HU222051B1 - Biciklusos tachikinin antagonisták, eljárás előállításukra és alkalmazásuk - Google Patents
Biciklusos tachikinin antagonisták, eljárás előállításukra és alkalmazásuk Download PDFInfo
- Publication number
- HU222051B1 HU222051B1 HU9801835A HUP9801835A HU222051B1 HU 222051 B1 HU222051 B1 HU 222051B1 HU 9801835 A HU9801835 A HU 9801835A HU P9801835 A HUP9801835 A HU P9801835A HU 222051 B1 HU222051 B1 HU 222051B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cyclo
- seq
- asp
- dap
- leu
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title description 44
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 title description 6
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 67
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims abstract description 4
- 206010052402 Gastrointestinal hypermotility Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims abstract description 3
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 106
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 103
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 82
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 82
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 82
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 41
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 37
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 35
- -1 bicyclic compound Chemical class 0.000 claims description 31
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 4
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N L-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 4
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 claims description 4
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 claims description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 3
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000003550 alpha-D-galactosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 3
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims description 3
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- RXZQHZDTHUUJQJ-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-3-(furan-2-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CO1 RXZQHZDTHUUJQJ-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- PDRJLZDUOULRHE-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-pyridin-2-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=N1 PDRJLZDUOULRHE-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- DFZVZEMNPGABKO-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CN=C1 DFZVZEMNPGABKO-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- VOIZSAUUYAGTMS-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-3-thiophen-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CSC=1 VOIZSAUUYAGTMS-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- FQFVANSXYKWQOT-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-pyridin-4-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=NC=C1 FQFVANSXYKWQOT-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- PNIWLNAGKUGXDO-LNCRCTFVSA-N (2s,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r)-5-amino-4,6-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](N)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 PNIWLNAGKUGXDO-LNCRCTFVSA-N 0.000 claims description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 claims description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-CBPJZXOFSA-N 2-amino-2-deoxy-D-mannopyranose Chemical compound N[C@@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-CBPJZXOFSA-N 0.000 claims description 2
- UBXUDSPYIGPGGP-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-phenylbutanoate Chemical compound CCC(N)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 UBXUDSPYIGPGGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 32-alpha-galactosyl-3-alpha-galactosyl-galactose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(CO)OC(O)C2O)O)OC(CO)C1O DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BBMKQGIZNKEDOX-UHFFFAOYSA-N D-Acosamin Natural products CC1OC(O)CC(N)C1O BBMKQGIZNKEDOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 claims description 2
- RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N D-maltotriose Natural products OC1C(O)C(OC(C(O)CO)C(O)C(O)C=O)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 claims description 2
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N L-allo-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-DHVFOXMCSA-N L-galactose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DHVFOXMCSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-ZZWDRFIYSA-N L-glucose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-ZZWDRFIYSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QRXFDPRISA-N L-gulose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QRXFDPRISA-N 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-ZNVMLXAYSA-N L-idopyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-ZNVMLXAYSA-N 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- BJHIKXHVCXFQLS-ZXEDONINSA-N L-psicose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-ZXEDONINSA-N 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)=O FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 claims description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- WPJRFCZKZXBUNI-KVQBGUIXSA-N acosamine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](N)CC=O WPJRFCZKZXBUNI-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- GZCGUPFRVQAUEE-AZGQCCRYSA-N aldehydo-L-altrose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-AZGQCCRYSA-N 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-YUPRTTJUSA-N aldehydo-L-lyxose Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-YUPRTTJUSA-N 0.000 claims description 2
- PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N aldehydo-L-rhamnose Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-MROZADKFSA-N aldehydo-L-ribose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-MROZADKFSA-N 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-WISUUJSJSA-N aldehydo-L-xylose Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WISUUJSJSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195726 aldehydo-L-xylose Natural products 0.000 claims description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- WTOFYLAWDLQMBZ-LURJTMIESA-N beta(2-thienyl)alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- WPJRFCZKZXBUNI-HCWXCVPCSA-N daunosamine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](N)CC=O WPJRFCZKZXBUNI-HCWXCVPCSA-N 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N mannotriose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)C(O)C1O FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 2
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002994 phenylalanines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 claims description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003667 tyrosine derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N β-1,4-galactotrioside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@@H](O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims 4
- SHZGCJCMOBCMKK-PQMKYFCFSA-N L-Fucose Natural products C[C@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-PQMKYFCFSA-N 0.000 claims 2
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 claims 2
- ZAFNLUPTKPOREL-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-3-(furan-3-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC=1C=COC=1 ZAFNLUPTKPOREL-LURJTMIESA-N 0.000 claims 1
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N 0.000 claims 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-JFNONXLTSA-N L-mannopyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-JFNONXLTSA-N 0.000 claims 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GZCGUPFRVQAUEE-MOJAZDJTSA-N aldehydo-L-allose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-MOJAZDJTSA-N 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N alpha-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 claims 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- 150000003355 serines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims 1
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 abstract description 8
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 abstract description 8
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 abstract description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 5
- 230000008602 contraction Effects 0.000 abstract description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 abstract description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 abstract description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 abstract description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 abstract description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 abstract description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 abstract 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 abstract 1
- PUYOAVGNCWPANW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 4-aminobenzoate Chemical compound CC(C)COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 PUYOAVGNCWPANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 51
- YSFQIJDACSFIOH-UHFFFAOYSA-N 2,2-diaminopropanoic acid Chemical group CC(N)(N)C(O)=O YSFQIJDACSFIOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 35
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 33
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 29
- FANGHKQYFPYDNB-UBHSHLNASA-N Asn-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N FANGHKQYFPYDNB-UBHSHLNASA-N 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CXEFNHOVIIDHFU-IHPCNDPISA-N Asp-Trp-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N CXEFNHOVIIDHFU-IHPCNDPISA-N 0.000 description 9
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- NJSPTZXVPZDRCU-UBHSHLNASA-N Ser-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N NJSPTZXVPZDRCU-UBHSHLNASA-N 0.000 description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 3
- JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001488 beta-D-galactosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MGHMWKZOLAAOTD-DEOSSOPVSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(=O)O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 MGHMWKZOLAAOTD-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- PKAUMAVONPSDRW-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 PKAUMAVONPSDRW-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- YLVSTHFZZCHRCL-ORUZXOCWSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]am Chemical compound CSCC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YLVSTHFZZCHRCL-ORUZXOCWSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SFRDXVJWXWOTEW-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)CO SFRDXVJWXWOTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 description 1
- 125000003535 D-glucopyranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-BXKVDMCESA-N L-mannitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-BXKVDMCESA-N 0.000 description 1
- 229930182842 L-mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- 206010038731 Respiratory tract irritation Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046464 Urethral spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-VANKVMQKSA-N aldehydo-L-glucose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-VANKVMQKSA-N 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N beta-D-ribose Chemical group OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-ZWSAEMDYSA-N cellotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](OC(O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-ZWSAEMDYSA-N 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 125000005640 glucopyranosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003563 glycoside group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- BJHIKXHVCXFQLS-LFRDXLMFSA-N keto-L-tagatose Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-LFRDXLMFSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 108010010478 neurokinin A(4-10) Proteins 0.000 description 1
- CQYBNXGHMBNGCG-RNJXMRFFSA-N octahydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCC[C@H]2N[C@H](C(=O)O)C[C@@H]21 CQYBNXGHMBNGCG-RNJXMRFFSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical group 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003354 serine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/22—Tachykinins, e.g. Eledoisins, Substance P; Related peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
A találmány új (I) általános képletű vegyületekre, ezek előállításáraés e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. Az(I) képletben X1, X2, X3, X4, X5 és X6 azonosak vagy különbözők, ésjelentésük –NR'CO– vagy –CONR'– általános képletű csoport, ahol R'hidrogénato- mot vagy 1–3 szénatomos alkilcsoportot jelent; Yjelentése –NRCO–, CONR–, vagy –SS– általános képletű csoport, ahol Rhidrogénatomot vagy 1–3 szénatomos al- kilcsoportot jelent; R1, R2, R3és R4 csoportok azonosak vagy különbözők, és legalább egyikükhidrofil, míg a többi csoportok hidrofóbok; m és n értéke azonos vagykülönböző, és jelentésük 1, 2, 3 vagy 4. A találmány szerintivegyületek a neurokinin A (NKA)-receptorral agonistaként vagyantagonistaként, főként anta- gonistaként lépnek kölcsönhatásba.Intravénás adagolás után altatott egerekben a húgyhólyagnak valamilyenantago- nista által kiváltott összehúzódását gátolják. A sima izomzattúlzott összehúzódását gátló hatások alapján a találmány szerintihatóanyagok (illetve a találmány szerinti vegyületeket hatóanyagkénttartalmazó gyógyászati készítmények), ízületi gyulladás, asztma,daganatnövekedés, a gyomor-bél csatorna túlzott mozgékonysága,ideggyulladás, idegfájdalmak, féloldali fejfájások (migrén), magasvérnyomás, vizelet-visszatartás elégtelensége, csalánkiütés, influenzaés nátha kezelésében alkalmazhatók. ŕ
Description
A találmány szerinti vegyületek a neurokinin A (NKA)-receptorral agonistaként vagy antagonistaként, főként antagonistaként lépnek kölcsönhatásba. Intravénás adagolás után altatott egerekben a húgyhólyagnak valamilyen antagonista által kiváltott összehúzódását gátolják. A sima izomzat túlzott összehúzódását gátló hatások alapján a találmány szerinti hatóanyagok (illetve a találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények), ízületi gyulladás, asztma, daganatnövekedés, a gyomor-bél csatorna túlzott mozgékonysága, ideggyulladás, idegfájdalmak, féloldali fejfájások (migrén), magas vérnyomás, vizeletvisszatartás elégtelensége, csalánkiütés, influenza és nátha kezelésében alkalmazhatók.
2 /R2
CH-X2— CH-X3-CH *1
KH2)n
Y
Wm
X4 /CH-Xs-CH-XgCH 3 \ r3 (i)
HU 222 051 B1
A leírás terjedelme 20 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 222 051 Β1
A találmány új biciklusos, tachikininantagonista hatású vegyületekre, ezek előállítására, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
A tachikinin-NK2-receptor az emlősök perifériás (kerületi) idegrendszerében széles körben elteijedt. Az NK2 receptor szelektív stimulálása által kiváltott, többféle hatás egyike a sima izomzat összehúzódása (kontrakciója). Ebből következik, hogy az NK2 receptor antagonistái olyan hatóanyagoknak tekinthetők, amelyek segítségével a sima izomzat túlzott összehúzódása (hiperkontrakciója) bármely olyan kóros állapotban megszüntethető, ahol a tachikininek felszabadulása a megfelelő betegség bekövetkezésében szerepet játszik. Közelebbről az asztma bronchusgörcsös komponense, a köhögés, tüdőirritációk, a húgyhólyag és a húgycső helyi görcsei a hólyaggyulladás során, továbbá fertőzések és vesegörcsök (vesekólika) olyan állapotoknak tekinthetők, ahol az NK2 receptor antagonistáinak az adagolása hatásos lehet [A. L. Magnan és munkatársai: Neuropeptides 24, 199 (1993)]. Olyan vegyületek, amelyek a tachikininek antagonistáiként hatnak - különösen a neurokinin A - az irodalomból jól ismertek. Ezek között különösen érdekesek a gyűrűs vegyületek [B. J. Williams és munkatársai: J. Med. Chem. 36, 2 (1993)]. Megállapították, hogy gyűrűs pszeudopeptidek, és különösen biciklusos hexapeptidek esetében [L. Quartars és munkatársai: J. Med. Chem. 37, 27 (1994); illetve WO 93/21227 számon közzétett PCT nemzetközi szabadalmi bejelentés] a tachikinin-NK2-receptoron kifejtett erős antagonista hatás alapvető követelménye a vegyület lipofilitása. Meglepő módon azt találtuk, hogy a fentebb idézett irodalomban leírt vegyületekhez szerkezeti szempontból hasonló anyagok, amelyek azonban legalább egy hidrofil csoportot is tartalmaznak, in vitro körülmények között nemcsak megtartják erős affinitásukat, hanem in vivő körülmények között farmakológiai hatásuk még erősödik is azon megfelelő vegyületekhez képest, amelyek hidrofil csoportot nem tartalmaznak.
