PL184147B1

PL184147B1 - Antagoniści bicyklicznych tachokinin i farmaceutyczna kompozycja zawierająca te związki

Info

Publication number: PL184147B1
Application number: PL96322105A
Authority: PL
Inventors: Federico Arcamone; Carlo A. Maggi; Laura Quartara; Danilo Giannotti
Original assignee: Menarini Farma Ind
Priority date: 1995-03-13
Filing date: 1996-03-11
Publication date: 2002-09-30
Also published as: HU222051B1; CZ287372B6; AR004476A1; MX9706927A; EP0815126A1; SK281899B6; HUP9801835A3; CZ286297A3; NO974057D0; CN1183786A; CN1189477C; DE69611438T2; NZ303982A; GR3035676T3; EE9700230A; ES2155187T3; KR100405009B1; AU696528B2; BG101849A; JP4618821B2

Abstract

1. Antagonisci bicyklicznych tachokinin o wzorze 1, w którym Y = X 1 , X 2, X 3 ,X4, X 5 i X 6 = -C O -N H ,m = n = 1 i co najmniej jedna z grup R 1 , R2, R3 i R 4 jest hydrofilowa, a pozostale grupy sa hydrofobowe oraz sa w y- brane sposród glicyny, alaniny, w aliny, leucyny, izoleucyny, metioniny, fenyloalaniny, tyrozyny, tr yptofanu, proliny, histydyny, asparginy, glutami- ny, przy czym grupa hydrofilowa jest grupa L-Q, w której L oznacza chemicz- ne wiazanie albo liniowa lub rozgaleziona alkilowa grupe C1-6 , a Q jest wybrane z grupy zawierajacej M, OM, CONHM, w której M oznacza grupe hydrofitowa, ewentualnie podstawiony mono-, di- lub tri-glikozydowy rod- nik wybrany z grupy zawierajacej, D lub L ryboze, D lub L arabinoze, D lub L ksyloze, D lub L liksoze, D lub L alloze, D lub L glikoze, D lub L mannoze, D lub L guloze, D lub L idoze, D lub L galaktoze, D lub L taloze, D lub L allulo- ze, D lub L fruktoze, D lub L sorboze, D lub L tagatoze, 5-dwuoksy-D lub L-a- rabinoze, 2-deoksy-D lub L-arabinoze, 2-deoksy-D lub L-glikoze, 2-deo- ksy-D lub L galaktoze, 2-deoksy-D lub L-arabinoze, 2 deoksy-D lub L ryboze, D lub L fruktoze, D lub L ramnoze, D-glikozoamine, D-mannozoamine, D-galaktozoamine, daunozoamine, akozoamine 1 ich N-acylowane pochodne z nizszymi kwasami tluszczowymi to jest zawierajace rodniki N-formylowy, acetylowy, propionylowy, kwas glukaronowy, kwas galaktoronowy; cellobio- ze, laktoze, maltoze, D-laktozoamine, cellotrioze, maltotrioze; trój(hydroksy- metylo)metyl, D lub L arabitol, D lub L erytrol, D lub L perseitol, D lub L rybitol, D lub L Sorbitol, D lub L ksylitol; lub ich pochodne z rodnikiem kwasu winowego, glukarowego, glukonowego, bicyny, kwasu chinowego, kwasu sluzowego, kwasu glukozoaminowego, liniowy, rozgaleziony lub cykliczny lancuch C1-6 zawierajacy jedna lub wiecej grup aminowych lub karboksylo- wych Wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są antagoniści bicyklicznych tachokinin i farmaceutyczna kompozycja zawierająca te związki, które stosuje się w leczeniu szeregu chorób takichjak: artretyzm, nowotwory, nerwobóle, choroby żołądka, nadciśnienie, grypa i inne.

Receptor NK₂ tachokinin jest szeroko rozpowszechniony w obwodzie systemu nerwowego u ssaków.

Jednym z szeregu działań powodowanych przez selektywną stymulację receptora NK₂ jest skurcz gładkich mięśni. Dlatego też, środki antagonistyczne receptora NR mogą kontrolować nadmierny skurcz gładkich mięśni w różnych patologicznych zmianach w których wydzielanie się tachokinin przyczynia się do wzrostu odpowiednich zmian chorobowych. W szczególności w takich dolegliwościach jak skurcz oskrzelowy astmy, kaszel, podrażnienie płuc, miejscowe skurcze pęcherza moczowego i moczowodów w pęcherzu, infekcje i kolka nerkowa może być brane pod uwagę podawanie antagonistów receptora NR jako skutecznych środków (A.L. Mangan i współpracownicy, Neuropeptides, 1993, 24,199). Związki działające antagonisty cznie do tachokinin, a w szczególności do neurokininy A sądobrze znane z literatury. Spośród nich szczególne zainteresowanie wzbudziły związki cykliczne (B. J. Williams i współpracownicy J. Med. Chem. 1993, 36, 2). Lipofilowość związków uznano jako podstawowe wymaganie do silnego antagonistycznego działania w stosunku do receptorów NR tachokinin szeregu cyklicznych pseudopeptydów (L. Quartara i inni J. Med. Chem., 1994,27), a w szczególności w przypadku bicyklicznych heksapeptydów (W093/21227).

Nieoczekiwanie obecnie stwierdzono, że produkty podobne strukturalnie do opisanych powyżej, ale w którychjest obecna co najmniej jedna hydrofitowa grupa, nie tylko mająswe wysokie powinowactwo in vitro, ale wykazują wzrost farmaceutycznej aktywności in vivo w porównaniu do odpowiednich związków nie zawierających grupy hydrofitowej.

Jest to tym bardziej zadziwiające jeśli weźmie się pod uwagę, że monocykliczne peptydy mające antagonistyczne własności, które sąpodobne do własności tachokinin, nie wykazujążadnego zwiększenia farmaceutycznej aktywności, gdy wprowadzi się do ich struktury hydrofitowe grupy (Int. J. Peptide Protein Res., 1984,44:2, 105-111).

Przedmiotem wynalazku są nowe związki antagonistów bicyklicznych tachokinin o wzorze 1, w którym Y = X_b X₂, X, X, ^X5 i X6=-CO-NH, m=n = 1i co najmniej jedna z grup R1R2, R3 i R4 jest hydrofitowa, a pozostałe grupy sąhydrofobowe oraz sąwybrane spośród glicyny, alaniny, waliny, leucyny, izoleucyny, metioniny, fenyloalaniny, tyrozyny, tryptofanu, proliny, histydyny, asparginy, glutaminy, przy czym grupą hydrofitową jest grupa L-Q, w której L oznacza chemiczne wiązanie albo liniową lub rozgałęzioną alkilową grupę C,^, a Q jest wybrane z grupy zawierającej M, OM, CONHM, w której M oznacza grupę hydrofitową, ewentualnie podstawiony mono-, di- lub tri-glicerydowy rodnik wybrany z grupy zawierającej: D lub L rybozę, D lub L arabinozę, D lub L ksylozę, D lub L liksozę, D lub L allozę, D lub L glikozę, D lub L mannozę, D

184 147 lub L gulozę, D lub L idozę, D lub L galaktozę, D lub L talozę, D lub L allulozę, D lub L fruktozę, D lub L sorbozę, D lub L tagatozę, 5-dwuoksy-D lub L-arabinozę, 2-deoksy-D lub L-arabinozę, 2-deoksy-D lub L-glikozę, 2-deoksy-D lub L galaktozę, 2-deoksy-D lub L-arabinozę, 2 deoksy-D lub L rybozę, D lub L fruktozę, D lub L ramnozę, D-glikozoaminę, D-mannozoaminę, D-galaktozoaminę, daunozoaminę, akozoaminę i ichN-acylowane pochodne z niższymi kwasami tłuszczowymi to jest zawierające rodniki N-formylowy, acetylowy, propionylowy, kwas glukaronowy, kwas galakturonowy; cellobiozę, laktozę, maltozę, D-laktozoaminę, cellotriozę, maltotriozę; trój(hydroksymetylo)metyl, D lub L arabitol, D lub L erytrol, D lub L perseitol, D lub L ryitol, D lub L sorbitol, D lub L ksylitol; lub ich pochodne z rodnikiem kwasu winowego, glukarowego, glukonowego, bicyny, kwasu chinowego, kwasu śluzowego, kwasu glukozoaminowego, liniowy, rozgałęziony lub cykliczny łańcuch C_t_₆ zawierający jedną lub więcej grup aminowych lub karboksylowych.

Hydrofobową grupą korzystnie jest boczny łańcuch aminokwasu wybrany spośród izoleucyny, fenyloaminy i tryptofanu, a M oznacza pozostałość wybraną z β-D-Glc, |i-D-2-deoksy-2-amino-Glc, e-D-2-deoksy-2-acetamino-Glc, β-D-mannopiranozylu, β-D-galaktopiranozylu, 1-deoksy-sorbitol-1-ylu, 4-O-(a-D-Glc)-(e-D- Glc), D-2-deoksy-gliko-pirano-2-zylu, D-2-deoksy-mannopiran-2-ylu, lizylu.

Boczny łańcuch hydrofilowego aminokwasu korzystnie jest wybrany z grupy zawierającej: serynę, treoninę, cysteinę, kwas asparaginowy, kwas glutaminowy, kwas t-karboksyglutaminowy, argininę, omitynę, lizynę.

Hydrofilowe grupy korzystnie są wybrane z grup L-Q, w których L jest chemicznym wiązaniem lub liniową albo rozgałęzioną alkilową grupą C,.-„ Q jest wybrane z grupy zawierającej: hydroksyl, aminę, guanidynę, karboksyl, siarczan, fosfonat, fosforan; liniowe, rozgałęzione lub cykliczne alkilowe łańcuchy Cj.g zawierające jeden lub więcej hydroksyl^ amin, guanidyn, karboksyli, siarczanów, fosforanów; aromatycznej grupy mono- dwu- lub trój-podstawionej w położeniu orto-, meta-, para- hydroksylem, aminą, guanidyną, karboksylem, siarczanem, fosforanem, grupą M, OM, CONHM, NHCOM, w których M jest wymienioną powyżej grupą hydrofilową, chronioną z grupami, które są biologicznie hydrolizowane.

Grupa M jest wybrana z grupy zawierającej korzystnie podstawione rodniki mono-, dwu-, trój-glikozydów, liniowe, rozgałęzione lub cykliczne alkilowe łańcuchy C_b6, zawierające jedną lub więcej grup hydroksylowych, aminowych, guanidynowych, karboksylowych, siarczanowych, fosfonatowych, fosforanowych.

