DE60116353T2 - Hemmung der emetischen wirkung von metformin mit 5-ht3 rezeptor antagonisten - Google Patents

Hemmung der emetischen wirkung von metformin mit 5-ht3 rezeptor antagonisten Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft den Wirkstoff Metformin und seine möglichen Nebenwirkungen.
  • Beschreibung des Standes der Technik
  • Metformin oder speziell Metforminhydrochlorid stellt einen oralen antihyperglykämischen Wirkstoff dar, der bei der Behandlung von nichtinsulinabhängigem (Typ II) Diabetes verwendet wird. Der wissenschaftliche Name von Metforminhydrochlorid ist 1,1-Dimethylbiguanidmonohydrochlorid, und seine chemische Formel ist
    Figure 00010001
  • Eine bedauerliche Nebenwirkung, die mit Metformin zusammenhängt, ist das Auftreten von gastrointestinalen Reaktionen, wie zum Beispiel Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Bauchblähung, Flatulenz und Appetitlosigkeit. Diese Reaktionen treten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Subjekten mit etwa 30 % größerer Häufigkeit auf, insbesondere in den Anfangsstadien der Metforminverabreichung. Die Reaktionen sind dosisbezogen und Verfahren zum Kontrollieren dieser Reaktionen umfassen das Verringern der Dosis, das stufenweise Erhöhen der Dosis oder die Einnahme des Wirkstoffes zu den Mahlzeiten. In ernsten Fällen kann Dehydration sowie prärenale Azothämie auftreten, und viele Subjekte, die einer Metformintherapie unterzogen werden, sind gezwungen, ihre Wirkstoffverwendung zu unterbrechen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Es ist nun entdeckt worden, dass Erbrechen und andere gastrointestinale Nebenwirkungen von Metformin durch Verabreichung eines 5-Hydroxytryptamin-3-(5-HT3)-Rezeptorantagonisten in Kombination mit Metformin vermindert oder beseitigt werden können. Mit dieser gemeinsamen Verabreichung kann Metformin an viele Patienten mit höheren Dosierungen verabreicht werden, ohne dass es erforderlich ist, den Wirkstoff zu den Mahlzeiten einzunehmen. Dem Patienten kommt daher eine größere Flexibilität in der Art und Weise sowie der zeitlichen Planung zu, mit der der Wirkstoff eingenommen wird, ohne dass er sich über die Nebenwirkungen, die sowohl für den Patienten als auch für diejenigen in der Umgebung des Patienten unangenehm sind, sorgen muss. Die erfindungsgemäße Verwendung von 5-HT3-Antagonisten ist besonders geeignet, wenn sie während der ersten Woche oder während des ersten Monats der Metformin-Therapie verabreicht werden, da Übelkeit während dieses anfänglichen Zeitraumes am häufigsten vorkommt. Die Verabreichung von 5-HT3-Antagonisten erleichtert die „Einstellung" des Patienten auf einen wirksamen Metforminspiegel zur Regulierung der Blutglukose.
  • Die 5-HT3-Antagonisten von besonderem Interesse sind Ondansetron, Granisetron, Dolasetron und Tropisetron und weitere 5-HT3-Antagonisten, die Molekülstrukturen mit einem ähnlichen 1H-Indol- oder 1H-Indazol-Ring aufweisen. Der mit dieser Erfindung erreichte Erfolg zeigt jedoch, dass 5-HT3-Antagonisten im Allgemeinen dem gemeinsamen Ziel der Kontrolle dieser Nebenwirkungen dienen.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG UND BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Bevorzugte 5-Hydroxytryptamin-3-Rezeptorantagonisten zur Verwendung in dieser Erfindung sind substituierte 1H-Indole, die die allgemeine Formel
    Figure 00030001
    aufweisen, wobei R1 ein Bestandteil ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und Niederalkyl, und entweder: R2 und R3 zusammen eine zweiwertige Struktur bilden, die eine der folgenden Formeln aufweist:
    Figure 00030002
    und
    Figure 00030003
    wobei * die Anlagerungsstellen bezeichnet, R4 entweder N oder CH ist, und R5, R6 und R7 (zwei oder alle davon können gleich sein oder alle können unterschiedlich sein) entweder H, Niederalkyl, Cycloalkyl oder Niederalkenyl sind, oder
    R2 N oder CH ist und R3
    Figure 00040001
    ist, wobei * wiederum die Anlagerungsstelle bezeichnet, R8 NH oder O ist, R9 N oder CH ist, und entweder R10 ein zweiwertiges Niederalkyl und R11 H oder Niederalkyl ist, oder R10 und R11 zusammen entweder ein dreiwertiges Niederalkyl oder ein Oxo-substituiertes dreiwertiges Niederalkyl bilden.
