JP2004522700A - 5−ht3受容体アンタゴニストによるメトホルミンの催吐作用の阻害 - Google Patents
5−ht3受容体アンタゴニストによるメトホルミンの催吐作用の阻害 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004522700A JP2004522700A JP2002535654A JP2002535654A JP2004522700A JP 2004522700 A JP2004522700 A JP 2004522700A JP 2002535654 A JP2002535654 A JP 2002535654A JP 2002535654 A JP2002535654 A JP 2002535654A JP 2004522700 A JP2004522700 A JP 2004522700A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- metformin
- receptor antagonist
- group
- hydroxytryptamine
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CN(*=C)C(NC(*)=N)=N Chemical compound CN(*=C)C(NC(*)=N)=N 0.000 description 3
- UKTAZPQNNNJVKR-UHFFFAOYSA-N O=C(c1c[nH]c2ccccc12)OC1CC(CC(C2)C(C3)=O)N3C2C1 Chemical compound O=C(c1c[nH]c2ccccc12)OC1CC(CC(C2)C(C3)=O)N3C2C1 UKTAZPQNNNJVKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
(発明の背景)
1.発明の分野
本発明は、薬物メトホルミンおよびそれが発現しうる副作用を対象とする。
【0002】
2.従来技術の説明
メトホルミン、すなわち具体的にメトホルミン塩酸塩は、インスリン非依存性(II型)糖尿病の管理に使用される経口抗高血糖薬である。メトホルミン塩酸塩の科学名は、1,1−ジメチルビグアナイド一塩酸塩であり、その化学式を以下に示す。
【化4】
【0003】
メトホルミンに関係する残念な副作用は、下痢、悪心、嘔吐、腹部膨張、膨満、および食欲不振などの胃腸反応の発生である。これらの反応は、プラセボ治療の被験者に比べて特にメトホルミン投与の開始時期には約30%も高い頻度で発生する。これらの反応は用量依存性であり、これらの反応をコントロールする方法には、投与量を減らすこと、投与量を徐々に増やすこと、または食事と一緒に薬物を服用することが含まれる。しかしながら、重症例では、脱水症および腎前性高窒素血症が発生することがあり、メトホルミン療法を受けている多くの被験者は薬物の使用を中止せざるを得ない。
【0004】
(発明の概要)
今回、メトホルミンの嘔吐および他の胃腸副作用は、メトホルミンと一緒に5−ヒドロキシトリプタミン−3(5−HT3)受容体アンタゴニストを投与することにより軽減または除去できることを発見した。この同時投与により、食事と一緒に薬物を服用する必要もなく多くの患者でメトホルミンをより高用量で投与することができる。すなわち、患者は、自分や自分と一緒にいる人々の双方にとっても不快である副作用についての心配もなく、薬剤を服用する方法およびタイミングに大きな柔軟性をもたせることができる。本発明による5−HT3アンタゴニストの使用がメトホルミン療法の最初の一週間または最初の一ヶ月間に投与された場合に特に有用であるのは、投与の初期に悪心が最も多いからである。5−HT3アンタゴニストの投与により、患者にとって血糖をコントロールするのに有効なメトホルミンのレベルを「決定する(titrate)」ことが容易になる。
【0005】
特に興味深い5−HT3アンタゴニストは、オンダンセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、およびトロピセトロン、ならびに同様の1H−インドールまたは1H−インダゾール核を持つ分子構造を有する他のアンタゴニストである。しかしながら、本発明により達成された成功は、5−HT3アンタゴニストが一般的に、これらの副作用をコントロールするという共通の目的に役立つことを示している。
【0006】
(発明の詳細な説明および好ましい実施形態)
本発明で使用するのに好ましい5−ヒドロキシトリプタミン−3受容体アンタゴニストは下記の一般式を有する置換1H−インドールである。
【化5】
(式中、R1は、Hおよび低級アルキルかなる群から選択されるメンバーであり、
R2およびR3は組み合わされて、下式のうち1つを有する二価の構造を形成するか、
【化6】
(上式で、*は、接続の部位を表し、R4は、NまたはCHのどちらかであり、R5、R6、およびR7(これらのうち2個もしくはすべてが同一であってもよく、またはすべてが異なっていてもよい)は、H、低級アルキル、シクロアルキル、または低級アルケニルのいずれかである。)あるいは、R2はNまたはCHであり、R3は下式である。
【化7】
(上式で、*は、やはり接続の部位を表し、R8はNHまたはOであり、R9はNまたはCHであり、R10は低級二価アルキルであり、かつR11はHまたは低級アルキルであるか、あるいはR10およびR11は組み合わされて、低級三価アルキルまたはオキソ置換低級三価アルキルのどちらかを形成する。))
【0007】
本明細書および特許請求の範囲に現れる式を定義する際に用いられる用語は、従来の有機命名法で用いられる場合にそれらの用語が有している意味と同一の意味を有する。したがって、「アルキル」は、飽和ヒドロカルビル基を意味し、非分枝および分枝基の双方が含まれる。同様に、「アルケニル」は、1個または複数の二重結合を含むことにより不飽和であるヒドロカルビル基を意味し、やはり非分枝および分枝基の双方が含まれる。「低級アルキル」または「低級アルケニル」は、比較的炭素原子が少ないアルキルまたはアルケニル基を表す。用語「オキソ置換」は、1個または複数の炭素原子が、カルボニル基、−C(=O)−の形態で酸素原子を有していることを示す。
【0008】
前掲の一般式の範囲内で、特定の実施形態、特にR5、R6、およびR7(これらのうち2個もしくはすべてが同一であってもよく、またはすべてが異なっていてもよい)が、HまたはC1〜C3アルキルのどちらかであり、R9がNであり、R10が二価C2〜C3アルキルでありかつR11がHであるか、あるいはR10およびR11が組み合わされて、C4〜C6三価アルキルまたはオキソ置換C4〜C6三価アルキルのどちらかを形成している実施形態が好ましい。前述の4種類の具体的な5−HT3受容体アンタゴニストは、すべて一般式の範囲内にある。これらの化合物および本発明の範囲内にある他の5−HT3受容体アンタゴニストの分子構造は以下の通りである。
オンダンセトロン:1,2,3,9−テトラヒドロ−9−メチル−3−[(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−4H−カルバゾル−4−オン
【化8】
グラニセトロン:エンド−1−メチル−N−(9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキシアミド
【化9】
トロピセトロン:エンド−1H−インドール−3−カルボン酸 8−メチル−8−アザビシクロ[3.3.1]オクト−3−イルエステル
【化10】
ドラセトロン:1H−インドール−3−カルボン酸(2α,6α,8α,9αβ)−オクタヒドロ−3−オキソ−2,6−ジメタノ−2H−キノリジン−8−イルエステル
【化11】
アザセトロン:(±)−N−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキシアミド
【化12】
アロセトロン:2,3,4,5−テトラヒドロ−5−メチル−2−[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−1H−ピリド[4,3−b]インドール−1−オン
【化13】
ラモセトロン
【化14】
本発明を実施する際に使用することができる他の5−HT3受容体アンタゴニストは、ヒドロドラセトロン(ドラセトロンの活性代謝物)、3−トロパニル−インドール−3−カルボキシレートメチオジド、KB−R6933、GK−128、メトクロプラミド、LY−278,584、およびMDL−72222である。
