JP2016065018A - Ｃｘｃｒ７結合剤およびｃｘｃｒ７結合剤を含有する医薬組成物 - Google Patents

Ｃｘｃｒ７結合剤およびｃｘｃｒ７結合剤を含有する医薬組成物 Download PDF

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Nobutaka Fujii
信孝 藤井
浩章 大野
Hiroaki Ono
浩章 大野
真也 大石
Shinya Oishi
真也 大石
達彦 久保
Tatsuhiko Kubo
達彦 久保
友子 黒柳
Tomoko Kuroyanagi
友子 黒柳
ニコラ、モンパ
Montpas Nicolas
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Abstract

【課題】 ＣＸＣＲ７に対する結合活性を有する新たな化合物の提供を目的とする。【解決手段】 シクロ−（−Ａ１−Ｂ１−Ｂ２−Ａ２−Ｃ−）で表される環状ペプチドまたはその塩を含有することを特徴とするＣＸＣＲ７結合剤とする。Ａ１およびＡ２は、独立して、側鎖に２０個以下の炭素原子からなる芳香環もしくは複素環を有する芳香族アミノ酸、またはアラニンを表し；Ｂ１およびＢ２は、独立して、アルギニン、ホモアルギニン、シトルリン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、リジン、オルニチン、これらの誘導体、またはアスパラギン酸、グルタミン酸、２−アミノヘキサン−１、６−ジカルボン酸、これらの側鎖アミド誘導体、またはアラニンを表し；Ｃは、アラニン、サルコシン、１−アミノシクロペンチル−１−カルボン酸、１−アミノシクロヘキシル−１−カルボン酸、β−アラニン、４−アミノ酪酸、５−アミノペンタン酸、プロリン、またはピペコリン酸を表し；それぞれのアミノ酸残基は、そのアミノ官能基が、１〜１８個の炭素原子もしくはヘテロ原子を有するアルキル基、または芳香環もしくは複素環を有するアルキル基で置換されていてもよく；それぞれのアミノ酸残基はＤ体であってもＬ体であってもよい。【選択図】なし

Description

本発明は、ＣＸＣＲ７結合剤およびＣＸＣＲ７結合剤を含有する医薬組成物に関する。
ケモカイン受容体ＣＸＣＲ７／ＲＤＣ１／ＡＣＫＲ３は、ケモカイン受容体ＣＸＣＲ４の内因性リガンドであるＳＤＦ−１のもう１つの受容体として、２００５年に報告された。そして、近年、その生理的機能および病態における役割が明らかになりつつあり、例えば、腫瘍細胞の増殖および転移、自己免疫疾患、ならびに神経前駆細胞の遊走等への関与が報告されている。
これらの報告を受けて、現在、ＣＸＣＲ７選択的リガンドの治療薬等への応用に向けた研究開発が行われており、ＣＸＣＲ７に対する生物活性を有するペプチドが報告されている。例えば、特許文献１〜３には、ＣＸＣＲ７に対する生物活性を有する環状ヘキサペプチド誘導体が記載されている。しかしながら、さらに分子サイズが小さく且つＣＸＣＲ７に対するより強い生物活性を有する新たな化合物が求められている。
国際公開第２０１１／０９５２１８号 国際公開第２０１１／０９５２２０号 国際公開第２０１１／０９５６０７号
そこで、本発明は、新たなＣＸＣＲ７結合剤およびＣＸＣＲ７結合剤を含有する医薬組成物の提供を目的とする。
本発明者らは、鋭意研究の結果、ＣＸＣＲ７に対して結合活性を示す新たな環状ペプチドを見出した。本発明は、以下のとおりである。
本発明のＣＸＣＲ７結合剤は、下記式（Ｉ）で表される環状ペプチドまたはその生理学的に許容される塩を含有することを特徴とする。
シクロ−（−Ａ１−Ｂ１−Ｂ２−Ａ２−Ｃ−） （Ｉ）
式（Ｉ）中、
Ａ１およびＡ２は、独立して、側鎖に２０個以下の炭素原子からなる芳香環もしくは複素環を有する芳香族アミノ酸、またはアラニンを表し；
Ｂ１およびＢ２は、独立して、アルギニン、ホモアルギニン、シトルリン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、リジン、オルニチン、これらの誘導体、またはアスパラギン酸、グルタミン酸、２−アミノヘキサン−１、６−ジカルボン酸、これらの側鎖アミド誘導体、またはアラニンを表し；
Ｃは、アラニン、サルコシン、１−アミノシクロペンチル−１−カルボン酸、１−アミノシクロヘキシル−１−カルボン酸、β−アラニン、４−アミノ酪酸、５−アミノペンタン酸、プロリン、またはピペコリン酸を表し；
それぞれのアミノ酸残基は、そのアミノ官能基が、１〜１８個の炭素原子もしくはヘテロ原子を有するアルキル基、または芳香環もしくは複素環を有するアルキル基で置換されていてもよく；
それぞれのアミノ酸残基はＤ体であってもＬ体であってもよい。
本発明のＣＸＣＲ７拮抗剤および作動剤は、前記本発明のＣＸＣＲ７結合剤を含有することを特徴とする。
本発明の医薬組成物は、前記本発明のＣＸＣＲ７結合剤を含有することを特徴とする。
本発明の環状ペプチドまたはその塩は、後述する配列番号１３〜３４のいずれか一つの式で表されることを特徴とする環状ペプチドまたはその塩である。
本発明のＣＸＣＲ７結合剤は、ＣＸＣＲ７に対する結合性を有するため、例えば、ＣＸＣＲ７拮抗剤もしくは作動剤として使用でき、また、ＣＸＣＲ７が関与する疾患等に対する医薬組成物として、極めて有益である。
本発明のＣＸＣＲ７結合剤は、例えば、前記式（Ｉ）で表される環状ペプチドまたはその塩が、下記式（ＩＩ）〜式（ＶＩＩ）のいずれかの一つの式で表される環状ペプチドまたはその塩である。
シクロ−（−ＬＡ１−ＤＢ１−ＬＢ２−ＬＡ２−Ｃ−） （ＩＩ）
シクロ−（−ＤＡ１−ＤＢ１−ＬＢ２−ＤＡ２−Ｃ−） （ＩＩＩ）
シクロ−（−ＤＡ１−ＤＢ１−ＬＢ２−ＬＡ２−Ｃ−） （ＩＶ）
シクロ−（−ＬＡ１−ＬＢ１−ＬＢ２−ＬＡ２−Ｃ−） （Ｖ）
シクロ−（−ＤＡ１−ＬＢ１−ＬＢ２−ＬＡ２−Ｃ−） （ＶＩ）
シクロ−（−ＤＡ１−ＬＢ１−ＬＢ２−ＤＡ２−Ｃ−） （ＶＩＩ）
前記各式中、
Ａ１およびＡ２は、独立して、側鎖に２０個以下の炭素原子からなる芳香環もしくは複素環を有する芳香族アミノ酸、またはアラニンを表し；
Ｂ１およびＢ２は、独立して、アルギニン、ホモアルギニン、シトルリン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、リジン、オルニチン、これらの誘導体、またはアスパラギン酸、グルタミン酸、２−アミノヘキサン−１、６−ジカルボン酸、これらの側鎖アミド誘導体、またはアラニンを表し；
Ｃは、Ｌ−アラニン、Ｄ−アラニン、サルコシン、１−アミノシクロペンチル−１−カルボン酸、１−アミノシクロヘキシル−１−カルボン酸、β−アラニン、４−アミノ酪酸、５−アミノペンタン酸、Ｌ−プロリン、Ｄ−プロリン、Ｌ−ピペコリン酸、またはＤ−ピペコリン酸を表し；
それぞれのアミノ酸残基は、アミノ官能基が、１〜１８個の炭素原子もしくはヘテロ原子を有するアルキル基、または芳香環もしくは複素環を有するアルキル基で置換されていてもよく；
ＬはＬ体（Ｌ−）を表し、ＤはＤ体（Ｄ−）を表す。
本発明のＣＸＣＲ７結合剤は、例えば、前記式（Ｉ）で表される環状ペプチドまたはその塩が、下記式（ＶＩＩＩ）〜式（ＸＩＩＩ）のいずれか一つの式で示される環状ペプチドまたはその塩である。
シクロ−（−ＬＡ１−ＤＢ１−ＬＢ２−ＬＡ２−Ｃ−） （ＶＩＩＩ）
シクロ−（−ＤＡ１−ＤＢ１−ＬＢ２−ＤＡ２−Ｃ−） （ＩＸ）
シクロ−（−ＤＡ１−ＤＢ１−ＬＢ２−ＬＡ２−Ｃ−） （Ｘ）
シクロ−（−ＬＡ１−ＬＢ１−ＬＢ２−ＬＡ２−Ｃ−） （ＸＩ）
シクロ−（−ＤＡ１−ＬＢ１−ＬＢ２−ＬＡ２−Ｃ−） （ＸＩＩ）
シクロ−（−ＤＡ１−ＬＢ１−ＬＢ２−ＤＡ２−Ｃ−） （ＸＩＩＩ）
前記各式中、
Ａ１は、チロシン、ヒドロキシフェニルグリシン、アラニン残基を表し；
Ａ２は、フェニルアラニン、トリプトファン、３−（２−ナフチル）アラニン、３−（１−ナフチル）アラニン、３−（２−ベンゾチエニル）アラニン、アラニン残基を表し；
Ｂ１およびＢ２は、アルギニン、ホモアルギニン、グルタミン酸、アラニン残基を表し；
Ｃは、Ｌ−アラニン、Ｄ−アラニン、β−アラニン、Ｌ−プロリン、Ｄ−プロリン、Ｌ−ピペコリン酸、Ｄ−ピペコリン酸、サルコシン残基を表し；
それぞれのアミノ酸残基は、アミノ官能基が、１〜１８個の炭素原子またはヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、Ｓ等）を有するアルキル基または芳香環もしくは複素環を有するアルキル基で置換されていてもよく；
ＬはＬ−体を表し、ＤはＤ−体を表す。
本発明のＣＸＣＲ７結合剤は、例えば、前記式（Ｉ）で表される環状ペプチドまたはその塩が、下記配列番号１〜１２のいずれか一つの式で表される環状ペプチドまたはその塩である。
（配列番号１）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＤＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＤＮａｌ−ＬＡｌａ−）
（配列番号２）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＤＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＡｌａ−）
（配列番号３）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＡｌａ−）
（配列番号４）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＤＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＤＮａｌ−ＤＡｌａ−）
（配列番号５）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＤＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＤＡｌａ−）
（配列番号６）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＤＡｌａ−）
（配列番号７）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＤＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＤＮａｌ−βＡｌａ−）
（配列番号８）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＤＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−βＡｌａ−）
（配列番号９）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−βＡｌａ−）
（配列番号１０）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＤＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−Ｐｉｃ−）
（配列番号１１）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＤＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−Ｓａｒ−）
（配列番号１２）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−Ｓａｒ−）
前記各式中、
ＤＴｙｒは、Ｄ−チロシン残基を、
ＬＡｒｇは、Ｌ−アルギニン残基を、
ＤＡｒｇは、Ｄ−アルギニン残基を、
ＬＮａｌは、Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン残基を、
ＤＮａｌは、Ｄ−３−（２−ナフチル）アラニン残基を、
ＬＡｌａは、Ｌ−アラニン残基を、
ＤＡｌａは、Ｄ−アラニン残基を、
β−Ａｌａは、β−アラニン残基を、
Ｐｉｃは、ピペコリン酸残基を、
Ｓａｒは、サルコシン残基を、
それぞれ示す。
本発明のＣＸＣＲ７結合剤は、例えば、前記式（Ｉ）で表される環状ペプチドまたはその塩が、下記配列番号１３〜３４のいずれか一つの式で表される環状ペプチドまたはその塩である。
（配列番号１３：Ｌ３９）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
（配列番号１４：Ｌ５）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＤＰｒｏ−）
（配列番号１５：Ｌ４０）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｉｃ−）
（配列番号１６：Ｌ４１）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＤＰｉｃ−）
（配列番号１７：Ｌ４２）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＭｅＡｌａ−）
（配列番号１８：Ｌ４３）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＤＭｅＡｌａ−）
（配列番号１９：２Ａ）
シクロ−（−ＬＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
（配列番号２０：２Ｂ）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＤＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
