KR20030040538A - 5-ｈｔ3 수용체 길항제를 사용한 메트포르민의 구토작용의 억제 - Google Patents

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Abstract

메트포르민은 많은 환자에서 메트포르민 투여에 연관된 위장 부작용을 억제하기 위하여 5-히드록시트립타민-3 수용체 길항제를 또한 포함하는 약제학적 조성물로서 조제된다.

Description

5-ＨＴ3 수용체 길항제를 사용한 메트포르민의 구토 작용의 억제{INHIBITION OF EMETIC EFFECT OF METFORMIN WITH 5-HT3 RECEPTOR ANTAGONISTS}
메트포르민, 또는 구체적으로 메트포르민 히드로클로라이드는, 비-인슐린-의존성 (타입 Ⅱ) 당뇨병의 취급에 사용되는 경구 항고혈당 약물이다. 메트포르민 히드로클로라이드의 학명은 1,1-디메틸비구아니드 모노히드로클로라이드이고, 이것의 화학식은 다음과 같다.
메트포르민에 연관된 불리한 부작용은 설사, 메스꺼움, 구토, 복부팽만, 고창증 및 식욕부진과 같은 위장 반응의 발생이다. 이들 반응은, 특히 메트포르민 투여의 초기 단계에서, 플라시보-처리된 대상에 비교할 때 대략 30% 정도 더 높은 빈도로 발생한다. 반응은 용량-관련이고, 이들 반응을 제어하는 방법은 용량을 감소시키거나, 용량을 점차적으로 확대하거나, 또는 음식물과 함께 약물을 섭취하는 것을 포함한다. 그러나, 심한 경우 탈수증 및 신장전질소혈증이 발생할 수 있고,메트포르민 치료요법을 받는 많은 대상들은 약물의 사용을 중지하도록 강요된다.
발명의 개요
구토 및 메트포르민의 다른 위장 부작용은 5-히드록시트립타민-3 (5-HT3) 수용체 길항제를 메트포르민과 조합하여 투여함으로써 감소 또는 제거될 수 있다는 것이 현재 발견되었다. 이 공동-투여로서, 메트포르민은 음식물과 함께 약물을 섭취할 필요 없이 많은 환자에 있어 더 높은 투약량으로 투여될 수 있다. 따라서, 환자는 환자 및 그 주위 사람들에게 불쾌한 부작용에 대한 걱정없이 약물을 섭취하는 방식 및 시간 조절에 더 큰 융통성을 적용할 수 있다. 본 발명에 따라서 5-HT3길항제의 사용은 메트포르민 치료요법의 첫번째 주 또는 첫번째 달동안 투여될 때 특히 유용한데, 이는 메스꺼움이 이 시작 기간동안 가장 일반적으로 행해지기 때문이다. 5-HT3길항제의 투여는 환자가 혈당량 조절을 위한 메트포르민의 유효 수준으로 "적정"될 수 있게 하는 용이함을 향상시킨다.
특별히 관심있는 5-HT3길항제는 온단세트론, 그라니세트론, 돌라세트론, 및 트로피세톤이고, 다른 것들은 유사 1H-인돌 또는 1H 인다졸 핵을 가진 분자 구조를 갖는다. 그러나 본 발명으로 성취된 성공은 일반적으로 5-HT3길항제가 이들 부작용을 제어하는 통상적인 목적에 이바지 할 것이라고 가리킨다.
본 발명은 약물 메트포르민 및 그것의 가능한 부작용을 해결한다.
본 발명에서의 사용을 위한 바람직한 5-히드록시트립타민-3 수용체 길항제는화학식:
을 갖는 치환된 1H-인돌로서, 상기 식에서 R1은 H 및 저급 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 구성원이고;
R2및 R3은 결합하여 하기 화학식:
중 하나를 갖는 2가 구조를 형성하는데, 상기 식에서 *는 부착 부위를 나타내고, R4는 N 또는 CH 중 하나이고, R5, R6, 및 R7(이들 중 둘 또는 모두는 동일할 수 있거나 모두가 상이할 수 있음)은 H, 저급 알킬, 시클로알킬, 또는 저급 알케닐이거나, 또는
R2가 N 또는 CH이고, R3은
인데, 상기 식에서 *는 다시 부착 부위를 나타내고, R8은 NH 또는 O이고, R9는 N 또는 CH이고, R10이 저급 2가 알킬이고 R11이 H 또는 저급 알킬이거나, 또는 R10및 R11이 결합하여 저급 3가 알킬 또는 옥소-치환된 저급 3가 알킬을 형성한다.
