BR112021014897A2 - Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, composição farmacêutica - Google Patents
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Abstract
composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, composição farmacêutica. a presente invenção se refere a fosfatos, análogos, derivados de inositol e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, para uso no aumento da perfusão e/ou oxigenação tissular em um indivíduo que necessita do mesmo, em particular doença arterial periférica. a presente invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo os ditos fosfatos, análogos, derivados de inositol e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e sua utilização no aumento da perfusão e/ou oxigenação tissular e para o tratamento e prevenção de doença arterial periférica.
Description
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[001] Este pedido reivindica os benefícios de prioridades dos pedidos EP19382061.0, depositado em 30 de janeiro de 2019, e US62/913.259, depositado em 10 de outubro de 2019.
[002] A presente invenção se refere ao uso de fosfatos de inositol (IP), seus análogos e derivados para aumentar a perfusão e/ou oxigenação tissular. A presente invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo o dito IP, seus análogos e derivados, e seu uso na saúde animal e humana.
[003] A doença arterial periférica (DAP) é um distúrbio comum distinguido por estenose e/ou obstrução das artérias dos membros inferiores, levando a uma diminuição da perfusão muscular e oxigenação. DAP representa um principal problema de saúde pública e representa um alto risco de sofrimento a longo prazo. DAP aumenta o risco de morte do tecido (gangrena), amputação e morte prematura.
[004] DAP é o resultado de isquemia nos membros inferiores. Sua principal causa é a aterosclerose. Em sua forma branda, a DAP pode ser limitada a claudicação intermitente e dor nas extremidades inferiores. A DAP das extremidades inferiores é uma das principais causas de incapacidade e perda de mobilidade em homens e mulheres idosos e tem um impacto decisivo na qualidade de vida.
[005] A prevalência de DAP é de ~ 12% na população adulta. Essa prevalência aumenta acima de 20% no grupo populacional com mais que 70 anos de idade. A DAP atualmente afeta mais de oito milhões de homens e mulheres apenas nos Estados Unidos. Estima-se que mais de 200 milhões de indivíduos sofram de DAP em todo o mundo. A prevalência de DAP
2 / 81 provavelmente aumentará em um futuro próximo, à medida que a população em geral fica mais velha e a incidência de diabetes tipo 2 relacionada à obesidade aumenta. O tabagismo também é outro fator de risco significativo. Os pacientes com DAP têm taxas aumentadas de morbidade e mortalidade cardiovascular (CV), taxas mais elevadas de declínio funcional e taxas aumentadas de perda de mobilidade comparados com a população em geral.
[006] Os objetivos do protocolo para o tratamento de pacientes com DAP incluem reduzir as taxas de eventos CV, melhorar o desempenho funcional e prevenir o declínio funcional e a perda de mobilidade. Restaurar ou melhorar a perfusão sanguínea nos membros pode ajudar a atingir esses objetivos.
[007] Embora os procedimentos de revascularização endovascular e de extremidades inferiores melhorem significativamente o desempenho da caminhada em pacientes com DAP, os procedimentos de revascularização não são opções terapêuticas para muitos deles, tanto por causa da presença de comorbidades quanto por causa da localização e tipo de doença aterosclerótica nas extremidades inferiores não é passível de revascularização. A revascularização é invasiva, cara e associada com riscos, especialmente para pacientes mais velhos. Por essas razões, há uma demanda dos médicos por terapias médicas que melhorem o funcionamento das extremidades inferiores em pacientes com DAP que sejam eficazes, acessíveis e bem toleradas.
[008] Atualmente, apenas dois medicamentos foram aprovados pela Federal Drug Administration (FDA) para melhorar o desempenho da caminhada em pessoas com DAP: pentoxifilina (1984) e cilostazol (1999). Nenhum novo fármaco foi aprovado para o tratamento da claudicação intermitente desde então. Além disso, em estudos recentes em pacientes com DAP, a pentoxifilina não melhorou significativamente os sintomas de claudicação intermitente ou a Distância Máxima de Caminhada mais do que o
3 / 81 placebo. Diretrizes de prática clínica publicadas recentemente não recomendam a prescrição de pentoxifilina para sintomas de claudicação intermitente, devido à falta de benefício terapêutico.
[009] O cilostazol é um inibidor da fosfodiesterase que provê aproximadamente 25% a 40% de melhora no desempenho de caminhada em esteira em pessoas com DAP sintomática. O cilostazol é um inibidor da fosfodiesterase tipo 3 que age aumentando a concentração intracelular de monofosfato de adenosina cíclico; no processo, o fármaco suprime a agregação plaquetária e serve como um vasodilatador arterial direto, melhorando a perfusão sanguínea. Entretanto, o mecanismo pelo qual o cilostazol melhora a capacidade de caminhar em pacientes com DAP continua incerto.
[0010] Os efeitos colaterais do cilostazol incluem enxaqueca, diarreia, palpitações e tontura. Há uma caixa preta advertindo contra a prescrição de cilostazol a indivíduos com histórico de doenças cardiovasculares. O cilostazol não deve ser administrado a pacientes com DAP que também apresentam insuficiência cardíaca. O cilostazol interage com fármacos prescritos regularmente a pacientes com insuficiência renal ou doenças cardiovasculares, tais como cinacalcet, clopidogrel e ibandronato, aumentando assim o risco de uma reação adversa a esses pacientes decorrente do uso combinado de cilostazol com outros fármacos.
[0011] Conclusivamente, as terapias médicas para alívio sintomático são limitadas, as intervenções cirúrgicas ou endovasculares são úteis para alguns indivíduos, mas os resultados a longo prazo são frequentemente decepcionantes. Em decorrência disso, existe a necessidade de desenvolver novas terapias mais eficazes e seguras para tratar a DAP.
[0012] Em um primeiro aspecto, a presente invenção se refere a um Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de fórmula
4 / 81 geral I, , para uso no aumento da perfusão e/ou oxigenação tissular em um indivíduo que necessita do mesmo em que R1, R3, R5, R7, R9 e R11 são independentemente selecionados dentre OH, um radical da fórmula II, III, IV e uma fração heteróloga:
II III IV com a condição de que: pelo menos um de R1, R3, R5, R7, R9 e R11 seja selecionado a partir de um radical da fórmula II, III e IV, e zero, um, dois ou três de R1, R3, R5, R7, R9 e R11 sejam uma fração heteróloga.
[0013] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um composto da fórmula geral I, como definido anteriormente, para uso no tratamento ou prevenção de isquemia em um indivíduo que necessita do mesmo. Em uma versão deste aspecto, a invenção se refere a um composto da fórmula geral I, como descrito acima, para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição relacionada a isquemia em um indivíduo que necessita do mesmo.
[0014] Em alguns aspectos, a presente invenção se refere a um composto da fórmula geral I, como definido anteriormente, em que a fração
5 / 81 heteróloga é selecionada dentre um radical da fórmula V, um radical da fórmula VI e um radical da fórmula VII: e em que n é um número inteiro na faixa de 2 a 200, e R13 é selecionado dentre H, metila ou etila.
[0015] Em um aspecto adicional, a invenção também se refere a um método para aumentar a perfusão e/ou oxigenação tissular que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I, como definido anteriormente, junto com excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis, a um indivíduo que necessita do mesmo. Este aspecto também pode ser formulado como o uso de um composto da fórmula I, como definido anteriormente, para a fabricação de um medicamento para aumentar a perfusão e/ou oxigenação tissular em um indivíduo que necessita do mesmo.
[0016] Em um outro aspecto, a invenção também se refere a um método para tratar ou prevenir isquemia e/ou uma doença ou condição relacionada a isquemia que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I, como definido anteriormente, junto com excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis, a um indivíduo que necessita do mesmo. Este aspecto também pode ser formulado como o uso de um composto da fórmula I, como definido anteriormente, para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir
6 / 81 isquemia e/ou uma doença ou condição relacionada a isquemia em um indivíduo que necessita do mesmo.
[0017] Em um aspecto adicional, a invenção se refere a um método para tratar ou prevenir doença arterial periférica que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I, como definido anteriormente, junto com excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis, a um indivíduo que necessita do mesmo. Este aspecto também pode ser formulado como o uso de um composto da fórmula I, como definido anteriormente, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doença arterial periférica em um indivíduo que necessita do mesmo.
[0018] Os compostos da presente invenção são particularmente úteis para aumentar a perfusão e/ou oxigenação tissular nos membros inferiores e, especialmente, para o tratamento ou prevenção de doença arterial periférica (DAP) e condições intimamente relacionadas, como isquemia crítica do membro (ICM). Estes compostos também exibem muitas propriedades vantajosas (por exemplo, melhor perfil de segurança) em comparação com cilostazol, o fármaco de referência atualmente indicado para a tratamento de DAP.
[0019] A invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto da fórmula I, como definido anteriormente, para uso em: (i) aumentar a perfusão e/ou oxigenação tissular, (ii) tratar ou prevenir isquemia e/ou doença relacionada isquemia e/ou (iii) tratar ou prevenir DAP em um indivíduo que necessita do mesmo. Este aspecto também pode ser formulado como o uso de uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto da fórmula I, como definido anteriormente, para a fabricação de um medicamento para: (i) aumentar a perfusão e/ou oxigenação tissular, (ii) tratar ou prevenir a isquemia e/ou uma doença relacionada a isquemia, e/ou (iii) tratar ou prevenir
7 / 81 a DAP em um indivíduo que necessita do mesmo.
[0020] A Fig. 1 mostra exemplos representativos de análogos de fosfato de inositol em que dois de seis X são OPSO22- e os X restantes são OSO3. São apresentadas duas formas específicas de 4,6-di- (O-tiofosfato) - inositol-1, 2,3,5-tetra-O-sulfato.
[0021] A Fig. 2 mostra análogos de fosfato de inositol e derivados de fosfato de inositol que podem ser usados para praticar os métodos da presente invenção. As moléculas mostradas são mioinositol-pentaquisfosfato-2- PEG400, hexaquissulfato de mioinositol (mioinositol hexassulfato), e hexaquissulfato de cilo-mioinositol (hexassulfato de scilo-inositol).
[0022] A Fig. 3 mostra análogos de fosfato de inositol e derivados de fosfato de inositol que podem ser usados para praticar os métodos da presente invenção. X representa independentemente grupos contendo fósforo e/ou enxofre (por exemplo, fosfato, sulfato ou tiofosfato). R1 representa uma fração heteróloga (por exemplo, PEG ou PG).
[0023] A Fig. 4 mostra análogos de fosfato de inositol e derivados de fosfato de inositol exemplificativos que podem ser usados para praticar os métodos da presente invenção. R1 representa uma fração heteróloga (por exemplo, PEG ou PG). n pode ser entre 2 e 200.
[0024] A Fig. 5 mostra análogos de fosfato de inositol e derivados de fosfato de inositol exemplificativos que podem ser usados para praticar os métodos da presente invenção. n pode ser entre 2 e 200.
[0025] A Fig. 6 mostra análogos de fosfato de inositol e derivados de fosfato de inositol exemplificativos que podem ser usados para praticar os métodos da presente invenção. n pode ser entre 2 e 200.
[0026] A Fig. 7 mostra o fluxo sanguíneo nos membros posteriores em um modelo de rato em D0 medido por formação de imagem a laser doppler. O fluxo sanguíneo é mostrado em unidades de perfusão normalizadas
8 / 81 (UP). A normalização é obtida comparando os dados brutos com os dados do grupo 1 em D0.
[0027] A Fig. 8 mostra o fluxo sanguíneo nos membros posteriores em um modelo de rato em D6 medido por formação de imagem a laser doppler. O fluxo sanguíneo é mostrado em unidades de perfusão normalizadas (UP). A normalização é obtida comparando os dados brutos com os dados do grupo 1 em D6.
[0028] A Fig. 9 mostra o fluxo sanguíneo nos membros posteriores em um modelo de rato em D12 medido por formação de imagem a laser doppler. O fluxo sanguíneo é mostrado em unidades de perfusão normalizadas (UP). A normalização é obtida comparando os dados brutos com os dados do grupo 1 em D12.
[0029] A Fig. 10 mostra a porcentagem de inibição da calcificação da aorta em um modelo de rato VitD em D12. O nível de cálcio no momento do sacrifício foi medido por ICP-OES.
[0030] A Fig. 11 mostra o fluxo sanguíneo nos membros posteriores em um modelo de rato em D12 e D18 (6 dias após a interrupção do tratamento) medido por formação de imagem a laser doppler. O fluxo sanguíneo é mostrado em unidades de perfusão normalizadas (UP). A normalização é obtida comparando os dados brutos com os dados do grupo 1 em D12 e D18.
[0031] A Fig. 12 mostra (A) Distância Máxima de Caminhada (DMC) e (B) Tempo Máximo de Caminhada (TMC) em um modelo de rato em D10 medido por teste de esteira. A Distância Máxima de Caminhada é mostrada em metros (m) e o Tempo Máximo de Caminhada em minutos (min).
[0032] A Fig. 13 mostra a Distância Máxima de Caminhada (DMC) em um modelo de rato em D17 (5 dias após a interrupção do tratamento) medida por teste de esteira. A Distância Máxima de Caminhada é mostrada em metros (m) até 40 min de tempo de caminhada.
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[0033] A Fig. 14 mostra a porcentagem de inibição da calcificação da aorta em um modelo de rato VitD em D24 (12 dias após a interrupção do tratamento). O nível de cálcio no momento do sacrifício foi medido por ICP- OES.
[0034] A Fig. 15 mostra o fluxo sanguíneo nos membros posteriores em um modelo de rato em D0, D5 e D13 (8 dias após o início do tratamento) medido por formação de imagem a laser doppler. O fluxo sanguíneo é mostrado em unidades de perfusão normalizadas (UP). A normalização é obtida comparando os dados brutos com os dados do grupo 1 em D0, D5 e D13.
[0035] A Fig. 16 mostra (A) Distância Máxima de Caminhada (DMC) e (B) Tempo Máximo de Caminhada (TMC) em um modelo de rato em D11 (7 dias após o início do tratamento) medido por teste de esteira. A Distância Máxima de Caminhada é mostrada em metros (m) e o Tempo Máximo de Caminhada em minutos (min).
[0036] A Fig. 17 mostra a porcentagem de inibição da calcificação das artérias femorais em um modelo de rato com VitD em D13 (9 dias após o início do tratamento). O nível de cálcio no momento do sacrifício foi medido por ICP-OES.
[0037] A presente invenção fornece compostos, composições farmacêuticas, métodos e vias de administração para uso no aumento da perfusão e/ou oxigenação tissular. A invenção também fornece compostos, composições farmacêuticas, métodos e vias de administração para uso no tratamento ou prevenção de isquemia e doenças e condições relacionadas a isquemia.
[0038] Os compostos da presente invenção são particularmente úteis para aumentar a perfusão e/ou oxigenação tissular nos membros inferiores e, especialmente, para o tratamento ou prevenção de doença arterial periférica
10 / 81 (DAP) e condições relacionadas, tal como isquemia crítica do membro (ICM) Estes compostos também exibem muitas propriedades vantajosas em comparação com outros fármacos aprovados para o tratamento de DAP e ICM.
1. Definições de termos e expressões gerais
[0039] A presente invenção inclui modalidades nas quais exatamente um membro do grupo está presente, é empregado ou de outra forma relevante para um dado produto ou processo. Também inclui modalidades nas quais mais de um ou todos os membros do grupo estão presentes, são empregados ou de outra forma relevantes para um dado produto ou processo.
[0040] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado comumente entendido por um versado na técnica ao qual esta descrição está relacionada. Por exemplo, o Pei-Show J, Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, 2nd Ed. (CRC Press, Boca Raton, FL, EUA 2002); Lackie J, The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 5ª Ed. (Academic Press, Cambridge, MA, USA 2013) e Cammack R, et al., Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology, 2ª Ed., (Oxford University Press, Oxford, GB, 2006) fornecem ao versado na técnica um dicionário geral de muitos dos termos usados nesta descrição.
[0041] Unidades, prefixos e símbolos são denotados em sua forma aceita pelo Système International de Unites (SI). As faixas numéricas incluem os números que definem a faixa. Onde uma faixa de valores é citada, deve-se entender que cada valor de número inteiro intermediário, e cada fração do mesmo, entre os limites superior e inferior citados dessa faixa também é especificamente descrito, junto com cada subfaixa entre tais valores. Os limites superior e inferior de qualquer faixa podem ser independentemente incluídos ou excluídos da faixa, e cada faixa em que qualquer, nenhum ou ambos os limites são incluídos também está englobada pela invenção.
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[0042] Quando um valor é explicitamente citado, deve-se entender que os valores que são aproximadamente da mesma quantidade ou teor que o valor citado também estão no escopo da invenção. Onde uma combinação é descrita, cada subcombinação dos elementos dessa combinação também é especificamente descrita e está no escopo da invenção. Ao contrário, onde diferentes elementos ou grupos de elementos são descritos individualmente, combinações dos mesmos também são descritas. Onde qualquer elemento de uma invenção é descrito como tendo uma pluralidade de alternativas, exemplos dessa invenção em que cada alternativa é excluída individualmente ou em qualquer combinação com as outras alternativas são também por meio disso descritos; mais de um elemento de uma invenção pode ter tais exclusões, e todas as combinações de elementos com tais exclusões são por meio disso descritas.