【0009】
本明細書で使用する用語「メトホルミン」にはメトホルミンおよびメトホルミン塩酸塩、ならびに同様の治療活性を有し、治療上活性な塩を含む他の形態のいずれのメトホルミンも含まれる。メトホルミンの治療上活性な塩の例は、参照により本明細書に組み込む2000年2月29日発行のTimmins他(Bristol−Myers Squibb Company)、米国特許番号6,031,004に開示されている。
【0010】
本発明により投与されるメトホルミンと5−HT3受容体アンタゴニストの相対量は、本発明にとって重要ではなく、患者の既往歴、患者の一般状態、特定の投与手段、および剤形のタイプなどの要素によって異なってもよい。ほとんどの場合、メトホルミンと5−HT3受容体アンタゴニストの重量比が約1:0.0001から約2:1まで、好ましくは約1:0.0003から約0.5:1までの範囲内である場合に最良の結果が得られるはずである。
【0011】
単一剤形に含まれるメトホルミンの量は、同様に異なることがあり、本発明にとって重要ではない。本明細書で使用する用語「薬剤として有効な量」は、剤形が投与される患者に対して有益な治療効果を有するいかなる量も意味する。最適量は、患者の状態、剤形のタイプ、および剤形が持続放出剤形または即時放出剤形であるかどうかで異なる。ほとんどの場合、メトホルミン約100mgから約5000mgまで、好ましくは約200mgから約2000mgまでを含有する剤形で最良の結果が得られるはずである。
【0012】
本発明を実施する際には、メトホルミンと5−HT3受容体アンタゴニストの組み合わせが経口投与され、剤形は、経口投与に適しているいかなる形態であってもよい。液体剤形も使用することができるが、好ましい製剤は錠剤またはカプセル剤である。メトホルミンと5−HT3受容体アンタゴニストは共に単一剤形(すなわち、単一溶液、錠剤またはカプセル)、または同時もしくは連続して投与される別々の剤形に含まれていてもよい。
【0013】
メトホルミンと5−HT3受容体アンタゴニストは、様々な方法のいずれかで剤形中に組み入れることができる。例えば、どちらかの薬剤または両薬剤は、剤形が胃に入るや否や胃液中に実質的に即時放出されるように組み入れることができる。あるいは、どちらかの薬剤または両薬剤は、薬剤が保持されている固体マトリックスからの溶解および拡散、または固体マトリックスのゆっくりとした崩壊などにより胃液中へ持続的に放出されるように組み入れることができる。その他の代替法は、どちらかの薬剤の一部が即時に放出され、残りが持続的に放出される組み合わせである。その他の代替法、および本発明を実施する際に特に好ましい方法は、メトホルミンを持続放出型で組み入れ、5−HT3受容体アンタゴニストを即時放出(または摂取後数分以内といった比較的速やかな放出)をもたらすように組み入れる方法である。一般に本発明の好ましい実施形態では、持続的(すなわち、連続的および長期)に胃環境にメトホルミンを放出する固体マトリックスにメトホルミンを保持することが好ましい。
【0014】
本発明で用いるための持続性放出を提供する固体マトリックスは、様々な形態のいずれも想定することができる。1つの形態は、物質が含浸されており、胃液がマトリックスによって吸収されて物質を溶かし、溶液がマトリックス外に拡散するにつれて胃液と一緒に物質を運ぶという事実によって物質を放出する固体の塊である。もう1つは、物質が含浸されており、胃液と接触することによって塊そのものが徐々に崩壊可能となり、崩壊の過程で物質を放出する固体の塊である。第三は、浸透圧分注(osmotic dispensing)デバイスであり、これは、分注される物質を含む1つの区画および浸透圧によって胃液が入ってくる透過性の壁を有するもう1つ区画(または同一区画の一部)を有する区画された容器(enclosure)である。このデバイスが個別の区画を含む場合には、フレキシブルまたは可動性の壁によって区画が分離され、入った胃液が分注ポートを介して物質を強制的に容器の外へ出す。すなわち、物質の分注は、浸透圧によって起きる。この一般的なタイプの浸透圧分注デバイスの開示は、米国特許番号3,916,899(発明者Theeuwes、Felix、他、発行日1975年11月4日)、5,340,590(発明者Wong、Patrick S.L.、他、発行日1994年8月23日)、および5,938,654(発明者Wong、Patrick S.L.、他、発行日1999年8月17日)に見いだされる。これらの特許の各開示を参照により本明細書に組み込む。
【0015】
5−HT3受容体アンタゴニストの全部または一部を胃液中へ実質的に即時に放出する剤形では、メトホルミンを保持するマトリックスの外部にアンタゴニストの大部分、好ましくはすべてを配置することにより、この即時放出を達成することができる。これを達成する一方法は、メトホルミン含有マトリックス上の固体層または固体コーティング中にアンタゴニストを組み入れることによる。もう1つの方法は、メトホルミン含有マトリックスの粒子をも含むカプセルに粉末状のアンタゴニストを添加することによる。
【0016】
5−HT3受容体アンタゴニストが固体層またはコーティングに含まれる場合には、層またはコーティングは、胃液と接触して速やかに崩壊し、それによって液中にアンタゴニストを放出するマトリックス中に保持されたアンタゴニストからなることが好ましい。使用することができるフィルム形成マトリックスには、セルロース誘導体、ビニル、グリコール、アクリル酸誘導体、および他の炭水化物が含まれる。セルロース誘導体の例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、および微結晶性セルロースである。ビニルの例は、ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、およびポリビニルアルコールである。グリコールの例は、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、グリコールデンプンナトリウム、およびポロキサマーである。アクリレートの例は、ジメチルアミノエチルメタクリレート、メタクリル酸コポリマーおよびアクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマーである。他の炭水化物の例は、マルトデキストリン、ポリデキストロース、ラクトースおよびゼインである。グリコールデンプンナトリウムおよび微結晶性セルロースが特に好ましい。
【0017】
本発明の特定の実施形態では、剤形は水膨潤性ポリマー・マトリックスであり、これは、経口投与するには十分に小さいが、胃液から水を吸収し、食事中も数時間にわたり胃内に保持される十分に大きなサイズまで速やかに膨潤する粒子の形態をしている。膨潤した粒子は、所望の薬剤デリバリの時間、一般的には数時間以上胃内に留まるのに十分な長さのサイズを維持する。すなわち、メトホルミンと5−HT3受容体アンタゴニストは共に、共通の固体マトリックス中に保持されるか、各々が単一の錠剤の異なる層を形成する別々の固体マトリックス、または別々の錠剤中に保持される。別々のマトリックス中に2つの成分を配置すると、異なるマトリックスを用いて各成分について異なる放出速度または放出プロフィールを達成することができる。
【0018】
剤形が水膨潤性ポリマーである本発明のこれらの実施形態では、無毒であり、水を吸収して寸法が無制限に膨潤し、組み入れられた成分の持続放出をもたらすいかなるポリマーも使用することができる。このように機能するポリマーの例は、セルロース・ポリマーおよびそれらの誘導体(例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよび微結晶性セルロース)、多糖類およびそれらの誘導体、ポリアルキレンオキシド、ポリエチレングリコール、キトサン、ポリ(ビニルアルコール)、多糖類ガム、無水マレイン酸コポリマー、ポリ(ビニルピロリドン)、デンプンおよびデンプン系ポリマー、ポリ(2−エチル−2−オキサゾリン)、ポリ(エチレンイミン)、ポリウレタン・ヒドロゲル、および架橋ポリアクリル酸ならびにそれらの誘導体である。その他の例は、前文に列挙したポリマーのコポリマーであり、ブロック・コポリマーおよびグラフト・ポリマーが含まれる。コポリマーの具体例は、BASF Corporation、Chemicals Div.、Wyandotte、Michigan、USAから市販されているポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドブロック・コポリマーであるPLURONIC(登録商標)およびTECTONIC(登録商標)である。