Ez annál inkább meglepő, ha figyelembe vesszük, hogy antagonista tulajdonságokkal rendelkező monociklusos peptidek farmakológiai hatásai - amelyek a tachikininekhez hasonlítanak - nem erősödnek, ha a gyűrűs szerkezeti egységbe hidrofil csoportokat vezetünk be [Int. J. Peptide Protein Rés. 44, 105-111 (1984)].
Mindezek alapján a találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű, új vegyületek, ahol
Xb X2, X3, X4, X5 és X6 azonosak vagy különbözők, és jelentésük -NR’CO- vagy -CONR’általános képletű csoport, ahol R’ hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent;
Y jelentése -NRCO-, CONR-, vagy -SS- általános képletű csoport, ahol R hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent;
Rj, R2, R3 és R4 csoportok azonosak vagy különbözők, és legalább egyikük hidrofil, míg a többi csoportok hidrofóbok;
m és n értéke azonos vagy különböző, és jelentésük 1,2, 3 vagy 4.
A találmány a fenti vegyületek előállítási eljárására, valamint a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre is vonatkozik.
Az előzőekben kifejtett (I) általános képletet úgy tekintjük, mint amely a találmány szerinti biciklusos peptidek reális térbeli szerkezetét legjobban szemlélteti. Azonban a következő (la) általános képletet is [amely kémiai nyelven szólva az (I) általános képlettel azonos] azzal a céllal adjuk meg, hogy az alábbiakban és a példákban kémiai nevükkel leírt vegyületek megértését egyszerűsítsük, különösen az Xj-től Χή-ig terjedő csoportok és Y csoport (egységek) vonatkozásában.
Az Xj-től X6-ig terjedő csoportok és az Y csoport ténylegesen a peptid formális, N-tenninálisától C-terminálisáig tartó aminosavszekvenciának megfelelően definiáltak - amint az lineáris szerkezettel szemléltethető - ennélfogva az (la) általános képlet leolvasása alapján a példákban közölt lineáris szerkezet megértésében nem merülnek fel nehézségek.
Amint látható, a fentebb leírt (I) általános képletű vegyületek királis centrumokat tartalmaznak; nyilvánvaló, hogy a találmány a különböző enantiomerekre is vonatkozik.
A hidrofób csoportok közelebbről az alábbi csoportok közül választhatók:
a) C„H2n+1 összetételű csoportok, ahol n értéke 0, 1,2,3 vagy 4;
b) CnH2n-U-W általános képletnek megfelelő, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportok, ahol n értéke 1, 2, 3 vagy 4; U jelentése O, COO, CONH, S csoport; és W jelentése 1-15 szénatomot tartalmazó alkil-, aril- vagy alkil-aril-csoport;
c) (CH2)n-C6H3-A-B általános képletű csoport, ahol: n értéke 0, 1, 2 vagy 3; A és B azonosak vagy különbözők, az orto-, méta- vagy parahelyzetben egyaránt kapcsolódhatnak, és jelentésük: hidrogén- vagy halogénatom; OR, NHR, NR2, CH3 vagy SR általános képletű csoport, ahol R 10-nél kevesebb szénatomot tartalmazó alkil-, aril- vagy alkil-aril-csoportot jelent;
d) (CH2)n-C6H10R’ általános képletű csoport, ahol: n értéke 0,1, 2 vagy 3; és R’ hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent;
e) (CH2)n-heterociklus, ahol: n értéke 0, 1, 2 vagy 3; és ,Jieterociklus”-on imidazol-2-il-, indol-3il-, fürán-3-il-, piridin-3-il- vagy imidazol-3-ilcsoportot értünk;
f) -(CH2)S- képletű csoport, ahol: s értéke 3 vagy 4; adott esetben OH-szubsztituált, vagy aromás gyűrűvel kondenzált csoport, amely két szomszédos Xj_6 csoport egyikével ciklizálható a prolin-, hidroxi-prolin-, oktahidroindol-2-karbonsav vagy tetrahidroizokinolinsav-oldallánc kialakítására;
g) valamely természetes eredetű, hidrofób aminosav oldallánca;
h) valamely természetes eredetű, hidrofil aminosav oldallánca, amely a hidrofób jelleg kialakítására megfelelően szubsztituált;
HU 222 051 Β1
i) nem természetes eredetű, hidrofób aminosavak csoportjából választott oldalláncként: norleucin, norvalin, alloizoleucin, ciklohexil-glicin (Chg), α-amino-n-vajsav (Aba), ciklohexil-alanin (Cha), amino-fenil-vajsav (Pba), fenil-alaninok, amelyek a benzolgyűrű orto-, méta- vagy para-helyzetében egy vagy több alábbi csoporttal mono- vagy diszubsztituáltak: 1-10 szénatomos alkil-,
1- 10 szénatomos alkoxicsoport; halogénatom; β2- tienil-alanin, β-3-tienil-alanin, β-2-fúranil-alanin, β-3-fiiranil-alanin, β-2-piridinil-alanin, β-3piridinil-alanin, β-4-piridinil-alanin, β-(Ι-ηηΛϊΙ)alanin, β-(2-η3Μ)^ΐ3ηίη, O-alkilezett szerin-, treonin- vagy tirozinszármazékok, S-alkil-cisztein, S-alkil-homocisztein, N-alkil-lizin, N-alkilomitin, valamint N-alkil-2,3-diamino-propionsav.
Közelebbről, a (g) pontnak megfelelő, hidrofób aminosav oldalláncát a következő aminosavak oldalláncai közül választhatjuk: glicin, alanin, valin, izoleucin, metionin, fenil-alanin, tirozin, triptofán, prolin, hisztidin, aszparagin és glutamin.
A fenti (h) pontnak megfelelő, hidrofil aminosav oldallánca, amely a hidrofób jelleg kialakítására megfelelően szubsztituált, az alábbi aminosavak oldalláncai közül választható: szerin, treonin, cisztein, aszparaginsav, glutaminsav, t-karboxi-glutaminsav, arginin, ornitin és lizin.
A hidrofil csoportokat előnyösen olyan L-Q csoportok közül választjuk, ahol L jelentése kémiai kötés, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, és Q hidrofil csoport. Q jelentése előnyösen guanidino-, amino-, Μ, OM, -CONH-M, -NHCO-M képletű egység; vagy valamilyen aromás csoport, amely orto-, méta- vagy para-helyzetben M vagy OM csoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált, ahol M jelentése valamilyen hidrofil csoport.
A „hidrofil csoporton” Q és M vonatkozásában előnyösen a következőket értjük:
i) adott esetben szubsztituált mono-, di-, triglikozidos maradékokat;
ii) 1-6 szénatomos, egyenes szénláncú vagy ciklikus, egy vagy több, poláris csoportot tartalmazó alkilláncokat;
iii) hidroxil-, amino-, guanidino-, karboxil-, szulfát-, foszfonát- vagy foszfátcsoportot;
iv) olyan, szubsztituált hidrofil csoportokat hordozó maradékokat, amelyek biológiai környezetben hidrolizálnak, s így a hidrofil funkciós csoport helyreáll.
Az (i) pontban megadott definíció előnyösen az alábbi szerkezeti egységekre vonatkozik:
D- vagy L-sorozatú, alfa- vagy béta-konfigurációjú hexózok vagy pentózok, ahol: valamennyi szénatom szabad vagy védett hidroxilcsoportot visel; egy vagy több hidroxilcsoportot hidrogénatom, amino- vagy acil-amino-csoport helyettesít; a hexózok 6-os helyzetű szénatomja, illetve a pentózok 5-ös helyzetű szénatomja egy karboxilcsoport része; s ahol az adott esetben jelen lévő 2 vagy 3 glikozidos egység a- vagy βkonfigurációjú glikozidos kötéssel kapcsolódik.
A fentebb definiált glikozidcsoportok konkrét példáiként említhetők: D- vagy L-ribóz, D- vagy Larabinóz, D- vagy L-xilóz, D- vagy L-lixóz, D- vagy Lallóz, D- vagy L-altróz, D- vagy L-glukóz, D- vagy Lmannóz, D- vagy L-gulóz, D- vagy L-idóz, D- vagy Lgalaktóz, D- vagy L-talóz, D- vagy L-allulóz, D- vagy L-ffuktóz, D- vagy L-szorbóz, D- vagy L-tagatóz; 5-dezoxi-D- vagy -L-arabinóz, 2-dezoxi-D- vagy -L-glukóz, 2-dezoxi-D- vagy -L-galaktóz, 2-dezoxi-D- vagy -L-arabinóz, 2-dezoxi-D- vagy -L-ribóz, D- vagy Lfúkóz, D- vagy L-ramnóz; D-glükózamin, D-mannózamin, D-galaktózamin, daunózamin, akózamin, valamint ezek rövid szénláncú zsírsavakkal alkotott N-acilszármazékai, azaz Ν-formil-, acetil-, propionil-, butirilcsoportos származékai; glükuronsav-; galakturonsav-, cellobióz-, laktóz-, maltóz-, D-laktózamin-, cellotrióz-, maltotrióz- és ezek védőcsoporttal ellátott származékai.
A fenti ii) pont szerinti definíciót poliolmaradékból származó láncokra értjük, ilyenek például: a trisz(hidroxi-metil)-metán; D- vagy L-arabit; D- vagy L-eritrit; D- vagy L-galaktit; mezo-inozit; D- vagy L-mannit; Dvagy L-perzeit; D- vagy L-ribit; D- vagy L-szorbit; Dvagy L-xilit; vagy a borkősav, glukársav, glükonsav, N,N-bisz(2-hidroxi-etil)-amino-ecetsav, kininsav, nyálkasav és glükózaminsav.
A fentebb elmondottak szerint az (I) általános képletű vegyületek közül különösen azok előnyösek, ahol az Rj és R4 csoportok egyike vagy mindkét csoport hidrofil; mind R2, mind R3 csoport hidrofób; és viszont.
A találmány tárgyát képező (I) általános képletű vegyületek különböző, az irodalomból ismert eljárásokkal szintetizálhatok [lásd például: M. Bodanszky: „Peptide Chemistry” Springer-Verlag (1988)].
Az egyik mód a lineáris peptidlánc szintézise oldatban az alább következő lépésekben: megfelelően aktivált, N-védett aminosavak egymást követő kapcsolása aminosawá vagy C-védett peptidlánccá, a közbenső termékek izolálásával; ezt követően a C- és N-terminális láncok védőcsoportjainak szelektív eltávolítása; ciklizálás poláris szerves oldószerekben, híg oldatban; majd az oldallánc-védőcsoportok szelektív eltávolítása; és végül ciklizálás poláris szerves oldószerekben, híg oldatban. A hidrofil csoport bevezethető mind védett aminosavszármazékként a peptidlánc szintézise során, mind a már kialakított peptidhez kapcsolással, amint ezt az irodalomban részletesen tárgyalták. Az előállítás céljára alkalmazható továbbá a peptidlánc szilárd fázisú szintézise is a C-terminálistól az N-terminális végződéséig, oldhatatlan polimer hordozón: ciklizálás szilárd fázisban az előzőleg védőcsoportjaiktól mentesített oldalláncok között; ezt követően lehasítás a polimer hordozóról alkalmas gyökfogókat tartalmazó, vízmentes fluor-hidrogénsavban végzett hidrolízissel, vagy alkalmas megkötőket tartalmazó trifluor-ecetsavval; vagy vizes bázisokkal; végül a monociklusos peptid ciklizálása poláris szerves oldószerekben, híg oldatban. A hidrofil csoportot a fentebb kifejtett körülményeknek megfelelően vezetjük be. Egy különleges előállítási módszer szerint a kívánt termék szi3
HU 222 051 Bl lárd fázisban, 2-klór-tritil-gyanta alkalmazásával állítható elő [Barlos és munkatársai: Int. J. Peptide Protein Rés. 37, 513-520 (1991)], amely az N-terminális végződésén Fmoc csoportot tartalmazó, védett aminosavval szubsztituált; előnyösen közvetlenül a gyantához kötött aminosav tartalmazza az Rj vagy R3 oldalláncot. A többi aminosavnak a szekvenciába való bevezetése után a peptidet a gyantáról híg ecetsavval lehasítjuk, és egy első ciklizálást hajtunk végre a szabad C-terminális és N-terminális között, a megszokott, klasszikus szintetikus eljárások útján. Ezt követően az aminosav-oldalláncokból az 5- és 6-helyzetű védőcsoportokat eltávolítjuk - például trifluor-ecetsawal - s ezzel megnyílik az út a második ciklizálás előtt.
