PL184147B1 - Antagoniści bicyklicznych tachokinin i farmaceutyczna kompozycja zawierająca te związki - Google Patents
Antagoniści bicyklicznych tachokinin i farmaceutyczna kompozycja zawierająca te związkiInfo
- Publication number
- PL184147B1 PL184147B1 PL96322105A PL32210596A PL184147B1 PL 184147 B1 PL184147 B1 PL 184147B1 PL 96322105 A PL96322105 A PL 96322105A PL 32210596 A PL32210596 A PL 32210596A PL 184147 B1 PL184147 B1 PL 184147B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dap
- cyclo
- leu
- asp
- asn
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 114
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 83
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 43
- -1 D-glycosamine Chemical compound 0.000 claims description 41
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 40
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 35
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 29
- SRBFZHDQGSBBOR-SOOFDHNKSA-N D-ribopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-SOOFDHNKSA-N 0.000 claims description 20
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 13
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 claims description 10
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 claims description 10
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 10
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 10
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 10
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001488 beta-D-galactosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 8
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 claims description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 8
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 8
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 8
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 7
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 7
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N D-Gulose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N 0.000 claims description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 6
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 claims description 5
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 5
- MSWZFWKMSRAUBD-CBPJZXOFSA-N 2-amino-2-deoxy-D-mannopyranose Chemical compound N[C@@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-CBPJZXOFSA-N 0.000 claims description 5
- DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 32-alpha-galactosyl-3-alpha-galactosyl-galactose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(CO)OC(O)C2O)O)OC(CO)C1O DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 5
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BBMKQGIZNKEDOX-UHFFFAOYSA-N D-Acosamin Natural products CC1OC(O)CC(N)C1O BBMKQGIZNKEDOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 5
- LKDRXBCSQODPBY-JDJSBBGDSA-N D-allulose Chemical compound OCC1(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O LKDRXBCSQODPBY-JDJSBBGDSA-N 0.000 claims description 5
- OXQKEKGBFMQTML-UHFFFAOYSA-N D-glycero-D-gluco-heptitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)CO OXQKEKGBFMQTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N D-maltotriose Natural products OC1C(O)C(OC(C(O)CO)C(O)C(O)C=O)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims description 5
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 claims description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 5
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 5
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 claims description 5
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 5
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 claims description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WPJRFCZKZXBUNI-KVQBGUIXSA-N acosamine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](N)CC=O WPJRFCZKZXBUNI-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims description 5
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 5
- WPJRFCZKZXBUNI-HCWXCVPCSA-N daunosamine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](N)CC=O WPJRFCZKZXBUNI-HCWXCVPCSA-N 0.000 claims description 5
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims description 5
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 claims description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BJHIKXHVCXFQLS-PQLUHFTBSA-N keto-D-tagatose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-PQLUHFTBSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 5
- FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N mannotriose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)C(O)C1O FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 5
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 5
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 5
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 5
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 5
- FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N β-1,4-galactotrioside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@@H](O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N 0.000 claims description 5
- PNIWLNAGKUGXDO-LNCRCTFVSA-N (2s,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r)-5-amino-4,6-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](N)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 PNIWLNAGKUGXDO-LNCRCTFVSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N D-allopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims description 4
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 claims description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-ZZWDRFIYSA-N L-glucose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-ZZWDRFIYSA-N 0.000 claims description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 4
- JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N Ribitol Natural products OCC(C)C(O)C(O)CO JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- PYMYPHUHKUWMLA-VAYJURFESA-N aldehydo-L-arabinose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-VAYJURFESA-N 0.000 claims description 4
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 claims description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 4
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 claims description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 claims description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 claims description 4
- VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N (3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CC=O VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N D-aldose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 3
- OXQKEKGBFMQTML-WAHCGKIUSA-N Perseitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)C(O)[C@H](O)[C@H](O)CO OXQKEKGBFMQTML-WAHCGKIUSA-N 0.000 claims description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- OXQKEKGBFMQTML-BIVRFLNRSA-N perseitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO OXQKEKGBFMQTML-BIVRFLNRSA-N 0.000 claims description 3
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZARXTZFGQZBYFO-JQWIXIFHSA-N Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)N)C(O)=O)=CNC2=C1 ZARXTZFGQZBYFO-JQWIXIFHSA-N 0.000 claims description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002453 idose derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 claims description 2
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 claims 2
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 claims 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 81
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 75
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 49
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 33
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 29
- FANGHKQYFPYDNB-UBHSHLNASA-N Asn-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N FANGHKQYFPYDNB-UBHSHLNASA-N 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- CXEFNHOVIIDHFU-IHPCNDPISA-N Asp-Trp-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N CXEFNHOVIIDHFU-IHPCNDPISA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 8
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 5
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 5
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 3
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRYALKFFQXWPIH-HSUXUTPPSA-N 2-deoxy-D-galactose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CC=O VRYALKFFQXWPIH-HSUXUTPPSA-N 0.000 description 2
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-DHVFOXMCSA-N L-galactose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-MROZADKFSA-N aldehydo-L-ribose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-MROZADKFSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N alpha-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WTOFYLAWDLQMBZ-LURJTMIESA-N beta(2-thienyl)alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N beta-D-ribose Chemical group OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000005640 glucopyranosyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MGHMWKZOLAAOTD-DEOSSOPVSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(=O)O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 MGHMWKZOLAAOTD-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- PKAUMAVONPSDRW-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 PKAUMAVONPSDRW-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- PDRJLZDUOULRHE-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-pyridin-2-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=N1 PDRJLZDUOULRHE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DFZVZEMNPGABKO-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CN=C1 DFZVZEMNPGABKO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FQFVANSXYKWQOT-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-pyridin-4-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=NC=C1 FQFVANSXYKWQOT-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- KUNFMZSTKSLIEY-GRHHLOCNSA-N (2s)-2-azanyl-3-phenyl-propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KUNFMZSTKSLIEY-GRHHLOCNSA-N 0.000 description 1
- PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indole Chemical compound C1CCCC2NCCC21 PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- UBXUDSPYIGPGGP-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-phenylbutanoate Chemical compound CCC(N)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 UBXUDSPYIGPGGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 241000764773 Inna Species 0.000 description 1
- ZTVZLYBCZNMWCF-WDSKDSINSA-N L,L-homocystine zwitterion Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCSSCC[C@H](N)C(O)=O ZTVZLYBCZNMWCF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N L-allo-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)=O FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFEUJDWYNGMDBV-LODBTCKLSA-N N-acetyllactosamine Chemical group O[C@@H]1[C@@H](NC(=O)C)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KFEUJDWYNGMDBV-LODBTCKLSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010040722 Neurokinin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- 206010038731 Respiratory tract irritation Diseases 0.000 description 1
- 102100037342 Substance-K receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 125000003550 alpha-D-galactosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007998 bicine buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 208000002352 blister Diseases 0.000 description 1
- 150000004652 butanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008807 pathological lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003354 serine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 150000003667 tyrosine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N β-(2-naphthyl)-alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/22—Tachykinins, e.g. Eledoisins, Substance P; Related peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Virology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
1. Antagonisci bicyklicznych tachokinin o wzorze 1, w którym Y = X 1 , X 2, X 3 ,X4, X 5 i X 6 = -C O -N H ,m = n = 1 i co najmniej jedna z grup R 1 , R2, R3 i R 4 jest hydrofilowa, a pozostale grupy sa hydrofobowe oraz sa w y- brane sposród glicyny, alaniny, w aliny, leucyny, izoleucyny, metioniny, fenyloalaniny, tyrozyny, tr yptofanu, proliny, histydyny, asparginy, glutami- ny, przy czym grupa hydrofilowa jest grupa L-Q, w której L oznacza chemicz- ne wiazanie albo liniowa lub rozgaleziona alkilowa grupe C1-6 , a Q jest wybrane z grupy zawierajacej M, OM, CONHM, w której M oznacza grupe hydrofitowa, ewentualnie podstawiony mono-, di- lub tri-glikozydowy rod- nik wybrany z grupy zawierajacej, D lub L ryboze, D lub L arabinoze, D lub L ksyloze, D lub L liksoze, D lub L alloze, D lub L glikoze, D lub L mannoze, D lub L guloze, D lub L idoze, D lub L galaktoze, D lub L taloze, D lub L allulo- ze, D lub L fruktoze, D lub L sorboze, D lub L tagatoze, 5-dwuoksy-D lub L-a- rabinoze, 2-deoksy-D lub L-arabinoze, 2-deoksy-D lub L-glikoze, 2-deo- ksy-D lub L galaktoze, 2-deoksy-D lub L-arabinoze, 2 deoksy-D lub L ryboze, D lub L fruktoze, D lub L ramnoze, D-glikozoamine, D-mannozoamine, D-galaktozoamine, daunozoamine, akozoamine 1 ich N-acylowane pochodne z nizszymi kwasami tluszczowymi to jest zawierajace rodniki N-formylowy, acetylowy, propionylowy, kwas glukaronowy, kwas galaktoronowy; cellobio- ze, laktoze, maltoze, D-laktozoamine, cellotrioze, maltotrioze; trój(hydroksy- metylo)metyl, D lub L arabitol, D lub L erytrol, D lub L perseitol, D lub L rybitol, D lub L Sorbitol, D lub L ksylitol; lub ich pochodne z rodnikiem kwasu winowego, glukarowego, glukonowego, bicyny, kwasu chinowego, kwasu sluzowego, kwasu glukozoaminowego, liniowy, rozgaleziony lub cykliczny lancuch C1-6 zawierajacy jedna lub wiecej grup aminowych lub karboksylo- wych Wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są antagoniści bicyklicznych tachokinin i farmaceutyczna kompozycja zawierająca te związki, które stosuje się w leczeniu szeregu chorób takichjak: artretyzm, nowotwory, nerwobóle, choroby żołądka, nadciśnienie, grypa i inne.
Receptor NK2 tachokinin jest szeroko rozpowszechniony w obwodzie systemu nerwowego u ssaków.
Jednym z szeregu działań powodowanych przez selektywną stymulację receptora NK2 jest skurcz gładkich mięśni. Dlatego też, środki antagonistyczne receptora NR mogą kontrolować nadmierny skurcz gładkich mięśni w różnych patologicznych zmianach w których wydzielanie się tachokinin przyczynia się do wzrostu odpowiednich zmian chorobowych. W szczególności w takich dolegliwościach jak skurcz oskrzelowy astmy, kaszel, podrażnienie płuc, miejscowe skurcze pęcherza moczowego i moczowodów w pęcherzu, infekcje i kolka nerkowa może być brane pod uwagę podawanie antagonistów receptora NR jako skutecznych środków (A.L. Mangan i współpracownicy, Neuropeptides, 1993, 24,199). Związki działające antagonisty cznie do tachokinin, a w szczególności do neurokininy A sądobrze znane z literatury. Spośród nich szczególne zainteresowanie wzbudziły związki cykliczne (B. J. Williams i współpracownicy J. Med. Chem. 1993, 36, 2). Lipofilowość związków uznano jako podstawowe wymaganie do silnego antagonistycznego działania w stosunku do receptorów NR tachokinin szeregu cyklicznych pseudopeptydów (L. Quartara i inni J. Med. Chem., 1994,27), a w szczególności w przypadku bicyklicznych heksapeptydów (W093/21227).
Nieoczekiwanie obecnie stwierdzono, że produkty podobne strukturalnie do opisanych powyżej, ale w którychjest obecna co najmniej jedna hydrofitowa grupa, nie tylko mająswe wysokie powinowactwo in vitro, ale wykazują wzrost farmaceutycznej aktywności in vivo w porównaniu do odpowiednich związków nie zawierających grupy hydrofitowej.
Jest to tym bardziej zadziwiające jeśli weźmie się pod uwagę, że monocykliczne peptydy mające antagonistyczne własności, które sąpodobne do własności tachokinin, nie wykazujążadnego zwiększenia farmaceutycznej aktywności, gdy wprowadzi się do ich struktury hydrofitowe grupy (Int. J. Peptide Protein Res., 1984,44:2, 105-111).
