ES2251516T3 - Inhibicion del efecto emetico de metformina con antagonistas del receptor de 5-ht3. - Google Patents
Inhibicion del efecto emetico de metformina con antagonistas del receptor de 5-ht3.Info
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad farmacéuticamente eficaz de metformina; (ii) un antagonista del receptor de 5-hidroxitriptamina-3 seleccionado del grupo que consiste en ondansetrona, dolasetrona, granisetrona y tropisetrona, en una cantidad eficaz para suprimir la emesis que de otro modo estaría provocada por dicha metformina; y (iii) un portador farmacéuticamente aceptable.
Description
Inhibición del efecto emético de metformina con
antagonistas del receptor de 5-HT_{3}.
Esta invención se dirige al fármaco metformina y
a sus posibles efectos secundarios.
La metformina, o específicamente el hidrocloruro
de metformina, es un fármaco antihiperglicémico oral usado en el
tratamiento de la diabetes no insulinodependiente (Tipo II). El
nombre científico del hidrocloruro de metformina es
monohidrocloruro de 1,1-dimetilbiguanida y su
fórmula química es
Un efecto secundario desafortunado asociado con
la metformina es la presencia de reacciones gastrointestinales
tales como diarrea, náuseas, vómitos, hinchazón abdominal,
flatulencias y anorexia. Estas reacciones se producen con una
frecuencia aproximadamente 30 veces mayor cuando se comparan con
sujetos tratados con placebo, particularmente en las fases de
inicio de la administración de metformina. Las reacciones están
relacionadas con la dosis y métodos para controlar estas reacciones
incluyen reducir la dosis, aumentar a escala la dosis gradualmente
o tomar el fármaco con las comidas. Sin embargo, en casos graves,
puede producirse deshidratación y azotemia prerrenal y muchos
sujetos que están sometidos a terapia con metformina son forzados a
interrumpir su uso del fármaco.
Se ha descubierto ahora que la emesis y otros
efectos secundarios gastrointestinales de la metformina pueden
reducirse o eliminarse al administrar un antagonista del receptor de
5-hidroxitriptamina-3
(5-HT_{3}) en combinación con la metformina. Con
esta coadministración, la metformina puede administrarse en dosis
superiores para muchos pacientes sin la necesidad de tomar el
fármaco con las comidas. El paciente puede aplicar así mayor
flexibilidad en la manera y el tiempo en el que se toma el fármaco
sin preocuparse acerca de los efectos secundarios que son
desagradables tanto para el paciente como para los que están en
presencia del paciente. El uso de antagonistas de
5-HT_{3} de acuerdo con esta invención es
particularmente útil cuando se administran durante la primera
semana o el primer mes de terapia con metformina, ya que las
náuseas son más relevantes durante este período inicial. La
administración de antagonistas de 5-HT_{3} mejora
la facilidad con la que el paciente puede ser "valorado" hasta
un nivel eficaz de metformina para controlar la glucosa en
sangre.
Los antagonistas de 5-HT_{3} de
particular interés son ondansetrona, granisetrona, dolasetrona y
tropisetrona, y otros que tienen estructuras moleculares con un
núcleo de 1H-indol o 1H-indazol
similar. Sin embargo, el éxito alcanzado con esta invención indica
que los antagonistas de 5-HT_{3} en general
servirán para el propósito común de controlar estos efectos
secundarios.
Antagonistas del receptor de
5-hidroxitriptamina-3 preferidos
para usar en esta invención son 1H-indoles
sustituidos que tienen la fórmula genérica
en la que R^{1} es un miembro
seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo inferior,
y
R^{2} y R^{3} están combinados para formar
una estructura divalente que tiene una de las siguientes
fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde * indica sitios de unión, R^{4} es N o CH, y R^{5}, R^{6} y R^{7} (dos o la totalidad de los cuales pueden ser iguales o ser todos diferentes) son H, alquilo inferior, cicloalquilo o alquenilo inferior, o
R^{2} es N o CH y R^{3} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde * indica de nuevo el sitio de unión, R^{8} es NH u O, R^{9} es N o CH y R^{10} es alquilo divalente inferior y R^{11} es H o alquilo inferior, o R^{10} y R^{11} están combinados para formar alquilo trivalente inferior o alquilo trivalente inferior sustituido con oxo.