Rodniki glikozydowe są wybrane z grupy zawierającej: α lub β heksozy D lub L albo α lub β pentozy D lub L, w której wszystkie atomy C są wolne lub chronione grupą hydroksylową, przy czym jedna lub więcej grup hydroksylowych jest zastąpiona przez wodór, grupę aminową lub acyloaminową, a atomy C6 heksozy lub C5 pentozy sączęściąkarboksylowej grupy, zaś ewentualnie obecne 2 lub 3-glikozydy są połączone glikozydowym wiązaniem w położeniu α lub β.

Jeżeli jedna lub dwie grupy Ri 1 R4 są grupami hydrofilowymi, to obydwie grupy R2 i R3 korzystnie sąhydrofobowe, ajeżeli jedna lub dwie grupy Ri 1 R4 sągrupami hydrofobowymi, to obydwie grupy R2 i R3 korzystnie są hydrofilowe.

Antagoniści bicyklicznych tachokinin korzystnie obejmujanastępujące związki:

(cyklo([Asn(β-D-GLc)Asp-TRp-Phj-Dap-Leu]cyklo(2β-5β))} (SEQ. ID Nr 1), {cyklo([Ser(β-D-GLc)Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β))} (SEQ. ID Nr 2), {cyklo([Asn(β-D-2-deoksy-2-amino-Glc)-Asp-TRp-Phj-Dap-Leu]cyklo(2β-5 β))} (SEQ. ID Nr 3), {cyklo([Asn(β-D-2-djoksy-2-acjtamido-Glc)-Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2 β-5 β))} (SEQ. ID Nr 4), {cyklo([Asn(β-D-mannopiranozyl)-Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β))} (SEQ. ID Nr 10), {cyklo([Asn(β-D-galaktopiranozyl)-Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2 β-5 β))} (SEQ. ID Nr 12), {cykloflAsn^-deoksy-sorbitol-1 -ilo)-Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β))} (SEQ. ID Nr 16),

184 147 {cyklo([Asn(4-0-(a-D-Glc)-e-D-Glc)-Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2e-5β))} (SEQ. ID Nr 17), {cyklo([Asn(D-2-deoksy-glikopiranon-2-ilo)-Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2 β-5 β)} (SEQ. ID Nr 20), {cyklo([Asn( e-D-2-deoksy-mannopiranoz-2-ilo)-Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2 β-5 β))} (SEQ. ID Nr 28).

Wymienione powyżej związki stosuje się do leczenia artretyzmu, astmy, zapaleń, wzrostu komórek nowotworowych, nadmiernej ruchliwości żołądkowo-jelitowej, choroby Huginton'a, zapalenia nerwu, nerwobóli, bólu po jednej stronie głowy, nadciśnienia, niemożności trzymania moczu, pokrzywki, symptomów syndromu zrakowacenia, grypy i przeziębienia.

Farmaceutyczna kompozycja według wynalazku zawierająca nośniki i substancję czynną, charakteryzuje się tym, że jako substancję czynną zawiera związki według wzoru 1, w którym Y =X,, X₂, X₃, X4, X5 i X₆=-CO-NH, m=n = 1i co najmniej jedna z grup R,, R₂, R₃ i RJest hydrofitowa, a pozostałe grupy są hydrofobowe oraz są wybrane spośród waliny, leucyny, izoleucyny, metioniny, fenyloalaniny, tyrozyny, tryptofanu, proliny, histydyny, asparginy, glutaminy, przy czym grupą hydrofilowąjest grupa L-Q, w której L oznacza chemiczne wiązanie albo liniową lub rozgałęzioną alkilową grupę C,.₆, a Q jest wybrane z grupy zawierającej M, OM, CONHM, w której M oznacza grupę hydrofitową, ewentualnie podstawiony mono-, di- lub trójglikozydowy rodnik wybrany z grupy zawierającej: D lub L rybozę, D lub L arabinozę, D lub L ksylozę, D lub L liksozę, D lub L alloze, D lub L glikozę, D lub L mannozę, D lub L gulozę, D lub L idozę, D lub L galaktozę, D lub L talozę, D lub L allulozę, D lub L fruktozę, D lub L sorbozę, D lub L tagatozę, 5-dwuoksy-D lub L-arabinozę, 2-deoksy-D lub L-arabinozę, 2-deoksy-D lub L-glikozę, 2-deoksy-D lub L galaktozę, 2-deoksy-D lub L-arabinozę, 2 deoksy-D lub L rybozę, D lub L fruktozę, D lub L ramnozę, D-glikozoaminę, D-mannozoaminę, D-galaktozoaminę, daunozoaminę, akozoaminę i ich N-acylowane pochodne z niższymi kwasami tłuszczowymi to jest zawierające rodniki N-formylowy, acetylowy, propionylowy, kwas glukuronowy, kwas galakturonowy; cellobiozę, laktozę, maltozę, D-laktozoaminę, cebotriozę, maltotriozę; trój(hydroksymetylo)metyl, D lub L arabitol, D lub L erytrol, D lub L perseitol, D lub L rybitol, D lub L sorbitol, D lub L ksylitol; lub ich pochodne z rodnikiem kwasu winowego, glukarowego, glukonowego, bicyny, kwasu chinowego, kwasu śluzowego, kwasu glukozoaminowego, liniowy, rozgałęziony lub cykliczny łańcuch C,_6 zawierający jedną lub więcej grup aminowych lub karboksylowych.

Wzór 1 pokazuje przestrzenną strukturę bicyklicznego peptydu według wynalazku, wzór la, który chemicznie jest taki sam jak wzór 1 został przedstawiony celem uproszczenia zrozumienia związków opisanych poniżej i w przykładach wykonania w których podano chemiczne nazwy, a w szczególności w odniesieniu do grup X_b6 i Y.

Grupy X16 i Y są określone zgodnie z sekwencją aminokwasów od zakończenia N- do zakończenia C- tak jak są one reprezentowane w liniowej strukturze, dlatego też we wzorze la nie powinno być problemów ze zrozumieniem liniowej struktury, która została opisana w przykładach. Jak to jest widoczne, związki według wzoru 1 mająchiralne atomy węgla. W szczególności hydrofobowe grupy mogą być oddzielnie wybrane spośród:

a. grup C_nH2_n+1,w których n = 0,1-4;

b. liniowych lub rozgałęzionych alkilowych grup takichjak CnH^-U-W, w których n = 1-4; U=0, COO, CONH, S, a w oznacza alkil-, aryl- lub grupę alkiloarylowązawierającąod 1-15 atomów węgla;

c. (CH2)n-C6H3-A-B, w których n = 0,1 -3, A i B sąpodstawione w położeniu orto, meta lub para takim samym lub innym i oznaczająH, halogen, OR, NHR, NR2, CH3, SR, w których R oznacza alkil-, aryl- lub grupę alkiloarylową mającą mniej niż 10 atomów węgla;

d. (CH2)n-C6H_K)R^/, w którym n = 0, 1-3, a R' = H, alkil C13

e. heterocyklicznych (CH2)n, w których n=0,1 -3, ajako heterocykle stosuj e się imidazolil-2-ilo, indolil-3-ilo, furanyl-3-ilo, pirydyl-3-ilo, imidazolil-3-ilo;

f. grupy a-(CH3)_s-, w której s = 3, 4, ewentualnie CH- podstawiony lub skondensowany z grupą aromatyczną, która cyklizuje z jedną z dwóch sąsiednich grup X1- w celu utworzenia bo184 147 cznego łańcucha proliny, hydroksyproliny, ośmiohydroindolu kwasu dwukarboksylowego, kwasu czterohydroizochinolinowego;

g. bocznego łańcucha naturalnego hydrofobowego amino-kwasu;

h. bocznego łańcucha naturalnego hydrofilowego aminokwasu, korzystnie podstawionego w celu uzyskania jego hydrofobowości;

i. bocznego łańcucha nienaturalnych hydrofitowych aminokwasów wybranych z grupy składającej się z norleucyny, norwaliny, alloizoleucyny, cykloheksyloglicyny (Chg), kwasu α-amino-n-butyrowego (Aba), cykloheksyloaminy (Cha), kwasu aminofenylobutyrowego (Pba), fenyloalanin mono- i dwu-podstawionych w położeniu meta i para pierścienia benzenowego jedną lub więcej następujących grup: alkilC_M0, aloksyC.^, halogen, β-2-tienyloalanina, β-tienyloalanina, β-2-furanyloalanina, β-3-furanyloalanina, β-2-pirydyloalanina, β-3-pirydyloalanina, β-4-pirydyloalanina, β-(1-naίtylo)alanina, β-(2-naftylo)alanina, O-alkilowana seryna-, treonina i pochodne tyrozyny, S-alkil cystyny, S-alkil homocystyny, N-alkil lizyny, N-alkil omityny, N-alkil kwasu 2, 3 dwuaminopropionowego.

W szczególności boczny łańcuch hydrofobowego aminokwasu według punktu g jest bocznym łańcuchem aminokwasu wybranego z grupy składającej się z glicyny, alaniny, waliny, izoleucyny, metioniny, fenyloalaniny, tyrozyny, tryptofanu, proliny, histydyny, asparginy, glutaminy.

Boczny łańcuch hydrofilowego aminokwasu jest korzystnie podstawiony w celu uzyskania jego hydrofobowości i zgodnie z punktem h, przy czym łańcuch aminokwasów wybiera się spośród seryny, treoniny, cysteiny, kwasu asparginowego, kwasu glutaminowego, kwasu t-karboksyglutaminowego, argininy, omityny, lizyny.

Korzystnie hydrofitowe grupy wybiera się z grup L-Q, w których L oznacza chemiczne wiązanie albo liniowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy Cj-, a Q jest grupą hydrofitową. Korzystnie Q wybiera się spośród grup zawierających, guanidynę, aminę, M, OM, -CO-NH-M, -NH-CO-M, grup aromatycznych podstawionych w położeniu orto, meta, para z M lub grupami OM, w których M oznacza hydrofitową grupę.

Określenie hydrofitowa grupa dla Q i M korzystnie oznacza:

i. ewentualnie podstawione rodniki mono- dwu-, trój-glikozydów;

ii. liniowe lub cykliczne łańcuchy alkilowe zawierającejedną lub więcej polarnych grup;

iii. hydroksyl, aminę, guanidynę, karboksyl, siarczan, fosfonat, fosforan;

iv. rodniki podstawione hydrofitowymi grupami, które w biologicznym środowisku hydrolizują przywracając hydrofitowe własności.

Zgodnie z definicjąpodanąw punkcie i., wymienione konfiguracje korzystnie oznaczają: heksozy lub petozy D lub L w położeniu α lub β wybrane z grup w których wszystkie atomy

C są wolne lub chronione hydroksylową grupą; jedna lub więcej grup hydroksylowych jest zastąpiona przez: wodór, grupę amino lub acyloamino; atomy heksozy C₆ lub pentozy C₅ sączęściąkarboksylowej grupy; i w których ewentualnie 2 lub 3 agregaty glikocydów sąpołączone glikocydowym wiązaniem w położeniu α lub β.