Przedmiotem wynalazku są nowe związki antagonistów bicyklicznych tachokinin o wzorze 1, w którym Y = Xb X2, X, X, X5 i X6=-CO-NH, m=n = 1i co najmniej jedna z grup R1R2, R3 i R4 jest hydrofitowa, a pozostałe grupy sąhydrofobowe oraz sąwybrane spośród glicyny, alaniny, waliny, leucyny, izoleucyny, metioniny, fenyloalaniny, tyrozyny, tryptofanu, proliny, histydyny, asparginy, glutaminy, przy czym grupą hydrofitową jest grupa L-Q, w której L oznacza chemiczne wiązanie albo liniową lub rozgałęzioną alkilową grupę C,^, a Q jest wybrane z grupy zawierającej M, OM, CONHM, w której M oznacza grupę hydrofitową, ewentualnie podstawiony mono-, di- lub tri-glicerydowy rodnik wybrany z grupy zawierającej: D lub L rybozę, D lub L arabinozę, D lub L ksylozę, D lub L liksozę, D lub L allozę, D lub L glikozę, D lub L mannozę, D
184 147 lub L gulozę, D lub L idozę, D lub L galaktozę, D lub L talozę, D lub L allulozę, D lub L fruktozę, D lub L sorbozę, D lub L tagatozę, 5-dwuoksy-D lub L-arabinozę, 2-deoksy-D lub L-arabinozę, 2-deoksy-D lub L-glikozę, 2-deoksy-D lub L galaktozę, 2-deoksy-D lub L-arabinozę, 2 deoksy-D lub L rybozę, D lub L fruktozę, D lub L ramnozę, D-glikozoaminę, D-mannozoaminę, D-galaktozoaminę, daunozoaminę, akozoaminę i ichN-acylowane pochodne z niższymi kwasami tłuszczowymi to jest zawierające rodniki N-formylowy, acetylowy, propionylowy, kwas glukaronowy, kwas galakturonowy; cellobiozę, laktozę, maltozę, D-laktozoaminę, cellotriozę, maltotriozę; trój(hydroksymetylo)metyl, D lub L arabitol, D lub L erytrol, D lub L perseitol, D lub L ryitol, D lub L sorbitol, D lub L ksylitol; lub ich pochodne z rodnikiem kwasu winowego, glukarowego, glukonowego, bicyny, kwasu chinowego, kwasu śluzowego, kwasu glukozoaminowego, liniowy, rozgałęziony lub cykliczny łańcuch Ct_6 zawierający jedną lub więcej grup aminowych lub karboksylowych.
Hydrofobową grupą korzystnie jest boczny łańcuch aminokwasu wybrany spośród izoleucyny, fenyloaminy i tryptofanu, a M oznacza pozostałość wybraną z β-D-Glc, |i-D-2-deoksy-2-amino-Glc, e-D-2-deoksy-2-acetamino-Glc, β-D-mannopiranozylu, β-D-galaktopiranozylu, 1-deoksy-sorbitol-1-ylu, 4-O-(a-D-Glc)-(e-D- Glc), D-2-deoksy-gliko-pirano-2-zylu, D-2-deoksy-mannopiran-2-ylu, lizylu.
Boczny łańcuch hydrofilowego aminokwasu korzystnie jest wybrany z grupy zawierającej: serynę, treoninę, cysteinę, kwas asparaginowy, kwas glutaminowy, kwas t-karboksyglutaminowy, argininę, omitynę, lizynę.
Hydrofilowe grupy korzystnie są wybrane z grup L-Q, w których L jest chemicznym wiązaniem lub liniową albo rozgałęzioną alkilową grupą C,.-„ Q jest wybrane z grupy zawierającej: hydroksyl, aminę, guanidynę, karboksyl, siarczan, fosfonat, fosforan; liniowe, rozgałęzione lub cykliczne alkilowe łańcuchy Cj.g zawierające jeden lub więcej hydroksyl^ amin, guanidyn, karboksyli, siarczanów, fosforanów; aromatycznej grupy mono- dwu- lub trój-podstawionej w położeniu orto-, meta-, para- hydroksylem, aminą, guanidyną, karboksylem, siarczanem, fosforanem, grupą M, OM, CONHM, NHCOM, w których M jest wymienioną powyżej grupą hydrofilową, chronioną z grupami, które są biologicznie hydrolizowane.
Grupa M jest wybrana z grupy zawierającej korzystnie podstawione rodniki mono-, dwu-, trój-glikozydów, liniowe, rozgałęzione lub cykliczne alkilowe łańcuchy Cb6, zawierające jedną lub więcej grup hydroksylowych, aminowych, guanidynowych, karboksylowych, siarczanowych, fosfonatowych, fosforanowych.
Rodniki glikozydowe są wybrane z grupy zawierającej: α lub β heksozy D lub L albo α lub β pentozy D lub L, w której wszystkie atomy C są wolne lub chronione grupą hydroksylową, przy czym jedna lub więcej grup hydroksylowych jest zastąpiona przez wodór, grupę aminową lub acyloaminową, a atomy C6 heksozy lub C5 pentozy sączęściąkarboksylowej grupy, zaś ewentualnie obecne 2 lub 3-glikozydy są połączone glikozydowym wiązaniem w położeniu α lub β.
Jeżeli jedna lub dwie grupy Ri 1 R4 są grupami hydrofilowymi, to obydwie grupy R2 i R3 korzystnie sąhydrofobowe, ajeżeli jedna lub dwie grupy Ri 1 R4 sągrupami hydrofobowymi, to obydwie grupy R2 i R3 korzystnie są hydrofilowe.
Antagoniści bicyklicznych tachokinin korzystnie obejmujanastępujące związki:
(cyklo([Asn(β-D-GLc)Asp-TRp-Phj-Dap-Leu]cyklo(2β-5β))} (SEQ. ID Nr 1), {cyklo([Ser(β-D-GLc)Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β))} (SEQ. ID Nr 2), {cyklo([Asn(β-D-2-deoksy-2-amino-Glc)-Asp-TRp-Phj-Dap-Leu]cyklo(2β-5 β))} (SEQ. ID Nr 3), {cyklo([Asn(β-D-2-djoksy-2-acjtamido-Glc)-Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2 β-5 β))} (SEQ. ID Nr 4), {cyklo([Asn(β-D-mannopiranozyl)-Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β))} (SEQ. ID Nr 10), {cyklo([Asn(β-D-galaktopiranozyl)-Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2 β-5 β))} (SEQ. ID Nr 12), {cykloflAsn^-deoksy-sorbitol-1 -ilo)-Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β))} (SEQ. ID Nr 16),
184 147 {cyklo([Asn(4-0-(a-D-Glc)-e-D-Glc)-Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2e-5β))} (SEQ. ID Nr 17), {cyklo([Asn(D-2-deoksy-glikopiranon-2-ilo)-Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2 β-5 β)} (SEQ. ID Nr 20), {cyklo([Asn( e-D-2-deoksy-mannopiranoz-2-ilo)-Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2 β-5 β))} (SEQ. ID Nr 28).
Wymienione powyżej związki stosuje się do leczenia artretyzmu, astmy, zapaleń, wzrostu komórek nowotworowych, nadmiernej ruchliwości żołądkowo-jelitowej, choroby Huginton'a, zapalenia nerwu, nerwobóli, bólu po jednej stronie głowy, nadciśnienia, niemożności trzymania moczu, pokrzywki, symptomów syndromu zrakowacenia, grypy i przeziębienia.
Farmaceutyczna kompozycja według wynalazku zawierająca nośniki i substancję czynną, charakteryzuje się tym, że jako substancję czynną zawiera związki według wzoru 1, w którym Y =X,, X2, X3, X4, X5 i X6=-CO-NH, m=n = 1i co najmniej jedna z grup R,, R2, R3 i RJest hydrofitowa, a pozostałe grupy są hydrofobowe oraz są wybrane spośród waliny, leucyny, izoleucyny, metioniny, fenyloalaniny, tyrozyny, tryptofanu, proliny, histydyny, asparginy, glutaminy, przy czym grupą hydrofilowąjest grupa L-Q, w której L oznacza chemiczne wiązanie albo liniową lub rozgałęzioną alkilową grupę C,.6, a Q jest wybrane z grupy zawierającej M, OM, CONHM, w której M oznacza grupę hydrofitową, ewentualnie podstawiony mono-, di- lub trójglikozydowy rodnik wybrany z grupy zawierającej: D lub L rybozę, D lub L arabinozę, D lub L ksylozę, D lub L liksozę, D lub L alloze, D lub L glikozę, D lub L mannozę, D lub L gulozę, D lub L idozę, D lub L galaktozę, D lub L talozę, D lub L allulozę, D lub L fruktozę, D lub L sorbozę, D lub L tagatozę, 5-dwuoksy-D lub L-arabinozę, 2-deoksy-D lub L-arabinozę, 2-deoksy-D lub L-glikozę, 2-deoksy-D lub L galaktozę, 2-deoksy-D lub L-arabinozę, 2 deoksy-D lub L rybozę, D lub L fruktozę, D lub L ramnozę, D-glikozoaminę, D-mannozoaminę, D-galaktozoaminę, daunozoaminę, akozoaminę i ich N-acylowane pochodne z niższymi kwasami tłuszczowymi to jest zawierające rodniki N-formylowy, acetylowy, propionylowy, kwas glukuronowy, kwas galakturonowy; cellobiozę, laktozę, maltozę, D-laktozoaminę, cebotriozę, maltotriozę; trój(hydroksymetylo)metyl, D lub L arabitol, D lub L erytrol, D lub L perseitol, D lub L rybitol, D lub L sorbitol, D lub L ksylitol; lub ich pochodne z rodnikiem kwasu winowego, glukarowego, glukonowego, bicyny, kwasu chinowego, kwasu śluzowego, kwasu glukozoaminowego, liniowy, rozgałęziony lub cykliczny łańcuch C,_6 zawierający jedną lub więcej grup aminowych lub karboksylowych.
Wzór 1 pokazuje przestrzenną strukturę bicyklicznego peptydu według wynalazku, wzór la, który chemicznie jest taki sam jak wzór 1 został przedstawiony celem uproszczenia zrozumienia związków opisanych poniżej i w przykładach wykonania w których podano chemiczne nazwy, a w szczególności w odniesieniu do grup Xb6 i Y.
Grupy X16 i Y są określone zgodnie z sekwencją aminokwasów od zakończenia N- do zakończenia C- tak jak są one reprezentowane w liniowej strukturze, dlatego też we wzorze la nie powinno być problemów ze zrozumieniem liniowej struktury, która została opisana w przykładach. Jak to jest widoczne, związki według wzoru 1 mająchiralne atomy węgla. W szczególności hydrofobowe grupy mogą być oddzielnie wybrane spośród:
a. grup CnH2n+1,w których n = 0,1-4;
b. liniowych lub rozgałęzionych alkilowych grup takichjak CnH^-U-W, w których n = 1-4; U=0, COO, CONH, S, a w oznacza alkil-, aryl- lub grupę alkiloarylowązawierającąod 1-15 atomów węgla;
c. (CH2)n-C6H3-A-B, w których n = 0,1 -3, A i B sąpodstawione w położeniu orto, meta lub para takim samym lub innym i oznaczająH, halogen, OR, NHR, NR2, CH3, SR, w których R oznacza alkil-, aryl- lub grupę alkiloarylową mającą mniej niż 10 atomów węgla;
d. (CH2)n-C6HK)R/, w którym n = 0, 1-3, a R' = H, alkil C13
e. heterocyklicznych (CH2)n, w których n=0,1 -3, ajako heterocykle stosuj e się imidazolil-2-ilo, indolil-3-ilo, furanyl-3-ilo, pirydyl-3-ilo, imidazolil-3-ilo;
f. grupy a-(CH3)s-, w której s = 3, 4, ewentualnie CH- podstawiony lub skondensowany z grupą aromatyczną, która cyklizuje z jedną z dwóch sąsiednich grup X1- w celu utworzenia bo184 147 cznego łańcucha proliny, hydroksyproliny, ośmiohydroindolu kwasu dwukarboksylowego, kwasu czterohydroizochinolinowego;
g. bocznego łańcucha naturalnego hydrofobowego amino-kwasu;
h. bocznego łańcucha naturalnego hydrofilowego aminokwasu, korzystnie podstawionego w celu uzyskania jego hydrofobowości;
i. bocznego łańcucha nienaturalnych hydrofitowych aminokwasów wybranych z grupy składającej się z norleucyny, norwaliny, alloizoleucyny, cykloheksyloglicyny (Chg), kwasu α-amino-n-butyrowego (Aba), cykloheksyloaminy (Cha), kwasu aminofenylobutyrowego (Pba), fenyloalanin mono- i dwu-podstawionych w położeniu meta i para pierścienia benzenowego jedną lub więcej następujących grup: alkilCM0, aloksyC.^, halogen, β-2-tienyloalanina, β-tienyloalanina, β-2-furanyloalanina, β-3-furanyloalanina, β-2-pirydyloalanina, β-3-pirydyloalanina, β-4-pirydyloalanina, β-(1-naίtylo)alanina, β-(2-naftylo)alanina, O-alkilowana seryna-, treonina i pochodne tyrozyny, S-alkil cystyny, S-alkil homocystyny, N-alkil lizyny, N-alkil omityny, N-alkil kwasu 2, 3 dwuaminopropionowego.
