MXPA03003128A - Inhibicion del efecto emetico de la metformina con antagonista del receptor de la 5-ht3. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a la metformina se formula como una composición farmacéutica, que también incluye un antagonista del receptor de la 5-hidroxitriptamina, para suprimir los efectos secundarios gastrointestinales, que se asocian con la administración de la metformina en muchos pacient

Description

INHIBICIÓN DEL EFECTO EMÉTICO DE LA METFORMINA CON ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA 5-HT.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. Campo de la Invención Esta invención se dirige a la droga de metformina y sus posibles efectos secundarios . 2. Descripción de la Técnica Anterior La metformina, o, específicamente, el clorhidrato de metformina, es una droga oral antihiperglucémica , usada en el tratamiento de la diabetes no dependiente de la insulina (Tipo II) . El nombre científico del clorhidrato de la metformina es el de monoclorhidrato de la 1,1-dimetilbiguanida , y tiene una fórmula química de Un efecto secundario desafortunado, asociado con la metformina, es la ocurrencia de reacciones gastro-intestinales adversas, tal como la diarrea, náuseas, vómito, hinchamiento abdominal, flatulencias y anorexia. Estas reacciones ocurren con aproximadamente el 30% de frecuencia mayor cuando se comparan con los sujetos tratados con placebo, particularmente en las etapas de inicio de la administración de la metformina. Las reacciones están relacionadas con las dosis y los métodos de controlar estas reacciones incluyen reducir la dosis, escalar la dosis gradualmente o tomar la droga con los alimentos. Sin embargo, en casos severos, puede ocurrir la deshidratación y la azotemia prerrenal y muchos sujetos sometidos a la terapia de la metformina son forzados a descontinuar el uso de la droga.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto ahora que esa emesis y otros efectos secundarios gastrointestinales de la metformina, se pueden reducir o eliminar administrando el antagonista del receptor de la 5-hidroxitriptamina-3 (5-HT3) , en combinación con la metformina. Con esta co-adrninistración, se puede administrar la metformina en dosis mayores para muchos pacientes, sin la necesidad de tomar la droga con los alimentos. El paciente puede así aplicar mayor flexibilidad en la forma y el tiempo por el cual se tome la droga, sin preocuparse por los efectos secundarios, que son desagradables tanto para el paciente como para las personas en presencia del paciente. El uso de los antagonistas de la 5-HT3, de acuerdo con la invención, es particularmente útil cuando se administra durante la primera semana o el primer mes de la terapia de la metformina, puesto que la náusea es más prevaleciente durante este período inicial . La administración de los antagonistas de la 5-HT3 mejora la facilidad por la cual el paciente puede ser "titulado" a un nivel efectivo de la metformina. para controlar la glucosa en la sangre. Los antagonistas de la 5-HT3 de particular interés son la ondansetrón, granisetrón, dolaaetrón y tropisetrón, y otros que tienen estructuras moleculares con un núcleo de IH-indol o lH-indazol similar. El éxito logrado con la invención, sin embargo, indica que los antagonistas de la 5HT3/ en general, sirven con el propósito común de controlar estos efectos secundarios .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y LAS MODALIDADES PREFERIDAS Antagonistas preferidos del receptor de la 5-hidroxitriptamina-3 , para su empleo en esta invención, son los lH-indoles sustituidos, de la fórmula general: en que R1 es un miembro seleccionado del grupo que consta de H y alquilo inferior, y cualquiera de: R2 y R3 se combina para formar una estructura divalente, que tiene las siguientes fórmulas: donde * denota los sitios de unión, 4 es cualquiera de N ó CH, y R5 , R6 y R7 (dos o más de los cuales pueden ser iguales o pueden ser todos diferentes) son cualquiera de H, alquilo inferior, cicloalquilo o alquenilo inferior, o R2 es N ó CH, y R3 es donde * de nuevo denota el sitio de unión, R es NH 6 0, R9 es N o CH, y cualquiera de R10 es alquilo divalente inferior y R11 es H o alquilo inferior, o R10 y R11 se combinan para formar o un alquilo trivalente inferior o un alquilo trivalente inferior, sustituido por oxo .