Amint fentebb említettük, más szintetikus reakcióutak mindenképpen lehetségesek, és az irodalomban részletesen leírtak.
Az (I) általános képletű vegyületek - amint fentebb megjegyeztük - a tachikininek NK2 receptora erélyes antagonistáinak bizonyultak, s ezért olyan dózisokban adagolhatok, amelyek nem magasabbak, mint az ismert termékek megkívánt adagolási mennyiségei.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása tehát indokolt az ízületi gyulladás, asztma, gyulladások, tumomövekedés, a gyomor-bél csatorna túlzott mozgékonysága, Huntington-betegség, ideggyulladás, idegfájdalmak, féloldali fejfájás (migrén), magas vérnyomás, vizelet-visszatartás elégtelensége, csalánkiütés, a karcinoid betegség szimptómái, influenza, nátha kezelésére.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmasak felsőbbrendű állatok és emberek számára parenterális, orális, inhalációs (belégzéses) és nyelv alatti (szublingvális) adagolásra terápiás céllal, s így a fentebb leírt sajátságaiknak megfelelő farmakológiai hatások érhetők el. Parenterális (intravénás, intramuszkuláris és intradermális) adagolás céljára steril oldatokat vagy liofilizált kémiai készítményeket alkalmazunk. Nazális (oimyálkahártyán át végzett), inhalációs és szublingvális adagolás céljára - az adott esetnek megfelelően - vizes oldatok, aeroszolkészítmények vagy kapszulák alkalmazhatók. A hatóanyag dózisa a fenti készítményekben 0,1 és 10 mg/testtömeg-kg között lehet.
1. példa ciklo([Asn(p-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cik1ο(2β-5β)) (1. azonosítási számú szekvencia [(I) általános képletű vegyület előállítása, ahol Y = X1 = X2 = Xj = X4=X5 = X6=-CONH-; R, =-CH2-CH(CH3)2; R2=-CH2-C6H5; R3=-CH2indol-3-il; R4=-CH2-CO-NH-^-D-Glc); m=n=l; és a Cj, C2, C3, C4, C5 és C6 szénatomok L-konfigurációjúak]
a) A H-Asn[(Ac4O)^-D-Glc]-Asp(OtBu)-TrpPhe-Dap(Boc)-Leu-OH lineáris peptid szintézise
Egy g 2-klór-tritil-gyantát (1,6 mmol/g, Novabiochem) 0,6 ekvivalens Fmoc-Leu-OH-val funkcionalizálunk [Barlos és munkatársai: Int. J. Peptide Protein Rés. 37, 513-520 (1991)]. A gyanta szubsztitúciójának a mértékét a Fmoc csoport mérésével határozzuk meg: ez a mérték 0,364 milliekvivalens/g. A soron következő 4 aminosavat szabad savak alakjában kapcsoljuk, az aminosav 3-szoros feleslegének és 4 ekvivalens HOBt-nek, valamint 3 ekvivalens DCC-nek, mint aktiváló szereknek az alkalmazásával, 1 órás reakcióidővel a következő sorrendben adjuk hozzá: Fmoc-Dap(Boc)-OH, FmocPhe-OH, Fmoc-Trp-OH, Fmoc-Asp-(OtBu)-OH. Az utolsó aminosavat Fmoc-Asn(Ac4O)^-D-Glc)-OPfp alakjában kapcsoljuk [Christiansen-Brams és munkatársai: J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1461-1471 (1993)], 2 ekvivalens mennyiségben, 2 ekvivalens HOBt aktivátorral, 3 órás reakcióidővel.
A Fmoc védőcsoport eltávolítása után hajtjuk végre a hasítást a gyantáról: a gyantát 10 ml, ecetsavat, TFE-t és diklór-metánt 1:1:8 térf./térf. arányú elegyben szuszpendálva szobahőmérsékleten tartjuk 30 percig. Az oldószert vákuumban 30 °C hőmérsékleten lepároljuk, a maradékot ismét vízzel elegyítjük, és liofilizáljuk. így a nyersterméket 405 mg (90%) hozammal kapjuk. A HPLC elemzés szerint 70%-os FAB-MS (tömegspektrometria gyorsatombombázással): [M+H]+ = 1266; tr (retenciós idő): 14,7 perc.
b) A ciklo([Asn((Ac4O)-fl-D-Glc)-Asp-Trp-PheDap-Leu]ciklo(2p-5p)) biciklusos termék (2. vegyület szintézise)
A lineáris nyersterméket 1 mM koncentrációjú oldatban, dimetil-formamidban (DMF) 4 °C hőmérsékleten 1 ekvivalens PyBOP-val és 1,2 ekvivalens diizopropil-etil-aminnal (DIEA) 1 óra reakcióidővel ciklizáljuk. Utána a reakcióelegyet megszárítjuk, és tisztítjuk HPLC útján; így 156 mg (39%) tiszta terméket kapunk. A HPLC elemzés szerint tisztasága 99%-osnál nagyobb. FAB-MS: [M+H]+=1248; t,.: 18,4 perc.
A monociklusos termékről a védőcsoportot úgy távolijuk el, hogy 15 ml, 10% vizet tartalmazó trifluor-ecetsavban (TFA) oldjuk, majd 30 perc múlva az elegyet vízzel hígítjuk, és liofilizáljuk. A maradékot 1 mM koncentrációban DMF-ban oldjuk, 0 °C-ra hűtjük, 1 ekvivalens PyBOP-ot és 1,2 ekvivalens DIEA-t adunk hozzá. Öt óra múlva szárítjuk, és HPLC útján tisztítjuk; hozama 45% (70 mg). A HPLC elemzés szerint tisztasága 99%-nál nagyobb. FAB-MS: [M+H]+=1074; t,: 13,5 perc.
c) A ciklo([Asn^-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-DapΕεη]οϊΜο(2β-5β)) biciklusos termék szintézise mg tetraacetil-terméket 5 mM koncentrációban vízmentes metanolban oldunk, az oldatot -20 °C-ra hűtjük, és 1 mM metanolos nátrium-metanolát-oldattal a pH értékét 11-re állítjuk. Tíz perc múlva a pH-értéket ecetsav hozzáadásával neutrálisra állítjuk, az elegyet vízzel erősen hígítjuk, és liofilizáljuk. A hozam 60%. Tisztasága HPLC elemzés szerint 98%. FAB-MS: [M+H]+=906; t/. 9,3 perc.
2. példa ciklo([Ser(fl-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cik1ο(2β-5β)) (2. azonosítási számú szekvencia) [(I) általános képletű vegyület, ahol:
Y=Xj=X2=X3=X4=X5=X6=-CONH-;
R1 = -CH2-CH-(CH3)2; R2=-CH2-C6H5;
HU 222 051 Β1
R3=-CH2-indol-3-il; R4=-CH2-O-(p-D-Glc); m=n=l; és Cb C2, C3, C4, C5 és C6 szénatomok L-konfigurációjúak]
a) A H-Ser[(Bz4O)-P-D-Glc]-Asp(OtBu)-Trp-PheDap(Boc)-Leu-OH lineáris peptid szintézise
Az 1. példa a) lépésében alkalmazott eljárás szerint járunk el egészen az utolsó aminosav hozzáadásáig, amelyet Fmoc-Ser[(Bz4O)-p-D-Glc]-OPfp alakjában kapcsolunk [ez utóbbit Vargas-Berenguel és munkatársai leírása szerint állítjuk elő; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1.2615,2619 (1994)].
A lehasítást az 1. példában leírt eljárással végezzük. A nyerstermék hozama 450 mg (83%); tisztasága HPLC elemzés szerint 93%. FAB-MS: [M+H]+=1487; t,: 20,8 perc.
b) A ciklo([Ser[(Bz4O)-[3-D-Glc]-Asp-Trp-Phe-DapLeu]ciklo(2P-5P)) biciklusos termék szintézise
A lineáris nyersterméket 1 mM DMF-os oldatban °C hőmérsékleten 1 ekvivalens PyBOP-val és 1,2 ekvivalens DIEA-val 1 órán át ciklizáljuk. Utána a reakcióelegyet beszárítjuk, és HPLC módszerrel tisztítjuk, így 0,16 g tiszta terméket kapunk (a hozam 35%). Tisztasága a HPLC elemzés szerint 99%-nál nagyobb. FAB-MS: [M+H]+ = 1469; t,: 25,3 perc.
A monociklusos termékből a védőcsoportot úgy távolítjuk el, hogy 10 ml, 10% vizet tartalmazó TFA-val elegyítjük, 30 percig állni hagyjuk, majd vízzel hígítjuk, és liofilizáljuk. A maradékot 1 mM DMF-os oldatban 0 °C-ra hűtjük, és 1 ekvivalens PyBOP-t és 1,2 ekvivalens DIEA-t adunk hozzá. 24 óra elmúltával beszárítjuk, és HPLC eljárással tisztítjuk. A hozam 63 mg (45%). Tisztasága HPLC elemzés szerint 99%-nál nagyobb. FAB-MS: [M+H]+=1295; t/. 21,6perc.
c) A ciklo([Ser(P-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-DapLeu]ciklo(2p-5p)) biciklusos termék szintézise mg tetrabenzoilterméket vízmentes metanolban mM koncentrációra oldunk, az oldatot -20 °C-ra hűtjük, és 1 mM metanolos nátrium-metanolát-oldat hozzáadásával a pH értékét 11-re állítjuk. Másfél óra múlva a pH-t ecetsav hozzáadásával neutrálisra állítjuk, az elegyet erősen hígítjuk, és liofilizáljuk. A hozam 6,5 mg (48%), tisztasága HPLC elemzés szerint 99%-nál nagyobb. FAB-MS: [M+H]+=878; : 9,6 perc.
Hasonló eljárások útján jutottunk az alábbi vegyületekhez:
3. példa ciklo([Asn(P-D-2-dezoxi-2-amino-Glc)-Asp-TrpPhe-Dap-Leu]ciklo(2p-5p)) (3. azonosítási számú szekvencia) [(I) általános képletű vegyület, ahol: R4=-CH2-CO-NH-(P-D-2-dezoxi-2-amino-Glc); a többi szubsztituens jelentése az 1. példában meghatározott].
4. példa ciklo([Asn(P-D-2-dezoxi-2-acetamido-Glc)-AspTrp-Phe-Dap-Leu]ciklo(2p-5P)) (4. azonosítási számú szekvencia) [(I) általános képletű vegyület, ahol: R4=-CH2-CO-NH-(P-D-2-dezoxi-2-acetamidoGlc); a többi szubsztituens jelentése az 1. példában meghatározott].
5. példa ciklo([Nle-Asp-Trp-Phe-Dap-Asn(P-D-2-dezoxi-2acetamido-Glc]ciklo(2p-5P)) (5. azonosítási számú szekvencia) [(I) általános képletű vegyület, ahol: R! = -CH2-CO-NH-(P-D-2-dezoxi-2-acetamidoGlc); R4=-(CH2)3-CH3]; a többi szubsztituens jelentése az 1. példában meghatározott].
6. példa ciklo([Asn(P-D-ribofuranozil)-Asp-Trp-Phe-DapLeu]ciklo(2P-5P)) (6. azonosítási számú szekvencia) [(1) általános képletű vegyület, ahol: R4=-CH2-CO-NH(β-D-ribofuranozil); a többi szubsztituens jelentése az 1. példában meghatározott].
7. példa ciklo([Ser(P-D-ribofuranozil)-Asp-Trp-Phe-DapLeu]ciklo(2p-5P)) (7. azonosítási számú szekvencia) [(I) általános képletű vegyület, ahol : R4=-CH2-O-(pD-ribofuranozil); a többi szubsztituens jelentése az 1. példában meghatározott],
8. példa ciklo([Asn(P-L-arabinofüranozil)-Asp-Trp-Phe-DapLeu]ciklo(2p-5P)) (8. azonosítási számú szekvencia) [(I) általános képletű vegyület, ahol: R4=-CH2CO-NH-(PL-arabinofüranozil); a többi szubsztituens jelentése az 1. példában meghatározott].