W szczególności boczny łańcuch hydrofobowego aminokwasu według punktu g jest bocznym łańcuchem aminokwasu wybranego z grupy składającej się z glicyny, alaniny, waliny, izoleucyny, metioniny, fenyloalaniny, tyrozyny, tryptofanu, proliny, histydyny, asparginy, glutaminy.
Boczny łańcuch hydrofilowego aminokwasu jest korzystnie podstawiony w celu uzyskania jego hydrofobowości i zgodnie z punktem h, przy czym łańcuch aminokwasów wybiera się spośród seryny, treoniny, cysteiny, kwasu asparginowego, kwasu glutaminowego, kwasu t-karboksyglutaminowego, argininy, omityny, lizyny.
Korzystnie hydrofitowe grupy wybiera się z grup L-Q, w których L oznacza chemiczne wiązanie albo liniowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy Cj-, a Q jest grupą hydrofitową. Korzystnie Q wybiera się spośród grup zawierających, guanidynę, aminę, M, OM, -CO-NH-M, -NH-CO-M, grup aromatycznych podstawionych w położeniu orto, meta, para z M lub grupami OM, w których M oznacza hydrofitową grupę.
Określenie hydrofitowa grupa dla Q i M korzystnie oznacza:
i. ewentualnie podstawione rodniki mono- dwu-, trój-glikozydów;
ii. liniowe lub cykliczne łańcuchy alkilowe zawierającejedną lub więcej polarnych grup;
iii. hydroksyl, aminę, guanidynę, karboksyl, siarczan, fosfonat, fosforan;
iv. rodniki podstawione hydrofitowymi grupami, które w biologicznym środowisku hydrolizują przywracając hydrofitowe własności.
Zgodnie z definicjąpodanąw punkcie i., wymienione konfiguracje korzystnie oznaczają: heksozy lub petozy D lub L w położeniu α lub β wybrane z grup w których wszystkie atomy
C są wolne lub chronione hydroksylową grupą; jedna lub więcej grup hydroksylowych jest zastąpiona przez: wodór, grupę amino lub acyloamino; atomy heksozy C6 lub pentozy C5 sączęściąkarboksylowej grupy; i w których ewentualnie 2 lub 3 agregaty glikocydów sąpołączone glikocydowym wiązaniem w położeniu α lub β.
Szczególnymi przykładami określonych powyżej glikocydowych grup są: D lub L ryboza, D lub L arbinoza, D lub L ksyloza, D lub L liksoza, D lub L alloza, D lub L altroza, D lub L glikoza, D lub L mannoza, D lub L guloza, D lub L idoza, D lub L galaktoza, D lub L taloza, D lub L fruktoza, D lub L sorboza, D lub L tagatoza, 5-deoksy-D lub L-arkinoza, 2-deoksy-D lub L-glikoza, 2-deoksy-D lub L-galaktoza, 2-deoksy-D lub L-arbinoza, 2-deoksy-D lub L-ryboza, D lub L fruktoza, D lub L ramnoza; D-glikozoamina, D-mannozoamina, D-galaktozoamina, daunozoamina, akozoamina i ich N-acylowane pochodne z niższymi kwasami tłuszczowymi na przykład mającymi rodniki N-formylowy, octowy, propionylowy, masłowy; kwas glukuronowy, kwas galakturonowy, cellobiaza, laktoza, maltoza, D-laktoamina, cellotrioza, maltotrioza i chronione ich pochodne.
Definicja według punktu ii., odnosi się do łańcuchów pochodnych rodników polioli takich jak tró^hydroksymety^metyl, D lub L ariabitol, D lub L erytrol, D lub L galacytol, mezo-inositol, D lub L mannitol, D lub L persitol, D lub L rybitol, D lub L sorbitol, D lub L ksylitol; lub ich
184 147 pochodne z rodnikami kwasu masłowego, kwasu glukarowego, kwasu glukonowego, bicyny, kwasu chinowego, kwasu śluzowego, kwasu glukozominowego.
Wśród wymienionych powyżej produktów według wzoru 1, produkty w których jedna lub dwie grupy R1 i R4 sąhydrofilowe, obydwie grupy R2 i R3 sąhydrofobowe i odwrotnie, są szczególnie korzystne.
Będące przedmiotem wynalazku związki według wzoru 1 mogąbyć syntetyzowane różnymi znanymi w literaturze metodami (M. Bodansky, „Peptide Chemistry”, Springer-Verlag, 1988).
Na przykład w roztworze syntetyzuje się liniowy peptydowy łańcuch kolejno przyłączając odpowiednio aktywowane N-chronione aminokwasy do aminokwasów lub do C-chronionego peptydowego łańcucha, izolując pośrednie kolejne selektywnie chronione zakończenia łańcuchów C- i N- i cyklizuje się łańcuchy w rozcieńczonym roztworze polarnych organicznych rozpuszczalników aż do selektywnego pozbawienia ochrony bocznych łańcuchów i przynajmniej ich cyklizacji. Hydrofitowe rodniki można podstawić zarówno jako chronione pochodne aminokwasów podczas syntezy peptydowego łańcucha i poprzez przyłączenie ich do już utworzonych peptydów, jak to zostało szeroko opisane w literaturze. Podobnie syntezy w fazie stałej peptydowego łańcucha mającego na przeciwległych końcach C- i N- będące nierozpuszczalnym polimerycznym nośnikiem prowadzi się krystalizując fazę stałąpomiędzy uprzednio pozbawionymi ochrony bocznymi łańcuchami, kolejno odłącza się grupy z polimerycznych nośników metodą hydrolizy w bezwodnym kwasie fluorowodorowym zawierającym odpowiednie akceptory lub w kwasie trójfiorooctowym zawierającym odpowiednie akceptory lub w wodnych zasadach, a następnie krystalizuje się monocykliczne peptydy w rozcieńczonych, polarnych, organicznych rozpuszczalnikach. Pozostałość hydrofitową wprowadza się do roztworu. Zgodnie z wynalazkiem produkt otrzymuje się w fazie stałej stosując żywicę 2-chlorotrytylową(Bartos i inni, Int. J. Peptide Protein Res., 37,513-520,1991) podstawioną chronionym aminokwasem mającym grupę Fmoc na końcu łańcucha N- i korzystnie aminokwas bezpośrednio dołącza się do żywicy mającej boczne łańcuchy R1 lub R3. Następnie wprowadza się kolejno inne aminokwasy i oddziela się peptyd od żywicy rozpuszczając go w kwasie octowym i krystalizując pomiędzy wolnymi zakończeniami C- i N- konwencjonalnymi metodami. Kolejne aminokwasowe, boczne łańcuchy sąnie chronione w położeniu 5 i 6 na przykład wobecności kwasu trójfluorooctowego i prowadzi się drugą krystalizację.
Syntezę można prowadzić również innymi metodami opisanymi szeroko w literaturze.
Związki według wzoru 1 są silnymi antagonistami receptora NK2 tachokinin i mogąbyć podawane w dawkach nie większych niż stosowane dla znanych produktów
Są one szczególnie zalecane przy leczeniu artretyzmu, astmy, stanów zapalnych, wzrostu nowotworów, nadmiernej ruchliwości żołądkowo-jelitiowej, horoby Huntingtrońa, zapaleniu nerwu, nerwobóli, bólu po jednej stronie głowy, nadciśnienia, niemożności trzymania moczu, pokrzywki pęcherzowej, symptomów rakowacienia, grypy i przeziębienia.
Według wynalazku związki o wzorze 1 można stosować pozajelitowo, doustnie, inhalatoryjnie i podjęzykowo w terapeutycznych dawkach u wyższych ssaków i u ludzi uzyskując farmakologiczne efekty zgodne z opisanymi powyżej własnościami. Przy pozajelitowym dawkowaniu (śródżylne, domięśniowo i podskórne) stosuje się sterylne roztwory lub liofilizowane chemiczne preparaty, w dawkowaniu doustnym, inhalatoryjnym i podjęzykowym stosuje się odpowiednio wodne roztwory, aerozolowe preparaty lub kapsułki.
Ilość substancji czynnej w wymienionych powyżej preparatach wynosi od 0,1 do 10 mg/kg wagi ciała pacjenta.
Przykład 1
Otrzymywanie cyklodAsnCe-D-GLcTAsp-Trp-Phe-Dap-Leujcyklo^e^ β), (SEQ. ID, Nr 1), związku według wzoru 1, w którym Y = X, - X2 = X3 = X4 = X> = X6 = -CO-NH-; R1 = -CH2-CH(CH3)2; R2 = -CH2-C6-H5, R3 = -CH2 indolil-3ilo, R4 - CR-CO-NH-^D-GLc); m = n = 1, atomy węgla Cb C2, C3, C4, C5, C6 są w położeniu L.
a. Synteza liniowano pegtydu H-Asn[-Ae4O)-(c-D-Glc]-Asp(OtBu)-Trp-)-Te-Dap -Boc) -Leu-OH.
184 147 g żywicy 2-chlorotritylowej (1,6 mol/g Novabiochem) traktuje się Fmoc-Leu-OH (0,6 równoważnika) w sposób opisany przez Bartols'a i współpracowników Int. J. Peptide Protein Res., 1991,37, 513-520. Stopień rozpuszczalności żywicyjest uzależniony od dozowanej grupy Fmoc i wynosi to 0,364 milirównoważnika/g. Dołącza się kolejne 4-aminokwasy w postaci wolnych kwasów stosując nadmiar 3-aminokwasów i HOBt (4 równoważniki) oraz DCC (3 równoważniki) jako aktywatorów i prowadzi się reakcje w ciągu 1 godziny. Następnie kolejno dodaje się Fmoc-Dap(Boc)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Trp-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH. Ostatni aminokwas dołącza się jako Fmoc-Asn[(Ac4O)-e-D-Glc]-OPfp (Christiansen-Brams i współpracownicy, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 11993,1461-1471), 2 równoważniki, z HOBt (2 równoważniki) w okresie 3 godzin.
Po odsłonięciu grupy Fmoc następuje rozdzielenie żywicy, którązawiesza się w 10 ml mieszaniny AcOH, TFE, DCM (1/1/8 obj./obj.) w temp. pokojowej w ciągu 0,5 godz. Następnie rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnią w temp. 30°C i ponownie miesza z wodą i liofilizuje.
Wydajność surowego produktu: 405 mg (90%), HpLC:70%, FAB-MS: [M+H]+ = 1266; Ę: 14,7 min.
b. Synteza bicyklicznego produktu cyklo{([Asn(Ac4O)-J3-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] cyklo(2e-5e)} (związek 2).
Surowy liniowy produkt cyklizuje się w 1 mM roztworze DMF w 4°C z 1 równoważnikiem PyBOP i 1,2 równoważnika DIEA przez 1 godz. Mieszaninę suszy się i oczyszcza w HPLC otrzymując 156 mg czystego produktu (wydajność 39%) o czystości HPLC >99%, FAB-MS: [M+H]+ = 1248; t,: 18,4 min.
Monocykliczny produkt odsłania się rozpuszczając go w 15 ml 10% wodnego roztworu TFA. Po 0,5 godzinie mieszaninę rozcieńcza się wodą i liofilizuje. Pozostałość rozpuszcza się w 1 mM roztworze DMF, całość ochładza się do temp. 0°C i dodaje 1 równoważnik PyBOP i 1,2 równoważnika DIEA. Po upływie 5 godz. całość suszy się i oczyszcza w HPLC. Uzyskana wydajność - 45% (70 mg), skład: HPLC 99%, FAB-MS: [M+H]+ = 1074; t, - 13,5 min.
c. Synteza bicyklicznego produktu cyklo{[Asn(|3-D-GLc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2 β-5 β)}.
mg czteroacetowanego produktu rozpuszcza się w 5 mM bezwodnego metanolu. Roztwór ochładza się do -20°C i dodaje się do niego 1 mM metanolowego roztworu metanolanu sodowego celem uzyskania pH = 11. Po 10 min dodaje się kwas octowy celem zneutralizowania roztworu, który mocno rozcieńcza się wodąi liofilizuje. Wydajność reakcji - 60%, skład - HPLC: 98%, FAB-MS: [M+H]+ = 906; t, = 9,3 min.