【0019】
本明細書で使用する用語「セルロース・ポリマー」および「セルロース系ポリマー」は、アンヒドログルコースの線状ポリマーを意味する。好ましいセルロース系ポリマーは、予想通りに遅延して胃腸(GI)管で最後には溶けるアルキル置換セルロース系ポリマーである。好ましいアルキル置換セルロース誘導体は、各々が1〜3個の炭素原子のアルキル基で置換されている誘導体である。その例は、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースである。それらの粘度に関しては、好ましいアルキル置換セルロースの1種には、粘度が20℃において2%水溶液として約100から約110,000センチポアズの範囲内にあるアルキル置換セルロースが含まれる。別の種類には、粘度が20℃において1%水溶液として約1,000から約4,000センチポアズの範囲内にあるアルキル置換セルロースが含まれる。特に好ましいアルキル置換セルロースは、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースである。本発明の好ましいヒドロキシエチルセルロースは、Aqualon Company、Wilmington、Delaware、USAから市販されているNATRASOL(登録商標)250HX NF(National Formulary)である。
【0020】
本発明で最も有用なポリアルキレンオキシドは、アルキル置換セルロース・ポリマーについて前述した特性を有するポリアルキレンオキシドである。特に好ましいポリアルキレンオキシドは、ポリ(エチレンオキシド)であり、本明細書で使用する用語は無置換エチレンオキシドの線状ポリマーを意味する。水に高い溶解性を有する薬剤の場合、約4,000,000以上の分子量を有するポリ(エチレンオキシド)ポリマーが好ましい。約4,500,000から約10,000,000の範囲内の分子量を有するポリマーがより好ましく、さらに約5,000,000から約8,000,000の範囲内の分子量を有するポリマーがより好ましい。好ましいポリ(エチレンオキシド)は、重量平均分子量が約1×105から約1×107の範囲内、好ましくは約9×105から約8×106の範囲内にあるポリ(エチレンオキシド)である。ポリ(エチレンオキシド)の特徴は、溶液中のそれらの粘度であることが多い。本発明の目的には、好ましい粘度範囲は、20℃において2%水溶液として約50から約2,000,000センチポアズである。本発明の好ましい2種類のポリ(エチレンオキシド)は、POLYOX(登録商標)NF、グレードWSR Coagulant、分子量5百万、およびグレードWSR303、分子量7百万であり、どちらもDanbury、Connecticut、USAのUnion Carbide Chemicals and Plastics Companyの製品である。他の好ましい2種類のポリ(エチレンオキシド)は、POLYOX(登録商標)NF、グレードWSR301、分子量4百万、およびグレードWSR N60K、分子量2百万であり、どちらもDanbury、Connecticut、USAのUnion Carbide Chemicals and Plastics Companyの製品である。水溶性の低い薬剤の場合には、マトリックスからの薬剤の放出は、少なくとも部分的にはマトリックスの崩壊によって達成することができる。ポリ(エチレンオキシド)マトリックスは、低分子量(1,000,000未満)のポリ(エチレンオキシド)を含めることによってより崩壊可能にすることができる。薬剤の水溶性に関係なく、異なる分子量のポリエチレンオキシドの混合物も使用することができる。
【0021】
本発明で使用するのに適している多糖類ガムには、天然多糖類ガムと修飾(半合成)多糖類ガムが共に含まれる。その例は、デキストラン、キサンタンガム、ゲランガム、ウェランガムおよびラムサンガムである。キサンタンガムが好ましい。
【0022】
最も有用な架橋ポリアクリル酸は、アルキル置換セルロース・ポリマーおよびポリアルキレンオキシド・ポリマーについての前述と同一の特性である架橋ポリアクリル酸である。好ましい架橋ポリアクリル酸は、25℃において1%水溶液として約4,000から約40,000センチポアズまでの範囲の粘度を有する架橋ポリアクリル酸である。本発明の好ましい3種類の例は、CARBOPOL(登録商標)NFグレード971P、974Pおよび934P(BFGoodrich Co.、Specialty Polymers and Chemicals Div.、Cleveland、Ohio、USA)。他の例は、WATERLOCK(登録商標)として知られているポリマーであり、これはGrain Processing Corporation、Muscatine、Iowa,USAから市販されているデンプン/−アクリレート/−アクリルアミド・コポリマーである。
【0023】
これらのポリマーの親水性および水膨潤性は、水の進入によって胃腔内でマトリックスのサイズを増加させ、食事中に導入された場合に胃内に保持されるべきサイズを実現する。また、これらの特質は、マトリックスを滑りやすくし、蠕動に対する抵抗性をもたらし、さらに胃内の保持を促進する。マトリックスからのメトホルミンの放出速度は、主に水吸収の速度、および膨潤したポリマーから薬剤が溶解および拡散する速度に依存し、これらは粒径およびマトリックス中のメトホルミン濃度と関係している。胃液に極めてゆっくりと溶けるポリマーを使用することにより、マトリックスは、多くの場合に投与時間の少なくとも90%、好ましくは100%の相当な時間、物理的完全性を維持するはずである。その後、粒子はゆっくりと溶解または分解するはずである。所期の投与時間が終了して24時間以上も完全な溶解や分解が起きないこともあるが、ほとんどの場合に、投与時間後10から24時間以内に完全な溶解または分解が起きる。崩壊可能な系の場合、薬剤放出の主な機構はポリマーの溶解によるが、2から8時間以内に溶解が起きる。
【0024】
ポリマー・マトリックスを使用する場合には、ポリマー・マトリックス中にメトホルミンが均一に分散されていることが好ましいが、不均一な分布でも有効な結果を得ることができる。メトホルミンとポリマーの重量比は重要ではなく、異なってもよい。しかしながら、ほとんどの場合、メトホルミン:ポリマー重量比が約1:9から約9:1、好ましくは約1:1から約9:1、最も好ましくは約4:1から約9:1の範囲内で最良の結果が得られるはずである。
【0025】
たとえ、粒子が摂取されれば個々の粒子に分離するとしても、摂取するには充填物中に粒子がまとめられていることが好ましい。このように粒子をまとめるには従来の方法を使用することができる。例えば、当技術分野で「硬質充填(hard−filled)」および「軟質弾性(soft−elastic)」カプセルとして知られているゼラチン・カプセル中に粒子を入れることができる。これらのカプセルの組成およびそれらを作成する手順は、薬物製剤における当業者に知られている。カプセル材料は、カプセルが摂取された後に、粒子が胃内へ速やかに分散するように、胃液に極めて溶けやすくなければならない。
【0026】
本発明の好ましい剤形の1つは、薬物が含浸されたポリマーのペレット2個または3個を含むサイズ0のゼラチン・カプセルである。2ペレット・カプセルの場合、ペレットは円柱状の形をし、直径が6mmで長さは10.5mmである。3ペレット・カプセルの場合、ペレットはやはり円柱状の形をし、直径が6mmで長さは7mmである。2個のペレットを含むサイズ00のゼラチン・カプセルの場合、ペレットは円柱状であり、直径が7.5mmで長さは11.75mmである。3個のペレットを含むサイズ00のゼラチン・カプセルの場合、ペレットは円柱状であり、直径が7.5mmで長さは4.8mmである。これらは単なる例であり、形およびサイズを大幅に変えることができる。
【0027】
以下の実施例は、例示の目的で提示するもので、本発明の範囲に制限を設けることは意図していない。
【0028】
実施例