  • Die zum Definieren der in dieser Beschreibung und in den Ansprüchen erscheinenden Formeln verwendeten Bezeichnungen weisen dieselben Bedeutungen auf, die sie bei Verwendung in der herkömmlichen organischen Nomenklatur aufweisen. Daher bezeichnet "Alkyl" eine gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, die unverzweigte und verzweigte Gruppen umfasst. Auf ähnliche Art und Weise bezeichnet "Alkenyl" eine Kohlenwasserstoffgruppe, die, da sie ein oder mehrere Doppelbindungen umfasst, ungesättigt ist, wobei die Bezeichnung "Alkenyl" wiederum sowohl unverzweigte als auch verzweigte Gruppen umfasst. "Niederalkyl" oder "Niederalkenyl" bezeichnet eine Alkyl- oder Alkenylgruppe von verhältnismäßig wenigen Kohlenstoffatomen. Die Bezeichnung "Oxo-substituiert" zeigt an, dass ein oder mehrere Kohlenstoffatome ein Sauerstoffatom in Form einer Carbonylgruppe, -C(=O)-trägt.
  • Innerhalb des Umfangs der oben gezeigten allgemeinen Formel sind bestimmte Auführungsformen bevorzugt, vor allem diejenigen, wobei R5, R6 und R7 (zwei oder alle davon können gleich sein oder alle können unterschiedlich sein) entweder H oder C1-C3-Alkyl sind, R9 N ist und entweder R10 ein zweiwertiges C2-C3-Alkyl ist und R11 H ist oder R10 und R11 zusammen entweder ein trivalentes C4-C6-Alkyl oder ein trivalentes oxo-substituiertes C4-C6-Alkyl bilden. Die oben erwähnten vier speziellen 5-HT3-Rezeptorantagonisten liegen alle innerhalb des Umfangs der allgemeinen Formel. Die Molekülstrukturen dieser Verbindungen und anderer 5-HT3-Rezeptorantagonisten innerhalb des Umfangs dieser Erfindung sind wie folgt: Ondansetron: 1,2,3-9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on
    Figure 00050001
    Granisetron: Endo-1-methyl-N-(9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-1H-indazol-3-carboxamid
    Figure 00050002
    Tropisetron: Endo-1H-indol-3-carbonsäure-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester
    Figure 00050003
    Dolasetron: 1H-Indol-3-carbonsäure-(2α,6α,8α,9αβ)-octahydro-3-oxo-2,6-methan-2H-quinolizin-8-ylester
    Figure 00060001
    Azasetron: (±)-N-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-6-chlor-3,4-diyhdro-4-methyl-3-oxo-1,4-benzoxazin-8-carboxamid
    Figure 00060002
    Alosetron: 2,3,4,5-Tetrahdyro-5-methyl-2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-on
    Figure 00060003
    Ramosetron
    Figure 00060004
  • Andere 5-HT3-Rezeptorantagonisten, die bei der Durchführung dieser Erfindung verwendet werden können, stellen Hydrodolasetron (ein aktiver Metabolit von Dolasetron), 3-Tropanyl-indol-3-carboxylatmethiodid, KB-R6933, GK-128, Metoclopramid, LY-278,584 und MDL-72222 dar.
  • Die Bezeichnung "Metformin" wird hierin verwendet, um sowohl Metformin als auch Metforminhydrochlorid, sowie beliebige weitere Formen von Metformin, einschließlich therapeutisch aktive Salze, die ähnliche therapeutische Aktivität aufweisen, zu umfassen. Beispiele therapeutisch aktiver Salze von Metformin sind in Timmins et al. (Bristol-Myer's Squibb Company), Patent der Vereinigten Staaten Nr. 6,031,004, welches am 29. Februar 2000 erteilt wurde, offenbart, dessen Offenbarung hierin unter Bezugnahme miteinbezogen ist.