Przykład 2
Otrzymywanie cyklo{[Ser(e-D-GLc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2fL5β)}, (SEQ. ID, Nr 2) związku według wzoru 1, w którym Y = χ1 = Χ2 = Χ3 = Χ4 = Χ5 = X6 = -CO-NH-; R1 -CH2-CH(CH3)2; R2 = -CH2-C6H5; R3 = -indol-3-ilo, R4 = CR-O-^D-GLe); m = n = 1, a atomy węgla C1, C2, C3, C4, C5, C6 są umieszczone w położeniu L.
a. Synteza liniowego peptydu H-Ser[(Bz4O)-e-D-Glc]-Asp(OtBu)-Trp-Phe-Dap(Boe) -Leu-OH.
Postępuje się jak w punkcie a. przykładu 1 aż do dodania ostatniego aminokwasu, który jest połączony jako Fmoc-Ser[(Bz4O)-β-D-Gle]-OPfp (otrzymany w procesie opisanym przez Yargas-Berenguel i współpracownicy J. Chem. Soc. Perkin Trans. 11994, 2615, 1619).
Odsłanianie chronionych grup wykonuje się w sposób opisany powyżej w przykładzie 1. Wydajność surowego produktu wynosiła 450 mg (83%), skład HPLC: 93%, FAB-MS: [M+H]+ = 1487; t,. = 20,8 min.
b. Synteza bicyklicznego produktu cyklo{[Ser[(Bz4O)-e-D-Glc]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] cyklo(2e-5 β)}
Liniowy surowy produkt cyklizuje się w 1 mM roztworze DMF w 4°C, z 1 równoważnikiem PyBOP i 1,2 równoważnika DIEA przez 1 godzinę. Mieszaninę suszy się i oczyszcza w HPLC otrzymując 0,16 g czystego produktu z wydajnością 35% o składzie HPLC >99%, FAB-MS: [M+H]+ = 1469; t, = 25,3 min.
184 147
Monocykliczny produkt odsłania się rozpuszczając go w 19 ml roztworu TFA zawierającego 10% wody. Następnie mieszaninę rozcieńcza się wodą przez 10 minut i liofilizuje. Pozostałość rozpuszcza się w 1 mM roztworze DMF, roztwór oziębia do temp. 0°C i dodaje do niego 1 równoważnik PyBOP i 1,2 równoważnika DIEA. Po 24 godz. produkt suszy się i oczyszcza w HPLC. Wydajność: 63 mg (45%), skład HPLCY: >99%, FAB-MS: [M+H]+ = 1295;t,.=21,6 min.
c. Synteza bicykliczyego negduptu cyklo{[Ser(p-D-GLc)-Asp-TA)-Phe-Dap-Leu]cyklo(2 β-5 β)}.
mg czterobenzoacylowanego produktu rozpuszcza się w 5 mM roztworu bezwodnego metanolu. Roztwór oziębia się do -20°C i dodaje się do niego 1 mM metanolowego roztworu metanolami sodowego w celu uzyskania pH = 11. Po upływie 1,5 godz. dodaje się kwas octowy celem zneutralizowania pH roztworu, który mocno rozcieńcza się wodą i liofilizuje. Wydajność: 6,5 mg, czystość HPLC: 99%, FaB-MS: [M+H]+ = 878; t, = 9,6 min.
W podobnym postępowaniu można otrzymać następujące związki:
Przykład 3 cyklr{[Asn(β-D-2-d-oksy-2-amino-Alo)-Asp-Trp-Phe-Dap-L-u]cyklo(2β-5 β)}, (SEQ. ID, Nr 3), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-CO-NH-(β-D-2-d-oksy-2-amino-Alo), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.
Przykład 4 cyklr{[Asn(β-D-2-d-oesy-2-acetamido-Alo)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]-cyklo(2 β-5 β)} (SEQ. ID, Nr 4), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-CO-NH-(β-D-2-deoksy-2-acetamido-Alc), a inne podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.
Przykład 5 cyklo{[Nle-Asp-Trp-Phe-Dap-Asn(β-D-2-acetamido-Alc]oyklo(2β-5β)}, (SEQ. ID, Nr 5), związek według wzoru 1, w którym Rt = -CH2-CO-NH-(β-D-2-d-oksy-2-ac-tamido-Alo), R4 = -(CH2)a-CH3, a inne podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.
Przykład 6 oyklo{[Asn(β-d-rybofuranozyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5 β)}, (SEQ. ID, Nr 6), w którym R4 = -CH2-CO-NH-(β-D-rybofutanozyl), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.
Przykład 7 cyelo{[Ser(β-D-ryboiutanozyl)-Asp-Trp-Ph--Dap-Leu]cyelo(2β-5 β)}, (SEQ. ID, Nr 7), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-O-(β-D-rybofuranozyl), a inne podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.
Przykład 8 oyklo{[Asn(β-L-arabinofutanozyl)Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β)}, (SEQ. ID, Nr 8), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-CO-NH-(β-L-arabinofuranozyl), a inne podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.
Przykład 9 cyklo{[S-r(β-L-arabinofutanozyl)Asp-Trp-Ph--Dap-Leu]cyklo(2β-5 β)}, SEQ. ID, Nr 9), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-O-(β-L-arabinofuranrzyl), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.
Przykład 10 cyklo{[Asn(β-D-mannopitanrzyl)-Asp-Trp-ahe-Dap-Leu]cykl(r(2β-5β)}, (SEQ. ID, Nr 10), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-CO-NH-(β-D-mannrpiranozyl), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.
Przykład 11 cyklo{[Ser(β-D-mannopiranozyl)-Asp-Trp-Ph--Dap-Leu]cyklo(2β-5β)}, (SEQ. ID, Nr 11), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-O-(β-D-mannopiranozyl), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.
184 147
Przykład 12 cyklo{[Asn(β-D-galaktopiranozyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β))-, (SEQ. ID, Nr 12), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-O-(β-D-galaktopiranozyl), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.
Przykład 13 cyklo{[Ser(β-D-gala.ktopiranozyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β)}, (SEQ. ID, Nr 13), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-O-(β-D-galaktopiranozyl), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.
Przykład 14 cyklo{[Asn(β-D-glukoronopiranozyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β)}, (SEQ. ID, Nr 14), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-CO-NH-(β-D-glukoronopiranozyl), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.
Przykład 15 cyklo{[Ser(β-D-glukoronopiranozyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β)}, (SEQ. ID, Nr 15), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-O-(β-D-glukoronopiranozyl), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.
Przykład 16 cyklo {[Asn(1-deoksy-sorbitol-1-ilo)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β)}, (SEQ. ID, Nr 16), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-CO-NH-(1-deoksy-sorbitol-1-ilo), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.
Przykład 17 cyklo{[Asn[4-O(α-D-Glc)-β-D-GLc)]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5 β)}, (SEQ. ID, Nr 17), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-CO-NH-[4-O-(α-D-Glc)-β-D-Clc], a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.
Przykład 18 cyklo {[Asn(4-O-(α-D-galaktopiranozyl)-β-D-Glc] -Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β)}, (SEQ. ID, Nr 18), związek według wzoru 1, w którym R4 = -C^-CO-NHU-O^D-galaktopiranozyl)-β-D-Glc)], a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.
Przykład 19 cyklo{[Asn[O-a-D-Glc-(1-4)-O-a-D-Glc-(1-4)-a-D-Glc]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo (2β-5 β)}, (sEq. ID, Nr 19), związek według wzoru 1, w którym R^= -CH2-CO-NH- [Θ-α-D-Glc(1-4)-O-o.-D-Glc-(1-4)-a-D-Glc], a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.
Przykład 20 cyklo {[Asn(D-2-deoksy-gluko-pyranoz-2-ilo)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2 β-5 β)}, (SEQ. ID, Nr 20), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH.2-CO-NH-(D-2-deoksy-gluko-piranozo-2-ilo), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.
Przykład 21 cyklo{[Dap[D-(-)-chinyl]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β)}, (SEQ. ID, Nr 21), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-NH-[D-chinyl], a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.
Przykład 22 cyklo{[ΊDap[D-glukonyl]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β)}, (SEQ. ID, Nr 22), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-NH-[D-glukonyl], a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.
Przykład 23 cyklo{[Dap[D-glukuryl]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β)}, (SEQ. ID, Nr 23), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-NH-[D-glikuryl], a pozostałe podstawniki sątakie same jak w przykładzie 1.
Przykład 24 cyklo{[Dap[2-sulfo-benzoilo]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5 β)}, (SEQ. ID, Nr 24), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-NH-CO-C6H4SO3H, a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.
Przykład 25 cyklo{[Asn[4-sulfo-fenylo]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β)}, (SEQ. ID, Nr 25), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-NH-CO-C6H4SO3H, a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.
Przykład 26 cyklo{[Asn[β-L-Glc]-Asp-Trp-Phj-Dap-Leu]cyklo(2β-5 β)}, (SEQ. ID, Nr 26), związek według wzoru 1, w którym R4= -C^-CO-NH-^L-Glc), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.
Przykład 27 cyklofiAsn^D^-deoksy-glukopiran^-iloj-Asp-Trp-Phe-Dap-LeuRyklo^ β-5 β)}, (SEQ. Id, Nr 27), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-CO-NH-(D-2-deoksy-glukopiran-2-ilo), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.
Przykład 28 cyklo{[Asn[D-2-deoksy-mannopiran-2-ilo]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2 β-5 β)}, (SEQ. ID, Nr 28), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-CO-NH-(D-2-deoksy-mannopiran-2-ilo), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.
Przykład 29 cyklo{[Asn[β-D-2-deoksy-galaktopiran-2-ilo]-Asp-Trp-Phe-Dap-Lju]cyklo(2 β-5 β)}, (SEQ. ID, Nr 29), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-CO-NH-(D-2-deoksy-galaktopiran-2-ilo), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.
Przykład 30 cyklo{[Asn[β-D-ksylo-piranozyl]-Asp-Trp-Phe-LDap-Leu]cykło(2β-5β)}, (SEQ. ID, Nr 30), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-CO-NH-(β-D-ksylo-pirjnozyl), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.
Przykład 31 cyklo {[Asn[3-stdfo-priopronylj-Asp-Trp-Phe-Dap-Leujcyklo^ β-5 β)}, (SEQ. ID, Nr 31), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-CO-NH-(3-sulfo-priopronyl), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.
Przykład 32 cyklo{[Dap(lizyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β)}, (SEQ. ID, Nr 32), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-CO-NH-(lizyl), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.
Przykład 33 cyklo{[Dap(arginyl)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β)}, (SEQ. ID, Nr 33), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-CO-NH-(arginyl), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.
Przykład 34 cyklo{[Dap(4-O-β-D-galaktopiranozyl)-Asp-TIp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β)}, (SEQ. ID, Nr 34), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-CO-NH-(4-O-β-D-galaktopiranozyl), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.
Przykład 35 cyklo{[Asn(2-djoksy-2-trójfluoroacetamido-β-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5 β)}, (SEQ. iD, Nr 35), związek według wzoru 1, w którym R4 = -CH2-CO-NH-(2-deoksy-2-trójfluoroacetamido-β-D-GIc), a pozostałe podstawniki są takie same jak w przykładzie 1.
BIOLOGICZNA AKTYWNOŚĆ
Zdolność związków według wynalazku do oddziaływaniajako agoniści lub antagoniści receptorów neurokininy A (NKA) oceniono w badaniach in vitro na płucnych tętnicach u królików (RPA) (Rovro i współpracownicy, Neuropeptides, 1989, 13, 263-270), a ich aktywność została określona jako pKB (antylogarytm stałej dysocjacji), jak to zostało opisane przez Jenkinson i współpracownicy, TiPS, 12,55-56,1991. Na przykład związek 2 (przykład 2) wykazywał pKb = 8,67. Zdolności produktów według wynalazku do oddziaływania jako agoniści lub antagoniści receptora NKA zbadano in vivo po dożylnym podaniu jako agonisty inhibicji [betaAla8] NKA
184 147 (4-10) dla indukowania skurczów pęcherza moczowego u znieczulonej myszy, jak to zostało opisane przez Maggi i współpracowników, J. Pharmacol, Exp. Ther., 1991,257,1172. Wielokrotnie badany związek nr 1 (przykład 1) na przykład podawany w dawkach 10 nmoli/kg masy ciała miał ihibicyjne działanie 50-70%. Działanie utrzymywało się przez okres dłuższy od 3 godz.
objaśnienia skrótów:
Asn(β-D-GLc)
Asn[(Ac4O)-6-D-Glc]
Fmoc-Asn[(Ac4O)-β-D-Glc]-Opfp
Ser^D-Glc)
Ser[(Bz4O)-P-D-Glc]-OPfp
Glc
Phe = Ng-(-D-glukopiranooylrJL-asparagJny, = Ng-(2, 3, 4, 6-C2^eer^-C^-aac^^^-f^I^-i^llu^(^i^iranozyl)-L-asparginy, = pięciofluorofenylo ester N--(2, 3, 4, 6^2^roIOIacetylo-βID-glukopiranozylu)NJ - (fluoro I9Iilometoksykabonylo)-LIasparg-ny, = O8-(P-D-Oh.ikopiranoryliL-asparginy, = pięciofluoroffnyloeeter Og-(2,3,6-cztero-ObenzyloIβID-glikopiranozylu)N8-(f^uoro-9
--lometoksykarbonylo)ILIseryyy, = glikopiranozyl, = fenylo.