Szczególnymi przykładami określonych powyżej glikocydowych grup są: D lub L ryboza, D lub L arbinoza, D lub L ksyloza, D lub L liksoza, D lub L alloza, D lub L altroza, D lub L glikoza, D lub L mannoza, D lub L guloza, D lub L idoza, D lub L galaktoza, D lub L taloza, D lub L fruktoza, D lub L sorboza, D lub L tagatoza, 5-deoksy-D lub L-arkinoza, 2-deoksy-D lub L-glikoza, 2-deoksy-D lub L-galaktoza, 2-deoksy-D lub L-arbinoza, 2-deoksy-D lub L-ryboza, D lub L fruktoza, D lub L ramnoza; D-glikozoamina, D-mannozoamina, D-galaktozoamina, daunozoamina, akozoamina i ich N-acylowane pochodne z niższymi kwasami tłuszczowymi na przykład mającymi rodniki N-formylowy, octowy, propionylowy, masłowy; kwas glukuronowy, kwas galakturonowy, cellobiaza, laktoza, maltoza, D-laktoamina, cellotrioza, maltotrioza i chronione ich pochodne.

Definicja według punktu ii., odnosi się do łańcuchów pochodnych rodników polioli takich jak tró^hydroksymety^metyl, D lub L ariabitol, D lub L erytrol, D lub L galacytol, mezo-inositol, D lub L mannitol, D lub L persitol, D lub L rybitol, D lub L sorbitol, D lub L ksylitol; lub ich

184 147 pochodne z rodnikami kwasu masłowego, kwasu glukarowego, kwasu glukonowego, bicyny, kwasu chinowego, kwasu śluzowego, kwasu glukozominowego.

Wśród wymienionych powyżej produktów według wzoru 1, produkty w których jedna lub dwie grupy R1 i R4 sąhydrofilowe, obydwie grupy R2 i R3 sąhydrofobowe i odwrotnie, są szczególnie korzystne.

Będące przedmiotem wynalazku związki według wzoru 1 mogąbyć syntetyzowane różnymi znanymi w literaturze metodami (M. Bodansky, „Peptide Chemistry”, Springer-Verlag, 1988).

Na przykład w roztworze syntetyzuje się liniowy peptydowy łańcuch kolejno przyłączając odpowiednio aktywowane N-chronione aminokwasy do aminokwasów lub do C-chronionego peptydowego łańcucha, izolując pośrednie kolejne selektywnie chronione zakończenia łańcuchów C- i N- i cyklizuje się łańcuchy w rozcieńczonym roztworze polarnych organicznych rozpuszczalników aż do selektywnego pozbawienia ochrony bocznych łańcuchów i przynajmniej ich cyklizacji. Hydrofitowe rodniki można podstawić zarówno jako chronione pochodne aminokwasów podczas syntezy peptydowego łańcucha i poprzez przyłączenie ich do już utworzonych peptydów, jak to zostało szeroko opisane w literaturze. Podobnie syntezy w fazie stałej peptydowego łańcucha mającego na przeciwległych końcach C- i N- będące nierozpuszczalnym polimerycznym nośnikiem prowadzi się krystalizując fazę stałąpomiędzy uprzednio pozbawionymi ochrony bocznymi łańcuchami, kolejno odłącza się grupy z polimerycznych nośników metodą hydrolizy w bezwodnym kwasie fluorowodorowym zawierającym odpowiednie akceptory lub w kwasie trójfiorooctowym zawierającym odpowiednie akceptory lub w wodnych zasadach, a następnie krystalizuje się monocykliczne peptydy w rozcieńczonych, polarnych, organicznych rozpuszczalnikach. Pozostałość hydrofitową wprowadza się do roztworu. Zgodnie z wynalazkiem produkt otrzymuje się w fazie stałej stosując żywicę 2-chlorotrytylową(Bartos i inni, Int. J. Peptide Protein Res., 37,513-520,1991) podstawioną chronionym aminokwasem mającym grupę Fmoc na końcu łańcucha N- i korzystnie aminokwas bezpośrednio dołącza się do żywicy mającej boczne łańcuchy R1 lub R3. Następnie wprowadza się kolejno inne aminokwasy i oddziela się peptyd od żywicy rozpuszczając go w kwasie octowym i krystalizując pomiędzy wolnymi zakończeniami C- i N- konwencjonalnymi metodami. Kolejne aminokwasowe, boczne łańcuchy sąnie chronione w położeniu 5 i 6 na przykład wobecności kwasu trójfluorooctowego i prowadzi się drugą krystalizację.

Syntezę można prowadzić również innymi metodami opisanymi szeroko w literaturze.

Związki według wzoru 1 są silnymi antagonistami receptora NK2 tachokinin i mogąbyć podawane w dawkach nie większych niż stosowane dla znanych produktów

Są one szczególnie zalecane przy leczeniu artretyzmu, astmy, stanów zapalnych, wzrostu nowotworów, nadmiernej ruchliwości żołądkowo-jelitiowej, horoby Huntingtrońa, zapaleniu nerwu, nerwobóli, bólu po jednej stronie głowy, nadciśnienia, niemożności trzymania moczu, pokrzywki pęcherzowej, symptomów rakowacienia, grypy i przeziębienia.

Według wynalazku związki o wzorze 1 można stosować pozajelitowo, doustnie, inhalatoryjnie i podjęzykowo w terapeutycznych dawkach u wyższych ssaków i u ludzi uzyskując farmakologiczne efekty zgodne z opisanymi powyżej własnościami. Przy pozajelitowym dawkowaniu (śródżylne, domięśniowo i podskórne) stosuje się sterylne roztwory lub liofilizowane chemiczne preparaty, w dawkowaniu doustnym, inhalatoryjnym i podjęzykowym stosuje się odpowiednio wodne roztwory, aerozolowe preparaty lub kapsułki.

Ilość substancji czynnej w wymienionych powyżej preparatach wynosi od 0,1 do 10 mg/kg wagi ciała pacjenta.

Przykład 1

Otrzymywanie cyklodAsnCe-D-GLcTAsp-Trp-Phe-Dap-Leujcyklo^e^ β), (SEQ. ID, Nr 1), związku według wzoru 1, w którym Y = X, - X2 = X3 = X4 = X> = X6 = -CO-NH-; R1 = -CH2-CH(CH3)2; R2 = -CH2-C6-H₅, R3 = -CH2 indolil-3ilo, R4 - CR-CO-NH-^D-GLc); m = n = 1, atomy węgla C_b C2, C3, C4, C5, C6 są w położeniu L.

a. Synteza liniowano pegtydu H-Asn[-Ae₄O)-(c-D-Glc]-Asp(OtBu)-Trp-)-Te-Dap -Boc) -Leu-OH.

184 147 g żywicy 2-chlorotritylowej (1,6 mol/g Novabiochem) traktuje się Fmoc-Leu-OH (0,6 równoważnika) w sposób opisany przez Bartols'a i współpracowników Int. J. Peptide Protein Res., 1991,37, 513-520. Stopień rozpuszczalności żywicyjest uzależniony od dozowanej grupy Fmoc i wynosi to 0,364 milirównoważnika/g. Dołącza się kolejne 4-aminokwasy w postaci wolnych kwasów stosując nadmiar 3-aminokwasów i HOBt (4 równoważniki) oraz DCC (3 równoważniki) jako aktywatorów i prowadzi się reakcje w ciągu 1 godziny. Następnie kolejno dodaje się Fmoc-Dap(Boc)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Trp-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH. Ostatni aminokwas dołącza się jako Fmoc-Asn[(Ac₄O)-e-D-Glc]-OPfp (Christiansen-Brams i współpracownicy, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 11993,1461-1471), 2 równoważniki, z HOBt (2 równoważniki) w okresie 3 godzin.

Po odsłonięciu grupy Fmoc następuje rozdzielenie żywicy, którązawiesza się w 10 ml mieszaniny AcOH, TFE, DCM (1/1/8 obj./obj.) w temp. pokojowej w ciągu 0,5 godz. Następnie rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnią w temp. 30°C i ponownie miesza z wodą i liofilizuje.

Wydajność surowego produktu: 405 mg (90%), HpLC:70%, FAB-MS: [M+H]+ = 1266; Ę: 14,7 min.

b. Synteza bicyklicznego produktu cyklo{([Asn(Ac4O)-J3-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] cyklo(2e-5e)} (związek 2).

Surowy liniowy produkt cyklizuje się w 1 mM roztworze DMF w 4°C z 1 równoważnikiem PyBOP i 1,2 równoważnika DIEA przez 1 godz. Mieszaninę suszy się i oczyszcza w HPLC otrzymując 156 mg czystego produktu (wydajność 39%) o czystości HPLC >99%, FAB-MS: [M+H]+ = 1248; t,: 18,4 min.

Monocykliczny produkt odsłania się rozpuszczając go w 15 ml 10% wodnego roztworu TFA. Po 0,5 godzinie mieszaninę rozcieńcza się wodą i liofilizuje. Pozostałość rozpuszcza się w 1 mM roztworze DMF, całość ochładza się do temp. 0°C i dodaje 1 równoważnik PyBOP i 1,2 równoważnika DIEA. Po upływie 5 godz. całość suszy się i oczyszcza w HPLC. Uzyskana wydajność - 45% (70 mg), skład: HPLC 99%, FAB-MS: [M+H]+ = 1074; t, - 13,5 min.

c. Synteza bicyklicznego produktu cyklo{[Asn(|3-D-GLc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2 β-5 β)}.

mg czteroacetowanego produktu rozpuszcza się w 5 mM bezwodnego metanolu. Roztwór ochładza się do -20°C i dodaje się do niego 1 mM metanolowego roztworu metanolanu sodowego celem uzyskania pH = 11. Po 10 min dodaje się kwas octowy celem zneutralizowania roztworu, który mocno rozcieńcza się wodąi liofilizuje. Wydajność reakcji - 60%, skład - HPLC: 98%, FAB-MS: [M+H]+ = 906; t, = 9,3 min.

Przykład 2

Otrzymywanie cyklo{[Ser(e-D-GLc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2fL5β)}, (SEQ. ID, Nr 2) związku według wzoru 1, w którym Y = χ1 = Χ2 = Χ3 = Χ4 = Χ5 = X₆ = -CO-NH-; R1 -CH2-CH(CH3)2; R2 = -CH2-C6H5; R3 = -indol-3-ilo, R4 = CR-O-^D-GLe); m = n = 1, a atomy węgla C1, C2, C3, C4, C5, C₆ są umieszczone w położeniu L.

a. Synteza liniowego peptydu H-Ser[(Bz4O)-e-D-Glc]-Asp(OtBu)-Trp-Phe-Dap(Boe) -Leu-OH.