본 명세서 및 청구범위에 나타난 문구를 정의하는데에 사용된 용어는 전통적인 유기적 명명법에서 사용될 때 갖는 동일한 의미를 갖는다. 따라서, "알킬"은 포화 히드로카르빌기를 표시하며, 비분지 및 분지된 기 모두를 포함한다. 이와 유사하게, "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 포함함으로 인해 불포화인 히드로카르빌기를 표시하며, 이 또한 비분지 및 분지된 기 모두를 포함한다. "저급 알킬" 또는 "저급 알케닐"은 상대적으로 소수 탄소 원자의 알킬 또는 알케닐기를 표시한다. 용어 "옥소-치환된"은 하나 이상의 탄소 원자가 카르보닐기, -C(=O)-의 형태로 산소 원자를 지니는 것을 가리킨다.
위에 나타난 일반 화학식의 범위 내에서, 어떤 구체예가 바람직한데, 그 중에서도 특히 R5, R6, 및 R7(이들 중 둘 또는 모두는 동일할 수 있거나 모두가 상이할 수 있음)은 H 또는 C1-C3알킬이고, R9는 N이고, R10이 C2-C3알킬이고 R11이 H 이거나 R10및 R11이 결합하여 C4-C63가 알킬 또는 옥소-치환된 C4-C63가 알킬을 형성하는 것이 바람직하다. 위에 언급된 4개의 특이적 5-HT3수용체 길항제는 모두 일반화학식의 범위 내에 있다. 이들 화합물 및 본 발명의 범위 내에 있는 다른 5-HT3수용체 길항제의 분자적 구조는 다음과 같다:
온단세트론: 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-원
그라니세트론: 엔도-1-메틸-N-(9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-1H-인다졸-3-카르복사미드
트로피세트론: 엔도-1H-인돌-3-카르보실 산 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일 에스테르
돌라세트론: 1H-인돌-3-카르복시산(2α,6α,8α,9αβ)-옥타히드로-3-옥소-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-8-일 에스테르
아자세트론: (±)-N-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-6-클로로-3,4-디히드로-4-메틸-3-옥소-1,4-벤즈옥사진-8-카르복사미드
알로세트론: 2,3,4,5-테트라히드로-5-메틸-2-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-1H-피리도[4,3-b]인돌-1-원
라모세트론
본 발명에서 사용될 수 있는 다른 5-HT3수용체 길항제는 히드로돌라세트론 (돌라세트론의 활성 대사산물), 3-트로파닐-인돌-3-카르복실레이트 메트요오디드, KB-R6933, GK-128, 메토클로프라미드, LY-278, 584, 및 MDL-72222이다.
용어 "메트포르민"은 메트포르민 및 메트포르민 히드로클로라이드, 및 유사한 치료적 활성을 갖는 치료적 활성 염을 포함하는, 메트포르민의 어떤 다른 형태를 포함하도록 여기에서 사용된다. 메트포르민의 치료적 활성 염의 예는 Timmins 등 (Bristol-Myers Squibb Company)의 미국 특허 제 6,031,004 호 (2000년 2월 29일 특허권 부여)에 개시되고, 이 개시는 참고문헌으로서 여기 수록된다.
본 발명에 따라서 투여되는 메트포르민 및 5-HT3수용체 길항제의 상대량은 발명에 있어서 중요한 것이 아니며, 환자의 과거 병력, 환자의 일반 상태, 투여의 특별한 수단, 및 투약 형태의 타입과 같은 인자에 의존하여 변화할 수 있다. 대부분의 경우, 5-HT3수용체 길항제에 대한 메트포르민의 무게 비율이 약 1:0.0001부터 약 2:1, 바람직하게는 약 1:0.0003부터 약 0.5:1의 범위 내에 있을 때 최고의 결과를 얻을 것이다.