2匹の成獣ビーグル犬に様々な組み合わせおよび用量でメトホルミンおよびオンダンセトロンを投与し、各々の悪心および嘔吐を誘発または抑制する効果を測定した。メトホルミンはアントラル・カテーテルを用いてイヌの胃に直接投与し、オンダンセトロンは静脈内投与した。両者を投与する場合には、オンダンセトロンの15分後にメトホルミン用量を投与した。イヌ胃腸管の平滑筋の収縮を歪みゲージ式フォース・トランスデューサでモニターすると、逆行性巨大収縮(RGC:retrograde giant contraction)が検出できた。RGCまたは嘔吐のどちらかが発生した時間を記録した。嘔吐には常にRGCが先行したが、RGCは嘔吐がなくて発生することもあり、一般的には悪心の兆候であると考えられる。試験結果を下記の表に示す。
【表1】
【0029】
これらの結果は、メトホルミン投与の催吐作用を抑制する際にオンダンセトロンが有効であることを立証している。
【0030】
上記は主に例示を目的として提示している。本発明の精神および範囲内にある製剤、用量、および投与方法の他の変形形態および変更形態は、当業者にとって十分に明らかであろう。
Claims (10)
- (i)薬剤として有効な量のメトホルミン、
(ii)別の方法では前記メトホルミンによって引き起こされる嘔吐を抑制する際に有効な量の5−ヒドロキシトリプタミン−3受容体アンタゴニスト、および
(iii)薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物。 - 前記5−ヒドロキシトリプタミン−3受容体アンタゴニストが下式を有する置換1H−インドール5−ヒドロキシトリプタミンである請求項1に記載の薬剤組成物。
R2およびR3は組み合わされて、下式からなる群から選択される式を有する二価の構造を形成するか、
あるいはR2はNおよびCHからなる群から選択されるメンバーであり、R3は下式の構造である。
R10は低級二価アルキルでありかつR11はHまたは低級アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
あるいはR10およびR11は組み合わされて、低級三価アルキルおよびオキソ置換低級三価アルキルからなる群から選択される三価構造を形成する。)) - R5、R6、およびR7が、独立にHおよびC1〜C3アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、R9がNであり、
R10が二価C2〜C3アルキルでありかつR11はHであり、
あるいはR10およびR11が組み合わされて、C4〜C6三価アルキルおよびオキソ置換C4〜C6三価アルキルからなる群から選択される構造を形成する請求項2に記載の薬剤組成物。 - 前記5−ヒドロキシトリプタミン−3受容体アンタゴニストがオンダンセトロンである請求項1に記載の薬剤組成物。
- 前記5−ヒドロキシトリプタミン−3受容体アンタゴニストがドラセトロンである請求項1に記載の薬剤組成物。
- 前記5−ヒドロキシトリプタミン−3受容体アンタゴニストがグラニセトロンである請求項1に記載の薬剤組成物。
- 前記5−ヒドロキシトリプタミン−3受容体アンタゴニストがトロピセトロンである請求項1に記載の薬剤組成物。
- 前記メトホルミンおよび前記5−ヒドロキシトリプタミン−3受容体アンタゴニストが約1:0.0003から約0.5:1までの重量比で存在する請求項1に記載の薬剤組成物。
- 前記メトホルミンが持続放出条件で前記組成物中に保持され、前記5−ヒドロキシトリプタミン−3受容体アンタゴニストが即時放出条件で前記組成物中に保持されている請求項1に記載の薬剤組成物。
- 前記メトホルミンが持続放出錠剤において前記組成物中に保持され、前記5−ヒドロキシトリプタミン−3受容体アンタゴニストが前記錠剤の表面上の即時放出層中に保持されている請求項1に記載の薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/691,398 US6451808B1 (en) | 2000-10-17 | 2000-10-17 | Inhibition of emetic effect of metformin with 5-HT3 receptor antagonists |
PCT/US2001/042751 WO2002032416A2 (en) | 2000-10-17 | 2001-10-16 | Inhibition of emetic effect of metformin with 5-ht3 receptor antagonists |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004522700A true JP2004522700A (ja) | 2004-07-29 |
JP2004522700A5 JP2004522700A5 (ja) | 2005-04-07 |
Family
ID=24776400
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002535654A Pending JP2004522700A (ja) | 2000-10-17 | 2001-10-16 | 5−ht3受容体アンタゴニストによるメトホルミンの催吐作用の阻害 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6451808B1 (ja) |
EP (1) | EP1326643B1 (ja) |
JP (1) | JP2004522700A (ja) |
KR (1) | KR100907640B1 (ja) |
AT (1) | ATE314090T1 (ja) |
AU (2) | AU2002211923B2 (ja) |
CA (1) | CA2422711C (ja) |
DE (1) | DE60116353T2 (ja) |
ES (1) | ES2251516T3 (ja) |
IL (1) | IL154988A0 (ja) |
MX (1) | MXPA03003128A (ja) |
NZ (1) | NZ524790A (ja) |
PT (1) | PT1326643E (ja) |
WO (1) | WO2002032416A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008524277A (ja) * | 2004-12-21 | 2008-07-10 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | テトラリン及びインダン誘導体、並びにそれらの5−ht拮抗薬としての使用 |
Families Citing this family (77)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7612112B2 (en) | 2001-10-25 | 2009-11-03 | Depomed, Inc. | Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage |
TWI312285B (en) | 2001-10-25 | 2009-07-21 | Depomed Inc | Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage |
US20030152622A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-08-14 | Jenny Louie-Helm | Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic |
US20070184104A1 (en) * | 2001-10-25 | 2007-08-09 | Depomed, Inc. | Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same |
CA2409552A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-04-25 | Depomed, Inc. | Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract |
WO2003035039A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-05-01 | Depomed, Inc. | Methods of treatment using a gastric retained losartan dosage |
