WO2012118124A1 - 新規ケモカイン受容体拮抗剤 - Google Patents

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WO2012118124A1
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藤井　信孝
浩章 大野
真也 大石
恵利子 井ノ口
達彦 久保
松岡　雅雄
和也 志村
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国立大学法人京都大学
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    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to a novel cyclic peptide derivative having an antagonistic action against the chemokine receptor CXCR4, a production method thereof and a pharmaceutical use.
  • the chemokine receptor CXCR4 is a seven-transmembrane G protein-coupled receptor, and is known to convert CXCL12 / SDF-1 signals.
  • this CXCR4 is closely related to the development of various pathological conditions. For example, the pathophysiology of HIV infection is extremely complex and depends on the effects of various viral, host and environmental factors. It has been clarified that chemokine receptors act as second receptors for various virus species when HIV enters cells, and CXCR4 is known as one of them (Non-patent Document 1).
  • Non-Patent Document 2 Furthermore, in rheumatoid arthritis, infiltration of CD4 positive T cells into the joint cavity fluid affects the development of the disease state. It has been reported that CXCR4 gene expression is increased in CD4 positive memory T cells in the synovial fluid of rheumatoid arthritis patients, and that CXCR12 / SDF-1 ⁇ expression is increased in joint synovial tissue (non-patent literature). 3).
  • AMD3100 is the US Food and Drug Administration (FDA) in 2008 as an agent that facilitates stem cell collection during autologous hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of non-Hodgkin lymphoma and multiple myeloma.
  • FDA US Food and Drug Administration
  • This drug is sold as an injection and is usually used in combination with granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), which significantly increases the number of stem cells in peripheral blood compared to G-CSF alone treatment.
  • G-CSF granulocyte colony-stimulating factor
  • Non-Patent Document 16 a derivative obtained by converting an amide bond of a peptide into amidine described later has an example in Non-Patent Document 16 (Non-Patent Document 16).
  • An object of the present invention is to provide a novel CXCR4 receptor antagonist having higher antagonist activity.
  • FC131 has three or more basic functional groups in the molecule, and is considered to exhibit high biological activity by interacting with the aspartic acid side chain on the CXCR4 receptor. ing.
  • FC131 has only two basic functional groups, the inventors can expect to show stronger CXCR4 antagonistic activity by adding a new basic functional group to FC131.
  • amidine-type dipeptide equivalents in which the oxygen atom of the peptide bond (amide bond) is replaced with a nitrogen atom. (In the formula, Zaa and Yaa represent amino acid side chains.) Designed. And the derivative which integrated the said dipeptide equivalent in FC131 was manufactured, the antagonist activity was confirmed, and this invention was completed.
  • R 1 and R 4 are independently a C 1-6 alkyl group which may be substituted by a phenyl group, hydroxyphenyl group, naphthyl group, thienyl group, indolyl group, imidazole group or benzothienyl group, or Represents a phenyl group which may have a hydroxy group;
  • R 2 and R 3 are independently 3-guanidinopropyl, 4-guanidinobutyl, 3-carbamoylaminopropyl, 4-aminobutyl, 3-aminopropyl, 2-aminoethyl, 2- (1H-imidazo-4- Yl) represents a substituted alkyl group selected from methyl and 1-aminoethyl;
  • R 5 and Y 1 to Y 5 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group; 1 to 3 of X 1 to X 5 represent NH
  • R 1 and R 4 are independently a C 1-6 alkyl group which may be substituted by a phenyl group, hydroxyphenyl group, naphthyl group, thienyl group, indolyl group, imidazole group or benzothienyl group, or Represents a phenyl group which may have a hydroxy group;
  • R 2 and R 3 are independently 3-guanidinopropyl, 4-guanidinobutyl, 3-carbamoylaminopropyl, 4-aminobutyl, 3-aminopropyl, 2-aminoethyl, 2- (1H-imidazo-4- Yl) represents a substituted alkyl group selected from methyl and 1-aminoethyl;
  • R 5 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group; Any one of X 1 to X 5 represents NH, and the other four represent oxygen atoms.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof represents a pharmaceutically acceptable salt
  • R 1 is selected from a p-hydroxyphenyl group and a p-hydroxyphenylmethyl group;
  • R 4 is selected from benzyl, 3-indolylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2-benzothienylmethyl, and methyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof salt,
  • R 1 is p-hydroxybenzyl
  • R 2 and R 3 are all 3-guanidinopropyl
  • R 4 is 2-naphthylmethyl
  • R 5 is a hydrogen atom.
  • the left end is the N-terminus (amino terminus) and the right end is the C-terminus (carboxyl terminus) according to the peptide notation.
  • amino acids and the like are represented by abbreviations based on abbreviations by IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature or conventional abbreviations in the field, examples of which are shown below.
  • an optical isomer is present with respect to an amino acid abbreviation, the L form is indicated unless otherwise specified.
  • Gly glycine Ala: alanine Arg: arginine Tyr: tyrosine Nal: 3- (2-naphthyl) alanine
  • Boc tert-butyloxycarbonyl Bom: benzyloxymethyl Br-Z: 2-bromobenzyloxycarbonyl Bzl: benzyl Cl 2 -Bzl: 2,6-dichlorobenzyl Cl-Z: 2-chlorobenzyloxycarbonyl
  • DCC N, N′-dicyclohexylcarbodiimide DIC: N, N′-diisopropylcarbodiimide
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • DMA N, N-dimethylacetamide
  • DNP 2,4-dinitrophenyl
  • Fmoc 9-fluorenylmethoxycarbonyl HOBt: 1 -Hydroxybenztriazole
  • HOOBt 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benztriazole HONB: N-hydroxy-5-n
  • C 1-6 alkyl means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, normal butyl, isobutyl, sec-butyl, tert -Butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl and the like.
  • C 1-4 alkyl means a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, normal butyl, isobutyl, sec-butyl, tert -Butyl and the like are exemplified.
  • R 1 or R 4 preferred substituents as R 1 or R 4 are benzyl, p-hydroxyphenylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, thienylmethyl, 3-indolylmethyl, 2- (1H— Examples are imidazo-4-yl) methyl, 3-benzothienylmethyl, phenyl, p-hydroxyphenyl.
  • Y 1 to Y 5 are preferably a hydrogen atom or methyl.
  • the present compound (Ia) is produced according to the following scheme 1.
  • Protected amino acid aldoxime-resin (IVa) is prepared according to known methods using ⁇ -aminoaldehyde P 10 -NHCH (R 10 ) -CHO and aminooxy-2-chlorotrityl.
  • the resin is produced by reaction with an orthoester in an organic solvent (see Inokuchi E. et al. Org. Biomol. Chem. 9 (9) 3421-3427. (2011)).
  • the protected peptide aldoxime-resin (V) is obtained by sequentially reacting the protected amino acid aldoxime-resin (IVa) with a protected amino acid P m —NHCH (—R m ) —COOH (m is an integer of 6 to 9), This is done by forming a peptide bond.
  • Peptide bond formation is performed according to a peptide solid phase synthesis method known per se. Examples of known condensation methods and protecting group removal methods include the methods described in the following (i) to (v); (I) M. Bodanszky and M. A.
  • carbodiimides are particularly preferable.
  • carbodiimides include DCC, DIC, N-ethyl-N ′-(3-dimethylaminoprolyl) carbodiimide, and the like.
  • a protected amino acid is added directly to the resin together with a racemization inhibitor (for example, HOBt, HOBt, or HONB), or a protected amino acid is added in advance as a symmetric anhydride, HOBt ester, HOBt ester or HONB ester. It can be added to the resin after activation.
  • a racemization inhibitor for example, HOBt, HOBt, or HONB
  • the solvent used for the activation of the protected amino acid and the condensation with the resin can be appropriately selected from solvents known to be usable for the peptide condensation reaction.
  • acid amides such as DMF, DMA and NMP
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform
  • alcohols such as trifluoroethanol
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide
  • ethers such as pyridine, dioxane and tetrahydrofuran
  • acetonitrile Nitriles such as propionitrile
  • esters such as methyl acetate and ethyl acetate, or an appropriate mixture thereof
  • esters such as methyl acetate and ethyl acetate, or an appropriate mixture thereof
  • the reaction temperature is appropriately selected from a range known to be usable for peptide bond formation reaction, and is usually selected appropriately from a range of about ⁇ 20 ° C. to 50 ° C.
  • the activated amino acid derivative is usually used in an excess of 1.5 to 5 times.
  • the protection of the functional group that should not be involved in the reaction of the raw material, the removal of the protecting group, the removal of the protecting group, the activation of the functional group involved in the reaction, etc. can be appropriately selected from known groups or known means.
  • Examples of the protecting group for the amino group of the raw material amino acid include Z, Boc, Fmoc, Pbf, tert-pentyloxycarbonyl, isobornyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, Cl-Z, Br-Z, adamantyloxy Carbonyl, trifluoroacetyl, phthaloyl, formyl, 2-nitrophenylsulfenyl, diphenylphosphinothioyl and the like are used.
  • the protective group for the guanidino group of arginine a di-Boc group in which two molecules of the Boc group are bonded to the guanidino group is used in addition to the amino protecting group of the amino acid described above.
  • the carboxyl group is, for example, alkyl esterified (for example, linear, branched or cyclic alkyl ester such as methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 2-adamantyl, etc.
  • Aralkyl esterification eg, benzyl ester, 4-nitrobenzyl ester, 4-methoxybenzyl ester, 4-chlorobenzyl ester, benzhydryl esterification
  • phenacyl esterification eg, benzyloxycarbonylhydrazide, tert-butoxy It can be protected by carbonyl hydrazation, trityl hydrazation or the like.
  • the hydroxyl group of serine can be protected, for example, by esterification or etherification.
  • groups suitable for esterification include lower alkanoyl such as acetyl group, aroyl such as benzoyl, and groups derived from carbonic acid such as benzyloxycarbonyl and ethoxycarbonyl.
  • groups suitable for etherification include benzyl, tetrahydropyranyl, tert-butyl and the like.
  • protecting group for the phenolic hydroxyl group of tyrosine include benzyl, Cl 2 -Bzl, 2-nitrobenzyl, Br-Z, tert-butyl and the like.
  • the protecting group for the imidazole group of histidine examples include Tos, 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonyl, DNP, benzyloxymethyl, Bom, Boc, Trt, Fmoc and the like.
  • the ⁇ -amino protecting group is Fmoc, Boc, or Pbf.
  • Fmoc or Boc is preferable, and Fmoc is most preferable.
  • the protecting group for the guanidino group of arginine is Pbf or Boc (including di-Boc in which two molecules of Boc are bonded to the guanidino group).
  • the protecting group for the phenolic hydroxyl group of tyrosine is tert-butyl.
  • activated amino acid carboxyl groups include the corresponding acid anhydrides, azides, active esters [alcohols (eg, pentachlorophenol, 2,4,5-trimethylbenzenesulfonyltrichlorophenol, 2,4 -Dinitrophenol, cyanomethyl alcohol, paranitrophenol, HONB, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide, ester with HOBt)] and the like.
  • active esters eg, pentachlorophenol, 2,4,5-trimethylbenzenesulfonyltrichlorophenol, 2,4 -Dinitrophenol, cyanomethyl alcohol, paranitrophenol, HONB, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide, ester with HOBt
  • activated amino group of the starting amino acid for example, the corresponding phosphoric acid amide is used.
  • acid treatment with acid trifluoromethanesulfonic acid, trifluoroacetic acid or a mixture thereof
  • base treatment with diisopropylethylamine, triethylamine, piperidine, piperazine and the like.
  • reduction with a trialkylsilane such as TIS, reduction with sodium in liquid ammonia, and the like are also used.
  • the removal by the acid treatment is generally performed at a temperature of about ⁇ 20 ° C. to 40 ° C.
  • an Fmoc group is preferably used as the ⁇ -amino protecting group, and the resin is preferably removed using trifluoroacetic acid and triisopropylsilane in dichloromethane.
  • the removal of the Fmoc group is preferably performed by a base treatment such as a 20% piperidine / DMF solution.
  • the compound of the present invention can be purified and isolated by combining ordinary purification methods such as solvent extraction, column chromatography, liquid chromatography, recrystallization and the like.
  • the compound obtained by the above method is a free form, it can be converted into an appropriate salt by a known method.
  • it when it is obtained as a salt, it can be converted into a free form by a known method. it can.
  • organic solvent examples include tetrahydrofuran, 2-methyl-tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, cyclopentyl methyl ether, 2-methoxyethyl ether, benzene, toluene, dimethoxyethane, hexane, heptane, cyclohexane, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, hexa
  • Examples include methylphosphoramide, dimethylimidazolidinone, DMF, DMA, NMP, dimethyl sulfoxide, 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinone, or a mixed solvent thereof.
  • Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, N, N-dimethylaniline, pyridine, 4- (dimethylamino) pyridine and the like.
  • chlorination is preferably performed using NCS in DMF, and triethylamine is used as a base.
  • Production of cyclic peptide derivative (Ia) Production of cyclic peptide derivative (Ia) from protected cyclic peptide derivative (IIa) is carried out by reduction of imidoxime to amidine with a metal catalyst and removal of amino acid side chain protecting groups. .
  • the removal of the side chain protecting group may be performed either before or after the reduction, but is preferably performed after the reduction.
  • the metal catalyst may be a homogeneous catalyst or a heterogeneous catalyst, but is preferably a heterogeneous catalyst. Examples of the heterogeneous catalyst include Raney nickel, palladium-carbon, Adams catalyst (PtO 2 ), and Pearlman catalyst (palladium hydroxide).