단일 투약 형태에 함유된 메트포르민의 양은 마찬가지로 변화할 수 있고 본발명에서 중요하지 않다. 여기에서 사용될 때 용어 "약제학적 유효량"은 투약 형태가 투여되는 환자 상에 유리한 치료적 효과를 갖는 어떤 양을 표시한다. 최적량은 환자의 상태, 투약 형태의 타입, 및 투약 형태가 지속-방출 또는 즉각-방출 투약 형태인지에 따라 변화할 것이다. 대부분의 경우, 최고의 결과는 약 100 mg부터 약 5000 mg의 메트포르민, 바람직하게는 약 200 mg부터 2000 mg을 함유한 투약 형태로 성취될 것이다.
메트포르민 및 5-HT3수용체 길항제 조합은 본 발명의 실행에서 경구로 투여되고, 투약 형태는 경구 투여에 적합한 어떤 형태도 될 수 있다. 액체 조제물이 사용될 수 있는 반면, 바람직한 조제물은 정제 또는 캡슐이다. 메트포르민 및 5-HT3수용체 길항제 둘 모두는 단일 투약 형태 (즉, 단일 용액, 정제 또는 캡슐), 또는 동시에 또는 연속으로 투여되는 별개의 복용 형태에 포함된다.
메트포르민 및 5-HT3수용체 길항제는 어떤 다양한 경로에서 투약 형태에 통합될 수 있다. 둘 중 하나 또는 둘 모두의 치료제는 예를 들어, 투약 형태가 위로 들어간 순간 실질적으로 즉각적인 위액 내로의 방출을 야기하는 방식과 같은 것에 통합될 수 있다. 대안으로, 둘 중 하나 또는 둘 모두의 치료제는 치료제를 보유한 고체 매트릭스 외부로의 용해 및 확산에 의한, 또는 고체 매트릭스의 느린 침식에 의한 것과 같은, 지속된 방식에서 위액으로의 방출을 야기할 수 있는 방식 등에 통합될 수 있다. 더 나아간 대안은 어느 한 치료제의 부분은 즉각적으로 방출되고 남은 부분은 지속된 방식으로 방출되는 조합이다. 더 나아간 대안, 및 본 발명의실행에서 특히 바람직한 것은, 5-HT3수용체 길항제가 즉각적인 방출 (또는 상대적으로 빠른 방출, 예를 들어 섭취 후 수분 이내)을 제공하는 방식에 통합된 반면 메트포르민은 지속-방출 방식에 통합된 것이다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 일반적으로 메트포르민은, 지속된 (즉, 연속적 및 연장된) 방식에서 위 환경으로 메트포르민을 방출하는 고체 매트릭스에 바람직하게 보유된다.
본 발명에서 사용을 위한 지속된 방출을 제공하는 고체 매트릭스는 어떠한 다양한 형태를 나타낼 수 있다. 한 형태는 기질(군)이 충만되어 있고, 매트릭스로 흡수되는 위액이 기질을 용해시킨 다음 그 용액이 매트릭스 밖으로 확산될 때 용해된 기질을 운반한다는 사실로써 기질(군)을 방출하는 고체 덩어리이다. 또다른 형태는 기질(군)로 충만된 고체 덩어리로서, 이 덩어리 자체가 위액과의 접촉으로 인해 점차 침식되어 침식의 과정에 의해 기질(군)을 방출하는 것이다. 세번째는 삼투 분배 장치로서, 이는 분배되는 기질(군)을 함유한 하나의 구획을 갖는 나눠진 밀폐공간 및 위액이 삼투현상에 의해 출입하는 삼투성 벽을 갖는 또 다른 부분 (또는 동일한 구획의 부분)이다. 장치가 개별적인 구획을 함유할 때, 구획은 신축성 또는 가동성 벽에 의해 분리되고, 출입하는 위액은 분배된 포트 (port)를 통해 기질을 밀폐공간 외부로 강출시킨다. 따라서 기질(군)의 분배는 삼투압에 의해 발생한다. 이러한 일반적 타입의 삼투성 분배 장치의 개시는 미국 특허 제 3,916,899 호 (발명자 Theeuwes, Felix 등, 1975년 11월 4일 특허), 5,340,590 (발명자 Wong, Patrick S.L. 등, 1994년 8월 23일 특허), 및 5,938,654 (발명자, Wong, PatrickS.L. 등, 1999년 8월 17일 특허)에 나타난다. 이들 특허 각각의 개시는 참고문헌으로서 여기 수록된다.