Los términos usados en definir las fórmulas que aparecen en esta especificación y en las reivindicaciones, tienen los mismos significados que cuando se usan en la nomenclatura orgánica convencional. Así, el "alquilo" denota un grupo de hidrocarbilo saturado, que incluyen ambos grupos sin ramificar y ramificados. Similarmente , "alquenilo" denota un grupo de hidrocarbilo el cual está insaturado, debido a la inclusión de uno o más enlaces dobles, de nuevo incluyendo grupos tanto sin ramificar como ramificados. "Alquilo inferior" o "alquenilo inferior" denota un grupo alquilo o alquenilo de relativamente pocos átomos de carbono. El término de "sustituido por oxo" indica que uno o m s átomos de carbono llevan un átomo de oxígeno en la forma de un grupo carbonilo, -C(=0)-. Dentro del alcance de la fórmula genérica, mostrada anteriormente, ciertas modalidades se prefieren, notablemente aquéllas en que R5, Rs y R7 (dos o todas las cuales pueden ser iguales o pueden ser todas diferentes) son o H ó alquilo C1-C3, R9 es N, y cualquiera de R10 es alquilo C2-C3 y R11 es H, o R10 y R11 se combinan para formar un alquilo trivalente C4-C6 o un alquilo trivalente C4-C6 sustituido por oxo. Los cuatro antagonistas del receptor de la 5-HT3, antes mencionados, están todos dentro del alcance de la fórmula genérica. Las estructuras moleculares de estos compuestos y otros antagonistas del receptor de la 5-HT3, dentro de esta invención, son como sigue: ondansetrón : 1,2,3, 9 - tetrahidro- 9-metí1 -3 - [ (2-metil-lH-imidazol -l-il)metil] -4H-carbazol -4 -ona granisetrón : endo- 1-metil -N- (9-metil-9-azabiciclo [3.3.1] non-3-il) - indazol -3 -carboxamida tropisetrón: éster de 8-metil-8-azabiciclo [3.2.1] -oct- .3-ilo del ácido endo-lH-indol-3-carbocíclico dolasetrón : ; éster del (2a, 6a, 8a, 9aß) -octahidro- 3 -oxo-2 , 6 metano-2H-quinolizin-8-ilo del ácido lH-indol-3-carboxílico azasetrón : (±)-N-azabiciclo[2.2.2] oct - 3 - il - 6 - cloro- 3 , 4 -dihidro-4 -metil- 3 -oxo- 1 , 4 -benzoxazina- 8 -carboxamida alosetron : 2,3,4, 5 - etrahidro- 5 -metil -2 - [ (5 -metil-imidazol-4-il)metil]-lH-pirido[4,3-b] indol - 1-ona ramosetrón Otros antagonistas del receptor de la 5-HT3 que se pueden usar en la práctica de esta invención son el hidrodolasetrón (un metabolito activo del dolasetrón) , metyoduro de 3-tropanil-indol-3 -carboxilato, KB-R5933, GK-128, metoclopramida, LY-278,584 y MDL-72222. El término de "metformina" se usa aquí para incluir tanto la metformina como el clorhidrato de metformina, y cualquier otras formas de la metformina, que incluyen las sales activas terapéuticamente, que tienen una actividad terapéutica similar. Ejemplos de sales activas terapéuticamente de la metformina se describen por Timmins et al. (Bristol-Myers Squibb Company) , patente de los Estados Unidos de América No. 6,031,004, expedida el 29 de febrero del 2000, cuya descripción se incorpora aquí como referencia.

Las cantidades relativas de la metformina y el antagonista del receptor de la 5-HT3, que se van a administrar, de acuerdo con la invención, no son críticas en la invención y pueden variar dependiendo de tales factores como la historia pasada del paciente, la condición general del paciente, el medio particular de administración y el tipo de forma de dosis. En la mayoría de los casos, se pueden obtener mejores resultados cuando la relación en peso de la metformina al antagonista receptor de la 5-HT3, está dentro del intervalo de aproximadamente 1 : 0.0001 hasta aproximadamente 2:1, preferiblemente de alrededor de 1:0.0003 hasta alrededor de 0.5:1. La cantidad de la metformina contenida en una sola forma de dosis puede variar similarmente y no es crítica en la invención. El término de "cantidad efectiva farmacéuticamente" según se usa aquí, denota cualquier cantidad que tenga un efecto terapéutico benéfico en el paciente al cual se administra la forma de dosis. Las cantidades óptimas variarán con la condición del paciente, el tipo de forma de dosis y si esta forma de dosis es una forma de liberación sostenida o de liberación inmediata. En la mayoría de los casos, se lograrán mejores resultados con formas de dosis que contienen aproximadamente 100 hasta 5000 mg de metformina, preferiblemente de alrededor de 200 hasta 2000 mg .