  • Solvents include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, tert-butanol, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, dichloromethane, dichloromethane, carbon tetrachloride, toluene, dimethoxyethane , Tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, cyclopentyl methyl ether, 2-methoxyethyl ether, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, DIBK (diisobutyl ketone), cyclohexanone, DAA (diacetone alcohol), acetonitrile, etc.
  • the reducing agent is Raney nickel
  • the solvent is a mixed solvent of acetic acid and methanol.
  • the removal of the side chain protecting group is carried out using the same method as the above-described method for removing the ⁇ -amino protecting group and the resin.
  • a cocktail of trifluoroacetic acid, TMSBr, thioanisole, m-cresol, and ethanedithiol is preferably used.
  • a ′ r is a protected peptide chain in which any number of amino acids whose side chains are protected as necessary is bonded, r is an integer of 1 to 20, R 11 and A 1 ⁇ A r represents each R '11 and A' 1 ⁇ A 'amino acid side-chains and unprotected peptide chain of the corresponding unprotected r.
  • Vb protected peptide aldoxime-resin
  • IVb Protected amino acid aldoxime resin Is produced using P 11 —NHCH (R ′ 11 ) —CHO instead of ⁇ -aminoaldehyde P 10 —NHCH (R 10 ) —CHO using the same method as in [1] above.
  • Protected peptide aldoxime-resin (Vb) Is prepared by using the same method as in [1] above to the above protected amino acid aldoxime-resin (IVb) instead of P m —NHCH (—R m ) —COOH, wherein P—A ′ r —OH (wherein , A ′ r represents any amino acid side chain whose side chain is protected as necessary.
  • Compound (IIIb) Is prepared using the compound of the formula (Vb) in place of the protected peptide aldoxime-resin (V) using the same method as in [2] above.
  • the production of the cyclic peptide derivative (Ib) can be carried out by using (IIIb ) Using a side chain unprotected peptide aldoxime from which the side chain protecting group has been removed, in the same manner as in [4] above.
  • the compound of the present invention has an action of antagonistically inhibiting the binding between CXCR4 and its physiological ligand CXCL12 / SDF-1.
  • the CXCR4 antagonist can be used as an active ingredient of a pharmaceutical composition for treating or preventing a therapeutically effective disease.
  • Examples of the disease include diseases that are treated and / or prevented by anti-HIV activity such as AIDS, autoimmune diseases such as chronic lymphocytic B-cell leukemia, inflammation, and rheumatoid arthritis, and cancer types that express CXCR4,
  • diseases that are treated and / or prevented by anti-HIV activity such as AIDS, autoimmune diseases such as chronic lymphocytic B-cell leukemia, inflammation, and rheumatoid arthritis
  • cancer types that express CXCR4 For example, oral cancer, pharyngeal cancer, lip cancer, tongue cancer, gingival cancer, nasopharyngeal cancer, esophageal cancer, stomach cancer, small intestine cancer, colon cancer including colon cancer, liver cancer, gallbladder cancer, pancreatic cancer, nasal cavity cancer, lung cancer, Osteosarcoma, soft tissue cancer, skin cancer, melanoma, breast cancer, uterine cancer, ovarian cancer, prostate cancer, testicular cancer, penile cancer, bladder
  • a pretreatment for collecting blood stem cells used for stem cell transplantation and the like for example, as an agent for facilitating collection of stem cells during autologous hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of non-Hodgkin lymphoma and multiple myeloma, It can also be used as a reagent for scientific experiments.
  • a pharmaceutical composition may be prepared according to conventional means. For example, tablets, capsules, elixirs, microcapsules, etc. with sugar coating as needed, orally, or aseptic solutions or suspensions with water or other pharmaceutically acceptable liquids It can be used parenterally in the form of injections.
  • the compound of the present invention can be formulated by mixing in a unit dosage form generally required for pharmaceutical practice with a physiologically recognized carrier, flavoring agent, excipient, preservative, stabilizer, binder, etc. can do. The amount of active ingredient in these preparations is such that an appropriate volume within the indicated range can be obtained.
  • additives that can be mixed into tablets, capsules, etc.
  • binders such as gelatin, corn starch, gum tragacanth and gum arabic, excipients such as crystalline cellulose, corn starch, gelatin, alginic acid and the like.
  • a swelling agent, a lubricant such as magnesium stearate, a sweetening agent such as sucrose, lactose or saccharin, a flavoring agent such as peppermint, red oil, or cherry are used.
  • a liquid carrier such as fats and oils can be further contained in the above-mentioned type of material.
  • Sterile compositions for injection can be formulated according to normal pharmaceutical practice such as dissolving or suspending active substances in carriers such as water for injection, naturally produced vegetable oils such as sesame oil, coconut oil etc. .
  • aqueous solution for injection examples include isotonic solutions containing physiological saline, glucose and other adjuvants (eg, D-sorbitol, D-mannitol, sodium chloride), etc.
  • an alcohol for example, ethanol
  • a polyalcohol for example, propylene glycol, polyethylene glycol
  • a nonionic surfactant for example, polysorbate 80 (trademark), HCO-50
  • Oils for injection include sesame oil, soybean oil and the like, and may be used in combination with benzyl benzoate, benzyl alcohol and the like as a solubilizer.
  • buffers eg, phosphate buffer, sodium acetate buffer
  • soothing agents eg, benzalkonium chloride, procaine hydrochloride
  • stabilizers eg, human serum albumin, polyethylene glycol
  • preservatives For example, you may mix
  • the prepared injection solution is usually aseptically filled into a suitable ampoule.
  • the preparation thus obtained is safe and has low toxicity, it can be used in humans and mammals (eg, mice, rats, guinea pigs, rabbits, sheep, pigs, cows, cats, dogs, monkeys, baboons, chimpanzees) and the like. Can be administered.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on indications, symptoms, etc., but when administered orally, it is usually about 0.1 to 1000 mg, preferably about 1.0 to 500 mg, preferably once per 60 kg body weight. Preferably it is about 1.0 to 200 mg.
  • the dose per 60 kg body weight varies depending on the subject of administration, symptoms, administration method, etc., but for example, in the form of an injection, it is usually about 0.01 to 300 mg per dose. About 0.1 to 200 mg, more preferably about 0.1 to 100 mg may be administered by intravenous injection. In the case of other animals, an amount converted per 60 kg body weight can be administered.
  • the compound of the present invention may be administered in combination with other drugs.
  • the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered simultaneously to the administration subject or may be administered with a time difference.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
  • the administration mode of the compound of the present invention and the concomitant drug is not particularly limited as long as the compound of the present invention or a salt thereof and the concomitant drug are combined at the same time or with a time difference.
  • Examples of such administration forms include (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and (2) formulating the compound of the present invention and the concomitant drug separately.
  • the concomitant drug of the present invention using an appropriate concomitant drug has low toxicity.
  • the compound of the present invention and / or the above concomitant drug is mixed with a pharmacologically acceptable carrier according to a known method, and a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition For example, tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), powders, granules, capsules (including soft capsules), liquids, injections, suppositories, sustained-release agents, etc., orally or parenterally (eg, topical , Rectal, intravenous administration, etc.).
  • Injections can be administered intravenously, intramuscularly, subcutaneously, into organs, intranasally, intradermally, instilled, intracerebral, intrarectally, intravaginally and intraperitoneally, inside tumors, proximal to tumors, etc. Can be administered.
  • the same carriers as those used in the pharmaceutical composition of the present invention described above can be used.
  • the mixing ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • the content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably based on the whole preparation. About 0.5 to 20% by weight.
  • the content of additives such as carriers in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation. .
  • Fmoc protected amino acid (0.500 mmol, 6.1 eq) is coupled using DIC (77 ⁇ L, 0.500 mmol, 6.1 eq) in the presence of HOBt (77 mg, 0.500 mmol, 6.1 eq), H-Gly-D-Tyr (tert-Bu) -Arg (Pbf) -Arg (Pbf) -Nal-aldoxime- (2-Cl) trityl resin (4d) was obtained.
  • tert-Bu ether was used for Tyr, and 2,2,4,6,7-pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl (Pbf) was used for Arg.
  • the resulting powder was collected by centrifugation and washed 3 times with ice-cold absolute Et 2 O.
  • the crude product was purified by HPLC to obtain the target peptide 8d as a white powder (3.6 mg, 0.0050 mmol, yield 33%).
  • Target cells were seeded (HeLa-CD4 / CCR5-LTR - ⁇ -gal 10 4 cells / well) in 96-well flat-bottom microtiter culture plate. The next day, in fresh medium, cells were inoculated with HIV-1 (60 MAGI Units / well, resulting in 60 blue cells after 48 hours of culture) and cultured in the presence of various concentrations of drug. Forty-eight hours after exposure to the virus, all blue cells stained with X-Gal (5-bromo-4-chloro-3-indolyl- ⁇ -D-galactopyranoside) were counted per well.
  • X-Gal 5-bromo-4-chloro-3-indolyl- ⁇ -D-galactopyranoside
  • the activity of the test compound was determined at a concentration that inhibits HIV-1 replication by 50% (50% effective concentration [EC 50 ]) (Table 2). Antiviral activity was observed in NL4-3 and IIIB using CXCR4 as a second receptor for infection, whereas no activity was observed in BaL using CCR5, and the compound of the present invention acts specifically on CXCR4 was confirmed.
  • the compound of the present invention which is a derivative of the low molecular compound FC131 found this time, has a characteristic chemical structure including a peptide bond equivalent, and exhibits extremely strong CXCR4 antagonistic activity while having a molecular size almost the same as FC131. Therefore, it seems that the practical use level has been reached. Accordingly, the compound of the present invention is a preventive and / or therapeutic agent for autoimmune diseases such as AIDS, leukemia, tumor (proliferation / metastasis), rheumatoid arthritis and the like, and pretreatment for collecting blood stem cells used for stem cell transplantation and the like It is useful as a drug for use in medicine and as a reagent for scientific experiments.