Los términos usados al definir las fórmulas que
aparecen en esta memoria descriptiva y las reivindicaciones tienen
los mismos significados que tienen cuando se usan en la nomenclatura
orgánica convencional. Así, "alquilo" indica un grupo
hidrocarbilo saturado, incluyendo grupos tanto no ramificados como
ramificados. De forma similar, "alquenilo" indica un grupo
hidrocarbilo que está insaturado debido a su inclusión de uno o más
dobles enlaces, incluyendo de nuevo grupos tanto no ramificados
como ramificados. "Alquilo inferior" o "alquenilo
inferior" indica un grupo alquilo o alquenilo de relativamente
pocos átomos de carbono. El término "sustituido con oxo"
indica que uno o más átomos de carbono tienen un átomo de oxígeno en
la forma de un grupo carbonilo, -C(=O)-.
Dentro del alcance de la fórmula genérica
mostrada anteriormente, se prefieren ciertas realizaciones,
notablemente aquellas en las que R^{5}, R^{6} y R^{7} (todos
o la totalidad de los cuales pueden ser iguales o pueden ser todos
diferentes) son H o alquilo C_{1}-C_{3}, R^{9}
es N y R^{10} es alquilo C_{2}-C_{3}
divalente y R^{11} es H o R^{10} y R^{11} están combinados
para formar alquilo trivalente C_{4}-C_{6} o
alquilo trivalente C_{4}-C_{6} sustituido con
oxo. Los cuatro antagonistas del receptor de
5-HT_{3} específicos mencionados anteriormente
están todos dentro del alcance de la fórmula genérica. Las
estructuras moleculares de estos compuestos y otros antagonistas
del receptor de 5-HT_{3} dentro del alcance de
esta invención son como sigue:
\newpage
ondansetrona:
1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-carbazol-4-ona
\vskip1.000000\baselineskip
granisetrona:
endo-1-metil-N-(9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida
\vskip1.000000\baselineskip
dolasetrona: éster
(2\alpha,6\alpha,8\alpha,9\alpha\beta)-octahidro-3-oxo-2,6-metano-2H-quinolizin-8-ílico
de ácido
1H-indol-3-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
azasetrona:
(\pm)-N-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-6-cloro-3,4-dihidro-4-metil-3-oxo-1,4-benzoxazin-8-carboxamida
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
alosetrona:
2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-2-[(5-metil-1H-imidazol-4-il)metil]-1H-pirido[4,3-b]indol-1-ona
ramosetrona
Otros antagonistas del receptor de
5-HT_{3} que pueden usarse en la práctica de esta
invención son hidrodolasetrona (un metabolito activo de la
dolasetrona), metyoduro de 3-carboxilato de
3-tropanilindol, KB-R6933,
GK-128, metoclopramida, LY-278.584
y MDL-72222.
El término "metformina" se usa aquí para
incluir tanto metformina como hidrocloruro de metformina, y
cualesquiera otras formas de metformina, incluyendo sales
terapéuticamente activas, que tengan una actividad terapéutica
similar. Ejemplos de sales terapéuticamente activas de metformina se
describen en Timmins y otros (Bristol-Myers Squibb
Company), Patente de Estados Unidos Nº 6.031.004, presentada el 29
de febrero de 2000, cuya descripción se incorpora aquí mediante
referencia.
La cantidad de metformina contenida en una forma
de dosificación simple puede variar asimismo y no es crítica para
la invención. El término "cantidad farmacéuticamente eficaz",
según se usa aquí, indica cualquier cantidad que tenga un efecto
terapéutico beneficioso sobre el paciente al que se administra la
forma de dosificación. Las cantidades óptimas pueden variar con el
estado del paciente, el tipo de forma de dosificación y si la
forma de dosificación es una forma de dosificación de liberación
sostenida o liberación inmediata. En la mayoría de los casos, los
mejores resultados se alcanzarán con formas de dosificación que
contienen de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 5000 mg de
metformina, preferiblemente de aproximadamente 200 mg a
aproximadamente 2000 mg.