La combinación de la metformina y el antagonista del receptor de la 5-HT3 se administraron oralmente en la práctica de esta invención, y la forma de dosis puede ser cualquier forma que sea adecuada para la administración oral. Mientras las formulaciones líquidas se pueden usar, las formulaciones preferidas son las tabletas o las cápsulas. La metformina y el antagonista del receptor de la 5-HT3, pueden ambos estar incluidos en una sola forma de dosis (es decir, una solución, tableta o cápsula sencilla) o en formas de dosis separadas, administradas simultáneamente o en sucesión. La metformina y los antagonistas del receptor de la 5-HT3 pueden ser incorporados en las formas de dosis en cualquiera de varias maneras. Cualquiera o ambos agentes pueden, por ejemplo, ser incorporados de tal manera que se cause la liberación sustancialmente inmediata en el fluido gástrico, tan pronto como la forma de dosis entra al estómago. Alternativamente, cualquiera o ambos agentes pueden ser incorporados en tal manera como para causar la liberación en el fluido gástrico en una manera sostenida, tal como por disolución y difusión fuera de una matriz sólida, en la cual se retiene el agente, o por la erosión lenta de la matriz sólida. Aún otra alternativa es una combinación, por la cual una porción de cualquier agente es liberada inmediatamente y el resto se libera en una manera sostenida. Aún otra alternativa más y la cual es particularmente preferida en la práctica de esta invención, es aquélla en la cual la met formina se incorpora en una manera de liberación sostenida, mientras el antagonista receptor de la 5-HT3 se incorpora en una manera que suministra la liberación inmediata (o la liberación relativamente rápida, tal como dentro de unos cuantos minutos de la ingestión) . En modalidades preferidas de la invención, en general, la metformina se retiene preferiblemente en una matriz sólida que libera la metformina al ambiente gástrico, en una manera sostenida (es decir, continua y prolongada) . Matrices sólidas que suministran la liberación sostenida para su uso en esta invención, pueden asumir cualquiera de varias formas. Una forma es una masa sólida impregnada con la8s) sustancia (s) y la liberación de la(s) sustancia (s) o por virtud del hecho que el fluido gástrico disuelve la sustancia al ser absorbida por la matriz y luego lleva la sustancia disuelta con él conforme la solución se difunde fuera de la matriz. Otra es una masa sólida impregnada con las sustancias, la propia masa siendo susceptible a la erosión, gradualmente al contacto con el fluido gástrico, y libera las sustancias por el proceso de erosión. Una tercera es un dispositivo de distribución osmótico, el cual es un recinto con compartimientos, con un compartimiento conteniendo las sustancias que se van a distribuir y otro 0(0 parte del mismo compartimiento) que tiene una pared permeable, a través de la cual el fluido gástrico entra por ósmosis. Cuando el dispositivo contiene compartimientos individuales, estos compartimientos son separados por una pared flexible o móvil y el fluido gástrico que entra fuerza la sustancia fuera del recinto, a través de la puerta de distribución. La distribución de las sustancias ocurre así por la presión osmótica. Las descripciones de los dispositivos de distribución osmóticos de este tipo general, se encuentran en las patentes de los Estados Unidos de América Nos. 3,916,899 (inventores: Theeuwes Félix, et el. expedida el 4 de noviembre de 1975), 5,340,590 (inventores: Wong, Patrick S. L. , et al., expedida el 23 de agosto de 1994) y 5,938,654 (inventores: Wong, Patrick S.L. et al., expedida el 17 de agosto de 1999). Las descripciones de estas patentes se incorporan aquí como referencia . Las formas de dosis que liberan el antagonista receptor de la 5-HT3, en total o en parte, sustancialmente en forma inmediata en el fluido gástrico, esta liberación inmediata puede ser lograda colocando la mayoría, y preferiblemente todo, el antagonista fuera de la matrÍ2, que retiene la metformina. Una forma de lograr esto es por la incorporación del antagonista en una capa sólida o recubrimiento sólido, sobre la matriz que contiene la metformina. Otra manera es agregando el antagonista en forma de polvo a una cápsula, que también contiene las partículas de la matriz que incluye la metformina. Cuando el antagonista receptor de la 5-HT3 está contenido en una capa o recubrimiento sólido, esta capa o recubrimiento consiste preferiblemente del antagonista retenido en una matriz, que se desintegra rápidamente al contacto con el fluido gástrico y así libera el antagonista en el fluido. Las matrices que forman la película, que se pueden usar, incluyen los celulósicos, vinilos, glicoles, acrílieos y otros carbohidratos. Ejemplos de celulósicos son la hidroxipropilmetilcelulosa , hidroxipropilcelulosa , hidroxietilcelulos , carboximetilcelulosa , etil -celulosa y la celulosa microcristalina . Ejemplos de vinilos son la polivinilpirrolidona, crospovidona y alcohol polivinílico . Ejemplos de glicoles son los polietilen-glicoles , óxidos de polietileno, glicolato de almidón de sodio y los poloxámeros. Ejemplos de acrilatos son el metacrilato de dimetílaminoetilo , copolímeros del ácido metacrílico y copolímeros de metacrilato de metilo y acrilato de etilo. Ejemplos de otros carbohidratos son la maltodextrinas , polidextrosa, lactosa y zeina. El glicolato de almidón de sodio y la celulosa microcristalina son particularmente preferidos.