US20030091630A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-05-15 | Jenny Louie-Helm | Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data |
US20030104052A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-06-05 | Bret Berner | Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract |
DE60329187D1 (de) * | 2002-07-20 | 2009-10-22 | Acea Biosciences Inc | Impedanz basierende vorrichtungen und verfahren zur analyse von zellen und partikeln |
KR20050111318A (ko) | 2003-01-13 | 2005-11-24 | 다이노젠 파마세우티컬스, 인코포레이티드 | 기능성 장 질환을 치료하는 방법 |
EP1680083A1 (en) * | 2003-10-31 | 2006-07-19 | ALZA Corporation | Compositions and dosage forms for ehnanced absorption of iron |
AU2006329564A1 (en) | 2005-07-11 | 2007-07-05 | Pharmena North America Inc. | Formulations for treatment of lipoprotein abnormalities comprising a statin a statin and a methylnicotinamide derivative |
US20090176882A1 (en) * | 2008-12-09 | 2009-07-09 | Depomed, Inc. | Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same |
WO2010129686A1 (en) | 2009-05-05 | 2010-11-11 | Vapogenix, Inc. | Novel formulations of volatile anesthetics and methods of use for reducing inflammation |
EP2603215A4 (en) | 2010-08-11 | 2015-08-05 | Philadelphia Health & Educatio | NEW DOPAMINERGIC D3 RECEPTOR AGONISTS FOR TREATING DYSKINESIA IN PARKINSON'S DISEASE |
US8944342B2 (en) | 2010-11-02 | 2015-02-03 | M&R Consulting Services, Inc. | Two-part, wall-mountable electrochemical dispenser |
EP2648754A4 (en) | 2010-12-07 | 2016-02-24 | Philadelphia Health & Educatio | METHODS OF INHIBITING THE METASTASIS OF CANCER |
US9211263B2 (en) | 2012-01-06 | 2015-12-15 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of treating metabolic disorders |
US11759441B2 (en) | 2011-01-07 | 2023-09-19 | Anji Pharmaceuticals Inc. | Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders |
US8796338B2 (en) | 2011-01-07 | 2014-08-05 | Elcelyx Therapeutics, Inc | Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders |
US9572784B2 (en) | 2011-01-07 | 2017-02-21 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk |
US9480663B2 (en) | 2011-01-07 | 2016-11-01 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders |
KR20140035331A (ko) | 2011-01-07 | 2014-03-21 | 엘셀릭스 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 화학감각 수용체 리간드-기반 요법 |
US8476221B2 (en) | 2011-03-18 | 2013-07-02 | Halimed Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of metabolic disorders |
US20130143867A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Sychroneuron Inc. | Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same |
TWI519515B (zh) | 2011-12-21 | 2016-02-01 | 諾維拉治療公司 | B型肝炎抗病毒劑 |
KR20190120430A (ko) | 2012-01-06 | 2019-10-23 | 엘셀릭스 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 바이구아나이드 조성물 및 대사 장애를 치료하는 방법 |
JP6175074B2 (ja) | 2012-01-06 | 2017-08-02 | エルセリクス セラピューティクス インコーポレイテッド | 代謝障害を治療するための組成物および方法 |
CA2879454A1 (en) | 2012-07-19 | 2014-01-23 | Drexel University | Novel sigma receptor ligands and methods of modulating cellular protein homeostasis using same |
EP2950790A4 (en) | 2012-08-09 | 2018-04-25 | Dynamis Therapeutics, Inc. | Methods for maintaining or improving health, well-being and/or a physiological function in a subject |
MX2015008773A (es) | 2013-01-07 | 2015-11-06 | Univ Pennsylvania | Composiciones y metodos para tratar linfoma cutaneo de celulas t. |
WO2014197744A1 (en) | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Synchroneuron, Inc. | Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same |
RU2673737C2 (ru) | 2013-07-02 | 2018-11-29 | ЭКОПЛЭНЕТ ЭНВАЙРОНМЕНТАЛ, ЭлЭлСи | Композиции летучих органических веществ, обладающие антимикробной активностью |
GB201311888D0 (en) | 2013-07-03 | 2013-08-14 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
