RO118297B1 - Peptide biciclice si compozitie farmaceutica cu acestea - Google Patents

Abstract

Inventia se refera la peptide biciclice cu structura corespunzatoare formulei generale I:in care X1, X2, X3, X4, Y5, si Y6, aceiasi sau diferiti, reprezinta o grupare - NR'CO-sau CONR' -in care R' este H sau alchil C1-5; Y reprezinta o grupare alcoxi dintre -NRCO-, CONR- sau -SS-, in care R este H sau alchil C1-3; cel putin una dintre gruparile R1, R2, R3 si R4, aceeasi sau diferita, este hidrofila, si gruparile remanente sunt hidrofobe; iar m si r, aceiasi sau diferiti, sunt fiecare un numar intreg din intervalul 1...7, si la o compozitie farmaceutica cu acestea.

Description

RO 118297 Β1

Invenţia se referă la peptide biciclice, utilizate în compoziţii farmaceutice cu antago-nişti de tahikinine, şi la compoziţii farmaceutice care îi conţin.

Este cunoscut faptul că receptorul NK2 al tahikininelor este larg exprimat în sistemul nervos periferic al mamiferelor. Unul din diversele efecte cauzate de stimularea selectivă a 5 receptorului NK2 este contracţia muşchilor netezi. Prin urmare, antagoniştii receptorului NK2 pot fi consideraţi agenţi capabili de a controla hipercontractarea muşchilor netezi în oricare situaţie patologică în care eliberarea tahikininelor contribuie la mărirea afecţiunii corespunzătoare. în special componentul bronhospastic al astmului, tuşea, iritaţiile pulmonare şi spasmele locale ale vezicii urinare şi ale ureterului în timpul cistitelor, infecţiile şi colicile renale 10 pot fi considerate situaţii în care administrarea antagoniştilor receptorului NK2 poate fi eficientă (A.I. Magnan şi colab., Neuropeptides, 1993, 24,199). Compuşii care acţionează ca antagonişti ai tahikininelor şi în special ai neurokininei A, sunt bine cunoscuţi în literatură. Printre aceştia compuşii ciclici (B.J. Williams şi colab., J. Med. Chem., 1993,36,2) sunt de interes deosebit. Lipofilia a fost definită ca o exigenţă esenţială în scopul unei activităţi anta-15 goniste intensive faţă de receptorul Nl^ al tahikininelor dintr-o serie de pseudopeptide ciclice (L. Quartara şi colab., J. Med. Chem., 1994, 27) şi în special, în cazul hexapeptidelor biciclice (WO/93/21227).

Surprinzător, s-a descoperit acum că produşi structural similari cu cei descrişi mai sus, dar în care, totuşi, cel puţin o grupă hidrofilică este prezentă, nu numai că îşi păstrează 20 afinitatea lor înaltă in vitro, dar, de asemenea, prezintă o mărire a activităţii farmacologice in vivo, dacă se compară cu compuşii corespunzători care nu conţin o grupă hidrofilică.

Aceasta este chiar mai surprinzător dacă se ia în considerare că peptide monociclice având proprietăţi antagoniste care sunt similare celor ale tahikininelor, nu prezintă nici o mărire în activitatea farmacologică când grupările hidrofilice sunt introduse în structura ciclului 25 [Int. J. Peptide Protein Res. (1984), 44:2,105-111].

Prezenta invenţie se referă la peptide biciclice şi la o compoziţie farmaceutică cu acestea.

Peptidele biciclice, conform invenţiei, înlătură dezavantajele de mai sus prin aceea că au structura corespunzătoare formulei generale I:

CH i % / 1

X.- CH-X3 - CH I I <CH,)n | Y X* (I) 35

I (CH2)m ! I i

X- — CH -X, - CH «· I I CH S * 5 3 nr, 40 X,, X2, X3, X4, X5 şi X6, aceiaşi sau diferiţi, reprezintă o grupare -NR’CO- sau -CONR’-, în care R’ este H sau alchil C^; Y reprezintă o grupare aleasă dintre -NRCO-, -CONR- sau -SS-, în care R este H sau alchil C^; cel puţin una dintre grupările R,, R2, R3 şi R4, aceleaşi sau diferite, este hidrofilă, şi grupările remanente sunt hidrofobe, iar m şi n, aceiaşi sau diferiţi, sunt fiecare un număr întreg din intervalul 1 ...4. 45 Compoziţia farmaceutică, conform invenţiei, înlătură dezavantajele de mai sus prin aceea că ea conţine ca principiu activ cantităţi eficiente terapeutic de peptide biciclice definite în revendicarea 1, alături de materiale-suport acceptabile farmaceutic.

Formula (I), aşa cum este reprezentată mai sus, se consideră că reprezintă cel mai bine structura spaţială reală a peptidei biciclice, conform invenţiei. Totuşi, de asemenea, 50 R0118297 Β1 următoarea formulă (la), care din punct de vedere chimic este identică cu formula (I), este prezentată pentru a simplifica înţelegerea compuşilor în cele de faţă şi în exemple, cu denumirea lor chimică, în special în ceea ce priveşte grupările şi Y.-X,- 55 >«Xi&CHXSafX4CHX^CH-X2ai'*4 I ^3 I il (GH2)m (CHj)n L-v-1 (Ia) 60

Grupările şi Y sunt de fapt definite, conform cu secvenţa de aminoacid de la atomul de N principal până la atomul de C terminal al peptidei, aşa cum aceştia sunt reprezentaţi în structură lineară, prin urmare interpretarea formulei (la) nu ridică probleme în ceea ce priveşte înţelegerea structurii lineare, aşa cum este prezentată în exemple. Aşa cum se poate observa, compuşii cu formula (I) descrişi mai sus, prezintă centre chiralice; se înţelege că această invenţie se referă, de asemenea, la diferiţii enantiomeri. în special grupările hidrofobe pot fi separat alese dintre următoarele: a) grupări corespunzătoare C^H^, în care n=0,1-4; b) grupări alchil, lineare sau ramificate, corespunzând la CnH^-UW în care n=1-4; u = 0,C00, CONH, S şi W = grupări alchil-, arii- sau alchilaril, conţinând de la 1 până la 15 atomi de carbon; c) (CH2)n *C6H3 -A-B în care n=0,1-3; A şi B, plasaţi în una dintre poziţiile orto, meta sau para, aceiaşi sau diferiţi unul faţă de celălalt, reprezintă H, halogen, OR, NHR, NR2, CH3, SR, în care R este o grupare alchil-, arii- sau alchilaril, cu mai puţin de 10 atomi de carbon; d) (CH2)n -C6H10R\ în care n=0,1-3 şi R’=H, alchil C^; e) (CH2)n -heterociclu, în care n=0,1-3 şi prin termenul heterociclu se înţelege: imida-zolil-2-il, indolil-3-il, furanil-3-il, piridil-3-il, imidazolil-3-il; f) o grupare -(CH2)3-, în care s=3,4 eventual OH-substituită sau condensată cu o grupare aromatică, care ciclizează cu una din cele două grupări X,.6 adiacente, pentru a se obţine partea de lanţ de pralină, hidroxiprolină, acid octahidroindol-2-carboxilic, acid tetrahidro-izochinolinic; g) porţiunea de catenă a unui aminoacid natural, hidrofobic; h) porţiunea de catenă a unui aminoacid natural, hidrofilic, corespunzător substituit în scopul de a-l face hidrofobic; i) porţiunea de catenă a unor aminoacizi nenaturali, hidrofobici, aleşi dintre grupul constând din: norleucină, norvalină, aloizoleucină, ciclohexilglicină (Chg), acid a-aminobutiric (Aba), ciclohexilalanină (Cha), acid aminofenilbutiric (Pha), fenilalanine mono- şi disubstituite în poziţiile orto, meta şi para, ale inelului benzenic, cu una sau mai multe dintre următoarele grupări: alchil Cv10, alcoxi C^10, halogen, β-2-tienilalanină, β-3-tienilalanină, β-2-furanilala-nină, β-3-furanilalanină, β-2-piridil-alanină, β-3-piridilalanină, β-4-piridilalanină, β-(1 -naftil) alanină, 0-(2-naftil)alanină, derivaţi O-alchilaţi de serină, treonină, tirozină, S-alchil-cisteină, S-alchil homocisteină, N-alchillizină, N-alchilornitină, acid N-alchil 2,3-diaminopropionic. în special porţiunea de catenă a aminoacidului hidrofobic, conform paragrafului (g), este porţiunea de catenă a unui aminoacid ales din grupul constând din: glicină, alanină, valină, izoleucină, metionină, fenilalanină, tirozină, triptofan, pralină, histidină, asparagină, glutamină. 65 70 75 80 85 90 95 RO 118297 Β1 100 Porţiunea de catenă a unui aminoacid hidrofilic, substituită corespunzător pentru a o face hidrofobă, conform paragrafului (h), este un lanţ de aminoacid ales din grupul constând din: serină, treonină, cisteină, acid aspartic, acid glutamic, acid t-carboxiglutamic, argi-nină, ornitină, lizină.

Preferabil, grupările hidrofilice sunt alese din grupul L-Q, în care L este o legătură 105 chimică sau un rest alchil C,^, linear sau ramificat, şi Q este o grupare hidrofilă. Preferabil Q este din grupul constând din: guanidină, amină, M, OM, -CO-NH-M, -NH-CO-M, o grupare aromatică care a fost mono-, di- sau trisubstituită în poziţiile orto, meta, para, cu grupări M sau OM, în care M este o grupare hidrofilă.

Prin termenul “grupare hidrofilă” pentru Q şi M, este preferabil să se înţeleagă: 1 io i) resturi glicozidice eventual mono-, di- sau trisubstituite, ii) catene alchil C,_6 lineare sau ciclice, cuprinzând una sau mai multe grupări polare; iii) hidroxil, amină, guanidină, carboxil, sulfat, fosfonat, fosfat; iv) resturi de care sunt legate grupări hidrofile care în mediu biologic sunt hidrolizate, restabilind funcţiunea hidrofilă. 115 în măsura în care definiţia conform paragrafului (i) de mai sus este considerată, următoarele structuri sunt preferabile: -hexoze sau pentoze ale seriilor D sau L în configuraţie a sau β, alese din grupul în care toţi atomii de C sunt legaţi de o grupare hidroxilică liberă sau protejată; unul sau mai mulţi hidroxili sunt substituiţi cu: hidrogen, o grupare amino sau acilamino; atomii C6 ai hexo-120 zelor şi C5 ai pentozelor fac parte dintr-o grupare carboxilică şi care, eventual, prezintă 2 sau 3 unităţi glicozidice care sunt legate printr-o legătură glicozidică a configuraţiei a sau β.