실질적으로 즉시 5-HT3수용체 길항제의 전체 또는 일부를 위액 내로 방출하는 투약 형태에서, 이 즉각적인 방출은 메트포르민을 보유한 매트릭스의 외부에 대부분의, 바람직하게는 모든 길항제를 위치시킴으로써 성취될 수 있다. 이것을 성취하는 한 방법은 메트포르민-함유 매트릭스를 덮은 고체층 또는 고체코팅에 길항제를 통합하는 것이다. 또다른 방법은 메트포르민-함유 매트릭스의 입자를 또한 함유한 캡슐에 분말 형태인 길항제를 첨가하는 것이다.
5-HT3수용체 길항제가 고체층 또는 코팅에 함유될 때, 층 또는 코팅은 바람직하게 위액과의 접촉으로 신속하게 분해되고 그럼으로써 위액 내로 길항제를 방출하는 매트릭스에 보유된 길항제로 구성된다. 사용될 수 있는 필름-형성 매트릭스는 셀룰로오스계, 비닐계, 글리콜계, 아크릴계 및 다른 탄수화물을 포함한다. 셀룰로오스계의 예는 히드록시프로필메티셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 및 미세결정체 셀룰로오스이다. 비닐계의 예는 폴리비닐피롤리돈, 크로스포비돈, 및 폴리비닐 알콜이다. 글리콜계의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드, 소듐 스타치 글리콜레이트 및 폴록사머이다. 아크릴레이트의 예는 디메틸아미노에틸메트아크릴레이트, 메트아크릴산 공폴리머 및 에틸 아크릴레이트-메틸 메트아크릴레이트 공폴리머이다. 다른 탄수화물의 예는 말토덱스트린, 폴리덱스트로오스, 락토오스 및 제인이다. 소듐 스타치 글리콜레이트 및 미세결정 셀룰로오스가 특히 바람직하다.
본 발명의 어떤 구체예에서, 투약 형태는 입자의 형태로 있는 수분-팽윤성 폴리머 매트릭스로서, 이 입자는 경구 투여에 충분할 만큼 소형이고 위액으로부터의 수분의 흡수 후, 영양공급 모드 중의 수시간동안 위 내에서 보유되는 충분한 크기로 신속하게 팽윤한다. 팽윤된 입자는 약물 송달의 원하는 지속기간동안 위 내에서 채류되기에 충분하도록 그들의 크기를 유지하는데, 이 기간은 일반적으로 수시간을 초과한다. 따라서, 메트포르민 및 5-HT3수용체 길항제는 통상적인 고체 매트릭스 내에 보유될 수 있고, 또는 별도의 고체 매트릭스에 보유될 수 있는데, 각각은 단일 정제의 분리된 층, 또는 별개의 정제를 형성한다. 별개의 매트릭스에서 두 성분의 배치는 각 성분에 대하여 상이한 방출 속도 또는 프로파일을 성취하도록 상이한 매트릭스의 사용을 허용한다.
투약 형태가 수분-팽윤성 폴리머인 본 발명의 구체예에서, 비-독성이고, 수분의 흡수 후 치수적으로 비제한된 방식으로 팽윤하고, 통합된 성분의 지속성 방출을 제공하는 어떠한 폴리머가 사용될 수 있다. 이 방식으로 작용하는 폴리머의 예는 셀룰로오스 폴리머 및 이들의 유도체 (예를 들어, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 및 미세결정체 셀룰로오스), 다당류 및 그들의 유도체, 폴리알킬렌 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜, 키토산, 폴리(비닐 알콜), 다당류 고무, 말레산 안히드리드 공폴리머, 폴리(비닐 피롤리돈), 녹말 및 녹말-기초 폴리머, 폴리(2-에틸-2-옥사졸린), 폴리(에틸렌이민), 폴리우레탄 히드로겔, 및 교차연결된 폴리아크릴산 및 그들의 유도체이다. 나아간 예는 선행 문장에 열거된 폴리머의 공폴리머인데, 이는 블럭 공폴리머 및 접목 공폴리머를 포함한다. 공폴리머의 구체적인 예는 PLURONIC® 및 TECTONIC®인데, 이는 BASF Corporation, Chemicals Div., Wyandotte, Michigan, USA로부터 구입가능한 폴리에틸렌 옥시드-폴리프로필렌 옥시드 블럭 공폴리머이다.