GB201311891D0 (en) | 2013-07-03 | 2013-08-14 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compound |
EP3074049B1 (en) | 2013-11-26 | 2020-05-06 | Yale University | Novel cell-penetrating compositions and methods using same |
US10258615B2 (en) | 2013-12-09 | 2019-04-16 | Thomas Jefferson University | Methods of treating a neurodegenerative disease in a mammal in need thereof |
US9982010B2 (en) | 2014-04-07 | 2018-05-29 | Women & Infants Hospital Of Rhode Island | 7-dehydrocholesterol derivatives and methods using same |
US10624917B2 (en) | 2014-08-20 | 2020-04-21 | Yale University | Compositions and methods useful for treating or preventing liver diseases or disorders, and promoting weight loss |
US9695517B2 (en) | 2014-12-29 | 2017-07-04 | M & R Consulting Services, Inc. | Two-part, wall-mountable electrochemical dispenser |
CA2978593A1 (en) * | 2015-01-12 | 2016-07-21 | Nano Pharmaceutical Laboratories Llc | Layered sustained-release microbeads and methods of making the same |
WO2016182968A1 (en) | 2015-05-08 | 2016-11-17 | Brown University | Novel syringolin analogues and methods of making and using same |
JP6995627B2 (ja) | 2015-05-19 | 2022-02-04 | イエール ユニバーシティ | 病的石灰化状態を治療するための組成物およびそれを使用する方法 |
WO2016201288A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Brown University | Novel antibacterial compounds and methods of making and using same |
NO346258B1 (en) | 2015-06-30 | 2022-05-16 | Neurad Ltd | Novel breathing control modulating compounds, and methods of making and using same |
WO2017075145A1 (en) | 2015-10-28 | 2017-05-04 | Yale University | Quinoline amides and methods of using same |
CA3005142A1 (en) | 2015-11-20 | 2017-05-26 | Yale University | Compositions for treating ectopic calcification disorders, and methods using same |
WO2017190001A1 (en) | 2016-04-29 | 2017-11-02 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Compounds and compositions useful for treating metabolic syndrome, and methods using same |
US20210330599A1 (en) | 2016-08-01 | 2021-10-28 | University Of Rochester | Nanoparticles for Controlled Release of Anti-Biofilm Agents and Methods of Use |
US11390859B2 (en) | 2016-08-05 | 2022-07-19 | Yale University | Compositions and methods for stroke prevention in pediatric sickle cell anemia patients |
WO2018045229A1 (en) | 2016-09-01 | 2018-03-08 | Mebias Discovery Llc | Substituted ureas and methods of making and using same |
CN110114071B (zh) | 2016-11-07 | 2023-07-04 | 爱彼特生物制药公司 | 含有取代的吡啶酮的三环化合物以及使用其的方法 |
WO2018136766A1 (en) | 2017-01-19 | 2018-07-26 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Novel bridged bicycloalkyl-substituted aminothizoles and their methods of use |
WO2018172852A1 (en) | 2017-03-21 | 2018-09-27 | Arbutus Biopharma Corporation | Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same |
JP7108018B2 (ja) | 2017-04-17 | 2022-07-27 | イエール ユニバーシティ | 急性肺傷害を処置または予防する化合物、組成物および方法 |
US20210085796A1 (en) | 2017-07-28 | 2021-03-25 | Yale University | Anticancer drugs and methods of making and using same |
US11426409B2 (en) | 2017-09-08 | 2022-08-30 | The Regents Of The University Of Colorado | Compounds, compositions and methods for treating or preventing HER-driven drug-resistant cancers |
CN111818929A (zh) | 2017-11-27 | 2020-10-23 | 由卫生与公众服务部部长代表的美利坚合众国 | 用于治疗和/或预防牙周疾病的化合物、组合物和方法 |
WO2019125184A1 (en) | 2017-12-19 | 2019-06-27 | Auckland Uniservices Limited | Use of biomarker in cancer therapy |
CA3089236A1 (en) | 2018-01-24 | 2019-08-01 | The Rockefeller University | Antibacterial compounds, compositions thereof, and methods using same |
US11091473B2 (en) | 2018-05-29 | 2021-08-17 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds for pain treatment, compositions comprising same, and methods of using same |