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Abstract

　本発明は、ＣＸＣＲ４拮抗作用を有する新規な環状ペプチド誘導体、その製造方法及びエイズ、白血病、腫瘍（増殖・転移）及び慢性関節リウマチ等の自己免疫疾患に対する予防及び／又は治療、及び幹細胞移植等に用いられる血液幹細胞の採取のための前処置への使用に関する。

Description

新規ケモカイン受容体拮抗剤
　本発明は、ケモカイン受容体ＣＸＣＲ４に対する拮抗作用を有する新規な環状ペプチド誘導体、その製造方法及び医薬用途に関する。
　ケモカイン受容体ＣＸＣＲ４は、７回膜貫通型Ｇ蛋白共役型レセプターであり、ＣＸＣＬ１２／ＳＤＦ-１のシグナルを変換することが知られている。近年、このＣＸＣＲ４が種々の病態の発現に密接に関わっていることが明らかになっている。
　例えばＨＩＶ感染の病態生理は、きわめて複雑であり、様々なウイルス因子、宿主因子、そして環境因子の影響に左右される。ＨＩＶが細胞に侵入する際に、ケモカイン受容体が様々なウイルス種の第二受容体として働くことが明らかになったが、ＣＸＣＲ４はその１つとして知られている（非特許文献１）。
　また、ＣＸＣＲ４は乳癌等においてその発現が亢進し、さらに転移先の臓器（リンパ節、肺、肝臓及び骨）においてそのリガンドであるＣＸＣＬ１２／ＳＤＦ-１αの発現が亢進していることが報告されている（非特許文献２）。
　さらに、慢性関節リウマチは、ＣＤ４陽性Ｔ細胞の関節腔液への浸潤がその病状の進展に影響を与える。慢性関節リューマチ患者の関節腔液内のＣＤ４陽性記憶Ｔ細胞においてＣＸＣＲ４遺伝子発現が亢進し、関節滑膜組織においてＣＸＣＲ１２／ＳＤＦ-１αの発現が亢進していることが報告されている（非特許文献３）。
　ＣＸＣＲ４受容体拮抗剤の医薬用途に関しては、ＡＭＤ３１００が非ホジキンリンパ種や多発性骨髄腫の治療における自己造血幹細胞移植の際に幹細胞採取を容易にする薬剤として２００８年に米国食品医薬品局（ＦＤＡ）に承認されている。この薬剤は、注射剤として販売されており、通常、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）との併用により用いられ、Ｇ－ＣＳＦ単独処置と比較して有意に末梢血中の幹細胞数を増加させることが報告されている（非特許文献４）。 
　本発明者らは、これまでに抗菌性ポリフェムシン（ｐｏｌｙｐｈｅｍｕｓｉｎ ＩＩ）から誘導された１４残基のペプチドＴ１４０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 に強力なＣＸＣＲ４アンタゴニスト活性があることを見出した。さらにＴ１４０の構造活性相関研究から同定された４つの必須ファーマコフォアＡｒｇ２、Ｎａｌ３、Ｔｙｒ５及びＡｒｇ１４にスペーサーとしてＧｌｙを加えた５つの構成アミノ酸からなる環状ペンタペプチドライブラリーを合成し、高活性化合物の探索を行った。その結果、Ｔ１４０と同等のＣＸＣＲ４アンタゴニスト活性と抗ＨＩＶ活性を示す低分子化合物ＦＣ１３１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 を見出すことに成功した（特許文献１及び非特許文献５）。
　これまでに各種文献において報告されているＣＸＣＲ４拮抗剤の化学構造を以下に示す（特許文献２－１５及び非特許文献６－１５）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　また、後述する、ペプチドのアミド結合をアミジンに変換した誘導体は、非特許文献１６に例がある（非特許文献１６）。
藤井信孝、中島秀喜、ステファン・シー・パイパー、特開2004-196769A号公報 国立大学法人京都大学、特開2008-063275A号公報 国立大学法人京都大学、特開2007-176876A号公報 オーファンリンク他、特開2004-196769A号公報 武田薬品工業株式会社、特開2004-107333A号公報 関西ティー・エル・オー株式会社、特開2003-176298A号公報 生化学工業、特開平10-324700A号公報 生化学工業、特開平05-163298A号公報 国立大学法人京都大学、再表2008-050830号公報 生化学工業株式会社、再表平02-020561号公報 藤井信孝他、再表平01-064716号公報 イーライリリーアンドカンパニー、特表2010-529957号公報 トーマス・ジェファーソン・ユニバーシティー、特表2003-521521号公報 ザ・ユニバーシティー・オブ・ブリティッシュ・コロンビア、特表2003-532683号公報 コンセンサス・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド、国際公開第02/057313号パンフレット
Nat. Med.、第4巻、72-77頁（1998年） Nature、第410巻、50-56頁（2001年） J. of Immunol.、第165巻、6590-98頁（2000年） I. Pusic、J. F. DiPersio、Curr. Opin. Hematol.、第17巻、319-326頁（2010年） N. Fujii、S. Oishiら、Angew. Chem., Int. Ed.、第42巻、3251-3253頁（2003年） H. Tamamura、N. Fujiiら、J. Med. Chem.、第48巻、380-391頁（2005年） H. Tamamura、S. Oishi, N. Fujiiら、J. Med. Chem.、第48巻、3280-3289頁（2005年） H. Tamamura、N. Fujiiら、Org. Biomol. Chem.、第3巻、4392-4394頁（2005年） S. Ueda、S. Oishi、N. Fujiiら、J. Med. Chem.、第50巻、192-198頁（2007年） J. Cluzeau、S. Oishi、N. Fujiiら、Org. Biomol. Chem.、第5巻、1915-1923頁（2007年） T. Tanaka、S. Oishi、N. Fujii、H. Tamamuraら、Org. Biomol. Chem.、第7巻、3805-3809頁（2009年） T. Tanaka、N. Fujii、H. Tamamuraら、Org. Biomol. Chem.、第6巻、4374-4377頁（2008年） T. Narumi、S. Oishi、N. Fujiiら、Org. Biomol. Chem.、第3巻、616-621頁（2010年） T. Tanaka、H. Tamamuraら、J. Am. Chem. Soc.、第132巻、15899-1590頁（2010年） H. Tamamuraら、Biochem. Biophys. Res. Commun.、第253巻、877頁（1998年） H. Moser、A. Fliriら、Helv. Chim. Acta.、第69巻、1224-1262頁（1986年）
　これまでに種々のＣＸＣＲ４受容体拮抗作用を有する化合物が報告されているが未だ満足できるものは得られていない。本発明の目的はよりアンタゴニスト活性の高い新規なＣＸＣＲ４受容体拮抗剤を提供することである。
　本願発明者等はＦＣ１３１に着目し、その化学修飾による高活性誘導体の創製を検討した。
　上記で示した従来のＣＸＣＲ４拮抗剤はいずれも分子内に３つ以上の塩基性官能基を有し、ＣＸＣＲ４受容体上のアスパラギン酸側鎖と相互作用することで高い生物活性を示すと考えられている。これに対しＦＣ１３１の塩基性官能基は２つのみであることから、発明者らは、ＦＣ１３１に新たな塩基性官能基を追加することでより強力なＣＸＣＲ４拮抗活性を示すことが期待できるものと考えた。
　しかしながら、ＦＣ１３１の構造活性相関研究から、アミノ酸置換により塩基性官能基を付与することは困難であることが判明した。そこでペプチド結合（アミド結合）の酸素原子を窒素原子に置き換えたアミジン型ジペプチド等価体
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中、Ｚａａ及びＹａａはアミノ酸側鎖を表す。）
を設計した。そして当該ジペプチド等価体をＦＣ１３１に組み込んだ誘導体を製造しそのアンタゴニスト活性を確認して本発明を完成した。
　即ち、本発明は以下の通りである。
（１）下式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中、Ｒ１及びＲ４は独立して、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、ナフチル基、チエニル基、インドリル基、イミダゾール基又はベンゾチエニル基が置換してもよいＣ１－６のアルキル基又はヒドロキシ基を有することのあるフェニル基を表し；
Ｒ２及びＲ３は独立して、３－グアニジノプロピル、４－グアニジノブチル、３－カルバモイルアミノプロピル、４－アミノブチル、３－アミノプロピル、２－アミノエチル、２－（１Ｈ－イミダゾ－４－イル）メチル及び１－アミノエチルから選択される置換アルキル基を表し；
Ｒ５及びＹ１～Ｙ５は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－４アルキル基を表し；
Ｘ１～Ｘ５の１～３個がＮＨを表し、その他が酸素原子を表し；
ｐは０又は１の整数であって、ただしｐ＝１の場合Ｒ５は、水素原子である。）
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、
（２）下式（Ｉａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中、Ｒ１及びＲ４は独立して、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、ナフチル基、チエニル基、インドリル基、イミダゾール基又はベンゾチエニル基が置換してもよいＣ１－６のアルキル基又はヒドロキシ基を有することのあるフェニル基を表し；
Ｒ２及びＲ３は独立して、３－グアニジノプロピル、４－グアニジノブチル、３－カルバモイルアミノプロピル、４－アミノブチル、３－アミノプロピル、２－アミノエチル、２－（１Ｈ－イミダゾ－４－イル）メチル及び１－アミノエチルから選択される置換アルキル基を表し；
Ｒ５は、水素原子又はＣ１－４アルキル基を表し；
Ｘ１～Ｘ５のいずれか１個がＮＨを表し、その他の４個が酸素原子を表す。）
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、
（３）Ｒ１がｐ－ヒドロキシフェニル基及びｐ－ヒドロキシフェニルメチル基から選択され；
Ｒ４がベンジル、３－インドリルメチル、１－ナフチルメチル、２－ナフチルメチル、２－ベンゾチエニルメチル、及びメチルから選択される、上記（２）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（４）Ｒ１が、ｐ－ヒドロキシベンジル、Ｒ２及びＲ３がいずれも３－グアニジノプロピル、Ｒ４が２－ナフチルメチル、Ｒ５が水素原子である、上記（２）又は（３）に記載の化合物、
（５）cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（式中、ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］は、アミド結合が、アミジン型［－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ－］に置換されていることを表す。）、cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ｎａｌ－Ｇｌｙ－］、cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ－Ａｒｇ－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ａｒｇ－Ｎａｌ－Ｇｌｙ－］、cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ｎａｌ－Ｇｌｙ－］、cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ｎａｌ－Ｇｌｙ－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－］、cyclo［－Ｔｙｒ－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ｎａｌ－Ｇｌｙ－］、又はcyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］である、上記（２）～（４）のいずれかに記載の化合物、
（６）上記（１）～（５）のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（７）ＣＸＣＲ４の阻害がその予防及び／又は治療に有効な疾患に対して用いられる上記（６）記載の医薬組成物、
（８）自己免疫疾患の予防及び／又は治療のための上記（６）記載の医薬組成物、
（９）ウイルス感染症、白血病、癌、炎症、又は慢性関節リウマチの予防及び／又は治療のための、上記（６）記載の医薬組成物、
（１０）ＨＩＶの予防及び／又は治療のための、上記（６）記載の医薬組成物、
（１１）下式（ＩＩａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （式中、Ｒ１’及びＲ４’は独立して、フェニル基、Ｏ－保護ヒドロキシフェニル基、ナフチル基、チエニル基、インドリル基、イミダゾール基又はベンゾチエニル基が置換してもよいＣ１－６のアルキル基又はＯ－保護ヒドロキシ基を有することのあるフェニル基を表し；
Ｒ２’及びＲ３’は独立して、Ｎ－保護３－グアニジノプロピル、Ｎ－保護４－グアニジノブチル、３－カルバモイルアミノプロピル、Ｎ－保護４－アミノブチル、Ｎ－保護３－アミノプロピル、２－アミノエチル、Ｎ－保護２－（１Ｈ－イミダゾ－４－イル）メチル及びＮ－保護１－アミノエチルから選択される置換アルキル基を表し；
Ｒ５’は、水素原子又はＣ１－４アルキル基を表し；
Ｘ１’～Ｘ５’のいずれか１個がＮＯＨを表し、その他の４個が酸素原子を表す。）
で示される化合物を金属触媒で還元した後に側鎖保護基の除去を行い、又は側鎖保護基の除去をした後に金属触媒で還元することを特徴とする化学式（Ｉａ）で表される化合物の製法、
（１２）側鎖保護基の除去試薬が、臭化トリメチルシリル、チオアニソール、トリフルオロ酢酸、ｍ－クレゾール、及びエタンジチオールからなる混合溶液である上記（１１）に記載の方法、
（１３）還元方法に用いる金属触媒がラネーニッケルである上記（１１）又は（１２）に記載の方法、
（１４）式（ＩＩａ）の化合物を以下の工程により製造する、上記（１１）の製法：
ここで式（ＩＩａ）の化合物は下式（ＩＩＩａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 ［式中、Ｒ６～Ｒ１０はそれぞれＲ１’～Ｒ５’のいずれかであり以下の通り選択される：
即ち、式（ＩＩａ）で表される環状ペプチド誘導体の部分構造－ＮＨＣＨ（Ｒｎ’）Ｃ（＝Ｘｎ’）－において、Ｘｎ’がＮＯＨとして選択された場合に下式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中、ｎ＝１～５の整数である。ただし、Ｒ６’はＲ１’を意味する。）
で示されるＣ（＝Ｘｎ’）－ＮＨのＣＮ単結合を形式上切断し、その結果得られる直鎖状ペプチドの配列を下記の配列Ａとする：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 Ｒ６～Ｒ１０はそれぞれ対応するＲ１’～Ｒ５’として定義される。］
の化合物をＮＣＳ又はＮＢＳでハロゲン化し、続いて塩基を加える工程により行われ、
（１５）塩基がトリエチルアミンである、上記（１４）の製法、及び
（１６）式（ＩＩＩａ）の化合物を以下の工程により製造する、上記（１４）の製法：
ここで式（ＩＩＩａ）の化合物は、以下の式（ＩＶａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019
（式中、Ｐ１０はα－アミノ保護基である。）
で表される保護アミノ酸樹脂から出発して、ペプチド固相合成法によりＰｍ－ＮＨＣＨ（Ｒｍ）ＣＯＯＨ（ｍは６～９の整数である。）を順次縮合して下式（Ｖ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020
（式中、Ｐ６はα－アミノ保護基である。）
で表される保護ペプチド樹脂を製造し、Ｐ６を除去した後、トリフルオロ酢酸とトリイソプロピルシランを含む混合試薬で樹脂を除去することにより製造され、及び、
（１７）後述するスキーム２に示すアミジン含有環状ペプチド誘導体（Ｉｂ）の製造方法、等を提供する。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本明細書に記載されるペプチドは、ペプチド表記に従って、左端がＮ末端（アミノ末端）、右端がＣ末端（カルボキシル末端）である。
　本明細書において、アミノ酸等を略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅによる略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものであり、その例を以下に示す。またアミノ酸略号に関し光学異性体が存在する場合は、特に明示しなければＬ体を示すものとする。
Ｇｌｙ：グリシン
Ａｌａ：アラニン
Ａｒｇ：アルギニン
Ｔｙｒ：チロシン
Ｎａｌ：３－（２－ナフチル）アラニン
　また、本明細書中で繁用される置換基、保護基及び試薬を下記の記号で表わす。
Ｂｏｃ：tert－ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｍ：ベンジルオキシメチル
Ｂｒ－Ｚ：２－ブロモベンジルオキシカルボニル
Ｂｚｌ：ベンジル
Ｃｌ２－Ｂｚｌ：２，６－ジクロロベンジル
Ｃｌ－Ｚ：２－クロロベンジルオキシカルボニル
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＮＰ：２，４－ジニトロフェニル
Ｆｍｏｃ：９－フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンズトリアゾール
ＨＯＯＢｔ：３－ヒドロキシ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－１，２，３－ベンズトリアゾール
ＨＯＮＢ：Ｎ－ヒドロキシ－５－ノルボルネン－２，３－ジカルボキシイミド
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
Ｐｂｆ：２，２，４，６，７－ペンタメチルジヒドロベンゾフラン－５－スルホニル
tert－Ｂｕ：ターシャリーブチル
Ｔｏｓ：トルエンスルホニル
Ｔｒｔ：トリチル
Ｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＴＩＳ：トリイソプロピルシラン
Ｘ－Ｇａｌ：５－ブロモ－４－クロロ－３－インドリル－β－Ｄ－ガラクトピラノシド
ＮＣＳ：Ｎ－クロロスクシンイミド
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＩＳ：Ｎ－ヨードスクシンイミド
ＴＭＳＢｒ：ブロモトリメチルシラン
ＥＤＴ：エタンジチオール
ＳＰＰＳ：ペプチド固相合成法
　化学式における不斉炭素は特に明記する場合を除き、Ｄ－又はＬ－いずれの立体化学も包含するものとする。
　本明細書において、Ｃ１－６アルキルは直鎖状又は分枝鎖を有する炭素数１～６のアルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ノルマルブチル、イソブチル、sec－ブチル、tert－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が例示される。
　本明細書において、Ｃ１－４アルキルは直鎖状又は分枝鎖を有する炭素数１～４のアルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ノルマルブチル、イソブチル、sec－ブチル、tert－ブチル等が例示される。
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１又はＲ４として好ましい置換基はベンジル、ｐ－ヒドロキシフェニルメチル、１－ナフチルメチル、２－ナフチルメチル、チエニルメチル、３－インドリルメチル、２－（１Ｈ－イミダゾ－４－イル）メチル、３－ベンゾチエニルメチル、フェニル、ｐ－ヒドロキシフェニルが例示される。
　Ｙ１～Ｙ５としては水素原子又はメチルが好ましい。
本発明化合物（Ｉａ）の製造方法
　本発明化合物（Ｉａ）は下記のスキーム１に従って製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
［１］保護ペプチドアルドキシム－樹脂（Ｖ）の製造
　保護アミノ酸アルドキシム－樹脂（ＩＶａ）は公知の方法に従い、α－アミノアルデヒドＰ１０-ＮＨＣＨ（Ｒ１０）－ＣＨＯとアミノオキシ－２－クロロトリチル樹脂を、有機溶媒中、オルトエステルを用いて反応させることにより、製造される（Inokuchi E. et al. Org. Biomol. Chem. 9(9) 3421-3427. (2011)参照）。