（配列番号２１：２Ｃ）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＤＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
（配列番号２２：２Ｄ）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＤＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
（配列番号２３：３Ａ）
シクロ−（−ＤＭｅＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
（配列番号２４：３Ｂ）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＭｅＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
（配列番号２５：３Ｃ）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＭｅＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
（配列番号２６：３Ｄ）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＭｅＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
（配列番号２７：４Ａ）
シクロ−（−ＤＡｌａ−ＬＡｒｇ−ＬＭｅＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
（配列番号２８：４Ｂ）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｌａ−ＬＭｅＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
（配列番号２９：４Ｃ）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＭｅＡｌａ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
（配列番号３０：４Ｄ）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＭｅＡｒｇ−ＬＡｌａ−ＬＰｒｏ−）
（配列番号３１：５Ａ）
シクロ−（−ＬＭｅＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
（配列番号３２：５Ｂ）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＤＭｅＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
（配列番号３３：５Ｃ）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＤＭｅＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
（配列番号３４：５Ｄ）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＤＭｅＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
前記各式中、
ＬＴｙｒは、Ｌ−チロシン残基を、
ＤＴｙｒは、Ｄ−チロシン残基を、
ＬＭｅＴｙｒは、Ｌ−Ｎ−メチルチロシン残基を、
ＤＭｅＴｙｒは、Ｄ−Ｎ−メチルチロシン残基を、
ＬＡｒｇは、Ｌ−アルギニン残基を、
ＤＡｒｇは、Ｄ−アルギニン残基を、
ＬＭｅＡｒｇは、Ｌ−Ｎ−メチルアルギニン残基を、
ＤＭｅＡｒｇは、Ｄ−Ｎ−メチルアルギニン残基を
ＬＮａｌは、Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン残基を、
ＤＮａｌは、Ｄ−３−（２−ナフチル）アラニン残基を、
ＬＭｅＮａｌは、Ｌ−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）アラニン残基を、
ＤＭｅＮａｌは、Ｄ−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）アラニン残基を、
ＬＰｒｏは、Ｌ−プロリン残基を、
ＤＰｒｏは、Ｄ−プロリン残基を、
ＬＰｉｃは、Ｌ―ピペコリン酸残基を、
ＤＰｉｃは、Ｄ―ピペコリン酸残基を、
ＬＭｅＡｌａは、Ｌ−Ｎ−メチルアラニン残基を、
ＤＭｅＡｌａは、Ｄ−Ｎ−メチルアラニン残基を、
ＬＡｌａは、Ｌ−アラニン残基を、
ＤＡｌａは、Ｄ−アラニン残基を、それぞれ示す。
本発明の医薬組成物は、例えば、ＣＸＣＲ７が関与する疾患を予防または治療するための医薬組成物である。
本発明の医薬組成物は、例えば、前記疾患が、白血病、腫瘍、神経疾患および自己免疫疾患からなる群から選択された少なくとも一つの疾患である医薬組成物である。
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書に記載されるペプチドは、ペプチド標記の慣例に従って、左端がＮ末端（アミノ末端）、右端がＣ末端（カルボキシル末端）である。
本明細書において、アミノ酸等の略号の表示は、例えば、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ による略号、または当該技術分野における慣用略号に基づく。前記表示の具体例を、以下に示す。アミノ酸に関し、光学異性体が存在する場合、特に明示しない限り、Ｌ体を示すものとする。
Ｇｌｙ ：グリシン
Ａｌａ ：アラニン
Ａｒｇ ：アルギニン
Ｔｙｒ ：チロシン
Ｐｒｏ ：プロリン
Ｎａｌ ：３−（２−ナフチル）アラニン
Ｇｌｕ ：グルタミン酸
Ｈｐｇ ：ヒドロキシフェニルグリシン酸
Ｐｉｃ ：ピペコリン酸
Ｓａｒ ：サルコシン
Ｉｌｅ ：イソロイシン
Ｔｈｒ ：トレオニン
本明細書における置換基、保護基および試薬は、例えば、以下の記号で表記する。
Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｒ−Ｚ：２−ブロモベンジルオキシカルボニル
Ｃｌ−Ｚ：２−クロロベンジルオキシカルボニル
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
Ｂｚｌ：ベンジル
Ｃｌ２−Ｂｚｌ：２，６−ジクロロベンジル
ＤＮＰ：２，４−ジニトロフェニル
Ｆｍｏｃ：Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンズトリアゾール
ＨＯＯＢｔ：３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンズトリアゾール
ＨＯＮＢ：Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド
Ｍｅ：メチル
Ｐｂｆ：２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル
ｔ−Ｂｕ：ターシャリーブチル
Ｔｏｓ：トルエンスルホニル
Ｔｒｔ：トリチル
Ｚ：ベンジルオキシカルボニル
（１）ＣＸＣＲ７結合剤
本発明のＣＸＣＲ７結合剤は、例えば、ＣＸＣＲ７拮抗剤もしくは作動剤として、さらに、具体例として、医薬組成物として使用できる。前記医薬組成物は、例えば、ＣＸＣＲ７が関与する疾患の予防または治療に使用できる。前記疾患は、例えば、ＣＸＣＲ７の機能異常が病態に関与する疾患であり、具体例として、白血病、腫瘍、神経疾患、自己免疫疾患等があげられる。前記腫瘍は、例えば、増殖腫瘍、転移腫瘍等を含む。前記自己免疫疾患は、例えば、慢性関節リューマチ等の炎症性自己免疫疾患等があげられる。
本発明のＣＸＣＲ７結合剤は、前述のように、下記式（Ｉ）で表される環状ペプチドまたはその生理学的に許容される塩を含有することを特徴とする。以下、「前記環状ペプチドまたはその塩」は、「本発明におけるペプチド」または「本発明における環状ペプチド」と総称する場合もある。
シクロ−（−Ａ１−Ｂ１−Ｂ２−Ａ２−Ｃ−） （Ｉ）
式（Ｉ）中、
Ａ１およびＡ２は、独立して、側鎖に２０個以下の炭素原子からなる芳香環もしくは複素環を有する芳香族アミノ酸、またはアラニンを表し；
Ｂ１およびＢ２は、独立して、アルギニン、ホモアルギニン、シトルリン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、リジン、オルニチン、これらの誘導体、またはアスパラギン酸、グルタミン酸、２−アミノヘキサン−１、６−ジカルボン酸、これらの側鎖アミド誘導体、またはアラニンを表し；
Ｃは、アラニン、サルコシン、１−アミノシクロペンチル−１−カルボン酸、１−アミノシクロヘキシル−１−カルボン酸、β−アラニン、４−アミノ酪酸、５−アミノペンタン酸、プロリン、またはピペコリン酸を表し；
それぞれのアミノ酸残基は、そのアミノ官能基が、１〜１８個の炭素原子もしくはヘテロ原子を有するアルキル基、または芳香環もしくは複素環を有するアルキル基で置換されていてもよく；
それぞれのアミノ酸残基はＤ体であってもＬ体であってもよい。
前記式（Ｉ）におけるＡ１は、側鎖に２０個以下、好ましくは、１４個以下の炭素原子からなる芳香環もしくは複素環を有する芳香族アミノ酸残基（例えば、チロシン、ヒドロキシフェニルグリシン、フェニルアラニン、トリプトファン、３−（２−ナフチル）アラニン）、またはアラニン（それぞれＬ体であってもＤ体であってもよい）を表し、好ましくは、チロシン、ヒドロキシフェニルグリシン、アラニンを表す。
前記式（Ｉ）におけるＡ２は、側鎖に２０個以下、好ましくは１４個以下の炭素原子からなる芳香環もしくは複素環を有する芳香族アミノ酸残基（例えば、フェニルアラニン、トリプトファン、３−（２−ナフチル）アラニン）、またはアラニン（それぞれＬ体であってもＤ体であってもよい）を表し、好ましくは、フェニルアラニン、トリプトファン、３−（２−ナフチル）アラニン、アラニンを表す。前記Ａ１およびＡ２は、それぞれ、同じアミノ酸残基であってもよく、異なるアミノ酸残基であってもよい。
前記式（Ｉ）におけるＢ１およびＢ２は、それぞれ、独立して、アルギニン、ホモアルギニン、シトルリン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、リジン、オルニチン残基、もしくはこれらの誘導体；または、アスパラギン酸、グルタミン酸、２−アミノヘキサン−１、６−ジカルボン酸、もしくはこれらの側鎖アミド誘導体；またはアラニン（それぞれＬ体であってもＤ体であってもよい）を表し、好ましくは、アルギニン、ホモアルギニン、グルタミン酸、アラニン残基を表す。前記「誘導体」としては、例えば、前記アミノ酸残基の側鎖が修飾されたものが挙げられる。前記アミノ酸残基の側鎖が修飾されたものとしては、例えば、アルキル基（例えば、Ｎ−メチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチル基、エチル基、イソプロピル基；ホルミル基）、アシル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基）、カルバモイル基（例えば、メチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基）、グアニジノ基（例えば、グアニジノ基、テトラメチルグアニジノ基）、アミジノ基等で修飾されたもの等が挙げられるが、これらに限定されない。前記側鎖アミド誘導体としては、例えば、グルタミン、アスパラギン等が挙げられる。前記Ｂ１およびＢ２は、それぞれ、同じアミノ酸残基であってもよく、異なるアミノ酸残基であってもよい。
前記式（１）におけるＡ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２およびＣの各アミノ酸残基は、各々のアミノ官能基が、例えば、１〜１８個の炭素原子またはヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ等）を有するアルキル基、好ましくは１〜７個の炭素原子を有するアルキル基、または芳香環もしくは複素環を有するアルキル基で置換されていてもよい。前記アルキル基は、例えば、直鎖でも分岐鎖でもよく、具体例として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基等があげられ、好ましくは、メチル基である。
前記式（Ｉ）において、
Ａ１は、例えば、チロシンのＤ−体またはＬ−体のアミノ酸残基（例えば、Ｄ‐チロシン、Ｌ‐チロシン）が好ましく、より好ましくは、Ｄ−チロシンであり、
Ａ２は、例えば、３−（２−ナフチル）アラニン、Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）アラニンのＤ−体またはＬ−体のアミノ酸残基が好ましく、より好ましくは、Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン、Ｌ−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）アラニンであり、Ｂ１およびＢ２は、アルギニン、Ｎ−メチルアルギニンのＤ−体またはＬ−体のアミノ酸残基が好ましく、より好ましくは、Ｌ−アルギニン、Ｌ−Ｎ−メチルアルギニンであり、