  • Die entsprechenden Mengen von Metformin und 5-HT3-Rezeptorantagonist, die erfindungsgemäß zu verabreichen sind, sind für die Erfindung nicht entscheidend und können in Abhängigkeit von solchen Faktoren wie der früheren Krankengeschichte des Patienten, dem Allgemeinzustand des Patienten, den bestimmten Verabreichungsmitteln und der Art der Arzneiform variieren. In den meisten Fällen werden die besten Ergebnisse erhalten, wenn das Gewichtsverhältnis von Metformin zu 5-HT3-Rezeptorantagonist innerhalb des Bereichs von etwa 1 : 0,0001 bis etwa 2 : 1, bevorzugt von etwa 1 : 0,0003 bis etwa 0,5 : 1 liegt.
  • Die Metforminmenge, die in einer einzeldosierten Arzneiform enthalten ist, kann gleichermaßen variieren und ist für die Erfindung nicht entscheidend. Die Bezeichnung "pharmazeutisch wirksame Menge", wie hierin verwendet, bezeichnet eine beliebige Menge, die bei dem Patienten, an welchen die Arzneiform verabreicht wird, eine günstige therapeutische Wirkung aufweist. Optimale Mengen variieren mit dem Zustand des Patienten, der Art der Arzneiform und in Abhängigkeit davon, ob die Arzneiform eine Arzneiform in einem Zustand zur verzögerten Freisetzung oder eine Arzneiform in einem Zustand zur sofortigen Freisetzung darstellt. In den meisten Fällen werden die besten Ergebnisse mit Arzneiformen erreicht, die etwa 100 mg bis etwa 5000 mg Metformin, bevorzugt etwa 200 mg bis etwa 2000 mg enthalten.
  • Die Kombination aus Metformin und 5-HT3-Rezeptorantagonist wird bei der Durchführung dieser Erfindung oral verabreicht, und die Arzneiform kann eine beliebige Form darstellen, die zur oralen Verabreichung geeignet ist. Obwohl flüssige Zubereitungen verwendet werden können, sind bevorzugte Zubereitungen Tabletten oder Kapseln. Das Metformin und der 5-HT3-Rezeptorantagonist können sowohl in einer einzeldosierten Arzneiform (d.h. einer einzelnen Lösung, Tablette oder Kapsel) oder in getrennten Arzneiformen, die gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden, enthalten sein.
  • Das Metformin und die 5-HT3-Rezeptorantagonisten können über vielfältige Wege in die Arzneiformen eingebracht werden. Ein Mittel von beiden oder beide Mittel können zum Beispiel auf eine solche Art und Weise eingebracht werden, dass sie, sobald die Arzneiform in den Magen eintritt, eine im Wesentlichen sofortige Freisetzung in den Magensaft verursachen. Alternativ kann entweder ein Mittel von beiden oder beide Mittel auf eine solche Art und Weise eingebracht werden, dass die Freisetzung in den Magensaft auf eine verzögerte Art und Weise erfolgt, wie zum Beispiel durch Auflösung und Diffusion aus einer festen Matrix, in welcher das Mittel enthalten ist, oder durch langsames Abtragen der festen Matrix. Noch eine weitere Alternative stellt eine Kombination dar, wobei ein Teil von einem von beiden Mitteln sofort freigesetzt wird und der Rest auf eine verzögerte Art und Weise freigesetzt wird. Noch eine weitere, bei der Durchführung dieser Erfindung besonders bevorzugt Alternative stellt eine Alternative dar, wobei das Metformin auf eine Art und Weise eingebracht wird, die eine verzögerte Freisetzung bereitstellt, während der 5-HT3-Rezeptorantagonist in einer Art und Weise eingebracht wird, die eine sofortige Freisetzung bereitstellt (oder verhältnismäßig schnelle Freisetzung, wie zum Beispiel innerhalb weniger Minuten bei der Nahrungsaufnahme). In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist das Metformin im Allgemeinen bevorzugt in einer festen Matrix enthalten, die das Metformin auf verzögerte (d.h. kontinuierliche und retardierte) Art und Weise an die Magenumgebung freisetzt.