[0043] A expressão “e/ou” na forma usada no presente documento deve ser considerada a invenção específica de cada uma das duas características ou componentes especificados com ou sem o outro. Assim, a expressão “e/ou” usada em uma expressão como “A e/ou B” no presente documento se destina a incluir “A e B”, “A ou B”, “A” (sozinho) e “B “ (sozinho). Da mesma forma, a expressão “e/ou”, como usada em uma expressão como “A, B e/ou C”, se destina a englobar cada um dos seguintes aspectos: A, B e C; A, B ou C; A ou C; A ou B; B ou C; A e C; A e B; B e C; A (sozinho); B (sozinho); e C (sozinho).
[0044] A expressão “cerca de” como usada no presente documento e aplicada a um ou mais valores de interesse se refere a um valor que é semelhante a um valor de referência declarado. Em certos aspectos, expressão “cerca de” se refere a uma faixa de valores que cai dentro de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% ou menos em qualquer direção (maior que ou menor que) do valor de referência declarado, a menos que declarado de outra forma ou de outra forma evidente pelo contexto (exceto onde tal número
12 / 81 exceder 100% de um valor possível).
[0045] As expressões “isquemia crítica do membro” ou “ICM” na forma usada no presente documento se referem a uma obstrução grave das artérias que reduz acentuadamente o fluxo sanguíneo para as extremidades e progride ao ponto de dor forte e até mesmo úlceras na pele, feridas ou gangrena. A isquemia crítica do membro é uma condição muito grave de doença arterial periférica. Em alguns aspectos, a administração do fosfato de inositol da presente invenção (por exemplo, hexafosfato de mioinositol) a um indivíduo que necessita melhora sua capacidade de caminhar mais rápido e por distâncias mais longas em comparação quando não tratado.
[0046] O termo “composto”, na forma usada no presente documento, pretende incluir todos os isômeros e isótopos da estrutura representada. Na forma usada no presente documento, o termo “isômero” significa qualquer isômero, tautômero, zwitterion, estereoisômero, enantiômero ou diastereômero geométricos de um composto. Os compostos podem incluir um ou mais centros quirais e/ou ligações duplas e podem, assim, existir como estereoisômeros, tais como isômeros de ligação dupla (isto é, isômeros geométricos E/Z) ou diastereômeros (por exemplo, enantiômeros (isto é, (+) ou (-)) ou isômeros cis/trans). A presente invenção engloba todo e qualquer isômero dos compostos descritos no presente documento, incluindo formas estereoisoméricas puras (por exemplo, geometricamente puras, enantiomericamente puras ou diastereomericamente puras) e misturas enantioméricas e estereoisoméricas, por exemplo, racematos. Misturas enantioméricas e estereoméricas de compostos e meios de resolvê-las em seus enantiômeros ou estereoisômeros componentes são bem conhecidos. Um composto, sal ou complexo da presente invenção pode ser preparado em combinação com solvente ou moléculas de água para formar solvatos e hidratos por métodos de rotina.
[0047] O termo “cilostazol” na forma usada no presente documento se
13 / 81 refere a 6- [4- (1-ciclo-hexil-1H-tetrazol-5il) butóxi] -3,4-di-hidro-2 (1H) - quinolinona [CAS-73963- 72 a 1], um derivado de quinolinona que inibe a fosfodiesterase celular. A fórmula molecular e o peso do cilostazol são C20H27N5O2 e 369,46 g/mol, respectivamente. Sua fórmula estrutural é:
[0048] A expressão “quantidade eficaz” na forma usada no presente documento e as expressões relacionadas “dose eficaz” e “dosagem eficaz” em referência a (i) um composto de uma fórmula geral I (por exemplo, um fosfato de inositol, um análogo de fosfato de inositol, um derivado de fosfato de inositol, ou uma combinação dos mesmos), ou (ii) uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um dos compostos do item (i), é aquela quantidade suficiente para efetuar resultados benéficos ou desejados. Em algumas modalidades, os resultados benéficos ou desejados são, por exemplo, resultados clínicos e, como tal, uma “quantidade eficaz” depende do contexto em que está sendo aplicada. No contexto de administração de um agente terapêutico que aumenta a perfusão e/ou oxigenação tissular, uma quantidade eficaz de um agente terapêutico é, por exemplo, uma quantidade suficiente para (a) aumentar a perfusão tissular em uma área específica, (b) interromper, reduzir, diminuir a progressão ou reverter a isquemia em uma área específica ou (c) melhorar a mobilidade ou capacidade de caminhar (por exemplo, velocidade, distância) em um indivíduo, comparado aos mesmos parâmetros observados no indivíduo antes da administração do agente terapêutico, ou em uma população de indivíduos de controle sem administração do agente terapêutico.
[0049] O termo “isquemia” na forma usada no presente documento se
14 / 81 refere a uma restrição no suprimento de sangue aos tecidos, causando uma escassez de oxigênio que é necessário para manter o metabolismo celular. A isquemia compreende não apenas insuficiência de oxigênio, mas também disponibilidade reduzida de nutrientes e remoção inadequada de resíduos metabólicos. A isquemia pode ser parcial (perfusão fraca) ou total.
[0050] As expressões “distância máxima de caminhada” ou “DMC”, como usadas no presente documento, se referem à distância na qual um indivíduo não pode continuar a andar sem ajuda devido à exaustão ou dor extrema. No contexto da avaliação de um aumento em DMC, o dito incremento é avaliado comparando os valores de DMC de um indivíduo antes e depois do tratamento com um agente terapêutico, ou comparando os valores de DMC do indivíduo após o tratamento com uma população de indivíduos de controle não tratados com o agente terapêutico.
[0051] As expressões “Tempo Máximo de Caminhada” ou “TMC”, como usadas no presente documento, se referem ao tempo em que um indivíduo não pode continuar a andar sem ajuda devido à exaustão ou dor extrema. No contexto da avaliação de um aumento em TMC, o dito incremento é avaliado comparando os valores de TMC de um indivíduo antes e depois do tratamento com um agente terapêutico, ou comparando os valores de TMC do indivíduo após o tratamento com uma população de indivíduos de controle não tratados com o agente terapêutico.
[0052] As expressões “administração parenteral” e “administrado parenteralmente”, na forma usada no presente documentos significam modos de administração diferentes da administração enteral e tópica, normalmente por injeção e incluem, sem limitação, injeção intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnóide, intraespinhal, epidural e intraesternal e infusão (por exemplo, infusão dialítica renal).
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[0053] As expressões “doença arterial periférica” ou “DAP”, como usadas no presente documento, se referem a um estreitamento das artérias periféricas para as pernas (mais comumente), estômago, braços e cabeça. Os sintomas incluem claudicação intermitente (por exemplo, dor nas pernas ao caminhar que se resolve com o repouso), úlceras de pele, pele azulada, pele fria ou crescimento deficiente das unhas e cabelos.
[0054] Os termos “prevenir”, “prevenindo” e “prevenção”, como usados no presente documento, se referem a inibir o início ou diminuir a ocorrência de uma doença ou condição em um indivíduo (por exemplo, evitando o desenvolvimento de tecido isquêmico nos membros).
[0055] O termo “SNF472” na forma usada no presente documento se refere a uma formulação intravenosa de hexafosfato de mioinositol hexassódico. SNF472 é fabricada dissolvendo hexafosfato de mioinositol hexassódico em solução salina, seguido de ajuste de pH e filtração asséptica. SNF472 é preparada em três diferentes concentrações: (a) (i) 20 mg/mL e (ii) 90 mg/mL em frascos de uso único de 5 mL, formulado em solução salina, pH 5,8 a 6,2 e (b) 30 mg/L em frascos de uso único de 10 mL, formulados em solução salina, pH 5,6 a 6,4.
[0056] Os termos “indivíduo”, “indivíduo”, “animal” ou “mamífero”, como usados no presente documento, significam qualquer indivíduo, particularmente um indivíduo mamífero, para quem o diagnóstico, prognóstico ou terapia é desejado. Indivíduos mamíferos incluem, mas não se limitando a humanos, animais domésticos, animais de fazenda, animais de zoológico, animais de esporte, animais de estimação, tais como cães, gatos, porquinhos-da-índia, coelhos, ratos, camundongos, cavalos, gado, vacas; primatas, tais como símios, macacos, orangotangos e chimpanzés; canídeos, tais como cães e lobos; felídeos, tais como gatos, leões e tigres; equídeos, tais como cavalos, burros e zebras; ursos, animais de alimentação, tais como vacas, porcos e ovelhas; ungulados tais como veados e girafas; roedores tais
16 / 81 como camundongos, ratos, hamsters e porquinho-da-índia; e assim por diante. Em certos aspectos, o indivíduo é um indivíduo humano. Em alguns aspectos, o indivíduo é um paciente humano com redução da perfusão e/ou oxigenação tissular nos músculos dos membros inferiores ou em risco de desenvolver a dita condição. Em alguns aspectos adicionais, o indivíduo é um paciente humano com isquemia e/ou uma doença ou condição relacionada a isquemia, ou em risco de desenvolver a dita isquemia, doença ou condição relacionada a isquemia.
[0057] O termo “substancialmente” na forma usada no presente documento se refere à condição qualitativa de exibir extensão ou grau total ou quase total de uma característica ou propriedade de interesse. Um versado na técnica biológica entenderá que os fenômenos biológicos e químicos raramente, ou nunca, vão até o término e/ou prosseguem até a conclusão ou alcançam ou evitam um resultado absoluto. O termo “substancialmente” é, portanto, usado no presente documento para capturar a falta potencial de conclusão inerente em muitos fenômenos biológicos e químicos.
[0058] A expressão “perfusão tissular” na forma usada no presente documento se refere ao fluxo de sangue ou outro perfusato através dos vasos de um tecido ou órgão específico. “Aumento da perfusão tissular” ou “aumentar a perfusão tissular” na forma usada no presente documento se refere a um incremento no fluxo sanguíneo em uma área de tecido específica em um indivíduo após a administração de um fosfato de inositol da presente invenção comparado aos mesmos parâmetros observados no indivíduo antes da administração do dito agente terapêutico, ou em uma população de indivíduos de controle sem administração do dito agente terapêutico.
[0059] Os termos “tratar” ou “tratamento”, como usados no presente documento, se referem à administração do composto ou composição farmacêutica da presente invenção para (i) desacelerar, (ii) inibir a progressão, (iii) interromper ou (iv) reverter a progressão de uma doença ou condição
17 / 81 após que seus sinais clínicos tenham aparecido. Controle da progressão da doença é entendido como significando os resultados clínicos benéficos ou desejados que incluem, mas não se limitando a redução dos sintomas, redução da duração da doença, estabilização de estados patológicos (especificamente para evitar deterioração adicional), atraso da progressão da doença, melhora do estado patológico e a remissão (parcial e total). O controle da progressão da doença também envolve uma extensão da sobrevida em comparação com a sobrevida esperada se o tratamento não foi aplicado. No contexto da presente invenção, os termos “tratar” e “tratamento” se referem especificamente a (a) aumentar a perfusão e/ou oxigenação tissular ou (b) interromper, reduzir, retardar a progressão ou reverter o desenvolvimento do tecido isquêmico, especialmente nos membros inferiores, ou (c) melhorar a mobilidade ou capacidade de caminhar (por exemplo, velocidade, distância, resistência) em um indivíduo administrado com os compostos ou as composições farmacêuticas da presente invenção.
[0060] A expressão “capacidade de caminhar” na forma usada no presente documento se refere à capacidade de um indivíduo se mobilizar autonomamente sem assistência. Os parâmetros DMC e TMC são indicativos da capacidade de caminhar de um indivíduo.
2. Compostos
[0061] Os compostos para uso na presente invenção são fosfatos de inositol, como definido no primeiro aspecto da invenção, bem como seus análogos e derivados. A expressão “fosfato de inositol” na forma usada no presente documento se refere a um composto com um anel de inositol e um, dois, três, quatro, cinco ou seis grupos fosfato, ou uma combinação dos mesmos. O hexafosfato de mioinositol (IP6) é um fosfato de inositol exemplificativo da presente invenção. Em alguns aspectos, o fosfato de inositol é puro (por exemplo, mais de 99% das espécies de fosfato de inositol são da mesma espécie, por exemplo, IP6) ou substancialmente puro (por
18 / 81 exemplo, pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% das espécies de fosfato de inositol são da mesma espécie, por exemplo, IP6). Em alguns aspectos, o fosfato de inositol é uma mistura, por exemplo, compreendendo quantidades variáveis de IP1, IP2, IP3, IP4, IP5 e IP6. Em alguns aspectos, o fosfato de inositol é uma mistura racêmica.
[0062] A invenção também contempla análogos de fosfato de inositol. “Análogo de fosfato de inositol” na forma usada no presente documento se refere a um composto que tem um anel com um número diferente de carbonos em relação a um anel de inositol (isto é, 5 ou 7 carbonos) e/ou tem pelo menos um grupo sulfato ou tiofosfato. Por exemplo, um composto compreendendo um anel com 5, 6 ou 7 carbonos e pelo menos um grupo fosfato, sulfato ou tiofosfato seria considerado um análogo de fosfato de inositol.
[0063] A expressão “derivado de fosfato de inositol” na forma usada no presente documento se refere a um fosfato de inositol ou análogo de fosfato de inositol que contém uma fração heteróloga (isto é, um grupo que não é um fosfato, um sulfato ou um tiofosfato). Por exemplo, um pentassulfato de inositol compreendendo uma fração heteróloga de polietileno glicol ou um hexafosfato de mioinositol compreendendo uma fração heteróloga de poliglicerol seriam considerados derivados de fosfato de inositol.
[0064] A expressão “fração heteróloga” na forma usada no presente documento se refere a um radical no composto da fórmula I que não é um fosfato, um sulfato ou um tiofosfato e confere uma propriedade desejável a tal composto. Por exemplo, uma fração heteróloga (por exemplo, um poliglicerol ou um polietileno glicol) pode aumentar a solubilidade do composto. Em alguns aspectos, uma fração heteróloga pode conferir múltiplas propriedades desejáveis (por exemplo, poliglicerol e polietileno glicol podem tanto aumentar a solubilidade de um composto quanto reduzir a taxa de depuração
19 / 81 do composto).
[0065] As expressões “fosfato de inositol da invenção” e “fosfato de inositol da presente invenção” na forma usada no presente documento são uma expressão genérica que engloba “fosfato de inositol”, “análogo de fosfato de inositol”, “derivado de fosfato de inositol” e suas combinações. Em alguns aspectos, a expressão “fosfato de inositol da presente invenção” engloba composições que compreendem um “fosfato de inositol”, um “análogo de fosfato de inositol”, um “derivado de fosfato de inositol” ou uma combinação dos mesmos e pelo menos um agente terapêutico adicional. Em alguns aspectos, o agente terapêutico adicional compreende cilostazol, pentoxifilina ou uma combinação dos mesmos.
[0066] Os compostos da presente invenção compreendendo um anel com 5, 6 ou 7 carbonos e pelo menos um grupo sulfato ou tiofosfato, mas sem um grupo fosfato, ainda seriam considerados um “análogo de fosfato de inositol” ou um “análogo de fosfato de inositol” no contexto da presente invenção. Assim, a expressão “fosfato de inositol da presente invenção” engloba não apenas compostos contendo fosfato, mas também compostos sem grupos fosfato que compreendem um anel com 5, 6 ou 7 carbonos e pelo menos um grupo sulfato ou tiofosfato.
[0067] Fosfatos de inositol representativos da presente invenção são apresentados nas Figs. 1 a 6. A Fig. 3 apresenta diversos exemplos de fosfatos de inositol, todos eles na conformação mio. Além do mioinositol, os outros estereoisômeros de inositol de ocorrência natural são cilo-, muco-, 1D-quiro-, 1L-quiro-, neo-inositol, alo-, epi- e cis-inositol. Como seus nomes denotam, 1L- e 1D-quiro inositol são o único par de enantiômeros de inositol, mas são enantiômeros um do outro, não de mioinositol. Deve-se entender que qualquer fosfato de inositol exemplificativo apresentado na divulgação não está limitado à conformação representativa exibida. Assim, por exemplo, os exemplos apresentados na Fig. 3 também englobam os equivalentes
20 / 81 correspondentes nas conformações cilo-, muco-, 1D-quiro-, 1L-quiro-, neo- inositol, alo-, epi- e cis-inositol. Em sua conformação mais estável, o isômero mioinositol assume a conformação de cadeira, que move o número máximo de hidroxilas para a posição equatorial, onde são mais distantes umas das outras. Nesta conformação, o isômero mio natural tem uma estrutura em que cinco das seis hidroxilas (a primeira, terceira, quarta, quinta e sexta) são equatoriais, enquanto o segundo grupo hidroxila é axial. cilo muco 1D-quiro mio alo epi cis neo 1L-quiro
2.1. Fosfatos de inositol, análogos e derivados
[0068] Em alguns aspectos, pelo menos um de R1, R3, R5, R7, R9 e R11 do composto da fórmula geral I representa independentemente H, -X, -OX, - NHX, -NX2, -SX, -OSO3HX, -OSO3X2 ou um composto da fórmula II, fórmula III ou fórmula IV, onde cada X representa independentemente H, alquila C1-30, alquinila C2-30 ou Cy1, onde alquila C1-30, alquenila C2-30 e alquinila C2-30 são independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais R14 e onde Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R15; Cy1 representa um anel carbocíclico ou heterocíclico de três a 10 membros, que pode ser saturado, parcialmente insaturado ou aromático, onde o dito
21 / 81 heterociclo tem entre um e quatro heteroátomos selecionados dentre O, S e N, onde o dito anel pode ser ligado ao resto da molécula por meio de qualquer átomo C disponível e onde Cy1 é opcionalmente fundido entre um e quatro anéis de cinco ou seis membros, cada um saturado, parcialmente insaturado ou aromático, carbocíclico ou heterocíclico, e onde o dito heterociclo fundido pode conter um ou dois heteroátomos selecionados dentre O, N e S; cada R13 representa, independentemente, H, alquila C1-30, -NH2, -NHC1-30 alquila ou N (alquila C1-30) 2, em que cada alquila C1-30 é independentemente opcionalmente substituído com um ou mais grupos halogênio, -OH, -CN e — NO2; e cada R14 e R15 representa independentemente -OH, alcóxi C1-30, alquitionila C1-30, acilóxi C1-30, fosfato, halogênio, tri-haloalquila C1-30, nitrila azida.