KR20240042554A (ko) | 2018-10-11 | 2024-04-02 | 사니핏 테라퓨틱스 에스.에이. | 이소성 석회화의 치료를 위한 이노시톨 포스페이트 |
TWI827760B (zh) | 2018-12-12 | 2024-01-01 | 加拿大商愛彼特生物製藥公司 | 經取代之芳基甲基脲類及雜芳基甲基脲類、其類似物及其使用方法 |
BR112021014897A2 (pt) | 2019-01-30 | 2021-09-28 | Sanifit Therapeutics, S.A. | Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, composição farmacêutica |
US20200246317A1 (en) | 2019-02-01 | 2020-08-06 | Cersci Therapeutics, Inc. | Methods of treating diabetic neuropathy with a thiazoline anti-hyperalgesic agent |
WO2020159565A1 (en) | 2019-02-01 | 2020-08-06 | Cersci Therapeutics, Inc. | Methods of treating post-surgical pain with a thiazoline anti-hyperalgesic agent |
WO2020227603A1 (en) | 2019-05-09 | 2020-11-12 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Hmgb1 antagonist |
US11555010B2 (en) | 2019-07-25 | 2023-01-17 | Brown University | Diamide antimicrobial agents |
EP3818983A1 (en) | 2019-11-11 | 2021-05-12 | Sanifit Therapeutics S.A. | Inositol phosphate compounds for use in treating, inhibiting the progression, or preventing cardiovascular calcification |
WO2021127456A1 (en) | 2019-12-19 | 2021-06-24 | Rain Therapeutics Inc. | Methods of inhibiting epidermal growth factor receptor proteins |
CA3181983A1 (en) | 2020-06-09 | 2021-12-16 | Zhiliang Cheng | Soluble enpp1 or enpp3 proteins and uses thereof |
EP4015494A1 (en) | 2020-12-15 | 2022-06-22 | Sanifit Therapeutics S.A. | Processes for the preparation of soluble salts of inositol phosphates |
EP4036097A1 (en) | 2021-01-29 | 2022-08-03 | Sanifit Therapeutics S.A. | Ip4-4,6 substituted derivative compounds |
WO2023278300A1 (en) * | 2021-06-28 | 2023-01-05 | ImmunoMet Therapeutics, Inc. | Solid dosage form of n-1-pyrrolidine-n-5-(3-trifluoromethoxy)phenyl biguanide and uses thereof |
WO2024023359A1 (en) | 2022-07-29 | 2024-02-01 | Sanifit Therapeutics, S.A. | Ip4-4,6 substituted derivative compounds for use in the treatment, inhibition of progression, and prevention of ectopic calcification |
WO2024023360A1 (en) | 2022-07-29 | 2024-02-01 | Sanifit Therapeutics, S.A. | Ip5 substituted compounds |
WO2024052895A1 (en) | 2022-09-06 | 2024-03-14 | Hadasit Medical Research Services And Development Ltd | Combinations comprising psychedelics for the treatment of schizophrenia and other neuropsychiatric and neurologic disorders |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5936675A (ja) | 1982-07-13 | 1984-02-28 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド |
US4695578A (en) | 1984-01-25 | 1987-09-22 | Glaxo Group Limited | 1,2,3,9-tetrahydro-3-imidazol-1-ylmethyl-4H-carbazol-4-ones, composition containing them, and method of using them to treat neuronal 5HT function disturbances |
CA2067754C (en) * | 1990-08-24 | 2002-06-04 | Gregor Cevc | Preparation for the application of agents in mini-droplets |
US5576306A (en) | 1991-03-01 | 1996-11-19 | Dow Chemical Company | Pharmaceutical compositions and uses of water-soluble, high-viscosity grade cellulose ethers |
DE4432757A1 (de) | 1994-09-14 | 1996-03-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Metformin und Verfahren zu deren Herstellung |
EP1039890B1 (en) | 1997-12-08 | 2004-03-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel salts of metformin and method |
-
2000
- 2000-10-17 US US09/691,398 patent/US6451808B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-10-16 EP EP01980020A patent/EP1326643B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-16 IL IL15498801A patent/IL154988A0/xx unknown
- 2001-10-16 AT AT01980020T patent/ATE314090T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-10-16 JP JP2002535654A patent/JP2004522700A/ja active Pending
- 2001-10-16 MX MXPA03003128A patent/MXPA03003128A/es active IP Right Grant
- 2001-10-16 KR KR1020037005263A patent/KR100907640B1/ko active IP Right Grant