Exemple specifice de grupe glicozidice, aşa cum sunt definite mai sus, sunt: D sau L riboza, D sau L arabinoza, D sau L xiloza, D sau L lixoza, D sau L aloza, D sau L altroza, D sau L glucoza, D sau L manoza, D sau L guloza, D sau L idoza, D sau L galactoza, D sau 125 L taloza, D sau L aluloza, D sau L fructoza, D sau L sorboza, D sau L tagatoza; 5-deoxi-D sau L-arabinoza, 2-deoxi-D sau L-glucoza, 2-deoxi-D sau L-galactoza, 2-deoxi-D sau L-ara-binoza, 2-deoxi-D sau L-riboza, D sau L fucoza, D sau L ramnoza; D-glucozamina, D-ma-nozamina, D-galactozamina, daunosamina, acosamina şi derivaţii N-acilaţi ai acestora cu acizi graşi inferiori, de exemplu, având un rest N-formilic, acetilic, propionilic, butiric; acid glu-130 curonic, acid galacturonic, celobioză lactoză, maltoză, D-lactozamină, celotrioză, maltotrioză şi derivaţii protejaţi ai acestora.

Definiţia conform paragrafului (ii) de mai sus se aplică la catenele ce derivă de la un rest de poliol, cum sunt tris(hidroximetil)metil, D sau L arabitol, D sau L eritrol, D sau L galac-titol, mezoinozitol, D sau L manitol D sau L perseitol, D sau L ribitol, D sau L sorbitol, D sau 135 L xilitol; sau acei ce derivă de la un rest de acid tartaric, acid glutaric, acid gluconic, bicină, acid quinic, acid mucic, acid glucozaminic.

Printre produşii cu formula (I), indicaţi mai sus, produşii în care, dacă una sau ambele grupări R, şi R4 sunt hidrofilice, ambele grupări Rt şi R4 sunt hidrofobe şi vice-versa, sunt în special preferaţi. 140 Compuşii cu formula (I), ca obiect al prezentei invenţii, pot fi sintetizaţi prin diferite metode cunoscute în literatură, vezi de exemplu, M. Bodansky, “Peptide Chemistry”, Springer-Verlag, 1988.

De exemplu, folosind o sinteză în soluţie a lanţului peptidic linear prin cuplarea în continuare a aminoacizilor N-protejaţi, activaţi, corespunzători la un aminoacid sau la un lanţ 145 peptidic C-protejat, cu izolarea intermediarilor, apoi deprotejarea selectivă a lanţurilor C- şi N-terminale, ciclizarea în solvenţi organici polari, în soluţie diluată, deci deprotejare selectivă a porţiunilor de lanţ şi, în sfârşit, ciclizarea aceloraşi în solvenţi organici polari, în soluţie diluată. Restul hidrofilic poate fi introdus atât ca derivat de aminoacid protejat în timpul sintezei 150RO 118297 Β1 lanţului peptidic, cât şi prin conjugarea peptidei deja formate, aşa cum este în general descris în literatură. Similar, poate fi utilizată o sinteză în fază solidă a lanţului peptidic de la capătul C-terminal până la N-terminal pe uri suport polimeric insolubil, ciclizarea în fază solidă între porţiunile de lanţ anterior, deprotejate, detaşarea în continuare din suportul polimeric cu ajutorul hidrolizei în acid fluorhidric anhidru, conţinând agenţi de eliminare convenabili sau în acid trifluoroacetic, conţinând agenţi de eliminare convenabili sau în soluţii apoase de baze şi ciclizarea peptidei monociclice în solvenţi organici polari, în soluţie diluată. Restul hidrofilic fiind introdus conform indicaţiilor descrise mai sus. Conform cu un procedeu special de preparare, produsul dorit poate fi obţinut în fază solidă, utilizând răşina 2-clorotritil (Barlos ş.a., Int. J. Peptide Protein Res., 37, 513-520, 1991), substituită cu un aminoacid protejat având grupa F-moc la capătul N-terminal; preferabil, aminoacidul legat direct la răşină este un aminoacid care are o porţiune de lanţ R1 sau R4. După ce alţi aminoacizi sunt introduşi în secvenţă, peptida este detaşată de răşină cu acid acetic diluat, şi o primă ciclizare este efectuată între capătul C-terminal liber şi cel N-terminal, prin metode de sinteză, clasice, convenţionale. în continuare, porţiunile de lanţ de aminoacid sunt deprotejate în poziţia 5 şi 6, de exemplu, cu acid trifluoroacetic, şi poate urma a doua ciclizare. Alte căi sintetice sunt oricând posibile şi sunt descrise pe larg în literatură, aşa cum s-a menţionat mai sus. Compuşii cu formula (I), prezentaţi mai sus, s-au relevat a fi antagonişti puternici ai receptorului NK2 al tahikininelor şi, prin urmare, pot fi administraţi în doze care nu sunt mai mari decât cele necesare la produşii cunoscuţi. Aceştia pot fi, prin urmare, indicaţi în tratamentul artritei, astmului, inflamaţiilor, dezvoltării tumorale, hipermotilităţii gastro-intestinale, boala lui Huntington, neurite, neuralgii, hemicranie, hipertensiune, incontinenţă urinară, urticarie, simptome de carcinom, răceli. Compuşii cu formula (I) ca obiect al prezentei invenţii sunt destinaţi pentru administrare parenterală, orală, inhalatorie şi sublinguală, în scopuri terapeutice, la animale superioare şi oameni, determinând efecte farmacologice conform cu cele descrise mai sus. Pentru administrări parenterale (intravenos, intramuscular şi intrademic), sunt utilizate soluţii sterile sau preparate chimice liofilizate. Pentru administrări nazale, inhalatorii şi sublinguale, conform situaţiei particulare, sunt utilizate soluţii apoase, preparate de aerosoli sau capsule. Dozele principiului activ în compoziţiile de mai sus pot fi cuprinse între 0,1 şi 10 mg/kg greutate corporală. Prin aplicarea invenţiei se obţine următorul avantaj: - compuşii îşi păstrează o înaltă afinitate in vitro, şi, de asemenea, prezintă o mărire a activităţii farmacologice in vivo. în continuare, se dau 35 exemple de realizare a invenţiei. Exemplul 1. Prepararea ciclo([Asn(P-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2fi-5fi)) (SECV. ID Nr.1) compus cu formula (I), în care Y=X1=X2=X3=X4=X5=X6= -CO-NH-; Rt= -CH2-CH(CH3^;Fţ>= -Cl^-QHj.R^-Oţ, indolil-3-il, 1¾ = -Cl-j,-CO-NH-(p-D-Glc); m=n=1 şi atomii de carbon C1( C2, C3, C4, C5, C6 au configuraţia L. a) sinteza peptidei lineare H-Asn[(Ac40)-P-D-Glc]-Asp(OtBu)-Trp-Phe-Dap(Boc)-Leu-OH. 1 g de 2-clortritilrăşină (1,6 mmoli/g, Novabiochem) este funcţionalizată cu Fmoc-Leu-OH (0,6 echiv.) aşa cum este descris de către Barlos şi colab., în Int. J. Peptide Protein Res., 1991,37,513-520. Gradul de substituţie al răşinii este determinat prin dozarea grupei Fmoc şi este egal cu 0,364 meq/g. Următorii 4 aminoacizi sunt cuplaţi ca acizi liberi, utilizând un exces de 3 ori de aminoacid şi HOBt (4 echiv.; şi DCC (3 echiv.) ca activatori cu perioade de reacţie de 1 h. Se adaugă în continuare, în următoarea ordine: Fmoc-Dap(Boc)-OH, 155 160 165 170 175 180 185 190 195 RO 118297 Β1

Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Trp-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH. Ultimul aminoacid este cuplat ca Fmoc-Asn[(Ac40)-P-D-Glc]-OPfp (Christiansen-Brams şi colab., în J. Chem. Soc. Perkin 200 Trans. 1.1993,1461 -1471), 2 echiv., cu HOBt (2 echiv.) ca activator, timp de 3 h.

După deprotejarea grupării Fmoc, este efectuată detaşarea de la răşină, suspendând răşina în 10 ml amestec de AcOH, TFE, DCM (1/1/8, volum/volum), la temperatura camerei, timp de 0,5 h. După aceea, solventul este evaporat sub vacuum, la 30°C, şi aceasta este din nou amestecată cu apă şi este liofilizată. Randamentul în produs brut: 405 mg (90%). 205 Titlu HPLC: 70%. FAB-MS: [M+H]+ = 1266; tr:14,7 min. b) Sinteza produsului biciclic cicio([Asn(Ac40)-fi-D-Gic)-Asp-Trp-Phe-Dap-Ι-βυ]άοΙο(2β-5β)) (compus 2)

Produsul brut, linear, este ciclizat în soluţie 1mM DMF, la 4°C, cu 1 echiv. de PyBOP 210 şi 1,2 echiv. de DIEA, timp de 1 h. Amestecul este uscat şi purificat prin HPLC, obţinându-se 156 mg de produs pur (randament 39%).

Titlu HPLC:>99%. FAB-MS: [M+H]+ = 1248; tr:18,4 min.

Produsul monociclic este deprotejat prin dizolvarea acestuia în 15 ml de TFA cu conţinut de apă de 10%. După 0,5 h, amestecul este diluat în apă şi este liofilizat. Reziduul este 215 dizolvat în soluţie 1 mM DMF, soluţia este adusă la 0°C şi sunt adăugaţi 1 echiv. de PyBOP şi 1,2 echiv. de DIEA. După 5 h, acesta este uscat şi purificat în HPLC. Randament 45% (70 mg).

Titlu HPLC:>99%. FAB-MS: [M+H]+ = 1074; 1,:13,5 min. c) Sinteza produsului biciclic ciclor([Asn(fi-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo-(2fi- 220 5β)) 70 mg de produs tetraacetilat sunt dizolvate în metanol anhidru în soluţie 5 mM. Soluţia este adusă la -20°C şi se adaugă o soluţie 1 mM de metilat de sodiu în metanol pentru a se aduce la pH=11. După 10 min, se adaugă acid acetic pentru a se aduce la pH neutru, după care urmează o diluţie înaltă cu apă şi liofilizare. Randament 60%. 225 Titlu HPLC:>98%. FAB-MS: [M+H]+ = 906; ^:9,3 min.

Exemplul 2. Prepararea ciclo([Ser(fi-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cicloffi-5fi)) (SECV. ID Nr.2) [compus cu formula (I) în care Y=X1=X2=X3=X4=X5=X6= -CO-NH-; R,= -CH2-CH(CH3)2; R2= -CH2-C6-H5, R3= -CH2 indolil-3-il, R4= -CH2-0-(P-D-Glc); m=n=1 şi atomii de carbon C,, C2, C3, C4, C5, C6 au configuraţia L]. 230 a) sinteza peptidei lineare H-Ser[(Bz40)-p-D-Glc]-Asp(OtBu)-T rp-Phe-Dap(Boc)-Leu- OH.