184 147
Kolejny SEQ. ID
1. Informacje ogólne
i. Zgłaszający:
A. nazwa: A. MENARINI INDUSTRIE FARMACEUTICHE RIUNITE Srl
B. ulica: Via Sette Santi, 3
C. miasto: Firenze
D. stan: Firenze
E. kraj: Włochy
F. kod pocztowy: (ZIP): 50131
G. telefon: 055-56801
H. telefax: 055-5680615 ii. tytuł wynalazku: Bicyclic compounds, preparation thereof and use in pharmaceutieal compositions iii. kolejny numer: 35 iv. odczyt komputerowy z:
A. nośnik: dyskietka
B. komputer: IBM PC compatible
C. system operacyjny: PC-DoS/MS-DOS
D. oprogramowanie: Patentln Release #1.0, Yersion # 1.25 (EPO) vi. wcześniejsza data zgłoszenia:
A. nr zgłoszenia: IT FI 95 A 000044
B. data zgłoszenia: 13 marca 1995 vi. aktualna data zgłoszenia:
A. nr zgłoszenia:
B. data zgłoszenia:
C. klasyfikacja:
Inffrir^acjći dlalD NO: 1:
i. charakterystyka związku:
A. Długość: kwasy 6-amino
B. typ: aminokwas
C. łańcuch: pojedynczy
D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix. własności
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. umiejscowienie: 5
D. inne informacje: Xaa oznacza Dap, to jest dwuaminopropionowy ix. charakterystyka
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. umiejscowienie: 1
D. inne informacje: Asn oznacza Asn (β-D-Gle), w którym Gle jest glukopiranozylem ix. charakterystyka:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. umiejscowienie: 1 i 6
D. inna informacja: Asn i Leu są połączone razem z pierwszym cyklo ix. charakterystyka:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. umiejscowienie: 2 i 5
D. inna informacja: Asp i Dap są połączone razem z drugim cyklo xi. kolejny opis: SEQ. ID NO: 1:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5
184 147
2. Infonmaya dla ED NO: 2:
kolejna charakterystyka:
A. długość: kwasy 6-amino
B. typ: aminokwas
C. łańcuch: pojedynczy
D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ^charakterystyka
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. umiejscowienie: 5
D. inna informacja: Xaa oznacza Dap, to jest dwuaminopropionowy ix. charakterystyka:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. umiejscowienie: 1
D. inna informacja: Ser oznacza Ser (β-D-GIc), w którym Glc oznacza glikopiranozyl ix. charakterystyka:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. umiejscowienie: 1 i 6
D. inna informacja: Ser i Leu są razem połączone z pierwszą cyklo ix. charakterystyka
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. umiejscowienie: 2 i 5
D. inna informacja: Asp i Dap są razem połączone z drugą cyklo xi. kolejny opis: SEQ.. ID NO: 2 Ser Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5
2. Informacja dla ID NO: 3
i. kolejna charakterystyka:
A. długość: kwasy 6-amino
B. typ: aminokwas
C. łańcuch: pojedynczy
D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix. charakterystyka
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. umiejscowienie: 5
D. inna informacja: Xaa oznacza Dep, to jest dwuaminopropionowy ix. charakterystyka
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. umiejscowienie: 1
D. inna informacja: Asn oznacza Asn (β-D-2-deoxy-2-amino-Glc), w którym Glc oznacza glikopiranozyl ix. charakterystyka
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. umiejscowienie: 1 i 6
D. inna informacja: Asn i Leu są razem połączone z pierwszą cyklo ix. charakterystyka
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. umiejscowienie: 2 i 5
D. inna informacja: Asp i Dap są razem połączone z drugą cyklo xi. kolejny opis: SEQ. ID NO: 3:
184 147
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5
2. Informacja dla ED NO: 4:
1. kolejna charakterystyka:
A. długość: kwasy 6-amino
B. typ: aminokwasy
C. łańcuch: pojedynczy
D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix. charakterystyka:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. umiejscowienie: 5
D. inna informacja: Xaa oznacza Dap, to jest dwuaminopropionowy ix. charakterystyka
A. nazwa/klucz: modyfikowany-sCtB. umiejscowienie: 1
D. inna informacja: Asn oznacza Asn (β-D-2-deoxy-2-aoetamido-Alo), w którym Alc oznacza glikopiranozyl ix. charakterystyka:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. umiejscowienie: 1 i 6
D. inna informacja: Asn i Leu są połączone razem z pierwszym cyklo ix. charakterystyka
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. umCejscowi-ni-: 2 i 5
D. inna informacja: Asp i Dap są połączone razem z drugim cyklo xi. kolejny opis: SEQ. ID NO: 4:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5
2. Informacja dla ID NO: 5:
i. kolejna charakterystyka
A. długość: kwasy 6 amino
B. typ: aminokwas
C. łańcuch: pojedynczy
D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix. charakterystyka:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. umiejscowienie: 1
D. inna informacja: Xaa oznacza Nle, to jest oznacza norlecynę ix. charakterystyka:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. umiejscowienie: 5
D. inna informacja: Xaa oznacza Dap, to jest dwuaminopropionowy ix. charakterystyka:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. umiejscowienie: 6
D. inna informacja: Asn oznacza Asn (β-D-2-deoxy-2-ac-tamido-Alo), w którym Alc jest glikopiranozylem ix. charakterystyka:
A. nazwa/klucz: modyfkowany-site
B. umiejscowi-ni-: 1 i 6
184 147
D. inna informacja: Nle i Asn są razem połączone z pierwszym cyklo ix. charakterystyka:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. umiejscowienie: 2 i 5
D. inna informacja: Asp i Dap są razem połączone z drugim cyklo xi. kolejny opis: SEQ. ID NO: 5:
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5
2. Informacya dla ID No: 6:
A. długość: kwasy 6 amino
B. typ: aminokwas
C. łańcuch: pojedynczy
D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix. charakterystyka:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. umiejscowienie: 5
D. inna informacja: Xaa oznacza Dap, to jest dwuaminopropionowy ix. charakterystyka:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. umiejscowienie: 1
D. inna informacja: Asn jest Asn (βcD-rybofurońozyl) ix. charakterystyka:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. umiejscowienie: 1 i 6
D. inna informacja: Asn i Leu są razem połączone z pierwszym cyklo ix. charakterystyka:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. umiejscowienie: 2 i 5
D. inna informacja: Asp i Dap są razem połączone do drugiego cyklo xi. kolejny opis: SEQ. ID NO: 6:
Asn Asp Trp Xaa Leu 1 5
2. Informacja dla ID NO: 7:
A. długość: kwasy 6 amino
B. typ: aminokwas
C. łańcuch: pojedynczy
D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix. charakterystyka:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. umiejscowienie: 5
D. inna informacja: Xaa oznacza Dap, to jest dwuammopropionowy ix. charakterystyka:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. umiejscowienie: 1
D. inna informacja: Ser oznacza Ser (βcD-rybofurońozyl) ix. charakterystyka:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. umiejscowienie: 1 i 6
D. inna informacja: Ser i Leu są razem połączone z pierwszym cyklo ix. charakterystyka:
184 147
A. nazwa/klucz: modyfikowayy-siee
B. omiejscowinnie: 2 i 5
D. inna informacja: Asp i Dap są razem połączone z drugim cyklo xi. kolejny opis: SEQ. ID NO: 7:
Ser Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5
2. Informacja dla ID NO: 8:
1. kolejna charakterystyka:
A. długość: kwasy 6 amino
B. typ: aminokwas
C. łańcuch: pojedynczy
D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix. charakterystyka:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. umiejscowienie: 5
D. inna informacja: Xaa oznacza Dap, to jest dwuammopropionowy ix. charakterystyka:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. um-ejscew-nyie: 1
D. inna informacja: Asn oznacza Asn (β-LIarabmoforanozyl) ix. charakterystyka:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. ' om-njscow-en-n: 1 i 6
D. inna informacja: Asn i Leu są razem połączone z pierwszym cyklo ix. charakterystyka:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. um-ejscow-en-e: 2 i 5
D. inna informacja: Asp i Dap są razem połączone z drugim cyklo xi. kolejny opis: SEQ. ID NO: 8:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5
2. Informacja dla ID NO: 9:
i. kolejna charakterystyka:
A. długość: kwasy 6 amino
B. typ: aminokwasy
C. łańcuch: pojedynczy
D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix. charakterystyka:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. um-ejscow-eyie: 5
D. inna informacja: Xaa oznacza Dap, to jest dwoam-yopropionowy ix. charakterystyka:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. umiejscowienie: 1
D. inna informacja: Ser oznacza Ser (β-L-arab^ofuranozyl) ix. charakterystyka:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. umiejscow-enie: 1 i 6
D. inna informacja: Ser i Leu są razem połączone z pierwszym cyklo ix. charakterystyka:
184 147
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. umiejscowienie: 2 i 5
D. inna informacja: Asp i Dap są razem połączone z drugim cyklo xi. kolejny opis: SEQ.p ID NO: 9:
Ser Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5
2. Infonnacja dla. SEQ.. ID NO: 1 0:
1. kolejna charakterystyka:
A. długość: kwasy 6 amino
B. typ: aminokwas
C. łańcuch: pojedynczy
D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix. charakterystyka:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. umiejscowienie: 5
D. inna informacja: Xss oznacza Dap, to jest dwuaminopropionowy ix. charakterystyka:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. umiejscowienie: 1
D. inna informacja: Asn oznacza Asn (β-D-mαnnopinsnozyl) ix. charakterystyka:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. umiejscowienie: 1 i 6
D. inna informacja: Asn i Leu są razem połączone z pierwszym cyklo ix. charakterystyka:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. umiejscowienie: 2 i 5
D. inna informacja: Asp i Dap są razem połączone z drugim cyklo xi. kolejny opis: SEQ. ID NO: 10:
Asn Asp Trp Phe Xas Leu 1 5
2. Informacja dla ID NO: 11:
i. kolejna charakterystyka
A. długość: kwasy 6 amino
B. typ: aminokwas
C. łańcuch: pojedynczy
D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix. charakterystyka
A. nazws/klucz: modyfikowany-site
B. umiejscowienie: 5
D. inna informacja: Xas oznacza Dap, to jest dwuaminopropionowy ix. charakterystyka
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. umiejscowienie: 1
D. inna informacja: Ser oznacza Ser (β-D-mannopinanozyl) ix. charakterystyka:
A. nazws/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 1 i 6
D. inna informacja: Ser i Leu są razem połączone z pierwszym cyklo ix. charakterystyka:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 2 i 5
D. inna informacja: Asp i Dap są razem połączone z drugim cyklo xi. kolejny opis: SEQ. ID NO: 11:
Ser Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5
2. lI^ifon^i^(^j(e dla ED NO: 12:
A. długość: kwasy 6 amino
B. typ: aminokwas
C. łańcuch: pojedynczy
D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix. charakterystyka:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 5
D. inna informacja: Xaa oznacza Dap, to jest dwuaminopropionowy ix. charakterystyka:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 1
D. inna informacja: Asn oznacza Asn (β-D-galaktopiranozyl) ix. charakterystyka:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 1 i 6
D. inna informacja: Asn i Leu są połączone razem z pierwszym cyklo ix. charakterystyka:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 2 i 5
D. inna informacja: Asp i Dap są razem połączone z drugim cyklo xi. kolejny opis: ID NO: 12:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5
2. ii^ifon^i^(ya dla ED NO: 13:
i. kolejna charakterystyka:
A. długość: kwasy 6 amino
B. typ: aminokwas
C. łańcuch: pojedynczy