Ｃは、例えば、アラニン、サルコシン、１−アミノシクロペンチル−１−カルボン酸、１−アミノシクロヘキシル−１−カルボン酸、β−アラニン、４−アミノ酪酸、５−アミノペンタン酸、プロリン、ピペコリン酸、Ｎ−メチルアルギニンのＤ−体またはＬ−体のアミノ酸残基が好ましく、より好ましくは、アラニン、プロリン、ピペコリン酸、Ｎ−メチルアルギニンのＤ−体またはＬ−体のアミノ酸残基であり、さらに好ましくは、Ｄ−プロリンまたはＬ−プロリンであり、特に好ましくは、Ｌ‐プロリンである。
前記式（Ｉ）において、各々のアミノ酸残基は、例えば、ペプチド結合によって連結されている。
本発明のＣＸＣＲ７結合剤において、前記ペプチドの塩としては、例えば、酸または塩基との塩が挙げられ、酸付加塩が好ましい。前記塩としては、例えば、無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸）との塩、あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸）との塩等が挙げられる。また、本発明において、前記塩は、例えば、生理学的に許容される塩が好ましい。
本発明のＣＸＣＲ７結合剤において、前記本発明のペプチド（前記式（Ｉ）で表される環状ペプチドまたはその塩）の具体例としては、例えば、下記式（ＩＩ）〜式（ＶＩＩ）のいずれかの一つの式で表される環状ペプチドまたはその塩があげられる。
シクロ−（−ＬＡ１−ＤＢ１−ＬＢ２−ＬＡ２−Ｃ−） （ＩＩ）
シクロ−（−ＤＡ１−ＤＢ１−ＬＢ２−ＤＡ２−Ｃ−） （ＩＩＩ）
シクロ−（−ＤＡ１−ＤＢ１−ＬＢ２−ＬＡ２−Ｃ−） （ＩＶ）
シクロ−（−ＬＡ１−ＬＢ１−ＬＢ２−ＬＡ２−Ｃ−） （Ｖ）
シクロ−（−ＤＡ１−ＬＢ１−ＬＢ２−ＬＡ２−Ｃ−） （ＶＩ）
シクロ−（−ＤＡ１−ＬＢ１−ＬＢ２−ＤＡ２−Ｃ−） （ＶＩＩ）
前記各式中、
Ａ１およびＡ２は、独立して、側鎖に２０個以下の炭素原子からなる芳香環もしくは複素環を有する芳香族アミノ酸、またはアラニンを表し；
Ｂ１およびＢ２は、独立して、アルギニン、ホモアルギニン、シトルリン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、リジン、オルニチン、これらの誘導体、またはアスパラギン酸、グルタミン酸、２−アミノヘキサン−１、６−ジカルボン酸、これらの側鎖アミド誘導体、またはアラニンを表し；
Ｃは、Ｌ−アラニン、Ｄ−アラニン、サルコシン、１−アミノシクロペンチル−１−カルボン酸、１−アミノシクロヘキシル−１−カルボン酸、β−アラニン、４−アミノ酪酸、５−アミノペンタン酸、プロリン、またはピペコリン酸を表し；
それぞれのアミノ酸残基は、アミノ官能基が、１〜１８個の炭素原子もしくはヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ等）を有するアルキル基、または芳香環もしくは複素環を有するアルキル基で置換されていてもよく；
ＬはＬ体（Ｌ−）を表し、ＤはＤ体（Ｄ−）を表す。
前記式（ＩＩ）−（ＶＩＩ）におけるＡ１、Ａ２、Ｂ１、およびＢ２は、前記（Ｉ）と同様の意味であり、また、同様の形態である。すなわち、これらのペプチドは、前記式（Ｉ）で表されるペプチドにおいて、構成するアミノ酸残基を特定の光学異性体に限定したものである。
本発明のＣＸＣＲ７結合剤において、前記本発明のペプチド（前記式（Ｉ）で表される環状ペプチドまたはその塩）の具体例としては、例えば、下記式（ＶＩＩＩ）〜式（ＸＩＩＩ）のいずれかの一つの式で表される環状ペプチドまたはその塩があげられる。
シクロ−（−ＬＡ１−ＤＢ１−ＬＢ２−ＬＡ２−Ｃ−） （ＶＩＩＩ）
シクロ−（−ＤＡ１−ＤＢ１−ＬＢ２−ＤＡ２−Ｃ−） （ＩＸ）
シクロ−（−ＤＡ１−ＤＢ１−ＬＢ２−ＬＡ２−Ｃ−） （Ｘ）
シクロ−（−ＬＡ１−ＬＢ１−ＬＢ２−ＬＡ２−Ｃ−） （ＸＩ）
シクロ−（−ＤＡ１−ＬＢ１−ＬＢ２−ＬＡ２−Ｃ−） （ＸＩＩ）
シクロ−（−ＤＡ１−ＬＢ１−ＬＢ２−ＤＡ２−Ｃ−） （ＸＩＩＩ）
前記各式中、
Ａ１は、チロシン、ヒドロキシフェニルグリシン、アラニン残基を表し；
Ａ２は、フェニルアラニン、トリプトファン、３−（２−ナフチル）アラニン、３−（１−ナフチル）アラニン、３−（２−ベンゾチエニル）アラニン、アラニン残基を表し；
Ｂ１およびＢ２は、アルギニン、ホモアルギニン、グルタミン酸、アラニン残基を表し；
Ｃは、Ｌ−アラニン、Ｄ−アラニン、β−アラニン、Ｌ−プロリン、Ｄ−プロリン、Ｌ−ピペコリン酸、Ｄ−ピペコリン酸、サルコシン残基を表し；
それぞれのアミノ酸残基は、アミノ官能基が、１〜１８個の炭素原子もしくはヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ等）を有するアルキル基、または芳香環もしくは複素環を有するアルキル基で置換されていてもよく；
ＬはＬ−体を表し、ＤはＤ−体を表す。
すなわち、これらのペプチドは、前記式（Ｉ）で表されるペプチドにおいて、構成するアミノ酸残基を特定の光学異性体に限定したものである。
本発明のＣＸＣＲ７結合剤において、前記本発明のペプチドの具体例としては、例えば、下記配列番号１〜３４のいずれか一つの式（アミノ酸配列番号）で表される環状ペプチドまたはその塩があげられる。
（配列番号１）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＤＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＤＮａｌ−ＬＡｌａ−）
（配列番号２）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＤＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＡｌａ−）
（配列番号３：Ｌ３６）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＡｌａ−）
（配列番号４）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＤＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＤＮａｌ−ＤＡｌａ−）
（配列番号５）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＤＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＤＡｌａ−）
（配列番号６：Ｌ３７）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＤＡｌａ−）
（配列番号７）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＤＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＤＮａｌ−βＡｌａ−）
（配列番号８）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＤＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−βＡｌａ−）
（配列番号９：Ｌ３８）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−βＡｌａ−）
（配列番号１０）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＤＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−Ｐｉｃ−）
（配列番号１１）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＤＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−Ｓａｒ−）
（配列番号１２）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−Ｓａｒ−）
（配列番号１３：Ｌ３９）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
（配列番号１４：Ｌ５）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＤＰｒｏ−）
（配列番号１５：Ｌ４０）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｉｃ−）
（配列番号１６：Ｌ４１）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＤＰｉｃ−）
（配列番号１７：Ｌ４２）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＭｅＡｌａ−）
（配列番号１８：Ｌ４３）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＤＭｅＡｌａ−）
（配列番号１９：２Ａ）
シクロ−（−ＬＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
（配列番号２０：２Ｂ）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＤＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
（配列番号２１：２Ｃ）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＤＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
（配列番号２２：２Ｄ）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＤＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
（配列番号２３：３Ａ）
シクロ−（−ＤＭｅＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
（配列番号２４：３Ｂ）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＭｅＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
（配列番号２５：３Ｃ）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＭｅＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
（配列番号２６：３Ｄ）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＭｅＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
（配列番号２７：４Ａ）
シクロ−（−ＤＡｌａ−ＬＡｒｇ−ＬＭｅＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
（配列番号２８：４Ｂ）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｌａ−ＬＭｅＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
（配列番号２９：４Ｃ）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＭｅＡｌａ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
（配列番号３０：４Ｄ）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＭｅＡｒｇ−ＬＡｌａ−ＬＰｒｏ−）
（配列番号３１：５Ａ）
シクロ−（−ＬＭｅＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
（配列番号３２：５Ｂ）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＤＭｅＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
（配列番号３３：５Ｃ）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＤＭｅＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
（配列番号３４：５Ｄ）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＤＭｅＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
前記環状ペプチドまたはその塩は、例えば、中でも、配列番号３（Ｌ３６）、配列番号１３（Ｌ３９）、配列番号１５（Ｌ４０）、配列番号１７（Ｌ４２）、配列番号２０（２Ｂ）、配列番号２３（３Ａ）、配列番号２４（３Ｂ）、配列番号２５（３Ｃ）、配列番号２６（３Ｄ）、配列番号２８（４Ｂ）、配列番号２９（４Ｃ）、配列番号３１（５Ａ）、配列番号３２（５Ｂ）、および配列番号３３（５Ｃ）で示されるアミノ酸配列番号を有する環状ペプチドまたはその塩が好ましい。
配列番号１〜３４に示されるアミノ酸配列番号を有する環状ペプチドをはじめとする本発明における前記各種環状ペプチドは、例えば、公知のペプチドの合成法に従って製造することができる。ペプチドの合成法としては、例えば、固相合成法、液相合成法のいずれでも良い。すなわち、例えば、ペプチドを構成し得る部分ペプチドまたはアミノ酸と、残余部分とを縮合させ、生成物が保護基を有する場合は保護基を脱離することにより、目的の環状ペプチドを製造できる。公知の縮合方法および保護基の脱離方法としては、例えば、以下の（ｉ）〜（ｖ）に記載された方法が挙げられる。