용어 "셀룰로오스 폴리머" 및 "셀룰로오스계 폴리머"는 무수글루코오스의 직쇄 폴리머를 표시하도록 여기에 사용된다. 바람직한 셀룰로오스계 폴리머는 예상대로 지연된 방식으로 위장 (GI)관에 최후로 용해되는 알킬-치환 셀룰로오스계 폴리머이다. 바람직한 알킬-치환 셀룰로오스 유도체는 1 내지 3 탄소 원자 각각의 알킬기로 치환된 것들이다. 예는 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 카르복시메틸셀룰로오스이다. 그들의 점도에 있어서, 바람직한 알킬-치환 셀룰로오스의 한 부류는 그 점도가 20℃에서 2% 수용액으로서 약 100 내지 약 110,000 센티포이즈의 범위 내에 있는 것을 포함한다. 또다른 부류는 그 점도가 20℃에서 1% 수용액으로서 약 1,000 내지 약 4,000 센티포이즈의 범위 내에 있는 것을 포함한다. 특히 바람직한 알킬-치환 셀룰로오스는 히드록시에틸셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스이다. 현재 바람직한 히드록시에틸셀룰로오스는 NATRASOL® 250HX NF (National Formulary)로서, Aqualon Company, Wilmington, Delaware, USA로부터 구입가능하다.
본 발명에서 가장 큰 효용성의 폴리알킬렌 옥시드는 위에 알킬-치환 셀룰로오스 폴리머에 대하여 설명된 성질을 갖는 것이다. 특히 바람직한 폴리알킬렌 옥시드는 폴리(에틸렌 옥시드)인데, 이 용어는 비치환된 에틸렌 옥시드의 직쇄 폴리머를 표시하도록 여기에서 사용된다. 물에서 높은 용해도를 갖는 치료제에 있어서, 약 4,000,000 이상의 분자량을 갖는 폴리(에틸렌 옥시드) 폴리머가 바람직하다. 약 4,500,000 내지 약 10,000,000의 범위 내에 있는 분자량을 가진 것들이 더욱 바람직하고, 약 5,000,000 내지 약 8,000,000의 범위 내에 있는 분자량을 가진 것들이 더욱더 바람직하다. 바람직한 폴리(에틸렌 옥시드)는 약 1 x 105내지 약 1 x 107의 범위 내에 있고, 바람직하게는 약 9 x 105내지 약 8 x 106의 범위 내에 있는 중량-평균 분자량을 갖는 것이다.
폴리(에틸렌 옥시드)는 종종 용액에서 그것의 점도에 의해 특성결정된다. 본 발명의 목적에 있어서, 바람직한 점도 범위는 20℃에서 2% 수용액에 대하여 약 50 내지 약 2,000,000 센티포이즈이다. 두 개의 현재 바람직한 폴리(에틸렌 옥시드)는 POLYOX® NF의 WSR Coagulant 등급 (분자량 5백만), 및 WSR 303 등급 (분자량 7백만)으로, 둘 모두는 Union Carbide Chemicals and Plastics Company Inc. (Danbury, Connecticut, USA)의 제품이다. 두 개의 다른 바람직한 폴리(에틸렌 옥시드)는 POLYOX® NF의 WSR 301 등급 (분자량 4백만), 및 WSR N60K 등급 (분자량 2백만)으로, 둘 모두는 Union Carbide Chemicals and Plastics Company Inc. (Danbury, Connecticut, USA)의 제품이다. 낮은 물 용해도의 치료제에 있어서, 매트릭스로부터 치료제의 방출은 매트릭스의 침식에 의해 적어도 일부 성취될 수 있다. 폴리(에틸렌 옥시드) 매트릭스는 더 낮은 분자량 (1,000,000 미만)의 폴리(에틸렌 옥시드)를 포함하여 더 양호하게 침식될 수 있도록 제조될 수 있다. 상이한 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드의 혼합물은 또한 치료제의 물 용해도에 상관없이 사용될 수 있다.
본 발명의 사용에 적합한 다당류 고무는 자연산 및 변형된 (반-합성) 다당류 고무를 모두 포함한다. 예는 덱스트란, 크산 고무, 겔란 고무, 웰란 고무 및 람산 고무이다. 크산 고무가 바람직하다.