9. példa ciklo([Ser(P-L-arabinofiiranozil)-Asp-Trp-Phe-DapLeu]ciklo(2P-5P)) (9. azonosítási számú szekvencia) [(I) általános képletű vegyület, ahol: R4=-CH2-O-(PL-arabinofuranozil); a többi szubsztituens jelentése az 1. példában meghatározott].
10. példa ciklo([Asn(P-D-mannopiranozil)-Asp-Trp-PheDap-Leu]ciklo(2p-5P)) (10. azonosítási számú szekvencia) [(I) általános képletű vegyület, ahol: R4=-CH2-CO-NH-(p-D-mannopiranozil); a többi szubsztituens jelentése az 1. példában meghatározott],
11. példa ciklo([Ser(P-D-mannopiranozil)-Asp-Trp-Phe-DapLeu]ciklo(2P-5P)) (11. azonosítási számú szekvencia) [(I) általános képletű vegyület, ahol: R4=-CH2-O-(PD-mannopiranozil); a többi szubsztituens jelentése az 1. példában meghatározott].
12. példa ciklo([Asn(P-D-galaktopiranozil)-Asp-Trp-Phe-DapLeu]ciklo(2P-5P)) (12. azonosítási számú szekvencia) [(I) általános képletű vegyület, ahol: R4=-CH2CO-NH-(PD-galaktopiranozil); a többi szubsztituens jelentése az 1. példában meghatározott],
13. példa ciklo([Ser(P-D-galaktopiranozil)-Asp-Trp-Phe-DapLeu]ciklo(2P-5P)) (13. azonosítási számú szekvencia)
HU 222 051 Β1 [(I) általános képletű vegyület, ahol: R4=-CH2-O-(pD-galaktopiranozil); a többi szubsztituens jelentése az 1. példában meghatározott].
14. példa ciklo([Asn(p-D-glükuronopiranozil)-Asp-Trp-PheDap-Leu]ciklo(2p-5P)) (14. azonosítási számú szekvencia) [(I) általános képletű vegyület, ahol: R4=-CH2-CO-NH-(p-D-glükuronopiranozil); a többi szubsztituens jelentése az 1. példában meghatározott].
15. példa ciklo([Ser(P-D-glükuronopiranozil)-Asp-Trp-PheDap-Leu]ciklo(2p-5p)) (15. azonosítási számú szekvencia) [(I) általános képletű vegyület, ahol: R4=-CH2-O(β-D-glükuronopiranozil); a többi szubsztituens jelentése az 1. példában meghatározott],
16. példa ciklo([Asn(l-dezoxi-szorbit-l-il)-Asp-Trp-PheDap-Leu]ciklo(2p-5P)) (16. azonosítási számú szekvencia) [(I) általános képletű vegyület, ahol: R4=-CH2-CO-NH-(l-dezoxi-szorbitil); a többi szubsztituens jelentése az 1. példában meghatározott].
17. példa ciklo([Asn[4-O-(a-D-Glc)-P-(D-Glc)]-Asp-TrpPhe-Dap-Leu]ciklo(2p-5P)) (17. azonosítási számú szekvencia) [(I) általános képletű vegyület, ahol: R4=-CH2-CO-NH-[4-O-(a-D-Glc)-(P-D-Glc)]; a többi szubsztituens jelentése az 1. példában meghatározott],
18. példa ciklo([Asn([4-O-(a-D-galaktopiranozil)-(p-DGlc)]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciklo(2p-5P)) (18. azonosítási számú szekvencia) [(I) általános képletű vegyület, ahol: R4=-CH2-CO-NH-[4-O-(a-D-galaktopiranozil)-(P-D-Glc)]; a többi szubsztituens jelentése az 1. példában meghatározott],
19. példa ciklo([Asn[O-a-D-Glc-(l -4)-O-a-D-Glc-(l -4)-aD-Glc]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciklo(2p-5P)) (19. azonosítási számú szekvencia] [(I) általános képletű vegyület, ahol: R4=-CH2-CO-NH-[O-a-D-Glc-(l-4)-0a-D-Glc-(l -4)-a-D-Glc]; a többi szubsztituens jelentése az 1. példában meghatározott].
20. példa ciklo([Asn(D-2-dezoxi-glükopiranoz-2-il)-AspTrp-Phe-Dap-Leu]ciklo(2p-5P)) (20. azonosítási számú szekvencia) [(I) általános képletű vegyület, ahol: R4=-CH2-CO-NH-(D-2-dezoxi-glükopiranoz-2-il); a többi szubsztituens jelentése az 1. példában meghatározott],
21. példa ciklo([Dap[D(-)kinil]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciklo(2P-5P)) (21. azonosítási számú szekvencia) [(I) általános képletű vegyület, ahol: R4=-CH2-NH-(D-(-)kinil); a többi szubsztituens jelentése az 1. példában meghatározott],
22. példa ciklo([Dap[D-glükonil]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciklo(2P-5P)) (22. azonosítási számú szekvencia) [(I) általános képletű vegyület, ahol: R4=-CH2-NH-(D-glükonil); a többi szubsztituens jelentése az 1. példában meghatározott].
23. példa ciklo([Dap[D-glükuronil]-Asp-Trp-Phe-DapLeu]ciklo(2p-5P)) (23. azonosítási számú szekvencia) [(I) általános képletű vegyület, ahol: R4=-CH2-NH(D-glükuronil); a többi szubsztituens jelentése az 1. példában meghatározott].
24. példa ciklo([Dap(2-szulfo-benzoil]-Asp-Trp-Phe-DapLeu]ciklo(2p-5P)) (24. azonosítási számú szekvencia) [(I) általános képletű vegyület, ahol:
R4=-CH2-NH-CO-C6H4-SO3H; a többi szubsztituens jelentése az 1. példában meghatározott],
25. példa ciklo([Asn(4-szulfo-fenil]-Asp-Trp-Phe-DapLeu]ciklo(2P-5P)) (25. azonosítási számú szekvencia) [(I) általános képletű vegyület, ahol:
R4=-CH2-CO-NH-C6H4-SO3H; a többi szubsztituens jelentése az 1. példában meghatározott],
26. példa ciklo([Asn(p-L-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciklo(2p-5p)) (26. azonosítási számú szekvencia) [(I) általános képletű vegyület, ahol: R4=-CH2-CO-NH-(p-LGlc); a többi szubsztituens jelentése az 1. példában meghatározott].
27. példa ciklo([Asn(P-D-2-dezoxi-glükopiranoz-2-il]-AspTrp-Phe-Dap-Leu]ciklo(2p-5p)) (27. azonosítási számú szekvencia) [(I) általános képletű vegyület, ahol: R4=- CH2 - CO -NH-(D-2-dezoxi-glükopiranoz-2-il); a többi szubsztituens jelentése az 1. példában meghatározott],
28. példa ciklo([Asn(D-2-dezoxi-mannopiranoz-2-il]-AspTrp-Phe-Dap-Leu]ciklo(2P-5P)) (28. azonosítási számú szekvencia) [(I) általános képletű vegyület, ahol: R4=-CH2-CO-NH-(D-2-dezoxi-mannopiranoz-2-il); a többi szubsztituens jelentése az 1. példában meghatározott],
29. példa ciklo([Asn(P-D-2-dezoxi-galaktopiranoz-2-il]-AspTrp-Phe-Dap-Leu]ciklo(2p-5P)) (29. azonosítási számú szekvencia) [(I) általános képletű vegyület, ahol: R4=-CH2-CO-NH-(D-2-dezoxi-galaktopiranoz-26
HU 222 051 Β1 il); a többi szubsztituens jelentése az 1. példában meghatározott].
30. példa ciklo([Asn(P-D-xilopiranozil]-Asp-Trp-Phe-DapLeu]ciklo(2p-5P)) (30. azonosítási számú szekvencia) [(I) általános képletű vegyület, ahol:
R.4=-CH2-CO-NH-(p-D-xilopiranozil); a többi szubsztituens jelentése az 1. példában meghatározott],
31. példa ciklo([Asn(3-szulfo-propionil)-Asp-Trp-Phe-DapLeu]ciklo(23-5P)) (31. azonosítási számú szekvencia) [(I) általános képletű vegyület, ahol:
R4=-CH2-CO-NH-(3-szulfo-propionil); a többi szubsztituens jelentése az 1. példában meghatározott].
32. példa ciklo([Dap(lizil]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciklo(235β)) (32. azonosítási számú szekvencia) [(I) általános képletű vegyület, ahol: R4=-CH2-CO-NH-(lizil); a többi szubsztituens jelentése az 1. példában meghatározott],
33. példa ciklo([Dap(arginil]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciklo(2β-5β)) (33. azonosítási számú szekvencia) [(I) általános képletű vegyület, ahol: R4=-CH2-CO-NH-(3-arginil); a többi szubsztituens jelentése az 1. példában meghatározott].
34. példa ciklo([Dap(4-0^-galaktopiranozil]-Asp-Trp-PheDap-Leu]ciklo^^)) (34. azonosítási számú szekvencia) [(I) általános képletű vegyület, ahol: R4=-CH2-CO-NH-(4-O^-galaktopiranozil); a többi szubsztituens jelentése az 1. példában meghatározott].
35. példa ciklo([Asn(2-dezoxi-2-trifluor-acetamido^-D-Glc)Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciklo^^)) (35. azonosítási számú szekvencia) [(I) általános képletű vegyület, ahol: R4=-CH2-CO-NH-(2-dezoxi-2-trifluor-acetamidoβ-D-Glc); a többi szubsztituens jelentése az 1. példában meghatározott],
A biológiai hatás vizsgálata
A találmány szerinti vegyületeknek azt a képességét, hogy agonistaként vagy antagonistaként kölcsönhatásba léphetnek a neurokinin A (NKA) receptorral, in vitro vizsgálattal értékeltük ki a nyúl tüdőartériáján [Rovero és munkatársai: Neuropeptides 13, 263-270 (1989)]; aktivitásukat a pKB (a disszociációs konstans antilogaritmusa) értékével határoztuk meg [Jenkinson és munkatársai: TIPS. 12, 53-56 (1991)]. így például a 2. vegyület pKB értéke 8,67-nek adódott. A találmány szerinti vegyületeknek azt a képességét, hogy agonistaként vagy antagonistaként kölcsönhatásba lépnek az NKA receptorral, in vivő körülmények között azon tulajdonságukkal értékeltük ki, hogy intravénás adagolás után altatott egerekben gátolják a húgyhólyagnak $-Ala8]NKA (4-10) agonista által kiváltott összehúzódását [Maggi és munkatársai: J. Pharmacol. Exp. Ther. 257, 1272 (1991)]. így például az 1. vegyület 10 nmol/kg intravénás adagolása után 50-70%-os gátlóhatást mutat (mivel különböző időpontokban értékeltük ki). Hatása több mint 3 órán át tart.
Az alkalmazott rövidítések az alábbiak: Asn^-D-Glc): Ns-(-D-glükopiranozil)-L-aszparagin
Asn[(Ac4O)^-D-Glc]: Ns-(2,3,4,6-tetra-O-acetilβ-Ο^Ιύ^ρΐΓΒηοζΐΟ-Ε-ββζρβ^ϊη Fmoc-Asn[(Ac4O)^-D-Glc]-OPfp: N8-(2,3,4,6-tetra-O-acetil^-D-glükopiranozil)-Na-(fluoren-9-il-metoxi-karbonil)-L-aszparagin-(pentafluor-fenil)-észter
Ser^-D-Glc): Os-^-D-glükopiranozil)-L-aszparagin Ser[(Bz4O)-f$-D-Glc]: 08-(2,3,4,6-tetra-O-benzoil^D-glükopiranozil)-L-aszparagin Fmoc-Ser[(Bz4O)^-D-Glc]-OPfp: 08-(2,3,4,6-tetraO-benzoil^-D-glükopiranozil)-Na-(fluoren-9-il-metoxi-karbonil)-L-szerin-(pentafluor-fenil)-észter Glc: glükopiranozil.
SZEKVENCIALISTA (1) Általános információ:
(i) Bejelentő:
(A) Neve: A. MENARINI INDUSTRIE
FARMACEUTICHE RIUNITE S.R.L.