  • Feste Matrizes zur Verwendung in dieser Erfindung, die eine verzögerte Freisetzung bereitstellen, können eine beliebige Form von vielfältigen Formen annehmen. Eine Form stellt eine feste Masse dar, die mit der (den) Substanz(en) durchtränkt ist und die Substanz(en) jederzeit aufgrund der Tatsache, dass der Magensaft die Substanz auflöst, freisetzt, wenn sie von der Matrix aufgenommen wird, und die gelöste Substanz anschließend mit sich trägt, da die Lösung aus der Matrix diffundiert. Eine weitere Form ist eine feste Masse, die mit der (den) Substanz(en) durchtränkt ist, wobei die Masse selbst bei Berührung mit dem Magensaft stufenweise abgetragen wird und die Substanz(en) durch den Vorgang des Abtragens freisetzt. Eine dritte Form stellt eine osmotische Arzneiabgabevorrichtung dar, welche ein unterteiltes Gehäuse darstellt, das ein Kompartiment enthält, das die abzugebende(n) Substanz(en) sowie ein weiteres Kompartiment (oder einen Teil desselben Kompartiments) enthält, das eine durchlässige Wand, durch welche der Magensaft durch Osmose eintritt, aufweist. Enthält die Vorrichtung Einzelkompartimente, so sind die Kompartimente durch eine flexible oder bewegbare Wand getrennt und der eintretende Magensaft drückt die Substanz aus dem Gehäuse durch eine Abgabeöffnung. Die Abgabe der Substanz(en) erfolgt daher durch osmotischen Druck. Offenbarungen von osmotischen Arzneiabgabevorrichtungen dieses allgemeinen Typs sind in den Patenten der Vereinigten Staaten Nr. 3,916,899 (Erfinder Theeuwes, Felix, et al., Erteilungsdatum 04. November 1975), 5,340,590 (Erfinder Wong, Patrick S.L., et al., Erteilungsdatum 23. August 1994) und 5,938,654 (Erfinder Wong, Patrick S.L., et al., Erteilungsdatum 17. August 1999) beschrieben. Die Offenbarungen jedes dieser Patente sind hierin unter Bezugnahme mit einbezogen.
  • In Arzneiformen, die den 5-HT3-Rezeptorantagonisten entweder ganz oder teilweise im Wesentlichen sofort in den Magensaft freisetzen, kann die sofortige Freisetzung durch Positionieren des größten Teils oder bevorzugt des gesamten Antagonisten außerhalb der Matrix, die das Metformin enthält, erreicht werden. Ein Weg, dies zu erreichen, stellt das Einbringen des Antagonisten in eine feste Schicht oder in einen festen Überzug, der sich über der Metformin-enthaltenden Matrix befindet, dar. Ein anderer Weg stellt das Hinzufügen des Antagonisten in pulverisierter Form zu einer Kapsel dar, die auch die Partikel der Metformin-enthaltenden Matrix enthält.
  • Wenn der 5-HT3-Rezeptorantagonist in einer festen Schicht oder in einem festen Überzug enthalten ist, besteht die Schicht oder der Überzug bevorzugt aus dem Antagonisten, der in einer Matrix enthalten ist, die sich bei Berührung mit dem Magensaft schnell zersetzt und dabei den Antagonisten in den Saft freisetzt. Filmbildende Matrizes, die verwendet werden können, umfassen Celluloseerzeugnisse, Vinylerzeugnisse, Glykole, Acrylharzderivate und andere Kohlenhydrate. Beispiele von Celluloseerzeugnissen sind Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Ethylcellulose und mikrokristalline Cellulose. Beispiele von Vinylerzeugnissen sind Polyvinylpyrrolidon, Crospovidon und Polyvinylalkohol. Beispiele von Glykolen sind Polyethylenglykole, Poylethylenoxide, Natriumcarboxymethylstärke und Poloxamere. Beispiele von Acrylaten sind Dimethylaminoethylmethacrylat, Methacrylsäurecopolymere und Ethylacrylat-Methylmethacrylat-Copolymere. Beispiele von anderen Kohlenhydraten sind Maltodextrine, Polydextrose, Lactose und Zein. Natriumcarboxymethylstärke und mikrokristalline Cellulose sind besonders bevorzugt.