En ciertas modalidades de esta invención, la forma de dosis es una matriz de polímero que se puede hinchar en agua, la cual está en la forma de partículas que son suficientemente pequeñas para la administración oral y aún se hinchan rápidamente en la inhibición del agua desde el fluido gástrico, a un tamaño suficientemente grande que ellos aún se retienen en el estómago durante varias horas en el modo de alimentación. Las partículas hinchadas mantienen su tamaño suficientemente grande para retenerse en el estómago por la duración deseada de la entrega de la droga, que es generalmente mayor de siete horas . La metformina y el antagonista receptor de la 5HT3/ pueden así ser ambos retenidos en una matriz sólida común, o ellos pueden ser retenidos en matrices sólidas separadas, cada una formando una capa distinta de una sola tableta o tabletas separas. La colocación de los dos componentes en matrices separadas permite el empleo de diferentes matrices para lograr diferentes regímenes o perfiles de liberación para cada componente . En esas modalidades de la invención en las cuales la forma de dosis es un polímero que se puede hinchar en agua, cualquier polímero no tóxico, que se hinche de una manera dimensionalmente sin restringir en absorción de agua, y que suministra una liberación sostenida de un ingrediente incorporado, se puede usar. Ejemplos de polímeros que funcionen de esta manera son los polímeros de celulosa y sus derivados (tal como, por ejemplo, la hidroxietilcelulosa , hidroxipropilcelulosa , carboximetilcelulosa y celulosa mícrocristalina, polisacáridos y sus derivados, óxidos de polialquileno, polietilen-glicoles , quitosán, poli (alcohol vinílico) , gomas de polisacáridos, copolímeros de anhídrido maléico, poli (vinil-pirrolidonas) , almidón y polímeros basados en almidón, poli ( 2 -etil -2 -oxazolina) , poli (etilenimina) , hidrogeles de poliuretano y ácidos poliacrílieos entrelazados y sus derivados. Ejemplos ulteriores son los copolímeros de los polímeros listados el párrafo precedente, que incluyen los copolímeros de bloque y los polímeros injertados. Ejemplos específicos de copolímeros son el PLURONIC® y TECTONIC®, que son copolímeros de bloque de óxido de polietileno y óxido de polipropileno, disponibles de BASF Corporation Chemicals Div. Wyandone, Michigan, E.U.A. Los términos de "polímero de celulosa" y "polímero celulósico", se usan aquí para denotar polímeros lineales de glucosa anhidra. Polímeros celulósicos preferidos son los polímeros celulósicos sustituidos por alquilo, que finalmente se disuelven en el tracto gastrointestinal (GI) en una manera retardada pronosticable . Los derivados de celulosa sustituidos con alquilo preferidos son aquéllos sustituidos con grupos de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono cada cual. Ejemplos son la metilcelulosa , hidroximetilcelulosa , hidroxietilcelulosa, hidroxipropil -celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa . En términos de sus viscosidades, una clase de celulosas sustituidas por alquilo incluyen aquéllas cuya viscosidad está dentro del intervalo de 100 hasta 110,000 centipoises, como una solución acuosa al 2%, a 20°C. Otra clase incluyen aquéllos cuya viscosidad está dentro del intervalo de aproximadamente 1,000 a 4,000 centipoises, como una solución acuosa del 1%, hasta el 20°C. Celulosas sustituidas por alquilo, particularmente preferidas, son la hidroxietilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Una