　保護ペプチドアルドキシム－樹脂（Ｖ）は、上記の保護アミノ酸アルドキシム－樹脂（ＩＶａ）に、保護アミノ酸Ｐｍ－ＮＨＣＨ（－Ｒｍ）－ＣＯＯＨ（ｍは６～９の整数）を順次反応させ、ペプチド結合を形成することにより行われる。ペプチド結合の形成は、それ自体公知のペプチド固相合成法に従って実施される。公知の縮合方法や保護基の除去方法としては、例えば、以下の（ｉ）～（ｖ）に記載された方法が挙げられる；
（ｉ）M. Bodanszky及びM. A. Ondetti、ペプチド・シンセシス（Peptide Synthesis）、Interscience Publishers， New York（1966年）
（ｉｉ）Schroeder及びLuebke、ザ・ペプチド（The Peptide）、Academic Press、New York（1965年）
（ｉｉｉ）泉屋信夫他、ペプチド合成の基礎と実験、丸善（1975年）
（ｉｖ）矢島治明及び榊原俊平、生化学実験講座1、蛋白質の化学IV、205（1977年）
（ｖ）矢島治明監修、続医薬品の開発、第14巻、ペプチド合成、広川書店。
　上記の保護アミノ酸の縮合に関しては、ペプチド合成に使用できる各種活性化試薬を用いることができるが、特に、カルボジイミド類がよい。カルボジイミド類としては、例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロリル）カルボジイミド等が用いられる。これらによる活性化には、ラセミ化抑制添加剤（例えば、ＨＯＢｔ、ＨＯＯＢｔ、ＨＯＮＢ）とともに保護アミノ酸を直接樹脂に添加するか、又は対称酸無水物又はＨＯＢｔエステルあるいはＨＯＯＢｔあるいはＨＯＮＢエステルとしてあらかじめ保護アミノ酸の活性化を行った後に樹脂に添加することができる。
　保護アミノ酸の活性化や樹脂との縮合に用いられる溶媒としては、ペプチド縮合反応に使用しうることが知られている溶媒から適宜選択されうる。例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ等の酸アミド類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、トリフルオロエタノール等のアルコール類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ピリジン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類あるいはこれらの適宜の混合物等が用いられる。反応温度はペプチド結合形成反応に使用され得ることが知られている範囲から適宜選択され、通常約－２０℃～５０℃の範囲から適宜選択される。活性化されたアミノ酸誘導体は通常１．５～５倍過剰で用いられる。ニンヒドリン反応を用いたテストの結果、縮合が不十分な場合には保護基の除去を行うことなく縮合反応を繰り返すことにより十分な縮合を行うことができる。反応を繰り返しても十分な縮合が得られないときには、無水酢酸又はアセチルイミダゾールを用いて未反応樹脂Ｎ末端アミノ基をアセチル化することができる。
　原料の反応に関与すべきでない官能基の保護ならびに保護基、及びその保護基の除去、反応に関与する官能基の活性化等は公知の基又は公知の手段から適宜選択しうる。
　原料アミノ酸のアミノ基の保護基としては、例えば、Ｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｐｂｆ、tert－ペンチルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、４－メトキシベンジルオキシカルボニル、Ｃｌ－Ｚ、Ｂｒ－Ｚ、アダマンチルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、フタロイル、ホルミル、２－ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィノチオイル等が用いられる。アルギニンのグアニジノ基の保護基は、前述のアミノ酸のアミノ保護基の他、グアニジノ基に２分子のＢｏｃ基が結合したジ－Ｂｏｃ基等が用いられる。カルボキシル基は、例えば、アルキルエステル化（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、tert－ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、２－アダマンチル等の直鎖状、分枝状もしくは環状アルキルエステル化）、アラルキルエステル化（例えば、ベンジルエステル、４－ニトロベンジルエステル、４－メトキシベンジルエステル、４－クロロベンジルエステル、ベンズヒドリルエステル化）、フェナシルエステル化、ベンジルオキシカルボニルヒドラジド化、tert－ブトキシカルボニルヒドラジド化、トリチルヒドラジド化等によって保護することができる。セリンの水酸基は、例えば、エステル化又はエーテル化によって保護することができる。このエステル化に適する基としては、例えば、アセチル基等の低級アルカノイル、ベンゾイル等のアロイル、ベンジルオキシカルボニル、エトキシカルボニル等の炭酸から誘導される基等が用いられる。また、エーテル化に適する基としては、例えば、ベンジル、テトラヒドロピラニル、tert－ブチル等である。チロシンのフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、ベンジル、Ｃｌ２－Ｂｚｌ、２－ニトロベンジル、Ｂｒ－Ｚ、tert－ブチル等が用いられる。ヒスチジンのイミダゾール基の保護基としては、例えば、Ｔｏｓ、４－メトキシ－２，３，６－トリメチルベンゼンスルホニル、ＤＮＰ、ベンジルオキシメチル、Ｂｏｍ、Ｂｏｃ、Ｔｒｔ、Ｆｍｏｃ等が用いられる。
　本発明において好ましくは、α－アミノ保護基はＦｍｏｃ、Ｂｏｃ、又はＰｂｆである。好ましくはＦｍｏｃ又はＢｏｃであり、最も好ましくはＦｍｏｃである。
　本発明において好ましくは、アルギニンのグアニジノ基の保護基はＰｂｆ又はＢｏｃ（グアニジノ基に２分子のＢｏｃが結合したジ－Ｂｏｃを含む）である。
　本発明において好ましくは、チロシンのフェノール性水酸基の保護基はtert－ブチルである。
　原料アミノ酸のカルボキシル基の活性化されたものとしては、例えば、対応する酸無水物、アジド、活性エステル［アルコール（例えば、ペンタクロロフェノール、２，４，５－トリメチルベンゼンスルホニルトリクロロフェノール、２，４－ジニトロフェノール、シアノメチルアルコール、パラニトロフェノール、ＨＯＮＢ、Ｎ－ヒドロキシスクシミド、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド、ＨＯＢｔ）とのエステル］等が用いられる。原料アミノ酸のアミノ基の活性化されたものとしては、例えば、対応するリン酸アミドが用いられる。
［２］保護ペプチドアルドキシム（ＩＩＩａ）の製造
　保護ペプチドアルドキシム（ＩＩＩａ）の合成は、保護ペプチドアルドキシム－樹脂（Ｖ）のα－アミノ保護基及び樹脂の除去により行われる。
　α－アミノ保護基、及び樹脂の除去の方法としては、例えば、パラジウム－黒あるいはパラジウム－炭素等の触媒の存在下での水素気流中での接触還元や、また、無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸あるいはこれらの混合液等による酸処理や、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン等による塩基処理がある。また、例えば、ＴＩＳ等のトリアルキルシランによる還元、及び液体アンモニア中ナトリウムによる還元等も用いられる。上記酸処理による除去は、一般に約－２０℃～４０℃の温度で行われるが、酸処理においては、例えば、アニソール、フェノール、チオアニソール、メタクレゾール、パラクレゾール、ジメチルスルフィド、１，４－ブタンジチオール、１，２－エタンジチオール等のようなカチオン捕捉剤の添加が有効である。また、ヒスチジンのイミダゾール保護基として用いられる２，４－ジニトロフェニル基はチオフェノール処理により除去され、トリプトファンのインドール保護基として用いられるホルミル基は上記の１，２－エタンジチオール、１，４－ブタンジチオール等の存在下の酸処理による除去以外に、希水酸化ナトリウム溶液、希アンモニア等によるアルカリ処理によっても除去される。
　本発明においては、α－アミノ保護基としてＦｍｏｃ基を使用し、樹脂の除去は、ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸及びトリイソプロピルシランを用いて行うことが好ましい。この場合、Ｆｍｏｃ基の除去は塩基処理、例えば、２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液により行われることが好ましい。
　反応後は、通常の精製法、たとえば、溶媒抽出・カラムクロマトグラフィー・液体クロマトグラフィー・再結晶等を組み合わせて本発明化合物を精製単離することができる。上記方法で得られる化合物が遊離体である場合は、公知の方法によって適当な塩に変換することができるし、逆に塩で得られた場合は、公知の方法によって遊離体に変換することができる。
［３］保護環状ペプチド誘導体（ＩＩａ）の製造
　保護環状ペプチド誘導体（ＩＩａ）の製造は、保護ペプチドアルドキシム（ＩＩＩａ）の環化反応により行われる。環化反応は、有機溶媒中、アルドキシムをハロゲン化した後、塩基を加えることにより合成することができる。
　ここでハロゲン化試薬は、ＮＢＳ、ＮＣＳ、ＮＩＳ等を使用できる。有機溶媒には、例えば、テトラヒドロフラン、２－メチル－テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、２－メトキシエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ジメトキシエタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ヘキサメチルホスホラミド、ジメチルイミダゾリジノン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ジメチルスルホキシド、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２－ピリミジノン、又はこれらの混合溶媒等がある。塩基には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、ピリジン、４－(ジメチルアミノ)ピリジン等がある。
　本発明において好ましくは、ＤＭＦ中、ＮＣＳを用いて塩素化し、トリエチルアミンを塩基として用いることである。
［４］環状ペプチド誘導体（Ｉａ）の製造
　保護環状ペプチド誘導体（ＩＩａ）から環状ペプチド誘導体（Ｉａ）の製造は、金属触媒によるイミドキシムのアミジンへの還元、及びアミノ酸側鎖保護基の除去により行われる。側鎖保護基の除去は、還元の前後いずれに行ってもよいが、好ましくは還元の後に行うことである。金属触媒は、均一系触媒であっても不均一系触媒であってもよいが、好ましくは不均一系触媒である。
　不均一系触媒としては、ラネーニッケル、パラジウム－炭素、アダムス触媒（ＰｔＯ２）、パールマン触媒（水酸化パラジウム）等がある。溶媒としては、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、イソプロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、tert－ブタノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロメタン、四塩化炭素、トルエン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、２－メトキシエチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ＤＩＢＫ（ジイソブチルケトン）、シクロヘキサノン、ＤＡＡ（ジアセトンアルコール）、アセトニトリル等がある。
　本発明において好ましくは、還元剤は、ラネーニッケルであり、溶媒は、酢酸及びメタノールの混合溶媒である。
　側鎖保護基の除去は、前述のα－アミノ保護基及び樹脂の除去の方法と同様の方法を用いて行われる。本発明において好ましくは、トリフルオロ酢酸、ＴＭＳＢｒ、チオアニソール、ｍ－クレゾール、及びエタンジチオールのカクテルを用いることである。
　なお、保護ペプチドアルドキシム－樹脂（Ｖ）の樹脂を除去する際に、側鎖保護基を同時に除去することも可能であり、その場合、環状ペプチド誘導体（Ｉａ）の製造は、（ＩＩＩａ）から側鎖保護基を除去した側鎖無保護ペプチドアルドキシムを［３］と同様の方法により環化し、得られた側鎖無保護環状ペプチド誘導体を上述の金属触媒により還元することにより行われる。
アミジン含有環状ペプチド誘導体（Ｉｂ）の一般的製造方法
　次に、ペプチド結合の１つがアミジンに置換された環状ペプチド誘導体（Ｉｂ）の製法について述べる。式（Ｉｂ）の化合物は、一般に、以下のスキーム２に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （式中、
Ｐ１１は、α－アミノ保護基であり、
Ｒ’１１は、必要に応じて側鎖が保護された任意のアミノ酸側鎖であり、
Ｐは、α－アミノ保護基であり、
Ａ’１・・・Ａ’ｒは、必要に応じて側鎖が保護された任意のアミノ酸が、ｒ個結合した保護ペプチド鎖であり、ｒは１ないし２０の整数であり、
Ｒ１１及びＡ１・・・Ａｒは、それぞれＲ’１１及びＡ’１・・・Ａ’ｒに対応する無保護のアミノ酸側鎖及び無保護のペプチド鎖を表す。）
（１）保護ペプチドアルドキシム－樹脂（Ｖｂ）の製造
　保護アミノ酸アルドキシム樹脂（ＩＶｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 は、上記［１］と同様の方法を用いて、α－アミノアルデヒドＰ１０-ＮＨＣＨ（Ｒ１０）－ＣＨＯの代わりに、Ｐ１１-ＮＨＣＨ（Ｒ’１１）－ＣＨＯを用いて製造される。
　保護ペプチドアルドキシム－樹脂（Ｖｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 は、上述の保護アミノ酸アルドキシム－樹脂（ＩＶｂ）に、上記［１］と同様の方法を用いて、Ｐｍ－ＮＨＣＨ（－Ｒｍ）－ＣＯＯＨの代わりにＰ－Ａ’ｒ－ＯＨ（式中、Ａ’ｒは、必要に応じて側鎖が保護された任意のアミノ酸側鎖を表す。）を用いて製造される。
（２）保護ペプチドアルドキシム（ＩＩＩｂ）の製造
　化合物（ＩＩＩｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 の製造は、上記［２］と同様の方法を用いて、保護ペプチドアルドキシム－樹脂（Ｖ）の代わりに、式（Ｖｂ）の化合物を用いて行われる。
（３）保護環状ペプチド誘導体（ＩＩｂ）の製造
　保護環状ペプチド誘導体（ＩＩｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 の製造は、上記［３］と同様の方法を用いて、保護ペプチドアルドキシム（ＩＩＩａ）の代わりに、式（ＩＩＩｂ）の化合物を用いて行われる。
（４）環状ペプチド誘導体（Ｉｂ）の製造
　環状ペプチド誘導体（Ｉｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 の製造は、上記［４］と同様の方法を用いて、保護環状ペプチド誘導体（ＩＩａ）の代わりに式（ＩＩｂ）の化合物を用いて行われる。
　ｒとしては、好ましくは１ないし１０であり、より好ましくは１ないし５である。
　なお、保護ペプチドアルドキシム－樹脂（Ｖｂ）の樹脂を除去する際に、側鎖保護基を同時に除去することも可能であり、その場合にも、環状ペプチド誘導体（Ｉｂ）の製造は、（ＩＩＩｂ）から側鎖保護基を除去した側鎖無保護ペプチドアルドキシムを用いて、上述の［４］と同様の方法を用いて行われる。
本発明化合物の用途
　本発明化合物は、ＣＸＣＲ４とその生理的リガンドであるＣＸＣＬ１２／ＳＤＦ－１との結合を拮抗的に阻害する作用を有している。また、後述するように、抗ＨＩＶ活性を有することが実験的に確認されている。したがって、ＣＸＣＲ４拮抗剤を治療に有効な疾患に対する治療又は予防のための医薬組成物の有効成分として使用することができる。前記疾患としては、例えば、エイズ等抗ＨＩＶ活性によって治療及び／又は予防される疾患、慢性リンパ性Ｂ細胞白血病、炎症、慢性関節リウマチ等の自己免疫疾患、及びＣＸＣＲ４を発現している癌種、例えば、口腔癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、歯肉癌、鼻咽頭癌、食道癌、胃癌、小腸癌、結腸癌を含む大腸癌、肝臓癌、胆のう癌、膵臓癌、鼻腔癌、肺癌、骨肉腫、軟部組織癌、皮膚癌、黒色腫、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、陰茎癌、膀胱癌、腎臓癌、脳腫瘍、甲状腺癌、リンパ腫、及びそれらの転移が挙げられる。また、上記の他、幹細胞移植等に用いられる血液幹細胞の採取のための前処置、例えば非ホジキンリンパ腫や多発性骨髄腫の治療における自己造血幹細胞移植の際に幹細胞採取を容易にする薬剤として、及び科学実験用試薬としても使用することができる。
　本発明化合物を医薬又は動物薬として使用する場合は、常套手段に従って医薬組成物の調製を実施すればよい。例えば、必要に応じて糖衣を施した錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、マイクロカプセル剤等として経口的に、あるいは水もしくはそれ以外の薬学的に許容し得る液との無菌性溶液、又は懸濁液剤等の注射剤の形で非経口的に使用できる。例えば、本発明化合物を生理学的に認められる担体、香味剤、賦形剤、防腐剤、安定剤、結合剤等とともに一般に認められた製薬実施に要求される単位用量形態で混和することによって製剤化することができる。これら製剤における有効成分量は指示された範囲の適当な容量が得られるようにするものである。
　錠剤、カプセル剤等に混和することができる添加剤としては、例えばゼラチン、コーンスターチ、トラガントガム、アラビアゴムのような結合剤、結晶性セルロースのような賦形剤、コーンスターチ、ゼラチン、アルギン酸等のような膨化剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、ショ糖、乳糖又はサッカリンのような甘味剤、ペパーミント、アカモノ油又はチェリーのような香味剤等が用いられる。調剤単位形態がカプセルである場合には、前記タイプの材料にさらに油脂のような液状担体を含有することができる。注射のための無菌組成物は注射用水のような担体中の活性物質、胡麻油、椰子油等のような天然産出植物油等を溶解又は懸濁させる等の通常の製剤実施にしたがって処方することができる。
　注射用の水性液としては、例えば、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例えば、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－マンニトール、塩化ナトリウム）等が挙げられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えばポリソルベート８０（商標）、ＨＣＯ－５０）等と併用してもよい。注射用の油性液としてはゴマ油、大豆油等があげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等と併用してもよい。また、緩衝剤（例えば、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノール）、酸化防止剤等と配合してもよい。調製された注射液は通常、適当なアンプルに無菌的に充填される。
　このようにして得られる製剤は安全で低毒性であるので、例えばヒトや哺乳動物（例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サル、マントヒヒ、チンパンジー）等に対して投与することができる。本発明化合物の投与量は、適応症、症状等により差異はあるが、経口投与する場合、体重６０ｋｇに対して一回につき通常約０．１から１０００ｍｇ、好ましくは約１．０から５００ｍｇ、より好ましくは約１．０から２００ｍｇである。非経口的に投与する場合は、体重６０ｋｇに対してその一回の投与量は投与対象、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば注射剤の形では一回につき通常約０．０１から３００ｍｇ程度、好ましくは約０．１から２００ｍｇ程度、より好ましくは約０．１から１００ｍｇ程度を静脈注射により投与すればよい。他の動物の場合も、体重６０ｋｇ当たりに換算した量を投与することができる。
　本発明化合物は、他の薬物と併用して投与してもよい。併用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