[0069] Em alguns aspectos ulteriores, cada X representa, independentemente, H, alquila C1-30 ou Cy1, onde alquila C1-30 é opcionalmente substituído por um ou mais R14 e onde Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R15; e cada R14 e R15 representa independentemente -OH, alcóxi C1-30, alquitionila C1-30, acilóxi C1-30, fosfato, halogênio, tri-haloalquila C1-30, nitrila ou azida. Em alguns aspectos, cada X representa H, alquila C1-30 ou Cy1. Em alguns aspectos, cada X representa H.
[0070] Em alguns aspectos adicionais, pelo menos um dos radicais R1, R3, R5, R7, R9 e R11 representa independentemente um composto da fórmula II, fórmula III ou fórmula IV, cada R13 representa independentemente H, alquila C1-30, - NH2, -NHC1-30 alquila ou -N (alquila C1-30)2, onde cada alquila C1-30 é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais halogênios, -OH, -CN e -NO2; e R2, R4, R6, R8, R10 e R12 representam independentemente H.
[0071] Em um aspecto adicional, R1, R3, R5, R7, R9 e R11 representam, independentemente, um composto da fórmula II, fórmula III ou fórmula IV, cada R13 representa independentemente H ou alquila C1-30, onde cada alquila
22 / 81 C1-30 é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogênio, -OH, -CN e -NO2; e R2, R4, R6, R8, R10 e R12 representam independentemente H.
[0072] Em um aspecto adicional, pelo menos um de R1, R3, R5, R7, R9 e R11 representa um composto da fórmula II, fórmula III ou fórmula IV, e cada R13 representa independentemente H ou alquila C1-30a. Em um outro aspecto, pelo menos um de R1, R3, R5, R7, R9 e R11 representa um composto da fórmula II, fórmula III ou fórmula IV, e cada R13 representa H.
[0073] Em um aspecto particular, o composto é hexafosfato de inositol (IP6). Em outros aspectos, o composto é monofosfato de inositol (IP1), difosfato de inositol (IP2), trifosfato de inositol (IP3), tetrafosfato de inositol (IP4) ou pentafosfato de inositol (IP5). Em alguns aspectos, o composto compreende uma combinação de IP1, IP2, IP3, IP4, IP6 e IP6. Em alguns aspectos, o IP6 pode formar outros fosfatos de inositol (IP5, IP4, IP3, IP2, IP1) por desfosforilação in vivo. Considera-se que inositol significa qualquer forma isomérica da molécula, por exemplo, mioinositol.
[0074] Em alguns aspectos, os compostos para uso na presente invenção são os da fórmula I em que: R7 é OSO3-, e R9, R5, R3, R1 e R11 são selecionados independentemente dentre OPO32−, OPSO22− ou OSO3-; R9, R5 e R1 são OPO32− e R7, R3 e R11 são OSO3-; R9, R5 e R1 são OSO3- e R7, R3 e R11 são OPO32−; R3, R1 e R11 são OSO3- e R9, R7 e R5 são OPO32−; R3, R1 e R11 são OPO32− e R9, R7 e R5 são OSO3-; R7 e R1 são OPO32− e R9, R5, R3 e R11 são OPO3 2-; R7 e R1 são OSO3- e R9, R5, R3 e R11 são OPO32−; R7 e R5 são OPO32− e R9, R3, R1 e R11 são OSO3-; ou, R7 e R5 são OSO3- e R9, R3, R1 e R11 são OPO32−.
[0075] Os fosfatos de inositol da presente invenção também englobam
23 / 81 compostos que são produzidos como metabólitos durante a desfosforilação fisiológica (ou dessulfatação ou destiossulfatação no caso de compostos que compreendem grupos sulfato ou tiofosfato).
[0076] Em alguns aspectos, o composto administrado em uma dosagem de acordo com os métodos descritos no presente documento é um pró-fármaco que, após passar por hidrólise ou outro processamento intracelular ou extracelular, produz um fosfato de inositol da presente invenção.
[0077] Os fosfatos de inositol da presente invenção englobam também qualquer combinação do fosfato de inositol, análogos de fosfato de inositol, e derivados dos mesmos descritos no presente documento.
[0078] Todos os compostos da fórmula I contêm radicais com ligações C — O — P ou C — O — S, que fornecem aos compostos uma afinidade para cristais contendo cálcio e uma ligação suficientemente lábil para ser hidrolisada in vivo, evitando assim ligação irreversível a cristais contendo cálcio, tal como a hidroxiapatita (HAP) no osso, o que teria um impacto negativo na remodelação óssea, como é o caso dos bifosfonatos quando administrados a longo prazo, já que os ditos compostos contêm ligações P — C — P que não podem ser hidrolisadas pelo corpo. No outro extremo estão os compostos fosforilados que não contêm as ditas ligações C — O — P, tais como os pirofosfatos, cujas ligações P — O — P significam que eles são hidrolisados muito facilmente no intestino, significando assim que apenas a administração parenteral é viável. Os compostos da presente invenção, com ligações C — O — P, ligações C — O — S e combinações dos mesmos representam um ponto médio adequado devido à eficácia dos mesmos e ao fato de que o corpo apresenta mecanismos para eliminar os ditos compostos, reduzindo assim o risco de efeitos colaterais (por exemplo, compostos com ligações P — C — P podem apresentar meia-vida de diversos meses que in vivo, afetando por meio disso, por exemplo, a remodelação
24 / 81 óssea).
[0079] O termo “alquila” ou “grupo alquila” no contexto da presente invenção se refere a uma fração de hidrocarboneto saturado, que pode ser linear, ramificada, cíclica ou cíclica com cadeias laterais lineares ou ramificadas. O termo alquila inclui hidrocarbonetos parcialmente insaturados, tal como propenila. Exemplos são metila, etila, n- ou isobutila, n- ou ciclo- hexila. O termo alquila pode se estender a grupos alquila ligados ou unidos em ponte por heteroátomos. Heteroátomos no contexto da presente invenção são nitrogênio (N), enxofre (S) e oxigênio (O).
[0080] Uma “função amina” ou “grupo amina” é uma função NR′R″, com R′ e R″ selecionados independentemente dentre hidrogênio e alquila C1- C5. Em alguns aspectos, R′ e R″ são selecionados dentre hidrogênio e alquila C1-C3. Uma “função hidróxi” ou “grupo hidróxi” é OH.
[0081] Uma “função tiol” ou “grupo tiol” é SH. Uma “função de ácido carboxílico” ou “grupo de ácido carboxílico” é COOH ou seu ânion, COO−. Uma “amida carboxílica” é CONR′R″, com R′ e R″ tendo, independentemente, os significados indicados anteriormente. Um “ácido sulfônico” é SO3H. Uma “amida de ácido sulfônico” é SO2NR′R″, com R′ e R″ tendo, independentemente, os significados indicados anteriormente.
[0082] Um “alquila C1-C3” no contexto da presente invenção se refere a um hidrocarboneto saturado linear ou ramificado com 1, 2 ou 3 átomos de carbono, em que uma ligação carbono-carbono pode ser insaturada e uma fração CH2 pode ser trocada por oxigênio (ponte de éter). Exemplos não limitantes para um alquila C1-C3 são metila, etila, propila, prop-2-enila e prop-2-inila.
[0083] Um “alquila C1-C5” no contexto da presente invenção se refere a um hidrocarboneto saturado linear ou ramificado com 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de carbono, em que uma ou duas ligações carbono-carbono podem ser insaturadas e uma fração CH2 pode ser trocada por oxigênio (ponte de éter).
25 / 81 Exemplos não limitantes para um alquila C1-C5 incluem os exemplos dados para alquila C1-C3 anteriormente e, adicionalmente, n-butila, 2-metilpropila, terc-butila, 3-metilbut-2-enila, 2-metilbut-3-enila, 3-metilbut-3-enila, n- pentila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, but-3-enila, but-3-inila e pent-4-inila. Um “alquila C3-C10” no contexto da presente invenção se refere a um hidrocarboneto saturado linear ou ramificado com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, em que 1, 2 ou 3 ligações carbono-carbono podem ser insaturadas e uma fração CH2 pode ser trocada por oxigênio (ponte de éter).
[0084] A expressão “alquila C1-30” como um grupo ou parte de um grupo se refere a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada contendo entre 1 e 30 átomos de carbono incluindo, entre outros, grupos metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, decila e dodecila.
[0085] A expressão “alquenila C2-30” se refere a uma cadeia alquila linear ou ramificada contendo entre 2 e 30 átomos de carbono e também contém uma ou mais ligações duplas. Exemplos incluem, dentre outros, etenila, 1-propenila, 2-propenila, isopropenila, 1-butenila, 2-butenila, 3- butenila e 1,3-butadienila.
[0086] A expressão “alquinila C2-30” se refere a uma cadeia alquila linear ou ramificada contendo entre 2 e 30 átomos de carbono e também contém uma ou mais ligações triplas. Exemplos incluem, entre outros, etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila e 1,3-butadi-inila.
[0087] Um “grupo Cy1” se refere a um anel carbocíclico ou heterocíclico de três a 10 membros que pode ser saturado, parcialmente insaturado ou aromático e que está ligado ao resto da molécula por meio de qualquer átomo C disponível. Quando heterocíclico, Cy1 contém entre um e quatro heteroátomos selecionados dentre N, O e S. Além disso, Cy1 pode ser opcionalmente fundido com até quatro anéis carbocíclicos ou heterocíclicos
26 / 81 de cinco ou seis membros, que podem ser saturados, parcialmente insaturados ou aromáticos. Se o anel fundido for um heterociclo, o dito anel contém um ou dois heteroátomos selecionados dentre N, O e S. Exemplos de Cy1 incluem, entre outros, fenila, naftila, tienila, furila, pirrolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, tetrazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, benzimidazolila, benzofuranila, isobenzofuranila, indolila, isoindolila, benzotiofenila, benzotiazolila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, azetidinila e aziridinila.
[0088] Um “grupo alcóxi C1-30” como um grupo ou parte de um grupo se refere a um grupo -Oalquila C1-30, em que a parte alquila C1-30 tem o mesmo significado que acima. Exemplos incluem metoxila, etoxila, propoxila, isopropoxila, butoxila, isobutoxila, sec-butoxila e terc-butoxila.
[0089] Um “grupo alquiltionila C1-30” como um grupo ou parte de um grupo se refere a um grupo -SOalquila C1-30, onde a parte alquila C1-30 tem o mesmo significado que acima. Exemplos incluem metiltionila, etiltionila, propitionila, isopropitionila, butiltionila, isobutiltionila, sec-butiltionila e terc- butiltionila.
[0090] Um “grupo acilóxi C1-30” como um grupo ou parte de um grupo se refere a um grupo —COalquila C1-30, em que a parte alquila C1-30 tem o mesmo significado que acima. Exemplos incluem acetila, etanoila, propanoíla e 2,2-di-isopropilpentanoíla.
[0091] Um “radical halogênio” ou a abreviatura halo do mesmo se refere a flúor, cloro, bromo e iodo.
[0092] Um “grupo tri-haloalquila C1-30” se refere a um grupo resultante da substituição de três átomos de hidrogênio de um grupo alquila C1-30 por três radicais de halogênio, como definido anteriormente. Exemplos incluem, entre outros, trifluormetila, tribromometila, triclorometila, tri- iodometila, trifluoretila, tribromoetila, tricloroetila, tri-iodoetila,
27 / 81 tribromopropila, tricloropropila e tri-iodopropila.
[0093] Um “grupo N(alquila C1-30)2” se refere a um grupo resultante da substituição de um átomo de hidrogênio de um grupo -NH2 por um grupo alquila C1-30 como definido anteriormente. Exemplos incluem, entre outros, metilamina, etilamina, propilamina, butilamina e pentilamina.
[0094] Um “grupo -N(alquila C1-30)2” se refere a um grupo resultante da substituição de dois átomos de hidrogênio de um grupo -NH2 por um grupo alquila C1-30, como definido anteriormente. Exemplos incluem, entre outros, dimetilamina, dietilamina, di-isopropilamina, dibutilamina e di-isobutilamina.
[0095] A expressão “opcionalmente substituído por um ou mais” significa a possibilidade de que um grupo possa ser substituído por um ou mais (por exemplo, por 1, 2, 3 ou 4) substituintes. Em alguns aspectos, um grupo pode ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes e mesmo por 1 ou 2 substituintes, desde que o grupo tenha posições suficientes que possam ser substituídas disponíveis. Se presentes, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes e podem ser localizados em qualquer posição disponível.
[0096] Em alguns aspectos, os fosfatos de inositol da presente invenção compreendem os compostos descritos em WO2017098033 e WO2017098047 e US US9358243. Em alguns aspectos, os fosfatos de inositol da presente invenção usados compreendem os compostos descritos nas Figs. 1 a 6.
[0097] Em alguns aspectos, os fosfatos de inositol, análogos de fosfato de inositol e derivados dos mesmos compreendem compostos da fórmula (VIII), fórmula (IX) ou fórmula (X):
28 / 81 em que cada X é independentemente selecionado dentre OPO32−, OPSO22− ou OSO3-; Z é uma cadeia alquila compreendendo 1 a 3 átomos de carbono e/ou heteroátomos, opcionalmente compreendendo um grupo X, em que X também é selecionado de OPO32−, OPSO22− ou OSO3-; e, R1 é uma fração heteróloga opcional (ver seção 2.2. abaixo). Em alguns aspectos, a molécula compreende mais de uma fração heteróloga, caso este em que as frações heterólogas podem ser as mesmas ou diferentes.
[0098] Em alguns aspectos, Z, como usado na fórmula (VIII), é CH2, CHX, CHR1, CXR1, CH2 — CH2, CH2 — CHX, CHX — CHX, CHR1 — CHX, CXR1 — CHX, CHR1 — CH2, CXR1 — CH2, CHR1 — CHOH, CH2 — CH2 — CH2, CH2 — O — CH2, CHOH — CH2 — CH2, CHOH — CHOH — CHR1, CHOH — CHR1 — CHOH, CHX — CH2 — CH2, CH2 — CHX — CH2, CHX — CHX — CH2, CHX — CH2 — CHX ou CHX — CHR1 — CHX, em que X independentemente é selecionado de OPO32−, OPSO22− e OSO3-.
[0099] Em alguns aspectos, Z, como usado na fórmula (VIII), é (CHX)pCHX (CHX)q; em que p e q cada um independentemente um do outro tem um valor de 0 a 2, com a condição de que (p + q) tenha um valor de 0, 1 ou 2; um ou dois ou três X podem ser uma fração heteróloga (por exemplo, PEG) e os X restantes são selecionados independentemente de OPO32−, OPSO22− e OSO3-. Em alguns aspectos, nem todos os X de Z são OPO32−. Em alguns aspectos, nem todos os X de Z são OSO3-.
[00100] Em alguns aspectos, um, dois ou três dos X em compostos da fórmula (VIII), fórmula (IX) ou fórmula (X) podem ser uma fração heteróloga e o X restante pode ser selecionado independentemente a partir de OPO32−, OPSO22− ou OSO3-.
[00101] A fórmula (VII) acima descreve um anel alquila de cinco membros, seis membros ou sete membros, e a fração ou frações heterólogas opcionais é/são anexadas a um dos átomos de carbono que formam o anel.
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[00102] Em alguns aspectos, os fosfatos de inositol, análogos de fosfato de inositol e derivados dos mesmos usados, por exemplo, nos métodos e composições descritos no presente documento compreendem compostos da fórmula (XI) ou fórmula (XII): em que: X2 é OSO3-, e X1, X3, X4, X5 e X6 são selecionados independentemente dentre OPO32−, OPSO22− ou OSO3-; X1, X3 e X5 são OPO32− e X2, X4 e X6 são OSO3-; X1, X3 e X5 são OSO3- e X2, X4 e X6 são OPO32−; X4, X5 e X6 são OSO3- e X1, X2 e X3 são OPO32−; X4, X5 e X6 são OPO32− e X1, X2 e X3 são OSO3-; X2 e X5 são OPO32− e X1, X3, X4 e X6 são OPO3 2-; X2 e X5 são OSO3- e X1, X3, X4 e X6 são OPO32−; X2 e X3 são OPO32− e X1, X4, X5 e X6 são OSO3-; ou, X2 e X3 são OSO3- e X1, X4, X5 e X6 são OPO32−.
[00103] Em alguns aspectos, os fosfatos de inositol da presente invenção ou seus metabólitos podem ser detectados e/ou quantificados usando os métodos descritos em US9612250. Vide também US8377909, US8778912 e US20070066574.