Este utilizat acelaşi procedeu care a fost folosit în exemplul 1), paragraful a), până la adiţia ultimului aminoacid, care este cuplat cu Fmoc-Ser(Bz40)-p-D-Glc]-OPfp (obţinut prin procedeul care a fost descris de către Vargas-Berenguel şi colab., în J. Chem. Soc. Perkin 235 Trans. 1.1994, 2615, 2619).

Detaşarea are loc aşa cum s-a descris mai sus în exemplul 1). Randament în produs brut: 450 mg (83%).

Titlu HPLC: 93%. FAB-MS: [M+H]+ = 1487; t,:20,8 min. b) Sinteza produsului biciclic ciclo([Ser(Bz40)^-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] ciclo 240 (2β-5β))

Produsul brut linear este ciclizat în soluţie 1mM DMF, la 4°C, cu 1 echiv. de PyBOP şi 1,2 echiv. de DIEA, timp de 1 h. Amestecul este uscat şi purificat prin HPLC, obţinându-se 0,16 g produs pur (randament 35%).

Titlu HPLC:>99%. FAB-MS: [M+H]+ = 1469; tn:25,3 min. 245R0118297 Β1

Produsul monocidic este deprotejat prin lichefierea acestuia în 10 ml de TFA ce conţine apă la 10%. După 0,5 h, amestecul este diluat în apă, şi liofilizat. Reziduul este dizolvat în soluţie 1 mM DMF, soluţia este adusă la 0°C şi sunt adăugaţi 1 echiv. de PyBOP şi 1,2 echiv. de Dl EA. După 24 h, acesta este uscat şi purificat prin HPLC. Randament 63% mg (45%). Titlu HPLC:99%. FAB-MS: [M+H]+ = 1295; ţ: 21,6 min. c) Sinteza produsului biciclic ciclor([Ser@-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo-(2p-ty)) 20 mg de produs tetrabenzoilat sunt dizolvate în metanol anhidru în soluţie 5 mM. Soluţia este adusă la -20°C şi este adăugată o soluţie 1 mM de metilat de sodiu în metanol pentru a se aduce la pH=11. După 1,5 h, este adăugat acid acetic pentru a se aduce la pH neutru, după care urmează o diluţie înaltă cu apă şi liofilizare. Randament 6,5 mg (48%). Titlu HPLC:98%. FAB-MS: [M+H]+ = 878; ^:9,6 min. Prin procedee similare, au fost obţinuţi următorii compuşi. Exemplul 3. Ciclo([Asn@-D-2-deoxi-2-amino-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p- m (SECV. ID Nr.3) [compus cu formula (I) în care R4= -CH2-CO-NH-(P-D-2-deoxi-2-ami-no-GIc) şi ceilalţi substituenţi sunt cei definiţi în exemplul 1]. Exemplul 4. Ciclo([Asn(P-D-2-deoxi-2-acetamido-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] ciclo (2β-5β)) (SECV. ID Nr.4) [compus cu formula (I) în care R4= -CH2-CO-NH-(P-D-2-deoxi-2-acetamido-GIc) şi ceilalţi substituenţi sunt cei definiţi în exemplul 1]. Exemplul 5. C/c/o(/W/e-Asp-7^-Phe-Dap-Asn(P-D-2-deox/-2-acetam/<A>G/cJ-c/c/o (2β-5β)) (SECV. ID Nr.5) [compus cu formula (I) în care R,= -CH2-CO-NH-(P-D-2-deoxi-2-acetamido-GIc) R4 = -(CH2)3-CH3 şi ceilalţi substituenţi sunt cei definiţi în exemplul 1]. Exemplul 6. Ciclo([Asn0-D-ribofuranozil)-A$p-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2fi-5fi)) (SECV. ID Nr.6) [compus cu formula (I) în care R4= -CH2-CO-NH-(P-D-2-ribofura-nozil) şi ceilalţi substituenţi sunt cei definiţi în exemplul 1]. Exemplul 7. Ciclo([Ser(fi-D-ribofuranozil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2fi-5β)) (SECV. ID Nr.7) [compus cu formula (I) în care R4= -CH2-CO-(P-D-2-ribofuranozil) şi ceilalţi substituenţi sunt cei definiţi în exemplul 1]. Exemplul 8. Ciclo([Asn@-L-arabinofuranozil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p^)) (SECV. ID Nr.8) [compus cu formula (I) în care R4= -CH2-CO-NH-(p-L-arabinofura-nozil) şi ceilalţi substituenţi sunt cei definiţi în exemplul 1]. Exemplul 9. Ciclo([Ser@-L-arabinofuranozil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2fi-5fi)) (SECV. ID Nr.9) [compus cu formula (I) în care R4= -CH2-0-(p-L-arabinofuranozil) şi ceilalţi substituenţi sunt cei definiţi în exemplul 1]. Exemplul 10. Ciclo([Asn@-D-manopiranozil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cicloffi^)) (SECV. ID Nr.10) [compus cu formula (I) în care R4= -CH2-CO-NH-(P-L-manopira-nozil) şi ceilalţi substituenţi sunt cei definiţi în exemplul 1]. Exemplul 11. Ciclo([Ser(fi-D-manopiranozil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2fi-5fi)) (SECV. ID Nr.11) [compus cu formula (I) în care R4= -CH2-0-(P-D-manopiranozil) şi ceilalţi substituenţi sunt cei definiţi în exemplul 1]. Exemplul 12. Ciclo([Asn@-D-galactopiranozil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cicloffi-5p)) (SECV. ID Nr.12) [compus cu formula (I) în care R4= -CH2-CO-NH-(p-L-galactopira-nozil) şi ceilalţi substituenţi sunt cei definiţi în exemplul 1]. Exemplul 13. Ciclo([Ser(p-D-galactopiranozil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2fi-5β)) (SECV. ID Nr.13) [compus cu formula (I) în care R4= -CH2-0-(p-D-galactopiranozil) şi ceilalţi substituenţi sunt cei definiţi în exemplul 1]. 250 255 260 265 270 275 280 285 290 295 300 305 310 315 320 325 330 335 RO 118297 Β1

