: 노어로이신(norleucine), 노어발린(norvaline), 알로이소로이신(alloisoleucine), 싸이크로헥실글리신(cyclohexylglycine: Chg), α-아미노-n-뷰티릭 에시드(Aba), 싸이크로헥실알라닌(Cha) , 아미노페닐뷰티릭 에시드(Pba), 하기 기들 중 하나 이상으로 벤젠링의 오르소-, 메틸-. 파라-자리에서 모노-, 디- 치환된 페닐알라닌류(phenylalanines):C1∼10알킬, C1∼10알콕시, 할로겐, β-2-티에닐알라닌, β-3-티에닐알라닌, β-2-푸라닐알라닌, β-3-푸라닐알라닌, β-2-피리딜알라닌, β-3-피리딜알라닌, β-4-피리딜알라닌, β-(1-나프틸)알라닌, β-(2-나프틸)알라닌, O-알킬화된 세린- 트레오닌- 티로신-유도체, S-알킬시스테인, S-알킬호모시스테인, N-알킬리신, N-알킬 오르니틴, N-알킬 2,3디아미노프로피오닉 에시드.
  3. 제2항에 있어서, 상기 (g)의 소수성 아미노산의 사이드 체인은 글리신, 알라닌, 발린, 이소로이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 프롤린, 히스티딘, 아스파라긴, 글루타민으로 이루어지는 군에서 선택되는 아미노산의 사이드 체인인 것인 화합물.
  4. 청구항 2에 있어서, 상기 (h)의 소수성이 되도록 적절히 치환된 친수성 아미노산의 사이드 체인은 세린, 트레오닌, 시스테인, 아스파르틱 에시드, 글루타믹 에시드, t-카르복시글루타믹 에시드, 아르기닌, 오르니틴, 리신으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산의 사이드 체인인 것인 화합물.
  5. 청구항 2에 있어서, 상기 친수성기는 L-Q기에서 선택되는 것으로서, 상기 L은 화학결합되거나 직선상 또는 분쇄상의 C1∼6-알킬 잔기이고, 상기 Q는 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 화합물:
    ⅰ) 하이드록실, 아민, 구아니딘, 카르복실, 술페이트, 포스포네이트, 포스페이트;
    ⅱ) 하이드록실, 아민, 구아니딘, 카르복실, 술페이트, 포스포네이트, 포스페이트의 하나 이상을 가지는 직선상, 분지상 또는 싸이클릭상 C1∼6알킬체인;
    ⅲ) 하이드록실, 아민, 구아니딘, 카르복실, 술페이트, 포스포네이트, 포스페이트로 오르소-, 메타-, 파라-자리에서 모노-, 디-, 또는 트리- 치환된 방향족;
    ⅳ) M, OM, CONHM, NHCOM으로 이루어진 군(단, M은 친수성기);
    ⅴ) 생물학적 환경에서 가수분해되어서 친수성기를 재형성하는 기로 보호되는 상기 ⅰ)∼ⅳ)에 따르는 친수성기.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 M기는 다음으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 화합물:
    ⅰ) 모노-, 디-, 트리-치환된 글리코사이딕 잔기;
    ⅱ) 하이드록시, 아민, 구아니딘, 카르복실, 술페이트, 포스포네이트, 포스페이트기의 하나 이상을 가지는 직선상, 분지상, 또는 싸이클릭상의 C1∼6알킬체인.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 글리코사이딕 잔기는 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 식(Ⅰ)의 화합물:
    α 또는 β 배열의 D 또는 L 시리즈의 5탄당 또는 6탄당으로서 다음 군으로 부터 선택되는 것: 모든 탄소원자는 유리 또는 보호된 하이드록실기를 가지고; 하나 이상의 하이드록실기는 수소, 아미노기 또는 아실아미노기로 치환되고; 6탄당의 C6및 5탄당의 C5는 카르복실기의 일부이고; 글리코사이드 단위 2 또는 3개가 α 또는 β 배열의 글리코사이드결합으로 결합으로 연결됨.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 글리코사이딕 잔기는
    D 또는 L 리보스, D 또는 L 아라비노스, D 또는 L 크실로스, D 또는 L 릭소스, D 또는 L 알로스, D 또는 L 알트로스, D 또는 L 글루코스, D 또는 L 만노스, D 또는 L 굴로스, D 또는 L 아이도스, D 또는 L 갈락토스, D 또는 L 탈로스, D 또는 L 알룰로스, D 또는 L 프룩토스, D 또는 L 소르보스, D 또는 L 타가토스;
    5-데옥시-D 또는 L-아라비노스, 2-데옥시-D 또는 L-글루코스, 2-데옥시-D 또는 L-갈락토스, 2-데옥시-D 또는 L-아라비노스, 2-데옥시-D 또는 L-리보스, D 또는 L 푸코스, D 또는 L 람노스;
    D-글루코사민, D-만노사민, D-갈락토사민, 다우노사민, 아코사민 및 저급 지방산의 N-아실레이트 유도체로 예를 들면 N-포르말릭, 아세틸릭, 프로피온닐릭, 부티릭 잔기;
    글루쿠로닉 에시드, 갈락투로닉 에시드;
    셀로비오스, 락토스, 말토스, D-락토사민, 셀로트리오스, 말토트리오스;
    트리스(하이드록시메틸)메틸, D 또는 L 아라비톨, D 또는 L 에리트롤, D 또는 L 퍼세이톨(perseitol), D 또는 L 리비톨, D 또는 L 솔비톨, D 또는 L 크실리톨;
    타르타릭 에시드, 글루카릭 에시드, 글루코닉 에시드, 비신, 퀴닉 에시드, 무식 에시드, 글루코사미닉 에시드로의 잔기로 부터 유도된 것;
    으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  9. 청구항 1에 있어서, R1및 R4기의 하나 또는 둘 모두가 친수성일 경우에, R2와 R3기는 소수성이거나, 그의 역인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    1) 싸이클로([Asn(β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 1번);
    2) 싸이클로([Ser(β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 2번);
    3) 싸이클로([Asn-(β-D-2-deoxy-2-아미노-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 3번);
    4) 싸이클로([Asn-(β-D-2-데옥시-2-아세트아미도-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap -Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 4번);
    5) 싸이클로([Nle-Asp-Trp-Phe-Dap-Asn(β-D-2-데옥시-2-아세트아미도-Glc)]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 5번);