[00104] Os compostos descritos no presente documento podem estar presentes em qualquer forma comumente usada em tecnologia farmacêutica. Aspectos particulares incluem, mas não se limitando a sal de sódio, sal de magnésio, sal de potássio, sal de amônio, ácido livre ou uma mistura das formas anteriores. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis são conhecidos pelos versados na técnica e podem ser facilmente obtidos. Em um aspecto
30 / 81 particular, o composto para uso como definido no primeiro aspecto da invenção é um sal de sódio, por exemplo, hexafosfato de inositol hexassódico.
[00105] A presente invenção também contempla sais de sódio de monofosfato de inositol, difosfato de inositol, trifosfato de inositol, tetrafosfato de inositol e pentafosfato de inositol em qualquer uma das formas isoméricas de inositol, em particular, mioinositol. Um exemplo particular dos compostos para uso na presente invenção é o sal hexassódico de hexafosfato de mioinositol. Os sais de sódio oferecem diversas vantagens em termos de fabricação e nível de impurezas das formulações IP6 resultantes.
2.2. Fração heteróloga
[00106] Em alguns aspectos, a presente invenção se refere a um composto da fórmula geral I, como definido anteriormente, em que a fração heteróloga é selecionada dentre um radical da fórmula V, um radical da fórmula VI e um radical da fórmula VII: e em que n é um número inteiro na faixa de 2 a 200, e R13 é selecionado dentre H, metila ou etila.
[00107] Em alguns aspectos, os compostos para uso na presente invenção, por exemplo, os derivados de fosfato de inositol da presente invenção, podem compreender um ou dois radicais selecionados dentre os radicais das fórmulas V, VI e VII. Esses radicais são frações heterólogas que
31 / 81 conferem uma propriedade vantajosa em relação a uma molécula correspondente sem essa fração ou frações heterólogas. Exemplos das ditas propriedades vantajosas que podem ser conferidas por uma fração heteróloga ou uma combinação da mesma a um fosfato de inositol ou análogos de fosfato de inositol incluem, mas não se limitando a (a) um aumento na solubilidade, (b) uma diminuição na taxa de degradação ou metabolização, (c) um aumento na meia-vida plasmática, (d) uma diminuição na taxa de metabolização do fígado (e) uma diminuição na taxa de depuração, (f) uma diminuição da toxicidade, (g) uma diminuição da irritabilidade e (h) efeitos colaterais reduzidos, dentre outros. Estas propriedades vantajosas podem ser avaliadas ou quantificadas usando métodos conhecidos na técnica sem demasiada experimentação.
[00108] Em alguns aspectos, a fração heteróloga é, por exemplo, um polietileno glicol (PEG) ou um poliglicerol (PG). Assim, em certos aspectos, o composto para uso na invenção é qualquer um dos compostos como definido nos aspectos descritos anteriormente compreendendo uma fração heteróloga, ou seja, um dos radicais da fórmula I é selecionado dentre os radicais das fórmulas V, VI e VII. Em alguns aspectos, a fração heteróloga compreende um polietileno glicol (PEG). Em certos aspectos, a fração heteróloga consiste em polietileno glicol, ou seja, pelo menos um de R1, R3, R5, R7, R9 e R11 do composto da fórmula I de acordo com o primeiro aspecto da invenção é um radical da fórmula V. Alternativamente, a fração heteróloga compreende um poliglicerol. Em certos aspectos, a fração heteróloga consiste em poliglicerol, ou seja, pelo menos um de R1, R3, R5, R7, R9 e R11 do composto da fórmula I de acordo com o primeiro aspecto da invenção é selecionado a partir de um radical da fórmula VI ou VII. Em outros aspectos, o composto da fórmula I de acordo com o primeiro aspecto da invenção contém um, dois ou três radicais selecionados dentre um radical da fórmula VI ou VII, por exemplo, dois PEGs (radical da fórmula V), três PEGs, dois
32 / 81 poligliceróis (radical da fórmula VI), três PGs, ou quaisquer combinações dos mesmos, por exemplo, um PEG e um PG, ou dois PEGs e um poliglicerol. Em certos aspectos, todos os radicais restantes da fórmula I (isto é, os que não são um radical selecionado de V, VI e VII) são um radical selecionado dentre II, III e IV. Em alguns aspectos, o composto da fórmula I de acordo com o primeiro aspecto da invenção contém dois radicais selecionados dentre um radical da fórmula VI ou VII, por exemplo, dois PEGs (radical da fórmula V) ou dois poligliceróis (radical da fórmula VI) ou um PEG e um poliglicerol e os radicais restantes são todos um radical da fórmula II. Em alguns aspectos, R3 e R7 do composto da fórmula I são selecionados a partir de um radical da fórmula V, VI e VII. Em alguns aspectos, R3 e R7 do composto da fórmula I são radicais da fórmula V, e R1, R5, R9 e R11 do composto da fórmula I são radicais da fórmula II.
[00109] Os radicais das fórmulas V, VI e VII têm R13 = H, metila ou etila e n é um número inteiro de 2 a 200. Em alguns aspectos R13 = H. Em aspectos particulares n é 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,18,19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 189, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199 ou 200.
[00110] Em alguns aspectos, n está entre 2 e 10, entre 10 e 20, entre 20 e 30, entre 30 e 40, entre 40 e 50, entre 50 e 60, entre 60 e 70, entre 70 e 80,
33 / 81 entre 80 e 90, entre 90 e 100, entre 100 e 110, entre 110 e 120, entre 120 e 130, entre 130 e 140, entre 140 e 150, entre 150 e 160, entre 160 e 170, entre 170 e 180, entre 180 e 190 ou entre 190 e 200.
[00111] Em alguns aspectos específicos, n tem um valor de 2 a 200, de 2 a 20, de 10 a 30 ou de 9 a 45.
[00112] Em alguns aspectos, o PEG é um PEG ramificado. PEGs ramificados têm três a dez cadeias PEG emanando de um grupo de núcleo central.
[00113] Em certos aspectos, a fração PEG é um polietileno glicol monodisperso. No contexto da presente invenção, um polietileno glicol monodisperso (mdPEG) é um PEG que tem um único comprimento de cadeia e peso molecular definidos. Os mdPEGs são tipicamente gerados por separação da mistura de polimerização por cromatografia. Em certas fórmulas, uma fração PEG monodispersa é designada com a abreviatura mdPEG. Em alguns aspectos, o PEG é um Star PEG. Star PEGs têm 10 a 100 cadeias PEG que emanam de um grupo de núcleo central.
[00114] Em alguns aspectos, o PEG é um Comb PEG. Comb PEGs têm várias cadeias PEG normalmente enxertadas em uma estrutura de polímero.
[00115] Em certos aspectos, o PEG tem uma massa molar entre 100 g/mol e 3.000 g/mol, particularmente entre 100 g/mol e 2.500 g/mol, mais particularmente de aproximadamente 100 g/mol a 2.000 g/mol. Em certos aspectos, o PEG tem uma massa molar entre 200 g/mol e 3.000 g/mol, particularmente entre 300 g/mol e 2.500 g/mol, mais particularmente de aproximadamente 400 g/mol a 2.000 g/mol.
[00116] Em alguns aspectos, o PEG é PEG100, PEG200, PEG300, PEG400, PEG500, PEG600, PEG700, PEG800, PEG900, PEG1000, PEG1100, PEG1200, PEG1300, PEG1400, PEG1500, PEG1600, PEG1700, PEG1800, PEG1900, PEG2000. PEG2100, PEG2200, PEG2300, PEG2400, PEG2500, PEG1600, PEG1700, PEG1800, PEG1900, PEG2000, PEG2100, PEG2200, PEG2300, PEG2400, PEG2500, PEG2600, PEG2700,
34 / 81 PEG2800, PEG2900 ou PEG3000. Em um aspecto particular, o PEG é PEG400. Em um outro aspecto particular, o PEG é PEG2000.
[00117] Em outros aspectos particulares, R3 e/ou R7 do composto da fórmula I é um radical da fórmula V onde R13 é H e n é um número inteiro de 9 a 45. Em outros aspectos particulares R3 e R7 do composto da fórmula I é um radical da fórmula V onde R13 é H e n é um número inteiro de 9 a 45 e R1, R5, R9 e R11 são todos um radical da fórmula II. Em outros aspectos particulares, o composto da fórmula I é um sal de sódio com R3 e R7 = radical da fórmula V, onde R13 é H e n é um número inteiro de 9 a 45, e R1, R5, R9 e R11 são todos um radical da fórmula II.
[00118] Em alguns outros aspectos, a fração heteróloga é um poliglicerol (PG) descrito pela fórmula ((R3 — O— (CH2 — CHOH — CH2O)n—) com R3 sendo hidrogênio, metila ou etila, e n tendo um valor de 3 a 200. Em alguns aspectos, n tem um valor de 3 a 20. Em alguns aspectos, n tem um valor de 10 a 30. Em algumas alternativas desses aspectos, n tem um valor de 9 a 45. Em alguns aspectos, a fração heteróloga é um poliglicerol ramificado descrito pela fórmula (R3 — O— (CH2 — CHOR5 — CH2 — O)n—) com R5 sendo hidrogênio ou uma cadeia de glicerol linear descrita pela fórmula (R3 — O— (CH2 —CHOH — CH2 — O)n—) e R3 sendo hidrogênio, metila ou etila. Em alguns aspectos, a fração heteróloga é um poliglicerol hiper-ramificado descrito pela fórmula (R3 — O— (CH2 — CHOR5 — CH2 — O)n—) com R5 sendo hidrogênio ou uma cadeia de glicerol descrita pela fórmula (R3 — O— (CH2 — CHOR6 — CH2 — O)n—), com R6 sendo hidrogênio ou uma cadeia de glicerol descrita pela fórmula (R3 — O— (CH2 —CHOR7 — CH2 — O)n—), com R7 sendo hidrogênio ou uma cadeia linear de glicerol descrita pela fórmula (R3 — O— (CH2 — CHOH — CH2 — O)n—) e R3 sendo hidrogênio, metila ou etila. Glicerol hiper- ramificado e métodos para a sua síntese são conhecidos na técnica. Ver Oudshorn M, et al., Biomaterials 2006; 27: 5471-5479, Wilms D, et al., Acc
35 / 81 Chem Res 2010; 43: 129-141 e referências citadas no mesmo.
[00119] Em certos aspectos, o PG tem uma massa molar entre 100 g/mol e 3.000 g/mol, particularmente entre 100 g/mol e 2.500 g/mol, mais particularmente de aproximadamente 100 g/mol a 2.000 g/mol. Em certos aspectos, o PG tem uma massa molar entre 200 g/mol e 3.000 g/mol, particularmente entre 300 g/mol e 2.500 g/mol, mais particularmente de aproximadamente 400 g/mol a 2.000 g/mol.
[00120] Em alguns aspectos, o PG é PG100, PG200, PG300, PG400, PG500, PG600, PG700, PG800, PG900, PG1000, PG1100, PG1200, PG1300, PG1400, PG1500, PG1600, PG1700, PG1800, PG1900, PG2000, PG2100, PG2200, PG2300, PG2400, PG2500, PG1600, PG1700, PG1800, PG1900, PG2000, PG2100, PG2200, PG2300, PG2400, PG2500, PG2600, PG2700, PG2800, PG2900 ou PG3000. Em um aspecto particular, o PG é PG400. Em um outro aspecto particular, o PG é PG2000.
[00121] Em outros aspectos particulares, R3 e/ou R7 do composto da fórmula I é um radical da fórmula VI onde R13 é H e n é um número inteiro de 9 a 45. Em outros aspectos particulares R3 e R7 do composto da fórmula I é um radical da fórmula VI onde R13 é H e n é um número inteiro de 9 a 45 e R1, R5, R9 e R11 são todos um radical da fórmula II. Em outros aspectos particulares, o composto da fórmula I é um sal de sódio com R3 e R7 = radical da fórmula VI, onde R13 é H e n é um número inteiro de 9 a 45, e R1, R5, R9 e R11 são todos um radical da fórmula II.
3. Composições farmacêuticas
[00122] Em um outro aspecto, a presente invenção também se refere a composições farmacêuticas que compreendem um composto como definido em qualquer um dos aspectos descritos anteriormente. Em alguns aspectos, a composição farmacêutica compreende um composto como definido em qualquer um dos aspectos descritos anteriormente junto com um ou mais excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Estas composições farmacêuticas são para uso no aumento da perfusão e/ou oxigenação tissular
36 / 81 em um indivíduo que necessita das mesmas. Em alguns aspectos, essas composições farmacêuticas são para uso no tratamento ou prevenção de isquemia e/ou uma doença ou condição relacionada a isquemia. Em alguns aspectos, as composições farmacêuticas da presente invenção são usadas para o tratamento ou prevenção de DAP ou ICM.
[00123] O termo “excipiente” na forma usada no presente documento se refere a uma substância que ajuda a absorção dos elementos da composição farmacêutica, estabiliza os ditos elementos, ativa ou ajuda na preparação da composição. Assim, exemplos de excipientes usados em formulações parenterais incluem, mas não se limitando a agentes antimicrobianos (por exemplo, cloreto de benzalcônio, metacresol, timerosal), co-solventes (por exemplo, etanol), tampões e fatores de ajuste de pH (por exemplo, soluções de carbonato, citrato, fosfato).
[00124] Como é o caso para o excipiente, o “veículo farmaceuticamente aceitável” é uma substância usada na composição para diluir qualquer um dos componentes contidos nos mesmos em um volume ou peso determinado. O veículo farmaceuticamente aceitável é uma substância inerte ou uma substância com uma ação análoga a qualquer um dos elementos que compreendem a composição farmacêutica da presente invenção. O papel do dito veículo é permitir a incorporação de outros elementos, permitir melhor dosagem e administração ou fornecer consistência e formato à composição.
[00125] As composições farmacêuticas podem compreender de aproximadamente 1% a aproximadamente 95% do composto como definido em qualquer um dos aspectos descritos anteriormente. Em alguns aspectos, as composições farmacêuticas da presente invenção podem compreender, por exemplo, de aproximadamente 20% a aproximadamente 90%, ou de 20% a 80%, ou de 20% a 70%, ou de 20% a 60%, ou de 20% a 50%, ou de 30% a 90%, ou de 40% a 90%, ou de 50% a 90%, ou de 60% a 90%, ou de 30% a 70% do composto como definido em qualquer um dos aspectos descritos
37 / 81 anteriormente.
[00126] Em alguns aspectos, a concentração de fosfato de inositol da presente invenção (por exemplo, hexafosfato de mioinositol ou um análogo ou derivado do mesmo, ou uma combinação dos mesmos) em cada dose da composição farmacêutica é entre cerca de 12,5 mM e cerca de 135 milímetros. Em algumas versões deste aspecto, a concentração de fosfato de inositol da presente invenção (por exemplo, hexafosfato de mioinositol ou um análogo ou derivado do mesmo, ou uma combinação dos mesmos) em cada dose da composição farmacêutica é de cerca de 25 mM, cerca de 39 mM ou cerca de 114 mM.
[00127] As formulações de uma composição farmacêutica adequada para administração parenteral compreendem um composto como definido em qualquer um dos aspectos descritos anteriormente misturado com um carreador farmaceuticamente aceitável (por exemplo, como água estéril ou solução de salina isotônica estéril). Tais formulações podem ser preparadas, embaladas ou vendidas em uma forma adequada para administração em bolo ou para administração contínua. As formulações injetáveis podem ser preparadas, embaladas ou vendidas na forma de dosagem unitária, tal como em ampolas ou em recipientes de múltiplas doses contendo um conservante. As formulações para administração parenteral incluem, mas não se limitando a suspensões, soluções, emulsões em veículos oleosos ou aquosos, pastas e formulações de liberação sustentada implantáveis ou biodegradáveis. Tais formulações podem compreender adicionalmente um ou mais ingredientes adicionais, incluindo, mas não se limitando a agentes de suspensão, estabilização ou dispersão.
[00128] Em alguns aspectos, em uma formulação para administração parenteral, o agente ativo (por exemplo, um composto como definido em qualquer um dos aspectos descritos anteriormente) é fornecido na forma seca (isto é, pó ou granular) para reconstituição com um veículo adequado (por
38 / 81 exemplo, água estéril apirogênica) antes da administração parenteral da composição reconstituída.
[00129] As composições farmacêuticas podem ser preparadas, embaladas ou vendidas na forma de uma suspensão ou solução aquosa ou oleosa injetável estéril. Esta suspensão ou solução pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida e pode compreender, além do agente ativo (por exemplo, composto como definido em qualquer um dos aspectos descritos anteriormente), ingredientes adicionais, tais como os agentes dispersantes, agentes umectantes ou agentes de suspensão descritos no presente documento. Tais formulações injetáveis estéreis podem ser preparadas usando um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, tal como água ou 1,3-butanodiol, por exemplo. Outros diluentes e solventes aceitáveis incluem, mas não se limitando a solução de Ringer, solução isotônica de cloreto de sódio e óleos fixos, tais como mono- ou di- glicerídeos sintéticos.
[00130] Outras formulações administráveis parenteralmente que são úteis incluem aquelas que compreendem o agente ativo (por exemplo, composto como definido em qualquer um dos aspectos descritos anteriormente) na forma microcristalina, em uma preparação lipossomol, ou como um componente de um sistema de polímero biodegradável.
[00131] As composições para liberação sustentada ou implantação podem compreender materiais poliméricos ou hidrofóbicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como uma emulsão, uma resina de troca iônica, um polímero moderadamente solúvel ou um sal moderadamente solúvel.