La combinación de metformina y antagonistas del
receptor de 5-HT_{3} se administra oralmente en
la práctica de esta invención y la forma de dosificación puede ser
cualquier forma que sea adecuada para la administración oral.
Aunque pueden usarse formulaciones líquidas, las formulaciones
preferidas son tabletas o cápsulas. La metformina y el antagonista
del receptor de 5-HT_{3} pueden incluirse ambos en
una sola forma de dosificación (es decir, una solución, tableta o
cápsula simple) o formas de dosificación separadas administradas
simultáneamente o sucesivamente.
La metformina y los antagonistas del receptor de
5-HT_{3} pueden incorporarse en las formas de
dosificación en cualquiera de diversos modos. Cualquiera o ambos
agentes pueden incorporarse por ejemplo de tal manera que
provoquen la liberación sustancialmente inmediata en el fluido
gástrico tan pronto como la forma de dosificación entre en el
estómago. Alternativamente, cualquiera o ambos agentes pueden
incorporarse de tal manera que se provoque la liberación en el
fluido gástrico de una manera sostenida, tal como mediante
disolución y difusión fuera de una matriz sólida en la que está
retenido el agente, o mediante erosión lenta de la matriz sólida.
Una alternativa adicional más es una combinación por la que una
porción de cualquier agente se libera inmediatamente y el resto se
libera de una manera sostenida. Una alternativa adicional más, y
una que se prefiere particularmente en la práctica de esta
invención, es una en la que la metformina se incorpora en una
manera de liberación sostenida mientras que el antagonista del
receptor de 5-HT_{3} se incorpora de una manera
que proporciona una liberación inmediata (o una liberación
relativamente rápida, tal como en unos pocos minutos después de la
ingestión). En realizaciones preferidas de la invención en general,
la metformina es retenida preferiblemente en una matriz sólida que
libera la metformina al entorno gástrico de una manera sostenida
(es decir, continua y prolongada).
Las matrices sólidas que proporcionan liberación
sostenida para usar en esta invención pueden asumir cualquiera de
diversas formas. Una forma es una masa sólida impregnada con la
sustancia o las sustancias y que libera la sustancia o las
sustancias en virtud del hecho de que el fluido gástrico disuelve
la sustancia al ser absorbido por la matriz y a continuación aporta
la sustancia disuelta con él a media que la solución se difunde de
la matriz. Otra es una masa sólida impregnada con la sustancia o
las sustancias, siendo la propia masa gradualmente erosionable al
entrar en contacto con fluido gástrico y liberando la sustancia o
las sustancias mediante el proceso de erosión. Una tercera es un
dispositivo de aporte osmótico, que es una envuelta compartimentada
con un compartimento que contiene la sustancia o las sustancias que
han de aportarse y otro (o parte del mismo compartimento) que
tiene una pared permeable a través de la cual el fluido gástrico
entra mediante ósmosis. Cuando el dispositivo contiene
compartimentos individuales, los compartimentos están separados por
una pared flexible o móvil y el fluido gástrico entrante fuerza a
la sustancia fuera de la envuelta a través de una compuerta de
aporte. El aporte de la sustancia o las sustancias se produce así
mediante presión osmótica. Descripciones de dispositivos de aporte
osmótico de este tipo general se encuentran en las Patentes de
Estados Unidos Nº 3.916.899 (inventores Theeuwes, Felix y otros,
fecha de concesión 4 de Noviembre de 1075), 5.340.590 (inventores
Wong, Patrick S.L. y otros, fecha de expedición 23 de Agosto de
1994) y 5.938.654 (inventores Wong, Patrick S.L. y otros, fecha de
expedición 17 de Agosto de 1999). Las descripciones de cada una de
estas patentes se incorporan aquí mediante referencia.
En formas de dosificación que liberan el
antagonista del receptor de 5-HT_{3}, totalmente
o en parte, de forma sustancialmente inmediata al fluido gástrico,
esta liberación inmediata puede alcanzarse poniendo la mayoría, y
preferiblemente la totalidad, del antagonista fuera de la matriz que
retiene la metformina. Un modo de alcanzar esto es al incorporar
el antagonista en una capa sólida o revestimiento sólido sobre la
matriz que contiene metformina. Otro modo es al añadir el
antagonista en forma de polvo a una cápsula que también contiene
las partículas de la matriz que contiene metformina.