hidroxietilcelulosa preferida es el NATRAZOL ® 250HX NF (Formulario Nacional) , disponible de Aqualon Company, Wilmington, Delaware, E.U.A. Los óxidos de polialquileno de mayor utilidad en esta invención, son aquéllos que tienen las propiedades antes descritas para los polímeros de celulosa sustituidos por alquilo. Un óxido de polialquileno particularmente preferido es el poli (óxido de etileno) , este término se usa aquí para denotar un polímero lineal de óxido de etileno no sustituido. Para agentes que tienen una alta solubilidad en agua, los polímeros de poli (óxido de etileno) que tienen pesos moleculares de aproximadamente 4,000,000 y mayores son preferidos. Más preferidos son aquéllos con pesos moleculares dentro del intervalo de alrededor de 4,5000,000 hasta 10,000,000 y aún más preferidos son los polímeros con pesos moleculares dentro del intervalo de aproximadamente 5,000,000 hasta 8,000,000. Los poli (óxidos de etileno) preferidos son aquéllos con un peso molecular promedio ponderal dentro del intervalo de aproximadamente 1 x 105 hasta alrededor de 1 x 107, y preferiblemente dentro del intervalo de aproximadamen e 9 x 105 hasta 8 x 106' Los poli (óxido de etileno) se caracterizan a menudo por su viscosidad en solución. Para fines de la invención, un intervalo de viscosidad preferido es de aproximadamente 50 hasta 2,000,000 centipoises para una solución acuosa al 2%, a 20°C. Dos poli (óxido de etilenos) presentemente preferidos son el POLYOX® NF, grado WSR Coagulante, peso molecular de 5 millones y grado WSR 303, peso molecular de 7 millones, ambos productos de Union Carbide Chemical and Plastics Company Inc. de Danbury, Connecticut, E.U.A. Dos otros poli (óxidos de etileno) preferidos son el POLYOX®NF, grado WSR 301, peso molecular de 4 millones, y grado WSR N60K, peso molecular de 2 millones. ambos productos de Union Carbide Chemicals and Plastics Company Inc., de Danbury, Connecticut, E.U.A. Para agentes de baja solubilidad en agua, la liberación del agente de la matriz se puede lograr, al menos en parte, por erosión de la matriz. Las matrices de poli (óxidos de etileno) pueden ser hechas más corrosibles por la inclusión del poli (óxido de etileno) de un peso molecular menor (menor de 1,000,000) . Las mezclas de óxidos de polietileno de diferentes pesos moleculares pueden también ser usadas independientemente de la solubilidad en agua del agente. Las gomas de polisacáridos , adecuadas para el uso en esta invención, incluyen las gomas de polisacáridos tanto naturales como modificadas (semi-sintéticas) . Ejemplos son el dextrano, goma de xantano, goma de gelan, goma de welan y goma de ramsan. Se prefiere la goma de xantano. Los ácidos poliacrílicos entrelazados de utilidad mayor son aquéllos cuyas propiedades son las mismas a las descritas anteriormente para la celulosa sustituida por alquilo y los polímeros de óxido de pol ialquileno . Los ácidos poliacrílicos entrelazados preferidos son aquéllos con una viscosidad que varía de aproximadamente 4,000 a 40,000 centipoises para una solución acuosa al 1%, a 25°C. Tres ejemplos, presentemente preferidos, con el CARBOPOL® NF grados 971P,974P y 934P (BF Goodrich Co . , Specialty Polymers and Chemicals Div. , Cleveland, Ohio, E.U.A) . Ejemplos ulteriores son los polímeros conocidos como WATER LOCK®, que son copolímeros de almidón/ -acrilatos/ -acrilamída, disponibles de Grain Procesing Corporation, uscatine, Iowa, E.U.A.