[00132] Formulações de liberação controlada ou sustentada de uma composição farmacêutica da presente invenção podem ser feitas usando tecnologia convencional. Em alguns casos, as formas de dosagem a serem usadas podem ser fornecidas como liberação lenta ou controlada de um ou
39 / 81 mais agentes ativos nas mesmas usando, por exemplo, hidropropilmetil celulose, outras matrizes poliméricas, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos de múltiplas camadas, micropartículas, lipossomos ou microesferas ou uma combinação dos mesmos para fornecer o perfil de liberação desejado em proporções variáveis. As formulações de liberação controlada adequadas conhecidas na técnica, incluindo as descritas no presente documento, podem ser prontamente selecionadas para uso com as composições farmacêuticas da invenção. Assim, as formas de dosagem de unidade única adequadas para administração parenteral ou tópica, tais como soluções injetáveis, géis, cremes e pomadas, que são adaptadas para liberação controlada, são englobadas pela presente invenção.
[00133] A maioria dos produtos farmacêuticos de liberação controlada tem um objetivo comum de melhorar a terapia em relação à alcançada por suas contrapartes não controladas. Idealmente, o uso de uma preparação de liberação controlada idealmente projetada em tratamento médico é distinguido por ser empregado um mínimo de agente terapêutico para curar ou controlar a condição em uma quantidade mínima de tempo. As vantagens das formulações de liberação controlada incluem atividade prolongada do agente terapêutico, frequência de dosagem reduzida e maior conformidade do paciente. Além disso, as formulações de liberação controlada podem ser usadas para afetar o tempo de início da ação ou outras características, tal como o nível sanguíneo do agente terapêutico e, portanto, podem afetar a ocorrência de efeitos colaterais.
[00134] A maioria das formulações de liberação controlada são projetadas para liberar inicialmente uma quantidade de agente terapêutico que produz imediatamente o efeito terapêutico desejado e, de forma gradual e contínua, liberar outras quantidades de agente terapêutico para manter este nível de efeito terapêutico por um período de tempo prolongado. A fim de manter este nível constante de agente terapêutico no corpo, o agente
40 / 81 terapêutico deve ser liberado da forma de dosagem a uma taxa que substituirá a quantidade de agente terapêutico que é metabolizado e excretado do corpo.
[00135] A liberação controlada de um agente ativo pode ser estimulada por vários indutores, por exemplo, pH, temperatura, enzimas, água ou outras condições fisiológicas ou compostos. A expressão “componente de liberação controlada” no contexto da presente invenção é definida no presente documento como um composto ou compostos, incluindo, mas não se limitando a polímeros, matrizes poliméricas, géis, membranas permeáveis, lipossomos ou microesferas ou uma combinação dos mesmos que facilita a liberação controlada do agente ativo.
[00136] Em certos aspectos, as formulações da presente invenção podem ser, mas não se limitando a formulações de liberação a curto prazo, de deslocamento rápido, bem como controlada, por exemplo, formulações de liberação sustentada, liberação atrasada e pulsátil.
[00137] A expressão liberação sustentada é usada em seu sentido convencional para se referir à formulação do agente terapêutico (por exemplo, composto como definido em qualquer um dos aspectos descritos anteriormente)) que fornece a liberação gradual de um agente ativo terapêutico por um período de tempo prolongado, e isso pode, embora não necessariamente, resultar em níveis sanguíneos substancialmente constantes de um agente terapêutico por um período de tempo prolongado. O período de tempo pode ser de até um mês ou mais e deve ser uma liberação que seja mais longa do que a mesma quantidade de agente administrado em bolo.
[00138] Para liberação sustentada, os compostos podem ser formulados com um polímero adequado ou material hidrofóbico que fornece propriedades de liberação sustentada aos compostos. Como tal, os compostos para usar o método da presente invenção podem ser administrados na forma de micropartículas, por exemplo, por injeção ou na forma de pastilhas ou discos por implantação. Em certos aspectos, os compostos da invenção são
41 / 81 administrados a um paciente, sozinhos ou em combinação com outro agente farmacêutico, usando uma formulação de liberação sustentada.
[00139] A expressão liberação atrasada é usada aqui em seu sentido convencional para se referir a uma formulação de agente terapêutico que fornece uma liberação inicial do agente terapêutico após algum atraso em seguida à administração do agente terapêutico. O atraso pode ser de cerca de 10 minutos a cerca de 12 horas. A expressão libertação pulsátil é usada no presente documento no seu sentido convencional para se referir a uma formulação de agente terapêutico que fornece a libertação do agente terapêutico de modo a produzir perfis de plasma pulsados do agente terapêutico após administração. A expressão libertação imediata é usada no seu sentido convencional para se referir a uma formulação de agente terapêutico que fornece a liberação do agente terapêutico imediatamente após a administração.
[00140] As formulações e formas de dosagem adicionais das composições da presente invenção incluem formas de dosagem como descritas em US6340475, US6488962, US6451808, US5972389, US5582837 e US5007790; US20030147952, 20030104062, 20030104053, 20030044466, 20030039688 e 20020051820; WO 2003035041, WO2003035040, WO2003035029, WO200335177, WO2003035039, WO2002096404, WO2002032416, WO2001097783, WO2001056544, WO2001032217, WO1998055107, WO1998011879, WO1997047285, WO1993018755, e WO1990011757.
[00141] Os medicamentos de acordo com a invenção são fabricados por métodos conhecidos na técnica, especialmente por mistura, revestimento, granulação, dissolução ou liofilização convencionais.
[00142] A presente invenção também fornece um composto, uma combinação de compostos ou formulação farmacêutica como definido em qualquer um dos aspectos anteriores da invenção, na definição mais ampla
42 / 81 dada, ou como especificado em qualquer um dos aspectos apresentados anteriormente, para uso como medicamento.
4. Métodos e vias de administração
[00143] Em alguns aspectos, o composto, composição farmacêutica ou preparação combinada como definidos em qualquer um dos aspectos descritos anteriormente é administrado conjuntamente, simultaneamente ou sequencialmente com outro agente terapêutico. Em algumas versões deste aspecto, o agente terapêutico adicional compreende cilostazol, pentoxifilina ou uma combinação dos mesmos.
[00144] Em alguns aspectos, é provida a administração de uma quantidade eficaz de composto, composição farmacêutica ou preparação combinada como definidos em qualquer um dos aspectos anteriores. Os ditos composto, composição farmacêutica ou preparação combinada podem ser administrados parenteralmente tais como, por exemplo, de forma intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intra-arterial, intradérmica, intratecal, epidural ou raquidiana ou subcutânea. A administração parenteral pode ser por injeção em bolo ou por infusão intravenosa.
[00145] Em um aspecto particular da presente invenção, hexafosfato de mioinositol (ou uma formulação compreendendo hexafosfato de mioinositol, tal como SNF472) é administrado por meio de infusão intravenosa. Noutro aspecto particular da presente invenção, o hexafosfato de mioinositol é administrado subcutaneamente. Em um outro aspecto, um derivado de inositol ou derivado de hexafosfato de mioinositol, por exemplo, um composto da fórmula I com R3 e R7 = radical da fórmula V onde R13 é H e n é um número inteiro de 2 a 200, e R1, R5, R9 e R11 são todos um radical da fórmula II (ou um sal de sódio do mesmo) é administrado por meio de infusão intravenosa. Em um outro aspecto, um derivado de inositol ou derivado de hexafosfato de mioinositol, por exemplo, um composto da fórmula I com R3 e R7 = radical da fórmula V onde R13 é H e n é um número inteiro de 2 a 200, e R1, R5, R9 e R11
43 / 81 são todos um radical da fórmula II (ou um sal de sódio do mesmo) é administrado subcutaneamente.
[00146] Alternativamente, o composto, composição farmacêutica ou preparação combinada podem ser administrados como um componente de uma solução ou sistema de hemodiálise, hemofiltração ou diálise peritoneal.
[00147] No caso particular de pacientes tratados com diálise, um método de administração muito apropriado consiste na administração (por exemplo, uma administração do tipo não em bolo) de um fosfato de inositol da presente invenção por meio do aparelho de diálise (antes ou após o filtro) em vez de injetar diretamente o fosfato de inositol da presente invenção no paciente de forma intravenosa. Assim, o sangue pode ser tratado com o fosfato de inositol da presente invenção (por exemplo, hexafosfato de mioinositol) à medida que deixa o paciente e circula através do circuito de diálise e quando o sangue contendo o fosfato de inositol da presente invenção retorna ao corpo.
[00148] Assim, em alguns aspectos, o composto, composição farmacêutica ou preparação combinada, como definido em qualquer um dos aspectos descritos anteriormente, é administrado a um paciente durante a hemodiálise. Em alguns aspectos, o composto, composição farmacêutica ou preparação combinada, como definido em qualquer um dos aspectos descritos anteriormente, é administrado ao sangue extraído do paciente durante a hemodiálise, preferivelmente antes de ser filtrado (isto é, o agente terapêutico é administrado ao sangue não filtrado do paciente no circuito de diálise). Em alguns aspectos, o composto é hexafosfato de inositol, em particular sal de sódio de hexafosfato de mioinositol ou um derivado deste, a saber, um composto da fórmula I com R3 e R7 = radical da fórmula V onde R13 é H e n é um número inteiro de 2 a 200 e R1, R5, R9 e R11 são todos um radical da fórmula II (ou um seu sal de sódio).
[00149] No caso de pacientes em diálise, a administração de um fosfato
44 / 81 de inositol da presente invenção (por exemplo, hexafosfato de mioinositol) por meio do aparelho de diálise permite que o sangue equilibre com o fluido de diálise antes de retornar ao corpo; assim, embora o fosfato de inositol da presente invenção (por exemplo, hexafosfato de mioinositol) possa sequestrar o cálcio iônico, este fato é compensado quando o sangue passa através do filtro de diálise, eliminando por meio disso o dito efeito colateral e melhorando significativamente o perfil de segurança. Adicionalmente, a administração do fosfato de inositol da presente invenção (por exemplo, hexafosfato de mioinositol) concomitante com a hemodiálise, em particular, quando administrado ao sangue não filtrado extraído do paciente durante a hemodiálise, permite reduzir a dose do composto com consequentes vantagens em termos de toxicidade reduzida, e minimizando os efeitos colaterais adversos.
[00150] Em alguns aspectos, o composto, composição farmacêutica ou preparação combinada como definido em qualquer um dos aspectos descritos anteriormente é administrado a um paciente que está sendo tratado com hemodiálise antes do tratamento de diálise ou após um tratamento de diálise.
[00151] Em geral, uma dose eficaz de um fosfato de inositol da presente invenção (por exemplo, hexafosfato de mioinositol) administrado de acordo com os métodos descritos no presente documento dependerá, por exemplo, da eficácia relativa do composto em questão, da gravidade do distúrbio tratado e da espécie e do peso do indivíduo. Em alguns aspectos, a dose eficaz de um fosfato de inositol da presente invenção para um indivíduo de uma certa espécie (por exemplo, humano) pode ser calculada com base nos dados experimentais disponíveis para uma espécie diferente ou de referência (por exemplo, rato).
[00152] Assim, por exemplo, uma dose de hexafosfato de mioinositol administrado como parte de um regime que compreende administrar uma dosagem de 20 mg/kg a um indivíduo rato seria equivalente à administração
45 / 81 do mesmo agente ativo a uma dosagem de 4,2 mg/kg a um indivíduo humano (isto é, uma dose total de 300 mg de hexafosfato de mioinositol ao um indivíduo humano com peso aproximado de 70 kg). Da mesma forma, uma dosagem de 40 mg/kg a um indivíduo rato seria equivalente à administração de hexafosfato de mioinositol a uma dosagem de 8,4 mg/kg a um indivíduo humano como definido anteriormente. As dosagens podem ser ajustadas com base na idade, espécie, peso, superfície corporal, depuração renal, sexo, estado patológico, via de administração, administração simultânea de um ou mais outros fármacos e uma grande variedade de fatores fisiológicos e psicológicos usando métodos conhecidos na técnica (Pan S., et al., Patient Prefer Adherence 2016; 10: 549-560; Pai M, Pharmacotherapy 2012; 32: 856- 868; Hacker M., et al., Eds, “Pharmacology: Principles and Practice “(Academic Press; Burlington, MA, USA, 2009). O termo “mg/kg” na forma usada no presente documento se refere a mg de um fosfato de inositol da presente invenção por quilograma de massa corporal (peso corporal) do indivíduo.
[00153] Em alguns aspectos, a dose de fosfato de inositol da presente invenção (por exemplo, hexafosfato de mioinositol) compreende de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 60 mg/kg de um fosfato de inositol, um análogo de fosfato de inositol, um derivado de fosfato de inositol, ou combinação dos mesmos de acordo com a presente invenção. Em alguns aspectos adicionais, a dose de fosfato de inositol da presente invenção (por exemplo, hexafosfato de mioinositol) é entre cerca de 0,001 mg/kg e cerca de 20,0 mg/kg, entre cerca de 20,0 mg/kg e cerca de 40,0 mg/kg, ou entre cerca de 40,0 mg/kg e cerca de 60,0 mg/kg.
[00154] Em alguns aspectos, a dose de fosfato de inositol da presente invenção (por exemplo, hexafosfato de mioinositol) é entre cerca de 0,001 mg/kg e cerca de 1,0 mg/kg, entre cerca de 1,0 mg/kg e cerca de 10,0 mg/kg, entre cerca de 10,0 mg/kg e cerca de 20,0 mg/kg, entre cerca de 20,0 mg/kg e
46 / 81 cerca de 30,0 mg/kg, entre cerca de 30,0 mg/kg e cerca de 40,0 mg/kg, entre cerca de 40,0 mg/kg e cerca de 50,0 mg/kg, ou entre cerca de 50,0 mg/kg e cerca de 60,0 mg/kg.
[00155] Em alguns aspectos, a dose de fosfato de inositol da presente invenção (por exemplo, hexafosfato de mioinositol) é entre cerca de 0,001 mg/kg e cerca de 0,5 mg/kg, entre cerca de 0,5 mg/kg e cerca de 1,0 mg/kg, entre cerca de 1,0 mg/kg e cerca de 5,0 mg/kg, entre cerca de 5,0 mg/kg e cerca de 10,0 mg/kg, entre cerca de 10,0 mg/kg e cerca de 15,0 mg/kg, entre cerca de 15,0 mg/kg e cerca de 20,0 mg/kg, entre cerca de 20,0 mg/kg e cerca de 25,0 mg/kg, entre cerca de 25,0 mg/kg e cerca de 30,0 mg/kg, entre cerca de 30,0 mg/kg e cerca de 35,0 mg/kg, entre cerca de 35,0 mg/kg e cerca de 40,0 mg/kg, entre cerca de 40,0 mg/kg e cerca de 45,0 mg/kg, ou entre cerca de 45,0 mg/kg e cerca de 50,0 mg/kg.
[00156] Em alguns aspectos, a dose de fosfato de inositol da presente invenção (por exemplo, hexafosfato de mioinositol) é entre cerca de 0,001 mg/kg e cerca de 0,25 mg/kg, entre cerca de 0,25 mg/kg e cerca de 0,5 mg/kg, entre cerca de 0,5 mg/kg e cerca de 0,75 mg/kg, entre cerca de 0,75 mg/kg e cerca de 1,0 mg/kg, entre cerca de 1,0 mg/kg e cerca de 2,50 mg/kg, entre cerca de 2,50 mg/kg e cerca de 5,0 mg/kg, entre cerca de 5,0 mg/kg e cerca de 7,5 mg/kg, entre cerca de 7,5 mg/kg e cerca de 10,0 mg/kg, entre cerca de 10,0 mg/kg e cerca de 12,5 mg/kg, entre cerca de 12,5 mg/kg e cerca de 15,0 mg/kg, entre cerca de 15,0 mg/kg e cerca de 17,5 mg/kg, entre cerca de 17,5 mg/kg e cerca de 20,0 mg/kg, entre cerca de 20,0 mg/kg e cerca de 22,5 mg/kg, entre cerca de 22,5 mg/kg e cerca de 25,0 mg/kg, entre cerca de 25,0 mg/kg e cerca de 27,5 mg/kg, entre cerca de 27,5 mg/kg e cerca de 30,0 mg/kg, entre cerca de 30,0 mg/kg e cerca de 32,5 mg/kg, entre cerca de 32,5 mg/kg e cerca de 35,0 mg/kg, entre cerca de 35,0 mg/kg e cerca de 37,5 mg/kg, entre cerca de 37,5 mg/kg e cerca de 40,0 mg/kg, entre cerca de 40,0 mg/kg e cerca de 42,5 mg/kg, entre cerca de 42,5 mg/kg e cerca de 45,0
47 / 81 mg/kg, entre cerca de 45,0 mg/kg e cerca de 47,5 mg/kg, entre cerca de 47,5 mg/kg e cerca de 50,0 mg/kg, entre cerca de 50,0 mg/kg e cerca de 52,5 mg/kg, entre cerca de 52,5 mg/kg e cerca de 55,0 mg/kg, entre cerca de 55,0 mg/kg e cerca de 57,5 mg/kg, ou entre cerca de 57,5 mg/kg e cerca de 60,0 mg/kg.