　本発明化合物と併用薬物との投与形態は、特に限定されず、本発明化合物又はその塩と併用薬物とが、同時又は時間差をおいて組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。以下、これらの投与形態をまとめて、本発明の併用剤と略記する。
　適当な併用薬剤を用いた本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明化合物及び／又は上記併用薬物を公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内及び腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与あるいは直接病巣に投与することができる。
　本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の医薬組成物に使用されるものと同様のものを使用することができる。
　本発明の併用剤における本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
実施例１
環状ペプチド誘導体（８ｄ）の製造方法
　下記製造スキーム３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 に従って、cyclo[－Ｄ－Ｔｙｒ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（８ｄ）（式中、ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］は、アミド結合が、アミジン型[－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ－］に置換されていることを表す。）を製造した。
（１）保護ペプチドアルドキシム-樹脂：Ｈ－Ｇｌｙ－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－アルドキシム－（２－Ｃｌ）トリチル樹脂（４ｄ）
　アミノオキシ－（２－Ｃｌ）トリチル樹脂（１）（０．９００ｍｍｏｌ／ｇ、９１．６ｍｇ、０．０８２０ｍｍｏｌ)とＦｍｏｃ－３－（２－ナフチル）アラニナール(２ｄ）（０．５００ｍｍｏｌ)を、ジクロロエタン(７００μｌ)、ＨＣ（ＯＭｅ）3（５００μｌ）及びＡｃＯＨ（１μｌ）中、６０℃で２時間反応させた。溶液を濾過して除いた後、樹脂をＤＭＦで洗浄し、Ｆｍｏｃ－Ｎａｌ－アルドキシム－（２－Ｃｌ）トリチル樹脂３ｄを得た。Ｈ－Ｇｌｙ－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－アルドキシム－（２－Ｃｌ）トリチル樹脂（４ｄ）は、Ｆｍｏｃ－Ｎａｌ－アルドキシム－（２－Ｃｌ）トリチル樹脂（３ｄ）を用いてＦｍｏｃ固相合成法によって構築した。Ｆｍｏｃ保護基は、樹脂をＤＭＦ－ピペリジン溶液(８０：２０、ｖ／ｖ)で処理することで除去した。Ｆｍｏｃ保護アミノ酸(０．５００ｍｍｏｌ、６．１当量)は、ＨＯＢｔ(７７ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、６．１当量)存在下、ＤＩＣ(７７μＬ、０．５００ｍｍｏｌ、６．１当量)を用いて結合し、Ｈ－Ｇｌｙ－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－アルドキシム－（２－Ｃｌ）トリチル樹脂（４ｄ）を得た。アミノ酸側鎖の保護基として、Ｔｙｒにはtert－Ｂｕエーテル、及びＡｒｇには２，２，４，６，７－ペンタメチルジヒドロベンゾフラン－５－スルホニル（Ｐｂｆ）をそれぞれ用いた。
（２）Ｈ－Ｇｌｙ－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－アルドキシム（５ｄ）
Ｈ－Ｇｌｙ－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－アルドキシム－（２－Ｃｌ）トリチル樹脂（４ｄ）を、室温でＴＦＡ－ＴＩＳ－ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ、０．５：０．１：９９．４)により１．５時間処理した。濾過により樹脂を除去し、減圧下、濾液を濃縮しＨ－Ｇｌｙ－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－アルドキシム（５ｄ）を黄色の油状物質として得た。粗生成物はさらなる精製をせず、次のステップに用いた。
（３）cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（６ｄ）
Ｈ－Ｇｌｙ－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－アルドキシム（５ｄ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液中、ＮＣＳ(１４．７ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ)を加えた。溶液は終夜、室温攪拌し、ＤＭＦ(４０ｍＬ)及びトリエチルアミン（４００μＬ）を加えた。混合物は終夜、室温で攪拌し、その後減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄した。有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮し、黄色の油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン－メタノール（９５：５）で精製し６ｄを黄色の油状物として得た（４１．７ｍｇ、アミノオキシ－（２－Ｃｌ）トリチル樹脂１からの収率３３％）。
［α］26 D -28.1 (c 0.105, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.21 (s, 9H), 1.36 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.45-1.90 (m, 8H), 1.99 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.42 (s, 6H), 2.48 (s, 6H), 2.50 (s, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.80-2.96 (m, 8H), 3.16-3.20 (m, 1H), 3.61-3.68 (m, 1H), 3.91-3.98 (m, 1H), 4.13-4.21 (m, 2H), 4.36-4.42 (m, 1H), 5.73-5.79 (m, 1H), 6.38 (br s, 2H), 6.82 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.54 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.74-7.85 (m, 4H), 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.55-8.60 (m, 1H), 8.86-8.90 (m, 1H), 9.46 (s, 1H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ12.3 (2C) 17.3 (2C), 17.6 (2C), 18.9 (2C), 24.0, 28.2 (2C), 28.3 (2C), 28.4 (2C), 29.5 (4C), 30.8 (3C), 35.8, 42.5, 45.7 (2C), 52.8, 56.6, 77.6, 86.2, 86.3, 116.0, 116.3, 118.5, 123.4, 124.3 (2C), 124.4 (2C), 125.3, 125.9, 127.2, 127.3, 127.4, 127.5, 127.5, 127.8, 129.7, 130.3, 131.4, 131.8, 132.9, 135.7, 136.6, 137.2, 153.7, 156.1, 157.5, 157.9, 158.4, 160.7, 161.5, 162.3, 170.9, 171.5, 179.4; HRMS (FAB) calcd for C66H89N12O12S2 (MH+) 1305.6164; found 1305.6160。
（４）cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（７ｄ）
cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（６ｄ）（４１．７ｍｇ、０．０３３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６００μＬ）及びＡｃＯＨ（６μＬ）溶液に、ラネーニッケル（４４０μＬ、水スラリー）を加え、混合物は水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。混合物をセライト濾過した。減圧下濃縮し、クロマトレックス（登録商標：富士シリシア化学株式会社）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン－メタノール（９５：５）で精製し、cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（７ｄ）を黄色の油状物として得た（１９．５ｍｇ、収率４６％）。
［α］26 D -2.79 (c 0.274, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.21 (s, 9H), 1.21-1.24 (m, 4H), 1.32-1.40 (m, 4H), 1.38 (s, 6H), 1.39 (s, 6H), 1.98 (s, 6H), 2.40 (s, 6H), 2.44 (s, 6H), 2.45-2.50 (m, 4H), 2.86-2.92 (m, 4H), 2.93 (s, 4H), 3.01-3.04 (m, 1H), 3.61-3.69 (m, 1H), 4.00-4.10 (m, 2H), 4.30 (dd, J = 10.5, 7.4 Hz, 1H), 4.44-4.48 (m, 1H), 6.30-6.50 (br s, 2H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78-7.00 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 1H), 7.74-7.84 (m, 2H), 8.15-8.20 (br s, 1H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ12.3 (2C), 17.6 (2C), 17.7 (2C), 18.9 (2C), 19.0 (2C), 25.6, 28.3 (5C), 28.5 (6C), 29.1, 29.5, 40.4, 42.5 (2C), 54.2, 77.5, 79.2, 86.3, 116.3, 123.3 (2C), 124.3, 124.4 (2C), 125.3, 125.9, 127.1, 127.2, 127.3 (2C), 127.5, 128.1, 129.6 (2C), 129.7, 131.4 (2C), 131.5, 131.9, 132.7, 133.0, 134.2, 134.6, 137.2, 137.3, 153.2, 156.0, 156.1, 156.2, 157.5 (2C), 170.1, 171.0; HRMS (FAB) calcd for C66H89N12O11S2 (MH+) 1289.6215; found 1289.6222。
（５）cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（８ｄ）
cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（７ｄ）（１９．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ)を、ｍ－クレゾール(１０μＬ）及び１，２－エタンジチオール(５０μＬ)存在下、１Ｍ ＴＭＳＢｒ－チオアニソールのＴＦＡ(１ｍＬ)溶液で、４℃で１５分処理した。混合物を氷冷下、無水Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）に加えた。生じた粉末を遠心分離により集め、氷冷した無水Ｅｔ２Ｏで３回洗浄した。粗生成物はＨＰＬＣにより精製し、目的のペプチド８ｄを白色粉末として得た（３．６ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ、収率３３％）。
［α］26 D -67.7 (c 0.132, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.08-1.27 (m, 2H), 1.22-1.40 (m, 2H), 1.51-1.68 (m, 2H), 1.71-1.86 (m, 1H), 2.74 (dd, J = 13.8, 7.4 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 13.8, 8.2 Hz, 1H), 2.98 (br s, 1H), 3.35-3.52 (m, 4H), 3.94-4.07 (m, 3H), 4.12 (dd, J = 15.4, 7.7 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 14.2, 7.4 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 15.4, 7.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80-7.40 (br s, 4H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.54 (m, 2H), 7.55-7.63 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 9.03 (br s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.57 (s, 1H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ24.8 (2C), 27.9, 28.0, 34.9, 35.2, 44.4, 52.8, 52.9, 53.8 (2C), 56.3 (2C), 115.1 (2C), 125.9, 126.3, 127.0, 127.4, 127.5, 127.6, 128.1, 130.0 (2C), 130.1, 132.0, 132.9, 134.0, 156.0, 156.7, 156.8, 158.6, 167.1, 167.8, 170.8, 171.3; HRMS (FAB) calcd for C36H49N12O5 (MH+) 729.3949; found 729.3948。
実施例２
（１）cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）－ＮＨ］－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－Ｇｌｙ－］（６ａ）
実施例１（３）cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（６ｄ）の合成方法と同一の方法により、Ｈ－Ｇｌｙ－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－アルドキシム５ｄの代わりにＨ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－Ｇｌｙ－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－アルドキシム５ａを用いて行った（アミノオキシ－（２－Ｃｌ）トリチル樹脂１からの収率２７％）。
黄色油状物；［α］26 D -150.9 (c 0.103, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.25 (s, 9H), 1.25-1.30 (m, 4H), 1.39 (s, 6H), 1.40 (s, 6H), 1.40-1.80 (m, 4H), 1.98 (s, 6H), 2.40-2.43 (m, 6H), 2.45-2.47 (m, 6H), 2.89-2.95 (m, 8H), 2.50 (s, 2H), 2.57 (s, 2H), 3.13-3.20 (m, 1H), 3.52-3.69 (m, 2H), 4.23-4.25 (m, 1H), 4.50-4.55 (m, 2H), 5.50 (s, 1H), 6.25-6.50 (br s, 2H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.08-7.15 (m, 1H), 7.35-7.49 (m, 4H), 7.70-7.80 (m, 4H), 8.23-8.27 (m, 1H), 8.27-8.29 (m, 1H), 9.31 (s, 1H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ12.2, 12.3, 12.3, 17.6 (2C), 18.9, 22.1 (2C), 24.0, 28.3, 28.5 (4C), 28.6, 29.0, 29.5 (4C), 30.8, 31.3, 35.8 (3C), 42.4, 45.7 (2C), 77.6, 86.2, 86.3, 116.3, 123.3 (2C), 123.4 (2C), 124.3, 125.9 (2C), 127.3 (2C), 127.4, 127.7 (2C), 129.5 (2C), 129.7 (2C), 131.4, 131.7, 132.9, 133.2, 134.2, 136.4, 137.3, 153.3, 157.1, 157.5, 158.2, 161.5 (2C), 162.3 (2C), 168.6, 170.4, 171.7, 179.3; HRMS (FAB) calcd for C66H89N12O12S2 (MH+) 1305.6164; found 1305.6160。
（２）cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－Ｇｌｙ－］（７ａ）
実施例１（４）cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（７ｄ）の合成方法と同一の方法により、cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（６ｄ）の代わりにcyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）－ＮＨ］－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－Ｇｌｙ－］（６ａ）を用いて行った（収率５０％）。
黄色油状物； ［α］26 D -18.1 (c 0.338, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.18 (s, 9H), 1.23 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.36-1.40 (m, 8H), 1.98 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.81-2.89 (m, 2H), 2.91-2.95 (m, 4H), 2.94 (s, 4H), 2.97-3.05 (m, 2H), 3.51-3.60 (m, 2H), 3.75-3.95 (m, 2H), 4.26-4.31 (m, 1H), 4.55-4.65 (br s, 1H), 6.40-6.60 (br s, 2H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.76-6.88 (br s, 1H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.71-7.81 (m, 4H), 8.50-8.56 (m, 1H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ12.8 (2C), 18.1, 18.2, 19.5 (2C), 25.7, 25.8 (2C), 28.8 (3C), 28.9 (3C), 29.1 (5C), 29.2 (2C), 30.0, 30.1, 37.3, 43.0 (2C), 55.7, 78.0, 79.7, 86.8, 116.7, 116.8, 123.6 (2C), 124.9 (2C), 125.0, 125.9 (2C), 126.5, 127.8 (2C), 127.9, 128.1 (2C), 130.1, 131.9 (4C), 132.3 (4C), 133.4, 134.7, 135.5, 137.8, 153.8, 156.7 (2C), 158.0 (2C), 171.8, 173.2; HRMS (FAB) calcd for C66H89N12O11S2 (MH+) 1289.6215; found 1289.6215。