La capacidad hidrófila y la capacidad de hmchamiento en agua de estos polímeros causa que las matrices se hinchen en tamaño en la cavidad gástrica, debido al ingreso del agua, con el fin de lograr un tamaño que será retenido en el estómago, cuando se introduce en el modo de alimento. Estas cualidades también causan que las matrices lleguen a ser deslizantes, lo cual suministra resistencia a la peristalsis y promueve además su retención en el estómago. El régimen de liberación de la metformina desde la matriz será primariamente dependiente del régimen del embebido del agua y el régimen al cual la droga se disuelve y difunde desde el polímero hinchado, lo cual, a su vez, se relaciona con el tamaño de las partículas y la concentración de la metformina en la matriz. Usando polímeros que se disuelvan muy lentamente en el fluido gástrico, la matriz permanecerá en su integridad física sobre un período de tiempo sustancial, en muchos casos al menos del 90% y preferiblemente el 100% del período de la dosis. Las partículas luego se disolverán o descompondrán lentamente. La disolución o descomposición completa puede no ocurrir hasta 24 horas o más después que cesa el período de dosificación intentado, aunque, en muchos casos, la disolución o descomposición completas ocurrirán dentro de 10 a 24 horas, después el período de dosificación. Para sistemas susceptibles a la corrosión, donde el mecanismo principal de la liberación de la droga es a través de la disolución del polímero, esta disolución puede ocurrir dentro de 2 a 8 horas. Cuando se usa una matriz polimérica, la metformina se dispersa preferiblemente en forma homogénea en la matriz polimérica, aunque resultados efectivos pueden también ser logrados con una distribución no homogénea. La relación en peso de la metformina al polímero no es crítica y puede variar. Sin embargo, en muchos casos, mejores resultados serán obtenidos con una relación en peso del polímero de la metformina dentro del intervalo de aproximadamente 1 : 9 hasta 9:1, preferiblemente alrededor de 1:1 hasta 9:1 y más preferiblemente alrededor de 4:1 hasta 9:1. Las partículas son consolidadas preferiblemente en una masa empacada para la ingestión, aún cuando ellas se separen en partículas individuales una vez ingeridas Se pueden usar métodos convencionales para consolidar las partículas de esta manera. Por ejemplo, las partículas se pueden colocar en cápsulas de gelatina, conocidas en el arte como cápsulas de "llenado duro" y cápsulas "elásticas suaves". Las composiciones de estas cápsulas y los procedimientos de su formación se conocen entre los expertos en las formulaciones de drogas. El material de encapsulado debe ser altamente soluble en el fluido gástrico así que las partículas se dispersan rápidamente en el estómago después de ingerir la cápsula. Una forma de dosis presentemente preferida es una cápsula de gelatina de tamaño 0, que contiene dos o tres pellas del polímero impregnado con droga. Para las cápsulas de dos pellas, estas pellas son de configuración cilindrica, de 6 mm de diámetro y 10.5 mm de longitud. Para las cápsulas de tres pellas, estas pellas son de nuevo de configuración cilindrica, de 6 mm de diámetro y 7 mm de longitud. Para una cápsula de gelatina de tamaño 00, en la cápsula de dos pellas, ellas son cilindricas, de 7.5 mm de diámetro y 11.75 mm de longitud. Para una cápsula de gelatina de tamaño 00 con tres pellas, estas pellas son cilindricas, de 7.5 mm de diámetro y 4.8 mm de longitud. Estos son meramente ejemplos; las configuraciones y tamaños pueden variar considerablemente . Se ofrecen los siguientes ejemplos en forma de ilustración y no intentan imponer límites en el alcance de la invención EJEMPLOS Dos perros pachones adultos se administraron con metformina y ondansetrón, en varias combinaciones y dosis, para determinar los efectos de cada una, en términos de inducir o suprimir nauseas y vómitos. La metformina se administró directamente a los estómagos de los perros por medio de catéteres antrales, y el ondansetrón se administró intravenosamente. Cuando ambos se administraron, la dosis de metformina se administró quince minutos después del ondansetrón. Las contracciones de los músculos lisos de los tractos gastrointestinales de los perros se vigilaron con transductores de fuerzas de calibrador de tensiones, para permitir la detección de las contracciones gigantes retrógradas (RGC) . Los tiempos en que cualquier RGC o vómitos ocurrieron se registraron. El vómito es siempre precedido por las RGC, mientras estas RGC pueden también variar sin vomitar y se piensa son generalmente indicaciones de náuseas. Los resultados de las pruebas se muestran en la siguiente tabla.