Postępuje się jak w punkcie a. przykładu 1 aż do dodania ostatniego aminokwasu, który jest połączony jako Fmoc-Ser[(Bz4O)-β-D-Gle]-OPfp (otrzymany w procesie opisanym przez Yargas-Berenguel i współpracownicy J. Chem. Soc. Perkin Trans. 11994, 2615, 1619).

Odsłanianie chronionych grup wykonuje się w sposób opisany powyżej w przykładzie 1. Wydajność surowego produktu wynosiła 450 mg (83%), skład HPLC: 93%, FAB-MS: [M+H]+ = 1487; t,. = 20,8 min.

b. Synteza bicyklicznego produktu cyklo{[Ser[(Bz4O)-e-D-Glc]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] cyklo(2e-5 β)}

Liniowy surowy produkt cyklizuje się w 1 mM roztworze DMF w 4°C, z 1 równoważnikiem PyBOP i 1,2 równoważnika DIEA przez 1 godzinę. Mieszaninę suszy się i oczyszcza w HPLC otrzymując 0,16 g czystego produktu z wydajnością 35% o składzie HPLC >99%, FAB-MS: [M+H]⁺ = 1469; t, = 25,3 min.

184 147

Monocykliczny produkt odsłania się rozpuszczając go w 19 ml roztworu TFA zawierającego 10% wody. Następnie mieszaninę rozcieńcza się wodą przez 10 minut i liofilizuje. Pozostałość rozpuszcza się w 1 mM roztworze DMF, roztwór oziębia do temp. 0°C i dodaje do niego 1 równoważnik PyBOP i 1,2 równoważnika DIEA. Po 24 godz. produkt suszy się i oczyszcza w HPLC. Wydajność: 63 mg (45%), skład HPLCY: >99%, FAB-MS: [M+H]+ = 1295;t,.=21,6 min.

c. Synteza bicykliczyego negduptu cyklo{[Ser(p-D-GLc)-Asp-TA)-Phe-Dap-Leu]cyklo(2 β-5 β)}.

mg czterobenzoacylowanego produktu rozpuszcza się w 5 mM roztworu bezwodnego metanolu. Roztwór oziębia się do -20°C i dodaje się do niego 1 mM metanolowego roztworu metanolami sodowego w celu uzyskania pH = 11. Po upływie 1,5 godz. dodaje się kwas octowy celem zneutralizowania pH roztworu, który mocno rozcieńcza się wodą i liofilizuje. Wydajność: 6,5 mg, czystość HPLC: 99%, FaB-MS: [M+H]⁺ = 878; t, = 9,6 min.

W podobnym postępowaniu można otrzymać następujące związki:

Przykład 3 cyklr{[Asn(β-D-2-d-oksy-2-amino-Alo)-Asp-Trp-Phe-Dap-L-u]cyklo(2β-5 β)}, (SEQ. ID, Nr 3), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH₂-CO-NH-(β-D-2-d-oksy-2-amino-Alo), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.

Przykład 4 cyklr{[Asn(β-D-2-d-oesy-2-acetamido-Alo)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]-cyklo(2 β-5 β)} (SEQ. ID, Nr 4), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH₂-CO-NH-(β-D-2-deoksy-2-acetamido-Alc), a inne podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.

Przykład 5 cyklo{[Nle-Asp-Trp-Phe-Dap-Asn(β-D-2-acetamido-Alc]oyklo(2β-5β)}, (SEQ. ID, Nr 5), związek według wzoru 1, w którym R_t = -CH₂-CO-NH-(β-D-2-d-oksy-2-ac-tamido-Alo), R4 = -(CH₂)a-CH3, a inne podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.

Przykład 6 oyklo{[Asn(β-d-rybofuranozyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5 β)}, (SEQ. ID, Nr 6), w którym R4 = -CH2-CO-NH-(β-D-rybofutanozyl), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.

Przykład 7 cyelo{[Ser(β-D-ryboiutanozyl)-Asp-Trp-Ph--Dap-Leu]cyelo(2β-5 β)}, (SEQ. ID, Nr 7), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-O-(β-D-rybofuranozyl), a inne podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.

Przykład 8 oyklo{[Asn(β-L-arabinofutanozyl)Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β)}, (SEQ. ID, Nr 8), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-CO-NH-(β-L-arabinofuranozyl), a inne podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.

Przykład 9 cyklo{[S-r(β-L-arabinofutanozyl)Asp-Trp-Ph--Dap-Leu]cyklo(2β-5 β)}, SEQ. ID, Nr 9), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-O-(β-L-arabinofuranrzyl), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.

Przykład 10 cyklo{[Asn(β-D-mannopitanrzyl)-Asp-Trp-ahe-Dap-Leu]cykl(r(2β-5β)}, (SEQ. ID, Nr 10), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-CO-NH-(β-D-mannrpiranozyl), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.

Przykład 11 cyklo{[Ser(β-D-mannopiranozyl)-Asp-Trp-Ph--Dap-Leu]cyklo(2β-5β)}, (SEQ. ID, Nr 11), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-O-(β-D-mannopiranozyl), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.

184 147

Przykład 12 cyklo{[Asn(β-D-galaktopiranozyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β))-, (SEQ. ID, Nr 12), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-O-(β-D-galaktopiranozyl), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.

Przykład 13 cyklo{[Ser(β-D-gala.ktopiranozyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β)}, (SEQ. ID, Nr 13), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-O-(β-D-galaktopiranozyl), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.

Przykład 14 cyklo{[Asn(β-D-glukoronopiranozyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β)}, (SEQ. ID, Nr 14), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-CO-NH-(β-D-glukoronopiranozyl), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.

Przykład 15 cyklo{[Ser(β-D-glukoronopiranozyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β)}, (SEQ. ID, Nr 15), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-O-(β-D-glukoronopiranozyl), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.

Przykład 16 cyklo {[Asn(1-deoksy-sorbitol-1-ilo)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β)}, (SEQ. ID, Nr 16), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-CO-NH-(1-deoksy-sorbitol-1-ilo), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.

Przykład 17 cyklo{[Asn[4-O(α-D-Glc)-β-D-GLc)]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5 β)}, (SEQ. ID, Nr 17), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-CO-NH-[4-O-(α-D-Glc)-β-D-Clc], a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.

Przykład 18 cyklo {[Asn(4-O-(α-D-galaktopiranozyl)-β-D-Glc] -Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β)}, (SEQ. ID, Nr 18), związek według wzoru 1, w którym R4 = -C^-CO-NHU-O^D-galaktopiranozyl)-β-D-Glc)], a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.

Przykład 19 cyklo{[Asn[O-a-D-Glc-(1-4)-O-a-D-Glc-(1-4)-a-D-Glc]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo (2β-5 β)}, (sEq. ID, Nr 19), związek według wzoru 1, w którym R^= -CH2-CO-NH- [Θ-α-D-Glc(1-4)-O-o.-D-Glc-(1-4)-a-D-Glc], a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.

Przykład 20 cyklo {[Asn(D-2-deoksy-gluko-pyranoz-2-ilo)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2 β-5 β)}, (SEQ. ID, Nr 20), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH.2-CO-NH-(D-2-deoksy-gluko-piranozo-2-ilo), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.

Przykład 21 cyklo{[Dap[D-(-)-chinyl]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β)}, (SEQ. ID, Nr 21), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-NH-[D-chinyl], a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.

Przykład 22 cyklo{[ΊDap[D-glukonyl]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β)}, (SEQ. ID, Nr 22), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-NH-[D-glukonyl], a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.

Przykład 23 cyklo{[Dap[D-glukuryl]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β)}, (SEQ. ID, Nr 23), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-NH-[D-glikuryl], a pozostałe podstawniki sątakie same jak w przykładzie 1.

Przykład 24 cyklo{[Dap[2-sulfo-benzoilo]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5 β)}, (SEQ. ID, Nr 24), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-NH-CO-C6H4SO3H, a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.

Przykład 25 cyklo{[Asn[4-sulfo-fenylo]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β)}, (SEQ. ID, Nr 25), związek według wzoru 1, w którym R₄ = -CH2-NH-CO-C6H4SO3H, a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.

Przykład 26 cyklo{[Asn[β-L-Glc]-Asp-Trp-Phj-Dap-Leu]cyklo(2β-5 β)}, (SEQ. ID, Nr 26), związek według wzoru 1, w którym R₄= -C^-CO-NH-^L-Glc), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.

Przykład 27 cyklofiAsn^D^-deoksy-glukopiran^-iloj-Asp-Trp-Phe-Dap-LeuRyklo^ β-5 β)}, (SEQ. Id, Nr 27), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-CO-NH-(D-2-deoksy-glukopiran-2-ilo), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.

Przykład 28 cyklo{[Asn[D-2-deoksy-mannopiran-2-ilo]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2 β-5 β)}, (SEQ. ID, Nr 28), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-CO-NH-(D-2-deoksy-mannopiran-2-ilo), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.

Przykład 29 cyklo{[Asn[β-D-2-deoksy-galaktopiran-2-ilo]-Asp-Trp-Phe-Dap-Lju]cyklo(2 β-5 β)}, (SEQ. ID, Nr 29), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-CO-NH-(D-2-deoksy-galaktopiran-2-ilo), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.

Przykład 30 cyklo{[Asn[β-D-ksylo-piranozyl]-Asp-Trp-Phe-LDap-Leu]cykło(2β-5β)}, (SEQ. ID, Nr 30), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-CO-NH-(β-D-ksylo-pirjnozyl), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.

Przykład 31 cyklo {[Asn[3-stdfo-priopronylj-Asp-Trp-Phe-Dap-Leujcyklo^ β-5 β)}, (SEQ. ID, Nr 31), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-CO-NH-(3-sulfo-priopronyl), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.

Przykład 32 cyklo{[Dap(lizyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β)}, (SEQ. ID, Nr 32), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-CO-NH-(lizyl), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.

Przykład 33 cyklo{[Dap(arginyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β)}, (SEQ. ID, Nr 33), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-CO-NH-(arginyl), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.

Przykład 34 cyklo{[Dap(4-O-β-D-galaktopiranozyl)-Asp-TIp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β)}, (SEQ. ID, Nr 34), związek według wzoru 1, w którym R₄ = -CH2-CO-NH-(4-O-β-D-galaktopiranozyl), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.

Przykład 35 cyklo{[Asn(2-djoksy-2-trójfluoroacetamido-β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5 β)}, (SEQ. iD, Nr 35), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-CO-NH-(2-deoksy-2-trójfluoroacetamido-β-D-GIc), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.