（３）cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ｎａｌ－Ｇｌｙ－］（８ａ）
実施例１（５）cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（８ｄ）の合成方法と同一の方法により、cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（７ｄ）の代わりに、cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－Ｇｌｙ－］（７ａ）を用いて行った（収率４０％）。
［α］26 D -100.9 (c 0.114, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ0.68-0.79 (m, 1H), 0.81-0.93 (m, 1H), 1.24-1.41 (m, 2H), 1.54-1.66 (m, 1H), 1.74-1.85 (m, 1H), 1.89-1.99 (m, 1H), 2.80-2.98 (m, 3H), 2.98-3.13 (m, 3H), 3.20-3.26 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 16.4, 6.1 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 16.4, 6.1 Hz, 1H), 3.93-4.02 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 15.8, 7.9 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.50-7.50 (br s, 4H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38-7.50 (m, 3H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.86 (m, 3H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ25.0 (2C), 29.1 (2C), 31.3 (2C), 52.9, 56.6, 58.9 (2C), 109.5 (2C), 112.4, 115.4, 125.1, 126.1, 127.3, 127.3, 127.5, 127.7, 127.7, 128.9, 130.1, 131.8, 132.9, 135.6, 156.5, 156.7, 156.9, 169.7, 171.5, 172.3, 174.3, 175.2, 176.4, 177.1; HRMS (FAB) calcd for C36H49N12O5 (MH+) 729.3949; found 729.3939。
実施例３
（１）cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｂｏｃ）２－ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）－ＮＨ］－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－Ｇｌｙ－］（６ｂ）
実施例１（３）cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（６ｄ）の合成方法と同一の方法により、Ｈ－Ｇｌｙ－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－アルドキシム（５ｄ）の代わりにＨ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－Ｇｌｙ－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｂｏｃ）２－アルドキシム（５ｂ）を用いて行った(アミノオキシ－（２－Ｃｌ）トリチル樹脂１からの収率４０％）。
黄色油状物；［α］25 D +7.60 (c 0.401, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.21 (s, 9H), 1.21-1.25 (m, 4H), 1.34-1.40 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.38 (s, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.99 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.54-2.56 (m, 2H), 2.90-2.97 (m, 4H), 3.05-3.12 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.56 (dd, J = 16.5, 6.2 Hz, 1H), 3.64-3.72 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 15.6, 7.7 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 14.2, 7.7 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 14.9, 8.0 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80-6.86 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.79-7.85 (m, 4H), 8.14 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.63 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 9.90 (s, 1H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ12.1, 17.6, 18.9 (2C), 25.2, 27.6 (4C), 28.0 (4C), 28.3 (3C), 28.5 (5C), 29.5 (5C), 42.5, 78.0, 79.2, 82.9 (2C), 86.2, 116.3, 123.3 (2C), 124.3, 125.6, 126.1, 127.3, 127.3, 127.4, 127.5, 127.5, 127.7, 129.6 (2C), 131.4, 131.9, 132.6, 133.0, 134.7, 152.2, 153.3, 155.2, 156.1, 157.5, 162.3, 163.1, 168.2, 169.2, 171.8, 174.7, 179.4; HRMS (FAB) calcd for C63H89N12O13S (MH+) 1253.6393; found 1253.6398。
（２）cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｂｏｃ）２－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－Ｇｌｙ－］（７ｂ）
実施例１（４）cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（７ｄ）の合成方法と同一の方法により、cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（６ｄ）の代わりにcyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｂｏｃ）２－ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）－ＮＨ］－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－Ｇｌｙ－］（６ｂ）を用いて行った（収率２６％）。
黄色油状物；［α］2７ D -4.21 (c 0.103, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.21-1.23 (m, 4H), 1.23 (s, 9H), 1.36 (s, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.46-1.52 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.72-2.90 (m, 4H), 2.91 (s, 2H), 3.00-3.12 (m, 2H), 3.15-3.30 (m, 2H), 3.50-3.55 (m, 1H), 3.58-3.64 (m, 1H), 4.12-4.23 (m, 1H), 4.37-4.47 (m, 2H), 4.49-4.60 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37-7.46 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.73-7.83 (m, 2H), 8.12-8.27 (m, 3H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ12.2 (2C), 17.6, 18.9 (2C), 25.1 (2C), 27.6 (2C), 27.7, 28.0 (2C), 28.2 (3C), 28.5 (3C), 30.7 (5C), 35.7, 42.5 (2C), 78.1, 79.1, 82.9, 86.2 (2C), 114.4, 123.3 (2C), 124.2 (2C), 125.8 (2C), 127.4 (3C), 127.5 (3C), 127.8 (2C), 129.4 (3C), 129.6, 131.4 (2C), 131.7 (2C), 132.9, 153.2, 157.4 (2C), 157.5, 162.3 (2C), 163.1 (2C); HRMS (FAB) calcd for C63H89N12O12S (MH+) 1237.6444; found 1237.6445。
（３）cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ－Ａｒｇ－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ａｒｇ－Ｎａｌ－Ｇｌｙ－］（８ｂ）
実施例１（５）cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（８ｄ）の合成方法と同一の方法により、cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（７ｄ）の代わりに、cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｂｏｃ）２－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－Ｇｌｙ－］（７ｂ）を用いて行った（収率５３％）。
［α］26 D -41.5 (c 0.133, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.23 (s, 1H), 1.26-1.37 (m, 2H), 1.38-1.47 (m, 1H), 1.52-1.68 (m, 2H), 1.73-1.83 (m, 1H), 2.71-2.82 (m, 2H), 3.01-3.13 (m, 4H), 3.17 (dd, J = 13.4, 8.2 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 15.7, 4.7 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 16.0, 7.3 Hz, 1H), 4.15-4.22 (m, 1H), 4.25-4.34 (m, 2H), 4.41 (dd, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.91-7.30 (br s, 4H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.55 (m, 3H), 7.61-7.74 (m, 3H), 7.81-7.90 (m, 3H), 8.27-8.34 (m, 1H), 8.52 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.23 (s, 1H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ24.8 (2C), 28.1 (2C), 28.5 (2C), 52.2, 53.2, 54.4 (2C), 115.0 (2C), 126.1, 126.2, 126.9, 127.3, 127.4, 127.5 (2C), 127.8, 130.0 (2C), 131.8 (2C), 131.9, 132.9, 155.9 (2C), 156.7 (2C), 167.4, 168.0, 168.1, 168.9, 170.1, 171.4; HRMS (FAB) calcd for C36H49N12O5 (MH+) 729.3949; found 729.3944。
実施例４
（１）cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｂｏｃ）２－ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）－ＮＨ］－Ｎａｌ－Ｇｌｙ－］（６ｃ）
実施例１（３）cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（６ｄ）の合成方法と同一の方法により、Ｈ－Ｇｌｙ－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－アルドキシム（５ｄ）の代わりにＨ－Ｎａｌ－Ｇｌｙ－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｂｏｃ）２-アルドキシム（５ｃ）を用いて行った（アミノオキシ－（２－Ｃｌ）トリチル樹脂１からの収率３４％）。
黄色油状物；［α］26 D -7.04 (c 0.412, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.22 (s, 9H), 1.28-1.49 (m, 4H), 1.35 (s, 6H), 1.37 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 1.99 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.70-2.72 (m, 2H), 2.90-2.98 (m, 6H), 3.38 (s, 2H), 4.16-4.25 (m, 1H), 4.26-4.38 (m, 2H), 4.39-4.60 (m, 3H), 6.76-6.83 (m, 4H), 7.10 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.40-7.50 (m, 5H), 7.75-7.86 (m, 4H), 8.17-8.25 (m, 4H), 9.58 (s, 1H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ12.2, 15.7, 18.9, 27.6 (2C), 27.6 (2C), 27.6 (2C), 28.0 (2C), 28.0 (2C), 28.3 (2C), 28.5, 28.5 (3C), 29.5 (6C), 40.1, 42.5, 77.6, 78.1, 82.9, 86.3 (2C), 116.2, 123.3, 123.4, 124.3, 125.3 (2C), 125.9 (2C), 126.0, 127.3, 127.4, 127.6, 127.8, 129.6, 129.7, 131.4, 131.9, 133.0, 134.1, 134.2, 136.3, 137.3, 149.4, 152.1, 153.5, 155.2, 156.0, 157.4, 163.1, 179.4 (2C); HRMS (FAB) calcd for C63H89N12O13S (MH+) 1253.6393; found 1253.6390。
（２）cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｂｏｃ）２－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ｎａｌ－Ｇｌｙ－］（７ｃ）
実施例１（４）cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（７ｄ）の合成方法と同一の方法により、cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（６ｄ）の代わりにcyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｂｏｃ）２－ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）－ＮＨ］－Ｎａｌ－Ｇｌｙ－］（６ｃ）を用いて行った（収率５６％）。
黄色油状物；［α］26 D +3.50 (c 0.114, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.13-1.22 (m, 4H), 1.23 (s, 9H), 1.37 (s, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.50-1.62 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.81-2.90 (m, 4H), 2.90 (s, 2H), 3.00-3.18 (m, 4H) 3.24-3.31 (m, 2H), 3.46-3.63 (m, 1H), 4.11-4.16 (m, 1H), 4.37-4.49 (m, 1H), 4.49-4.60 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.36-7.49 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.72-7.86 (m, 3H), 8.10-8.28 (m, 2H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ12.1 (2C), 17.6, 19.0 (2C), 25.1 (2C), 27.5, 27.6, 27.7, 28.0 (2C), 28.2 (3C), 28.5 (3C), 30.7 (4C), 35.7, 42.5 (3C), 78.1, 79.0, 82.9 (2C), 86.2, 114.4, 123.3 (2C), 124.2 (2C), 125.8 (3C), 127.4 (4C), 127.5 (2C), 127.8, 129.4 (3C), 129.6, 131.4 (2C), 131.7 (2C), 132.9, 153.2, 157.0 (2C), 157.2 (2C), 162.1 (2C), 163.1, 164.0; HRMS (FAB) calcd for C63H89N12O12S (MH+) 1237.6444; found 1237.6438。
（３）cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ｎａｌ－Ｇｌｙ－］（８ｃ）
実施例１（５）cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（８ｄ）の合成方法と同一の方法により、cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（７ｄ）の代わりに、cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｂｏｃ）２－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ｎａｌ－Ｇｌｙ－］（７ｃ）を用いて行った（収率１８％）。