- 2001-10-16 CA CA002422711A patent/CA2422711C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-16 AU AU2002211923A patent/AU2002211923B2/en not_active Ceased
- 2001-10-16 DE DE60116353T patent/DE60116353T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-16 PT PT01980020T patent/PT1326643E/pt unknown
- 2001-10-16 AU AU1192302A patent/AU1192302A/xx active Pending
- 2001-10-16 NZ NZ524790A patent/NZ524790A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-16 ES ES01980020T patent/ES2251516T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-16 WO PCT/US2001/042751 patent/WO2002032416A2/en active Search and Examination
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008524277A (ja) * | 2004-12-21 | 2008-07-10 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | テトラリン及びインダン誘導体、並びにそれらの5−ht拮抗薬としての使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE60116353D1 (de) | 2006-02-02 |
ATE314090T1 (de) | 2006-01-15 |
KR100907640B1 (ko) | 2009-07-14 |
AU1192302A (en) | 2002-04-29 |
EP1326643A2 (en) | 2003-07-16 |
KR20030040538A (ko) | 2003-05-22 |
CA2422711C (en) | 2009-07-07 |
US6451808B1 (en) | 2002-09-17 |
AU2002211923B2 (en) | 2005-12-01 |
PT1326643E (pt) | 2006-05-31 |
EP1326643B1 (en) | 2005-12-28 |
ES2251516T3 (es) | 2006-05-01 |
IL154988A0 (en) | 2003-10-31 |
MXPA03003128A (es) | 2003-07-14 |
WO2002032416A2 (en) | 2002-04-25 |
WO2002032416A3 (en) | 2003-03-27 |
DE60116353T2 (de) | 2006-08-24 |
CA2422711A1 (en) | 2002-04-25 |
NZ524790A (en) | 2005-11-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1326643B1 (en) | Inhibition of emetic effect of metformin with 5-ht3 receptor antagonists | |
AU2002211923A1 (en) | Inhibition of emetic effect of metformin with 5-HT3 receptor antagonists | |
US6251430B1 (en) | Water insoluble polymer based sustained release formulation | |
US7374781B2 (en) | Sustained release formulations containing acetaminophen and tramadol | |
EP0250023B1 (en) | Nitrofurantoin dosage form | |
JP5351490B2 (ja) | ニフェジピン含有有核錠剤およびその製法 | |
JP2005508331A (ja) | 糖尿病の処置のための投与製剤 | |
AU2006233567A1 (en) | Therapeutic combination in case of benign prostate hyperplasia | |
US8449912B2 (en) | Sustained release compositions of alfuzosin | |
TW200804235A (en) | Pharmaceutical compositions for sustained release of phenylephrine | |
US20060002997A1 (en) | Nitrofurantoin controlled release dosage form | |
EP1556014A1 (en) | Sustained release compositions containing alfuzosin | |
TW201201800A (en) | A pharmaceutical controlled release composition of losartan | |
WO2003030920A9 (en) | An antispasmodic agent spaced drug delivery system | |
EP3439638A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising an atypical antipsychotic agent and method for the preparation thereof | |
US20050032876A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising sumatriptan and metoclopramide, and methods of use thereof | |
KR960000429B1 (ko) | 니트로푸란토인의 경구투여용 서방성/속방성 약제학적 복합 캅셀 | |
CA2463168A1 (en) | An antispasmodic agent spaced drug delivery system | |
US20010036474A1 (en) | Endo-N-(9- methyl-9-azabicyclo[3.3.1] non-3-yl)-1-methyl-1H-indazole-3-carboxamide hydrochloride | |
US20010005722A1 (en) | endo-N-(9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-1-methyl-1h-indazole-3-carboxamide hydrochloride | |
WO2009130712A2 (en) | Controlled release pharmaceutical compositions of trospium |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060926 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061213 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20070904 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20071129 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20080108 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20080418 |