  • In bestimmten Ausführungsformen dieser Erfindung stellt die Arzneiform eine wasserquellfähige Polymermatrix dar, welche in Form von Partikeln vorliegt, die zur oralen Verabreichung klein genug sind und bei der Aufnahme von Wasser aus dem Magensaft bereits schnell bis zu einer Größe quellen, die ausreichend groß ist, dass sie für mehrere Stunden während der Nahrungsaufnahme im Magen enthalten sind. Die gequollenen Partikel behalten ihre Größe lange genug bei, um für die gewünschte Dauer der Wirkstoffabgabe im Magen gehalten zu werden, welche im Allgemeinen mehrere Stunden übersteigt. Das Metformin und der 5HT3-Rezeptorantagonist können daher beide in einer gemeinsamen festen Matrix enthalten sein oder sie können in getrennten festen Matrizes enthalten sein, wobei jede Matrix eine getrennte Schicht einer einzelnen Tablette oder getrennter Tabletten bildet. Die Positionierung der zwei Bestandteile in getrennten Matrizes ermöglicht die Verwendung von unterschiedlichen Matrizes, um für jeden Bestandteil unterschiedliche Freisetzungsgeschwindigkeiten oder-profile zu erreichen.
  • In solchen Ausführungsformen der Erfindung, wobei die Arzneiform ein wasserquellfähiges Polymer ist, kann ein beliebiges Polymer, das nicht toxisch ist, das bei Aufnahme von Wasser in einer dimensional uneingeschränkten Weise quillt und das eine verzögerte Freisetzung eines eingebrachten Inhaltsstoffes bereitstellt, verwendet werden. Beispiele von Polymeren, die auf diese Art und Weise wirken, sind Cellulosepolymere und deren Derivate (wie zum Beispiel Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose und mikrokristalline Cellulose, Polysaccharide und deren Derivate, Polyalkylenoxide, Polyethylenglykole, Chitosan, Poly(vinylalkohol), Polysaccharidgummis, Maleinsäureanhydrid-Copolymere, Poly(vinylpyrrolidon), Stärke und Polymere auf Grundlage von Stärke, Poly(2-ethyl-2-oxazolin), Poly(ethylenimin), Polyurethanhydrogele und vernetzte Polyacrylsäuren und deren Derivate. Weitere Beispiele sind Copolymere der in dem vorhergehenden Satz aufgezählten Polymere einschließlich Blockcopolymere und Pfropfpolymere. Spezielle Beispiele von Copolymeren stellen PLURONIC® und TECTONIC® dar, welche Poylethylenoxid-Polypropylenoxid-Blockcopolymere sind, die von BASF Corporation, Chemicals Div., Wyandotte, Michigan, USA erhältlich sind.
  • Die Bezeichnungen "Cellulosepolymer" und "cellulosisches Polymer" werden hierin verwendet, um lineare Polymere von Anhydroglukose zu bezeichnen. Bevorzugte cellulosische Polymere sind Alkyl-substituierte cellulosische Polymere, die sich schließlich im Gastrointestinal (Gl)-Trakt auf eine vorhersagbare verzögerte Art und Weise auflösen. Bevorzugte Alkyl- substituierte Cellulosederivate sind diejenigen, die jeweils mit Alkylgruppen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind. Beispiele sind Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Carboxymethylcellulose. Im Hinblick auf ihre Viskositäten umfasst eine Klasse von bevorzugten Alkyl-substituierten Cellulosen diejenigen, deren Viskosität innerhalb des Bereichs von etwa 100 bis etwa 110 000 Zentipoise als eine 2 %ige wässrige Lösung bei 20 °C vorliegt. Eine weitere Klasse umfasst diejenigen, deren Viskosität als eine 1 %ige wässrige Lösung bei 20 °C innerhalb des Bereichs von etwa 1 000 bis etwa 4 000 Zentipoise vorliegt. Besonders bevorzugte Alkyl-substituierte Cellulosen sind Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose. Eine derzeit bevorzugte Hydroxyethylcellulose stellt NATRASOL® 250HX NF dar (National Formulary), welche von Aqualon Company, Wilmington, Delaware, USA erhältlich ist.