（ｉ） Ｍ． Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ および Ｍ．Ａ． Ｏｎｄｅｔｔｉ、ペプチド シンセシス（Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９６６年）
（ｉｉ） ＳｃｈｒｏｅｄｅｒおよびＬｕｅｂｋｅ、ザ ペプチド（Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９６５年）
（ｉｉｉ）泉屋信夫他、ペプチド合成の基礎と実験、 丸善（１９７５年）
（ｉｖ） 矢島治明 および榊原俊平、生化学実験講座１、蛋白質の化学ＩＶ、２０５、（１９７７年）
（ｖ） 矢島治明監修、続医薬品の開発 第１４巻 ペプチド合成 広川書店
具体的なペプチド合成法として、例えば、以下の方法が挙げられるが、例示であって、これらの方法には制限されない。
環状ポリペプチドの合成は、通常、市販のポリペプチド合成用樹脂を用いることができる。前記樹脂としては、例えば、２−クロロトリチル樹脂等が挙げられる。このような樹脂を用い、例えば、α−アミノ基と側鎖官能基とを適宜保護したアミノ酸を準備し、それらを、目的とするポリペプチドの配列番号通りに、公知の各種縮合方法に従い、樹脂上で縮合させる。反応の最後に、前記樹脂から合成されたポリペプチドを切り出す。そして、前記ポリペプチドの高度希釈溶液を調製し、前記希釈溶液中で前記ポリペプチドについてジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）等により分子内ペプチド結合の形成反応を実施し、最後に各種保護基を除去し、目的の環状ペプチドを取得する。前記保護アミノ酸の縮合には、例えば、ポリペプチド合成に使用できる各種活性化試薬を用いることができ、カルボジイミド類が好ましい。前記カルボジイミド類としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等が使用できる。これらの活性化試薬による活性化には、例えば、ラセミ化抑制添加剤（例えば、ＨＯＢｔ、ＨＯＯＢｔ、ＨＯＮＢ）とともに、保護アミノ酸を直接前記樹脂に添加してもよいし、対称酸無水物、ＨＯＢｔエステル、ＨＯＯＢｔまたはＨＯＮＢエステルとして、あらかじめ前記保護アミノ酸の活性化を行なった後、前記樹脂に添加してもよい。
前記保護アミノ酸の活性化および前記樹脂との縮合に用いられる溶媒としては、例えば、ポリペプチド縮合反応に使用しうることが知られている溶媒を、適宜選択できる。前記溶媒は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の酸アミド類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；トリフルオロエタノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ピリジン；ジオキサン，テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；またはこれらを適宜混合した混合物等が用いられる。反応温度は、例えば、ポリペプチド結合の形成反応に使用され得ることが知られている範囲から適宜選択でき、通常、約−２０℃〜５０℃の範囲から適宜選択できる。活性化されたアミノ酸誘導体は、通常、例えば、１．５〜４倍過剰で用いられる。ニンヒドリン反応を用いたテストの結果、例えば、縮合が不十分な場合には、前記保護基の脱離を行うことなく縮合反応を繰り返すことにより、十分な縮合を行なうことができる。また、縮合反応を繰り返しても十分な縮合が得られない場合には、例えば、無水酢酸またはアセチルイミダゾールを用いて、未反応アミノ基をアセチル化することができる。
原料であるアミノ酸のアミノ基の保護基としては、例えば、Ｚ、Ｂｏｃ、ターシャリーペンチルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、Ｃｌ−Ｚ、Ｂｒ−Ｚ、アダマンチルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、フタロイル、ホルミル、２−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィノチオイル、Ｆｍｏｃ等が用いられる。カルボキシル基は、例えば、アルキルエステル化（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ターシャリーブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、２−アダマンチル等の直鎖状、分枝状もしくは環状アルキルエステル化）、アラルキルエステル化（例えば、ベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−クロロベンジルエステル、ベンズヒドリルエステル化）、フェナシルエステル化、ベンジルオキシカルボニルヒドラジド化、ターシャリーブトキシカルボニルヒドラジド化、トリチルヒドラジド化等によって、保護することができる。
セリンの水酸基は、例えば、エステル化またはエーテル化によって保護することができる。前記エステル化に適する基としては、例えば、アセチル基等の低級アルカノイル基；ベンゾイル基等のアロイル基；ベンジルオキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等の炭酸から誘導される基等が用いられる。また、エーテル化に適する基としては、例えば、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、ｔ−ブチル基等である。チロシンのフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、ベンジル、Ｃｌ２−Ｂｚｌ、２−ニトロベンジル、Ｂｒ−Ｚ、ターシャリーブチル等が用いられる。ヒスチジンのイミダゾールの保護基としては、例えば、Ｔｏｓ、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル、ＤＮＰ、ベンジルオキシメチル（Ｂｏｍ）、Ｂｏｃ、Ｔｒｔ、Ｆｍｏｃ等が用いられる。
原料であるアミノ酸のカルボキシル基の活性化されたものとしては、例えば、対応する酸無水物、アジド、活性エステル等があげられる。前記活性エステルは、アルコール（例えば、ペンタクロロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、シアノメチルアルコール、パラニトロフェノール、ＨＯＮＢ、Ｎ−ヒドロキシスクシミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、ＨＯＢｔ）とのエステル等が使用できる。
前記保護基の除去（脱離）方法としては、例えば、Ｐｄ−黒あるいはＰｄ−炭素等の触媒の存在下における水素気流中での接触還元；無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸もしくはこれらの混合液等による酸処理；ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン等による塩基処理；液体アンモニア中ナトリウムによる還元等も用いられる。前記酸処理による脱離反応は、例えば、一般に、約−２０℃〜０℃の温度で行われるが、酸処理においては、例えば、カチオン捕捉剤（例えば、アニソール、フェノール、チオアニソール、メタクレゾール、パラクレゾール、ジメチルスルフィド、１，４−ブタンジチオール、１，２−エタンジチオール等）の添加が有効である。また、ヒスチジンのイミダゾール保護基として用いられる２，４−ジニトロフェニル基は、例えば、チオフェノール処理により除去され、トリプトファンのインドール保護基として用いられるホルミル基は、前記１，２−エタンジチオール、１，４−ブタンジチオール等の存在下における酸処理による脱保護、また、それ以外にも、希水酸化ナトリウム溶液、希アンモニア等によるアルカリ処理によっても除去できる。
前記原料の反応に関与すべきでない官能基の保護および保護基、前記保護基の脱離、ならびに前記反応に関与する官能基の活性化等は、例えば、公知の基または公知の手段から適宜選択しうる。
前記環状ペプチドを得る別の方法としては、例えば、まず、カルボキシ末端アミノ酸のα−カルボキシル基をアルコール類と縮合して、アミノ酸エステルとして保護した後、アミノ基側にペプチド鎖を所望の鎖長まで延ばした後、前記伸長させたペプチド鎖のＮ末端のα−アミノ基およびカルボキシ末端アミノ酸のα−カルボキシル基の保護基をそれぞれ除去する。つぎに、得られたポリペプチドについて、高度希釈溶液を調製し、前記ポリペプチドについて、前記希釈溶液中で、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）等により、分子内ペプチド結合の形成反応による環状ペプチドを合成する。なお、前記分子内ペプチド結合形成反応の詳細は、例えば、前述と同様である。そして、前記分子内ペプチド結合形成反応により得られた環状保護ポリペプチドを精製した後、前記方法により前記保護ポリペプチドにおける全ての保護基を除去することで、所望の粗環状ペプチドを得ることができる。前記粗環状ペプチドは、例えば、既知の各種精製手段により精製し、主要画分を凍結乾燥することで、所望の環状ポリペプチド得ることができる。
反応後は、例えば、通常の精製法により、本発明のペプチドを精製単離できる。前記精製法は、例えば、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、再結晶等があげられ、これらを組合せてもよい。前記方法により得られるペプチドが遊離体の場合は、例えば、公知の方法によって適当な塩に変換することができ、また、前記得られるペプチドが塩の場合は、例えば、公知の方法によって遊離体に変換することもできる。
本発明のＣＸＣＲ７結合剤は、例えば、前記本発明における環状ペプチドからなる結合剤でもよいし、前記環状ペプチドを含む結合剤でもよく、後者の場合は、例えば、その他の成分を含んでもよい。本発明における前記環状ペプチドは、ＣＸＣＲ７に対する結合活性を有している。このため、本発明のＣＸＣＲ７結合剤は、例えば、前述のように、ＣＸＣＲ７拮抗剤もしくは作動剤として使用でき、また、ＣＸＣＲ７が関連する疾患（すなわち、ＣＸＣＲ７結合剤が治療に有効である疾患）の治療薬や予防薬として使用できる。前記疾患としては、前述のように、白血病、腫瘍（例えば、口腔癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、歯肉癌、鼻咽頭癌、食道癌、胃癌、小腸癌、結腸癌、大腸癌、肝臓癌、胆のう癌、膵臓癌、鼻腔癌、肺癌、骨肉腫、軟部組織癌、皮膚癌、黒色腫、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、陰茎癌、膀胱癌、腎臓癌、脳腫瘍、甲状腺癌、リンパ腫等）、神経疾患、および慢性関節リュウマチ等の自己免疫疾患等が挙げられる。
本発明のＣＸＣＲ７結合剤を被検体に投与する場合、前記被検体は、例えば、ヒト、非ヒト動物があげられる。非ヒト動物は、例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サル、マントヒヒ、チンパンジー等があげられる。投与形態は、特に制限されず、例えば、経口投与でもよいし、非経口投与でもよい。また、本発明のＣＸＣＲ７結合剤は、例えば、生体の他に、生体から単離した細胞、その培養細胞等に投与してもよい。
本発明のＣＸＣＲ７結合剤の形態は、特に制限されず、公知の方法に従って調製できる。本発明のＣＸＣＲ７結合剤の形態は、例えば、投与形態によって適宜決定でき、前記投与形態は、例えば、経口投与および非経口投与があげられ、前記非経口投与は、例えば、局所的投与、直腸投与、静脈投与等があげられ、具体例として、例えば、注射の形態が例示できる。前記非経口投与は、例えば、鼻腔内投与、点眼投与、膣内投与、経皮投与、ならびに静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、皮内、脳内、直腸内、および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位への注射があげられる。前記経口投与の場合、例えば、必要に応じて糖衣を施した錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、マイクロカプセル剤等があげられる。また、非経口投与の場合、例えば、前記本発明における環状ペプチドと溶媒とを混合した混合液、具体例として、前記溶媒に溶解した溶液、もしくは懸濁した懸濁液等の形態があげられる。前記溶媒は、例えば、水、またはそれ以外の液体（例えば、生理食塩水、緩衝液等）があげられ、薬学的に許容し得る液体であることが好ましい。前記混合液は、例えば、無菌性であることが好ましく、例えば、注射剤等の形態で使用できる。
また、本発明のＣＸＣＲ７結合剤は、例えば、さらにその他の成分を含んでもよい。前記成分としては、例えば、生理学的に認められるものが好ましい。前記成分の具体例は、例えば、担体、香味剤、賦形剤、ベヒクル、防腐剤、安定剤、結合剤等の添加剤があげられる。本発明のＣＸＣＲ７結合剤においては、例えば、前記環状ペプチドを前記その他の成分とともに、一般に認められた製薬実施に要求される単位用量形態で混和することによって製剤化することができる。これら製剤における有効成分量は、特に制限されず、指示された範囲の適当な容量が得られるようにする。