가장 큰 활용도의 교차연결된 폴리아크릴산은 그 성질이 상기 설명된 알킬-치환 셀룰로오스 및 폴리알킬렌 옥시드 폴리머와 동일한 것이다. 바람직한 교차연결된 폴리아크릴산은 25℃에서 1% 수용액에 대하여 약 4,000 내지 약 40,000 센티포이즈 범위의 점도를 갖는 것이다. 세 개의 현재 바람직한 예는 CARBOPOL® NF의 등급 971P, 974P 및 934P (BFGoodrich Co., Specialty Polymers and Chemicals Div., Cleveland, Ohio, USA)이다. 나아간 예는 WATER LOCK®로서 공지된 폴리머로, 이는 Grain Processing Corporation (Muscatine, Iowa, USA)으로부터 구입가능한 녹말/-아크릴레이트/-아크릴아미드 공폴리머이다.
이들 폴리머의 친수성 및 수분 팽윤성은 영양공급 모드 동안 도입되었을 때 위에서 채류되는 크기를 성취하기 위하여 수분의 진입으로 인해 매트릭스가 위강에서 크기로 팽윤하는 것을 야기한다. 이러한 특성은 또한 매트릭스가 미끄럽게 되도록 하는데, 이는 연동운동에 대한 저항성을 제공하고 나아가 위에서 그들의 채류를 촉진한다. 매트릭스로부터 메트포르민의 방출 속도는 수분 흡수 속도 및 약물이 팽윤된 폴리머로부터 용해되어 확산되는 속도에 1차적으로 의존하는데, 이는 그 다음으로 입자의 크기 및 매트릭스 내에서의 메트포르민 농도에 관련된다. 위액에서 매우 서서히 용해하는 폴리머를 이용함으로써, 매트릭스는 실질적인 기간에 걸쳐, 많은 경우에서 적어도 90% 및 바람직하게는 100%의 투약 기간에 걸쳐 그것의 물리적 원형을 유지할 것이다. 그 다음 입자는 서서히 용해하거나 분해될 것이다. 대부분의 경우에서, 완전한 용해 또는 분해는 투약 기간 후 10 내지 24 시간 내에 발생할 것임에도 불구하고, 완전한 용해 또는 분해는 의도된 투약 기간이 중지된 후 24 시간 또는 그 이상까지 발생하지 않을 수 있다. 침식가능성 시스템에 있어서, 약물 방출의 주된 기작이 폴리머의 용해를 통한 것일 때, 용해는 2 내지 8 시간 내에 발생할 수 있다.
폴리머 매트릭스를 사용하면, 비-균질성 소산으로도 효과적인 결과를 성취할 수 있음에도 불구하고, 메트포르민은 바람직하게 폴리머 매트릭스에서 균질로 소산된다. 폴리머에 대한 메트포르민의 중량 비율은 중요하지 않으며 변화할 수 있다. 그러나 대부분의 경우에서, 최고의 결과는 메트포르민:폴리머의 중량 비율이 약 1:9 내지 약 9:1, 바람직하게는 약 1:1 내지 약 9:1, 및 가장 바람직하게는 약 4:1 내지 약 9:1의 범위 내에서 얻어질 것이다.
일단 섭취되면 개별적인 입자로 분리될 것임에도 불구하고, 입자는 섭취를 위해 포장된 덩어리 내로 바람직하게 통합된다. 전통적인 방법은 이 방식으로 입자를 통합하는데에 이용될 수 있다. 예를 들어, 입자는 업계에 "경질-충전" 캡슐 및 "연질-탄력" 캡슐로서 공지된 젤라틴 캡슐에 위치될 수 있다. 이들 캡슐의 구성성분 및 형성 방법은 약물 조제 업자들 사이에 공지된다. 캡슐을 섭취한 후 입자가 위에서 신속하게 소산되도록 하기 위해 캡슐화하는 물질은 위액에서 고도의 가용성이어야 한다.
하나의 현재 바람직한 투약 형태는 약물-충만된 폴리머의 두개 또는 세개의 펠릿을 함유한 사이즈 0 젤라틴 캡슐이다. 2-펠릿 캡슐에 있어서, 펠릿은 지름 6 mm, 길이 10.5 mm인 원통형이다. 3-펠릿 캡슐에 있어서, 펠릿은 지름 6 mm, 길이 7 mm인 원통형이다. 두 개의 펠릿을 갖는 사이즈 00 젤라틴 캡슐에 있어서, 펠릿은 지름 7.5 mm 및 길이 11.75 mm인 원통형이다. 세 개의 펠릿을 갖는 사이즈 00 젤라틴 캡슐에 있어서, 펠릿은 지름 7.5 mm 및 길이 4.8 mm인 원통형이다. 이것을 단지 예일 뿐이고; 형태 및 크기는 상당히 변화될 수 있다.
