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Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Indolen Gegenstand
der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Indolabkömmlingen, die in ß-Stellung
gebunden. über ein Kohlenstoffatom eine tertiäre Aminogruppe enthalten.
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Als einfachster Vertreter dieser Reihe kommt das Gramin oder Donaxin
- ß-(Dimethylaminomethyl)-indol - in der Natur vor und wurde von v. E u 1 e r und
Mitarbeitern isoliert.
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Synthetisch ist es von Th. Wieland und H s i n g mit Hilfe der Grignardschen
Reaktion hergestellt worden (A. 526, 188%r936). Das nachstehend beschriebene
Verfahren ermöglicht es, nicht nur Gramin selbst, sondern eine Reihe seiner Homologen
auf eine ebenso einfache wie billige Weise mit fast quantitativer Ausbeute herzustellen.
Dabei wird die Reaktionsfähigkeit des ß-ständigen Indolwasserstoffes ausgenutzt,
und zwar werden äquimolekulare Mengen von Indolen, Aldehyden und sekundären Aminen
in einem Arbeitsgang kondensiert.
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Die Reaktion vollzieht sich in folgender Weise
Hierbei bedeuten R entweder Wasserstoff oder einen aliphatischen oder cyclischen
Rest und R1 und R2 aliphatische oder cyclische Reste bzw. zusammen einen cyclischen
Rest.
Die Versuchsbedingungen, unter denen die Synthese am besten
verläuft, hängen davon ab, wie die Körper, die zusammengegeben werden, substitutiert
sind. Es kann einmal Kühlung, ein andermal Erhitzen nötig sein. Hervorzuheben ist
aber, daß die Umsetzung in saurer Lösung mit besserem Erfolg verläuft, so daß man
zu fast quantitativen Ausbeuten gelangt.
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Bei der angegebenen Reaktion kommen als Komponenten Verbindungen mannigfacher
Art in Betracht, z. B. von den Aldehyden besonders Form-, Acet-, Croton-, Benz-
und Furfuraldehyd, von den Aminen hauptsächlich Dimetylamin und seine höheren Homologen,
Dicyclohexylamin, Piperidin, Diäthanolamin und Morpholin.
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In jedem einzelnen Fall sind die Verhältnisse stets so, daß sich aus
sämtlichen drei Körpern beim Zusammengeben ' das gewünschte Reaktionsprodukt bildet.
Dieses kann nach üblichen Arbeitsweisen, z. B. durch Destillieren, Ausäthern, Auskristallisieren,
aus der Reaktionsmasse gewonnen werden.
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Die so erhaltenen Amine sind in der Regel kristallin; sie lösen sich
in Säuren, wie Phosphor-, Essig- und Milchsäure.
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Sie bilden mit höheren Fettsäuren, wie Olein oder Cocosfettsäure,
Salze, die in Wasser, organischen Lösungsmitteln oder Pflanzenölen löslich sind.
Die Amine sind physiologisch wertvoll. Sie können ferner als Bestandteile von Netz-,
Emulgier- und Waschmittel dienen.
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Beispiel i ß-(Dimethylaminomethyl)-indol a) 45 Gewichtsteile Dimethylaminlösung
(53'/,) und 4o Gewichtsteile Formaldehydlösung (35'/,) werden unter Kühlung rasch
zu 58 Gewichtsteilen Indol gegeben. Das Indol löst sich bald auf, und ein honiggelbes
klares Öl scheidet sich ab. Man erhält daraus das Donaxin oder Gramin durch Wasserdampf
destillation, wobei die nicht umgesetzten Bestandteile abdestilliert werden, in
einer Ausbeute von etwa. 400/0.
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b) Werden 45 Gewichtsteile der Dimethylaminlösung mit 7o Gewichtsteilen
Eisessig vermischt und wie oben mit der Formaldehydlösung zum Indol gegeben, so
erfolgt die Isolierung des ß-(Dimethylaminomethyl)-indols in der Weise, daß man
nach einigen Stunden das hellgelbe Öl mit verdünnter Natronlauge alkalisch macht,
den ausgeschiedenen Kristallbrei absaugt und wiederholt mit Wasser wäscht.
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Der Rückstand ist ß-(Dimethylaminomethyl)-indol, das aus Aceton umkristallisiert
bei 134° schmilzt. Die Ausbeute beträgt 86 Gewichtsteile oder etwa 95
% der Theorie. Beispiel e ß-(Diäthylaminomethyl)-indol a) 55 Gewichtsteile
Diäthylaminchlorhydrat und 41 Gewichtsteile Natriumacetat werden in Zoo Gewichtsteilen
Wasser gelöst und zugleich mit 4o Gewichtsteilen Formaldehydlösung (35 0/0) zu 58
Gewichtsteilen Indol gegeben. Das sich zuerst abscheidende gelbe Öl erstarrt nach
mehrtägigem Stehen zu einer Kristallmasse von ß-Diäthylaminomethyl)-indol vom Schmelzpunkt
io5 bis io6°.
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Die Ausbeute ist 85 Gewichtsteile oder 83 01o.
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b) 12 Gewichtsteile Indol werden in io Gewichtsteilen Eisessig gelöst
und mit einem Gemisch von 8 Gewichtsteilen Diäthylamin in derselben Menge Eisessig
und io Gewichtsteilen Formaldehydlösung (30 °/o) versetzt.
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Unter schneller Erwärmung bildet sich eine homogene, gelbe Lösung.
Diese wird nach einigen Stunden mit Wasser verdünnt und mit verdünntem Amoniak alkalisch
gemacht.
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Dabei scheidet sich ein gelbes Öl ab, das zu einer weißen Kristallmasse
erstarrt. Die Ausbeute beträgt 17 Gewichtsteile oder etwa 85110. Aus Aceton umkristallisiert,
schmilzt das Produkt bei io5 bis io6°. Beispiel 3 ß-(N-Piperidylmethyl )-indol 8,5
Gewichtsteile Piperidin werden unter Eiskühlung in io Gewichtsteile Eisessig eingetragen,
darauf kalt mit io Gewichtsteilen 30 °/oiger wässeriger Formaldehydlösung versetzt
und unter Rühren zu 12 Gewichtsteilen Indol gegeben.
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Nach mehrstündigem Stehen wird mit 7o Teilen Wasser verdünnt und darauf
mit verdünnter Ammoniaklösung alkalisch gemacht.
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Auf diese Weise werden 2o Teile einer weißen, harten Masse erhalten
oder etwa 94 % der berechneten Menge.
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Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält man weiße, glänzende Kristalle
vom Schmelzpunkt 161'. Beispiel 4 ß-(N-Morpholylmethyl)-indol 12 Gewichtsteile Indol
werden mit einem Gemisch von 9 Gewichtsteilen Morpholin in io Teilen Eisessig und
io Gewichtsteilen Formaldehydlösung (30 0/0) übergossen.
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Indol löst sich unter gelindem Erwärmen, und die gelbliche Lösung
reagiert schwach sauer zu Lakmus.
Nach .einigen Stunden wird mit
5o Teilen Wasser verdünnt und mit verdünntem Ammoniak alkalisch gemacht.
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Ein 01 scheidet sich dabei ab, das nach kurzer Zeit zu einer
weißen Kristallmasse erstarrt.
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Die Ausbeute beträgt 2o Gewichtsteile oder 89 °/o. Das ß-(N-Morpholylmethyl)-indol
ist leicht löslich in Aceton, Alkohol und Äther. Aus Essigester oder Benzol umkristallisiert,
schmilzt es bei 1293 bis i24°.