D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix.cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 5
D. inna informacja: Xaa oznacza Dap, to jest dwuaminopropionowy ix.eeehy.·
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 1
D. inna informacja: Ser oznacza Ser (β-D-galaktopiranozyl) ix. cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 1 i 6
D. inna informacja: Ser i Leu są razem połączone z pierwszym cyklo ix. cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
184 147
B. położenie: 2 i 5
D. inna informacja: Asp i Dap są razem połączone z drugim cyklo xi. kolejny opis: ID NO: 13:
Ser Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5
2. Infommcja cha ID NO: 1 4:
1. kolejna charakterystyka:
A. długość: kwasy 6 amino
B. typ: aminokwasy
C. łańcuch: pojedynczy
D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix:cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 5
D. inna informacja: Xaa oznacza Dap, to jest dwuaminopropionowy ix.cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 1
D. inna informacja: Asn oznacza Asn (β-D-glikuronopiranozyl) ix.cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 1 i 6
D. inna informacja: Asn i Leu są połączone razem z pierwszym cyklo ix. cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 2 i 5
D. inna informacja: Asp i Dap są połączone razem z drugim cyklo xi. kolejny opis: ID NO: 14:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5
2. Informacja dla ID NO: 15:
i. kolejna charakterystyka:
A. długość: kwasy 6 amino
B. typ: aminokwasy
C. łańcuch: pojedynczy
D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix.cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 5
D. inna informacja: Xaa oznacza Dap, to jest dwuaminopropionowy ix. cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 1
D. inna informacja: Ser oznacza Ser (β-D-glikuronopiranozyl) ix.cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 1 i 6
D. inna informacja: Ser i Leu są połączone razem z pierwszym cyklo ix.cechy:
A. nazwa-klucz: modyfktowany-site
184 147
B. ρο^ζε^ε : 2 i 5
D. inna informacja: Asp i Dap są połączone razem z drugim cyklo xi. kolejny opis: ID NO: 15:
Ser Asp Trp Phe Xaa leu 1 5
2. Infonnaaje dla aD NO: 16:
1. kolejna charakterystyka:
A. długość: kwasy 6 amino
B. typ: aminokwasy
C. łańcuch: pojedynczy
D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix.cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położ-fie: 5
D. inna informacja: Xaa oznacza Dap, to jest dwuaminopropionowy ix.oeohy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 1
D. inna informacja: Asn oznacza Asn (.1-deoxy-sorbitol-1-il.o) ix:oechy:
A. nazwa/klucz: modyOikowany-sitB. położenie: 1 i 6
D. inna informacja: Asn i Leu są razem połączone z pierwszym cyklo ix.oeohy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 2 i 5
D. inna informacja: Asp i Dap są razem połączone z drugim cyklo xi. kolejny opis: ID NO: 16:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5
2. Informacja dla ID NO: 17:
i. kolejna charakterystyka:
A. długość: kwasy 6 amino
B. typ: aminokwas
C. łańcuch: pojedynczy
D. topografia: bCcyklCozfy ii. typ cząsteczki: peptyd ix. cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położ-fie: 5
D. inna informacja: Xaa oznacza Dap, to jest dwuaminopropionowy ix. cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 1
D. inna informacja: Asn oznacza Asn [4-0-(α-D-Alc)-(β-D-Alo], w którym Alc oznacza glikopCrafozyl ix.ceohy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 1 i 6
D. inna informacja: Asn i Leu są razem połączone z pierwszym cyklo ix. cechy:
184 147
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 2 i 5
D. inna informacja: Asp i Dap są razem połączone z drugim cyklo xi. kolejny opis: ID NO: 17:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5
2. Informacja dla ID NO: 118:
1. kolejna charakterystyka:
A. długość: kwasy 6 amino
B. typ: aminokwas
C. łańcuch: pojedynczy
D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix.jjchy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 5
C. inna informacja: Xaa oznacza Dap, to jest dwuaminopropionowy ix.cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 1
D. inna informacja: Asn oznacza Asn [4-0-(β-D-galaktopiranozyl-β-D-Glc] ix. cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 1 i 6
D. inna informacja: Asn i Leu są razem połączone z pierwszym cyklo ix.jechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 2 i 5
D. inna informacja: Asp i Dap są razem połączone z drugim cyklo xi. kolejny opis: ID NO: 18:
Asn Asp Trp Xaa Leu 1 5
2. Informacja dla ID NO: 19:
i. kolejna charakterystyka:
A. długość: kwasy 6 amino
B. typ: aminokwas
C. łańcuch: pojedynczy
D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix.cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 5
D. inna informacja: Xaa oznacza Dap, to jest dwuaminopropionowy ix.cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 1
C. inna informacja: Asn oznacza Asn [0-a-D-Glc-(1-> 4)-0-a-D-Glc-(1—> 4)
-α-D-Glc], w którym Glc oznacza glikopiranozyl ix.jjchy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 1 i 6
D. inna informacja: Asn i Leu są razem połączone z pierwszym cyklo
184 147 ix.cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 2 i 5
D. inna informacja: Asp i Dap są razem połączone z drugim cyklo xi. kolejny opis: ID NO: 19:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5
2. Informacac a)a aDDO: 2 0:
1. kolejna charakterystyka:
A. długość: kwasy 6 amino
B. typ: aminokwas
C. łańcuch: pojedynczy
D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix.cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 5
D. inna informacja: Xoo oznacza Dap, to jest dwuomińocropiońowy ix.cecliy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 1
D. inna informacja: Asn oznacza Asn (D-2cdeoxycglikopironozo-2-ilo) ix.cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 1 i 6
D. inna informacja: Asn i Leu są razem połączone z pierwszym cyklo ix.cecpy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 2 i 5
D. inna informacja: Asp i Dap są połączone razem z drugim cyklo xi. kolejny opis: ID NO: 20:
Asn Asp Trp Phe Xoo Leu 1 5
2. Informacje dla ID NO: 21:
i. kolejna charakterystyka:
A. długość: kwasy 6 amino
B. typ: aminokwas
C. łańcuch: pojedynczy
D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix.cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 1
D. inna informacja: Xaa oznacza Dap [D(-)ccPińyl] ix.cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 5
D. inna informacja: Xoo oznacza Dap, to jest awuamińoprociońowy ix.cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 1 i 6
D. inna informacja: Dap [D^jchinyl] i Leu są połączone z pierwszym cyklo
184 147 ix.cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. pełożen-n: 2 i 5
D. inna informacja: Asp i Dap są połączone razem z drugim cyklo xi. kolejny opis: ID NO: 21:
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5
2. Inffnnaęje dla. jD NO: 22
i. kolejna charakterystyka:
A. długość: kwasy 6 amino
B. typ: aminokwas
C. łańcuch: pojedynczy
D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix.cechy:
A. nazwa/klucz: medyf-kowayyIsiee
B. położenie: 1
D. inna informacja: Xaa oznacza Dap[D-glukonyl]
^.cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 5
D. inna informacja: Xaa oznacza Dap, to jest dwuaminopropioyowy ix. cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-s-ee
B. położenie: 1 i 6
D. inna informacja: Dap[D-glukoyyl] i Leu są razem połączone z pierwszym cyklo ix.cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 2 i 5
D. inna informacja: Asp i Dap są razem połączone z drugim cyklo xi. kolejny opis: ID NO: 22:
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5
i. kolejna charakterystyka:
A. długość: kwasy 6 amino
B. typ: aminokwas
C. łańcuch: pojedynczy
D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd
^.cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 1
D. inna informacja: Xaa oznacza Dap[DIglukoryl) ix. cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 5
D. inna informacja: Xaa oznacza Dap, to jest dwuaminopropioyowy ix.cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 1 i 6
D. inna informacja: Dap[D-glukoryl] i Leu są razem połączone z pierwszym cyklo ix. cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 2 i 5
D. inna informacja: Asp i Dap są razem połączone z drugim cyklo xi. kolejny opis: ID NO: 23:
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5
2. Informacje dla ED NO: 24:
1. kolejna charakterystyka:
A. długość: kwasy 6 amino
B. typ: aminokwas
C. łańcuch: pojedynczy
D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix.eeehy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 1
D. inna informacja: Xaa oznacza Dap (sulfo-benzoil) ix.cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 5
D. inna informacja: Xaa oznacza Dap, to jest dwuaminopropionowy ix.cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 1 i 6
D. inna informacja: Dap(sulfo-benzoil) i Leu są połączone razem z pierwszym cyklo ix.cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 2 i 5
D. inna informacja: Asp i Dap są połączone razem z drugim cyklo xi. kolejny opis: ID NO: 24:
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5
2. Informacje dla ID NO: 25:
i. kolejna charakterystyka:
A. długość: kwasy 6 amino
B. typ: aminokwas
C. łańcuch: pojedynczy
D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix.cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 1
D. inna informacja: Asn oznacza Asn(4-sulfo-fenyl) ix.cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B położenie 5
D. inna informacja: Xa oznacza Dap, to jest dwuaminopropionowy ix.eeehy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 1 i 6
D. inna informacja: Asn i Leu są razem połączone z pierwszym cyklo ix.cechy:
184 147
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 2 i 5
D. inna informacja: Asp i Dap są razem połączone z drugim cyklo xi. kolejny opis: ID NO: 25:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5
2. Informacja dla ID NO: 26:
1. kolejna charakterystyka:
A. długość: kwasy 6 amino
B. typ: aminokwas
C. łańcuch: pojedynczy
D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix.cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 1
D. inna informacja: Asn oznacza Asn (β-L-Glc), w którym Gic oznacza glukopiranozyl ix.cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 5
D. inna informacja: Xaa oznacza Dap, to jest dwuaminopropionowy ix. cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 1 i 6
D. inna informacja: Asn i Leu są razem połączone z pierwszym cyklo ix.cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 2 i 5
D. inna informacja: Asp i Dap są razem połączone z drugim cyklo xi. kolejny opis: ID NO: 26:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5
2. Informacje dla ID NO: 27:
i. kolejna charakterystyka:
A. długość: kwasy 6 amino
B. typ: aminokwas
C. łańcuch: pojedynczy
D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix. cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 1
D. inna informacja: Asn oznacza Asn ((3-D-2-deoxy-glukopiranozo-2-ilo) ix.cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 5
D. inna informacja: Xaa oznacza Dap, to jest dwuaminopropionowy ix.cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 1 i 6
D. inna informacja: Asn i Leu są razem połączone z pierwszym cyklo ix.oeohy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 2 i 5
D. inna Cafoinrmaaj Asp p Dap ^razem mipnczone z dmgim mycdo xi. kolejny opis: ID NO: 27;
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5
2. Infu-mmcac dia ID DC): 28:
kolejna charakterystyka:
A. długość: kwasy 6 amino
B. typ: aminokwas
C. łańcuch: pojedynczy
D. topologia: bioy0liodny ii. typ cząstzodOi: peptyd i^.cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położeniz.· 1