TABLA Resultados de Prueba Perro Prueba No. Dosis de Dosis de Ondansetrón Metformina Observaciones (mg/kg) (mg/kg( 1 ninguna 25 Las RGC solas ocurrieron a los 58 y 75 minutos, después de la administración de la A metformina; las RGC seguidas por el vómito, ocurrieron a los 91 , 99, 106,5 y 109.5 minutos 2 0.15 25 Una RGC y vómito ocurrió a los 179 minutos después de la administración de la metformina. 3 0.15 25 No ocurrió ninguna RGC ni vómito 1 ninguna 25 Una RGC ocurrió a los 79 minutos después de la administración de la metformina, no ocurrió vómito. 2 ninguna 50 Ocurrieron las RGC y vómitos a los 80 y 106 minutos, después B de la administración de la metformina. 3 0.15 50 No ocurrió ninguna TGC ni vómito 4 0.15 50 No ocurrió ninguna TGC ni vómito Estos resultados demuestran que el ondansetrón es efectivo en suprimir los efectos eméticos de una dosis de metformin . Lo anterior se ofreció primariamente para fines de ilustración. Variaciones y modificaciones ulteriores de las ormulaciones, dosis y métodos de administración, que aún se encuentran dentro del espíritu y ámbito de la invención, serán evidentes fácilmente a los expertos en la materia.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica, la cual comprende : i) una cantidad efectiva, farmacéuticamente, de la met ormína; ii) un antagonista del receptor de la 5- idroxitriptamina-3 , en una cantidad efectiva en suprimir la emesis, que, de otra manera, sería causada por la metformina; y iii) un portador aceptable farmacéuticamente.
2. 2. Una composición farmacéutica, de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual dicho antagonista del receptor de la 5-hidroxitriptamina-3 es una lH-indol-5-hidroxitriptamina sustituida, de la fórmula: en la cual R1 es un miembro seleccionado del grupo que consta de H y alquilo inferior, y cualquiera de R2 y R3 se combinan para formar una estructura divalente, que tiene una fórmula seleccionada del grupo que consta de: donde * denota los sitios de unión, R4 es cualquiera de N ó CH, y RE, R6 y R7 son miembros independientes seleccionados del grupo que consta de H, alquilo inferior, cicloalquilo o alquenilo inferior, o R2 es un miembro seleccionado del grupo que consta de N ó CH, y R3 es una estructura de la fórmula: donde * denota el sitio de unión, R8 es NH ó 0, 9 es un miembro seleccionado del grupo de N ó CH, y cualquiera de R10 y R11 se combinan para formar una estructura trivalente, seleccionada del grupo que consta de alquilo trivalente inferior y alquilo trivalente inferior, sustituido por oxo .
3. 3. Una composición farmacéutica, de acuerdo con la reivindicación 2, en la cual R5 , R6 y R7 son miembros independientes, seleccionados del grupo que consta de H y alquilo C±-C3, R9 es N y cualquiera de R10 es un alquilo C2-C3 divalente y R11 es H o R10 y R11 se combinan para formar una estructura seleccionada del grupo que consta de alquilo trivalente C4-C6, y alquilo trivalente C4-C4, sustituido por oxo.
4. 4. Una composición armacéutica, de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual dicho antagonista del receptor de la 5 -hidroxitriptamina- 3 es el ondansetrón.
5. 5. Una composición farmacéutica, de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual dicho antagonista receptor de la 5-hidroxitriptamina-3 es el dolasetrón.
6. 6. Una composición farmacéutica, de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual dicho antagonista receptor de la 5 -hidroxitriptamina-3 es el granisetrón.
7. 7. Una composición f rmacéutica, de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual dicho antagonista receptor de la 5-hidroxitriptamina-3 es el tropisetrón.
8. 8. Una composición f rmacéutica, de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual dicha metformina y dicho antagonista receptor de la 5 -hidroxitriptamina están presentes en una relación en peso de aproximadamente 1:0.0003 hasta aproximadamente 0.5:1.
9. 9. Una composición farmacéutica, de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual dicha metformina se retiene en la composición en una condición de liberación sostenida y dicho antagonista del receptor de la 5-hidroxitriptamina-3 se retiene en la composición en una condición de liberación inmediata.
10. 10. Una composición farmacéutica, de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual dicha metformina se retiene en la composición en una tableta de liberación sostenida y dicho antagonista del receptor de la 5-hidroxitriptamina se