[00157] Em alguns aspectos, a dose de fosfato de inositol da presente invenção (por exemplo, hexafosfato de mioinositol) é entre cerca de 0,25 mg/kg e cerca de 60,0 mg/kg, entre cerca de 0,5 mg/kg e cerca de 60,0 mg/kg, entre cerca de 0,75 mg/kg e cerca de 60,0 mg/kg, entre cerca de 1,0 mg/kg e cerca de 60,0 mg/kg, entre cerca de 2,50 mg/kg e cerca de 60,0 mg/kg, entre cerca de 5,0 mg/kg e cerca de 60,0 mg/kg, entre cerca de 7,5 mg/kg e cerca de 60,0 mg/kg, entre cerca de 10,0 mg/kg e cerca de 60,0 mg/kg, entre cerca de 12,5 mg/kg e cerca de 60,0 mg/kg, entre cerca de 15,0 mg/kg e cerca de 60,0 mg/kg, entre cerca de 17,5 mg/kg e cerca de 60,0 mg/kg, entre cerca de 20,0 mg/kg e cerca de 60,0 mg/kg, entre cerca de 22,5 mg/kg e cerca de 60,0 mg/kg, entre cerca de 25,0 mg/kg e cerca de 60,0 mg/kg, entre cerca de 27,5 mg/kg e cerca de 60,0 mg/kg, entre cerca de 30,0 mg/kg e cerca de 60,0 mg/kg, entre cerca de 32,5 mg/kg e cerca de 60,0 mg/kg, entre cerca de 35,0 mg/kg e cerca de 60,0 mg/kg, entre cerca de 37,5 mg/kg e cerca de 60,0 mg/kg, entre cerca de 40,0 mg/kg e cerca de 60,0 mg/kg, entre cerca de 42,5 mg/kg e cerca de 60,0 mg/kg, entre cerca de 45,0 mg/kg e cerca de 60,0 mg/kg, entre cerca de 47,5 mg/kg e cerca de 60,0 mg/kg, entre cerca de 50,0 mg/kg e cerca de 60,0 mg/kg, entre cerca de 52,5 mg/kg e cerca de 60,0 mg/kg, entre cerca de 55,0 mg/kg e cerca de 60,0 mg/kg, ou entre cerca de 57,5 mg/kg e cerca de 60,0 mg/kg.
[00158] Em alguns aspectos, a dose de fosfato de inositol da presente invenção (por exemplo, hexafosfato de mioinositol) é entre cerca de 0,001 mg/kg e cerca de 57,5 mg/kg, entre cerca de 0,001 mg/kg e cerca de 55,0 mg/kg, entre cerca de 0,001 mg/kg e cerca de 52,5 mg/kg, entre cerca de
48 / 81 0,001 mg/kg e cerca de 50,0 mg/kg, entre cerca de 0,001 mg/kg e cerca de 47,5 mg/kg, entre cerca de 0,001 mg/kg e cerca de 45,0 mg/kg, entre cerca de 0,001 mg/kg e cerca de 42,5 mg/kg, entre cerca de 0,00 1 mg/kg e cerca de 40,0 mg/kg, entre cerca de 0,001 mg/kg e cerca de 37,5 mg/kg, entre cerca de 0,001 mg/kg e cerca de 35,0 mg/kg, entre cerca de 0,001 mg/kg e cerca de 32,5 mg/kg, entre cerca de 0,001 mg/kg e cerca de 30,0 mg/kg, entre cerca de 0,001 mg/kg e cerca de 27,5 mg/kg, entre cerca de 0,001 mg/kg e cerca de 25,0 mg/kg, entre cerca de 0,001 mg/kg e cerca de 22,5 mg/kg, entre cerca de 0,001 mg/kg e cerca de 20,0 mg/kg, entre cerca de 0,001 mg/kg e cerca de 27,5 mg/kg, entre cerca de 0,001 mg/kg e cerca de 25,0 mg/kg, entre cerca de 0,001 mg/kg e cerca de 22,5 mg/kg, entre cerca de 0,001 mg/kg e cerca de 20,0 mg/kg, entre cerca de 0,001 mg/kg e cerca de 17,5 mg/kg, entre cerca de 0,001 mg/kg e cerca de 15,0 mg/kg, entre cerca de 0,001 mg/kg e cerca de 12,5 mg/kg, entre cerca de 0,001 mg/kg e cerca de 10,0 mg/kg, entre cerca de 0,001 mg/kg e cerca de 7,5 mg/kg, entre cerca de 0,001 mg/kg e cerca de 5,0 mg/kg, ou entre cerca de 0,001 mg/kg e cerca de 2,5 mg/kg.
5. Indicações
[00159] Os compostos, composições farmacêuticas, preparações combinadas, métodos e vias de administração, como definidos em qualquer um dos aspectos descritos anteriormente, podem ser usados para aumentar a perfusão e/ou oxigenação tissular em um indivíduo que necessita do mesmo.
[00160] Os termos “doença ou condição relacionada a isquemia”, como usados no presente documento, se referem a qualquer doença ou condição relacionada ou decorrente de um evento ou lesão isquêmica. Exemplos de doenças ou condições relacionadas à isquemia incluem, mas não se limitando a doenças ou condições cerebrovasculares (por exemplo, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório (AIT), hemorragia subaracnóide, demência vascular), cardiovasculares (por exemplo, infarto do miocárdio, angina de peito), gastrointestinais (por exemplo, colite), periféricas (por
49 / 81 exemplo, isquemia aguda de membro) e cutâneas (por exemplo, cianose, gangrena).
[00161] Em alguns aspectos, os compostos, composições farmacêuticas, preparações combinadas, métodos e vias de administração da presente invenção podem ser usados para o tratamento ou prevenção de isquemia e/ou uma doença ou condição relacionada a isquemia em um indivíduo que necessita do mesmo.
[00162] A expressão “insuficiência renal” na forma usada no presente documento se refere a uma doença que causa uma perda progressiva da função renal, com uma diminuição concomitante na taxa ou índice de filtração glomerular (TFG). A insuficiência renal também é conhecida como insuficiência renal ou doença renal. A doença renal pode ser classificada como (i) lesão renal aguda (LRG), uma perda progressiva da função renal, que geralmente causa oligúria e um desequilíbrio hidroeletrolítico e (ii) doença renal crônica (DRC), uma perda muito mais lenta da função renal por um período de meses ou anos. Dependendo do grau da função renal, cinco estágios da DRC são definidos com base na TFG: (a) fase 1, TFG normal ou alta (> 90 ml/min), (b) fase 2: DRC leve, TFG = 60 a 89 ml/min, (c) estágio 3, DRC moderada, TFG = 30 a 59 m/min, (d) estágio 4, DRC grave, TFG = 15- 29 ml/min e (e) estágio 5, terminal DRC, TFG <15 ml/min. No estágio 5, são necessários diálise ou transplante renal para manter o estado de saúde. A LRG e a DRC podem ocorrer concomitantemente, o que é conhecido como insuficiência renal aguda em crônica.
[00163] Em alguns aspectos, os compostos, composições farmacêuticas, preparações combinadas, métodos e vias de administração da presente invenção podem ser usados para aumentar a perfusão tissular em um indivíduo com doença renal. A doença renal no indivíduo pode ser aguda, crônica ou ambas. Em alguns aspectos, o indivíduo é submetido a diálise (por exemplo, peritoneal, hemodiálise). Em outra forma deste aspecto, o indivíduo
50 / 81 é submetido a hemodiálise. Em alguns outros aspectos, o indivíduo não é submetido a diálise (por exemplo, um indivíduo com DRC nos estágios 1 a 4). Em uma versão deste aspecto, o indivíduo é administrado com um fosfato de inositol da presente invenção (por exemplo, hexafosfato de mioinositol) em uma dosagem eficaz de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 60 mg/kg.
[00164] Em alguns aspectos, os compostos, composições farmacêuticas, preparações combinadas, métodos e vias de administração da presente invenção podem ser usados para tratar ou prevenir isquemia e/ou uma doença ou condição relacionada a isquemia em um indivíduo com doença renal. A doença renal no indivíduo pode ser aguda, crônica, ou ambas. Em uma versão deste aspecto, o indivíduo é submetido a diálise (por exemplo, peritoneal, hemodiálise). Em outra forma desta versão, o indivíduo é submetido a hemodiálise. Em outra versão deste aspecto, o indivíduo não é submetido a diálise (por exemplo, um indivíduo com DRC nos estágios 1 a 4). Em uma versão deste aspecto, o indivíduo é administrado com um fosfato de inositol da presente invenção (por exemplo, hexafosfato de mioinositol) em uma dosagem eficaz de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 60 mg/kg.
[00165] Em alguns aspectos, os compostos, composições farmacêuticas, preparações combinadas, métodos e vias de administração da presente invenção podem ser usados para melhorar a capacidade de caminhar de um indivíduo que necessita do mesmo. Em alguns aspectos, os compostos, composições farmacêuticas, métodos e vias de administração da presente invenção podem ser usados para aumentar a Distância Máxima de Caminhada (DMC), Tempo Máximo de Caminhada (TMC) ou ambos em um indivíduo que necessita do mesmo. Em alguns aspectos, o indivíduo é afetado com doença renal. A doença renal no indivíduo pode ser aguda, crônica, ou ambas. Em uma versão deste aspecto, o indivíduo é submetido a diálise (por exemplo, peritoneal, hemodiálise). Em outra forma desta versão, o indivíduo é submetido a hemodiálise. Em outra versão deste aspecto, o indivíduo não é
51 / 81 submetido a diálise (por exemplo, um indivíduo com DRC nos estágios 1 a 4). Em uma versão deste aspecto, o indivíduo é administrado com um fosfato de inositol da presente invenção (por exemplo, hexafosfato de mioinositol) em uma dosagem eficaz de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 60 mg/kg.
[00166] Os compostos, composições farmacêuticas, preparações combinadas, métodos e vias de administração da presente invenção são particularmente úteis para aumentar a perfusão e/ou oxigenação tissular nos membros inferiores e, especialmente, para o tratamento e prevenção de doença arterial periférica. Uma condição adicional que pode se beneficiar do uso dos fosfatos de inositol da presente invenção é a isquemia crítica dos membros. Em aspectos particulares, os compostos, composições farmacêuticas, preparações combinadas, métodos e vias de administração como definidos em qualquer um dos aspectos descritos anteriormente são para uso no aumento da perfusão e/ou oxigenação tissular, especialmente, nos membros inferiores e, especialmente, para o tratamento e prevenção de DAP e/ou ICM. Em alguns aspectos, o indivíduo é submetido a diálise (por exemplo, peritoneal, hemodiálise). Em alguns aspectos adicionais, o indivíduo está passando por hemodiálise. Em alguns outros aspectos, o indivíduo não é submetido a diálise (por exemplo, um indivíduo com DRC nos estágios 1 a 4). Em uma versão deste aspecto, o indivíduo é administrado com um fosfato de inositol da presente invenção (por exemplo, hexafosfato de mioinositol) em uma dosagem eficaz de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 60 mg/kg.
[00167] As seguintes modalidades ilustram adicionalmente o escopo da invenção:
[00168] Modalidade 1. Um Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de fórmula geral I, , para uso no aumento da perfusão e/ou oxigenação tissular em um indivíduo que necessita do mesmo
52 / 81 onde R1, R3, R5, R7, R9 e R11 são independentemente selecionados dentre OH, um radical da fórmula II, III, IV, V, VI e VII: em que: n é um número inteiro na faixa de 2 a 200, e R13 é selecionado dentre H, metila, etila e alquila C3-C10; com a condição de que: pelo menos um de R1, R3, R5, R7, R9 e R11 seja selecionado a partir de um radical da fórmula II, III e IV, e zero, um, dois ou três de R1, R3, R5, R7, R9 e R11 sejam selecionados a partir de um radical da fórmula V, VI e VII.
[00169] Modalidade 2. O composto para uso de acordo com a modalidade 1, que é para o tratamento ou prevenção de doença arterial periférica.
[00170] Modalidade 3. O composto para uso de acordo com qualquer
53 / 81 uma das modalidades anteriores, que é para o tratamento ou prevenção de isquemia crítica do membro.
[00171] Modalidade 4. O composto para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, que é para o tratamento de um indivíduo que está a ser submetido a diálise, preferivelmente hemodiálise.
[00172] Modalidade 5. O composto para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, que é um sal de sódio.
[00173] Modalidade 6: O composto para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que pelo menos dois, pelo menos três, pelo menos quatro, pelo menos cinco ou pelo menos 6 de R1, R3, R5, R7, R9 e R11 são selecionados dentre os radicais das fórmulas V, VI e VII.
[00174] Modalidade 7. O composto para uso de acordo com a modalidade anterior, em que pelo menos dois, pelo menos três, pelo menos quatro, pelo menos cinco ou pelo menos seis de R1, R3, R5, R7, R9 e R11 são um radical da fórmula V.
[00175] Modalidade 8. O composto para uso de acordo com a modalidade anterior, em que o composto da fórmula I é hexafosfato de inositol.
[00176] Modalidade 9. Composto para uso de acordo com a modalidade anterior, que é um sal hexassódico.
[00177] Modalidade 10. O composto para uso de acordo com a modalidade 7, em que: R7 é OSO3-, e R1, R3, R5, R9 e R11 são selecionados independentemente dentre OPO32−, OPSO22− ou OSO3-. R9, R5 e R1 são OPO32− e R7, R3 e R11 são OSO3-; R9, R5 e R1 são OSO3- e R7, R3 e R11 são OPO32−; R3, R1 e R11 são OSO3- e R9, R7 e R5 são OPO32−; R3, R1 e R11 são OPO32− e R9, R7 e R5 são OSO3-; R7 e R1 são OPO32− e R9, R5, R3 e R11 são OPO3 -;
54 / 81 R7 e R1 são OSO3- e R9, R5, R3 e R11 são OPO32−; R7 e R5 são OPO32− e R9, R3, R1 e R11 são OSO3-; ou, R7 e R5 são OSO3- e R9, R3, R1 e R11 são OPO32−.
[00178] Modalidade 11. O composto para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o composto da fórmula I tem conformação mioinositol.
[00179] Modalidade 12. O composto para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 6, em que um, dois ou três de R1, R3, R5, R7, R9 e R11 são selecionados a partir de um radical da fórmula V, VI e VII.
[00180] Modalidade 13. O composto para uso de acordo com a modalidade anterior, em que quatro de R1, R3, R5, R7, R9 e R11 são um radical da fórmula II e dois de R1, R3, R5, R7, R9 e R11 são selecionados dentre um radical das fórmulas V, VI e VII.
[00181] Modalidade 14. O composto para uso de acordo com a modalidade anterior, em que quatro de R1, R3, R5, R7, R9 e R11 são um radical da fórmula II e dois de R1, R3, R5, R7, R9 e R11 são um radical da fórmula V.
[00182] Modalidade 15. O composto para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 12 a 14, em que: (i) R1, R5, R9 e R11 são um radical da fórmula II e R3 e R7 são selecionados dentre um radical das fórmulas V, VI e VII, (ii) R1, R3, R9 e R11 são um radical da fórmula II e R5 e R7 são selecionados dentre um radical das fórmulas V, VI e VII.
[00183] Modalidade 16. O composto para uso de acordo com a modalidade anterior, em que o radical selecionado de V, VI e VII é o radical da fórmula V.
[00184] Modalidade 17. O composto para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 12 a 16, em que o radical da fórmula V, VI ou VI tem n na faixa de 2 a 200.
[00185] Modalidade 18. Composto para uso de acordo com a
55 / 81 modalidade anterior, em que n é na faixa de 9 a 30.
[00186] Modalidade 19. O composto para uso de acordo com a modalidade anterior, em que n é na faixa de 15 a 30.
[00187] Modalidade 20. O composto para uso de acordo com a modalidade 17, em que n é na faixa de 3 a 9.
[00188] Modalidade 21. O composto para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 12 a 20, em que R13 é H.
[00189] Modalidade 22. O composto para uso de acordo com a modalidade 21, em que R1, R5, R9 e R11 são um radical da fórmula II e R3 e R7 são um radical da fórmula V.
[00190] Modalidade 23. Uma composição farmacêutica para uso como definido em qualquer uma das modalidades 1 a 4 compreendendo o composto como definido em qualquer uma das modalidades anteriores junto com excipientes e carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
[00191] Modalidade 24. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade anterior, em que o composto está presente em 20 a 90% (p/p) da composição total.
[00192] Modalidade 25. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade anterior, em que o composto está presente em 30 a 80% (p/p) da composição total.
[00193] Modalidade 26. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade anterior, em que o composto está presente em 40 a 70% (p/p) da composição total.
[00194] Modalidade 27. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 23 a 26, em que a composição é em forma seca para reconstituição com um veículo adequado.
[00195] Modalidade 28. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 23 a 26, em que a composição é em solução, preferivelmente solução de salina isotônica.
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[00196] Modalidade 29. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 23 a 27, que forma parte de uma solução de hemodiálise, hemofiltração ou diálise peritoneal.
[00197] Modalidade 30. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 23 a 29, em que a composição é para liberação controlada.
[00198] Modalidade 31. O composto para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 22 ou a composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 23 a 30, que é administrado a um paciente que está sendo submetido a diálise.
[00199] Modalidade 32. O composto para uso de acordo com a modalidade anterior, em que a diálise é hemodiálise.
[00200] Modalidade 33. O composto ou composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 31 a 32, que é administrado antes da diálise.
[00201] Modalidade 34. O composto ou composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 31 a 32, que é administrado durante a diálise.
[00202] Modalidade 35. O composto ou composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 31 a 32, que é administrado após a diálise.
[00203] Modalidade 36. O composto ou composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 31 a 35, que é administrado parenteralmente.