Cuando el antagonista del receptor de
5-HT_{3} está contenido en una capa o
revestimiento sólido, la capa o el revestimiento consiste
preferiblemente en el antagonista retenido en una matriz que
rápidamente se desintegra al entrar en contacto con el fluido
gástrico y de ese modo libera el antagonista al fluido. Matrices
peliculígenas que pueden usarse incluyen materiales celulósicos,
vinilos, glicoles, materiales acrílicos y otros carbohidratos.
Ejemplos de materiales celulósicos son hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa,
etilcelulosa y celulosa microcristalina. Ejemplos de vinilos son
polivinilpirrolidona, crospovidona y poli(alcohol vinílico).
Ejemplos de glicoles son polietilenglicoles, poli(óxidos de
etileno), almidón glicolato sódico y poloxámeros. Ejemplos de
acrilatos son metacrilato de dimetilaminoetilo, copolímeros de
ácido metacrílico y copolímeros de acrilato de
etilo-metacrilato de metilo. Ejemplos de otros
carbohidratos son maltodextrinas, polidextrosa, lactosa y zeína. El
almidón glicolato sódico y la celulosa microcristalina se
prefieren particularmente.
En ciertas realizaciones de esta invención, la
forma de dosificación es un polímero hinchable en agua que está en
la forma de partículas que son suficientemente pequeñas para la
administración oral y sin embargo se hinchan rápidamente durante la
imbibición de agua procedente de fluido gástrico hasta un tamaño
suficientemente grande para que sean retenidas en el estómago
varias horas durante el modo de alimentación. Las partículas
hinchadas mantienen su tamaño suficientemente grande para mantenerse
en el estómago durante el período deseado de aporte de fármaco,
que está generalmente por encima de varias horas. La metformina y
el antagonista del receptor de 5HT_{3} pueden así ambos estar
retenidos en una matriz sólida común o pueden estar retenidos en
matrices sólidas separadas, formando cada una capa distinta de una
sola tableta o tabletas separadas. La colocación de los dos
componentes en matrices separadas permite el uso de diferentes
matrices para alcanzar diferentes velocidades o perfiles de
liberación para cada componente.
En las realizaciones de la invención en las que
la forma de dosificación es un polímero hinchable con agua, puede
usarse cualquier polímero que sea atóxico, que se hinche de una
manera dimensionalmente no restringida durante la imbibición de
agua y que proporcione la liberación sostenida de un ingrediente
incorporado. Ejemplos de polímeros que funcionan de esta manera son
polímeros de celulosa y sus derivados (tales como, por ejemplo,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa y
celulosa microcristalina), polisacáridos y sus derivados,
poli(óxidos de alquileno), polietilenglicoles, quitosano,
poli(alcohol vinílico), gomas de polisacárido, copolímeros
de anhídrido maleico, poli(vinilpirrolidona), almidón y
polímeros basados en almidón,
poli(2-etil-2-oxazolina),
poli(etilenimina), hidrogeles de poliuretano y poli(ácidos
acrílicos) reticulados y sus derivados. Ejemplos adicionales son
copolímeros de los polímeros listados en la frase precedente,
incluyendo copolímeros de bloques y polímeros injertados. Ejemplos
específicos de copolímeros son PLURONIC® y TECTONIC®, que son
copolímeros de bloques de poli(óxido de
etileno)-poli(óxido de propileno) disponibles de
BASF Corporation, Chemicalas Div., Wyandotte, Michigan, EE.UU. de
A.