Exemplul 14. Ciclo([AsnŞ-D-glucuronopiranozil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cicloffî^)) (SECV. ID Nr.14) [compus cu formula (I) în care R4= -CH2-CO-NH-(3-L-glucurono-piranozil) şi ceilalţi substituenţi sunt cei definiţi în exemplul 1]. Exemplul 15. Ciclo([Ser@-D-glucuronopiranozil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cicloffi-5fi)) (SECV. ID Nr.15) [compus cu formula (I) în care R4= -CH2-0-(P-D-glucuronopiranozil) şi ceilalţi substituenţi sunt cei definiţi în exemplul 1]. Exemplul 16. Ciclo([Asn(1-deoxi-sorbitol-1-il)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cicloffi^)) (SECV. ID Nr.16) [compus cu formula (I) în care R4= -CH2-CO-NH-(1-deoxi-sorbitol-1-il) şi ceilalţi substituenţi sunt cei definiţi în exemplul 1]. Exemplul 17. Ciclo([Asn[4-0-(o-D-Glc)]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cicloffi^)) (SECV. ID Nr.17) [compus cu formula (I) în care R4= -CH2-C0-NH-[4-0-(a-D-Glc)-p-D-GIc)] şi ceilalţi substituenţi sunt cei definiţi în exemplul 1]. Exemplul 18. Ciclo([Asn[4-0-(a-D-galactopiranozil)fi-D-Glc)]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]-αοΙο(2β-5β)) (SECV. ID Nr.18) [compus cu formula (I) în care R4= -CH2-CO-NH-[4-0-(p-D-galacto-piranozil)-p-D-Glc)] şi ceilalţi substituenţi sunt cei definiţi în exemplul 1]. Exemplul 19. Ciclo([Asn[0-(a-D-Glc-( 1 -4)-0-a-D-Glc-( 1 -4)-a-D-Glc]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]-cido(2fi-5fi)) (SECV. ID Nr.19) [compus cu formula (I) în care R4= -CH2-CO-NH-[0-a-D-Glc-(1-4)-0-a-D-Glc-(1-4)-a-D-Glc) şi ceilalţi substituenţi sunt cei definiţi în exemplul 1]. Exemplul 20. CicloflAsnlD^-deoxi-glucopiranoz^-iO-Asp-Trp-Phe-Dap-LeuJ-ciclo (2β-5β)) (SECV. ID Nr.20) [compus cu formula (I) în care R4= -CH2-CO-NH-(D-2-deoxi-gluco-piranoz-2-il) şi ceilalţi substituenţi sunt cei definiţi în exemplul 1]. Exemplul 21. Ciclo([Dap[D-(-)-chinil]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]-ciclo(2fi-5fi)) (SECV. ID Nr.21) [compus cu formula (I) în care R4= -CH2-NH-[D(-)-chinil] şi ceilalţi substituenţi sunt cei definiţi în exemplul 1]. Exemplul 22. Ciclo([Dap[D-gluconil]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]-ciclo(2fi-5fi)) (SECV. ID Nr.22) [compus cu formula (I) în care R4= -CH2-NH-[D-gluconil] şi ceilalţi substituenţi sunt cei definiţi în exemplul 1]. Exemplul 23. Ciclo([Dap[D-glucuril]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]-cicloffi^)) (SECV. ID Nr.23) [compus cu formula (I) în care R4= -CH2-NH-[D-glucuril] şi ceilalţi substituenţi sunt cei definiţi în exemplul 1]. Exemplul 24. Ciclo([Dap(2-sulfobenzoil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]-cicloffi-5fi)) (SECV. ID Nr.24) [compus cu formula (I) în care R4= -CH2-NH-C0-C4H4-S03H şi ceilalţi substituenţi sunt cei definiţi în exemplul 1]. Exempl u I 25. Ciclo([Asn(4-sulfofenil)-Asp- Trp-Phe-Dap-Leu]-cicloffi-5β)) (SECV. ID Nr.25) [compus cu formula (I) în care R4= -CH2-C0-NH-C6H4-S03H şi ceilalţi substituenţi sunt cei definiţi în exemplul 1]. Exemplul 26. Ciclo([Asn$-L-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]-cicloffi^)) (SECV. ID Nr.26) [compus cu formula (I) în care R4= -CH2-CO-NH-(p-L-Glc) şi ceilalţi substituenţi sunt cei definiţi în exemplul 1]. Exemplul 27. Ciclo([Asn@-D-2-deoxi-glucopiranoz-2-il)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]-ciclo (2β-5β)) (SECV. ID Nr.27) [compus cu formula (I) în care R4= -CH2-CO-NH-[D-2-deoxi-gluco-piranoz-2-il) şi ceilalţi substituenţi sunt cei definiţi în exemplul 1 ]. Exemplul 28. Ciclo([Asn(D-2-deoxi-manopiranoz-2-il)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]-ciclo (2β-5β)) 340 345RO 118297 Β1 (SECV. ID Nr.28) [compus cu formula (I) în care R4= -CH2-CO-NH-[D-2-deoxi-mano-piranoz-2-il) şi ceilalţi substituenţi sunt cei definiţi în exemplul 1]. Exemplul 29. Ciclo([Asn(D-2-de0xi-galactopiranoz-2-il)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]-ciclo (2β-5β)) (SECV. ID Nr.29) [compus cu formula (I) în care R4= -CH2-CO-NH-(D-2-deoxi-galac-topiranoz-2-il) şi ceilalţi substituenţi sunt cei definiţi în exemplul 1], Exemplul 30. Ciclo([Asn(fi-D-2-xilopiranoz-2-il)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]-ciclo(2fi-5fi)) (SECV. ID Nr.30) [compus cu formula (I) în care R4= -CH2-CO-NH-(p-D-xilo-piranoz-2-il) şi ceilalţi substituenţi sunt cei definiţi în exemplul 1], Exemplul 31. Ciclo([Asn(3-sulfopropionil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]-ciclo(2fi-5fi)) (SECV. ID Nr.31) [compus cu formula (I) în care R4= -CH2-CO-NH-(3-sulfopropionil) şi ceilalţi substituenţi sunt cei definiţi în exemplul 1]. Exemplul 32. Ciclo([Dap(Lizil)-A$p-Trp-Phe-Dap-Leu]-ciclo(2fi-5fi)) (SECV. ID Nr.32) [compus cu formula (I) în care R4= -CH2-CO-NH-(lizil) şi ceilalţi substituenţi sunt cei definiţi în exemplul 1]. Exemplul 33. Ciclo([Dap(Arginil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]-ciclo(2fi-5fi)) (SECV. ID Nr.33) [compus cu formula (I) în care R4= -CH2-CO-NH-(Arginil) şi ceilalţi substituenţi sunt cei definiţi în exemplul 1]. Exemplul 34. Ciclo([Dap(4-0-fi-D-galactopiranozil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]-ciclo(2fi-5β)) (SECV. ID Nr.34) [compus cu formula (I) în care R4= -CH2-CO-NH-(4-0-Ş-D-galacto-piranozil) şi ceilalţi substituenţi sunt cei definiţi în exemplul 1]. Exemplul 35. Ciclo([Asn(2-deoxi-2-trifluoroacetamido-fi-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]-ciclo(2fi-5fi)) (SECV. ID Nr.35) [compus cu formula (I) în care R4= -CH2-CO-NH-(2-deoxi-2-trifluo-roacetamdo-p-D-GIc) şi ceilalţi substituenţi sunt cei definiţi în exemplul 1]. Activitate biologică Capacitatea compuşilor prezentei invenţii de a interacţiona ca agonişti sau antago-nişti cu receptorul neurokinină A (NKA) a fost evaluată într-un test in vitro, utilizând artera pulmonară de iepure (RPA) (Rovero şi colab., Neuropeptides, 1989,13, 263-2709 şi activitatea acestora a fost determinată ca pKg (antilogaritmul constantei de disociere), aşa cum s-a descris în Jenkinson şi colab., TiPS, 12,53-56,1991. De exemplu, compusul 2 a prezentat un ρΚβ = 8,67. Capacitatea produşilor prezentei invenţii de a interacţiona ca agonişti sau antagonişti cu receptorul neurokinină A (NKA) a fost evaluată într-un test in vivo, ca fiind capacitatea, după administrare intravenoasă, de a inhiba contracţiile induse de agonistul [beîaAla8] NKA (4-10) ale vezicii urinare de la un şoarece anesteziat, aşa cum s-a descris în Maggi şi colab., J. Pharmacoi. Exp. Ther., 1991,257,1172. Compusul 1, de exemplu, determină, la o doză de 10 nmoli/kg intravenos, un efect inhibitor de 50...70%. aşa cum s-a evaluat în perioade diferite. Efectul durează o perioadă de mai mult de 3 h. Abrevieri Asn(p-D-Glc): N9-(-D-glucopiranozil)-L-asparagină Asn[(Ac4O)-p-D-glc]:N9-(2,3,4,6-tetra-O-acetil]-0-D-glucopiranozil)-L-asparagină Fmoc-Asn[(Ac40)-P-D-Glc]-OPfp:N9-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranozil)-N9-(fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-L-asparagină pentafluorofenil ester Ser(3-D-Glc): 09-(p-D-glucopiranozil)L-asparagină Ser[(Bz40)-p-D-Glc):09-(2,3,4,6-fefra-0-benzoil-p-D-glucopiranozil)L-asparagină Fmoc-Ser[(Bz40)-p-D-Glc]-OPfp:09-(2,3,4,6-fefra-0-benzoil-3-D-glucopiranozil)-N9-(fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-L-serină pentafluorofenil ester Glc: glucopiranozil. 350 355 360 365 370 375 380 385 390 395 400 405 410 415 420 425

RO 118297 Β1 LISTAREA SECVENŢELOR (1) INFORMAŢII GENERALE: TITLUL INVENŢIEI: Peptide biciclice şi compoziţie farmaceutică cu acestea. NUMĂRUL DE SECVENŢE: 35 (2) INFORMAŢIE PENTRU SECV. ID nr. 1 (i) CARACTERISTICILE SECVENŢEI: (A) LUNGIME: 6 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) Simplu catenar (D) TOPOLOGIE: biciclic (ii) TIP MOLECULĂ: peptidâ (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Xaa este Oap, adică diaminopropionic (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 (C) ALTE INFORMAŢII: Asn este Asn(P-D-Glc), în care Glc este glucopiranozil (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 şi 6 (C) ALTE INFORMAŢII: Asn şi Leu sunt legaţi împreună pentru a forma un prim ciclu. (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 2 şi 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Asn şi Dap sunt legaţi împreună pentru a forma un 430 435RO 118297 Β1 al doilea ciclu. (xij DESCRIERE SECVENŢEI.: SECV. ID nr. 1: Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAŢII PENTRU SECV. ID NR. 2: Ci) CARACTERISTICILE SECVENŢEI: (A) LUNGIME: 6 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) Simplu catenar (DJ TOPOLOGIE: biciclic (ii) TIP MOLECULĂ: peptidă (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (BJ LOCALIZARE: 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Xaa este Dap. adică diaminopropionic (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 (C) ALTE INFORMAŢII: Ser este Ser(p-0-Glc), în care Glc este glucopiranozil (ix) CAFIACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 şi 6 (C) ALTE INFORMAŢII: Ser şi Leu sunt legaţi împreună pentru a forma un prim ciclu. (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 2 şi 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Asn şi Dap sunt legaţi împreună pentru a forma un al doilea ciclu. 440 445 450 455 460 465 470 475 480 485 490 495 500 505 510 RO 118297 Β1 (xi) DESCRIERE SECVENŢEI : SECV. ID nr.2: Ser Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 {2] INFORMAŢII PENTRU SECV. ID NR. 3: (i) CARACTERISTICILE SECVENŢEI : (A) LUNGIME: 6 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) Simplu catenar CD) TOPOLOGIE: biciclic (ii) TIP MOLECULĂ: peptidă (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Xaa este Dap, adică diaminopropionic (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 (C) ALTE INFORMAŢII: Asn este Asn(P-D-2-deoxi-2-amino-Glc), în care Glc este glucopiranozil (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (BJ LOCALIZARE: 1 şi 6 (C) ALTE INFORMAŢII: Asn şi Leu sunt legaţi împreună pentru a forma un prim ciclu. (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 2 şi 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Asp şi Dap sunt legaţi împreună pentru a forma un al doilea ciclu. 515 520RO 118297 Β1 (xi) DESCRIERE SECVEWŢB : SECV. ID nr. 3: Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAŢII PENTRU SECV. ID NR. 4: (i) CARACTERISTICILE SECVENŢEI: (A) LUNGIME: 6 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) Simplu catenar (DJ TOPOLOGIE: biciclic (ii) TIP MOLECULA: peptidă (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Xaa este Dap, adică diaminopropionic (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 (C) ALTE INFORMAŢII: Asn este Asn((K>2-deoxi-2-acetamido-Glc). în care Glc este glucopiranozil (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 şi 6 (C) ALTE INFORMAŢII: Asn şi Leu sunt legaţi împreună pentru a forma un prim ciclu. (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE. 2 şi 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Asp şi Dap sunt legaţi împreună pentru a forma un 525 530 535 540 545 550 al doilea ciclu. 555 560 565 570 575 580 585 590 RO 118297 Β1 [xi] DESCRIERE SECVENŢEI : SECV. ID nr. 4: Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAŢII PENTRU SECV. ID NR. 5: (i) CARACTERISTICILE SECVENŢEI : (A] LUNGIME: 6 aminoacizi (B] TIP: aminoacid (C) Simplu catenar (D) TOPOLOGIE: biciclic [ii] TIP MOLECULĂ: peptidă (ix) CARACTERIZARE: [A] DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată [B] LOCALIZARE: 1 [C] ALTE INFORMAŢII: Xaa este Nle, adică norleucină [ix] CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Xaa este Dap, adică diaminopropionic (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 6 (C) ALTE INFORMAŢII: Asn este Asn((î-D-2-deoxi-2-acetamido-Glc). în care Glc este glucopiranozil (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 şi 6 (C) ALTE INFORMAŢII: Nle şi Asn sunt legaţi împreună pentru a forma un prim ciclu. (ix) CARACTERIZARE: 595 600 RO 118297 Β1 (AJ DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată [B] LOCALIZARE: 2 şi 5 (CJ ALTE INFORMAŢII: Asp şi Oap sunt legaţi împreună pentru a forma un al doilea ciclu. 605 (xi) DESCRIERE SECVENŢEI: SECV. ID nr. 5:

Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 610 (2) INFORMAŢII PENTRU SECV. ID NR. 6 (i) CARACTERISTICILE SECVENŢEI : (A) LUNGIME: 6 aminoacizi (B) TIP: aminoacid 615 (C) Simplu catenar (D) TOPOLOGIE: biciclic (ii) TIP MOLECULĂ: peptidă 620 (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Xaa este Dap, adică diaminopropionic 625 (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 (C) ALTE INFORMAŢII: Asn este Asn(p-D-ribofuranozil). 630 (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 si 6 635 (C) ALTE INFORMAŢII: Asn şi Leu sunt legaţi împreună pentru a forma un prim ciclu. (ix) CARACTERIZARE: 640 (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată 645 650 655 660 665 670 675 RO 118297 Β1 (B) LOCALIZARE: 2 şi 5 (CJ ALTE INFORMAŢII: Asp şi Dap sunt legaţi împreună pentru a forma un al doilea ciclu. (xi] DESCRIERE SECVENŢEI : SECV. ID nr. 6: Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAŢII PENTRU SECV. ID NR. 7 (i) CARACTERISTICILE SECVENŢEI : (A) LUNGIME: 6 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) Simplu catenar (D) TOPOLOGIE: biciclic (ii) TIP MOLECULĂ: peptidă (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Xaa este Dap, adică diaminopropionic (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 (C) ALTE INFORMAŢII: Ser este Ser(p-D-ribofuranozil), (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 şi 6 (C) ALTE INFORMAŢII: Ser şi Leu sunt legaţi împreună pentru a forma un prim ciclu. (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 2 şi 5 680 685RO 118297 Β1 (C) ALTE INFORMAŢII: Asp şi Dap sunt legaţi împreună pentru a forma un al doilea ciclu. fxi) DESCRIERE SECVENŢEI : SECV. ID nr. 7: Ser Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAŢII PENTRU SECV. ID NR. 8 (i) CARACTERISTICILE SECVENŢEI : (A] LUNGIME: 6 aminoacizi (B) TIP: aminoacid CC) Simplu catenar (D) TOPOLOGIE, biciclic (ii) TIP MOLECULĂ: peptidă (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Xaa este Dap, adică diaminopropionic (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 (C) ALTE INFORMAŢII: Asn este Asn(p-D-arabinofuranozil), (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 şi 6 (C) ALTE INFORMAŢII: Asn şi Leu sunt legaţi împreună pentru a forma un prim ciclu. (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 2 şi 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Asp şi Dap sunt legaţi împreună pentru a forma un 690 695 700 705 710 715 720 725 730 735 740 745 750 755 760 RO 118297 Β1 al doilea ciclu. (xi) DESCRIERE SECVENŢEI : SECV. ID nr. 8: Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAŢII PENTRU SECV. ID NR. 9 (i) CARACTERISTICILE SECVENŢEI : (A) LUNGIME: 6 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) Simplu catenar CD) TOPOLOGIE: biciclic (îi) TIP MOLECULĂ: peptidă (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Xaa este Dap, adică diaminopropionic (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 (C) ALTE INFORMAŢII: Ser este Ser(p-L-arabinofuranozil), (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 şi 6 (C) ALTE INFORMAŢII: Ser şi Leu sunt legaţi împreună pentru a forma un prim ciclu. (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 2 şi 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Asp şi Dap sunt legaţi împreună pentru a forma un al doilea ciclu. 765 770RO 118297 Β1 (xi) DESCRIERE SECVENŢEI : SECV. ID nr. 9: Ser Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAŢII PENTRU SECV. ID NR. 10 (i] CARACTERISTICILE SECVENŢEI : (A) LUNGIME: 6 aminoacizi (B) TIP: aminoacid CC) Simplu catenar (DJ TOPOLOGIE: biciclic (ii] TIP MOLECULĂ: peptidă (ix] CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Xaa este Dap, adică diaminopropionic (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 (C) ALTE INFORMAŢII: Asn este Asn(p-D-manopiranozil), (ix] CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 şi 6 (C) ALTE INFORMAŢII: Asn şi Leu sunt legaţi împreună pentru a forma un prim ciclu. (ix] CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 2 şi 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Asp şi Dap sunt legaţi împreună pentru a forma un al doilea ciclu. 775 780 785 790 795 800 805 (Xi) DESCRIERE SECVENŢEI : SECV. ID nr. 10: 810 815 820 825 830 835 840 845 RO 118297 Β1