    6) 싸이클로([Asn(β-D-리보푸라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 6번);
    7) 싸이클로([Ser(β-D-리보푸라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 7번);
    8) 싸이클로([Asn(β-L아라비노푸라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 8번);
    9) 싸이클로([Ser(β-L-아라비노푸라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 9번);
    10) 싸이클로([Asn(β-D-만노피라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 10번);
    11) 싸이클로([Ser(β-D-만노피라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 11번);
    12) 싸이클로([Asn(β-D-갈락토피라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 12번);
    13) 싸이클로([Ser(β-D-갈락토피라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 13번);
    14) 싸이클로([Asn(β-D-글루쿠로노피라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 14번);
    15) 싸이클로([Ser(β-D-글루쿠로노피라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 15번);
    16) 싸이클로([Asn(1-데옥시-소르비톨-1-일)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 16번);
    17) 싸이클로([Asn(4-O-(α-D-Glc)-β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 17번);
    18) 싸이클로([Asn[4-O-(α-D-갈락토피라노실)-β-D-Glc]-Asp-Trp-Phe -Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 18번);
    19) 싸이클로([Asn[O-α-D-Glc-(1→4)-O-α-D-Glc-(1→4)-α-D-Glc]-Asp -Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 19번);
    20) 싸이클로([Asn(D-2-데옥시-글루코피라노스-2-일)-Asp-Trp-Phe-Dap -Leu] 싸이클로 (2β-5β))(SEQ ID 20번)
    21) 싸이클로([Dap(D(-)-퀴닐)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 21번);
    22) 싸이클로([Dap[D-글루코닐]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 22번);
    23) 싸이클로([Dap[D-글루쿠릴]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 23번);
    24) 싸이클로([Dap[2-술포-벤조일]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 24번);
    25) 싸이클로([Asn[4-술포-페닐]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 25번);
    26) 싸이클로([Asn(β-L-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 26번);
    27) 싸이클로([Asn(β-D-2-데옥시-글루코피라노스-2-일)-Asp-Trp-Phe-Dap -Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 27번);
    28) 싸이클로([Asn(β-D-2-데옥시-만노피라노스-2-일)-Asp-Trp-Phe- Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 28번);
    29) 싸이클로([Asn(D-2-데옥시-갈락토피라노스-2-일)-Asp-Trp-Phe-Dap -Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 29번);
    30) 싸이클로([Asn(β-D-크실로피라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 30번);
    31) 싸이클로([Asn(3-술포-프로피오닐)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로-(2β-5β))(SEQ ID 31번);
    32) 싸이클로([Dap(리실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 32번);
    33) 싸이클로([Dap(아르기닐)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β)) (SEQ ID 33번);
    34) 싸이클로([Dap(4-O-β-D-갈락토피라노실)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 34번);
    35) 싸이클로([Asn(2-데옥시-2-트리플루오로아세트아미도-β-D-Glc) -Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]싸이클로(2β-5β))(SEQ ID 35번);인 화합물.
  11. 적절한 담체와 결합된 청구항 1의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 활성물질로 함유하는 약제학적 조성물.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기한 조성물이 타치키닌 길항제로 작용하는 조성물.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기한 조성물이 관절염, 천식, 염증, 종양성장, 위장관 과도항진, 헌팅톤무도병, 신경염, 신경통, 편두통, 고혈압, 요실금, 두드러기, 암질병증상, 및 감기와 같은 질병의 치료제로 작용하는 조성물.
  14. 청구항 1의 일반식(Ⅰ)의 산물을 활성성분으로 체중당 0.1 내지 10㎎/㎏으로 환자에게 투여하는 관절염, 천식, 염증, 종양성장, 위장관 과도항진, 헌팅톤무도병, 신경염, 신경통, 편두통, 고혈압, 요실금, 두드러기, 암질병증상, 및 감기와 같은 질병의 치료방법.
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