Los términos "polímero de celulosa" y
"polímero celulósico" se usan aquí para indicar polímeros
lineales de anhidroglucosa. Polímeros celulósicos preferidos son
polímeros celulósicos sustituidos con alquilo que finalmente se
disuelven en el tracto gastrointestinal (GI) de una manera
predeciblemente retardada. Derivados de celulosa sustituidos con
alquilo preferidos son los sustituidos con grupos alquilo de 1 a 3
átomos de carbono cada uno. Ejemplos son metilcelulosa,
hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa. En términos de
sus viscosidades, una clase de celulosas sustituidas con alquilo
preferidas incluye aquellas cuya viscosidad está dentro del
intervalo de aproximadamente 100 a aproximadamente 110.000
centipoises como una solución acuosa al 2% a 20ºC. Otra clase
incluye aquellas cuya viscosidad está dentro del intervalo de
aproximadamente 1.000 a aproximadamente 4.000 centipoises como una
solución acuosa al 1% a 20ºC. Celulosas sustituidas con alquilo
particularmente preferidas son hidroxietilcelulosa e
hidroxipropilmetilcelulosa. Una hidroxietilcelulosa igualmente
preferida es NATRASOL® 250HX NF (National Formulary disponible de
Aqualon Company, Wilmington, Delaware, EE.UU. de A.
Los poli(óxidos de alquileno) de la mayor
utilidad de esta invención son los que tienen las propiedades
descritas anteriormente para polímeros de celulosa sustituidos con
alquilo. Un poli(óxido de alquileno) particularmente preferido es
el poli(óxido de etileno), término que se usa aquí para indicar un
polímero lineal de óxido de etileno no sustituido. Para agentes que
tienen alta solubilidad en agua, se prefieren polímeros de
poli(óxido de etileno) que tienen pesos moleculares de
aproximadamente 4.000.000 y superiores. Se prefieren más aquellos
con pesos moleculares dentro del intervalo de aproximadamente
4.500.000 a aproximadamente 10.000.000 y se prefieren incluso más
polímeros con pesos moleculares dentro del intervalo de
aproximadamente 5.000.000 a aproximadamente 8.000.000. Poli(óxidos
de etileno) preferidos son aquellos con un peso molecular medio en
peso dentro del intervalo de aproximadamente 1 x 10^{5} a
aproximadamente 1 x 10^{7} y preferiblemente dentro del
intervalo de aproximadamente 9 x 10^{5} a aproximadamente 8 x
10^{6}. Los poli(óxidos de etileno) se caracterizan a menudo por
su viscosidad en solución. Para los propósitos de esta invención,
un intervalo de viscosidad preferido es de aproximadamente 50 a
aproximadamente 2.000.000 centipoises para una solución acuosa al
2% a 20ºC. Dos poli(óxidos de etileno) actualmente preferidos son
POLYOX® NF, calidad WSR Coagulant, peso molecular 5 millones, y
calidad WSR 303, peso molecular 7 millones, ambos productos de
Union Carbide Chemicals and Plastics Company Inc. de Danbury,
Connecticut, EE.UU. de A. Otros dos poli(óxidos de etileno)
preferidos son POLYOX® NF, calidad WSR 301, peso molecular 4
millones, y calidad WSR N60K, peso molecular 2 millones, ambos
productos de Union Carbide Chemicals and Plastics Company, Inc. de
Danbury, Connecticut, EE.UU. de A. Para agentes de baja solubilidad
en agua, la liberación del agente de la matriz puede alcanzarse al
menos en parte mediante erosión de la matriz. Las matrices de
poli(óxido de etileno) pueden hacerse más erosionables mediante la
inclusión de poli(óxido de etileno) de un peso molecular inferior
(menor que 1.000.000). También pueden usarse mezclas de poli(óxidos
de etileno) de diferentes pesos moleculares independientemente de
la solubilidad en agua del agente.
Gomas de polisacárido adecuadas para usar en esta
invención incluyen gomas de polisacárido tanto naturales como
modificadas (semisintéticas). Ejemplos son dextrano, goma de
xantano, goma de gelano, goma de welano y goma de ramsano. Se
prefiere la goma de xantano.
Los poli(ácidos acrílicos) reticulados de mayor
utilidad son aquellos cuyas propiedades son las mismas que las
descritas anteriormente para polímeros de celulosa sustituida con
alquilo y poli(óxido de alquileno). Poli(ácidos acrílicos)
reticulados preferidos son aquellos con una viscosidad que varía de
aproximadamente 4.000 a aproximadamente 40.000 centipoises para una
solución acuosa al 1% a 25ºC. Tres ejemplos actualmente preferidos
son CARBAPOL® NF calidades 971P, 974P y 934P (BFGoodrich Co.,
Specialty Polymers and Chemicals Div., Cleveland, Ohio, EE.UU. de
A.). Ejemplos adicionales son polímeros conocidos como WATER LOCK®,
que son copolímeros de almidón/acrilatos/acrilamida disponibles de
Grain Processing Corporation, Muscatine, Iowa, EE.UU. de A.