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAŢII PENTRU SECV. ID NR. 11 (i) CARACTERISTICILE SECVENŢEI : (A) LUNGIME: 6 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) Simplu catenar (D) TOPOLOGIE: biciclic (ii) TIP MOLECULĂ: peptidă (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Xaa este Dap, adică diaminopropionic (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 (C) ALTE INFORMAŢII: Ser este Ser(p-D-manopiranozil), (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 şi 6 (C) ALTE INFORMAŢII: Asn şi Leu sunt legaţi împreună pentru a forma un prim ciclu. (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 2 şi 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Asp şi Dap sunt legaţi împreună pentru a forma un al doilea ciclu. (xi) DESCRIERE SECVENŢEI : SECV. ID nr. 11: Ser Asp Trp Phe Xaa Leu 850 RO 118297 Β1 1 5 855 (2) INFORMAŢII PENTRU SECV. ID NR. 12 li) CARACTERISTICILE SECVENŢEI: (A) LUNGIME: 6 aminoacizi (B) TIP: aminoacid 860 (C) Simplu catenar (D) TOPOLOGIE: biciclic (ii) TIP MOLECULĂ: peptidă (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Xaa este Dap, adică diaminopropionic (ix) CARACTERIZARE: 865 870 (A) DENUMIRE/CHEE: Pozitie modificată (B) LOCALIZARE: 1 (C) ALTE INFORMAŢII: Asn este Asn(p-D-galatopiranozil), (ix) CARACTERIZARE: ' * (A) DENUMIRE/CHEE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 şi 6 (C) ALTE INFORMAŢII: Asn şi Leu sunt legaţi împreună pentru a forma un prim ciclu. (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 2 şi 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Asp şi Dap sunt legaţi împreună pentru a forma un al doilea ciclu. 875 880 885 890 (xi) DESCRIERE SECVENŢEI : SECV. ID nr. 12: Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 5 895 900 905 910 915 920 925 930 RO 118297 Β1 (2) INFORMAŢII PENTRU SECV. ID NR. 13 (i) CARACTERISTICILE SECVENŢEI : (A) LUNGIME: 6 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) Simplu catenar (D) TOPOLOGIE: biciclic [ii) TIP MOLECULĂ: peptidă (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Xaa este Dap, adică diaminopropionic (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 (C) ALTE INFORMAŢII: Ser este Ser(p-D-galactopiranozil). (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 şi 6 (C) ALTE INFORMAŢII: Ser şi Leu sunt legaţi împreună pentru a forma un prim ciclu. (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 2 şi 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Asp şi Dap sunt legaţi împreună pentru a forma un al doilea ciclu. (xi) DESCRIERE SECVENŢEI : SECV. ID nr. 13: Ser Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAŢII PENTRU SECV. ID NR. 14 935 940R0118297 Β1 (i) CARACTERISTICILE SECVENŢEI : (A) LUNGIME: 6 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) Simplu catenar (D) TOPOLOGIE: biciclic (ii] TIP MOLECULĂ: peptidă (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Xaa este Dap, adică diaminopropionic (ix] CARACTERIZARE: (A] DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B] LOCALIZARE: 1 (C] ALTE INFORMAŢII: Asn este Asn(p-D-glucuronopiranozil), (ix] CARACTERIZARE: (A] DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B] LOCALIZARE: 1 şi 6 (C] ALTE INFORMAŢII: Asn şi Leu sunt legaţi împreună pentru a forma un prim ciclu. (ix] CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 2 şi 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Asp şi Dap sunt legaţi Împreună pentru a forma un al doilea ciclu. (xi) DESCRIERE SECVENŢEI : SECV. ID nr. 14: Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 945 950 955 960 965 970 INFORMAŢII PENTRU SECV. ID NR. 15 (i) CARACTERISTICILE SECVENŢEI : (2] 975 980 985 990 995 1000 1005 1010 1015 1020 RO 118297 Β1 [A) LUNGIME: 6 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (CJ Simplu catenar (D) TOPOLOGIE: biciclic (ii) TIP MOLECULĂ: peptidă (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Xaa este Dap, adică diaminopropionic (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 (C) ALTE INFORMAŢII: Ser este Serip-D-glucuronopiranozil), (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 şi 6 (C) ALTE INFORMAŢII: Ser şi Leu sunt legaţi împreună pentru a forma un prim ciclu. (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 2 şi 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Asp şi Dap sunt legaţi împreună pentru a forma un al doilea ciclu. (xi) DESCRIERE SECVENŢEI : SECV. ID nr. 15: Ser Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAŢII PENTRU SECV. ID NR. 16 (i) CARACTERISTICILE SECVENŢEI : (A) LUNGIME: 6 aminoacizi 1025R0118297 Β1 (B) TIP: aminoacid (C] Simplu catenar {□) TOPOLOGIE: biciclic (ii) TIP MOLECULĂ: peptidă (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Xaa este Dap, adică diaminopropionic (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 (C) ALTE INFORMAŢII: Asn este Asn(l-deoxisorbitoH-il), (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 şi 6 (C) ALTE INFORMAŢII: Asn şi Leu sunt legaţi împreună pentru a forma un prim ciclu. (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 2 şi 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Asp şi Dap sunt legaţi împreună pentru a forma un al doilea ciclu. (xi) DESCRIERE SECVENŢEI : SECV. IO nr. 16: Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAŢII PENTRU SECV. ID NR. 17: (i) CARACTERISTICILE SECVENŢEI : 1030 1035 1040 1045 1050 1055 (A) LUNGIME: 6 aminoacizi (B) TIP: aminoacid 1060 1065 1070 1075 1080 1085 1090 1095 RO 118297 Β1 (C) Simplu catenar (D] TOPOLOGIE: biciclic (ii) TIP MOLECULA: peptidă (ix) CARACTERIZARE: [A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată CB) LOCALIZARE: 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Xaa este Dap, adică diaminopropionic (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 (C) ALTE INFORMAŢII: Asn este Asn[4-0Ţa-D-Glc)p-D-Glc], în care Glc este glucopiranozil (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 şi 6 (C) ALTE INFORMAŢII: Asn şi Leu sunt legaţi împreună pentru a forma un prim ciclu. (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 2 şi 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Asp şi Dap sunt legaţi împreună pentru a forma un al doilea ciclu. (xi) DESCRIERE SECVENŢEI : SECV. ID nr. 17: Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAŢII PENTRU SECV. ID NR. 18: (i) CARACTERISTICILE SECVENŢEI : (A) LUNGIME: 6 aminoacizi (B) TIP: aminoacid 1100 1105RO 118297 Β1 (C) Simplu catenar (D) TOPOLOGIE: biciclic (ii) TIP MOLECULĂ: peptidă (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Xaa este Dap, adică diaminopropionic (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 (C) ALTE INFORMAŢII: Asn este Asn[4O-(a-D-galactopiranozil)p-D-Glc]l în care Glc este glucopiranozil (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 şi 6 (C) ALTE INFORMAŢII: Asn şi Leu sunt legaţi împreună pentru a forma un prim ciclu. (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (BJ LOCALIZARE: 2 şi 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Asp şi Dap sunt legaţi împreună pentru a forma un al doilea ciclu. (xi) DESCRIERE SECVENŢEI : SECV. ID nr. 18: Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAŢII PENTRU SECV. ID NR. 19: (ij CARACTERISTICILE SECVENŢEI : (A) LUNGIME: 6 aminoacizi (B) TIP: aminoacid 1110 1115 1120 1125 1130 1135 1140 1145 1150 1155 1160 1165 1170 1175 RO 118297 Β1 (C) Simplu catenar (D) TOPOLOGIE: biciclic (ii] TIP MOLECULA: peptidă (ix) CARACTERIZARE: (A] DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B] LOCALIZARE: 5 (C] ALTE INFORMAŢII: Xaa este Dap, adică diaminopropionic (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 (C) ALTE INFORMAŢII: Asn este Asn[0-a-DT3lc-{1 -4H>aT>Glc-{1 -4Ţa-l>Glc-. în care Glc este glucopiranozil (ix] CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 şi 6 (C) ALTE INFORMAŢII: Asn şi Leu sunt legaţi împreună pentru a forma un prim ciclu. (ix] CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 2 şi 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Asp şi Dap sunt legaţi împreună pentru a forma un al doilea ciclu. (xi) DESCRIERE SECVENŢEI : SECV. ID nr. 19: Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAŢII PENTRU SECV. ID NR. 20: (i) CARACTERISTICILE SECVENŢEI : (A] LUNGIME: 6 aminoacizi (B] TIP: aminoacid 1180 1185R0118297 Β1 (C) Simplu catenar CD) TOPOLOGIE: biciclic. (ii) TIP MOLECULĂ: peptidă (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Xaa este Dap, adică diaminopropionic (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 (C) ALTE INFORMAŢII: Asn este Asn(D-2-deoxi-glucopiranozil-2-il), (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 şi 6 (C) ALTE INFORMAŢII: Asn şi Leu sunt legaţi împreună pentru a forma un prim ciclu. (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 2 şi 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Asp şi Dap sunt legaţi împreună pentru a forma un al doilea ciclu. (xi) DESCRIERE SECVENŢEI : SECV. ID nr. 20: Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 1190 1195 1200 1205 1210 1215 (2) INFORMAŢII PENTRU SECV. ID NR. 21: (i) CARACTERISTICILE SECVENŢEI: (A) LUNGIME: 6 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) Simplu catenar 1220 1225 1230 1235 1240 1245 1250 1255 RO 118297 Β1 CD] TOPOLOGIE: biciclic (ii) TIP MOLECULĂ: peptidă (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 (C) ALTE INFORMAŢII: Xaa este Dap[D(-)-chinil] (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Xaa este Dap, adică diaminopropionic (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 şi 6 (C) ALTE INFORMAŢII: Dap[D(-)-chinil] şi Leu sunt legaţi împreună pentru a forma un prim ciclu. (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 2 şi 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Asp şi Dap sunt legaţi împreună pentru a forma un al doilea ciclu. (xi) DESCRIERE SECVENŢEI : SECV. ID nr. 21: Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAŢII PENTRU SECV. ID NR. 22: (i) CARACTERISTICILE SECVENŢEI : (A) LUNGIME: 6 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) Simplu catenar (D) TOPOLOGIE: biciclic 1260 1265RO 118297 Β1 [ii] TIP MOLECULĂ: peptidă Cix] CARACTERIZARE: (A] DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată CB) LOCALIZARE: 1 (C) ALTE INFORMAŢII: Xaa este Dap[D-gluconil] (ix) CARACTERIZARE: (A] DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată CB) LOCALIZARE: 5 CC) ALTE INFORMAŢII: Xaa este Dap. adică diaminopropionic (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 şi 6 (C) ALTE INFORMAŢII: Dap[D-gluconil] şi Leu sunt legaţi împreună pentru a forma un prim ciclu. (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 2 şi 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Asp şi Dap sunt legaţi împreună pentru a forma un ai doilea ciclu. (xi) DESCRIERE SECVENŢEI : SECV. ID nr. 22: Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAŢII PENTRU SECV. ID NR. 23: (i) CARACTERISTICILE SECVENŢEI : (A) LUNGIME: 6 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) Simplu catenar (D) TOPOLOGIE: biciclic (ii) TIP MOLECULĂ: peptidă 1270 1275 1280 1285 1290 1295 1300 1305 1310 1315 1320 1325 1330 1335 1340 RO 118297 Β1 (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 (C) ALTE INFORMAŢII: Xaa este Dap[D-glucuril] (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Xaa este Dap, adică diaminopropionic (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 şi 6 (C) ALTE INFORMAŢII: Dap[D-glucuril] şi Leu sunt legaţi împreună pentru a forma un prim ciclu. (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (BJ LOCALIZARE: 2 şi 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Asp şi Dap sunt legaţi împreună pentru a forma un al doilea ciclu. (xi) DESCRIERE SECVENŢEI : SECV. ID nr. 23: Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAŢII PENTRU SECV. ID NR. 24: Ci) CARACTERISTICILE SECVENŢEI : (A) LUNGIME: 6 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) Simplu catenar (D) TOPOLOGIE: biciclic (ii) TIP MOLECULĂ: peptidă (ix) CARACTERIZARE: 1345 1350RO 118297 Β1 (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 (C) ALTE INFORMAŢII: Xaa este Dap(sulfobenzil) (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Xaa este Dap, adică diaminopropionic (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 şi 6 (C) ALTE INFORMAŢII: Dap(sulfobenzil) şi Leu sunt legaţi împreună pentru a forma un prim ciclu. (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 2 şi 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Asp şi Dap sunt legaţi împreună pentru a forma un al doilea ciclu. (xi) DESCRIERE SECVENŢEI: SECV. ID nr. 24: Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAŢII PENTRU SECV. ID NR. 25: (i) CARACTERISTICILE SECVENŢEI : (A) LUNGIME: 6 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) Simplu catenar (D) TOPOLOGIE: biciclic (ii) TIP MOLECULĂ: peptidă (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată 1355 1360 1365 1370 1375 1380 1385 1390 1395 1400 1405 1410 1415 1420 RO 118297 Β1 CB] LOCALIZARE: 1 CC] ALTE INFORMAŢII: Asn este Asn(sutfofenil) (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 5 (CJ ALTE INFORMAŢII: Xaa este Dap, adică diaminopropionic (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 şi 6 (C) ALTE INFORMAŢII: Asn şi Leu sunt legaţi împreună pentru a forma un prim ciclu. (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 2 şi 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Asp şi Dap sunt legaţi împreună pentru a forma un al doilea ciclu. (xi) DESCRIERE SECVENŢEI : SECV. ID nr. 25: Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAŢII PENTRU SECV. ID NR. 26: (i) CARACTERISTICILE SECVENŢEI : (A) LUNGIME: 6 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) Simplu catenar (D) TOPOLOGIE: biciclic (ii) TIP MOLECULĂ: peptidă (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 1425 1430RO 118297 Β1 (C) ALTE INFORMAŢII: Asn este Asn(p-L-Glc), în care Glc este glucopiranozil (ixî CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Xaa este Dap, adică diaminopropionic (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (BJ LOCALIZARE: 1 şi 6 (C) ALTE INFORMAŢII: Asn şi Leu sunt legate împreună pentru a forma un prim ciclu. (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 2 şi 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Asp şi Dap sunt legaţi împreună pentru a forma un al doilea ciclu. (xi) DESCRIERE SECVENŢEI : SECV. ID nr. 26: Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAŢII PENTRU SECV. ID NR. 27: (i) CARACTERISTICILE SECVENŢEI : (A) LUNGIME: 6 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) Simplu catenar (D) TOPOLOGIE: biciclic (ii) TIP MOLECULĂ: peptidă (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 (C) ALTE INFORMAŢII: Asn este Asn(p-0-2-deoxi-glucopiranoz~2-il) 1435 1440 1445 1450 1455 1460 1465 1470 RO 118297 Β1 (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 5 1475 (C) ALTE INFORMAŢII: Xaa este Dap, adică diaminopropionic (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 şi 6 1480 (C) ALTE INFORMAŢII: Asn şi Leu sunt legaţi împreună pentru a forma un prim ciclu. (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată 1485 (B) LOCALIZARE: 2 şi 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Asp şi Dap sunt legaţi împreună pentru a forma un al doilea ciclu. (xi) DESCRIERE SECVENŢEI : SECV. ID nr. 27: 1490

Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 1495 (2) INFORMAŢII PENTRU SECV. ID NR. 28: (i) CARACTERISTICILE SECVENŢEI : (A) LUNGIME: 6 aminoacizi 1500 (B) TIP: aminoacid (C) Simplu catenar (D) TOPOLOGIE: biciclic 1505 (ii) TIP MOLECULĂ: peptidă (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 1510 (C) ALTE INFORMAŢII: Asn este Asn(p-D-2-deoxi-manopiranoz-2-il) RO 118297 Β1 (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Xaa este Dap. adică diaminopropionic (ix] CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 şi 6 (C) ALTE INFORMAŢII: Asn şi Leu sunt legaţi împreună pentru a forma un prim ciclu. (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 2 şi 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Asp şi Dap sunt legaţi împreună pentru a forma un al doilea ciclu. (xi] DESCRIERE SECVENŢEI : SECV. ID nr. 28: Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAŢII PENTRU SECV. ID NR. 29: (i] CARACTERISTICILE SECVENŢEI : (A) LUNGIME: 6 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) Simplu catenar (D) TOPOLOGIE: biciclic (ii) TIP MOLECULĂ: peptidă (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 (C) ALTE INFORMAŢII: Asn este Asn(P-D-2-deoxi-galactopiranoz-2-il) 1515 1520 1525 1530 1535 1540 1545 (ix) CARACTERIZARE: 1550 1555 1560 1565 1570 1575 1580 1585 1590 RO 118297 Β1 (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Xaa este Dap, adică diaminopropionic (ix) CARACTERIZARE: (A] DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B] LOCALIZARE: 1 şi 6 (C] ALTE INFORMAŢII: Asn şi Leu sunt legaţi împreună pentru a forma un prim ciclu. (ix] CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 2 şi 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Asp şi Dap sunt legaţi împreună pentru a forma un al doilea ciclu. (xi) DESCRIERE SECVENŢEI : SECV. ID nr. 29: Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAŢII PENTRU SECV. ID NR. 30: (i) CARACTERISTICILE SECVENŢEI : (A) LUNGIME: 6 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) Simplu catenar CD) TOPOLOGIE: biciclic (ii) TIP MOLECULĂ: peptidă (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată CB) LOCALIZARE: 1 (C) ALTE INFORMAŢII: Asn este Asn(p-D-xilopiranozil) (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată RO 118297 Β1 (B) LOCALIZARE: 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Xaa este Dap, adică diaminopropionic (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 şi 6 (C) ALTE INFORMAŢII: Asn şi Leu sunt legaţi împreună pentru a forma un prim ciclu. [ix] CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 2 şi 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Asp şi Dap sunt legaţi împreună pentru a forma un al doilea ciclu. (xi) DESCRIERE SECVENŢEI : SECV. ID nr. 30: Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 [2] INFORMAŢII PENTRU SECV. ID NR. 31: [i] CARACTERISTICILE SECVENŢEI: (A) LUNGIME: 6 aminoacizi [B] TIP: aminoacid (C) Simplu catenar [D] TOPOLOGIE: biciclic (ii) TIP MOLECULĂ: peptidă (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 (C) ALTE INFORMAŢII: Asn este Asn(3-sulfopropinil) (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 5 1595 1600 1605 1610 1615 1620 1625 1630 1635 1640 1645 1650 1655 1660 1665 1670 RO 118297 Β1 (C) ALTE INFORMAŢII: Xaa este Dap, adică diaminopropionic (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 şi 6 (C) ALTE INFORMAŢII: Asn şi Leu sunt legaţi împreună pentru a forma un prim ciclu. (ix) CARACTERIZARE: (Al DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 2 şi 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Asp şi Dap sunt legaţi împreună pentru a forma un al doilea ciclu. (xi) DESCRIERE SECVENŢEI : SECV. ID nr. 27: Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAŢII PENTRU SECV. ID NR. 32: (i) CARACTERISTICILE SECVENŢEI : (A) LUNGIME: 6 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) Simplu catenar (D) TOPOLOGIE: biciclic (ii) TIP MOLECULĂ: peptidă (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată CB] LOCALIZARE: 1 (C) ALTE INFORMAŢII: Xaa este Dap(lizil) (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Xaa este Dap. adică diaminopropionic RO 118297 Β1 (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 şi 6 (C) ALTE INFORMAŢII: Dapţlizil) şi Leu sunt legaţi împreună pentru a forma un prim ciclu. (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEK: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 2 şi 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Asp şi Dap sunt legaţi împreună pentru a forma un al doilea ciclu. (xi) DESCRIERE SECVENŢEI: SECV. ID nr. 32: Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAŢII PENTRU SECV. ID NR. 33: (î) CARACTERISTICILE SECVENŢEI : (A) LUNGIME: 6 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) Simplu catenar (D) TOPOLOGIE: biciclic (ii) TIP MOLECULĂ: peptidă (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 (C) ALTE INFORMAŢII: Xaa este Dap(arginil) (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Xaa este Dap, adică diaminopropionic (ix) CARACTERIZARE: 1675 1680 1685 1690 1695 1700 1705 1710 1715 1720 1725 1730 1735 1740 1745 1750 1755 RO 118297 Β1 (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 şi 6 (C) ALTE INFORMAŢII: Dap(arginil) şi Leu sunt legaţi împreună pentru a forma un prim ciclu. (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 2 şi 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Asp şi Dap sunt legaţi împreună pentru a forma al doilea ciclu. (xi) DESCRIERE SECVENŢEI: SECV. ID nr. 33: Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAŢII PENTRU SECV. ID NR. 34: (0 CARACTERISTICILE SECVENŢEI : (A] LUNGIME: 6 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) Simplu catenar (D] TOPOLOGIE, biciclic (ii) TIP MOLECULĂ: peptidă (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (BJ LOCALIZARE: 1 (C) ALTE INFORMAŢII: Xaa este Dap(4-0-p-D-galactopiranozil) (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Xaa este Dap, adică diaminopropionic (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificata R0118297 Β1 (B) LOCALIZARE: 1 şi 6 (C) ALTE INFORMAŢII: 0ap(4-0-p-D-galactopiranozil) şi Leu sunt legaţi împreună pentru a forma un prim ciclu. (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE; Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 2 şi 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Asp şi Dap sunt legaţi împreună pentru a forma un al doilea ciclu. (xi) DESCRIERE SECVENŢEI : SECV. ID nr. 33: Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) INFORMAŢII PENTRU SECV. ID NR. 35: (i) CARACTERISTICILE SECVENŢEI : (A) LUNGIME: 6 aminoacizi (BJ TIP: aminoacid (C) Simplu catenar (D) TOPOLOGIE: biciclic (ii) TIP MOLECULĂ: peptidă (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 1 (C) ALTE INFORMAŢII: Asn este Asn(2-deoxi-2-trifluoroacetamido-p-D-Glc) în care Glc glucopiranozil) (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată (B) LOCALIZARE: 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Xaa este Dap, adică diaminopropionic (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată 1760 1765 1770 1775 1780 1785 1790 1795 R0118297 Β1 (B) LOCALIZARE: 1 şi 6 1800 CC} ALTE INFORMAŢII: Asn şi Leu sunt legaţi împreună pentru a forma un prim ciclu. (ix) CARACTERIZARE: (A) DENUMIRE/CHEIE: Poziţie modificată 1805 (B) LOCALIZARE: 2 şi 5 (C) ALTE INFORMAŢII: Asp şi Dap sunt legaţi împreună pentru a forma un al doilea ciclu.

[xi] DESCRIERE SECVENŢEI : SECV. ID nr. 35: 1810

Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5

Claims (13)