前記添加剤としては、例えば、ゼラチン、コーンスターチ、トラガントガム、アラビアゴム等の結合剤；結晶性セルロース等の賦形剤；コーンスターチ、ゼラチン、アルギン酸等の膨化剤；ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；ショ糖、乳糖またはサッカリン等の甘味剤；ペパーミント、アカモノ油またはチェリーミント等の香味剤等が用いられる。調剤単位の形態がカプセルの場合、例えば、さらに、油脂等の液状担体を含有することができる。前記形態が、注射用の無菌組成物の場合、例えば、注射用水等のベヒクル中の活性物質；胡麻油、椰子油等の天然産出植物油等を、溶解または懸濁させるというような、通常の製剤実施にしたがって処方できる。
注射用の水性液としては、例えば、生理食塩水；ブドウ糖やその他の補助薬（例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウム等）を含む等張液等が挙げられ、さらに、適当な溶解補助剤と併用してもよい。前記溶解補助剤は、例えば、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０（商標）、ＨＣＯ−５０等）等と併用してもよい。注射用の油性液としては、例えば、ゴマ油、大豆油等があげられ、さらに、適当な溶解補助剤と併用してもよい。前記溶解補助剤は、例えば、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等があげられる。また、緩衝剤（例えば、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液等）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン等）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール等）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノール等）、酸化防止剤等を、さらに配合してもよい。調製された注射液は、通常、適当なアンプルに無菌的に充填される。
本発明のＣＸＣＲ７結合剤は、例えば、このようにして得られる製剤の場合、より安全且つ低毒性である。このため、例えば、前述のような、ヒト、または非ヒト動物（例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サル、マントヒヒ、チンパンジー等の非ヒト哺乳類動物）に対して投与できる。本発明のＣＸＣＲ７結合剤の投与量は、例えば、投与形態、適応する症例および症状等により適宜決定できる。具体例として、前記ＣＸＣＲ７結合剤を経口投与する場合、体重６０ｋｇに対して一回につき、例えば、前記環状ペプチドの量が約０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは約１〜５００ｍｇ、より好ましくは約１から２００ｍｇである。前記ＣＸＣＲ７結合剤を非経口投与する場合、具体的には、静脈注射の場合、体重６０ｋｇに対してその一回につき、例えば、前記環状ペプチドの量が約０．０１〜３００ｍｇ、好ましくは約０．１〜２００ｍｇ、より好ましくは約０．１〜１００ｍｇである。投与対象がヒトの場合、例えば、前述のような投与量が設定でき、また、他の動物の場合も、例えば、体重６０ｋｇ当たりに換算した量を投与できる。
本発明のＣＸＣＲ７結合剤は、例えば、他の薬物と併用して投与してもよい。本発明のＣＸＣＲ７結合剤と、他の薬物を併用する場合、本発明のＣＸＣＲ７結合剤と前記併用薬物との投与時期は、限定されず、例えば、本発明のＣＸＣＲ７結合剤と前記併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をもって投与してもよい。前記併用薬物の投与量は、特に制限されず、臨床上用いられている投与量に準ずることができ、例えば、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択できる。
本発明のＣＸＣＲ７結合剤と併用薬物との投与形態は、特に限定されず、本発明のＣＸＣＲ７結合剤における環状ペプチドと前記併用薬物とが、同時または時間差をおいて組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、以下のような例があげられる。
（１）前記環状ペプチドと前記併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤を投与する形態
（２）前記環状ペプチドと前記併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤を、同一投与経路で、同時に投与する形態
（３）前記環状ペプチドと前記併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤を、同一投与経路で、時間差をもって投与する形態
（４）前記環状ペプチドと前記併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤を、異なる投与経路で、同時に投与する形態
（５）前記環状ペプチドと前記併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤を、異なる投与経路で、時間差をもって投与する形態
前記時間差をもっての投与は、例えば、前記環状ペプチドを投与した後に、前記併用薬物を投与してもよいし、その逆で、前記併用薬物を投与した後に、前記環状ペプチドを投与してもよい。
このように、前記環状ペプチドと前記併用薬物とが単一の製剤である投与形態、すなわち、前記（１）の投与形態の場合、本発明のＣＸＣＲ７結合剤の一形態として、前記環状ペプチドの他に、さらに前記併用薬物を含むＣＸＣＲ７結合剤を使用できる。また、前記環状ペプチドと前記併用薬物とが別々である２種の製剤である場合、本発明のＣＸＣＲ７結合剤と前記併用薬物とのキットとして、使用できる。以下、これらの投与形態をまとめて、本発明の併用剤と略記する。
前記本発明の併用剤は、例えば、毒性が低く、安全に投与できる。前記本発明の併用剤は、例えば、前記環状ペプチドおよび／または前記併用薬物を、公知の方法に従って、担体（例えば、薬理学的に許容される担体）と混合して医薬組成物として、経口投与または非経口投与できる。前記医薬組成物としては、例えば、錠剤（例えば、糖衣錠、フィルムコーティング錠等を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（例えば、ソフトカプセル等を含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等の形態があげられる。前記非経口投与としては、例えば、局所投与、直腸投与、静脈投与等があげられる。また、前記注射剤の形態の場合、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、皮内、脳内、直腸内、および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与、または直接病巣への投与も可能である。
前記薬理学的に許容される担体としては、例えば、前述と同様である。本発明の併用剤において、前記環状ペプチドと前記併用薬物との配合比は、特に制限されず、例えば、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択できる。本発明の併用剤における前記併用薬物の含有量は、特に制限されず、例えば、製剤の形態によって適宜設定できる。具体例として、製剤全体に対して、前記併用薬物の含有量は、例えば、約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％である。本発明の併用剤において、前記担体等の添加剤の含有量は、特に制限されず、製剤の形態によって適宜設定でき、具体例として、製剤全体に対して、前記添加剤の含有量は、例えば、約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％である。
（２）ＣＸＣＲ７拮抗剤および作動剤
本発明のＣＸＣＲ７拮抗剤および作動剤は、前述のように、前記本発明のＣＸＣＲ７結合剤を含有することを特徴とする。本発明のＣＸＣＲ７拮抗剤もしくは作動剤は、前記環状ペプチドまたはその塩を含むことが特徴であり、その他の構成は、何ら制限されない。本発明のＣＸＣＲ７拮抗剤および作動剤は、前記本発明のＣＸＣＲ７結合剤の記載を援用でき、前述の説明において、「ＣＸＣＲ７結合剤」は、「ＣＸＣＲ７拮抗剤もしくは作動剤」に読み替えできる。
また、前記環状ペプチドまたはその塩は、例えば、ＣＸＣＲ７とＣＸＣＲ７に対する内因性リガンドとの結合を阻害できることから、本発明のＣＸＣＲ７結合剤は、ＣＸＣＲ７とＣＸＣＲ７に対するリガンドとの結合を阻害する結合阻害剤ということもできる。前記リガンドとは、特に制限されず、例えば、ＳＤＦ−１等があげられる。
（３）医薬組成物
本発明の医薬組成物は、前述のように、前記本発明のＣＸＣＲ７結合剤を含有することを特徴とする。本発明の医薬組成物は、前記環状ペプチドまたはその塩を含むことが特徴であり、その他の構成は、何ら制限されない。本発明の医薬組成物は、前記本発明のＣＸＣＲ７結合剤の記載を援用でき、前述の説明において、「ＣＸＣＲ７結合剤」は、「医薬組成物」に読み替えできる。
（４）新規環状ペプチド
本発明の環状ペプチドまたはその塩は、前記配列番号１３〜３４のいずれか一つの式で表されることを特徴とする環状ペプチドまたはその塩である。前記配列番号１３〜３４で表される環状ペプチドは、前記本発明のＣＸＣＲ７結合剤における説明を援用でき、前述の説明において、「ＣＸＣＲ７結合剤」は、「本発明の環状ペプチド」に読み替えできる。
（５）治療方法
本発明の治療方法は、前記本発明のＣＸＣＲ７結合剤を投与する工程を含むことを特徴とする。前述のように、前記本発明のＣＸＣＲ７結合剤によれば、例えば、ＣＸＣＲ７とそのリガンドとの結合を阻害できるため、ＣＸＣＲ７が関連する疾患の治療に使用できる。本発明において、前記治療は、例えば、予防の意味も含む。
本発明において、前記投与工程は、例えば、被検体への投与工程であり、前記被検体としては、例えば、前述のようなヒトまたは非ヒト動物があげられる。前記投与形態は、特に制限されず、例えば、経口投与および非経口投与があげられる。投与の対象、投与の形態および投与の条件等は、前述の記載を援用できる。
本発明における前記環状ペプチドまたはその塩の使用は、例えば、ＣＸＣＲ７が関連する疾患の治療または予防のための使用である。
以下に実施例を示して、本発明をより具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
［実施例１］
以下の方法により、下記の環状ペプチド（配列番号３）を製造した。
（配列番号３：Ｌ３６）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＡｌａ−）
＜１＞保護ポリペプチド樹脂の合成
Ｆｍｏｃ−ＬＮａｌ−ＯＨ（１当量）をジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（４．１当量）を加え、その溶液を２Ｃｌ−（Ｔｒｔ）−Ｃｌ樹脂（１．７当量）に加えて２時間振とうした。反応溶液を濾去後、樹脂をＤＣＭ／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）／ＤＩＰＥＡ（１７：２：１）で洗浄し、２０％ピペリジン／ＤＭＦでＦｍｏｃ基を除去することで、Ｈ−ＬＮａｌ−２ＣｌＴｒｔ樹脂を得た。得られた樹脂にＦｍｏｃ−ＬＡｒｇ（Ｐｂｆ）−ОＨ（５当量）を加え、ＤＭＦ中で、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＤＩ）−ＨＯＢｔ法により縮合反応を行った。前記反応の完結を確認後、Ｆｍｏｃ基を２０％ピペリジン／ＤＭＦで除去した。
＜２＞各アミノ酸の導入
以下同様にして、順次、ＬＡｒｇ（Ｐｂｆ）、ＤＴｙｒ（ｔ−Ｂｕ）、ＬＡｌａ残基を樹脂に導入し、保護ポリペプチド樹脂を得た。
＜３＞樹脂からの鎖状ペプチドの分離
前記保護ポリペプチド樹脂を、１％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）−ＤＣＭ溶液中、２５℃で２時間反応させ、前記樹脂から鎖状ペプチドを遊離した。そして、反応後の混合物から前記樹脂を濾別し、濾液を２０％（ｖ／ｖ）ＤＩＰＥＡ−ＤＣＭ溶液で中和し、減圧濃縮した。
＜４＞ＨＡＴＵ−ＤＩＰＥＡによる環化
前記鎖状ペプチドの減圧濃縮物はＤＭＦ溶媒中、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（２当量）とＤＩＰＥＡ（４当量）を加えて２５℃で３６時間反応させ、その後減圧濃縮した。
＜５＞脱保護および精製
前記保護環状ペプチドを、９５％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ中、２５℃で２時間反応させた。前記反応物を減圧濃縮後、冷ジエチルエーテルを加えることでペプチドを析出させた。得られた粗ペプチドの冷ジエチルエーテルによる洗浄を３回行った後、ＨＰＬＣ（コスモシール５Ｃ１８ ＡＲ−ＩＩカラム：アセトニトリル−水）により精製し、単一ピークの環状ペプチドを回収し、凍結乾燥することにより環状ペプチド（配列番号３）を得た。