[00204] Modalidade 37. O composto ou composição farmacêutica para uso de acordo com a modalidade anterior em que a administração parenteral é intravenosa, subcutânea ou intramuscular.
[00205] Modalidade 38. O composto ou composição farmacêutica para uso de acordo com a modalidade anterior, em que a administração intravenosa
57 / 81 é por injeção em bolo ou por infusão intravenosa.
[00206] Modalidade 39. O composto ou composição farmacêutica para uso de acordo com a modalidade 34, que é administrado ao sangue não filtrado extraído do paciente.
[00207] Modalidade 40. O composto ou composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o composto é administrado ao indivíduo em uma dosagem terapeuticamente eficaz de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 60 mg/kg.
[00208] Modalidade 41. O composto ou composição farmacêutica para uso de acordo com a modalidade 40, em que o composto é administrado ao indivíduo em uma dosagem terapeuticamente eficaz de cerca de 15 mg/kg a cerca de 45 mg/kg.
[00209] Modalidade 42. Uma preparação combinada compreendendo: (i) (a) pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 22 ou (b) pelo menos uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 23 a 30, e (ii) pelo menos um agente terapêutico adicional para uso na saúde humana.
[00210] Modalidade 43. A preparação combinada de acordo com a modalidade anterior em que o agente terapêutico adicional é cilostazol, pentoxifilina ou uma combinação dos mesmos.
[00211] Modalidade 44. Método para aumentar a perfusão e/ou oxigenação tissular em um indivíduo que necessita do mesmo, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 41 ou a preparação combinada de acordo com qualquer uma das modalidades 42 a 43 ao indivíduo.
[00212] Modalidade 45. Método para tratar ou prevenir isquemia e/ou uma doença ou condição relacionada a isquemia em um indivíduo que necessita do mesmo, que compreende administrar uma quantidade
58 / 81 terapeuticamente eficaz do composto ou composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 41 ou a preparação combinada de acordo com qualquer uma das modalidades 42 a 43 ao indivíduo.
[00213] Modalidade 46. Método para melhorar a capacidade de caminhar em um indivíduo que necessita do mesmo, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 41 ou a preparação combinada de acordo com qualquer uma das as modalidades 42 a 43 ao indivíduo.
[00214] Modalidade 47. Método para aumentar a Distância Máxima de Caminhada (DMC), Tempo Máximo de Caminhada (TMC) ou ambos em um indivíduo que necessita do mesmo, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou composição farmacêutica de acordo com qualquer um de modalidades 1 a 41 ou a preparação combinada de acordo com qualquer uma das modalidades 42 a 43 ao indivíduo.
[00215] Modalidade 48. Método para tratar ou prevenir doença arterial periférica em um indivíduo que necessita do mesmo, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 41 ou a preparação combinada de acordo com qualquer uma das modalidades 42 a 43 ao indivíduo.
[00216] Modalidade 49. Os métodos de acordo com qualquer uma das modalidades 44 a 48, em que a preparação combinada é administrada conjuntamente, simultaneamente ou sequencialmente ao indivíduo.
[00217] Esta invenção é ilustrada adicionalmente pelos exemplos seguintes que não devem ser interpretados como limitantes. Os conteúdos de todos os documentos citados ao longo deste pedido estão incorporados no presente documento em sua totalidade a título de referência.
59 / 81 Procedimentos Gerais
1. Perfusão sanguínea de membro
[00218] O estado de perfusão e isquemia sanguínea do membro (isto é, perfusão sanguínea incluindo, unidade de perfusão, diferença de perfusão e razão de perfusão) são avaliados por formação de imagem de perfusão de laser doppler usando um gerador de imagens PeriCam PSI NR (Perimed AB, Järfälla, SE). Os indivíduos são anestesiados com isoflurano 3% distribuído em oxigênio a 100% a uma vazão de 1 L/min antes da medição. A diferença de perfusão e a taxa de perfusão são calculadas comparando a linha de base e quaisquer leituras intermediárias ou finais indicadas para cada grupo. O fluxo sanguíneo é avaliado em torno da Cmax dos agentes ativos testados (isto é, 15 minutos após o tratamento com SNF472, 20 minutos após o tratamento com IP4-BIS-PEG100 e 3 a 4 horas após o tratamento com cilostazol).
2. Testes de capacidade de caminhar
[00219] A quantificação da capacidade de caminhar (Tempo Máximo de Caminhada (TMC) e Distância Máxima de Caminhada (DMC)) são medidas por um teste de corrida em esteira incremental forçado. Uma esteira para roedores de duas pistas (LE8709TS; PanLab/Harvard Apparatus, Holliston, MA, US) é empregada. A esteira é mantida com 15% de inclinação, funcionando a uma velocidade de 15 m/min (25 cm/s) pelos primeiros 5 min, depois a 33 cm/s durante os 5 min seguintes e, finalmente, a uma velocidade de 40 cm/s por um máximo de 30 minutos adicionais.
[00220] A função do membro é avaliada em torno da Cmax dos agentes ativos testados (isto é, 15 min após o tratamento com SNF472 e 3 a 4 horas após o tratamento com cilostazol). Os indivíduos são exercitados na esteira para aclimatação de acordo com um protocolo definido antes do teste. Os indivíduos que não cumprem o protocolo são excluídos do teste.
[00221] Os indivíduos são mantidos correndo por até 40 min ou até ficarem exaustos (isto é, eles permanecem na grade de choque por cinco
60 / 81 segundos contínuos) durante o teste. DMC e TMC são então calculadas para cada animal.
3. Coleta de tecido e sangue, ensaios de calcificação
[00222] Os indivíduos são anestesiados por inalação de isoflurano. O sangue é obtido por exsanguinação através de punção cardíaca. Os indivíduos são então sacrificados e seus tecidos (por exemplo, artérias femorais direita e esquerda, aorta) são coletados. O sangue e os tecidos são processados e analisados para determinar seus teores de cálcio.
[00223] O teor de cálcio na amostra de tecido é quantificado por meio de espectrometria de emissão óptica de plasma indutivamente acoplado (ICP- OES) usando um espectrômetro Optima 7300 DV ICP-OES System (PerkinElmer, Inc., Waltham, MA, US) de acordo com as instruções do fabricante. Os níveis de hexafosfato de mioinositol no plasma são quantificados por métodos cromatográficos LC-MS/MS descritos na técnica. Vide WO2013050603. Exemplo 1 Prevenção de isquemia de membro Impacto na perfusão sanguínea
[00224] Os efeitos preventivos do SNF472, sal de sódio IP4-4,6- bisPEG100 e cilostazol na perfusão sanguínea foram testados usando um modelo de rato por um período de 12 dias. A isquemia de membros nos indivíduos foi induzida a partir de D1, exceto o grupo sham, para o qual nenhuma isquemia foi induzida. Os indivíduos induzidos com isquemia foram então tratados com placebo e formulações de agente ativo de D1 a D12 para avaliar seu impacto na prevenção de isquemia de membro. Observações foram feitas em diversos pontos durante o tratamento de D1 a D12. Todos os indivíduos foram pesados todos os dias antes do tratamento.
1. Indução de isquemia de membro
[00225] Cinquenta e quatro ratos machos Sprague Dawley (SD)
61 / 81 (Envigo Corp., Huntingdon, GB) pesando aproximadamente 250 a 275 g foram usados. Os indivíduos foram alimentados com uma dieta AO4 (Scientific Animal Food & Engineering; Carpe Bio, Amersfoort, NL). Os indivíduos foram divididos em 5 grupos, 8 a 10 ratos por grupo, como a seguir: Grupo 1 - Controle (sham) Grupo 2a Placebo - solução de salina fisiológica Grupo 2b Placebo - solução de sal de sódio de carboximetil celulose (CMC) 5% Grupo 3 - SNF472 (Na6IP6) Grupo 4 - sal de sódio IP4-4,6-bisPEG100 Grupo 5 - Cilostazol (C20H27N5O2).
[00226] Isquemia de membro foi induzida nos indivíduos dos grupos 2a a 5 por administração subcutânea de 120.000 UI/kg de vitamina D3 (colecalciferol, Duphafral D3 1000; Zoetis Inc., Parsippany, NJ, EUA) em solução de salina fisiológica (2 mL/kg) todos os dias durante D1 a D3. Os indivíduos sham do grupo 1 foram administrados com solução de salina fisiológica (2 mL/kg) subcutaneamente todos os dias durante D1 a D3 sem vitamina D3.
[00227] Os indivíduos dos grupos 1 e 2a foram administrados com solução de salina fisiológica (2 mL/kg) subcutaneamente todos os dias durante D1 a D12. Os indivíduos do grupo 2b foram administrados com uma solução de sal de sódio de CMC 5% em água (5 mL/kg) oralmente todos os dias durante D1 a D12.
[00228] A administração de isquemia induzida por vitamina D3 nos membros posteriores dos indivíduos nos grupos 2a, 2b e 3 a 5 foi avaliada por formação de imagem de perfusão de laser doppler.
2. Resgate de isquemia e efeitos em perfusão sanguínea do membro - ensaio de formação de imagem laser doppler
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[00229] A perfusão sanguínea do membro foi induzida nos indivíduos dos grupos 3 e 4 por administração subcutânea de 20 mg/kg de SNF472 (Na6IP6; base livre: 600 g/mol) e sal de sódio IP4-4,6-bisPEG100 (base livre 696,27 g/mol), respectivamente, em solução de salina fisiológica (2 mL/kg) todos os dias durante D1 a D12. A perfusão sanguínea do membro foi induzida no grupo 5 por administração oral de 20 mg/kg de cilostazol (C20H27N5O2, base livre 369,46 g/mol; lote nº. LRAB9590, Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, US) em um sal de sódio de CMC 5% em solução aquosa (5 mL/kg) todos os dias durante D1 a D12.
[00230] O estado de isquemia do membro foi avaliado nos dias D0 (linha de base), D6 e D12 em todos os ratos por formação de imagem de perfusão de laser doppler. A diferença de perfusão e a taxa de perfusão foram calculadas comparando a linha de base D0 e as leituras D6 e D12 para cada grupo. Em particular, a diferença de perfusão e a taxa de perfusão foram calculadas comparando o grupo 1 (controle) e (a) grupos 2a e 2b placebo (isto é, solução de salina fisiológica, sal de sódio de CMC 5% em solução aquosa), (b) grupo 3 (SNF472), (c) leituras do grupo 4 (sal de sódio IP4-4,6- bisPEG100), e (d) grupo 5 (cilostazol).
[00231] Nos dias quando os testes de perfusão sanguínea envolvendo o uso de agentes ativos foram realizados (isto é, D6, D12), as dosagens foram administradas como a seguir: Grupo 3 - SNF472 (Na6IP6): 15 minutos antes da leitura Grupo 4 - sal de sódio IP4-4,6-bisPEG100: 20 minutos antes da leitura Grupo 5 - Cilostazol (C20H27N5O2): 3 a 4 horas antes da leitura.
[00232] No esquema anterior, os agentes ativos deveriam estar em sua concentração sérica máxima (Cmax) no momento em que as leituras de teste foram feitas.
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[00233] Os indivíduos do grupo 1 não mostraram alterações significativas em seus parâmetros de perfusão.
[00234] A administração de SNF472 e do sal de sódio IP4-4,6- bisPEG100 atenuou a queda na perfusão sanguínea nos membros dos indivíduos dos grupos 3 a 5 (isto é, tratados com vitamina D3) comparado ao placebo e o cilostazol. Estes resultados sugerem que SNF472 e IP4-4,6- bisPEG100 são mais eficazes do que cilostazol para aumentar a perfusão sanguínea nos membros posteriores dos indivíduos tratados. Veja as Figs. 7, 8 e 9.
3. Teor de cálcio e calcificação - ICP-OES
[00235] O SNF472 mostrou ser eficaz contra a calcificação vascular, uma vez que o SNF472 inibiu a calcificação da aorta (31 ± 16%) após uma dosagem subcutânea diária de 20 mg/kg comparado ao placebo. O cilostazol não foi ativo contra a calcificação na mesma dose. Veja a Fig.10.
4. Farmacocinética
[00236] Os indivíduos dos grupos 1, 2, 3 e 5 foram sacrificados após a exsanguinação. Em seguida, foram realizadas suas necrópsias e coletadas suas aortas. Os tecidos foram liofilizados por 24 h e pesados. Os tecidos liofilizados foram então digeridos usando uma mistura 1:1 de HNO3:HClO4 em uma incubadora de banho seco por 2 a 4 h a 180°C. Os tecidos digeridos foram subsequentemente diluídos usando água Milli-Q ultra-pura (MilliporeSigma (Merck KGaA), Burlington, MA, US) a um volume final de 10 mL. O teor de cálcio na amostra de aorta foi quantificado por meio de ICP- OES.
[00237] Os indivíduos dos grupos 1, 2, 3, 4 e 5 foram anestesiados e seu sangue foi obtido em D12. Cerca de 8 a 10 mL de sangue total por indivíduo foram coletados e divididos em tubos de coleta para teste de plasma (K3EDTA, aproximadamente 6 mL de sangue) e soro (aproximadamente 2 a 3 mL de sangue). O plasma foi armazenado em uma alíquota de 600 μL e várias
64 / 81 outras alíquotas de 500 μL. O soro foi dividido em duas alíquotas.
[00238] Os níveis de hexafosfato de mioinositol no plasma dos indivíduos do grupo 3 (isto é, tomados em torno de Cmax, 15 min após a última dosagem SNF472) foram quantificados por métodos cromatográficos LC- MS/MS descritos na técnica. Vide WO2013050603.
[00239] Todos os indivíduos do grupo 3 foram bem expostos ao produto SNF472. O nível de plasma 15 min após a última dosagem subcutânea em D12 foi 15.587 ± ng/mL (24 ± 12 µM). Os níveis plasmáticos em ratos após uma dosagem diária de 20 mg/kg foram comparáveis aos níveis encontrados em pacientes em hemodiálise tratados com SNF472 em uma dose de 4,2 mg/kg intravenosamente. Exemplo 2 Prevenção de isquemia de membro Impacto nos tempos máximos de caminhada (TMC) e distância (TDM)
[00240] Os efeitos preventivos do SNF472 e do cilostazol na perfusão sanguínea, capacidade de caminhar e calcificação do tecido foram testados usando um modelo de rato por uma duração de 24 dias. Adicionalmente, os efeitos de um tratamento combinado de SNF472 e cilostazol na perfusão sanguínea também foram testados. A isquemia de membros nos indivíduos foi induzida de D1 a D3, exceto o grupo sham, para o qual nenhuma isquemia foi induzida. Os indivíduos induzidos com isquemia foram então tratados com placebo e formulações de agente ativo de D1 a D12 para avaliar seu impacto na prevenção (a) de isquemia de membro e calcificação de tecido e (b) a deterioração da capacidade de caminhar. O tratamento em todos os indivíduos foi interrompido de D13 a D24. Observações foram feitas em diversos pontos durante as fases de tratamento e pós-tratamento de D1 a D24. Todos os indivíduos foram pesados todos os dias antes do tratamento.
1. Indução de isquemia de membro
[00241] Foram usados 54 ratos machos Sprague Dawley (SD) (Envigo
65 / 81 Corp., Huntingdon, GB) pesando aproximadamente 250 a 275 g. Os indivíduos foram alimentados com uma dieta AO4 (Scientific Animal Food & Engineering; Carpe Bio, Amersfoort, NL). Os indivíduos foram divididos em 5 grupos, 8 a 10 animais por grupo, como a seguir: Grupo 1 - Controle (sham) Grupo 2a Placebo - solução de salina fisiológica Grupo 2b Placebo - solução de sal de sódio de CMC 5% Grupo 3 - SNF472 (Na6IP6) Grupo 4 - Cilostazol (C20H27N5O2) Grupo 5 - Cilostazol + SNF472.
[00242] Isquemia de membro foi induzida nos indivíduos dos grupos 2a a 5 por administração subcutânea de 120.000 UI/kg de vitamina D3 (colecalciferol, Duphafral D3 1000; Zoetis Inc., Parsippany, NJ, EUA) em solução de salina fisiológica (2 mL/kg) todos os dias durante D1 a D3. Os indivíduos sham do grupo 1 foram administrados com solução de salina fisiológica (2 mL/kg) subcutaneamente todos os dias de D1 a D3 sem vitamina D3.
[00243] Os indivíduos dos grupos 1 e 2a foram administrados com solução de salina fisiológica (2 mL/kg) subcutaneamente todos os dias durante D1 a D12. Os indivíduos do grupo 2b foram administrados com uma solução de sal de sódio de CMC 5% em água (5 mL/kg) oralmente todos os dias durante D1 a D12.