  • Polyalkylenoxide, die in dieser Erfindung von äußerster Nützlichkeit sind, sind diejenigen, die die oben für Alkyl-substituierte Cellulosepolymere beschriebenen Eigenschaften aufweisen. Ein besonders bevorzugtes Polyalkylenoxid ist Poly(ethylenoxid), wobei die Bezeichnung hierin verwendet wird, um ein lineares Polymer von unsubstituiertem Ethylenoxid zu bezeichnen. Für Mittel mit hoher Löslichkeit in Wasser sind Poly(ethylenoxid)polymere mit einem Molekulargewicht von etwa 4 000 000 und höher bevorzugt. Stärker bevorzugt sind diejenigen mit einem Molekulargewicht innerhalb des Bereichs von etwa 4 500 000 bis etwa 10 000 000 und noch stärker bevorzugt sind Polymere mit einem Molekulargewicht innerhalb des Bereichs von etwa 5 000 000 bis etwa 8 000 000. Bevorzugte Poly(ethylenoxid)e sind diejenigen mit einem gewichtsgemittelten Molekulargewicht innerhalb des Bereichs von etwa 1 × 105 bis etwa 1 × 107, und bevorzugt innerhalb des Bereichs von etwa 9 × 105 bis etwa 8 × 106. Poly(ethylenoxid)e werden häufig durch ihre Viskosität in Lösung charakterisiert. Für die Zwecke dieser Erfindung beträgt ein bevorzugter Viskositätsbereich für eine 2 %ige wässrige Lösung bei 20 °C etwa 50 bis etwa 2 000 000 Zentipoise. Zwei gegenwärtig bevorzugte Poly(ethylenoxid)e sind POLYOX® NF, Qualitätsstufe WSR Coagulant, Molekulargewicht 5 Millionen und Qualitätsstufe WSR 303, Molekulargewicht 7 Millionen, wobei beide Produkte von Union Carbide Chemcials und Plastics Company Inc. aus Danbury, Connecticut, USA sind. Zwei weitere bevorzugte Poly(ethylenoxid)e sind POLYOX® NF, Qualitätsstufe WSR 301, Molekulargewicht 4 Millionen und Qualitätsstufe WSR N60K, Molekulargewicht 2 Millionen, welches beide Produkte von Union Carbide Chemicals und Plastics Comapny Inc. aus Danbury, Connecticut, USA sind. Für Mittel mit geringer Wasserlöslichkeit kann die Freisetzung des Mittels aus der Matrix zumindest teilweise durch Abtragung der Matrix erreicht werden. Poly(ethylenoxid)-Matrizes können durch den Einschluss von Poly(ethylenoxid) mit geringerem Molekulargewicht (weniger als 1 000 000) stärker abgetragen werden. Gemische von Polyethylenoxiden verschiedener Molekulargewichte können ebenso ungeachtet der Wasserlöslichkeit des Mittels verwendet werden.
  • Polysaccharidgummis, die zur Verwendung in dieser Erfindung geeignet sind, umfassen sowohl natürliche als auch modifizierte (halbsynthetische) Polysaccharidgummis. Beispiele sind Dextran, Xanthangummi, Gellangummi, Welangum und Rhamsamgum. Xanthangummi ist bevorzugt.
  • Vernetzte Polyacrylsäuren, die von äußerster Nützlichkeit sind, sind diejenigen, deren Eigenschaften dieselben sind wie diejenigen, die oben für Alkyl- substituierte Cellulose und Polyalkylenoxidpolymere beschrieben sind. Bevorzugte vernetzte Polyacrylsäuren sind diejenigen mit einer Viskosität im Bereich von etwa 4 000 bis etwa 40 000 Zentipoise für eine 1 % wässrige Lösung bei 25 °C. Drei gegenwärtig bevorzugte Beispiele sind CARBOPOL® NF Qualitätsstufen 971 P, 974P und 934P (BFGoodrich Co., Specialty Polymers und Chemicals Div., Cleveland, Ohio, USA). Weitere Beispiele stellen Polymere dar, die als WATER LOCK® bekannt sind, welche Stärke-/Acrylate-/Acrylamid-Copolymere sind, die von Grain Processing Corporation, Muscatine, Iowa, USA erhältlich sind.