BIOLOGICZNA AKTYWNOŚĆ

Zdolność związków według wynalazku do oddziaływaniajako agoniści lub antagoniści receptorów neurokininy A (NKA) oceniono w badaniach in vitro na płucnych tętnicach u królików (RPA) (Rovro i współpracownicy, Neuropeptides, 1989, 13, 263-270), a ich aktywność została określona jako pK_B (antylogarytm stałej dysocjacji), jak to zostało opisane przez Jenkinson i współpracownicy, TiPS, 12,55-56,1991. Na przykład związek 2 (przykład 2) wykazywał pKb = 8,67. Zdolności produktów według wynalazku do oddziaływania jako agoniści lub antagoniści receptora NKA zbadano in vivo po dożylnym podaniu jako agonisty inhibicji [betaAla⁸] NKA

184 147 (4-10) dla indukowania skurczów pęcherza moczowego u znieczulonej myszy, jak to zostało opisane przez Maggi i współpracowników, J. Pharmacol, Exp. Ther., 1991,257,1172. Wielokrotnie badany związek nr 1 (przykład 1) na przykład podawany w dawkach 10 nmoli/kg masy ciała miał ihibicyjne działanie 50-70%. Działanie utrzymywało się przez okres dłuższy od 3 godz.

objaśnienia skrótów:

Asn(β-D-GLc)

Asn[(Ac4O)-6-D-Glc]

Fmoc-Asn[(Ac4O)-β-D-Glc]-Opfp

Ser^D-Glc)

Ser[(Bz4O)-P-D-Glc]-OPfp

Glc

Phe = N^g-(-D-glukopiranooylrJL-asparagJny, = N^g-(2, 3, 4, 6-C2^eer^-C^-aac^^^-f^I^-i^llu^(^i^iranozyl)-L-asparginy, = pięciofluorofenylo ester N--(2, 3, 4, 6^2^roIOIacetylo-βID-glukopiranozylu)NJ - (fluoro I9Iilometoksykabonylo)-LIasparg-ny, = O⁸-(P-D-Oh.ikopiranoryliL-asparginy, = pięciofluoroffnyloeeter O^g-(2,3,6-cztero-ObenzyloIβID-glikopiranozylu)N8-(f^uoro-9

--lometoksykarbonylo)ILIseryyy, = glikopiranozyl, = fenylo.

184 147

Kolejny SEQ. ID

1. Informacje ogólne

i. Zgłaszający:

A. nazwa: A. MENARINI INDUSTRIE FARMACEUTICHE RIUNITE Srl

B. ulica: Via Sette Santi, 3

C. miasto: Firenze

D. stan: Firenze

E. kraj: Włochy

F. kod pocztowy: (ZIP): 50131

G. telefon: 055-56801

H. telefax: 055-5680615 ii. tytuł wynalazku: Bicyclic compounds, preparation thereof and use in pharmaceutieal compositions iii. kolejny numer: 35 iv. odczyt komputerowy z:

A. nośnik: dyskietka

B. komputer: IBM PC compatible

C. system operacyjny: PC-DoS/MS-DOS

D. oprogramowanie: Patentln Release #1.0, Yersion # 1.25 (EPO) vi. wcześniejsza data zgłoszenia:

A. nr zgłoszenia: IT FI 95 A 000044

B. data zgłoszenia: 13 marca 1995 vi. aktualna data zgłoszenia:

A. nr zgłoszenia:

B. data zgłoszenia:

C. klasyfikacja:

Inffrir^acjći dlalD NO: 1:

i. charakterystyka związku:

A. Długość: kwasy 6-amino

B. typ: aminokwas

C. łańcuch: pojedynczy

D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix. własności

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. umiejscowienie: 5

D. inne informacje: Xaa oznacza Dap, to jest dwuaminopropionowy ix. charakterystyka

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. umiejscowienie: 1

D. inne informacje: Asn oznacza Asn (β-D-Gle), w którym Gle jest glukopiranozylem ix. charakterystyka:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. umiejscowienie: 1 i 6

D. inna informacja: Asn i Leu są połączone razem z pierwszym cyklo ix. charakterystyka:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. umiejscowienie: 2 i 5

D. inna informacja: Asp i Dap są połączone razem z drugim cyklo xi. kolejny opis: SEQ. ID NO: 1:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5

184 147

2. Infonmaya dla ED NO: 2:

kolejna charakterystyka:

A. długość: kwasy 6-amino

B. typ: aminokwas

C. łańcuch: pojedynczy

D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ^charakterystyka

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. umiejscowienie: 5

D. inna informacja: Xaa oznacza Dap, to jest dwuaminopropionowy ix. charakterystyka:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. umiejscowienie: 1

D. inna informacja: Ser oznacza Ser (β-D-GIc), w którym Glc oznacza glikopiranozyl ix. charakterystyka:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. umiejscowienie: 1 i 6

D. inna informacja: Ser i Leu są razem połączone z pierwszą cyklo ix. charakterystyka

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. umiejscowienie: 2 i 5

D. inna informacja: Asp i Dap są razem połączone z drugą cyklo xi. kolejny opis: SEQ.. ID NO: 2 Ser Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5

2. Informacja dla ID NO: 3

i. kolejna charakterystyka:

A. długość: kwasy 6-amino

B. typ: aminokwas

C. łańcuch: pojedynczy

D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix. charakterystyka

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. umiejscowienie: 5

D. inna informacja: Xaa oznacza Dep, to jest dwuaminopropionowy ix. charakterystyka

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. umiejscowienie: 1

D. inna informacja: Asn oznacza Asn (β-D-2-deoxy-2-amino-Glc), w którym Glc oznacza glikopiranozyl ix. charakterystyka

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. umiejscowienie: 1 i 6

D. inna informacja: Asn i Leu są razem połączone z pierwszą cyklo ix. charakterystyka

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. umiejscowienie: 2 i 5

D. inna informacja: Asp i Dap są razem połączone z drugą cyklo xi. kolejny opis: SEQ. ID NO: 3:

184 147

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu

5

2. Informacja dla ED NO: 4:

1. kolejna charakterystyka:

A. długość: kwasy 6-amino

B. typ: aminokwasy

C. łańcuch: pojedynczy

D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix. charakterystyka:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. umiejscowienie: 5

D. inna informacja: Xaa oznacza Dap, to jest dwuaminopropionowy ix. charakterystyka

A. nazwa/klucz: modyfikowany-sCtB. umiejscowienie: 1

D. inna informacja: Asn oznacza Asn (β-D-2-deoxy-2-aoetamido-Alo), w którym Alc oznacza glikopiranozyl ix. charakterystyka:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. umiejscowienie: 1 i 6

D. inna informacja: Asn i Leu są połączone razem z pierwszym cyklo ix. charakterystyka

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. umCejscowi-ni-: 2 i 5

D. inna informacja: Asp i Dap są połączone razem z drugim cyklo xi. kolejny opis: SEQ. ID NO: 4:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5

2. Informacja dla ID NO: 5:

i. kolejna charakterystyka

A. długość: kwasy 6 amino

B. typ: aminokwas

C. łańcuch: pojedynczy

D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix. charakterystyka:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. umiejscowienie: 1

D. inna informacja: Xaa oznacza Nle, to jest oznacza norlecynę ix. charakterystyka:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. umiejscowienie: 5

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. umiejscowienie: 6

D. inna informacja: Asn oznacza Asn (β-D-2-deoxy-2-ac-tamido-Alo), w którym Alc jest glikopiranozylem ix. charakterystyka:

A. nazwa/klucz: modyfkowany-site

B. umiejscowi-ni-: 1 i 6

184 147

D. inna informacja: Nle i Asn są razem połączone z pierwszym cyklo ix. charakterystyka:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. umiejscowienie: 2 i 5

D. inna informacja: Asp i Dap są razem połączone z drugim cyklo xi. kolejny opis: SEQ. ID NO: 5:

Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5

2. Informacya dla ID No: 6:

A. długość: kwasy 6 amino

B. typ: aminokwas

C. łańcuch: pojedynczy

D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix. charakterystyka:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. umiejscowienie: 5

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. umiejscowienie: 1

D. inna informacja: Asn jest Asn (βcD-rybofurońozyl) ix. charakterystyka:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. umiejscowienie: 1 i 6

D. inna informacja: Asn i Leu są razem połączone z pierwszym cyklo ix. charakterystyka:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. umiejscowienie: 2 i 5

D. inna informacja: Asp i Dap są razem połączone do drugiego cyklo xi. kolejny opis: SEQ. ID NO: 6:

Asn Asp Trp Xaa Leu 1 5

2. Informacja dla ID NO: 7:

A. długość: kwasy 6 amino

B. typ: aminokwas

C. łańcuch: pojedynczy

D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix. charakterystyka:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. umiejscowienie: 5

D. inna informacja: Xaa oznacza Dap, to jest dwuammopropionowy ix. charakterystyka:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. umiejscowienie: 1

D. inna informacja: Ser oznacza Ser (βcD-rybofurońozyl) ix. charakterystyka:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. umiejscowienie: 1 i 6

D. inna informacja: Ser i Leu są razem połączone z pierwszym cyklo ix. charakterystyka:

184 147

A. nazwa/klucz: modyfikowayy-siee

B. omiejscowinnie: 2 i 5

D. inna informacja: Asp i Dap są razem połączone z drugim cyklo xi. kolejny opis: SEQ. ID NO: 7:

Ser Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5

2. Informacja dla ID NO: 8:

1. kolejna charakterystyka:

A. długość: kwasy 6 amino

B. typ: aminokwas

C. łańcuch: pojedynczy

D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix. charakterystyka:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. umiejscowienie: 5

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. um-ejscew-nyie: 1

D. inna informacja: Asn oznacza Asn (β-LIarabmoforanozyl) ix. charakterystyka:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. ' om-njscow-en-n: 1 i 6

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. um-ejscow-en-e: 2 i 5

D. inna informacja: Asp i Dap są razem połączone z drugim cyklo xi. kolejny opis: SEQ. ID NO: 8:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5

2. Informacja dla ID NO: 9:

i. kolejna charakterystyka:

A. długość: kwasy 6 amino

B. typ: aminokwasy

C. łańcuch: pojedynczy

D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix. charakterystyka:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. um-ejscow-eyie: 5

D. inna informacja: Xaa oznacza Dap, to jest dwoam-yopropionowy ix. charakterystyka:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. umiejscowienie: 1

D. inna informacja: Ser oznacza Ser (β-L-arab^ofuranozyl) ix. charakterystyka:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. umiejscow-enie: 1 i 6

184 147

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. umiejscowienie: 2 i 5

D. inna informacja: Asp i Dap są razem połączone z drugim cyklo xi. kolejny opis: SEQ.p ID NO: 9:

Ser Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5

2. Infonnacja dla. SEQ.. ID NO: 1 0:

1. kolejna charakterystyka:

A. długość: kwasy 6 amino

B. typ: aminokwas

C. łańcuch: pojedynczy

D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix. charakterystyka:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. umiejscowienie: 5

D. inna informacja: Xss oznacza Dap, to jest dwuaminopropionowy ix. charakterystyka:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. umiejscowienie: 1

D. inna informacja: Asn oznacza Asn (β-D-mαnnopinsnozyl) ix. charakterystyka:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. umiejscowienie: 1 i 6

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. umiejscowienie: 2 i 5

D. inna informacja: Asp i Dap są razem połączone z drugim cyklo xi. kolejny opis: SEQ. ID NO: 10:

Asn Asp Trp Phe Xas Leu 1 5

2. Informacja dla ID NO: 11:

i. kolejna charakterystyka

A. długość: kwasy 6 amino

B. typ: aminokwas

C. łańcuch: pojedynczy

D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix. charakterystyka

A. nazws/klucz: modyfikowany-site

B. umiejscowienie: 5

D. inna informacja: Xas oznacza Dap, to jest dwuaminopropionowy ix. charakterystyka

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. umiejscowienie: 1

D. inna informacja: Ser oznacza Ser (β-D-mannopinanozyl) ix. charakterystyka:

A. nazws/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 1 i 6

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 2 i 5

D. inna informacja: Asp i Dap są razem połączone z drugim cyklo xi. kolejny opis: SEQ. ID NO: 11:

Ser Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5

2. lI^ifon^i^(^j(e dla ED NO: 12:

A. długość: kwasy 6 amino

B. typ: aminokwas

C. łańcuch: pojedynczy

D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix. charakterystyka:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 5

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 1

D. inna informacja: Asn oznacza Asn (β-D-galaktopiranozyl) ix. charakterystyka:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 1 i 6

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 2 i 5

D. inna informacja: Asp i Dap są razem połączone z drugim cyklo xi. kolejny opis: ID NO: 12:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5

2. ii^ifon^i^(ya dla ED NO: 13:

i. kolejna charakterystyka:

A. długość: kwasy 6 amino

B. typ: aminokwas

C. łańcuch: pojedynczy

D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix.cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 5

D. inna informacja: Xaa oznacza Dap, to jest dwuaminopropionowy ix.eeehy.·

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 1

D. inna informacja: Ser oznacza Ser (β-D-galaktopiranozyl) ix. cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 1 i 6

D. inna informacja: Ser i Leu są razem połączone z pierwszym cyklo ix. cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

184 147

B. położenie: 2 i 5

D. inna informacja: Asp i Dap są razem połączone z drugim cyklo xi. kolejny opis: ID NO: 13:

Ser Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5

2. Infommcja cha ID NO: 1 4:

1. kolejna charakterystyka:

A. długość: kwasy 6 amino

B. typ: aminokwasy

C. łańcuch: pojedynczy

D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix:cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 5

D. inna informacja: Xaa oznacza Dap, to jest dwuaminopropionowy ix.cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 1

D. inna informacja: Asn oznacza Asn (β-D-glikuronopiranozyl) ix.cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 1 i 6

D. inna informacja: Asn i Leu są połączone razem z pierwszym cyklo ix. cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 2 i 5

D. inna informacja: Asp i Dap są połączone razem z drugim cyklo xi. kolejny opis: ID NO: 14:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5

2. Informacja dla ID NO: 15:

i. kolejna charakterystyka:

A. długość: kwasy 6 amino

B. typ: aminokwasy

C. łańcuch: pojedynczy

D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix.cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 5

D. inna informacja: Xaa oznacza Dap, to jest dwuaminopropionowy ix. cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 1

D. inna informacja: Ser oznacza Ser (β-D-glikuronopiranozyl) ix.cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 1 i 6

D. inna informacja: Ser i Leu są połączone razem z pierwszym cyklo ix.cechy:

A. nazwa-klucz: modyfktowany-site

184 147

B. ρο^ζε^ε : 2 i 5

D. inna informacja: Asp i Dap są połączone razem z drugim cyklo xi. kolejny opis: ID NO: 15:

Ser Asp Trp Phe Xaa leu 1 5

2. Infonnaaje dla aD NO: 16:

1. kolejna charakterystyka:

A. długość: kwasy 6 amino

B. typ: aminokwasy

C. łańcuch: pojedynczy

D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix.cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położ-fie: 5

D. inna informacja: Xaa oznacza Dap, to jest dwuaminopropionowy ix.oeohy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 1

D. inna informacja: Asn oznacza Asn (.1-deoxy-sorbitol-1-il.o) ix:oechy:

A. nazwa/klucz: modyOikowany-sitB. położenie: 1 i 6

D. inna informacja: Asn i Leu są razem połączone z pierwszym cyklo ix.oeohy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 2 i 5

D. inna informacja: Asp i Dap są razem połączone z drugim cyklo xi. kolejny opis: ID NO: 16:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5

2. Informacja dla ID NO: 17:

i. kolejna charakterystyka:

A. długość: kwasy 6 amino

B. typ: aminokwas

C. łańcuch: pojedynczy

D. topografia: bCcyklCozfy ii. typ cząsteczki: peptyd ix. cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położ-fie: 5

D. inna informacja: Xaa oznacza Dap, to jest dwuaminopropionowy ix. cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 1

D. inna informacja: Asn oznacza Asn [4-0-(α-D-Alc)-(β-D-Alo], w którym Alc oznacza glikopCrafozyl ix.ceohy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 1 i 6

D. inna informacja: Asn i Leu są razem połączone z pierwszym cyklo ix. cechy:

184 147

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 2 i 5

D. inna informacja: Asp i Dap są razem połączone z drugim cyklo xi. kolejny opis: ID NO: 17:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5

2. Informacja dla ID NO: 118:

1. kolejna charakterystyka:

A. długość: kwasy 6 amino

B. typ: aminokwas

C. łańcuch: pojedynczy

D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix.jjchy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 5

C. inna informacja: Xaa oznacza Dap, to jest dwuaminopropionowy ix.cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 1

D. inna informacja: Asn oznacza Asn [4-0-(β-D-galaktopiranozyl-β-D-Glc] ix. cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 1 i 6

D. inna informacja: Asn i Leu są razem połączone z pierwszym cyklo ix.jechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 2 i 5

D. inna informacja: Asp i Dap są razem połączone z drugim cyklo xi. kolejny opis: ID NO: 18:

Asn Asp Trp Xaa Leu 1 5

2. Informacja dla ID NO: 19:

i. kolejna charakterystyka:

A. długość: kwasy 6 amino

B. typ: aminokwas

C. łańcuch: pojedynczy

D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix.cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 5

D. inna informacja: Xaa oznacza Dap, to jest dwuaminopropionowy ix.cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 1

C. inna informacja: Asn oznacza Asn [0-a-D-Glc-(1-> 4)-0-a-D-Glc-(1—> 4)

-α-D-Glc], w którym Glc oznacza glikopiranozyl ix.jjchy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 1 i 6

D. inna informacja: Asn i Leu są razem połączone z pierwszym cyklo

184 147 ix.cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 2 i 5

D. inna informacja: Asp i Dap są razem połączone z drugim cyklo xi. kolejny opis: ID NO: 19:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5

2. Informacac a)a aDDO: 2 0:

1. kolejna charakterystyka:

A. długość: kwasy 6 amino

B. typ: aminokwas

C. łańcuch: pojedynczy

D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix.cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 5

D. inna informacja: Xoo oznacza Dap, to jest dwuomińocropiońowy ix.cecliy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 1

D. inna informacja: Asn oznacza Asn (D-2cdeoxycglikopironozo-2-ilo) ix.cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 1 i 6

D. inna informacja: Asn i Leu są razem połączone z pierwszym cyklo ix.cecpy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 2 i 5

D. inna informacja: Asp i Dap są połączone razem z drugim cyklo xi. kolejny opis: ID NO: 20:

Asn Asp Trp Phe Xoo Leu 1 5

2. Informacje dla ID NO: 21:

i. kolejna charakterystyka:

A. długość: kwasy 6 amino

B. typ: aminokwas

C. łańcuch: pojedynczy

D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix.cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 1

D. inna informacja: Xaa oznacza Dap [D(-)ccPińyl] ix.cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 5

D. inna informacja: Xoo oznacza Dap, to jest awuamińoprociońowy ix.cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 1 i 6

D. inna informacja: Dap [D^jchinyl] i Leu są połączone z pierwszym cyklo

184 147 ix.cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. pełożen-n: 2 i 5

D. inna informacja: Asp i Dap są połączone razem z drugim cyklo xi. kolejny opis: ID NO: 21:

Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5

2. Inffnnaęje dla. jD NO: 22

i. kolejna charakterystyka:

A. długość: kwasy 6 amino

B. typ: aminokwas

C. łańcuch: pojedynczy

D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix.cechy:

A. nazwa/klucz: medyf-kowayyIsiee

B. położenie: 1

D. inna informacja: Xaa oznacza Dap[D-glukonyl]

^.cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 5

D. inna informacja: Xaa oznacza Dap, to jest dwuaminopropioyowy ix. cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-s-ee

B. położenie: 1 i 6

D. inna informacja: Dap[D-glukoyyl] i Leu są razem połączone z pierwszym cyklo ix.cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 2 i 5

D. inna informacja: Asp i Dap są razem połączone z drugim cyklo xi. kolejny opis: ID NO: 22:

Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5

i. kolejna charakterystyka:

A. długość: kwasy 6 amino

B. typ: aminokwas

C. łańcuch: pojedynczy

D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd

^.cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 1

D. inna informacja: Xaa oznacza Dap[DIglukoryl) ix. cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 5

D. inna informacja: Xaa oznacza Dap, to jest dwuaminopropioyowy ix.cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 1 i 6

D. inna informacja: Dap[D-glukoryl] i Leu są razem połączone z pierwszym cyklo ix. cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 2 i 5

D. inna informacja: Asp i Dap są razem połączone z drugim cyklo xi. kolejny opis: ID NO: 23:

Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5

2. Informacje dla ED NO: 24:

1. kolejna charakterystyka:

A. długość: kwasy 6 amino

B. typ: aminokwas

C. łańcuch: pojedynczy

D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix.eeehy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 1

D. inna informacja: Xaa oznacza Dap (sulfo-benzoil) ix.cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 5

D. inna informacja: Xaa oznacza Dap, to jest dwuaminopropionowy ix.cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 1 i 6

D. inna informacja: Dap(sulfo-benzoil) i Leu są połączone razem z pierwszym cyklo ix.cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 2 i 5