［α］26 D -60.0 (c 0.101, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.15-1.26 (m, 1H), 1.28-1.49 (m, 4H), 1.52-1.74 (m, 3H), 2.68-2.81 (m, 2H), 2.98-3.16 (m, 3H), 3.43-3.53 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 15.8, 7.2 Hz, 1H), 3.79-3.87 (m, 1H), 4.23 (dd, J = 14.0, 6.5 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 14.5, 7.7 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88-7.40 (br s, 4H), 7.39-7.53 (m, 3H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.79-7.89 (m, 3H), 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.68 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.31 (s, 1H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ25.0 (2C), 26.1, 27.5, 29.6, 35.9, 37.2, 43.7, 50.2, 54.7, 54.9, 56.5 (2C), 115.0 (2C), 125.8, 126.2, 126.9, 127.4, 127.5, 127.6, 127.9, 128.1, 130.1 (2C), 132.0, 132.8, 133.0, 155.9, 156.8, 156.8, 158.3, 165.8, 168.7, 171.1, 171.5; HRMS (FAB) calcd for C36H49N12O5 (MH+) 729.3949; found 729.3948。
実施例５
（１）cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－Ｇｌｙ－ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）－ＮＨ］－］（６ｅ）
実施例１（３）cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－ψ［ｃ（＝ＮＯＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（６ｄ）の合成方法と同一の方法により、Ｈ－Ｇｌｙ－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－アルドキシム（５ｄ）の代わりにＨ－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－Ｇｌｙ－アルドキシム（５ｅ）を用いて行った(アミノオキシ－（２－Ｃｌ）トリチル樹脂１からの収率３２％）。
黄色油状物；［α］27 D +4.02 (c 0.141, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.25 (s, 9H), 1.32-1.40 (m, 4H), 1.39 (s, 12H), 1.42-1.60 (m, 4H), 1.97-1.99 (m, 6H), 2.43 (s, 6H), 2.48 (s, 6H), 2.93 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 2.85-3.00 (m, 6H), 3.82-4.00 (m, 1H), 4.10-4.23 (m, 2H), 4.47-4.60 (m, 1H), 5.30 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.25-6.45 (br s, 2H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36-7.47 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.74-7.82 (m, 5H), 8.43-8.49 (m, 1H), 9.51 (s, 1H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ12.3 (2C), 17.0, 17.2, 17.2 (2C), 17.7, 21.7, 22.3, 22.6, 22.7, 22.8 (3C), 22.9, 23.0, 24.1, 33.3 (3C), 33.4, 33.6, 33.7, 34.7, 35.9, 40.9 (2C), 47.4, 47.6, 82.9, 91.2, 91.4, 121.3 (2C), 121.4 (2C), 128.7 (3C), 128.7, 129.4 (2C), 129.5 (2C), 132.6, 132.6, 132.9, 134.1 (2C), 134.7, 135.2, 136.6 (2C), 136.9, 138.0, 138.3, 139.3, 139.3, 142.4, 160.2 (2C), 162.6, 167.4 (2C), 167.5, 176.1; HRMS (FAB) calcd for C66H89N12O12S2 (MH+) 1305.6164; found 1305.6160。
（２）cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－Ｇｌｙ－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－］（７ｅ）
実施例１（４）cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（７ｄ）の合成方法と同一の方法により、cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（６ｄ）の代わりにcyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－Ｇｌｙ－ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）－ＮＨ］－］（６ｅ）を用いて行った（収率３７％）。
黄色油状物；［α］27 D -4.12 (c 0.100, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ0.96 (s, 9H), 0.98 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.32-1.40 (m, 8H), 1.92-2.00 (m, 6H), 2.37-2.44 (br s, 6H), 2.55 (s, 6H), 2.85-2.97 (m, 8H), 3.85-3.92 (m, 1H), 4.03-4.25 (m, 2H), 4.40-4.58 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 5.29 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.29-6.46 (br s, 2H), 6.75-6.89 (br s, 1H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32-7.44 (m, 5H), 7.68-8.85 (m, 6H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ12.1, 12.3, 17.6 (2C), 17.8 (4C), 18.9 (2C), 28.1 (2C), 28.3 (2C), 28.5, 28.5, 29.0 (4C), 29.5 (4C), 42.2 (2C), 42.5 (2C), 86.1, 86.3, 86.3, 116.3, 123.6 (2C), 123.7, 124.4 (2C), 125.8, 125.9, 127.4, 127.7 (2C), 127.8 (2C), 130.1 (2C), 131.4, 131.5 (2C), 131.8, 133.2, (2C) 134.2 (2C), 137.3 (2C), 155.0, 156.1, 157.5, 157.6, 162.3 (2C), 163.2, 170.1, 171.1, 179.4; HRMS (FAB) calcd for C66H89N12O11S2 (MH+) 1289.6215; found 1289.6216。
（３）cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ｎａｌ－Ｇｌｙ－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－］（８ｅ）
実施例１（５）cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（８ｄ）の合成方法と同一の方法により、cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（７ｄ）の代わりに、cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－Ｇｌｙ－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－］（７ｅ）を用いて行った（収率１８％）。
［α］26 D -40.0 (c 0.140, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.18-1.40 (m, 4H), 1.42-1.62 (m, 4H), 2.79 (dd, J = 13.0, 8.9 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 2.95-3.07 (m, 5H), 3.17 (dd, J = 13.2, 8.2 Hz, 1H), 3.74-3.82 (m, 2H), 4.05-4.17 (m, 2H), 4.31 (dd, J = 14.2, 8.0 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.73-7.50 (br s, 4H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.63 (br s, 1H), 7.78-7.89 (m, 4H), 8.33-8.39 (m, 1H), 8.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.60 (s, 1H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ25.0 (2C), 29.1 (2C), 31.3 (2C), 52.9, 56.6, 58.9 (2C), 109.5 (2C), 112.4, 115.4, 125.1, 126.1, 127.3, 127.3, 127.5, 127.7, 127.7, 128.9, 130.1, 131.8, 132.9, 135.6, 156.5, 156.7, 156.9, 169.7, 171.5, 172.3, 174.3, 175.2, 176.4, 177.1; HRMS (FAB) calcd for C36H49N12O5 (MH+) 729.3949; found 729.3947。
実施例６
（１）cyclo［－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）－ＮＨ］－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－Ｇｌｙ－］（６ｆ）
実施例１（３）cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（６ｄ）の合成方法と同一の方法により、Ｈ－Ｇｌｙ－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－アルドキシム（５ｄ）の代わりにＨ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－Ｇｌｙ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－アルドキシム（５ｆ）を用いて行った(アミノオキシ－（２－Ｃｌ）トリチル樹脂１からの収率５０％）。
黄色油状物；［α］27 D -64.9 (c 0.436, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.26 (s, 9H), 1.26-1.40 (m, 4H), 1.40 (s, 12H), 1.51-1.60 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.60-2.67 (m, 1H), 2.71-2.76 (m, 1H), 2.87-2.99 (m, 6H), 3.07-3.14 (m, 1H), 3.16 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.65-3.71 (m, 1H), 4.24-4.36 (m, 3H), 4.63-4.68 (m, 1H), 6.22 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 6.23-6.30 (br s, 2H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.72-7.81 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 8.52-8.58 (m, 1H), 10.06 (s, 1H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ12.2, 12.3, 17.6, 17.7, 18.9, 19.0, 28.2, 28.3, 28.4 (2C), 28.5 (3C), 29.0, 29.5 (4C), 29.6, 30.1, 30.8, 35.8 (2C), 42.4 (2C), 49.1 (2C), 54.5, 77.6, 86.3, 86.4, 116.3, 123.2, 123.4, 124.3, 124.4, 125.2, 125.9, 127.1, 127.3, 127.4, 127.6, 127.7, 129.7, 129.8, 131.4, 131.7, 132.9, 133.5, 136.6, 137.3, 137.4, 148.9, 153.1, 156.0, 157.5, 157.5, 161.6, 162.4 (2C), 168.5, 169.7, 172.8, 176.2, 179.4, 179.6; HRMS (FAB) calcd for C66H89N12O12S2 (MH+) 1305.6164; found 1305.6160。
（２）cyclo［－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－Ｇｌｙ－］（７ｆ）
実施例１（４）cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（７ｄ）の合成方法と同一の方法により、cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（６ｄ）の代わりにcyclo［－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）－ＮＨ］－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－Ｇｌｙ－］（６ｆ）を用いて行った（収率３６％）。
黄色油状物；［α］27 D -11.2 (c 0.108, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.24 (s, 6H), 1.25 (s, 9H), 1.26-1.38 (m, 8H), 1.39 (s, 6H), 1.45-1.62 (m, 2H), 2.00 (s, 6H), 2.43 (s, 6H), 2.82-2.93 (m, 1H), 3.00-3.14 (m, 1H), 3.16-3.40 (m, 4H), 3.49-3.52 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 2H), 4.14 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.48 (dd, J = 8.2, 5.3 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 2H), 6.29-6.52 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.83-6.84 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.12-7.19 (br s, 1H), 7.33-7.45 (m, 2H), 7.58-7.82 (m, 5H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ12.3, 12.4, 17.6, 17.7, 18.9, 19.1, 28.3, 28.3 (3C), 28.3 (4C), 28.6 (4C), 28.7, 29.6 (4C), 30.9, 35.9, 42.5 (2C), 49.2, 77.6, 86.4, 86.4, 116.4, 123.3, 123.5, 124.4 (2C), 124.4, 125.3, 125.9, 127.2, 127.4, 127.5, 127.6, 127.7, 129.8, 129.9, 131.5, 131.8, 132.9, 133.6, 136.7, 137.4, 149.1, 153.1, 156.1, 157.5, 157.6, 161.7 (2C), 162.4, 168.6, 169.8, 172.9, 176.3, 179.5, 179.6; HRMS (FAB) calcd for C66H89N12O11S2 (MH+) 1289.6215; found 1289.6223。
（３）cyclo［－Ｔｙｒ－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ｎａｌ－Ｇｌｙ－］（８ｆ）
実施例１（５）cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（８ｄ）の合成方法と同一の方法により、cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（７ｄ）の代わりに、cyclo［－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－Ｇｌｙ－］（７ｆ）を用いて行った(収率３２％）。
［α］26 D +61.6 (c 0.160, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.12-1.22 (m, 1H), 1.23-1.32 (m, 1H), 1.37-1.50 (m, 2H), 1.53-1.64 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.85-1.96 (m, 1H), 2.87-2.96 (m, 2H), 2.99 (dd, J = 14.2, 9.0 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 13.6, 10.2 Hz, 1H), 3.11-3.18 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 15.0, 7.5 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 15.0, 5.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 15.3, 9.2 Hz, 1H), 4.42 (td, J = 9.1, 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 15.1, 6.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80-7.40 (br s, 4H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.74-7.88 (m, 3H), 8.02 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.39 (s, 1H) , 9.63 (s, 1H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ25.1 (2C), 27.8 (2C), 36.1, 36.3, 53.7, 54.4, 56.4, 57.7, 115.3 (2C), 125.5, 126.0, 127.4, 127.7 (2C), 130.1 (3C), 131.8 (2C), 132.9 (3C), 135.9, 156.4, 156.7, 156.9 (2C), 159.0, 167.4, 168.3, 169.5, 170.8, 171.0; HRMS (FAB) calcd for C36H49N12O5 (MH+) 729.3949; found 729.3939。