  • Die Hydrophilie und Wasserquellfähigkeit dieser Polymere bringt die Matrizes dazu, aufgrund des Eindringens von Wasser in der Magenhöhle zunehmend an Größe aufzuquellen, sodass eine Größe erreicht wird, die im Magen beibehalten wird, wenn sie während der Nahrungsaufnahme eingebracht werden. Diese Beschaffenheiten sorgen auch dafür, dass die Matrizes schleimig werden, wodurch sie gegenüber der Peristaltik resistent werden und wodurch weiterhin unterstützt wird, dass sie im Magen gehalten werden. Die Freisetzungsgeschwindigkeit des Metformins aus der Matrix hängt vor allem von der Wasseraufnahmegeschwindigkeit sowie der Geschwindigkeit ab, mit welcher sich der Wirkstoff auflöst und aus dem gequollenen Polymer diffundiert, was wiederum mit der Partikelgröße und der Metforminkonzentration in der Matrix zusammenhängt. Durch Verwendung von Polymeren, die sich sehr langsam in dem Magensaft auflösen, behält die Matrix über eine wesentliche Zeitdauer ihre physikalische Integrität bei, in vielen Fällen mindestens 90 % und bevorzugt über 100 % des Dosierungszeitraums. Die Partikel lösen sich anschließend langsam auf oder zersetzen sich. Es kann sein, dass eine vollständige Auflösung oder eine vollständige Zersetzung nicht innerhalb von 24 Stunden oder später nach der Beendigung des beabsichtigten Dosierungszeitraumes erfolgt, obwohl in den meisten Fällen eine vollständige Auflösung oder eine vollständige Zersetzung innerhalb von 10 bis 24 Stunden nach dem Dosierungszeitraum auftritt. Für abtragbare Systeme kann die Auflösung innerhalb von 2 bis 8 Stunden erfolgen, wobei der Hauptmechanismus der Wirkstofffreisetzung durch Auflösung des Polymers erfolgt.
  • Bei Verwendung einer Polymermatrix ist das Metformin bevorzugt gleichmäßig in der Polymermatrix verteilt, obwohl auch bei einer nicht gleichmäßigen Verteilung effektive Ergebnisse erreicht werden können. Das Gewichtsverhältnis von Metformin zu Polymer ist nicht entscheidend und kann variieren. In den meisten Fällen werden jedoch die besten Ergebnisse mit einem Metformin : Polymer-Gewichtsverhältnis erhalten, welches innerhalb des Bereichs von etwa 1 : 9 bis 9 : 1, bevorzugt von etwa 1 : 1 bis etwa 9 : 1 und am stärksten bevorzugt von etwa 4 : 1 bis etwa 9 : 1 liegt.
  • Die Partikel werden zur Einnahme vorzugsweise zu einer komprimierten Masse verfestigt, obwohl sie sich in einzelne Partikel auftrennen, sobald sie eingenommen sind. Zum Verfestigen der Partikel auf diese Art und Weise können herkömmliche Verfahren verwendet werden. Zum Beispiel können die Partikel in Gelatinekapseln, die im Fachbereich als "hard-filled"-Kapseln und als "soft-elastic"-Kapseln bekannt sind, eingebracht werden (Hartgelatinekapseln und Weichgelatinekapseln). Die Zusammensetzungen dieser Kapseln sowie Verfahren zu deren Bildung sind dem Fachmann der Arzneimitteltechnologie bekannt. Das Verkapselungsmaterial sollte im Magensaft hochlöslich sein, sodass die Partikel im Magen nach der Einnahme der Kapsel schnell verteilt werden.