D. ini^^ inffanracao: Asn nznacza Asn (D-a-2eaxy-mannopr-anozo-0-ilo) j.cechy:
A. nazwc/0luod: moayfiOowAfy-sitz
B. położenie: 5
D. inna anffomacjo: Xx cznacza Dd^, to ocs- dwuaminopiOpóonowy ix.oeohy:
A. fadWA/Olucd.· modyOiOowafy-sCtz
B. położenie: 1 i 6
D. inna j Asn ϊ Llu są razam mobczone z z iorwy2sdkl mykto
«.cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 2 i 5
D. inna CifϊImacaoj Asp p Dap pą razam ao-0łcone z zrugam mykto xi. kolejny opis: ID NO: 28:
Asn Asp Trp Phe Xac Leu 1 5
2. Informacje dla ID NO: 29:
i. kolejna charakterystyka:
A. długość: kwasy 6 amino
B. typ: aminokwas
C. łańcuch; pojedynczy
D. topologia: bicy0liodfy ii. typ cząstzczOC: ozptya ix.cechy:
A. fadwa/0luod: modyfikowany-site
B. położefCz: 1
D. inna A:foIoracaoj Asn izo^dc Asa fD-a-2eazy-galaktoproazozo-0-i]ol ix. cechy.·
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 5
D. inna anfoI·macao: Xaa cznanaa Aap, to jese dwyamiaopr-pronowy ix.oeohy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położefCz: 1 i 6
D. iimn infonrmcja: Asn ϊ Llu u ą ąazem z p-ezzyzym cyklo
184 147 ix.cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 2 i 5
D. inna mfoimacja: A sp s Dap sąsazam połączono z drugim cyklo xi. kolejny opis: ID NO: 29:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5
2. dla ID NO: 30:
kolejna charakterystyka:
A. długość: kwasy 6 amino
B. typ: aminokwas
C. łańcuch: pojedynczy
D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix.oechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 1
D. irnw A sa oznznza A ip (a-D-Psyloprranaayl) ix.cechy:
A. nanwc/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 5
D. innn mfbnrlacja: Xaa oz^nzc D apa to to jt Swuznliponropionoavy ix.ceohy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 1 i 6
D. inm ίηΐοimama: A sp s Leu są sązam pop^zczo z pi erwszym ix.ceohy:
A. nanwc/klucz: modyfkownny-site
B. położenie: 2 i 5
D. irnw nnfonoiacja: A sp s D ap sąrazam ρο^τ^^ z drugum mydo xi. kolejny opis: ID NO: 30:
Asn Asp Trp Phe Xan Leu 1 5
2. Informacje dla ID NO: 31:
i. kolejna ohnsnktesy-tyka:
A. długość: kwasy 6 amino
B. typ: aminokwas
C. łańcuch: pojedynczy
D. topologia: bicykliczny ii. typ ozzstecnki: peptyd iK^echy:
A. aαnwc/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 1
D. innn rn Γοιώ^'β: Asp ozoznza Aip (3-sulfo-propronyi) ix.ceohy:
A. annwc/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 5
D. innn XaX ozonnza Dup, to t^t Swuzmmoaropronoavy ix.oeohy:
A. nanwc/klucn: modyfikowany-site
B. położenie: 1 i 6
D. inna informacja: Asn i Leu są ranem połączone z pierwszym cyklo
184 147 ix. cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 2 i 5
D. inna informacja'. Asp i Dap pą. razem p oRezone z diugim cyklo xi. kolejny opis: ID NO: 31:
Aso Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5
2. Informacje dla DO: 32:
1. kolejna charakterystyka:
A. długość: kwasy 6 amino
B. typ: aminokwas
C. łańcuch: pojedynczy
D. topologia: bicykliadoy ii. typ cząsteczki: peptyd ix. cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 1
D. inna Xaa aznaeza. Dap pLisy^ły ix.ceahy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 5
D. inna mfoπnacja' Xaa aznacac Dap, poo^e dwuamimopropipnowy ix.aechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 1 i 6
D. inna mfofmacja' Elap(Lisyl) i Lete uą razem p ołączone z zipierMszn myDo ix.aeahy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 2 i 5
D. inr^ii Ddfoląrme^ Asp p Dap pąraram plpączone z ządgim ρ>Ήο xi. kolejny opis: ID NO: 32:
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5
2. Informacje dla ID NO: 33:
i. kolejna charakterystyka:
A. długość: kwasy 6 amino
B. typ: aminokwas
C. łańcuch: pojedynczy
D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix.czahy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 1
D. inna mfoπnacja' Xx eznacea Dap pArgmyl) ix.aechy:
A. oadyα/kluad: modyfikowany-site
B. położenie: 5
D. inna ejfoπnacja' Xx aznaeza Ddp, to jese dwyιnemopropionowy ix.aechy:
A. oadye/klucd: moayfikoweoy-srtz
B. położenie: 1 i 6
D. inna rnformecje: Dap(Argmyl) i Leu są razem połączone z pierwszym cyklo
184 147 ix.cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 2 i 5
D. innn ΙοΙόπ^^: A sp i D aD sąrązam mopącącne z drugim myCto xi. kolejny opis: ID NO: 33:
Xoo Asp Trp Phe Xoo Leu 1 5
2. Informacje dla ID NO: 3*4:
1. kolejna charakterystyko:
A. długość: kwasy 6 omino
B. typ: aminokwas
C. łańcuch: pojedynczy
D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix.cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowony-site
B. położenie: 1
D. innn 1ο)οι·π^8: Xaa ozaranaa DaB04-Ocβ-D-Bal¢a<lOopircnońni) ix.jejpy:
A. nazwo/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 5
D. innn X<x ozoziza DaD, to jost rwupmiaonnopionowy ix.cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 1 i 6
D. innn 4oformaaja: D aB(4-O-β-galaktopircnońni) i Leu są razom aoCączonn z pżerwszym cyklo ix.cechy:
A. nazwo/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 2 i 5
D. innn ioformaaja: Asa s DaD sąsązem aoCEnzono z drugum myCto xi. kolejny opis: ID NO: 34:
Xao Asp Trp Phe Xoo Leu 1 5
2. Informacje dlo ID: 35:
i. kolejna charakterystyko:
A. długość: kwasy 6 omino
B. typ: aminokwas
C. łańcuch: pojedynczy
D. topologia: bicykliczny ii. typ cząsteczki: peptyd ix.cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowońy-rije
B. położenie: 1
C. inna informacja: Asn oznacza Asń(2-deoxy-2ctrnyfluoro-ajejoamido-β-D-Glj, w którym Glc oznacza glikopironozyl ix.cecpy:
A. nazwo/klucz: modyfikowony-site
B. położenie: 5
D. inno informacja: Xaa oznacza Dop, to jest dwuominopropionowy ix.cechy:
A. nazwa/klucz: modyfϊknwańycrite
184 147
B. położenie: 1 i 6
D. inna informacja: Asn i Leu są razem połączone z pierwszym cyklo ix.cechy:
A. nazwa/klucz: modyfikowany-site
B. położenie: 2 i 5
D. inna informacja: Asp i Dap są razem połączone z drugim cyklo xi. kolejny opis: SEQ ID NO: 35:
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5
W z ór· 1
Λ
CH — — CH — X.
CH <CH2>m
CH
CH — X.- —
CH 3
Wzór 1a
5 6 1 “CH-X6-CH-X5-CZH-X4<H-X3-CH-X2-Q-I°
I
Rą
Ra R, (CH2)ra
Ri (ĆH2)n
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Antagoniści bicyklicznych tachokinin o wzorze 1, w którym Y=X1,X2,X3,X4,X5iX6= -CO-NH, m=n = 1i co najmniej j edna z grup R, R2, R3i R4jest hydrofilowa, a pozostałe grupy są hydrofobowe oraz są wybrane spośród glicyny, alaniny, waliny, leucyny, izoleucyny, metioniny, fenyloalaniny, tyrozyny, tryptofanu, proliny, histydyny, asparginy, glutaminy, przy czym grupą hydrofilową jest grupa L-Q, w której L oznacza chemiczne wiązanie albo liniową lub rozgałęzioną alkilową grupę Ci_6, a Q jest wybrane z grupy zawierającej M, OM, CONHM, w której M oznacza grupę hydrofilową, ewentualnie podstawiony mono-, di- lub tri-glikozydowy rodnik wybrany z grupy zawierającej: D lub L rybozę, D lub L arabinozę, D lub L ksylozę, D lub L liksozę, D lub L allozę, D lub L glikozę, D lub L mannozę, D lub L gulozę, D lub L idozę, D lub L galaktozę, D lub L talozę, D lub L allulozę, D lub L fruktozę, D lub L sorbozę, D lub L tagatozę, 5-dwuoksy-D lub L-arabinozę, 2-deoksy-D lub L-arabinozę, 2-deoksy-D lub L-glikozę, 2-deoksy-D lub L galaktozę, 2-deoksy-D lub L-arabinozę, 2 deoksy-D lub L rybozę, D lub L fruktozę, D lub L ramnozę, D-glikozoaminę, D-mannozoaminę, D-galaktozoaminę, daunozoaminę, akozoaminę i ich N-acylowane pochodne z niższymi kwasami tłuszczowymi to jest zawierające rodniki N-formylowy, acetylowy, propionylowy, kwas glukaronowy, kwas galaktoronowy; cellobiozę, laktozę, maltozę, D-laktozoaminę, cellotriozę, maltotriozę; trój(hydroksymetylo)metyl, D lub L arabitol, D lub L erytrol, D lub L perseitol, D lub L rybitol, D lub L sorbitol, D lub L ksylitol; lub ich pochodne z rodnikiem kwasu winowego, glukarowego, glukonowego, bicyny, kwasu chinowego, kwasu śluzowego, kwasu glukozoaminowego, liniowy, rozgałęziony lub cykliczny łańcuch Cj_6, zawierający jedną lub więcej grup aminowych lub karboksylowych.
- 2. Związek o wzorze 1 według zastrz. 1, znamienny tym, że hydrofobową grupąjest boczny łańcuch aminokwasu wybrany spośród izoleucyny, fenyloaminy i tryptofanu, a M oznacza pozostałość wybraną z β-D-Glc, P-D-2-deoksy-2-amino-Glc, |3-D-2-deoksy-2-acetamino-Glc, β-D-mannopiranozylu, β-D-galaktopiranozylu, 1 -deoksy-sorbitol-1-ylu, 4-O- (α- D-Glc)-(p-D-Glc), D-2-deoksy-gliko-pirano-2-zylu, D-2-deoksy-mannopiran-2-ylu, lizylu.
- 3. Związek o wzorze 1 według zastrz. 1, znamienny tym, że boczny łańcuch hydrofitowego aminokwasu jest wybrany z grupy zawierającej: serynę, treoninę, cysteinę, kwas asparaginowy, kwas glutaminowy, kwas t-karboksyglutaminowy, argininę, omitynę, lizynę.
- 4. Związek o wzorze 1 według zastrz. 1, znamienny tym, że hydrofilowe grupy są wybrane z grup L-Q, w których L jest chemicznym wiązaniem lub liniową albo rozgałęzioną alkilową grupą C16, Q jest wybrane z grupy zawierającej: hydroksyl, aminę, guanidynę, karboksyl, siarczan, fosfonat, fosforan; liniowe, rozgałęzione lub cykliczne alkilowe łańcuchy C- zawierające jeden lub więcej hydroksyli, amin, guanidyn, karboksyli, siarczanów, fosforanów; aromatycznej grupy mono-, dwu- lub trój-podstawionej w położeniu orto-, meta-, para- hydroksylem, aminą, guanidyną, karboksylem, siarczanem, fosforanem, grupą M, OM, CONHM, NHCOM, w których M jest wymienionąpowyżej grupą hydrofilową, chronionąz grupami, które sąbiologicznie hydrolizowane.
- 5. Związek o wzorze 1 według zastrz. 4, znamienny tym, że grupa M jest wybrana z grupy zawierającej korzystnie podstawione rodniki mono-, dwu-, trój-glikozydów, liniowe, rozgałęzione lub cykliczne alkilowe łańcuchy C^6, zawierające jedną lub więcej grup hydroksylowych, aminowych, guanidynowych, karboksylowych, siarczanowych, fosfonatowych, fosforanowych.
- 6. Związek o wzorze 1 według zastrz. 5, znamienny tym, że rodniki glikozydowe są wybrane z grupy zawierającej: α lub β heksozy D lub L albo α lub β pentozy D lub L, w której wszystkie atomy C są wolne lub chronione grupą hydroksylową, przy czym jedna lub więcej grup hydroksylowych jest zastąpiona przez wodór, grupę aminową lub acyloaminową, a atomy C6he184 147 ksozy lub C5 pentozy są częścią karboksylowej grupy, zaś ewentualnie obecne 2 lub 3-glikozydy są połączone glikozydowym wiązaniem w położeniu a lub β.
- 7. Związek o wzorze 1 według zastrz. 1, znamienny tym, że jeżeli jedna lub dwie grupy R, 1 R4 są grupami hydrofilowymi, to obydwie grupy R2 i R3 są hydrofobowe, a jeżeli jedna lub dwie grupy R, 1 R4 są grupami hydrofobowymi, to obydwie grupy R2 i R3 są hydrofilowe.
- 8. Związek o wzorze 1 według zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje:{cyklo([Asn(e-D-GLc)Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2e-5 β))} (SEQ. ID Nr 1), {cyklo([Ser(e-D-GLc)Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2e-5 β))} (SEQ. ID Nr 2), {cyklo([Asn(e-D-2-deoksy-2-amino-Glc)-Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2e-5 β))} (SEQ.ID Nr 3), {cyklo([Asn(e-D-2-deoksy-2-acetamido-Glc)-Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2 β-5 β))} (SEQ. ID Nr 4), {cykto([Asn(β-D-mannopiranozyl)-Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cykto(2β-5β))} (SEQ. ID Nr 10), {cykto([Asn(β-D-galaktopiranozyl)-Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cykto(2 β-5 β))} (SEQ. ID Nr 12), {cyklo([Asn(1-deoksy-sorbitol-1 -ito)-Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cykto(2β-5β))} (SEQ. ID Nr 16), {cyklo([Asn(4-0-(c(ΓD-Glc)-β-D-Glc)-Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β))} (SEQ. ID Nr 17), {cyklo([Asn(D-2-deoksy-glikopiranon-2-ilo)-Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2 β-5 β))} (SEQ. ID Nr 20), (cyklo([Asn(β-D-2-deoksy-mannopiranoz-2-ilo) Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5 β))} (SEQ. ID Nr 28).