(B) Utca: Via Sette Santi, 3 (C) Város: Firenze (D) Állam: Firenze (E) Ország: Olaszország (F) Irányítószám: (ZIP): 50131 (G) Telefon: 055-56801 (H) Telefax: 055-5680615 (ii) Bejelentés címe: Biciklusos vegyületek, előállításuk és alkalmazásuk gyógyászati készítményekben (iii) Szekvenciák száma: 35 (iv) Komputerrel olvasható forma:
(A) Hordozó típusa: hajlékony mágneslemez (floppy disk) (B) Komputer: IBM PC kompatibilis (C) Operátorrendszer: PC-DOS/MS-DOS (D) Software : Patentin Release # 1,0, Version # 1,25 (EPO) (v) Az elsőbbségi bejelentés adatai:
(A) A bejelentés száma: IT FI 95 A 000044 (B) A bejelentés napja: 1995. 03. 13.
(vi) A jelen bejelentés adatai:
(A) A bejelentés száma: PCT/EP96/01028 (B) A bejelentés napja: 1997. 09. 12.
(C) Osztály:
(2) Információk az 1. azonosítási számú szekvenciához:
(i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 6 aminosav (B) Típus: aminosav (C) Szálszám: egyszálú (D) Topológia: biciklusos (ii) Molekula típusa: peptid
HU 222 051 Β1 (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 5 (D) További információ: Xaa jelentése Dap, azaz diamino-propionsav-maradék (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 (D) További információ: Asn jelentése Asn(pD-Glc), ahol Glc glükopiranozilcsoportot jelent (ix) Ismertetőjel·.
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 és 6 (D) További információ: Asn és Leu összekapcsolásával első cikloforma kialakítása (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 2 és 5 (D) További információ: Asp és Dap összekapcsolásával második cikloforma kialakítása (ix) A szekvencia leírása: 1. azonosítási számú szekvencia:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) Információk a 2. azonosítási számú szekvenciához:
(i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 6 aminosav (B) Típus: aminosav (C) Szálszám: egyszálú (D) Topológia: biciklusos (ii) Molekula típusa: peptid (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 5 (D)További információ: Xaa jelentése Dap, azaz diamino-propionsav-maradék (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 (D) További információ: Ser jelentése Ser(P-DGlc), ahol Glc glükopiranozilcsoportot jelent (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 és 6 (D) További információ: Ser és Leu összekapcsolásával első cikloforma kialakítása (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 2 és 5 (D) További információ: Asp és Dap összekapcsolásával második cikloforma kialakítása (xi) A szekvencia leírása : 2. azonosítási számú szekvencia:
Ser Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) Információk a 3. azonosítási számú szekvenciához: (i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 6 aminosav (B) Típus: aminosav (C) Szálszám: egyszálú (D) Topológia: biciklusos (ii) Molekula típusa: peptid (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó : módosított helyű (B) Helyzete: 5 (D)További információ: Xaa jelentése Dap, azaz diamino-propionsav-maradék (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 (D) További információ: Asn jelentése Αβη(βD-2-dezoxi-2-amino-Glc), ahol Glc glükopiranozilcsoportot jelent (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 és 6 (D) További információ: Asn és Leu összekapcsolásával első cikloforma kialakítása (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó : módosított helyű (B) Helyzete: 2 és 5 (D) További információ: Asp és Dap összekapcsolásával második cikloforma kialakítása (xi) A szekvencia leírása: 3. azonosítási számú szekvencia:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) Információk a 4. azonosítási számú szekvenciához:
(i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 6 aminosav (B) Típus: aminosav (C) Szálszám: egyszálú (D) Topológia: biciklusos (ii) Molekula típusa: peptid (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 5 (D) További információ: Xaa jelentése Dap, azaz diamino-propionsav-maradék (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 (D) További információ: Asn jelentése Αβη(βD-2-dezoxi-2-acetamido-Glc), ahol Glc jelentése glükopiranozilcsoport (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 és 6 (D) További információ: Asn és Leu összekapcsolásával első cikloforma kialakítása (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 2 és 5 (D) További információ: Asp és Dap összekapcsolásával második cikloforma kialakítása (xi) A szekvencia leírása: 4. azonosítási számú szekvencia:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5
HU 222 051 Β1 (2) Információk az 5. azonosítási számú szekvenciához:
(i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 6 aminosav (B) Típus: aminosav (C) Szálszám: egyszálú (D) Topológia: biciklusos (ii) Molekula típusa: peptid (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 (D)További információ: Xaa jelentése Nle, azaz norleucin (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 5 (D)További információ: Xaa jelentése Dap, azaz diamino-propionsav-maradék (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 6 (D) További információ: Asn jelentése Asn(pD-2-dezoxi-2-acetamido-Glc), ahol Glc jelentése glükopiranozil (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 és 6 (D) További információ: Nle és Asn összekapcsolásával első cikloforma kialakítása (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 2 és 5 (D) További információ: Asp és Dap összekapcsolásával második cikloforma kialakítása (ix) A szekvencia leírása: 5. azonosítási számú szekvencia:
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) Információk a 6. azonosítási számú szekvenciához:
(i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 6 aminosav (B) Típus: aminosav (C) Szálszám: egyszálú (D) Topológia: biciklusos (ii) Molekula típusa: peptid (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 5 (D) További információ: Xaa jelentése Dap, azaz diamino-propionsav-maradék (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 (D) További információ: Asn jelentése Asn(pD-ribofuranozil)-csoport (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 és 6 (D) További információ: Asn és Leu összekapcsolásával első cikloforma kialakítása (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 2 és 5 (D) További információ: Asp és Dap összekapcsolásával második cikloforma kialakítása (xi) A szekvencia leírása: 6. azonosítási számú szekvencia:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) Információk a 7. azonosítási számú szekvenciához:
(i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 6 aminosav (B) Típus: aminosav (C) Szálszám: egyszálú (D) Topológia: biciklusos (ii) Molekula típusa: peptid (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 5 (D)További információ: Xaa jelentése Dap, azaz diamino-propionsav-maradék (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 (D) További információ: Ser jelentése Ser(P-Dribofuranozil)-csoport (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 és 6 (D) További információ: Ser és Leu összekapcsolásával első cikloforma kialakítása (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 2 és 5 (D) További információ: Asp és Dap összekapcsolásával második cikloforma kialakítása (xi) A szekvencia leírása: 7. azonosítási számú szekvencia:
Ser Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) Információk a 8. azonosítási számú szekvenciához:
(i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 6 aminosav (B) Típus: aminosav (C) Szálszám: egyszálú (D) Topológia: biciklusos (ii) Molekula típusa: peptid (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 5 (D) További információ: Xaa jelentése Dap, azaz diamino-propionsav-maradék (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 (D) További információ: Asn jelentése Asn(pL-arabinofuranozil)-csoport (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 és 6
HU 222 051 Bl (D) További információ: Asn és Leu összekapcsolásával első cikloforma kialakítása (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 2 és 5 (D) További információ: Asp és Dap összekapcsolásával második cikloforma kialakítása (xi) A szekvencia leírása: 8. azonosítási számú szekvencia:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) Információk a 9. azonosítási számú szekvenciához:
(i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 6 aminosav (B) Típus: aminosav (C) Szálszám: egyszálú (D) Topológia: biciklusos (ii) Molekula típusa: peptid (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 5 (D)További információ: Xaa jelentése Dap, azaz diamino-propionsav-maradék (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 (D) További információ: Ser jelentése Ser(P-Larabinofuranozil) (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 és 6 (D) További információ: Ser és Leu összekapcsolásával első cikloforma kialakítása (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 2 és 5 (D) További információ: Asp és Dap összekapcsolásával második cikloforma kialakítása (ix) A szekvencia leírása: 9. azonosítási számú szekvencia:
Ser Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) Információk a 10. azonosítási számú szekvenciához:
(i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 6 aminosav (B) Típus : aminosav (C) Szálszám: egyszálú (D) Topológia: biciklusos (ii) Molekula típusa: peptid (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 5 (D) További információ: Xaa jelentése Dap, azaz diamino-propionsav-maradék (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 (D) További információ: Asn jelentése Asn(pD-mannopiranozil) (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 és 6 (D) További információ: Asn és Leu összekapcsolásával első cikloforma kialakítása (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 2 és 5 (D) További információ: Asp és Dap összekapcsolásával második cikloforma kialakítása (ix) A szekvencia leírása: 10. azonosítási számú szekvencia:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) Információk a 11. azonosítási számú szekvenciához:
(i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 6 aminosav (B) Típus: aminosav (C) Szálszám: egyszálú (D) Topológia: biciklusos (ii) Molekula típusa: peptid (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 5 (D) További információ: Xaa jelentése Dap, azaz diamino-propionsav-maradék (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 (D) További információ: Ser jelentése Ser(J-Dmannopiranozil) (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 és 6 (D) További információ: Ser és Leu összekapcsolásával első cikloforma kialakítása (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 2 és 5 (D) További információ: Asp és Dap összekapcsolásával második cikloforma kialakítása (ix)A szekvencia leírása: 11. azonosítási számú szekvencia:
Ser Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) Információk a 12. azonosítási számú szekvenciához:
(i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 6 aminosav (B) Típus: aminosav (C) Szálszám: egyszálú (D) Topológia: biciklusos (ii) Molekula típusa: peptid (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 5 (D) További információ: Xaa jelentése Dap, azaz diamino-propionsav-maradék (ix) Ismertetőjel:
HU 222 051 Bl (A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 (D) További információ: Asn jelentése Αβη(βD-galaktopiranozil) (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 és 6 (D) További információ: Asn és Leu összekapcsolásával első cikloforma kialakítása (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 2 és 5 (D) További információ: Asp és Dap összekapcsolásával második cikloforma kialakítása (ix)A szekvencia leírása: 12. azonosítási számú szekvencia:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) Információk a 13. azonosítási számú szekvenciához:
(i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 6 aminosav (B) Típus: aminosav (C) Szálszám: egyszálú (D) Topológia: biciklusos (ii) Molekula típusa: peptid (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 5 (D) További információ: Xaa jelentése Dap, azaz diamino-propionsav-maradék (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 (D) További információ : Ser jelentése Ser^-Dgalaktopiranozil) (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 és 6 (D) További információ: Ser és Leu összekapcsolásával első cikloforma kialakítása (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 2 és 5 (D) További információ: Asp és Dap összekapcsolásával második cikloforma kialakítása (ix)A szekvencia leírása: 13. azonosítási számú szekvencia:
Ser Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) Információk a 14. azonosítási számú szekvenciához:
(i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 6 aminosav (B) Típus: aminosav (C) Szálszám: egyszálú (D) Topológia: biciklusos (ii) Molekula típusa: peptid (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 5 (D) További információ: Xaa jelentése Dap, azaz diamino-propionsav-maradék (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 (D) További információ: Asn jelentése Asn^D-glükuronopiranozil)-csoport (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 és 6 (D) További információ: Asn és Leu összekapcsolásával első cikloforma kialakítása (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 2 és 5 (D) További információ: Asp és Dap összekapcsolásával második cikloforma kialakítása (ix)A szekvencia leírása: 14. azonosítási számú szekvencia:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) Információk a 15. azonosítási számú szekvenciához:
(i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 6aminosav (B) Típus: aminosav (C) Szálszám: egyszálú (D) Topológia: biciklusos (íi) Molekula típusa: peptid (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 5 (D) További információ: Xaa jelentése Dap, azaz diamino-propionsav-maradék (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 (D) További információ: Ser jelentése Ser(P-Dglükuronopiranozil)-csoport (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 és 6 (D) További információ: Ser és Leu összekapcsolásával első cikloforma kialakítása (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 2 és 5 (D) További információ: Asp és Dap összekapcsolásával második cikloforma kialakítása (ix)A szekvencia leírása: 15. azonosítási számú szekvencia:
Ser Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) Információk a 16. azonosítási számú szekvenciához:
(i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 6 aminosav (B) Típus: aminosav (C) Szálszám: egyszálú
HU 222 051 Bl (D) Topológia: biciklusos (ii) Molekula típusa: peptid (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 5 (D) További információ: Xaa jelentése Dap, azaz diamino-propionsav-maradék (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 (D) További információ: Asn jelentése Asn(ldezoxi-szorbit-l-il)-csoport (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 és 6 (D) További információ: Asn és Leu összekapcsolásával első cikloforma kialakítása (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 2 és 5 (D) További információ: Asp és Dap összekapcsolásával második cikloforma kialakítása (ix)A szekvencia leírása: 16. azonosítási számú szekvencia:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) Információk a 17. azonosítási számú szekvenciához:
(i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 6 aminosav (B) Típus: aminosav (C) Szálszám: egyszálú (D) Topológia: biciklusos (ii) Molekula típusa: peptid (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 5 (D) További információ: Xaa jelentése Dap, azaz diamino-propionsav-maradék (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 (D) További információ: Asn jelentése Asn[4O-(P-D-Glc)-p-D-Glc], ahol Glc glükopiranozilcsoport (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 és 6 (D)További információ: Asn és Leu összekapcsolásával első cikloforma kialakítása (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 2 és 5 (D) További információ: Asp és Dap összekapcsolásával második cikloforma kialakítása (ix)A szekvencia leírása: 17. azonosítási számú szekvencia:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) Információk az 18. azonosítási számú szekvenciához:
(i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 6 aminosav (B) Típus: aminosav (C) Szálszám: egyszálú (D) Topológia: biciklusos (ii) Molekula típusa: peptid (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 5 (D) További információ: Xaa jelentése Dap, azaz diamino-propionsav-maradék (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 (D) További információ: Asn jelentése Asn[4O-(P-D-galaktopiranozil-p-D-Glc]-csoport (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 és 6 (D) További információ: Asn és Leu összekapcsolásával első cikloforma kialakítása (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 2 és 5 (D) További információ: Asp és Dap összekapcsolásával második cikloforma kialakítása (ix)A szekvencia leírása: 18. azonosítási számú szekvencia:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) Információk a 19. azonosítási számú szekvenciához:
(i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 6 aminosav (B) Típus: aminosav (C) Szálszám: egyszálú (D) Topológia: biciklusos (ii) Molekula típusa: peptid (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 5 (D) További információ: Xaa jelentése Dap, azaz diamino-propionsav-maradék (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 (D) További információ: Asn jelentése Asn[Oa-D-Glc-(l-4)-O-a-D-Glc-(l-4)-a-D-Glc], ahol Glc glükopiranozilcsoportot jelent (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 és 6 (D) További információ: Asn és Leu összekapcsolásával első cikloforma kialakítása (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 2 és 5 (D)További információ: Asp és Dap összekapcsolásával második cikloforma kialakítása
HU 222 051 Bl (ix)A szekvencia leírása: 19. azonosítási számú szekvencia:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) Információk a 20. azonosítási számú szekvenciához:
(i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 6 aminosav (B) Típus: aminosav (C) Szálszám: egyszálú (D) Topológia: biciklusos (ii) Molekula típusa: peptid (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 5 (D) További információ: Xaa jelentése Dap, azaz diamino-propionsav-maradék (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 (D) További információ: Asn jelentése Asn(D2-dezoxi-glükopiranoz-2-il)-csoport (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 és 6 (D) További információ: Asn és Leu összekapcsolásával első cikloforma kialakítása (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 2 és 5 (D) További információ: Asp és Dap összekapcsolásával második cikloforma kialakítása (ix)A szekvencia leírása: 20. azonosítási számú szekvencia:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) Információk a 21. azonosítási számú szekvenciához:
(i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 6 aminosav (B) Típus: aminosav (C) Szálszám: egyszálú (D) Topológia: biciklusos (ii) Molekula típusa: peptid (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 (D) További információ: Xaa jelentése Dap[D(-)-kinil]-maradék (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 5 (D)További információ: Xaa jelentése Dap, azaz diamino-propionsav-maradék (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 és 6 (D)További információ: Dap[D(-)-kinil] és Leu összekapcsolásával első cikloforma kialakítása (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 2 és 5 (D) További információ: Asp és Dap összekapcsolásával második cikloforma kialakítása (ix)A szekvencia leírása: 21. azonosítási számú szekvencia:
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) Információk a 22. azonosítási számú szekvenciához:
(i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 6 aminosav (B) Típus: aminosav (C) Szálszám: egyszálú (D) Topológia: biciklusos (ii) Molekula típusa: peptid (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 (D) További információ: Xaa jelentése Dap[Dglükonilj-maradék (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 5 (D) További információ: Xaa jelentése Dap, azaz diamino-propionsav-maradék (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 és 6 (D) További információ: Dap[D-glükonil] és Leu összekapcsolásával első cikloforma kialakítása (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 2 és 5 (D) További információ: Asp és Dap összekapcsolásával második cikloforma kialakítása (ix)A szekvencia leírása: 22. azonosítási számú szekvencia:
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) Információk a 23. azonosítási számú szekvenciához:
(i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 6 aminosav (B) Típus: aminosav (C) Szálszám: egyszálú (D) Topológia : biciklusos (ii) Molekula típusa: peptid (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 (D) További információ : Xaa jelentése Dap[Dglükuronilj-maradék (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 5 (D) További információ: Xaa jelentése Dap, azaz diamino-propionsav-maradék
HU 222 051 Bl (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 és 6 (D) További információ: Dap[D-glükuronil] és Leu összekapcsolásával első cikloforma kialakítása (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 2 és 5 (D) További információ: Asp és Dap összekapcsolásával második cikloforma kialakítása (ix)A szekvencia leírása: 23. azonosítási számú szekvencia:
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) Információk a 24. azonosítási számú szekvenciához:
(i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 6 aminosav (B) Típus: aminosav (C) Szálszám: egyszálú (D) Topológia: biciklusos (ii) Molekula típusa: peptid (ix) Ismertetőjel :
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 (D) További információ: Xaa jelentése Dap(szulfo-benzoil)-maradék (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 5 (D) További információ: Xaa jelentése Dap, azaz diamino-propionsav-maradék (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 és 6 (D) További információ: Dap(szulfo-benzoil) és Leu összekapcsolásával első cikloforma kialakítása (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 2 és 5 (D) További információ: Asp és Dap összekapcsolásával második cikloforma kialakítása (ix) A szekvencia leírása: 24. azonosítási számú szekvencia:
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) Információk a 25. azonosítási számú szekvenciához:
(i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 6 aminosav (B) Típus: aminosav (C) Szálszám: egyszálú (D) Topológia: biciklusos (ii) Molekula típusa: peptid (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 (D) További információ: Asn jelentése Asn(4szulfo-fenil)-maradék (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 5 (D) További információ: Xaa jelentése Dap, azaz diamino-propionsav-maradék (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 és 6 (D) További információ: Asn és Leu összekapcsolásával első cikloforma kialakítása (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 2 és 5 (D) További információ: Asp és Dap összekapcsolásával második cikloforma kialakítása (ix) A szekvencia leírása: 25. azonosítási számú szekvencia:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) Információk a 26. azonosítási számú szekvenciához:
(i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 6 aminosav (B) Típus: aminosav (C) Szálszám: egyszálú (D) Topológia: biciklusos (ii) Molekula típusa: peptid (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 (D) További információ: Asn jelentése Asn(pL-Glc)-maradék, ahol Glc jelentése glükopiranozilcsoport (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 5 (D) További információ : Xaa jelentése Dap, azaz diamino-propionsav-maradék (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 és 6 (D) További információ: Asn és Leu összekapcsolásával első cikloforma kialakítása (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 2 és 5 (D) További információ: Asp és Dap összekapcsolásával második cikloforma kialakítása (ix)A szekvencia leírása: 26. azonosítási számú szekvencia:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) Információk a 27. azonosítási számú szekvenciához:
(i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 6 aminosav (B) Típus: aminosav (C) Szálszám: egyszálú (D) Topológia: biciklusos (ii) Molekula típusa: peptid
HU 222 051 Bl (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 (D) További információ: Asn jelentése Asn(pD-2-dezoxi-glükopiranoz-2-il)-csoport (ix) Ismertetőjel :
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 5 (D)További információ: Xaa jelentése Dap, azaz diamino-propionsav-maradék (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 és 6 (D) További információ: Asn és Leu összekapcsolásával első cikloforma kialakítása (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 2 és 5 (D) További információ: Asp és Dap összekapcsolásával második cikloforma kialakítása (ix)A szekvencia leírása: 27. azonosítási számú szekvencia:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) Információk a 28. azonosítási számú szekvenciához:
(i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 6 aminosav (B) Típus: aminosav (C) Szálszám: egyszálú (D) Topológia: biciklusos (ii) Molekula típusa: peptid (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 (D) További információ: Asn jelentése Asn(pD-2-dezoxi-mannopiranoz-2-il)-csoport (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 5 (D) További információ: Xaa jelentése Dap, azaz diamino-propionsav-maradék (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 és 6 (D) További információ: Asn és Leu összekapcsolásával első cikloforma kialakítása (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 2 és 5 (D) További információ: Asp és Dap összekapcsolásával második cikloforma kialakítása (ix)A szekvencia leírása: 28. azonosítási számú szekvencia:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) Információk a 29. azonosítási számú szekvenciához:
(i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 6 aminosav (B) Típus: aminosav (C) Szálszám: egyszálú (D) Topológia: biciklusos (ii) Molekula típusa: peptid (ix) Ismertetője!:
(A) Név/kulcsszó : módosított helyű (B) Helyzete: 1 (D) További információ: Asn jelentése Asn(D2-dezoxi-galaktopiranoz-2-il)-csoport (ix) Ismertetőjel :
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 5 (D) További információ: Xaa jelentése Dap, azaz diamino-propionsav-maradék (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 és 6 (D) További információ: Asn és Leu összekapcsolásával első cikloforma kialakítása (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 2 és 5 (D) További információ: Asp és Dap összekapcsolásával második cikloforma kialakítása (ix)A szekvencia leírása: 29. azonosítási számú szekvencia:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5 (2) Információk a 30. azonosítási számú szekvenciához:
(i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 6 aminosav (B) Típus: aminosav (C) Szálszám: egyszálú (D) Topológia: biciklusos (ii) Molekula típusa: peptid (ix) Ismertetője!:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 (D) További információ: Asn jelentése Asn(PD-xilopiranozil)-csoport (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 5 (D) További információ: Xaa jelentése Dap, azaz diamino-propionsav-maradék (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 és 6 (D) További információ: Asn és Leu összekapcsolásával első cikloforma kialakítása (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 2 és 5 (D) További információ: Asp és Dap összekapcsolásával második cikloforma kialakítása (ix)A szekvencia leírása: 30. azonosítási számú szekvencia:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu
5
HU 222 051 Bl (2) Információk a 31. azonosítási számú szekvenciához:
(i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 6 aminosav (B) Típus: aminosav (C) Szálszám: egyszálú (D) Topológia: biciklusos (ii) Molekula típusa: peptid (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 (D)További információ: Asn jelentése Asn(3szulfo-propionil)-csoport (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 5 (D)További információ: Xaa jelentése Dap, azaz diamino-propionsav-maradék (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 és 6 (D)További információ: Asn és Leu összekapcsolásával első cikloforma kialakítása (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó : módosított helyű (B) Helyzete: 2 és 5 (D) További információ: Asp és Dap összekapcsolásával második cikloforma kialakítása (ix)A szekvencia leírása: 31. azonosítási számú szekvencia:
Asn Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) Információk a 32. azonosítási számú szekvenciához:
(i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 6 aminosav (B) Típus: aminosav (C) Szálszám: egyszálú (D) Topológia: biciklusos (ii) Molekula típusa: peptid (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 (D)További információ: Xaa jelentése Dap(lizil)-maradék (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 5 (D)További információ: Xaa jelentése Dap, azaz diamino-propionsav-maradék (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 és 6 (D) További információ: Dap(lizil) és Leu összekapcsolásával első cikloforma kialakítása (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 2 és 5 (D) További információ: Asp és Dap összekapcsolásával második cikloforma kialakítása (ix)A szekvencia leírása: 32. azonosítási számú szekvencia:
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) Információk a 33. azonosítási számú szekvenciához:
(i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 6 aminosav (B) Típus: aminosav (C) Szálszám: egyszálú (D) Topológia: biciklusos (ii) Molekula típusa: peptid (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 (D) További információ: Xaa jelentése Dap(arginil)-maradék (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 5 (D)További információ: Xaa jelentése Dap, azaz diamino-propionsav-maradék (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 és 6 (D) További információ: Dap(arginil) és Leu összekapcsolásával első cikloforma kialakítása (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 2 és 5 (D) További információ: Asp és Dap összekapcsolásával második cikloforma kialakítása (ix)A szekvencia leírása: 33. azonosítási számú szekvencia:
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) Információk a 34. azonosítási számú szekvenciához:
(i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 6 aminosav (B) Típus: aminosav (C) Szálszám: egyszálú (D) Topológia: biciklusos (ii) Molekula típusa: peptid (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 (D) További információ: Xaa jelentése Dap(4Ο-β-D-galaktopiranozil) (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 5 (D) További információ: Xaa jelentése Dap, azaz diamino-propionsav-maradék (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 és 6 (D) További információ: Dap(4-O-J-D-galaktopiranozil) és Leu összekapcsolásával első cikloforma kialakítása
HU 222 05 IBI (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 2 és 5 (D) További információ: Asp és Dap összekapcsolásával második cikloforma kialakítása (ix)A szekvencia leírása: 34. azonosítási számú szekvencia:
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu 1 5 (2) Információk a 35. azonosítási számú szekvenciához:
(i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 6 aminosav (B) Típus: aminosav (C) Szálszám: egyszálú (D) Topológia: biciklusos (ii) Molekula típusa: peptid (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 (D) További információ: Asn jelentése Asn(2dezoxi-2-trifluor-acetamido-P-D-Glc), ahol Glc jelentése glükopiranozilcsoport (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 5 (D)További információ: Xaa jelentése Dap, azaz diamino-propionsav-maradék (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 1 és 6 (D) További információ: Asn és Leu összekapcsolásával első cikloforma kialakítása (ix) Ismertetőjel:
(A) Név/kulcsszó: módosított helyű (B) Helyzete: 2 és 5 (D) További információ: Asp és Dap összekapcsolásával második cikloforma kialakítása (ix)A szekvencia leírása: 35. azonosítási számú szekvencia:
Xaa Asp Trp Phe Xaa Leu
Claims (13)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (I) általános képletű biciklusos vegyületek, ahol az (I) képletbenXj, X2, X3, X4, X5 és X6 azonosak vagy különbözők, és jelentésük -NR’CO- vagy -CONR’általános képletű csoport, ahol R’ hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent;Y jelentése -NRCO-, CONR-, vagy -SS- általános képletű csoport, ahol R hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent;Rb R2, R3 és R4 csoportok azonosak vagy különbözők, és legalább egyikük hidrofil, míg a többi csoportok hidrofóbok;m és n értéke azonos vagy különböző, és jelentésük 1, 2,3 vagy 4.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a hidrofób csoportok:a) CnH2n+1, összetételű csoportok, ahol n értéke 0, 1,2, 3 vagy 4;b) CnH2n-U-W általános képletnek megfelelő, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportok, ahol n értéke 1, 2, 3 vagy 4; U jelentése O, COO, CONH, S csoport; és W jelentése 1-15 szénatomot tartalmazó alkil-, aril- vagy alkil-aril-csoport;c) (CH2)n-C6H3-A-B általános képletű csoport, ahol: n értéke 0, 1, 2 vagy 3; A és B azonosak vagy különbözők, az orto-, méta- vagy parahelyzetben egyaránt kapcsolódhatnak, és jelentésük: hidrogén- vagy halogénatom; OR, NHR, NR2, CH3 vagy SR általános képletű csoport, ahol R 10-nél kevesebb szénatomot tartalmazó alkil-, aril- vagy alkil-aril-csoportot jelent;d) (CH2)n-C6H10R’ általános képletű csoport, ahol: n értéke 0, 1, 2 vagy 3; és R’ hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent;e) (CH2)n-heterociklus, ahol: n értéke 0, 1, 2 vagy 3; és „heterociklus”-on imidazol-2-il-, indol-3il-, furán-3-il-, piridin-3-il- vagy imidazol-3-ilcsoportot értünk;f) -(CH2)s- képletű csoport, ahol: s értéke 3 vagy 4; adott esetben OH-szubsztituált, vagy aromás gyűrűvel kondenzált csoport, amely két szomszédos Xj_6 csoport egyikével ciklizálható a prolin-, hidroxi-prolin-, oktahidroindol-2-karbonsav- vagy tetrahidroizokinolinsav-oldallánc kialakítására;g) valamely természetes eredetű, hidrofób aminosav oldallánca;h) valamely természetes eredetű, hidrofil aminosav oldallánca, amely a hidrofób jelleg kialakítására megfelelően szubsztituált;i) nem természetes eredetű, hidrofób aminosavak csoportjából választott oldalláncként: norleucin, norvalin, alloizoleucin, ciklohexil-glicin (Chg), α-amino-n-vajsav (Aba), ciklohexil-alanin (Cha), amino-fenil-vajsav (Pba), fenil-alaninok, amelyek a benzolgyűrű orto-, méta- vagy para-helyzetében egy vagy több alábbi csoporttal mono- vagy diszubsztituáltak: 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkoxicsoport; halogénatom; β-2-tienil-alanin, β-3-tienil-alanin, β-2-furanil-alanin, β-3-fúranil-alanin, β-2piridinil-alanin, β-3-piridinil-alanin, β-4-piridinil-alanin, β-(1-η8ίΐϊ1)-ηΐ3ηΐη, p-(2-naftil)-alanin, O-alkilezett szerin-, treonin- vagy tirozinszármazékok, S-alkil-cisztein, S-alkil-homocisztein, N-alkil-lizin, N-alkil-omitin, valamint N-alkil-2,3-diamino-propionsav.
- 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol egy g) pont szerinti hidrofób aminosav oldallánca a glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, metionin, fenil-alanin, tirozin, triptofán, prolin, hisztidin, aszparagin vagy glutamin, mint aminosav oldallánca.
- 4. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol egy h) pont szerinti, megfelelően szubsztituált hidrofil ami17HU 222 051 Bl nosav oldallánca a szerin, treonin, cisztein, aszparaginsav, glutaminsav, t-karboxi-glutaminsav, arginin, ornitin vagy lizin, mint aminosav oldallánca.
- 5. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol a hidrofil csoportok az L-Q csoportban - ahol L jelentése kémiai kötés, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport - és Q jelentése:i) hidroxil-, amino-, guanidino-, karboxil-, szulfát-, foszfonát- vagy foszfátcsoport;ii) egy vagy több hidroxil-, amino-, guanidino-, karboxil-, szulfát- vagy foszfátcsoportot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklusos, 1-6 szénatomos alkilcsoport;iii) orto-, méta- vagy para-helyzetben hidroxil-, amino-, guanidino-, karboxil-, szulfát- vagy foszfátcsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált aromás csoport;iv) Μ, OM, CONHM vagy NHCOM általános képletű csoport, ahol M hidrofil csoportot jelent;v) az i)—iv) pontok szerinti, olyan védőcsoportokkal ellátott hidrofil csoport, amely csoportok biológiai körülmények közötti hidrolízisével a hidrofil csoport ismét kialakul.
- 6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, ahol az M csoport jelentése:i) adott esetben szubsztituált, mono-, di- vagy triglikozidegységek;ii) egyenes, elágazó szénláncú vagy ciklusos, 1-6 szénatomos, egy vagy több hidroxil-, amino-, guanidino-, karboxil-, szulfát-, foszfonátvagy foszfátcsoportot tartalmazó alkilláncok.
- 7. A 6. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol a glikozidos egységek:D- vagy L-sorozatú, a- vagy β-konfigurációjú hexózok vagy pentózok, ahol: valamennyi szénatom szabad vagy védett hidroxilcsoportot hordoz; egy vagy több hidroxilcsoportot hidrogénatom, amino- vagy acil-amino-csoport helyettesít; a hexózok 6-os helyzetű szénatomja, illetve a pentózok 5-ös szénatomja egy karboxilcsoport része; s ahol az adott esetben jelen lévő 2 vagy 3 glikozidos egység a- vagy β-konfigurációjú glikozidos kötéssel kapcsolódik.
- 8. A 7. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületekként: D- vagy L-ribóz; D- vagy L-arabinóz; D- vagy L-xilóz; D- vagy L-lixóz; D- vagy L-allóz; Dvagy L-altróz; D- vagy L-glükóz; D- vagy L-mannóz; D- vagy L-gulóz; D- vagy L-idóz; D- vagy L-galaktóz; D- vagy L-talóz; D- vagy L-allulóz; D- vagy L-fiuktóz; D- vagy L-szorbóz; D- vagy L-tagatóz; 5-dezoxi-Dvagy -L-arabinóz; 2-dezoxi-D- vagy -L-glükóz; 2-dezoxi-D- vagy -L-galaktóz; 2-dezoxi-D- vagy -L-arabinóz; 2-dezoxi-D- vagy -L-ribóz; D- vagy L-fukóz; Dvagy L-ramnóz; D-glükózamin; D-mannózamin; Dgalaktózamin; daunózamin; akózamin; valamint azok rövid szénláncú zsírsavakkal alkotott N-acil-származékai, azaz Ν-formil-, acetil-, propionil-, butirilcsoportot tartalmazó származékai; glükuronsav; galakturonsav; cellobióz; laktóz; maltóz; D-laktózamin; cellotrióz; maltotrióz, trisz(hidroxi-metil)-metil-csoport; Dvagy L-arabit; D- vagy L-eritrit; D- vagy L-perszeit; Dvagy L-ribit; D- vagy L-szorbit; D- vagy L-xilit; vagy a borkősav, glükársav, glükonsav, N,N-bisz(2-hidroxietil)-amino-ecetsav, kinasav, nyálkasav, valamint glükózaminsav maradékának származékai.
- 9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol: ha az R, és R4 csoportok egyike, vagy mind Rb mind R4 csoport hidrofil, akkor mind R2, mind R3 csoport hidrofób, és viszont.