D. inna informacja: Asp i Dap są połączone razem z drugim cyklo xi. kolejny opis: ID NO: 24:

Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5

2. Informacje dla ID NO: 25:

i. kolejna charakterystyka:

A. długość: kwasy 6 amino

B. typ: aminokwas

C. łańcuch: pojedynczy

D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix.cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 1

D. inna informacja: Asn oznacza Asn(4-sulfo-fenyl) ix.cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B położenie 5

D. inna informacja: Xa oznacza Dap, to jest dwuaminopropionowy ix.eeehy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 1 i 6

D. inna informacja: Asn i Leu są razem połączone z pierwszym cyklo ix.cechy:

184 147

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 2 i 5

D. inna informacja: Asp i Dap są razem połączone z drugim cyklo xi. kolejny opis: ID NO: 25:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5

2. Informacja dla ID NO: 26:

1. kolejna charakterystyka:

A. długość: kwasy 6 amino

B. typ: aminokwas

C. łańcuch: pojedynczy

D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix.cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 1

D. inna informacja: Asn oznacza Asn (β-L-Glc), w którym Gic oznacza glukopiranozyl ix.cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 5

D. inna informacja: Xaa oznacza Dap, to jest dwuaminopropionowy ix. cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 1 i 6

D. inna informacja: Asn i Leu są razem połączone z pierwszym cyklo ix.cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 2 i 5

D. inna informacja: Asp i Dap są razem połączone z drugim cyklo xi. kolejny opis: ID NO: 26:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5

2. Informacje dla ID NO: 27:

i. kolejna charakterystyka:

A. długość: kwasy 6 amino

B. typ: aminokwas

C. łańcuch: pojedynczy

D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix. cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 1

D. inna informacja: Asn oznacza Asn ((3-D-2-deoxy-glukopiranozo-2-ilo) ix.cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 5

D. inna informacja: Xaa oznacza Dap, to jest dwuaminopropionowy ix.cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 1 i 6

D. inna informacja: Asn i Leu są razem połączone z pierwszym cyklo ix.oeohy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 2 i 5

D. inna Cafoinrmaaj Asp p Dap ^razem mipnczone z dmgim mycdo xi. kolejny opis: ID NO: 27;

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5

2. Infu-mmcac dia ID DC): 28:

kolejna charakterystyka:

A. długość: kwasy 6 amino

B. typ: aminokwas

C. łańcuch: pojedynczy

D. topologia: bioy0liodny ii. typ cząstzodOi: peptyd i^.cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położeniz.· 1

D. ini^^ inffanracao: Asn nznacza Asn (D-a-2eaxy-mannopr-anozo-0-ilo) j.cechy:

A. nazwc/0luod: moayfiOowAfy-sitz

B. położenie: 5

D. inna anffomacjo: Xx cznacza Dd^, to ocs- dwuaminopiOpóonowy ix.oeohy:

A. fadWA/Olucd.· modyOiOowafy-sCtz

B. położenie: 1 i 6

D. inna j Asn ϊ Llu są razam mobczone z z iorwy2sdkl mykto

«.cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 2 i 5

D. inna CifϊImacaoj Asp p Dap pą razam ao-0łcone z zrugam mykto xi. kolejny opis: ID NO: 28:

Asn Asp Trp Phe Xac Leu 1 5

2. Informacje dla ID NO: 29:

i. kolejna charakterystyka:

A. długość: kwasy 6 amino

B. typ: aminokwas

C. łańcuch; pojedynczy

D. topologia: bicy0liodfy ii. typ cząstzczOC: ozptya ix.cechy:

A. fadwa/0luod: modyfikowany-site

B. położefCz: 1

D. inna A:foIoracaoj Asn izo^dc Asa fD-a-2eazy-galaktoproazozo-0-i]ol ix. cechy.·

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 5

D. inna anfoI·macao: Xaa cznanaa Aap, to jese dwyamiaopr-pronowy ix.oeohy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położefCz: 1 i 6

D. iimn infonrmcja: Asn ϊ Llu u ą ąazem z p-ezzyzym cyklo

184 147 ix.cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 2 i 5

D. inna mfoimacja: A sp s Dap sąsazam połączono z drugim cyklo xi. kolejny opis: ID NO: 29:

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5

2. dla ID NO: 30:

kolejna charakterystyka:

A. długość: kwasy 6 amino

B. typ: aminokwas

C. łańcuch: pojedynczy

D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix.oechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 1

D. irnw A sa oznznza A ip (a-D-Psyloprranaayl) ix.cechy:

A. nanwc/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 5

D. innn mfbnrlacja: Xaa oz^nzc D apa to to jt Swuznliponropionoavy ix.ceohy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 1 i 6

D. inm ίηΐοimama: A sp s Leu są sązam pop^zczo z pi erwszym ix.ceohy:

A. nanwc/klucz: modyfkownny-site

B. położenie: 2 i 5

D. irnw nnfonoiacja: A sp s D ap sąrazam ρο^τ^^ z drugum mydo xi. kolejny opis: ID NO: 30:

Asn Asp Trp Phe Xan Leu 1 5

2. Informacje dla ID NO: 31:

i. kolejna ohnsnktesy-tyka:

A. długość: kwasy 6 amino

B. typ: aminokwas

C. łańcuch: pojedynczy

D. topologia: bicykliczny ii. typ ozzstecnki: peptyd iK^echy:

A. aαnwc/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 1

D. innn rn Γοιώ^'β: Asp ozoznza Aip (3-sulfo-propronyi) ix.ceohy:

A. annwc/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 5

D. innn XaX ozonnza Dup, to t^t Swuzmmoaropronoavy ix.oeohy:

A. nanwc/klucn: modyfikowany-site

B. położenie: 1 i 6

D. inna informacja: Asn i Leu są ranem połączone z pierwszym cyklo

184 147 ix. cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 2 i 5

D. inna informacja'. Asp i Dap pą. razem p oRezone z diugim cyklo xi. kolejny opis: ID NO: 31:

Aso Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5

2. Informacje dla DO: 32:

1. kolejna charakterystyka:

A. długość: kwasy 6 amino

B. typ: aminokwas

C. łańcuch: pojedynczy

D. topologia: bicykliadoy ii. typ cząsteczki: peptyd ix. cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 1

D. inna Xaa aznaeza. Dap pLisy^ły ix.ceahy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 5

D. inna mfoπnacja' Xaa aznacac Dap, poo^e dwuamimopropipnowy ix.aechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 1 i 6

D. inna mfofmacja' Elap(Lisyl) i Lete uą razem p ołączone z zipierMszn myDo ix.aeahy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 2 i 5

D. inr^ii Ddfoląrme^ Asp p Dap pąraram plpączone z ządgim ρ>Ήο xi. kolejny opis: ID NO: 32:

Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5

2. Informacje dla ID NO: 33:

i. kolejna charakterystyka:

A. długość: kwasy 6 amino

B. typ: aminokwas

C. łańcuch: pojedynczy

D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix.czahy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 1

D. inna mfoπnacja' Xx eznacea Dap pArgmyl) ix.aechy:

A. oadyα/kluad: modyfikowany-site

B. położenie: 5

D. inna ejfoπnacja' Xx aznaeza Ddp, to jese dwyιnemopropionowy ix.aechy:

A. oadye/klucd: moayfikoweoy-srtz

B. położenie: 1 i 6

D. inna rnformecje: Dap(Argmyl) i Leu są razem połączone z pierwszym cyklo

184 147 ix.cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 2 i 5

D. innn ΙοΙόπ^^: A sp i D aD sąrązam mopącącne z drugim myCto xi. kolejny opis: ID NO: 33:

Xoo Asp Trp Phe Xoo Leu 1 5

2. Informacje dla ID NO: 3*4:

1. kolejna charakterystyko:

A. długość: kwasy 6 omino

B. typ: aminokwas

C. łańcuch: pojedynczy

D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix.cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowony-site

B. położenie: 1

D. innn 1ο)οι·π^8: Xaa ozaranaa DaB04-Ocβ-D-Bal¢a<lOopircnońni) ix.jejpy:

A. nazwo/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 5

D. innn X<x ozoziza DaD, to jost rwupmiaonnopionowy ix.cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 1 i 6

D. innn 4oformaaja: D aB(4-O-β-galaktopircnońni) i Leu są razom aoCączonn z pżerwszym cyklo ix.cechy:

A. nazwo/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 2 i 5

D. innn ioformaaja: Asa s DaD sąsązem aoCEnzono z drugum myCto xi. kolejny opis: ID NO: 34:

Xao Asp Trp Phe Xoo Leu 1 5

2. Informacje dlo ID: 35:

i. kolejna charakterystyko:

A. długość: kwasy 6 omino

B. typ: aminokwas

C. łańcuch: pojedynczy

D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix.cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowońy-rije

B. położenie: 1

C. inna informacja: Asn oznacza Asń(2-deoxy-2ctrnyfluoro-ajejoamido-β-D-Glj, w którym Glc oznacza glikopironozyl ix.cecpy:

A. nazwo/klucz: modyfikowony-site

B. położenie: 5

D. inno informacja: Xaa oznacza Dop, to jest dwuominopropionowy ix.cechy:

A. nazwa/klucz: modyfϊknwańycrite

184 147

B. położenie: 1 i 6

D. inna informacja: Asn i Leu są razem połączone z pierwszym cyklo ix.cechy:

A. nazwa/klucz: modyfikowany-site

B. położenie: 2 i 5

D. inna informacja: Asp i Dap są razem połączone z drugim cyklo xi. kolejny opis: SEQ ID NO: 35:

Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5

W z ór· 1

Λ

CH — — CH — X.