［実施例２］
以下の方法により、下記の環状ペプチド（配列番号１３）を製造した。
（配列番号１３：Ｌ３９）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
＜１＞保護ポリペプチド樹脂の合成
Ｈ−ＬＰｒｏ−２ＣｌＴｒｔ樹脂に、Ｆｍｏｃ−ＬＮａｌ−ОＨ（５当量）を加え、ＤＭＦ中で、ＤＩＰＣＤＩ−ＨＯＢｔ法により縮合反応を行った。前記反応の完結を確認後、Ｆｍｏｃ基を２０％ピペリジン／ＤＭＦで除去した。
＜２＞各アミノ酸の導入
以下同様にして、順次、ＬＡｒｇ（Ｐｂｆ）、ＬＡｒｇ（Ｐｂｆ）、ＤＴｙｒ（ｔ−Ｂｕ）残基を樹脂に導入し、保護ポリペプチド樹脂を得た。
＜３＞樹脂からの鎖状ペプチドの分離
前記保護ポリペプチド樹脂を、２０％（ｖ／ｖ）１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）−ＤＣＭ溶液中、２５℃で２時間反応させ、前記樹脂から鎖状ペプチドを遊離した。その後、反応後の混合物から前記樹脂を濾別し、濾液を減圧濃縮した。
＜４＞ＤＰＰＡ−ＮａＨＣＯ３による環化
前記鎖状ペプチドの減圧濃縮物をＤＭＦに溶解し、高希釈ＤＭＦ溶液（０．６７ｍｍｏｌ／Ｌ）を調製した。前記希釈溶液に、−４０℃で、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）（２．５当量）とＮａＨＣＯ３（５当量）を加え、２５℃で反応させた。目的化合物の生成を確認後、前記反応の混合物からＮａＨＣＯ３を濾別し、残渣をＤＭＦで洗浄し、瀘液と洗液とを合わせ、これを減圧濃縮した。減圧濃縮物をＣＨＣｌ３／メタノール（９：１）に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して保護環状ペプチドを得た。
＜５＞脱保護および精製
前記保護環状ペプチドを、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／トリイソプロピルシラン（３８：１：１）中、２５℃で２時間反応させた。前記反応物に冷ジエチルエーテルを加えることでペプチドを析出させた。得られた粗ペプチドの冷ジエチルエーテルによる洗浄を３回行った後、ＨＰＬＣ（コスモシール５Ｃ１８ ＡＲ−ＩＩカラム：アセトニトリル−水）により精製し、単一ピークの環状ペプチドを回収し、凍結乾燥して環状ペプチド（配列番号１３）を得た。
［実施例３］
以下の方法により、下記の環状ペプチド（配列番号２０）を製造した。
（配列番号２０：２Ｂ）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＤＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
＜１＞保護ポリペプチド樹脂の合成
Ｈ−ＬＰｒｏ−２ＣｌＴｒｔ樹脂に、Ｆｍｏｃ−ＬＮａｌ−ОＨ（５当量）を加え、ＤＭＦ中で、ＤＩＰＣＤＩ−ＨＯＢｔ法により縮合反応を行った。前記反応の完結を確認後、Ｆｍｏｃ基を２０％ピペリジン／ＤＭＦで除去した。
＜２＞各アミノ酸の導入
以下同様にして、順次、ＬＡｒｇ（Ｐｂｆ）、ＤＡｒｇ（Ｐｂｆ）、ＤＴｙｒ（ｔ−Ｂｕ）残基を樹脂に導入し、保護ポリペプチド樹脂を得た。
＜３＞樹脂からの鎖状ペプチドの分離
実施例２と同様にして行った。
＜４＞ＤＰＰＡ−ＮａＨＣＯ３による環化
実施例２と同様にして行った。
＜５＞脱保護および精製
保護環状ペプチドを、９５％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ溶液中、２５℃で２時間反応させた。前記反応物に冷ジエチルエーテルを加えることでペプチドを析出させた。得られた粗ペプチドの冷ジエチルエーテルによる洗浄を３回行った後、ＨＰＬＣ（コスモシール５Ｃ１８ ＡＲ−ＩＩカラム：アセトニトリル−水）により精製し、単一ピークの環状ペプチドを回収し、凍結乾燥した。
［実施例４］
以下の方法により、下記の環状ペプチド（配列番号１５）を製造した。
（配列番号１５：Ｌ４０）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｉｃ−）
＜１＞保護ポリペプチド樹脂の合成
Ｈ−ＬＡｒｇ（Ｐｂｆ）−２ＣｌＴｒｔ樹脂に、Ｆｍｏｃ−ＤＴｙｒ（ｔ−Ｂｕ）−ОＨ（５当量）を加え、ＤＭＦ中で、ＤＩＰＣＤＩ−ＨＯＢｔ法により縮合反応を行った。前記反応の完結を確認後、Ｆｍｏｃ基を２０％ピペリジン／ＤＭＦで除去した。
＜２＞各アミノ酸の導入
以下同様にして、順次、ＬＰｉｃ、ＬＮａｌ、ＬＡｒｇ（Ｐｂｆ）残基を樹脂に導入し、保護ポリペプチド樹脂を得た。
＜３＞樹脂からの鎖状ペプチドの分離及び脱保護
前記保護ポリペプチド樹脂を、９５％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ溶液中、２５℃で２時間反応させ、前記樹脂から無保護の鎖状ペプチドを遊離した。そして、反応後の混合物から前記樹脂を濾別し、濾液に冷ジエチルエーテルを加えることでペプチドを析出させ、得られた粗ペプチドを冷ジエチルエーテルで３回洗浄した。
＜４＞ＨＡＴＵ−ＤＩＰＥＡによる環化および精製
前記鎖状ペプチドの沈殿物について、ＤＩＰＥＡ（８当量）を含む高希釈ＤＭＦ溶液（０．６７ｍｍｏｌ／Ｌ）を調製した。ＨＡＴＵ（１．５当量）のＤＭＦ溶液を、シリンジポンプを用いて６時間かけて滴下し、２５℃で反応させ、目的化合物の生成を確認後、減圧濃縮した。その後、ＨＰＬＣ（コスモシール５Ｃ１８ ＡＲ−ＩＩカラム：アセトニトリル−水）により精製し、単一ピークの環状ペプチドを回収し、凍結乾燥した。
［実施例５］
以下の方法により、下記の環状ペプチド（配列番号１７）を製造した。
（配列番号１７：Ｌ４２）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＭｅＡｌａ−）
＜１＞保護ポリペプチド樹脂の合成
Ｆｍｏｃ−ＬＭｅＡｌａ−ＯＨとＤＩＰＥＡ（４当量）をＤＣＭに溶解し、２Ｃｌ−（Ｔｒｔ）−Ｃｌ樹脂（１．７当量）に加えて２時間振とうした。反応溶液を濾去後、樹脂にメタノール（２ｍＬ）を加え、１５分間振とうした。その後、ＣＨＣｌ３とジエチルエーテルで３回ずつ洗浄し、２０％ピペリジン／ＤＭＦでＦｍｏｃ基を除去することにより、Ｈ−ＬＭｅＡｌａ−２ＣｌＴｒｔ樹脂を得た。得られた樹脂にＦｍｏｃ−ＬＮａｌ−ОＨ（５当量）を加え、ＤＭＦ中で、ＤＩＰＣＤＩ−ＨＯＢｔ法により縮合反応を行った。前記反応の完結を確認後、Ｆｍｏｃ基を２０％ピペリジン／ＤＭＦで除去した。
＜２＞各アミノ酸の導入
以下同様にして、順次、ＬＡｒｇ（Ｐｂｆ）、ＬＡｒｇ（Ｐｂｆ）、ＤＴｙｒ（ｔ−Ｂｕ）残基を樹脂に導入し、保護ポリペプチド樹脂を得た。
＜３＞樹脂からの鎖状ペプチドの分離
実施例２と同様にして樹脂からの鎖状ペプチドの分離を行った。
＜４＞ＤＰＰＡ−ＮａＨＣＯ３による環化
実施例２と同様にしてＤＰＰＡ−ＮａＨＣＯ３による環化を行った。
＜５＞脱保護および精製
実施例２と同様にして脱保護および精製を行った。
［実施例６］
以下の方法により、下記の環状ペプチド（配列番号２３および３２）を製造した。
（配列番号２３：３Ａ）
シクロ−（−ＤＭｅＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
（配列番号３２：５Ｂ）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＤＭｅＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
＜１＞保護ポリペプチド樹脂の合成
Ｈ−ＬＡｒｇ（Ｐｂｆ）−２ＣｌＴｒｔ樹脂に、Ｆｍｏｃ−Ｌ／ＤＡｒｇ（Ｐｂｆ）−ОＨ（５当量）を加え、ＤＭＦ中で、ＤＩＰＣＤＩ−ＨＯＢｔ法により縮合反応を行った。前記反応の完結を確認後、Ｆｍｏｃ基を２０％ピペリジン／ＤＭＦで除去した。
＜２−１＞各アミノ酸の導入
以下同様にして、順次、ＤＴｙｒ（ｔ−Ｂｕ）、ＬＰｒｏ、ＬＮａｌ残基を樹脂に導入し、保護ポリペプチド樹脂を得た。ただし、メチルアミノ酸においては、そのアミノ酸を樹脂に導入した後に、後記のＮ末端アミノ酸のメチル化を行い、その次のアミノ酸導入のみ、Ｆｍｏｃ−アミノ酸（５当量）、ＨＡＴＵ（５当量）とＤＩＰＥＡ（５当量）を用いてＤＭＦ中で２．５時間の縮合反応を行った。
＜２−２＞Ｎ末端アミノ酸のメチル化
メチル化するアミノ酸残基まで導入した樹脂にＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中、ＮｓＣｌ（２．５当量）と２，４，６−コリジン（５当量）を加え、３０分間振とうし、これを２回行った。前記反応の完結を確認後、樹脂にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（５当量）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）（５当量）およびメタノール（５当量）を加え、３０分間振とうし、この操作を２回行った。その後、樹脂にＮＭＰ中、β−メルカプトエタノール（５当量）とジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）（２．５当量）を加え、５分間振とうし、この操作を２回行った。
＜３＞樹脂からの鎖状ペプチドの分離
実施例２と同様にして樹脂からの鎖状ペプチドの分離を行った。
＜４＞ＤＰＰＡ−ＮａＨＣＯ３による環化
実施例２と同様にしてＤＰＰＡ−ＮａＨＣＯ３による環化を行った。
＜５＞脱保護および精製
実施例３と同様にして脱保護および精製を行った。
［実施例７］
以下の方法により、下記の環状ペプチド（配列番号２４、２５および３３）を製造した。
（配列番号２４：３Ｂ）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＭｅＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
（配列番号２５：３Ｃ）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＭｅＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
（配列番号３３：５Ｃ）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＤＭｅＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
＜１＞保護ポリペプチド樹脂の合成
Ｈ−ＬＰｒｏ−２ＣｌＴｒｔ樹脂に、Ｆｍｏｃ−ＬＮａｌ−ОＨ（５当量）を加え、ＤＭＦ中で、ＤＩＰＣＤＩ−ＨＯＢｔ法により縮合反応を行った。前記反応の完結を確認後、Ｆｍｏｃ基を２０％ピペリジン／ＤＭＦで除去した。
＜２−１＞各アミノ酸の導入
以下同様にして、順次、Ｌ／ＤＡｒｇ（Ｐｂｆ）、ＬＡｒｇ（Ｐｂｆ）、ＤＴｙｒ（ｔ−Ｂｕ）残基を樹脂に導入し、保護ポリペプチド樹脂を得た。ただし、メチルアミノ酸においては、そのアミノ酸を樹脂に導入した後に、実施例６の手順でＮ末端アミノ酸のメチル化を行い、その次のアミノ酸導入のみ、Ｆｍｏｃ−アミノ酸（５当量）、ＨＡＴＵ（５当量）とＤＩＰＥＡ（５当量）を用いてＤＭＦ中で２．５時間の縮合反応を行った。
＜２−２＞Ｎ末端アミノ酸のメチル化
実施例６と同様にしてＮ末端アミノ酸のメチル化を行った。
＜３＞樹脂からの鎖状ペプチドの分離
実施例２と同様にして樹脂からの鎖状ペプチドの分離を行った。
＜４＞ＤＰＰＡ−ＮａＨＣＯ３による環化
実施例２と同様にしてＤＰＰＡ−ＮａＨＣＯ３による環化を行った。
＜５＞脱保護および精製
実施例３と同様にして脱保護および精製を行った。
［実施例８］
以下の方法により、下記の環状ペプチド（配列番号２６）を製造した。
（配列番号２６：３Ｄ）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＭｅＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
＜１＞保護ポリペプチド樹脂の合成
Ｈ−ＬＰｒｏ−２ＣｌＴｒｔ樹脂に、Ｆｍｏｃ−ＬＮａｌ−ОＨ（５当量）を加え、ＤＭＦ中で、ＤＩＰＣＤＩ−ＨＯＢｔ法により縮合反応を行った。前記反応の完結を確認後、Ｆｍｏｃ基を２０％ピペリジン／ＤＭＦで除去した。その後、実施例６の手順でＮ末端アミノ酸のメチル化を行った。
＜２＞各アミノ酸の導入
以下同様にして、順次、ＬＡｒｇ（Ｐｂｆ）、ＬＡｒｇ（Ｐｂｆ）、ＤＴｙｒ（ｔ−Ｂｕ）残基を樹脂に導入し、保護ポリペプチド樹脂を得た。ただし、ＬＭｅＮａｌの次のＬＡｒｇ導入のみ、Ｆｍｏｃ−ＬＡｒｇ（Ｐｂｆ）―ＯＨ（５当量）、ＨＡＴＵ（５当量）とＤＩＰＥＡ（５当量）を用いてＤＭＦ中で２．５時間の縮合反応を行った。
＜３＞樹脂からの鎖状ペプチドの分離及び脱保護
保護ポリペプチド樹脂を、ＴＦＡ／チオアニソール／ｍ−クレゾール／１，２−エタンジチオール／Ｈ２Ｏ（１６：１：１：１：１）溶液中、２５℃で２時間反応させ、前記樹脂から無保護の鎖状ペプチドを遊離した。そして、反応後の混合物から前記樹脂を濾別し、濾液に冷ジエチルエーテルを加えることでペプチドを析出させ、得られた粗ペプチドを冷ジエチルエーテルで３回洗浄した。
＜４＞ＨＡＴＵ−ＤＩＰＥＡによる環化および精製
実施例４と同様にしてＨＡＴＵ−ＤＩＰＥＡによる環化および精製を行った。
［実施例９］
以下の方法により、下記の環状ペプチド（配列番号２８）を製造した。
（配列番号２８：４Ｂ）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｌａ−ＬＭｅＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