実施例７
（１）cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｄ－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（６ｇ）
実施例１（３）cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（６ｄ）の合成方法と同一の方法により、Ｈ－Ｇｌｙ－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－アルドキシム（５ｄ）の代わりにＨ－Ｇｌｙ－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｄ－Ｎａｌ－アルドキシム（５ｇ）を用いて行った(アミノオキシ－（２－Ｃｌ）トリチル樹脂１からの収率５８％）。
黄色油状物；［α］27 D +44.5 (c 0.213, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.21 (s, 9H), 1.21-1.40 (m, 8H), 1.38 (s, 12H), 2.00 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.58-2.70 (m, 6H), 2.94 (s, 4H), 3.21 (dd, J = 13.5, 6.2 Hz, 1H), 3.68-3.77 (m, 2H), 3.78-3.85 (m, 2H), 4.04 (dd, J = 12.8, 5.9 Hz, 1H), 4.32-4.38 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 14.8, 8.5 Hz, 1H), 6.00-6.08 (m, 1H), 6.27-6.49 (br s, 4H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29-7.42 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.68-7.85 (m, 3H), 7.88-7.98 (m, 2H), 8.00-8.09 (m, 1H), 8.63 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 9.84 (s, 1H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ12.3 (2C), 17.6 (2C), 19.0 (2C), 25.0, 27.7, 28.3 (2C), 28.5 (2C), 28.6 (2C), 28.7, 29.0, 29.5 (4C), 30.8 (2C), 35.8, 42.5, 48.6 (2C), 54.6, 55.2, 77.7, 79.2, 86.3, 116.3 (2C), 123.6, 124.3 (2C), 124.4 (2C), 125.2, 125.8, 127.3, 127.4, 127.5, 127.5, 127.6, 128.0, 129.5, 131.3, 131.4, 131.5, 131.7, 132.9, 134.2, 136.3, 137.3, 151.1, 153.7, 155.9, 157.5 (2C), 162.3, 169.9, 171.5, 171.9, 172.5, 179.4; HRMS (FAB) calcd for C66H89N12O12S2 (MH+) 1305.6164; found 1305.6150。
（２）cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｄ－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（７ｇ）
実施例１（４）cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（７ｄ）の合成方法と同一の方法により、cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（６ｄ）の代わりにcyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｄ－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＯＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（６ｇ）を用いて行った(収率３５％)。
黄色油状物；［α］27 D -9.02 (c 0.106, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.20-1.30 (m, 6H), 1.22 (s, 9H), 1.23 (s, 6H), 1.34 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.50-1.52 (m, 1H), 1.62-1.67 (m, 1H), 1.99 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.84-3.00 (m, 6H), 2.94 (s, 4H), 3.00-3.07 (m, 1H), 3.11-3.17 (m, 1H), 3.62-3.74 (m, 1H), 4.02-4.17 (m, 2H), 4.27-4.35 (m, 1H), 4.45-4.51 (m, 1H), 4.52-4.61 (m, 2H), 6.29-6.51 (br s, 2H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.42-7.46 (m, 2H) 7.65-7.74 (m, 2H), 7.56-7.83 (m, 3H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ12.3, 12.4, 17.6 (2C), 18.8 (2C), 25.0, 27.7, 28.2, 28.3 (2C), 28.5, 28.6, 28.7 (2C), 29.0, 29.3, 29.5 (2C), 30.8, 35.8, 37.0, 42.5, 45.9, 48.6 (2C), 54.6, 55.2, 77.7, 79.2, 86.3, 116.3 (2C), 123.6, 124.3 (2C), 124.4, 125.2, 125.8, 127.3, 127.4, 127.4, 127.5, 127.5, 128.0, 129.5, 131.4, 131.4, 131.5, 131.7, 132.9, 134.2, 136.3, 137.3, 151.1, 153.7, 155.9 (2C), 157.5 (2C), 162.4, 169.9, 171.5, 171.9, 172.5, 177.4; HRMS (FAB) calcd for C66H89N12O11S2 (MH+) 1289.6215; found 1289.6223。
（３）cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ｄ－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（８ｇ）
実施例１（５）cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（８ｄ）の合成方法と同一の方法により、cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（７ｄ）の代わりに、cyclo［－Ｄ－Ｔｙｒ（tert－Ｂｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｄ－Ｎａｌ－ψ［Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ］－Ｇｌｙ－］（７ｇ）を用いて行った（収率３３％）。
［α］26 D +18.4 (c 0.126, DMSO); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.12-1.21 (m, 1H), 1.21-1.28 (m, 2H), 1.28-1.42 (m, 2H), 1.45-1.56 (m, 1H), 1.58-1.66 (m, 1H), 1.66-1.76 (m, 1H), 2.70-2.85 (m, 2H), 3.15-3.29 (m, 3H), 3.86 (dd, J = 15.7, 4.4 Hz, 1H), 3.97-4.04 (m, 1H), 4.04-4.14 (m, 2H), 4.21 (dd, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 14.6, 7.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.70-7.50 (br s, 4H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.46-7.53 (m, 3H), 7.56 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.82-7.89 (m, 3H), 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.48 (s, 1H)； 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ24.9, 25.0 (2C), 28.4 (2C), 28.5, 53.1 (2C), 53.5 (2C), 53.5, 54.1, 56.2, 115.0 (2C), 126.3, 127.1, 127.2, 127.5, 127.5 (2C), 128.0, 130.0 (2C), 132.9 (2C), 133.2 (2C), 156.0, 156.7, 156.8, 166.6, 168.6, 170.0, 171.3, 171.8; HRMS (FAB) calcd for C36H49N12O5 (MH+) 729.3949; found 729.3948。
１．ＣＸＣＲ４拮抗活性の評価
　[125Ｉ］－ＳＤＦ－１結合阻害能の測定
　ＣＸＣＲ４を発現するＨＥＫ２９３細胞株から受容体膜画分を作製した。リガンド結合は、アッセイ緩衝液(２５ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１ｍｍｏｌ／Ｌ ＣａＣｌ２、５ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ２、１４０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、２５０ｍｍｏｌ／Ｌ ショ糖、０．５％ＢＳＡ)中、阻害剤 ５０μＬ、[125Ｉ］－ＳＤＦ－１α(０．２nｍｏｌ／Ｌ、パーキンエルマーライフサイエンス社) ２５μＬ及び膜／ビーズ混合物[５μg／ウェルの膜、０．５ｍｇ／ウェルのＰＶＴ ＷＧＡビーズ(アマシャム社)] ２５μＬを加え、オプティプレート(登録商標：パーキンエルマーライフサイエンス社)のウェル中、室温で１時間インキュべートした。結合放射活性をトップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ）により、１分間／ウェルで計測した。試験化合物の阻害活性(ＩＣ５０)は、[125I］－ＳＤＦ－１の受容体への結合の阻害能に基づいて決定した（表１）。






























Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
２．抗ＨＩＶ活性の測定
　３つのＨＩＶ－１株のペプチド感受性は、ＭＡＧＩアッセイによって測定した。標的細胞(ＨｅＬａ－ＣＤ４／ＣＣＲ５－ＬＴＲ－β-ｇａｌ；１０４細胞／ウェル)を９６ウェル平底マイクロタイター培養プレートに播種した。次の日、新鮮な培地において、細胞にＨＩＶ－１(６０ ＭＡＧＩ Ｕｎｉｔ／ウェル、４８時間培養後、６０の青色細胞を生じる)を接種し、様々な濃度の薬物の存在下培養した。ウイルスに曝露して４８時間後、Ｘ－Ｇａｌ(５-ブロモ-４-クロロ-３-インドリル－β－Ｄ－ガラクトピラノシド）で染色された全ての青色細胞をウェルごとに計測した。試験化合物の活性は、ＨＩＶ－１複製を５０％阻害する濃度(５０％効果濃度[ＥＣ５０]）で決定した（表２）。
　感染の第二受容体としてＣＸＣＲ４を用いるＮＬ４－３及びＩＩＩＢでは抗ウイルス活性が認められた一方で、ＣＣＲ５を用いるＢａＬでは活性が認められず、本発明化合物がＣＸＣＲ４特異的に作用していることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
　今回見出した低分子化合物ＦＣ１３１の誘導体である本発明化合物は、ペプチド結合等価体を含む特徴的な化学構造を有し、ＦＣ１３１とほぼ同等の分子サイズでありながら極めて強力なＣＸＣＲ４拮抗活性を示すことから、実用化レベルに達しているものと思われる。従って、本発明化合物は、エイズ、白血病、腫瘍（増殖・転移）、慢性関節リウマチ等の自己免疫疾患に対する予防及び／又は治療剤、及び幹細胞移植等に用いられる血液幹細胞の採取のための前処置への使用に関する薬剤及び科学実験用試薬等として有用である。

Claims (15)

  1. 　下式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１及びＲ４は独立して、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、ナフチル基、チエニル基、インドリル基、ベンゾチエニル基又はイミダゾール基が置換してもよいＣ１－６のアルキル基又はヒドロキシ基を有することのあるフェニル基を表し；
    Ｒ２及びＲ３は独立して、３－グアニジノプロピル、４－グアニジノブチル、３－カルバモイルアミノプロピル、４－アミノブチル、３－アミノプロピル、２－アミノエチル、１－アミノエチル、及び２－（１Ｈ－イミダゾ－４－イル）メチルから選択される置換アルキル基を表し；
    Ｒ５及びＹ１～Ｙ５は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１－４アルキル基を表し；
    Ｘ１～Ｘ５の１～３個がＮＨを表し、その他が酸素原子を表し；
    ｐは０又は１の整数であって、ただしｐ＝１の場合Ｒ５は、水素原子である。）
    で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 　下式（Ｉａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ１及びＲ４は独立して、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、ナフチル基、チエニル基、インドリル基、ベンゾチエニル基又はイミダゾール基が置換してもよいＣ１－６のアルキル基又はヒドロキシ基を有することのあるフェニル基を表し；
    Ｒ２及びＲ３は独立して、３－グアニジノプロピル、４－グアニジノブチル、３－カルバモイルアミノプロピル、４－アミノブチル、３－アミノプロピル、２－アミノエチル、１－アミノエチル、及び２－（１Ｈ－イミダゾ－４－イル）メチルから選択される置換アルキル基を表し；
    Ｒ５は、水素原子又はＣ１－４アルキル基を表し；
    Ｘ１～Ｘ５のいずれか１個がＮＨを表し、その他の４個が酸素原子を表す。）
    で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 　Ｒ１がｐ－ヒドロキシフェニル基、及びｐ－ヒドロキシフェニルメチル基から選択され；
    Ｒ４がベンジル、３－インドリルメチル、１－ナフチルメチル、２－ナフチルメチル、２－ベンゾチエニルメチル、及びメチルから選択される；
    請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. 　Ｒ１が、ｐ－ヒドロキシベンジル、Ｒ２及びＲ３がいずれも３－グアニジノプロピル、Ｒ４が２－ナフチルメチル、Ｒ５が水素原子である請求項２又は３に記載の化合物。
  5. 　請求項１－４のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  6. 　ＣＸＣＲ４の阻害がその予防及び／又は治療に有効な疾患に対して用いられる請求項５記載の医薬組成物。
  7. 　自己免疫疾患の予防及び／又は治療のための請求項５記載の医薬組成物。
  8. 　ウイルス感染症、白血病、癌、炎症、又は慢性関節リウマチの予防及び／又は治療のための、請求項５記載の医薬組成物。
  9. 　ＨＩＶの予防及び／又は治療のための、請求項５記載の医薬組成物。
  10. 　下式（ＩＩａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ１’及びＲ４’は独立して、フェニル基、Ｏ－保護ヒドロキシフェニル基、ナフチル基、チエニル基、インドリル基、イミダゾール基又はベンゾチエニル基が置換してもよいＣ１－６のアルキル基又はＯ－保護ヒドロキシ基を有することのあるフェニル基を表し；
    Ｒ２’及びＲ３’は独立して、Ｎ－保護３－グアニジノプロピル、Ｎ－保護４－グアニジノブチル、３－カルバモイルアミノプロピル、Ｎ－保護４－アミノブチル、Ｎ－保護３－アミノプロピル、２－アミノエチル、Ｎ－保護１－アミノエチル及びＮ－保護２－（１Ｈ－イミダゾ－４－イル）メチルから選択される置換アルキル基を表し；
    Ｒ５’は、水素原子又はＣ１－４アルキル基を表し；
    Ｘ１’～Ｘ５’のいずれか１個がＮＯＨを表し、その他の４個が酸素原子を表す。）
    で示される化合物を金属触媒で還元した後に側鎖保護基の除去を行い、又は側鎖保護基の除去をした後に金属触媒で還元することを特徴とする化学式（Ｉａ）で表される化合物の製法。
  11. 　側鎖保護基の除去試薬が、臭化トリメチルシリル、チオアニソール、トリフルオロ酢酸、ｍ－クレゾール、及びエタンジチオールである請求項１０に記載の方法。
  12. 　還元方法に用いる金属触媒がラネーニッケルである請求項１０又は１１に記載の方法。
  13. 　式（ＩＩａ）の化合物を以下の工程により製造する、請求項１０の製法：
    ここで式（ＩＩａ）の化合物は下式（ＩＩＩａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、Ｒ６～Ｒ１０はそれぞれＲ１’～Ｒ５’のいずれかであり、以下の通り選択される：
    即ち、式（ＩＩａ）で表される環状ペプチド誘導体の部分構造－ＮＨＣＨ（Ｒｎ’）Ｃ（＝Ｘｎ’）－において、Ｘｎ’がＮＯＨとして選択された場合に下式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、ｎ＝１～５の整数である。ただし、Ｒ６’はＲ１’を意味する。）
    で示されるＣ（＝Ｘｎ’）-ＮＨのＣＮ単結合を形式上切断し、その結果得られる直鎖状ペプチドの配列を下記の配列Ａとする：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     Ｒ６～Ｒ１０はそれぞれ対応するＲ１’～Ｒ５’として定義される。］
    の化合物をＮＣＳ又はＮＢＳでハロゲン化し、続いて塩基を加える工程により製造される。
  14. 　塩基がトリエチルアミンである、請求項１３の製法。
  15. 　式（ＩＩＩａ）の化合物を以下の工程により製造する、請求項１３の製法：
    ここで式（ＩＩＩａ）の化合物は、以下の保護アミノ酸樹脂：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、Ｐ１０はα-アミノ保護基）
    から出発して、ペプチド固相合成法によりＰｍ-ＮＨＣＨ（Ｒｍ）ＣＯＯＨ（ｍは６～９の整数）を順次縮合して下式（Ｖ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、Ｐ６はα-アミノ保護基）
    で表される保護ペプチド樹脂を製造し、Ｐ６を除去した後、トリフルオロ酢酸とトリイソプロピルシランで樹脂を除去することにより製造される。
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