CH <^CH2>m

CH

CH — X.- —

CH 3

Wzór 1a

5 6 1 “CH-X6-CH-X5-CZH-X4<H-X3-CH-X2-Q-I°

I

Rą

Ra R, (CH₂)ra

Ri (ĆH₂)n

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 6,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Antagoniści bicyklicznych tachokinin o wzorze 1, w którym Y=X₁,X2,X₃,X4,X5iX₆= -CO-NH, m=n = 1i co najmniej j edna z grup R, R2, R₃i R4jest hydrofilowa, a pozostałe grupy są hydrofobowe oraz są wybrane spośród glicyny, alaniny, waliny, leucyny, izoleucyny, metioniny, fenyloalaniny, tyrozyny, tryptofanu, proliny, histydyny, asparginy, glutaminy, przy czym grupą hydrofilową jest grupa L-Q, w której L oznacza chemiczne wiązanie albo liniową lub rozgałęzioną alkilową grupę Ci_₆, a Q jest wybrane z grupy zawierającej M, OM, CONHM, w której M oznacza grupę hydrofilową, ewentualnie podstawiony mono-, di- lub tri-glikozydowy rodnik wybrany z grupy zawierającej: D lub L rybozę, D lub L arabinozę, D lub L ksylozę, D lub L liksozę, D lub L allozę, D lub L glikozę, D lub L mannozę, D lub L gulozę, D lub L idozę, D lub L galaktozę, D lub L talozę, D lub L allulozę, D lub L fruktozę, D lub L sorbozę, D lub L tagatozę, 5-dwuoksy-D lub L-arabinozę, 2-deoksy-D lub L-arabinozę, 2-deoksy-D lub L-glikozę, 2-deoksy-D lub L galaktozę, 2-deoksy-D lub L-arabinozę, 2 deoksy-D lub L rybozę, D lub L fruktozę, D lub L ramnozę, D-glikozoaminę, D-mannozoaminę, D-galaktozoaminę, daunozoaminę, akozoaminę i ich N-acylowane pochodne z niższymi kwasami tłuszczowymi to jest zawierające rodniki N-formylowy, acetylowy, propionylowy, kwas glukaronowy, kwas galaktoronowy; cellobiozę, laktozę, maltozę, D-laktozoaminę, cellotriozę, maltotriozę; trój(hydroksymetylo)metyl, D lub L arabitol, D lub L erytrol, D lub L perseitol, D lub L rybitol, D lub L sorbitol, D lub L ksylitol; lub ich pochodne z rodnikiem kwasu winowego, glukarowego, glukonowego, bicyny, kwasu chinowego, kwasu śluzowego, kwasu glukozoaminowego, liniowy, rozgałęziony lub cykliczny łańcuch Cj_6, zawierający jedną lub więcej grup aminowych lub karboksylowych.
2. Związek o wzorze 1 według zastrz. 1, znamienny tym, że hydrofobową grupąjest boczny łańcuch aminokwasu wybrany spośród izoleucyny, fenyloaminy i tryptofanu, a M oznacza pozostałość wybraną z β-D-Glc, P-D-2-deoksy-2-amino-Glc, |3-D-2-deoksy-2-acetamino-Glc, β-D-mannopiranozylu, β-D-galaktopiranozylu, 1 -deoksy-sorbitol-1-ylu, 4-O- (α- D-Glc)-(p-D-Glc), D-2-deoksy-gliko-pirano-2-zylu, D-2-deoksy-mannopiran-2-ylu, lizylu.
3. Związek o wzorze 1 według zastrz. 1, znamienny tym, że boczny łańcuch hydrofitowego aminokwasu jest wybrany z grupy zawierającej: serynę, treoninę, cysteinę, kwas asparaginowy, kwas glutaminowy, kwas t-karboksyglutaminowy, argininę, omitynę, lizynę.
4. Związek o wzorze 1 według zastrz. 1, znamienny tym, że hydrofilowe grupy są wybrane z grup L-Q, w których L jest chemicznym wiązaniem lub liniową albo rozgałęzioną alkilową grupą C16, Q jest wybrane z grupy zawierającej: hydroksyl, aminę, guanidynę, karboksyl, siarczan, fosfonat, fosforan; liniowe, rozgałęzione lub cykliczne alkilowe łańcuchy C- zawierające jeden lub więcej hydroksyli, amin, guanidyn, karboksyli, siarczanów, fosforanów; aromatycznej grupy mono-, dwu- lub trój-podstawionej w położeniu orto-, meta-, para- hydroksylem, aminą, guanidyną, karboksylem, siarczanem, fosforanem, grupą M, OM, CONHM, NHCOM, w których M jest wymienionąpowyżej grupą hydrofilową, chronionąz grupami, które sąbiologicznie hydrolizowane.
5. Związek o wzorze 1 według zastrz. 4, znamienny tym, że grupa M jest wybrana z grupy zawierającej korzystnie podstawione rodniki mono-, dwu-, trój-glikozydów, liniowe, rozgałęzione lub cykliczne alkilowe łańcuchy C^6, zawierające jedną lub więcej grup hydroksylowych, aminowych, guanidynowych, karboksylowych, siarczanowych, fosfonatowych, fosforanowych.
6. Związek o wzorze 1 według zastrz. 5, znamienny tym, że rodniki glikozydowe są wybrane z grupy zawierającej: α lub β heksozy D lub L albo α lub β pentozy D lub L, w której wszystkie atomy C są wolne lub chronione grupą hydroksylową, przy czym jedna lub więcej grup hydroksylowych jest zastąpiona przez wodór, grupę aminową lub acyloaminową, a atomy C6he184 147 ksozy lub C5 pentozy są częścią karboksylowej grupy, zaś ewentualnie obecne 2 lub 3-glikozydy są połączone glikozydowym wiązaniem w położeniu a lub β.
7. Związek o wzorze 1 według zastrz. 1, znamienny tym, że jeżeli jedna lub dwie grupy R, 1 R4 są grupami hydrofilowymi, to obydwie grupy R₂ i R₃ są hydrofobowe, a jeżeli jedna lub dwie grupy R, 1 R4 są grupami hydrofobowymi, to obydwie grupy R₂ i R₃ są hydrofilowe.
8. Związek o wzorze 1 według zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje:

{cyklo([Asn(e-D-GLc)Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2e-5 β))} (SEQ. ID Nr 1), {cyklo([Ser(e-D-GLc)Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2e-5 β))} (SEQ. ID Nr 2), {cyklo([Asn(e-D-2-deoksy-2-amino-Glc)-Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2e-5 β))} (SEQ.

ID Nr 3), {cyklo([Asn(e-D-2-deoksy-2-acetamido-Glc)-Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2 β-5 β))} (SEQ. ID Nr 4), {cykto([Asn(β-D-mannopiranozyl)-Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cykto(2β-5β))} (SEQ. ID Nr 10), {cykto([Asn(β-D-galaktopiranozyl)-Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cykto(2 β-5 β))} (SEQ. ID Nr 12), {cyklo([Asn(1-deoksy-sorbitol-1 -ito)-Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cykto(2β-5β))} (SEQ. ID Nr 16), {cyklo([Asn(4-0-(c(ΓD-Glc)-β-D-Glc)-Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β))} (SEQ. ID Nr 17), {cyklo([Asn(D-2-deoksy-glikopiranon-2-ilo)-Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2 β-5 β))} (SEQ. ID Nr 20), (cyklo([Asn(β-D-2-deoksy-mannopiranoz-2-ilo) Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5 β))} (SEQ. ID Nr 28).
9. Antagoniści bicyklicznych tachokinin, wybrani z grupy:

{cykto([Asn(β-D-GLc)Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cykto(2β-5 β))} (SEQ. ID Nr 1), {cykto([Ser(β-D-GLc)Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cykto(2β-5 β))} (SEQ. ID Nr 2), {cykto([Asn(β-D-2-deoksy-2-amino-Glc)-Asp-TRp-Płle-Dap-Leu]cykto(2β-5 β))} (SEQ.

ID Nr 3), cykto([Asn(β-D-2-deoksy-2-acetamido-Glc)-Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cykto(2 β-5 β))} (SEQ. ID Nr 4), {cykto([Asn(β-D-mannopiranozyl)-Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cykto(2β-5β))} (SEQ. DD Nr 10), {cykto([Asn(β-D-galaktopiranozyl)-Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cykto(2 β-5 β))} (SEQ. iD Nr 12), {cyklo([Asn(1-deoksy-sorbitol-1-1.lo)-Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β))} (SEQ. ID Nr 16), tcyklo([Asn(4-0-(a-D-Glc)-3-D-Cdc)-Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2pk53))} (SEQ. ID Nr 17), {cyklo([Asn(D-2-deoksy-glikopiranon-2-ilo)-Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2 β-5 β))} (SEQ. ID Nr 20), (cyklo^Asn^D^-deoksy-mannopiranoz^-ilo) Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2 β-5β))} (SEQ. iD Nr 28), do stosowania do leczenia artretyzmu, astmy, zapaleń, wzrostu komórek nowotworowych, nadmiernej ruchliwości żołądkowo-jelitowej, choroby Huginton'a, zapalenia nerwu, nerwobóli, bólu po jednej stronie głowy, nadciśnienia, niemożności trzymania moczu, pokrzywki, symptomów syndromu zrakowacenia, grypy i przeziębienia.
10. Farmaceutyczna kompozycja zawierająca nośniki i substancję czynną, znamienna tym, że jako substancję czynnązawiera związki według wzoru 1, w którym Y=X_b X₂, X₃, Χ4, Χ5 i X₆ = -CO-NH, m = n = 1 i co najmniej jedna z grup R_b R2, R3 i R₄ jest hydrofitowa, a pozostałe grupy są hydrofobowe oraz są wybrane spośród glicyny, alaniny, waliny, leucyny, izoleucyny, metioniny, fenyloalaniny, tyrozyny, tryptofanu, proliny, histydyny, asparginy, glutaminy, przy czym grupąhydrofilowąjest grupa L-Q, w której L oznacza chemiczne wiązanie albo liniową lub rozgałęzioną alkilową grupę Cj^, a Q jest wybrane z grupy zawierającej M, OM, CONHM, w której M oznacza grupę hydrofitową, ewentualnie podstawiony mono-, di- lub tri-glikozydo4

184 147 wy rodnik wybrany z grupy zawierającej: D lub L rybozę, D lub L arabinozę, D lub L ksylozę, D lub L liksozę, D lub L allozę, D lub L glikozę, D lub L mannozę, D lub L gulozę, D lub L idozę, D lub L galaktozę, D lub L talozę, D lub L allulozę, D lub L fruktozę, D lub L sorbozę, D lub L tagatozę, 5-dwuoksy-D lub L-arabinozę, 2-deoksy-D lub L-arabinozę, 2-deoksy-D lub L-glikozę, 2-deoksy-D lub L galaktozę, 2-deoksy-D lub L-arabinozę, 2 deoksy-D lub L rybozę, D lub L fruktozę, D lub L ramnozę, D-glikozoaminę, D-mannozoaminę, D-galaktozoaminę, daunozoaminę, akozoaminę i ich N-acylowane pochodne z niższymi kwasami tłuszczowymi to jest zawierające rodniki N-formylowy, acetylowy, propionylowy, kwas glukaronowy, kwas galaktoronowy; cellobiozę, laktozę, maltozę, D-laktozoaminę, cellotriozę, maltotriozę; trój(hydroksymetylo)metyl, D lub L arabitol, D lub L erytrol, D lub Lperseitol, D lub L rybitol, D lub L sorbitol, D lub L ksylitol; lub ich pochodne z rodnikiem kwasu winowego, glukarowego, glukonowego, bicyny, kwasu chinowego, kwasu śluzowego, kwasu glukozoaminowego, liniowy, rozgałęziony lub cykliczny łańcuch C_₆ zawierający jedną lub więcej grup aminowych lub karboksylowych.