＜１＞保護ポリペプチド樹脂の合成
Ｈ−ＬＡｒｇ（Ｐｂｆ）−２ＣｌＴｒｔ樹脂に対し、実施例６の手順でＮ末端アミノ酸のメチル化を行った。その後、Ｆｍｏｃ−ＬＡｌａ−ОＨ（５当量）、ＨＡＴＵ（５当量）およびＤＩＰＥＡ（５当量）を加え、ＤＭＦ中で２．５時間の縮合反応を行った。前記反応の完結を確認後、Ｆｍｏｃ基を２０％ピペリジン／ＤＭＦで除去した。
＜２＞各アミノ酸の導入
前記樹脂にＦｍｏｃ−ＤＴｙｒ（ｔ−Ｂｕ）−ОＨ（５当量）を加え、ＤＭＦ中で、ＤＩＰＣＤＩ−ＨＯＢｔ法により縮合反応を行い、同様にＦｍｏｃ基を２０％ピペリジン／ＤＭＦで除去した。以下同様にして、順次、ＬＰｒｏ、ＬＮａｌ残基を樹脂に導入し、保護ポリペプチド樹脂を得た。
＜３＞樹脂からの鎖状ペプチドの分離
実施例２と同様にして樹脂からの鎖状ペプチドの分離を行った。
＜４＞ＤＰＰＡ−ＮａＨＣＯ３による環化
実施例２と同様にしてＤＰＰＡ−ＮａＨＣＯ３による環化を行った。
＜５＞脱保護および精製
実施例３と同様にして脱保護および精製を行った。
［実施例１０］
以下の方法により、下記の環状ペプチド（配列番号２９）を製造した。
（配列番号２９：４Ｃ）
シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＭｅＡｌａ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
＜１＞保護ポリペプチド樹脂の合成
実施例１で合成したＨ−ＬＮａｌ−２ＣｌＴｒｔ樹脂に、Ｆｍｏｃ−ＬＭｅＡｌａ−ОＨ（５当量）を加え、ＤＭＦ中で、ＤＩＰＣＤＩ−ＨＯＢｔ法により縮合反応を行った。前記反応の完結を確認後、Ｆｍｏｃ基を２０％ピペリジン／ＤＭＦで除去した。
＜２＞各アミノ酸の導入
以下同様にして、順次、ＬＡｒｇ（Ｐｂｆ）、ＤＴｙｒ（ｔ−Ｂｕ）、ＬＰｒｏ残基を樹脂に導入し、保護ポリペプチド樹脂を得た。ただし、ＬＡｒｇ（Ｐｂｆ）導入のみ、Ｆｍｏｃ−ＬＡｒｇ（Ｐｂｆ）―ＯＨ（５当量）、ＨＡＴＵ（５当量）とＤＩＰＥＡ（５当量）を用いてＤＭＦ中で２．５時間の縮合反応を行った。
＜３＞樹脂からの鎖状ペプチドの分離
実施例２と同様にして樹脂からの鎖状ペプチドの分離を行った。
＜４＞ＤＰＰＡ−ＮａＨＣＯ３による環化
実施例２と同様ＤＰＰＡ−ＮａＨＣＯ３による環化を行った。
＜５＞脱保護および精製
実施例３と同様にして脱保護および精製を行った。
［実施例１１］
以下の方法により、下記の環状ペプチド（配列番号３１）を製造した。
（配列番号３１：５Ａ）
シクロ−（−ＬＭｅＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
＜１＞保護ポリペプチド樹脂の合成
Ｈ−ＬＡｒｇ（Ｐｂｆ）−２ＣｌＴｒｔ樹脂に、Ｆｍｏｃ−ＬＡｒｇ（Ｐｂｆ）−ОＨ（５当量）を加え、ＤＭＦ中で、ＤＩＰＣＤＩ−ＨＯＢｔ法により縮合反応を行った。前記反応の完結を確認後、Ｆｍｏｃ基を２０％ピペリジン／ＤＭＦで除去した。
＜２＞各アミノ酸の導入
以下同様にして、順次、ＬＴｙｒ（ｔ−Ｂｕ）、ＬＰｒｏ、ＬＮａｌ残基を樹脂に導入し、保護ポリペプチド樹脂を得た。ただし、メチルアミノ酸においては、そのアミノ酸を樹脂に導入した後に、実施例６の手順でＮ末端アミノ酸のメチル化を行い、その次のアミノ酸導入のみ、Ｆｍｏｃ−アミノ酸（５当量）、ＨＡＴＵ（５当量）とＤＩＰＥＡ（５当量）を用いてＤＭＦ中で２．５時間の縮合反応を行った。
＜３＞樹脂からの鎖状ペプチドの分離
実施例２と同様にして樹脂からの鎖状ペプチドの分離を行った。
＜４＞ＤＰＰＡ−ＮａＨＣＯ３による環化
実施例２と同様にしてＤＰＰＡ−ＮａＨＣＯ３による環化を行った。
＜５＞脱保護および精製
実施例２と同様にして脱保護および精製を行った。
その他のアミノ酸配列番号で表される環状ペプチドは、前記実施例２および公知のペプチドの合成法に従って合成した。
得られたペプチドの物性データを、下記表１〜２に示す。各ペプチドの構造は、下記表３〜７の各ペプチド番号の構造に対応している。
Figure 2016065018
Figure 2016065018
［実施例１２］
前記実施例１〜１１で合成した各種環状ペプチドについて、ＣＸＣＲ７と［１２５Ｉ］−ＳＤＦ−１との結合に対する阻害能を確認した。
文献（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，５６，４２３６−４２５１（２０１３））に記載の方法に準じて、ＣＸＣＲ７受容体を強制的に発現させたＣＨＯ細胞（チャイニーズ・ハムスター卵巣細胞）から受容体膜画分を調製した。そして、９６穴マイクロタイタープレートの各ウェルに、所定濃度の前記環状ペプチド、前記受容体膜画分、Ｓｃｉｎｔｉｌａｔｉｏｎ ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ ａｓｓａｙビーズの混合懸濁液、および［１２５Ｉ］−ＳＤＦ−１（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅから入手）を加え、２５℃で１時間、結合反応を行った。前記ウェルにおいて、前記環状ペプチドの濃度は、１０ｎｍｏｌ／Ｌ〜３００μｍｏｌ／Ｌとし、［１２５Ｉ］−ＳＤＦ−１の濃度は、０．２５ｎｍｏｌ／Ｌとし、前記受容体膜画分の濃度は、１０〜２０μｇ／ｗｅｌｌとし、前記ビーズの濃度は、０．２５ｍｇ／ｗｅｌｌとした。そして、各ウェルの放射活性を測定した。前記環状ペプチド非存在下（０μｍｏｌ／Ｌ）における放射活性を１００％として、前記各環状ペプチド存在下の放射活性の相対値（％）を求めた。そして、前記相対値に基づいて、前記環状活性ペプチドのＣＸＣＲ７とＳＤＦ−１との結合に対する阻害活性ＩＣ５０を算出した。
参照例として、ＣＸＣＲ４とＳＤＦ−１との結合に対する、前記環状ペプチドの阻害活性について確認した。具体的には、ＣＸＣＲ４受容体を強制発現するＨＥＫ２９３細胞から調製した受容体膜画分を使用した以外は、同様にして、阻害活性ＩＣ５０を算出した。また、比較例として、前記実施例の環状ペプチドにかえて、ＦＣ１３１（配列番号３５）を使用して、同様の測定を行い、前記阻害活性ＩＣ５０を算出した。これらの結果を、下記表３〜６に示す。
Figure 2016065018
前記表３に示す環状ペプチドは、比較例の前記ＦＣ１３１（配列番号３５）と、前記ＦＣ１３１（配列番号３５）における５番目のグリシン残基を他のアミノ酸に置換した実施例の環状ペプチドである。前記表３に示すように、前記ＦＣ１３１（配列番号３５）の５番目のグリシン残基を他のアミノ酸残基に置換することで、ＣＸＣＲ７とＳＤＦ−１との結合に対する阻害活性が向上し、且つ、ＣＸＣＲ４とＳＤＦ−１との結合に対する阻害活性との対比により、ＣＸＣＲ７とＳＤＦ−１との結合に対する選択性も顕著に向上することがわかった。特に、５番目のアミノ酸残基をＬＰｒｏとしたＬ３９（配列番号１３）の環状ペプチドが、非常に高い阻害活性と選択性とを有することがわかった。
Figure 2016065018
前記表４に示す環状ペプチド２Ｂ（配列番号２０）は、前記Ｌ３９（配列番号１３）における２番目のアミノ酸残基を対掌体（Ｌ→Ｄ）に置換した環状ペプチドである。２番目がＤＡｒｇである前記２Ｂ（配列番号２０）は、前記Ｌ３９よりも活性が減少したものの、前述した比較例ＦＣ１３１（配列番号３５）とは異なり、十分に優れたＣＸＣＲ７選択的結合阻害活性を示した。また、環状ペプチド３Ａ（配列番号２３）−３Ｄ（配列番号２６）は、前記Ｌ３９（配列番号１３）における１〜４番目の各アミノ酸をＮ−メチルアミノ酸に置換した環状ペプチドであり、いずれの環状ペプチドもＣＸＣＲ７選択的結合活性を示した。特に、前記３Ｃ（配列番号２５）は、前記Ｌ３９（配列番号１３）よりも優れた阻害活性を示した。
Figure 2016065018
前記表５に示す環状ペプチド５Ａ（配列番号３１）−５Ｃ（配列番号３３）は、それぞれ、前記３Ａ（配列番号２３）−３Ｃ（配列番号２５）におけるＮ−メチルアミノ酸残基を、対掌体（Ｌ→ＤまたはＤ→Ｌ）に置換した環状ペプチドである。いずれの環状ペプチドも、前記３Ｃ（配列番号２５）よりも活性が減少したものの、ＣＸＣＲ７選択的結合阻害活性を示した。
Figure 2016065018
前記表６に示す環状ペプチドは、前記３Ｃ（配列番号２５）の２番目または３番目のアミノ酸をＡｌａまたはＭｅＡｌａに置換した誘導体である。前記表６に示すように、いずれの誘導体（４Ｂおよび４Ｃ）も、前記３Ｃよりも活性が減少したものの、前述した比較例ＦＣ１３１（配列番号３５）とは異なり、十分に優れた阻害活性を示した。これらの結果から、特に、前記３Ｃが、ＣＸＣＲ７結合剤として優れた構造であることが確認できた。
前記表３〜６の結果から、ＣＸＣＲ４に対する選択的阻害剤であるＦＣ１３１の特定のアミノ酸を置換することにより、ＣＸＣＲ７に対して優れた結合活性と選択性とを有する環状ペンタペプチドが得られることが確認された。特に、Ｌ３９（配列番号１３）および３Ｃ（配列番号２５）が、極めて優れた阻害活性とＣＸＣＲ７選択性とを示した。
［実施例１３]
前記実施例２および実施例７で合成したＬ３９（配列番号１３）および３Ｃ（配列番号２５）について、ＣＸＣＲ７とβ−アレスチンとの結合に及ぼす影響を精査した。
前記環状ペプチド存在下における、β−アレスチンのＣＸＣＲ７受容体への結合を、ＢＲＥＴ法による検出系を用いて評価した。ＢＲＥＴ法は、文献（Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．，２８５，３７９３９−３７９４３（２０１０））に記載の方法に準じて行った。様々な濃度の前記各環状ペプチド存在下におけるβ−アレスチンのＣＸＣＲ７受容体への結合率（ＢＲＥＴ比）をプロットした後、シグモイド曲線に回帰し、前記各環状ペプチドのＣＸＣＲ７アゴニスト活性ＥＣ５０を算出した。これらの結果を、下記表７に示す。
Figure 2016065018
前記表７に示すように、実施例の環状ペプチドはＣＸＣＲ７のアレスチンを介するシグナル伝達経路を活性化することが示された。本発明における環状ペプチドは、これまでに報告されている６アミノ酸残基からなる環状ペプチドと比べ、分子サイズが小さく、且つ、ＣＸＣＲ７に対する優れた生物活性を示したことから、単位分子量あたりのアゴニスト活性値に優れているといえる。このため、本発明の環状ペプチドは、製造コストを低く抑えられる。
本発明のＣＸＣＲ７結合剤は、ＣＸＣＲ７に対する結合活性を有するため、例えば、ＣＸＣＲ７拮抗剤もしくは作動剤として使用でき、また、ＣＸＣＲ７が関与する疾患等に対する医薬組成物として、極めて有益である。

Claims (12)

  1. 下記式（Ｉ）で表される環状ペプチドまたはその塩を含有することを特徴とするＣＸＣＲ７結合剤。
    シクロ−（−Ａ１−Ｂ１−Ｂ２−Ａ２−Ｃ−） （Ｉ）
    式（Ｉ）中、
    Ａ１およびＡ２は、独立して、側鎖に２０個以下の炭素原子からなる芳香環もしくは複素環を有する芳香族アミノ酸、またはアラニンを表し；
    Ｂ１およびＢ２は、独立して、アルギニン、ホモアルギニン、シトルリン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、リジン、オルニチン、これらの誘導体、またはアスパラギン酸、グルタミン酸、２−アミノヘキサン−１、６−ジカルボン酸、これらの側鎖アミド誘導体、またはアラニンを表し；
    Ｃは、アラニン、サルコシン、１−アミノシクロペンチル−１−カルボン酸、１−アミノシクロヘキシル−１−カルボン酸、β−アラニン、４−アミノ酪酸、５−アミノペンタン酸、プロリン、またはピペコリン酸を表し；
    それぞれのアミノ酸残基は、アミノ官能基が、１〜１８個の炭素原子もしくはヘテロ原子を有するアルキル基、または芳香環もしくは複素環を有するアルキル基で置換されていてもよく；
    それぞれのアミノ酸残基はＤ体であってもＬ体であってもよい。
  2. 前記式（Ｉ）で表される環状ペプチドまたはその塩が、下記式（ＩＩ）〜式（ＶＩＩ）のいずれかの一つの式で表される環状ペプチドまたはその塩である、請求項１記載のＣＸＣＲ７結合剤。
    シクロ−（−ＬＡ１−ＤＢ１−ＬＢ２−ＬＡ２−Ｃ−） （ＩＩ）
    シクロ−（−ＤＡ１−ＤＢ１−ＬＢ２−ＤＡ２−Ｃ−） （ＩＩＩ）
    シクロ−（−ＤＡ１−ＤＢ１−ＬＢ２−ＬＡ２−Ｃ−） （ＩＶ）
    シクロ−（−ＬＡ１−ＬＢ１−ＬＢ２−ＬＡ２−Ｃ−） （Ｖ）
    シクロ−（−ＤＡ１−ＬＢ１−ＬＢ２−ＬＡ２−Ｃ−） （ＶＩ）
    シクロ−（−ＤＡ１−ＬＢ１−ＬＢ２−ＤＡ２−Ｃ−） （ＶＩＩ）
    前記各式中、
    Ａ１およびＡ２は、独立して、側鎖に２０個以下の炭素原子からなる芳香環もしくは複素環を有する芳香族アミノ酸、またはアラニンを表し；
    Ｂ１およびＢ２は、独立して、アルギニン、ホモアルギニン、シトルリン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、リジン、オルニチン、これらの誘導体、またはアスパラギン酸、グルタミン酸、２−アミノヘキサン−１、６−ジカルボン酸、これらの側鎖アミド誘導体、またはアラニンを表し；
    Ｃは、Ｌ−アラニン、Ｄ−アラニン、サルコシン、１−アミノシクロペンチル−１−カルボン酸、１−アミノシクロヘキシル−１−カルボン酸、β−アラニン、４−アミノ酪酸、５−アミノペンタン酸、Ｌ−プロリン、Ｄ−プロリン、Ｌ−ピペコリン酸、またはＤ−ピペコリン酸を表し；
    それぞれのアミノ酸残基は、アミノ官能基が、１〜１８個の炭素原子もしくはヘテロ原子を有するアルキル基、または芳香環もしくは複素環を有するアルキル基で置換されていてもよく；