1. R0118297 Β1 Revendicări 1. Peptide biciclice, cu structura corespunzătoare formulei generale I: 1815 »· \i » CH-X:- CH-X3 (CH,),, i y i j (CHj). CH-X,-CH -X, /* * t / CH I X« i I iCH 3 X 1820 (I) 1825 caracterizate prin aceea că X,, X2, X3, X4, Xg şi aceiaşi sau diferiţi, reprezintă o grupare -NR’CO- sau -CONR’-, în care R’ este H sau alchil Cw; Y reprezintă o grupare aleasă dintre -NRCO-, -CONR- sau -SS-, în care R este H sau alchil C^; cel puţin una dintre grupările R,, R2, R3 şi R4> aceleaşi sau diferite, este hidrofilăm, şi grupările remanente sunt hidrofobe, iar m şi n, aceiaşi sau diferiţi, sunt, fiecare, un număr întreg din intervalul 1 ...4.
2. 2. Peptide biciclice, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că grupările hidrofobe se aleg separat dintre: a) grupări corespunzătoare CnC^, în care n = 0,1,...4; b) grupări alchil, lineare sau ramificate, corespunzând formulei structurale CnH^-UW, în care n= 1 ...4; U=0, COO, CONH, S iar W=grupări alchil-, arii- sau alchilaril, conţinând 1...15 atomi de carbon; c) (CH2)n-CeH3-A-B, în care n=0,1 ,...3; A şi B, plasaţi în una dintre poziţiile orto, meta sau para, aceiaşi sau diferiţi, reprezintă H, halogen, OR, NHR, NR2, CH3, SR, în care R este o grupare alchil-, arii- sau alchilaril, cu mai puţin de 10 atomi de carbon, d) (CH2)n-C6H10R\ în care n=0,1,...3 şi R’=H, alchil 0,.3; e) (CH2)n-heterociclu, în care n=0,1,...3, şi, prin termenul “heterociclu”, se înţelege: imidazolil-2-il, indolil-3-il, furanil-3-il, piridil-3-il, imidazolil-3-il; f) o grupare-(CH2)s-, în care s=3, 4, eventual OH-substituită sau condensată cu o grupare aromatică, care ciclizează cu una din cele două grupări X,^ adiacente, pentru a se obţine partea de lanţ de prolină, hidroxiproiină, acid octahidroindol-2-carboxilic, acid tetra-hidroizochinolinic; g) porţiunea de catenă laterală a unui aminoacid natural hidrofob; h) porţiunea de catenă laterală a unui aminoacid natural hidrofil, corespunzător substituit, în scopul de a-l face hidrofob; j) porţiunea de catenă laterală a unor aminoacizi nenatural hidrofobi aleşi din grupul constând din: norleucină, norvalină, aloizoleucină, ciclohexilglicină(Chg), acid a-amino-n-buti-ric (Aba), ciclohexilalanină(Cha), acid aminofenilbutiric (Eba), fenilalanină mono- şi disubsti-tuită în poziţiile orto, meta şi para, ale ciclului benzenic, cu una sau mai multe dintre următoarele grupări: alchil C^, alcoxi C110, halogen, β-2-tienilalanină, β-3-tienilalanină, β-2-fura-nilalanină, β-3-furanilalanină, β-2-piridilalanină, β-3-piridilalanină, β-4-piridilalanină, β-(1-η3ί-til)alanină, β-(2-naftil)alanină, derivaţi O-alchilaţi de serină, treonină, tirozină, S-alchil ciste-ină, S-alchil homocisteină, N-alchillizină, N-alchilomitină, acid N-alchil 2,3-diaminopropionic.
3. 3. Peptide biciclice, conform revendicării 2, caracterizate prin aceea că porţiunea de catenă laterală a unui aminoacid hidrofob, menţionată la punctul g), este porţiunea de catenă laterală a unui aminoacid ales din grupul constând din glicină, alanină, valină, leucină, izoleucină, metionină, fenilalanină, tirozină, triptofan, prolină, histidină, asparagină, glutamină. 1830 1835 1840 1845 1850 1855 1860 RO 118297 Β1
4. 4. Peptide biciclice, conform revendicării 2, caracterizate prin aceea că porţiunea de catenă laterală a unui aminoacid hidrofil, substituită corespunzător pentru a o face hidro- 1865 fobă, menţionată la punctul h) este catena laterală a unui lanţ de aminoacid ales din grupul constând din serină, treonină, cisteină, acid aspartic, acid glutamic, acid f-carboxiglutamic, arginină, omitină, lizină.
5. 5. Peptide biciclice, conform revendicării 2, caracterizate prin aceea că grupările hidrofile sunt alese din grupul L-Q, în care L este o legătură chimică sau o grupare alchil 1870 0,.6, liniară sau ramificată, iar Q este ales din grupul constând din: i) hidroxil, amino, guanidină, carboxil, sulfat, fosfat, fosfonat, ii) o catenă alchil C^, liniară sau ramificată, conţinând una sau mai multe grupări hidroxil, amino, guanidino, carboxil, sulfat, fosfat; iii) o grupare aromatică mono-, di- sau trisubstituită în poziţia orto, meta, para cu hi-1875 droxil, amino, guanidino, carboxil, sulfat, fosfat, iv) o grupă M, OM, CONHM, NHCOM, în care M este o grupare hidrofilă; v) o grupare hidrofilă, conform punctelor i)...iv) protejată cu grupări care sunt biologic hidrolizate, reformându-se o grupare hidrofilă.
6. 6. Peptide biciclice, conform revendicării 5, caracterizate prin aceea că gruparea 1880 hidrofilă M este aleasă din grupul constând din: i) resturi glicozidice, eventual mono-, di- sau tri-substituite; ii) catene alchil lineare sau ciclice, cuprinzând una sau mai multe grupări hidroxil, amino, guanidino, carboxil, sulfat, fosfonat şi fosfat.
7. 7. Peptide biciclice, conform revendicării 6, caracterizate prin aceea că resturile gli-1885 cozidice sunt alese dintr-un grup constând din hexoze sau pentoze ale seriilor D sau L, în configuraţie a sau β, alese din grupul în care: toţi atomii de carbon sunt legaţi de o grupare hidroxilică liberă sau protejată; unul sau mai mulţi hidroxili sunt substituiţi cu: H, o grupare amino sau acilamino; atomii C6 ai hexozelor şi Cs ai pentozelor fac parte dintr-o grupare car-boxilică, şi în care eventual prezintă 2 sau 3 unităţi glicozidice care sunt legate printr-o legă-1890 tură glicozidică cu configuraţie a sau β.
8. 8. Peptide biciclice, conform revendicării 7, caracterizate prin aceea că hexozele şi pentozele sunt alese din grupul constând din: D- sau L-riboză, D- sau L-arabinoză, D- sau L-xiloză, D- sau L-lixoză, D- sau L-aloză, D- sau L-altroză, D- sau L-glucoză, D- sau L-ma-noză, D- sau L-guloză, D- sau L-idoză, D- sau L-galactoză, D- sau L-taloză, D- sau L-alu- 1895 loză, D- sau L-fructoză, D- sau L-sorboză, D- sau L-tagatoză; 5-deoxi-D- sau L-arabinoză, 2-deoxi-D- sau L-glucoză, 2-deoxi-D sau L-galactoză, 2-deoxi-D- sau L-arabinoză, 2-deoxi-D- sau L-riboză, D- sau L-fucoză, D- sau L-ramnoză; D-glucozamină, D-manozamină, D-ga-lactozamină, daunosamină, acosamină şi derivaţi N-acilaţi ai acestora cu acizi graşi inferiori, de exemplu având un rest N-formilic, acetilic, propionilic, butiric, acid glucuronic, acid galac-1900 turanic, celobioză, lactoză, maltoză, D-lactozamină, celotrioză, maltotrioză; tris(hidroximetil) metil, D- sau L-arabitol, D- sau L-eritrol, D- sau L-perseitol, D- sau L-ribitol, D- sau L-sorbitol, D- sau L-xilitol; sau acei ce derivă din rest de acid tartric, acid glutaric, acid gluconic, bicină, acid quinic, acid mucic, acid glucozaminic.
9. 9. Peptide biciclice, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că atunci când 1905 una sau ambele grupări R, şi R4 sunt hidrofile, ambele grupări R2 şi R3 sunt hidrofobe şi invers.
10. 10. Peptide biciclice, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că sunt: i) ciclo([Asn$-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo^-5p))(SECV. ID Nr.1); ii) ciclo([Ser$-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo^^))(SECV. ID Nr.2); 1910 iii) ciclo([Asn$-D-2-deoxi-2-amino-Glc)-Asp-T rp-Phe-Dap-Leu] αοΙο(2β-5β))(8ΕΟ\Λ ID Nr.3); RO 118297 Β1 iv) ciclo([AsnO-D-2-deoxi-2-acetamido-Glc)-Asp-Tip-Phe-Dap-Leu]ciclo(23-5P)) (SECV. ID Nr.4); v) ciclo([Nle-Asp-Trp-Phe-Dap-Asn(P-D-2-deoxi-2-acetamido-Glc) - αοΙο(2β-5β)) (SECV. ID Nr.5); vi) ciclo([Asn(p-D-ribofuranozil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] ciclo (2β-5β))(8Ε0ν. ID Nr.6); vii) άοΙο([8ΘΓ(β-0-πΙχ)ίυΓ3ηοζΠ)-Αδρ-Τφ-ΡΙΐΘ-θ3ρ-1-Θΐι] ciclo (2β-5β))(δΕ0ν. ID Nr.7); viii) ciclo([Asn(β-L-arabinofuranozil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] αοΙο(2β-5β))(δΕ0ν. ID Nr.8); ix) ciclo([Ser$-L-arabinofuranozil)-Asp^p-Phe-Dap-Leu] οΐοΙο(2β-5β))(δΕθν. ID Nr.9); x) ciclo([Asn$-D-manopiranozil)-AspOYp-Phe-Dap-Leu]ciclo^^))(SECV.IDNr.10); xi) ciclo([Ser$-D-manopiranozil)-Asp^p-Phe-Dap-Leu] ciclo (2β-5β)) (SECV. ID Nr.11); xii) ciclo([Asn$-D-galactopiranozil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] οΐοΐο(2β-5β)) (SECV. ID Nr.12); xiii) οΐοΙοίΙδΘΓίβ-Ο-ρβΙβοΙορίΓβηοζίΟ-Αδρ-Τφ-ΡΙίθ-Οβρ^βυ] α'οΙο(2β-5β)) (SECV. ID Nr.13); xiv) ciclo([Asn$-D-glucuronopiranozil)-Asp^p-Phe-Dap-Leu] οίοΐο(2β-5β)) (SECV. ID Nr.14); xv) οίοΙοΑδθΓίβ-ϋ-ρΙιιαιΐΌηορίΓβηοζίΟ-Αδρ-Τφ-ΡΐΊθ-Οβρ-Ι-οιι] άοΙο(2β-5β)) (SECV. ID Nr.15); xvi) ciclo([Asn(1-deoxi-sorbitol-1-il)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] οΐοΙο(2β-5β)) (SECV. ID Nr.16); xvii) ciclo([Asn[(4-0-(a-D-Glc^-D-Glc)]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo^-^))(SECV. ID Nr.17); xviii) ciclo([Asn[4-0-(a-D-galactopiranozi^-D-Glc)]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo (2β-5β))(δΕ^. ID Nr.18); xix) ciclo([Asn[0-a-D-Glc-(1 -4)-0-a-D-Glc-(1 -4)-a-D-Glc]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu] ciclo(2p-5p))(SECV. ID Nr.19); xx) άοΙο([Α8η[0-2-ΡΘθχΐ-ρΙιιοορΐΓ3ηοζ-2-ΐΙ)-Α8ρ-Τφ-ΡΙιβ-θ3ρ-Ι_Θΐι]οίοΙο(2β-5β)) (SECV. ID Nr.20); xxi) οΐοΙο([ϋ3ρ[0(-)-οΙιΐηΐΙ]-Α8ρ-Τφ-ΡΙΐΘ-θ3ρ-ίΘυ]οΐοΙο(2β-5β))(δΕϋν. ID Nr.21); xxii) οΐοΙο([θ3ρ[0-ρΙυοοηΐΙ]-Α8ρ-Τφ-Ρήβ-θ3ρ-ίβυ]αοΙο(2β-5β))(8Εϋν. ID Nr.22); xxiii) αοΙο([θ3ρ[0-ρΙιιαιιϋ]-Α8ρ-Τφ-ΡΐΊθ-θ3ρ-Ι_θΐι]-άοΙο(2β-5β))(8Εΰν. ID Nr.23); xxiv) ciclo([Dap(2-sulfo-benzoil)-Asp^p-Phe-Dap-Leu]-ciclo (2β-5β))(δΕϋν. ID Nr.24); xxv) άοΙο([Α8η(4-8υΙίο-ίθηίΙ)-Α8ρ-Τφ-ΡΙΐθ-θ3ρ-Ι_Θΐι]-οΐοΙο(2β-5β))(δΕϋν. ID Nr.25); xxvi) αοΙο([Α8η(β-1_-βΙο)-Α8ρ-Τφ-ΡΙιβ-θ3ρ-1_Θυ]-άοΙο(2β-5β))(8Εΰν. ID Nr.26); xxvii) οΐοΙο([Α8η(β-0-2^Θθχΐ-ρΙυοορίΓ3ηοζ-2-Η)-Α8ρ*Τφ-ΡΐΊθ-θ3ρ-ίΘυ]οΐοΙο(2β-5β)) (SECV. ID Nr.27); xxviii) ciclo([Asn(β-D-2-deoxi-manopiranoz-2-il)-Asp-Tφ-Phe-Dap-Leu]ciclo(2β-5β)) (SECV. ID Nr.28); xxix) ciclo([Asn(D-2-deoxi-galactopiranoz-2-il)-Asp-Tφ-Phe-Dap-Leu]ciclo(2β-5β)) (SECV. ID Nr.29); xxx) αοΙο([Α8η(β-0-χϊΙορϊΓ3ηοζΐΙ)-Α8ρ-Τφ-ΡΐΊΘ-θ3ρ-Ι-θυ] άοΙο(2β-5β)) (SECV. ID Nr.30); xxxi) ciclo([Asn(3-sulfo-propionil)-Asp^p-Phe-Dap-Leu]ciclo (2β-5β))(δΕϋν. ID Nr.31); 1915 1920 1925 1930 1935 1940 1945 1950 1955 RO 118297 Β1 xxxii) ciclo([Dap(Lizil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p))(SECV. ID Nr.32); xxxiii) ciclo([Dap(Arginil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo^^))(SECV. ID Nr.33); xxxiv) ciclo([Dap(4-0^-D-galactopiranozil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo(2p-5p)) (SECV. ID Nr.34); xxxv) ciclo([Asn(2-deoxi-2-trifluoroacetamido^-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciclo (2β-5β))(δΕ0ν. ID Nr.35).
11. 11. Peptide biciclice, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că au acţiune de antagonişti ai tahikininelor.
12. 12. Compoziţie farmaceutică, caracterizată prin aceea că aceasta conţine ca principiu activ cantităţi eficiente terapeutic de peptide biciclice definite în revendicarea 1, alături de materiale-suport acceptabile farmaceutic.
13. 13. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 12, caracterizată prin aceea că se administrează în doze cuprinse între 0,1 şi 10 mg principiu activ per kg greutate corporală, pentru tratamentul artritei, astmului, inflamaţiilor, dezvoltării tumorale, hipermotilităţii gastro-intestinale, bolii lui Huntington, nevritelor, nevralgiilor, hemicraniei, hipertensiunii, incontinenţei urinare, urticariei, simptomelor de sindrom carcinoid, răcelilor. 1960 1965 1970 1975 Preşedintele comisiei de examinare: biochim. Creţu Adina Examinator: biochim. Eremia Laura

    Editare şi tehnoredactare computerizată - OSIM Tipărit la: Oficiul de Stat pentru Invenţii şi Mărci