하기 실시예는 예시로서 제공되는 것이고, 본 발명의 범위에서 제한을 부과하는 것으로 의도되지는 않는다.
메스꺼움 및 구토를 유도 또는 억제하기 위한 각각의 효과를 측정하기 위하여 다양한 조합 및 투약으로 메트포르민 및 온단세트론을 두마리의 다 자란 비글 개에 투여하였다. 메트포르민은 속이 빈 카테터를 통하여 개의 위에 직접 투여하였고, 온단세트론은 정맥 내로 투여하였다. 둘 모두를 투여할 때, 메트포르민 투약은 온단세트론 투여의 15분 후에 투여하였다. 개 위장관의 평활근 수축은 스트레인 게이지 포스 전환기로 모니터링하여 역행 거대 수축 (RGCs)을 검출하였다. RGCs 또는 구토가 발생하는 시간을 기록하였다. 구토는 항상 RGCs를 뒤따른 반면,RGCs는 구토 없이 발생할 수도 있어서 일반적으로 메스꺼움의 지표인 것으로 생각된다. 시험의 결과는 하기 표에 나타난다.
표
시험결과
이들 결과는 온단세트론이 메트포르민 투약의 구토제 효과를 억제하는데에 효과적이라는 것을 예증한다.
앞서 말한 것은 예시의 목적에서 1차적으로 제공된다. 본 발명의 요지 및 범위 내에 있을 조제물, 투약, 및 투여 방법의 나아간 변화 및 변형이 당업자에게 분명할 것이다.

Claims (10)

  1. (i) 약제학적 유효량의 메트포르민;
    (ii) 상기 메트포르민에 의해 야기되는 구토증을 억제하는데에 유효한 양의 5-히드록시트립타민-3 수용체 길항제; 및
    (iii) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 5-히드록시트립타민-3 수용체 길항제는 화학식
    을 갖는 치환된 1H-인돌 5-히드록시트립타민이며,
    상기식에서 R1은 H 및 저급 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 구성원이고;
    R2및 R3는 결합하여 다음
    으로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식을 갖는 2가 구조를 형성하는데, 상기 식에서 *는 부착 부위를 표시하고, R4는 N 및 CH로 구성된 군으로부터 선택되는 구성원이고, R5, R6, 및 R7은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 및 저급 알케닐로 구성된 군으로부터 선택되는 구성원이거나; 아니면
    R2는 N 및 CH로 구성된 군으로부터 선택되는 구성원이고, R3은 화학식
    의 구조인데, 상기 식에서 *는 부착 부위를 표시하고, R8은 NH 및 O로 구성된 군으로부터 선택되는 구성원이고, R9는 N 및 CH로 구성된 군으로부터 선택되는 구성원이고,
    R10이 저급 2가 알킬이고 R11이 H 및 저급 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 구성원이거나, 아니면
    R10및 R11이 결합하여 저급 3가 알킬 및 옥소-치환된 저급 3가 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 3가 구조를 형성하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, R5, R6, 및 R7은 독립적으로 H 및 C1-C3알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 구성원이고, R9는 N이고,
    R10이 2가 C2-C3알킬이고 R11이 H이거나, 아니면
    R10및 R11이 결합하여 C4-C63가 알킬 및 옥소-치환된 C4-C63가 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 구조를 형성하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 5-히드록시트립타민-3 수용체 길항제는 온단세트론인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 5-히드록시트립타민-3 수용체 길항제는 돌라세트론인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 5-히드록시트립타민-3 수용체 길항제는 그라니세트론인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 5-히드록시트립타민-3 수용체 길항제는 트로피세트론인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 메트포르민 및 상기 5-히드록시트립타민-3 수용체길항제는 약 1:0.0003 내지 약 0.5:1의 중량비로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 메트포르민은 지속-방출 상태로 상기 조성물에 보유되고 상기 5-히드록시트립타민-3 수용체 길항제는 즉각-방출 상태로 상기 조성물에 보유되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 메트포르민은 지속-방출 정제로 상기 조성물에 보유되고 상기 5-히드록시트립타민-3 수용체 길항제는 상기 정제의 표면 상의 신속-방출 층에 보유되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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