    ＬはＬ体（Ｌ−）を表し、ＤはＤ体（Ｄ−）を表す。
  3. 前記式（Ｉ）で表される環状ペプチドまたはその塩が、下記式（ＶＩＩＩ）〜式（ＸＩＩＩ）のいずれか一つの式で示される環状ペプチドまたはその塩である、請求項１記載のＣＸＣＲ７結合剤。
    シクロ−（−ＬＡ１−ＤＢ１−ＬＢ２−ＬＡ２−Ｃ−） （ＶＩＩＩ）
    シクロ−（−ＤＡ１−ＤＢ１−ＬＢ２−ＤＡ２−Ｃ−） （ＩＸ）
    シクロ−（−ＤＡ１−ＤＢ１−ＬＢ２−ＬＡ２−Ｃ−） （Ｘ）
    シクロ−（−ＬＡ１−ＬＢ１−ＬＢ２−ＬＡ２−Ｃ−） （ＸＩ）
    シクロ−（−ＤＡ１−ＬＢ１−ＬＢ２−ＬＡ２−Ｃ−） （ＸＩＩ）
    シクロ−（−ＤＡ１−ＬＢ１−ＬＢ２−ＤＡ２−Ｃ−） （ＸＩＩＩ）
    前記各式中、
    Ａ１は、チロシン、ヒドロキシフェニルグリシン、アラニン残基を表し；
    Ａ２は、フェニルアラニン、トリプトファン、３−（２−ナフチル）アラニン、３−（１−ナフチル）アラニン、３−（２−ベンゾチエニル）アラニン、アラニン残基を表し；
    Ｂ１およびＢ２は、アルギニン、ホモアルギニン、グルタミン酸、アラニン残基を表し；
    Ｃは、Ｌ−アラニン、Ｄ−アラニン、β−アラニン、Ｌ−プロリン、Ｄ−プロリン、Ｌ−ピペコリン酸、Ｄ−ピペコリン酸、サルコシン残基を表し；
    それぞれのアミノ酸残基は、アミノ官能基が、１〜１８個の炭素原子もしくはヘテロ原子を有するアルキル基、または芳香環もしくは複素環を有するアルキル基で置換されていてもよく；
    ＬはＬ−体を表し、ＤはＤ−体を表す。
  4. 前記式（Ｉ）で表される環状ペプチドまたはその塩が、下記配列番号１〜１２のいずれか一つの式で表される環状ペプチドまたはその塩である、請求項１記載のＣＸＣＲ７結合剤。
    （配列番号１）
    シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＤＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＤＮａｌ−ＬＡｌａ−）
    （配列番号２）
    シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＤＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＡｌａ−）
    （配列番号３）
    シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＡｌａ−）
    （配列番号４）
    シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＤＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＤＮａｌ−ＤＡｌａ−）
    （配列番号５）
    シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＤＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＤＡｌａ−）
    （配列番号６）
    シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＤＡｌａ−）
    （配列番号７）
    シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＤＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＤＮａｌ−βＡｌａ−）
    （配列番号８）
    シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＤＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−βＡｌａ−）
    （配列番号９）
    シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−βＡｌａ−）
    （配列番号１０）
    シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＤＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−Ｐｉｃ−）
    （配列番号１１）
    シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＤＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−Ｓａｒ−）
    （配列番号１２）
    シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−Ｓａｒ−）
    前記各式中、
    ＤＴｙｒは、Ｄ−チロシン残基を、
    ＬＡｒｇは、Ｌ−アルギニン残基を、
    ＤＡｒｇは、Ｄ−アルギニン残基を、
    ＬＮａｌは、Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン残基を、
    ＤＮａｌは、Ｄ−３−（２−ナフチル）アラニン残基を、
    ＬＡｌａは、Ｌ−アラニン残基を、
    ＤＡｌａは、Ｄ−アラニン残基を、
    β−Ａｌａは、β−アラニン残基を、
    Ｐｉｃは、ピペコリン酸残基を、
    Ｓａｒは、サルコシン残基を、それぞれ示す。
  5. 前記式（Ｉ）で表される環状ペプチドまたはその塩が、下記配列番号１３〜３４のいずれか一つの式で表される環状ペプチドまたはその塩である、請求項１記載のＣＸＣＲ７結合剤。
    （配列番号１３）
    シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
    （配列番号１４）
    シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＤＰｒｏ−）
    （配列番号１５）
    シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｉｃ−）
    （配列番号１６）
    シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＤＰｉｃ−）
    （配列番号１７）
    シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＭｅＡｌａ−）
    （配列番号１８）
    シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＤＭｅＡｌａ−）
    （配列番号１９）
    シクロ−（−ＬＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
    （配列番号２０）
    シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＤＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
    （配列番号２１）
    シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＤＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
    （配列番号２２）
    シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＤＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
    （配列番号２３）
    シクロ−（−ＤＭｅＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
    （配列番号２４）
    シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＭｅＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
    （配列番号２５）
    シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＭｅＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
    （配列番号２６）
    シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＭｅＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
    （配列番号２７）
    シクロ−（−ＤＡｌａ−ＬＡｒｇ−ＬＭｅＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
    （配列番号２８）
    シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｌａ−ＬＭｅＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
    （配列番号２９）
    シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＭｅＡｌａ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
    （配列番号３０）
    シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＭｅＡｒｇ−ＬＡｌａ−ＬＰｒｏ−）
    （配列番号３１）
    シクロ−（−ＬＭｅＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
    （配列番号３２）
    シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＤＭｅＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
    （配列番号３３）
    シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＤＭｅＡｒｇ−ＬＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
    （配列番号３４）
    シクロ−（−ＤＴｙｒ−ＬＡｒｇ−ＬＡｒｇ−ＤＭｅＮａｌ−ＬＰｒｏ−）
    前記各式中、
    ＬＴｙｒは、Ｌ−チロシン残基を、
    ＤＴｙｒは、Ｄ−チロシン残基を、
    ＬＭｅＴｙｒは、Ｌ−Ｎ−メチルチロシン残基を、
    ＤＭｅＴｙｒは、Ｄ−Ｎ−メチルチロシン残基を、
    ＬＡｒｇは、Ｌ−アルギニン残基を、
    ＤＡｒｇは、Ｄ−アルギニン残基を、
    ＬＭｅＡｒｇは、Ｌ−Ｎ−メチルアルギニン残基を、
    ＤＭｅＡｒｇは、Ｄ−Ｎ−メチルアルギニン残基を
    ＬＮａｌは、Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン残基を、
    ＤＮａｌは、Ｄ−３−（２−ナフチル）アラニン残基を、
    ＬＭｅＮａｌは、Ｌ−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）アラニン残基を、
    ＤＭｅＮａｌは、Ｄ−Ｎ−メチル−３−（２−ナフチル）アラニン残基を、
    ＬＰｒｏは、Ｌ−プロリン残基を、
    ＤＰｒｏは、Ｄ−プロリン残基を、
    ＬＰｉｃは、Ｌ―ピペコリン酸残基を、
    ＤＰｉｃは、Ｄ―ピペコリン酸残基を、
    ＬＭｅＡｌａは、Ｌ−Ｎ−メチルアラニン残基を、
    ＤＭｅＡｌａは、Ｄ−Ｎ−メチルアラニン残基を、
    ＬＡｌａは、Ｌ−アラニン残基を、
    ＤＡｌａは、Ｄ−アラニン残基を、それぞれ示す。
  6. 前記式（Ｉ）で表される環状ペプチドまたはその塩が、配列番号３、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号２０、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３２、および配列番号３３のいずれか一つの式で表される環状ペプチドまたはその塩である、請求項４または５記載のＣＸＣＲ７結合剤。
  7. 請求項１から６いずれか一項に記載のＣＸＣＲ７結合剤を含有することを特徴とするＣＸＣＲ７拮抗剤。
  8. 請求項１から６いずれか一項に記載のＣＸＣＲ７結合剤を含有することを特徴とするＣＸＣＲ７作動剤。
  9. 請求項１から６のいずれか一項に記載のＣＸＣＲ７結合剤を含有することを特徴とする医薬組成物。
  10. ＣＸＣＲ７が関与する疾患を予防または治療するための医薬組成物である請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 前記疾患が、白血病、腫瘍、神経疾患および自己免疫疾患からなる群から選択された少なくとも一つの疾患である請求項９または１０記載の医薬組成物。
  12. 前記配列番号１３〜３４のいずれか一つの式で表されることを特徴とする環状ペプチドまたはその塩。
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