- 9. Antagoniści bicyklicznych tachokinin, wybrani z grupy:{cykto([Asn(β-D-GLc)Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cykto(2β-5 β))} (SEQ. ID Nr 1), {cykto([Ser(β-D-GLc)Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cykto(2β-5 β))} (SEQ. ID Nr 2), {cykto([Asn(β-D-2-deoksy-2-amino-Glc)-Asp-TRp-Płle-Dap-Leu]cykto(2β-5 β))} (SEQ.ID Nr 3), cykto([Asn(β-D-2-deoksy-2-acetamido-Glc)-Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cykto(2 β-5 β))} (SEQ. ID Nr 4), {cykto([Asn(β-D-mannopiranozyl)-Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cykto(2β-5β))} (SEQ. DD Nr 10), {cykto([Asn(β-D-galaktopiranozyl)-Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cykto(2 β-5 β))} (SEQ. iD Nr 12), {cyklo([Asn(1-deoksy-sorbitol-1-1.lo)-Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2β-5β))} (SEQ. ID Nr 16), tcyklo([Asn(4-0-(a-D-Glc)-3-D-Cdc)-Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2pk53))} (SEQ. ID Nr 17), {cyklo([Asn(D-2-deoksy-glikopiranon-2-ilo)-Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2 β-5 β))} (SEQ. ID Nr 20), (cyklo^Asn^D^-deoksy-mannopiranoz^-ilo) Asp-TRp-Phe-Dap-Leu]cyklo(2 β-5β))} (SEQ. iD Nr 28), do stosowania do leczenia artretyzmu, astmy, zapaleń, wzrostu komórek nowotworowych, nadmiernej ruchliwości żołądkowo-jelitowej, choroby Huginton'a, zapalenia nerwu, nerwobóli, bólu po jednej stronie głowy, nadciśnienia, niemożności trzymania moczu, pokrzywki, symptomów syndromu zrakowacenia, grypy i przeziębienia.
- 10. Farmaceutyczna kompozycja zawierająca nośniki i substancję czynną, znamienna tym, że jako substancję czynnązawiera związki według wzoru 1, w którym Y=Xb X2, X3, Χ4, Χ5 i X6 = -CO-NH, m = n = 1 i co najmniej jedna z grup Rb R2, R3 i R4 jest hydrofitowa, a pozostałe grupy są hydrofobowe oraz są wybrane spośród glicyny, alaniny, waliny, leucyny, izoleucyny, metioniny, fenyloalaniny, tyrozyny, tryptofanu, proliny, histydyny, asparginy, glutaminy, przy czym grupąhydrofilowąjest grupa L-Q, w której L oznacza chemiczne wiązanie albo liniową lub rozgałęzioną alkilową grupę Cj^, a Q jest wybrane z grupy zawierającej M, OM, CONHM, w której M oznacza grupę hydrofitową, ewentualnie podstawiony mono-, di- lub tri-glikozydo4184 147 wy rodnik wybrany z grupy zawierającej: D lub L rybozę, D lub L arabinozę, D lub L ksylozę, D lub L liksozę, D lub L allozę, D lub L glikozę, D lub L mannozę, D lub L gulozę, D lub L idozę, D lub L galaktozę, D lub L talozę, D lub L allulozę, D lub L fruktozę, D lub L sorbozę, D lub L tagatozę, 5-dwuoksy-D lub L-arabinozę, 2-deoksy-D lub L-arabinozę, 2-deoksy-D lub L-glikozę, 2-deoksy-D lub L galaktozę, 2-deoksy-D lub L-arabinozę, 2 deoksy-D lub L rybozę, D lub L fruktozę, D lub L ramnozę, D-glikozoaminę, D-mannozoaminę, D-galaktozoaminę, daunozoaminę, akozoaminę i ich N-acylowane pochodne z niższymi kwasami tłuszczowymi to jest zawierające rodniki N-formylowy, acetylowy, propionylowy, kwas glukaronowy, kwas galaktoronowy; cellobiozę, laktozę, maltozę, D-laktozoaminę, cellotriozę, maltotriozę; trój(hydroksymetylo)metyl, D lub L arabitol, D lub L erytrol, D lub Lperseitol, D lub L rybitol, D lub L sorbitol, D lub L ksylitol; lub ich pochodne z rodnikiem kwasu winowego, glukarowego, glukonowego, bicyny, kwasu chinowego, kwasu śluzowego, kwasu glukozoaminowego, liniowy, rozgałęziony lub cykliczny łańcuch C_6 zawierający jedną lub więcej grup aminowych lub karboksylowych.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT95FI000044A IT1277835B1 (it) | 1995-03-13 | 1995-03-13 | Composti biciclici, loro preparazione ed uso in composizioni farmaceutiche |
| PCT/EP1996/001028 WO1996028467A1 (en) | 1995-03-13 | 1996-03-11 | Bicyclic tachykinins antagonists, preparation thereof and their use in pharmaceutical composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL322105A1 PL322105A1 (en) | 1998-01-05 |
| PL184147B1 true PL184147B1 (pl) | 2002-09-30 |
Family
ID=11351134
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96322105A PL184147B1 (pl) | 1995-03-13 | 1996-03-11 | Antagoniści bicyklicznych tachokinin i farmaceutyczna kompozycja zawierająca te związki |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6150325A (pl) |
| EP (1) | EP0815126B1 (pl) |
| JP (1) | JP4618821B2 (pl) |
| KR (1) | KR100405009B1 (pl) |
| CN (1) | CN1189477C (pl) |
| AR (1) | AR004476A1 (pl) |
| AT (1) | ATE198481T1 (pl) |
| AU (1) | AU696528B2 (pl) |
| BG (1) | BG63208B1 (pl) |
| BR (1) | BR9607348A (pl) |
| CZ (1) | CZ287372B6 (pl) |
| DE (1) | DE69611438T2 (pl) |
| DK (1) | DK0815126T3 (pl) |
| EA (1) | EA000697B1 (pl) |
| EE (1) | EE03618B1 (pl) |
| ES (1) | ES2155187T3 (pl) |
| GE (1) | GEP20002271B (pl) |
| GR (1) | GR3035676T3 (pl) |
| HR (1) | HRP960117B1 (pl) |
| HU (1) | HU222051B1 (pl) |
| IL (1) | IL117395A (pl) |
| IT (1) | IT1277835B1 (pl) |
| MX (1) | MX9706927A (pl) |
| NO (1) | NO319290B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ303982A (pl) |
| PL (1) | PL184147B1 (pl) |
| PT (1) | PT815126E (pl) |
| RO (1) | RO118297B1 (pl) |
| SK (1) | SK281899B6 (pl) |
| TW (1) | TW565572B (pl) |
| UA (1) | UA48962C2 (pl) |
| WO (1) | WO1996028467A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA961983B (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6017705A (en) * | 1995-03-14 | 2000-01-25 | Ludwig Institute For Cancer Research | Isolated nucleic acid molecules which are members of the MAGE-B family and uses thereof |
| IT1291776B1 (it) * | 1997-02-07 | 1999-01-21 | Menarini Ricerche Spa | Composti monociclici a quattro residui bifunzionali, aventi azione nk-2 antagonista |
| IT1304888B1 (it) * | 1998-08-05 | 2001-04-05 | Menarini Ricerche Spa | Composti monociclici ad azione nk-2 antagonista e formulazioni che licontengono |
| NZ523310A (en) * | 2000-06-12 | 2005-07-29 | Univ Rochester | Tachykinin receptor antagonist to block receptors NK1, NK2, and NK3 and treat symptoms of hormonal variation |
| EP1297826A1 (en) * | 2001-09-27 | 2003-04-02 | Menarini Ricerche S.p.A. | Nasal pharmaceutical compositions containing a NK-2 antagonist |
| ITFI20020239A1 (it) | 2002-12-06 | 2004-06-07 | Menarini Ricerche Spa | Processo per la preparazione di composti peptidici biciclici. |
| ITFI20040221A1 (it) * | 2004-10-27 | 2005-01-27 | Guidotti & C Spa | Composizioni farmaceutiche a base di nk2 antagonisti per uso pediatrico |
| ITRM20120331A1 (it) | 2012-07-12 | 2014-01-13 | Guidotti & C Spa Labor | Composizioni pediatriche orali liquide contenenti nepadutant. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1262902B (it) * | 1992-04-15 | 1996-07-22 | Menarini Farma Ind | Composti triciclici antagonisti delle tachichinine, loro preparazione e loro uso in composizioni farmaceutiche. |
-
1995
- 1995-03-13 IT IT95FI000044A patent/IT1277835B1/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-03-01 AR ARP960101616A patent/AR004476A1/es active IP Right Grant
- 1996-03-07 IL IL11739596A patent/IL117395A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-11 BR BR9607348A patent/BR9607348A/pt active IP Right Grant
- 1996-03-11 WO PCT/EP1996/001028 patent/WO1996028467A1/en active IP Right Grant
- 1996-03-11 PL PL96322105A patent/PL184147B1/pl unknown
- 1996-03-11 EE EE9700230A patent/EE03618B1/xx unknown
- 1996-03-11 KR KR1019970706419A patent/KR100405009B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-11 JP JP52726796A patent/JP4618821B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-11 DK DK96907421T patent/DK0815126T3/da active
- 1996-03-11 EA EA199700223A patent/EA000697B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-11 AT AT96907421T patent/ATE198481T1/de active
- 1996-03-11 MX MX9706927A patent/MX9706927A/es unknown
- 1996-03-11 ES ES96907421T patent/ES2155187T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-11 NZ NZ303982A patent/NZ303982A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-11 DE DE69611438T patent/DE69611438T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-11 CN CNB961937629A patent/CN1189477C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-11 CZ CZ19972862A patent/CZ287372B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-11 GE GEAP19963873A patent/GEP20002271B/en unknown
- 1996-03-11 UA UA97104990A patent/UA48962C2/uk unknown
- 1996-03-11 EP EP96907421A patent/EP0815126B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-11 SK SK1212-97A patent/SK281899B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-11 PT PT96907421T patent/PT815126E/pt unknown
- 1996-03-11 AU AU51059/96A patent/AU696528B2/en not_active Expired
- 1996-03-11 HU HU9801835A patent/HU222051B1/hu active IP Right Grant
- 1996-03-11 RO RO97-01700A patent/RO118297B1/ro unknown
- 1996-03-12 ZA ZA9601983A patent/ZA961983B/xx unknown
- 1996-03-13 TW TW085103008A patent/TW565572B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-03-13 HR HR960117A patent/HRP960117B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-08-22 BG BG101849A patent/BG63208B1/bg unknown
- 1997-09-03 NO NO19974057A patent/NO319290B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-09-09 US US08/929,215 patent/US6150325A/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-03-30 GR GR20010400526T patent/GR3035676T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8354374B2 (en) | Peptides having pharmacological activity for treating disorders associated with altered cell migration, such as cancer | |
| TW201706286A (zh) | 作為ｋ類鴉片受體（ＫＯＲ）激動劑之新穎短鏈胜肽 | |
| JPH08504837A (ja) | 新規ポリペプチドおよびこれから調製される抗ｈｉｖ剤 | |
| JPH11504653A (ja) | 新規ドラスタチン誘導体、その製法及び使用 | |
| EP3559020B1 (en) | New stapled-peptides and uses thereof | |
| US5413990A (en) | N-terminus modified analogs of LHRH | |
| KR0184604B1 (ko) | 신규한 폴리펩타이드 및 그것으로 제조한 항-hiv약제 | |
| JPH07507330A (ja) | ポリペプチドのボンベシン拮抗物質 | |
| PL184147B1 (pl) | Antagoniści bicyklicznych tachokinin i farmaceutyczna kompozycja zawierająca te związki | |
| CA2405724C (en) | Substance p analogs for the treatment of cancer | |
| AU671118B2 (en) | Tachykinin antagonist tricyclic compounds, preparation of same and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| JP3939354B2 (ja) | 抗腫瘍性ペプチド | |
| EP1198478A1 (en) | Somatostatin analogs and their use for the treatment of cancer | |
| CA2215372C (en) | Bicyclic tachykinins antagonists, preparation thereof and their use in pharmaceutical composition | |
| WO2023017450A1 (en) | Lipidated polymyxin analogues | |
| JPH0925240A (ja) | 医薬組成物 |