La hidrofilia y la capacidad de hinchamiento en
agua de estos polímeros hacen que las matrices hinchen su tamaño en
la cavidad gástrica debido a la entrada de agua para alcanzar un
tamaño que será retenido en el estómago cuando se introducen
durante el modo de alimentación. Estas cualidades también hacen que
las matrices se vuelvan resbaladizas, lo que proporciona
resistencia a la peristalsis y promueve adicionalmente su retención
en el estómago. La velocidad de liberación de la metformina desde la
matriz dependerá principalmente del grado de imbibición de agua y
la velocidad a la que el fármaco se disuelve y se difunde desde el
polímero usado, que a su vez está relacionado con el tamaño de las
partículas y la concentración de metformina en la matriz. Al usar
polímeros que se disuelven muy lentamente en fluido gástrico, la
matriz mantendrá su cualidad física durante un período de tiempo
sustancial, en muchos casos al menos 90% y preferiblemente más de
100% del período de dosificación. Las partículas se disolverán o
descompondrán a continuación lentamente. La disolución o
descomposición completa puede no producirse hasta 24 horas o más
después de que cese el período de dosificación pretendido, aunque
en la mayoría de los casos la disolución o descomposición completa
se producirá entre 10 y 24 horas después del período de
dosificación. Para sistemas erosionables, donde el principal
mecanismo de liberación de fármaco es a través de la disolución del
polímero, la disolución se producirá en 2 a 8 horas.
Cuando se usa una matriz polímera, la metformina
está dispersada preferiblemente de forma homogénea en la matriz de
polímero, aunque también pueden alcanzarse resultados eficaces con
una distribución no homogénea. La relación en peso de metformina a
polímero no es crítica y puede variar. Sin embargo, en la mayoría
de los casos, los mejores resultados se obtendrán con una relación
en peso de metformina:polímero dentro del intervalo de
aproximadamente 1:9 a aproximadamente 9:1, preferiblemente de
aproximadamente 1:1 a aproximadamente 9:1 y lo más preferiblemente
aproximadamente 4:1 a aproximadamente 9:1.
Las partículas se consolidan preferiblemente como
una masa empaquetada para la ingestión, aun cuando se separen en
partículas individuales una vez ingeridas. Pueden usarse métodos
convencionales para consolidar las partículas de esta manera. Por
ejemplo, las partículas pueden ponerse en cápsulas de gelatina
conocidas en la técnica como cápsulas "rellenas duras" y
cápsulas "elásticas blandas". Las composiciones de estas
cápsulas y los procedimientos para formarlas son conocidos entre
los expertos en las formulaciones de fármacos. El material
encapsulante debe ser altamente soluble en fluido gástrico de modo
que las partículas se dispersen rápidamente en el estómago después
de que la cápsula se ingiera.
Una forma de dosificación actualmente preferida
es una cápsula de gelatina de tamaño 0 que contiene dos o tres
nódulos de polímero impregnado con fármaco. Para cápsulas de dos
nódulos, los nódulos están conformados cilíndricamente, 6 mm de
diámetro y 10,5 mm de longitud. Para cápsulas de tres nódulos, los
nódulos están de nuevo conformados cilíndricamente, 6 mm de
diámetro y 7 mm de longitud. Para una cápsula de gelatina de
tamaño 00 con dos nódulos, los nódulos son cilíndricos, 7,5 mm de
diámetro y 11,75 mm de longitud. Para una cápsula de gelatina de
tamaño 00 con tres nódulos, los nódulos son cilíndricos, 7,5 mm de
diámetro y 4,8 mm de longitud. Estos son meramente ejemplos; las
conformaciones y los tamaños pueden variarse considerablemente.
Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo de
ilustración y no se pretende que impongan limitaciones sobre el
alcance de la invención.
A dos perros beagle adultos se les administraron
metformina y ondansetrona en diversas combinaciones y
dosificaciones para determinar los efectos de cada una en términos
de inducir o suprimir náuseas y vómitos. La metformina se
administró directamente a los estómagos de los perros por medio de
catéteres antrales y la ondansetrona se administró
intravenosamente. Cuando se administraban ambas, la dosificación de
metformina se administraba quince minutos después de la
ondansetrona. Las contracciones del músculo liso de los tractos
gastrointestinales de los perros se verificaron con transductores
de fuerza con indicador de tensión para permitir la detección de
contracciones gigantes retrógadas (RGCs). Se registraron los tiempos
a los que se producían RGCs o vómitos. El vómito está siempre
precedido por RGCs, mientras que las RGCs pueden producirse sin
vómitos y se cree que eso es generalmente una indicación de
náuseas. Los resultados de las pruebas se muestran en la siguiente
tabla.
| Perro | Prueba de | Dosificación | Dosificación | Observaciones |
| Nº | Ondansetrona | de Metformina | (mg/kg) | |
| (mg/kg) | ||||
| 1 | ninguna | 25 | \begin{minipage}[t]{63mm} se producían RGCs solas a los 58 y 78,5 minutos después de la administración de metformina; se producían RGCs seguidas por vómito a los 91, 99, 106,5 y 109,5 minutos\end{minipage} | |
| A | 2 | 0,15 | 25 | \begin{minipage}[t]{63mm} se producía una RGC y vómito a los 179 minutos después de la administración de metformina\end{minipage} |
| 3 | 0,15 | 25 | no se producían RGCs o vómitos | |
| 1 | ninguna | 25 | \begin{minipage}[t]{63mm} se producía una RGC a los 79 minutos después de la administración de metformina, sin vómito\end{minipage} | |
| B | 2 | ninguna | 50 | \begin{minipage}[t]{63mm} se producían RGCs y vómitos a los 80 y 106 minutos después de la administración de metformina\end{minipage} |
| 3 | 0,15 | 50 | no se producían RGCs o vómitos | |
| 4 | 0,15 | 50 | no se producían RGCs o vómitos |
Estos resultados demuestran que la ondansetrona
es eficaz para suprimir los efectos eméticos de una dosificación
de metformina.
Lo precedente se ofrece principalmente con
propósitos de ilustración. Variaciones y modificaciones adicionales
de la formulación, las dosificaciones y los métodos de
administración que todavía están dentro del espíritu y el alcance
de la invención serán fácilmente evidentes para los expertos en la
técnica.
Claims (8)
1. Una composición farmacéutica que
comprende:
- (i)
- una cantidad farmacéuticamente eficaz de metformina;
- (ii)
- un antagonista del receptor de 5-hidroxitriptamina-3 seleccionado del grupo que consiste en ondansetrona, dolasetrona, granisetrona y tropisetrona, en una cantidad eficaz para suprimir la emesis que de otro modo estaría provocada por dicha metformina; y
- (iii)
- un portador farmacéuticamente aceptable.
2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que dicho antagonista del receptor de
5-hidroxitriptamina-3 es
ondansetrona.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que dicho antagonista del receptor de
5-hidroxitriptamina-3 es
dolasetrona.
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que dicho antagonista del receptor de
5-hidroxitriptamina-3 es
granisetrona.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que dicho antagonista del receptor de
5-hidroxitriptamina-3 es
tropisetrona.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que dicha metformina y dicho antagonista
del receptor de
5-hidroxitriptamina-3 están
presentes en una relación en peso de aproximadamente 1:0,0003 a
aproximadamente 0,5:1.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que dicha metformina está retenida en
dicha composición en un estado de liberación sostenida y dicho
antagonista del receptor de
5-hidroxitriptamina-3 está retenido
en dicha composición en un estado de liberación inmediata.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que dicha metformina está retenida en
dicha composición en una tableta de liberación sostenida y dicho
antagonista del receptor de
5-hidroxitriptamina-3 está retenido
en una capa de liberación rápida sobre la superficie de dicha
tableta.
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