  • Eine gegenwärtig bevorzugte Arzneiform stellt eine Gelatinekapsel mit der Größe 0 dar, die entweder zwei oder drei Pellets von Wirkstoff-getränktem Polymer enthält. Für Kapseln mit zwei Pellets sind die Pellets zylindrisch geformt, weisen einen Durchmesser von 6 mm auf und sind 10,5 mm lang. Für Kapseln mit drei Pellets sind die Pellets wiederum zylindrisch geformt, weisen einen Durchmesser von 6 mm auf und sind 7 mm lang. Für eine Gelatinekapsel mit der Größe 00 mit zwei Pellets sind die Pellets zylindrisch, weisen einen Durchmesser von 7,5 mm auf und sind 11,75 mm lang. Für eine Gelatinekapsel der Größe 00 mit drei Pellets sind die Pellets zylindrisch, weisen einen Durchmesser von 7,5 mm auf und sind 4,8 mm lang. Dies sind lediglich Beispiele; die Formen und Größen können beträchtlich variiert werden.
  • Die folgenden Beispiele werden zur Veranschaulichung dargelegt, und es ist nicht beabsichtigt, dass sie den Umfang der Erfindung einschränken.
  • BEISPIELE
  • Zwei ausgewachsenen Beagle-Hunden wurden Metformin und Ondansetron in vielfältigen Kombinationen und Dosierungen verabreicht, um jeweils die Wirkungen im Hinblick auf das Auslösen oder Unterdrücken von Übelkeit und Erbrechen zu bestimmen. Das Metformin wurde direkt mittels Antrumkathetern in die Mägen der Hunde verabreicht, und das Ondansetron wurde intravenös verabreicht. Bei Verabreichung beider Mittel wurde die Metformin-Dosierung fünfzehn Minuten nach dem Ondansetron verabreicht. Kontraktionen des glatten Muskelgewebes des Gastrointestinaltrakts der Hunde wurde mit Dehnungsmessstreifen-Kraftaufnehmern überwacht, um den Nachweis von duodeno-jejunaler Retroperistaltik (retrograde giant contractions (RGCs)) zu ermöglichen. Die Zeitpunkte, zu welchen entweder RGCs oder Erbrechen auftrat, wurden aufgezeichnet. Dem Erbrechen gehen immer RGCs voraus, während RGCs auch ohne Erbrechen auftreten können und im Allgemeinen als ein Anzeichen von Übelkeit gedeutet werden. Die Ergebnisse dieser Tests sind in der folgenden Tabelle gezeigt. TABELLE
    Figure 00160001
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass Ondansetron zur Unterdrückung der emetischen Wirkungen einer Metformin-Dosierung wirksam ist.
  • Das Vorhergehende wird hauptsächlich zum Zweck der Veranschaulichung dargelegt. Weitere Variationen und Modifizierungen der Zubereitungen, Dosierungen und Verfahren der Verabreichung, die noch vom erfinderischen Gedanken und Umfang der Erfindung umfasst sind, sind für einen Fachmann leicht erkennbar.

Claims (8)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend: (i) eine pharmazeutisch wirksame Menge an Metformin; (ii) ein 5-Hydroxytryptamin-3-Rezeptorantagonist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ondansetron, Dolasetron, Granisetron, und Tropisetron, in einer Menge, welche zur Unterdrückung von Erbrechen wirksam ist, das andernfalls durch Metformin ausgelöst wird; und (iii) ein pharmazeutisch annehmbarer Träger.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der 5-Hydroxytryptamin-3-Rezeptorantagonist Ondansetron ist.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der 5-Hydroxytryptamin-3-Rezeptorantagonist Dolasetron ist.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der 5-Hydroxytryptamin-3-Rezeptorantagonist Granisetron ist.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der 5-Hydroxytryptamin-3-Rezeptorantagonist Tropisetron ist.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei Metformin und der 5-Hydroxytryptamin-3-Rezeptorantagonist in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1:0,0003 bis etwa 0,5:1 vorliegen.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Metformin in der Zusammensetzung in einem Zustand zur verzögerten Freisetzung enthalten ist und der 5-Hydroxytryptamin-3-Rezeptorantagonist in der Zusammensetzung in einem Zustand zur sofortigen Freisetzung enthalten ist.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei Metformin in der Zusammensetzung in einer Retard-Tablette enthalten ist und der 5-Hydroxytryptamin-3-Rezeptorantagonist in einer schnell freisetzenden Schicht auf der Oberfläche der Tablette enthalten ist.
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