- 10. Az 1. igénypont szerintii) ciklo([Asn^-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-DapΕευ]οϊ1ί1ο(2β-5β)) (1. azonosítási számú szekvencia);ii) ciklo([Ser^-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cik1ο(2β-5β)) (2. azonosítási számú szekvencia);iii) ciklo([Asn^-D-2-dezoxi-2-amino-Glc)-AspTrp-Phe-Dap-Leu]ciklo^^)) (3. azonosítási számú szekvencia);iv) ciklo([Asn^-D-2-dezoxi-2-acetamido-Glc)Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciklo^^)) (4. azonosítási számú szekvencia);v) ciklo([Nle-Asp-Trp-Phe-Dap-Asn^-D-2-dezoxi-2-acetamido-Glc)]ciklo^^)) (5. azonosítási számú szekvencia);vi) ciklo([Asn^-D-ribofuranozil)-Asp-Trp-PheDap-Leu]ciklo^^)) (6. azonosítási számú szekvencia);vii) ciklo([Seri$-D-ribofuranozil)-Asp-Trp-PheDap-Leu]ciklo^^)) (7. azonosítási számú szekvencia);viii) ciklo([Asn^-L-arabinofuranozil)-Asp-TrpPhe-Dap-Leu]ciklo^^)) (8. azonosítási számú szekvencia);ix) ciklo([Ser^-L-arabinofuranozil)-Asp-Trp-PheDap-Leujciklo^^)) (9. azonosítási számú szekvencia);x) ciklo([Asn^-D-mannopiranozil)-Asp-Trp-PheDap-Leu]ciklo^^)) (10. azonosítási számú szekvencia);xi) ciklo([Ser^-D-mannopiranozil)-Asp-Trp-PheDap-Leu]ciklo^^)) (11. azonosítási számú szekvencia);xii) ciklo([Asn^-D-galaktopiranozil)-Asp-TrpPhe-Dap-Leu]ciklo^^)) (12. azonosítási számú szekvencia);xiii) ciklo([Ser^-D-galaktopiranozil)-Asp-TrpPhe-Dap-Leu]ciklo^^)) (13. azonosítási számú szekvencia);xiv) ciklo([Asn^-D-glükuronopiranozil)-Asp-TrpPhe-Dap-Leu]ciklo^^)) (14. azonosítási számú szekvencia);xv) ciklo([Ser^-D-glükuronopiranozil)-Asp-TrpPhe-Dap-Leu]ciklo^^)) (15. azonosítási számú szekvencia);xvi) ciklo([Asn(l -dezoxi-szorbitol-1 -il)-Asp-TrpPhe-Dap-Leu]ciklo^^) (16. azonosítási számú szekvencia);xvii) ciklo([Asn[(4-O-(a-D-Glc)^-D-Glc)]-AspTrp-Phe-Dap-Leu]ciklo^^)) (17. azonosítási számú szekvencia);HU 222 051 Β1 xviii) ciklo([Asn[(4-O-(a-D-galaktopiranozil)-pD-Glc)]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciklo(2p-5P)) (18. azonosítási számú szekvencia);xix) ciklo([Asn[O-a-Glc-(l-4)-O-a-D-Glc-(l-4)a-D-Glc]-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciklo(2p-5p)) (19. azonosítási számú szekvencia);xx) ciklo([Asn(D-2-dezoxi-glükopiranoz-2-il)-AspTrp-Phe-Dap-Leu]ciklo(2p-5p)) (20. azonosítási számú szekvencia);xxi) ciklo([Dap[D(-)-kinil]-Asp-Trp-Phe-DapLeu]ciklo(2p-53)) (21. azonosítási számú szekvencia);xxii) ciklo([Dap[D-glükonil]-Asp-Trp-Phe-DapLeu]ciklo(2p-5p)) (22. azonosítási számú szekvencia);xxiii) ciklo([Dap[D-glükuril]-Asp-Trp-Phe-DapLeu]ciklo(2p-5P)) (23. azonosítási számú szekvencia);xxiv) ciklo([Dap(2-szulfo-benzoil)-Asp-Trp-PheDap-Leu]ciklo(2p-5P)) (24. azonosítási számú szekvencia);xxv) ciklo([Asn(4-szulfo-fenil)-Asp-Trp-Phe-DapLeu]ciklo(2p-5p)) (25. azonosítási számú szekvencia);xxvi) ciklo([Asn(3-L-Glc)-Asp-Trp-Phe-DapLeu]ciklo(2p-5P)) (26. azonosítási számú szekvencia);xxvii) ciklo([Asn(P-D-2-dezoxi-glükopiranoz-2-il)Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciklo(2p-5P)) (27. azonosítási számú szekvencia);xxviii) ciklo([Asn(P-D-2-dezoxi-mannopiranoz-2il)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciklo(2p-5P)) (28. azonosítási számú szekvencia);xxix) ciklo([Asn(D-2-dezoxi-galaktopiranoz-2-il)Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciklo(2P-5p)) (29. azonosítási számú szekvencia);xxx) ciklo([Asn(P-D-xilopiranozil)-Asp-Trp-PheDap-Leu]ciklo(2p-5P)) (30. azonosítási számú szekvencia);xxxi) ciklo([Asn(3-szulfo-propionil)-Asp-Trp-PheDap-Leu]ciklo(2p-5P)) (31. azonosítási számú szekvencia);xxxii) ciklo([Dap(lizil)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]cik1ο(2β-5β)) (32. azonosítási számú szekvencia); xxxiii) ciklo([Dap(arginil)-Asp-Trp-Phe-DapLeu]ciklo(2p-5P)) (33. azonosítási számú szekvencia);xxxiv) ciklo([Dap(4-O-P-D-galaktopiranozil)-AspTrp-Phe-Dap-Leu]cildo(2P-5P)) (34. azonosítási számú szekvencia);xxxv) ciklo([Asn(2-dezoxi-2-trifluor-acetamidoP-D-Glc)-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu]ciklo(2P-5P)) (35. azonosítási számú szekvencia).
- 11. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet alkalmas vivóanyagokkal összekeverve (kombinálva) tartalmaz.
- 12. A 11. igénypont szerinti gyógyászati készítmény tachikinin antagonistaként történő alkalmazására.
- 13. A 12. igénypont szerinti gyógyászati készítmény ízületi gyulladás, asztma, gyulladások, daganatnövekedés, a gyomor-bél csatorna túlzott mozgékonysága, Huntington-betegség, ideggyulladás, idegfájdalmak, féloldali fejfájások, magas vérnyomás, vizelet-visszatartás elégtelensége, csalánkiütés, karcinoid tünetcsoport tünetei, influenza és nátha kezelésében való alkalmazásra.HU 222 051 Bl Int.Cl.7: C07K 7/22 ki 5CH-X2— CH—x3 | «í^n *1 Y | ÍCH2>m XCH—X5—CH—Xg2 x CHX4 r2CH 3 \ (f )Xi4 5 J-~T 6 1CH-Xg-CH-Xg-CH-X^CH-Xg-CH-^-CH —R4 | R3 R2 R] (CH2)m (CH2)nY-’ ( la)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT95FI000044A IT1277835B1 (it) | 1995-03-13 | 1995-03-13 | Composti biciclici, loro preparazione ed uso in composizioni farmaceutiche |
| PCT/EP1996/001028 WO1996028467A1 (en) | 1995-03-13 | 1996-03-11 | Bicyclic tachykinins antagonists, preparation thereof and their use in pharmaceutical composition |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9801835A2 HUP9801835A2 (hu) | 1999-01-28 |
| HUP9801835A3 HUP9801835A3 (en) | 2000-05-29 |
| HU222051B1 true HU222051B1 (hu) | 2003-04-28 |
Family
ID=11351134
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9801835A HU222051B1 (hu) | 1995-03-13 | 1996-03-11 | Biciklusos tachikinin antagonisták, eljárás előállításukra és alkalmazásuk |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6150325A (hu) |
| EP (1) | EP0815126B1 (hu) |
| JP (1) | JP4618821B2 (hu) |
| KR (1) | KR100405009B1 (hu) |
| CN (1) | CN1189477C (hu) |
| AR (1) | AR004476A1 (hu) |
| AT (1) | ATE198481T1 (hu) |
| AU (1) | AU696528B2 (hu) |
| BG (1) | BG63208B1 (hu) |
| BR (1) | BR9607348A (hu) |
| CZ (1) | CZ287372B6 (hu) |
| DE (1) | DE69611438T2 (hu) |
| DK (1) | DK0815126T3 (hu) |
| EA (1) | EA000697B1 (hu) |
| EE (1) | EE03618B1 (hu) |
| ES (1) | ES2155187T3 (hu) |
| GE (1) | GEP20002271B (hu) |
| GR (1) | GR3035676T3 (hu) |
| HR (1) | HRP960117B1 (hu) |
| HU (1) | HU222051B1 (hu) |
| IL (1) | IL117395A (hu) |
| IT (1) | IT1277835B1 (hu) |
| MX (1) | MX9706927A (hu) |
| NO (1) | NO319290B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ303982A (hu) |
| PL (1) | PL184147B1 (hu) |
| PT (1) | PT815126E (hu) |
| RO (1) | RO118297B1 (hu) |
| SK (1) | SK281899B6 (hu) |
| TW (1) | TW565572B (hu) |
| UA (1) | UA48962C2 (hu) |
| WO (1) | WO1996028467A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA961983B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6017705A (en) * | 1995-03-14 | 2000-01-25 | Ludwig Institute For Cancer Research | Isolated nucleic acid molecules which are members of the MAGE-B family and uses thereof |
| IT1291776B1 (it) * | 1997-02-07 | 1999-01-21 | Menarini Ricerche Spa | Composti monociclici a quattro residui bifunzionali, aventi azione nk-2 antagonista |
| IT1304888B1 (it) * | 1998-08-05 | 2001-04-05 | Menarini Ricerche Spa | Composti monociclici ad azione nk-2 antagonista e formulazioni che licontengono |
| DE60129562T2 (de) * | 2000-06-12 | 2008-04-17 | The University Of Rochester | Methode zur Behandlung von Hitzewallungen durch Verwendung eines Tachykinin-Rezeptor-Antagonisten |
| EP1297826A1 (en) * | 2001-09-27 | 2003-04-02 | Menarini Ricerche S.p.A. | Nasal pharmaceutical compositions containing a NK-2 antagonist |
| ITFI20020239A1 (it) | 2002-12-06 | 2004-06-07 | Menarini Ricerche Spa | Processo per la preparazione di composti peptidici biciclici. |
| ITFI20040221A1 (it) | 2004-10-27 | 2005-01-27 | Guidotti & C Spa | Composizioni farmaceutiche a base di nk2 antagonisti per uso pediatrico |
| ITRM20120331A1 (it) | 2012-07-12 | 2014-01-13 | Guidotti & C Spa Labor | Composizioni pediatriche orali liquide contenenti nepadutant. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1262902B (it) * | 1992-04-15 | 1996-07-22 | Menarini Farma Ind | Composti triciclici antagonisti delle tachichinine, loro preparazione e loro uso in composizioni farmaceutiche. |
-
1995
- 1995-03-13 IT IT95FI000044A patent/IT1277835B1/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-03-01 AR ARP960101616A patent/AR004476A1/es active IP Right Grant
- 1996-03-07 IL IL11739596A patent/IL117395A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-11 ES ES96907421T patent/ES2155187T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-11 KR KR1019970706419A patent/KR100405009B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-11 DE DE69611438T patent/DE69611438T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-11 DK DK96907421T patent/DK0815126T3/da active
- 1996-03-11 HU HU9801835A patent/HU222051B1/hu active IP Right Grant
- 1996-03-11 GE GEAP19963873A patent/GEP20002271B/en unknown
- 1996-03-11 SK SK1212-97A patent/SK281899B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-11 CN CNB961937629A patent/CN1189477C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-11 WO PCT/EP1996/001028 patent/WO1996028467A1/en active IP Right Grant
- 1996-03-11 PL PL96322105A patent/PL184147B1/pl unknown
- 1996-03-11 RO RO97-01700A patent/RO118297B1/ro unknown
- 1996-03-11 EP EP96907421A patent/EP0815126B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-11 NZ NZ303982A patent/NZ303982A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-11 CZ CZ19972862A patent/CZ287372B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-11 BR BR9607348A patent/BR9607348A/pt active IP Right Grant
- 1996-03-11 AU AU51059/96A patent/AU696528B2/en not_active Expired
- 1996-03-11 EA EA199700223A patent/EA000697B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-11 JP JP52726796A patent/JP4618821B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-11 PT PT96907421T patent/PT815126E/pt unknown
- 1996-03-11 MX MX9706927A patent/MX9706927A/es unknown
- 1996-03-11 EE EE9700230A patent/EE03618B1/xx unknown
- 1996-03-11 AT AT96907421T patent/ATE198481T1/de active
- 1996-03-11 UA UA97104990A patent/UA48962C2/uk unknown
- 1996-03-12 ZA ZA9601983A patent/ZA961983B/xx unknown
- 1996-03-13 HR HR960117A patent/HRP960117B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-13 TW TW085103008A patent/TW565572B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-08-22 BG BG101849A patent/BG63208B1/bg unknown
- 1997-09-03 NO NO19974057A patent/NO319290B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-09-09 US US08/929,215 patent/US6150325A/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-03-30 GR GR20010400526T patent/GR3035676T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3017926C (en) | Methods for synthesizing .alpha.4.beta.7 peptide antagonists | |
| JP6007187B2 (ja) | デガレリクスおよびその中間体を製造する方法 | |
| Llinares et al. | Syntheses and biological activities of potent bombesin receptor antagonists | |
| US6235876B1 (en) | Liquid phase process for the preparation of GNRH peptides | |
| JPH02221294A (ja) | ペプチド合成法 | |
| US5413990A (en) | N-terminus modified analogs of LHRH | |
| EP1179537B1 (en) | Solid phase peptide synthesis method | |
| HU222051B1 (hu) | Biciklusos tachikinin antagonisták, eljárás előállításukra és alkalmazásuk | |
| CA1246055A (en) | N-.omega.-substituted hormonogens of vasopressin and its synthetic analogs | |
| JPH0317098A (ja) | 合成ペプチド及びその塩並びにそれらの製造法 | |
| US5731285A (en) | Tachiquinine antagonist tricyclic compounds, preparation of same and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| AU671118B2 (en) | Tachykinin antagonist tricyclic compounds, preparation of same and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| CA2215372C (en) | Bicyclic tachykinins antagonists, preparation thereof and their use in pharmaceutical composition | |
| JPH04502629A (ja) | 還元不可逆性ボンベシンアンタゴニスト | |
| KR100630489B1 (ko) | 면역반응을 조절하는 펩타이드 | |
| JPH02306998A (ja) | ボンベシン拮抗剤 | |
| HU184720B (en) | Process for the preparation of beta-liptropine hormone fragment peptide derivatives and pharmaceutical compositions containing said compounds as active engredient | |
| Botti et al. | The Use of Crown Ethers in Peptide Chemistry–V. Solid‐phase Synthesis of Peptides by the Fragment Condensation Approach using Crown Ethers as Non‐covalent Protecting Groups | |
| JPS6168499A (ja) | 新規ペプチド |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20030122 |