2. Resgate de isquemia e efeitos em perfusão sanguínea - ensaio de formação de imagem laser doppler
[00244] Os indivíduos dos grupos 1 e 2a foram administrados com 2mL/kg de solução de salina fisiológica diariamente de D1 a D12 subcutaneamente. Os indivíduos do grupo 2b foram administrados oralmente com 5 mL/kg de sal de sódio de CMC 5% em solução aquosa diariamente de D1 a D12. Além disso, os indivíduos do grupo 3 foram administrados com 20
66 / 81 mg/kg de SNF472 (Na6IP6, base livre: 600 g/mol) de sal de sódio (base livre 696,27 g/mol) em solução de salina fisiológica (2 mL/kg) todos os dias a partir de D1 para D12 subcutaneamente. Os indivíduos do grupo 4 foram administrados com 20 mg/kg de cilostazol oralmente (C20H27N5O2, base livre 369,46 g/mol; lote nº. LRAB9590, Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA) em um sal de sódio de CMC 5% em solução aquosa (5 mL/kg) diariamente de D1 a D12. Os indivíduos do grupo 5 foram administrados com (i) 20 mg/kg de cilostazol (C20H27N5O2, base livre 369,46 g/mol; lot no. LRAB9590, Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, US) em uma solução de sal de sódio de CMC 5% em água (5 mL/kg) oralmente, seguido por (ii) 20 mg/kg de SNF472 (Na6IP6, base livre : 600 g/mol) em solução de salina fisiológica (2 mL/kg) subcutaneamente. As administrações foram realizadas diariamente de D1 a D12.
[00245] Nos dias quando os testes de perfusão sanguínea envolvendo o uso de agentes ativos foram realizados (isto é, D6, D12 e D18), as dosagens foram administradas como a seguir: Grupo 3 - SNF472 (Na6IP6): 15 minutos antes da leitura Grupo 4 - Cilostazol (C20H27N5O2): 3 a 4 horas antes da leitura Grupo 5 - Cilostazol + SNF472: 15 minutos para SNF472 e 3 a 4 horas para cilostazol antes da leitura.
[00246] No esquema anterior, os agentes ativos deveriam estar em sua concentração plasmática máxima (Cmax) no momento em que as leituras de teste foram feitas.
[00247] O estado de isquemia do membro foi avaliado durante o tratamento e após a interrupção do tratamento (isto é, D0, D6, D12, D18) em todos os ratos por formação de imagem de perfusão de laser doppler. A diferença de perfusão e a taxa de perfusão foram calculadas comparando a linha de base e qualquer uma das leituras D6, D12 e D18 para cada grupo. Em particular, a diferença de perfusão e a razão de perfusão foram calculadas
67 / 81 comparando o grupo 1 (controle) e (a) grupos 2a e 2b placebo (solução de salina fisiológica, solução de sal de sódio de CMC 5%), (b) grupo 3 (SNF472), (c) leituras do grupo 4 (cilostazol) e (d) grupo 5 (combinação cilostazol/SNF472).
[00248] SNF472 por si só ou em combinação com isquemia de membros de rato atenuada por cilostazol. O tratamento com cilostazol sozinho não foi eficaz neste modelo. Os efeitos do SNF472 na perfusão sanguínea foram mantidos até 6 dias após a interrupção do tratamento. Veja a Fig. 11.
3. Efeitos na capacidade de caminhar - teste de corrida em esteira
[00249] O Tempo Máximo de Caminhada (TMC) e a Distância Máxima de Caminhada (DMC) foram avaliados nos grupos 1 a 4 pelo teste de corrida em esteira (8 a 10 animais por grupo e ponto de tempo) em D0, D5, D10 e D17.
[00250] Os indivíduos foram aclimatados na esteira por dois dias antes de realizar o teste. No primeiro dia, os indivíduos foram exercitados por 5 a 10 minutos com a velocidade da esteira variando progressivamente de 15 m/min a 24 m/min. No segundo dia, os indivíduos foram exercitados inicialmente a uma velocidade de 15 m/min durante 5 minutos. Em seguida, eles foram exercitados a 19,8 m/min (33 cm/s) por 5 minutos adicionais. Finalmente, os indivíduos foram exercitados a 24 m/min (40 cm/s) por um máximo de 30 minutos adicionais. Tempo de caminhada pré-operatório e registros de distância foram obtidos. Os animais que não cumpriram o protocolo foram excluídos do teste.
[00251] A função dos membros (TMC e DMC) foi avaliada nos grupos 1, 2 e 3 usando o teste de corrida em esteira 15 min após a administração diária correspondente. A função dos membros nos grupos 4 foi avaliada 3 a 4 horas após o tratamento.
[00252] No esquema anterior, os agentes ativos deveriam estar em sua concentração plasmática máxima (Cmax) no momento em que as leituras do
68 / 81 teste de corrida foram feitas.
[00253] Os indivíduos foram mantidos correndo por 40 minutos ou até a exaustão (isto é, eles permanecem na grade de choque por cinco segundos contínuos). DMC e TMC foram calculados para cada animal.
[00254] SNF472 e cilostazol melhoraram a capacidade de caminhar em ratos comparado ao veículo (+ 54% de DMC e + 46% de TMC). Veja a Fig.
13. Além do mais, o efeito do SNF472 na melhora da capacidade de caminhar foi mantido mesmo 5 dias após a interrupção do tratamento (D17). Ao contrário, o cilostazol perdeu seus efeitos benéficos imediatamente após a interrupção do tratamento. Veja a Fig. 13.
4. Teor de cálcio e calcificação - ICP-OES
[00255] Os indivíduos foram anestesiados e seu sangue foi obtido em D24. Os indivíduos foram sacrificados após exsanguinação. Em seguida, foram realizadas suas necrópsias e coletadas suas aortas. Os tecidos foram liofilizados por 24 h e pesados. Os tecidos liofilizados foram então digeridos usando uma mistura 1:1 de HNO3:HClO4 em uma incubadora de banho seco por 2 a 4 h a 180°C. Os tecidos digeridos foram subsequentemente diluídos usando água Milli-Q ultra-pura (MilliporeSigma (Merck KGaA), Burlington, MA, US) a um volume final de 10 mL. O teor de cálcio nas amostras de tecido foi quantificado por meio de ICP-OES.
[00256] O SNF472 mostrou ser eficaz contra a calcificação vascular, uma vez que o SNF472 inibiu a calcificação da aorta (41 ± 9%) após a dosagem subcutânea diária de 20 mg/kg comparado ao placebo. O cilostazol não foi ativo contra a calcificação na mesma dose. Veja a Fig. 14. Exemplo 3 Tratamento de isquemia de membro
[00257] Os efeitos do SNF472 e do cilostazol sobre a perfusão sanguínea, capacidade de caminhar e calcificação do tecido após o início da isquemia do membro foram testados usando um modelo de rato por um
69 / 81 período de 13 dias. Isquemia de membros foi induzida em todos os grupos de D1 a D3, exceto o grupo sham, ao qual nenhuma isquemia foi induzida. Indivíduos induzidos com isquemia foram administrados com placebo e formulações de agente ativo a partir de D5 para permitir o desenvolvimento de isquemia antes de iniciar o tratamento. De D5 a D13, os indivíduos foram tratados para avaliar o impacto do tratamento na isquemia do membro, capacidade de caminhar e calcificação do tecido. Observações foram feitas em diversos pontos durante o tratamento de D1 a D13. Todos os indivíduos foram pesados todos os dias antes do tratamento.
1. Indução de isquemia de membro
[00258] Sessenta e seis ratos machos Sprague Dawley (SD) (Envigo Corp., Huntingdon, GB) pesando aproximadamente 250 a 275 g foram usados. Os indivíduos foram alimentados com uma dieta AO4 (Scientific Animal Food & Engineering; Carpe Bio, Amersfoort, NL). Os indivíduos foram divididos em 5 grupos, 8 a 14 animais por grupo, como a seguir: Grupo 1 - Controle (Sham) Grupo 2 - linha de base de Ca D5 Grupo 3a Placebo - solução de salina fisiológica Grupo 3b Placebo - solução de sal de sódio de CMC 5% Grupo 4 - SNF472 (Na6IP6) Grupo 5 - Cilostazol (C20H27N5O2).
[00259] Isquemia de membro foi induzida nos indivíduos dos grupos 2 a 5 por administração subcutânea de 120.000 UI/kg de vitamina D3 (colecalciferol, Duphafral D3 1000; Zoetis Inc., Parsippany, NJ, EUA) em solução de salina fisiológica (2 mL/kg) todos os dias durante D1 a D3. Os indivíduos do grupo 1 foram administrados com solução de salina fisiológica (2 mL/kg) subcutaneamente todos os dias de D1 a D3 sem vitamina D3.
2. Resgate de isquemia e efeitos em perfusão sanguínea - ensaio de formação de imagem laser doppler
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[00260] Os indivíduos do grupo 1 foram administrados com 2 mL/kg de solução de salina fisiológica diariamente de D1 a D13 subcutaneamente. Os indivíduos do grupo 2 foram administrados com 2 mL/kg de solução de salina fisiológica diariamente de D1 a D5 subcutaneamente. No D5, quatro indivíduos do grupo 1 e todos os indivíduos do grupo 2 foram sacrificados para determinar seus valores de linha de base Ca.
[00261] Os indivíduos dos grupos 3a, placebo, foram administrados com 2 mL/kg de solução de salina fisiológica diariamente de D5 a D13 subcutaneamente. Os indivíduos do grupo 3b placebo foram administrados oralmente com 5 mL/kg de sal de sódio de CMC 5% em solução aquosa diariamente de D5 a D13. Além disso, os indivíduos do grupo 4 foram administrados com 40 mg/kg de SNF472 (Na6IP6, base livre: 600 g/mol) em solução de salina fisiológica (2 mL/kg), todos os dias de D5 a D13 subcutaneamente.
[00262] Os indivíduos do grupo 5 foram administrados oralmente com 40 mg/kg de cilostazol (C20H27N5O2, base livre 369,46 g/mol; lote nº. LRAB9590, Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA) em um sal de sódio CMC 5% em solução aquosa (5 mL/kg) diariamente de D5 a D13. Uma dose de 40 mg/kg de cilostazol em ratos é comparável a uma dose terapêutica de 8,4 mg/kg em pacientes com DAP.
[00263] Nos dias quando os testes de perfusão sanguínea envolvendo o uso de agentes ativos foram realizados (isto é, D5, D13), as dosagens foram administradas como a seguir: Grupo 4 - SNF472 (Na6IP6): 15 minutos antes da leitura Grupo 5 - Cilostazol (C20H27N5O2): 3 a 4 horas antes da leitura.
[00264] No esquema anterior, os agentes ativos deveriam estar em sua concentração plasmática máxima (Cmax) no momento em que as leituras de teste foram feitas.
71 / 81
[00265] O estado funcional e de isquemia dos membros foi avaliado por formação de imagem de perfusão de laser doppler em todos os grupos em D0 e D5, e nos grupos 1, 3a, 3b, 4 e 5 em D13. A diferença de perfusão e a taxa de perfusão foram calculadas comparando a linha de base e as leituras D5 e D13 para cada grupo. Em particular, a diferença de perfusão e a razão de perfusão foram calculadas comparando o grupo 1 (controle) e: (a) os grupos 3a e 3b placebo (solução de salina fisiológica, solução de sal de sódio de CMC 5%), (b) o grupo 4 (SNF472), e (c) as leituras do grupo 5 (cilostazol).
[00266] A administração de VitD3 induziu uma queda na perfusão sanguínea nos membros posteriores nos grupos 3a, 3b, 4 e 5 (medição D5 imediatamente antes da administração da terapia). No D13, apenas os animais tratados com SNF472 mostraram uma melhora significativa da perfusão sanguínea dos membros comparado ao D5 antes do tratamento. Nenhuma melhora ou resgate de isquemia foi relatado em animais tratados com placebo ou cilostazol em D13 comparado ao D5. Vide Fig. 16.
3. Efeitos na capacidade de caminhar - teste de corrida em esteira
[00267] O Tempo Máximo de Caminhada (TMC) e a Distância Máxima de Caminhada (DMC) foram avaliados em todos os grupos em D0 e nos grupos 1, 3a, 3b, 4 e 5 em D6 e D11 pelo teste de corrida em esteira (8 a 12 animais por grupo e ponto no tempo). Os indivíduos foram aclimatados na esteira por dois dias antes da realização do teste. No primeiro dia, os indivíduos foram exercitados por 5 a 10 minutos com a velocidade da esteira variando progressivamente de 15 m/min a 24 m/min. No segundo dia, os indivíduos foram exercitados inicialmente a uma velocidade de 15 m/min durante 5 minutos. Em seguida, eles foram exercitados a 19,8 m/min (33 cm/s) por 5 minutos adicionais. Finalmente, os indivíduos foram exercitados a 24 m/min (40 cm/s) por um máximo de 30 minutos adicionais. Tempo de caminhada pré-operatório e registros de distância foram obtidos. Os animais que não cumpriram o protocolo foram excluídos do teste.
72 / 81
[00268] A função dos membros (TMC e DMC) foi avaliada nos grupos 1, 3a, 3b e 4 usando o teste de corrida em esteira 15 min após a administração diária correspondente. A função dos membros nos grupos 5 foi avaliada 3 a 4 horas após o tratamento.
[00269] No esquema anterior, os agentes ativos deveriam estar em sua concentração plasmática máxima (Cmax) no momento em que as leituras de teste foram feitas.
[00270] Os indivíduos foram mantidos correndo por 40 minutos ou até a exaustão (isto é, eles permanecem na grade de choque por cinco segundos contínuos). DMC e TMC foram calculados para cada animal.
[00271] SNF472 melhorou a capacidade de caminhar do rato comparado ao veículo (+49% de DMC), mesmo o tratamento iniciado 5 dias após a indução da isquemia, enquanto o cilostazol não é eficaz nas mesmas condições e na dose terapêutica (40 mg/kg/dia). Veja a Fig. 16.
4. Teor de cálcio e calcificação - ICP-OES
[00272] Quatro indivíduos do grupo 1 e todos os indivíduos do grupo 2 foram sacrificados em D5 para determinar seus valores de linha de base de Ca. Os demais indivíduos do grupo 1 e todos os indivíduos dos grupos 3a, 3b, 4, 5 e 6 foram sacrificados em D13.
[00273] Os indivíduos foram sacrificados após exsanguinação. Em seguida, foram realizadas as necrópsias e coletadas as artérias femorais direita e esquerda. Os tecidos foram liofilizados por 24 h e pesados. Os tecidos liofilizados foram então digeridos usando uma mistura 1:1 de HNO3:HClO4 em uma incubadora de banho seco por 2 a 4 h a 180°C. Os tecidos digeridos foram subsequentemente diluídos usando água Milli-Q ultra-pura (MilliporeSigma (Merck KGaA), Burlington, MA, US) a um volume final de 10 mL. O teor de cálcio nas amostras de tecido foi quantificado por meio de ICP-OES.
[00274] SNF472 mostrou ser eficaz contra a calcificação vascular em
73 / 81 D13. Comparado ao placebo, o SNF472 inibiu a calcificação nas artérias femorais em cerca de (30%) após uma dosagem subcutânea diária de 40 mg/kg. Veja a Fig. 17.
5. Farmacocinética
[00275] Os indivíduos dos grupos 1, 3a, 3b, 4 e 5 foram anestesiados e seu sangue foi obtido em D13. Cerca de 8 a 10 mL de sangue total por indivíduo foram coletados e divididos em tubos de coleta para teste de plasma (K3EDTA, aproximadamente 6 mL de sangue) e soro (aproximadamente 2 a 3 mL de sangue). O plasma foi armazenado em uma alíquota de 600 μL e várias outras alíquotas de 500 μL. O soro foi dividido em duas alíquotas.
[00276] Os níveis de hexafosfato de mioinositol no plasma dos indivíduos do grupo 4 (isto é, tomados em torno de Cmax, 15 min após a última dosagem SNF472) foram quantificados por métodos cromatográficos LC- MS/MS descritos na técnica. Vide WO2013050603.
[00277] Todos os indivíduos do grupo 4 foram bem expostos ao produto SNF472. O nível de plasma 15 min após a última dosagem subcutânea em D13 foi de 40.078 ± 15.024 ng/mL (60,7 ± 22,8 uM). Os níveis plasmáticos em ratos após uma dosagem diária de 20 mg/kg foram comparáveis aos níveis encontrados em pacientes em hemodiálise tratados com SNF472 em uma dose de 8,4 mg/kg intravenosamente. Exemplo 4 Interações de fármaco SN472
[00278] A compatibilidade do SNF472 com outros fármacos prescritos regularmente para indivíduos com insuficiência renal foi analisada.
[00279] Ratos Wistar (Charles River Labs, Inc., Wilmington, MA, US), foram tratados com: (i) SNF472 administrado subcutaneamente (sc), (ii) SNF472 + sevelamer (oral), (iii) SNF472 (sc) + cinacalcet (oral), (iv) SNF472 (sc) + Vit D (sc), (v) SNF472 (sc) + tiossulfato de sódio (sc) e SNF472 (sc) + ibandronato (sc). Não foram observadas diferenças significativas entre a
74 / 81 administração de SNF472 sozinho ou em conjunto com qualquer outros dos fármacos testadas. Exemplo 5 Prevenção de isquemia de membro Impacto resposta a dose de SNF472 sobre os tempos máximos de caminhada (TMC) e distância (TDM)
[00280] Os efeitos preventivos de diversas doses diferentes de SNF472 e a dose de cilostazol tolerada mais alta na perfusão sanguínea, capacidade de caminhar e calcificação do tecido foram testados por 12 dias usando um modelo de rato. Isquemia de membro foi induzida nos indivíduos de D1 a D3, exceto o grupo sham. Os animais induzidos com isquemia foram então tratados com placebo e formulações de agente ativo de D1 a D12 para avaliar seu impacto na prevenção (a) de isquemia de membro e calcificação de tecido e (b) a deterioração da capacidade de caminhar. Observações foram feitas em diversos pontos durante a fase de tratamento de D1 a D12. Todos os indivíduos foram pesados todos os dias antes do tratamento.
1. Indução de isquemia de membro
[00281] Cento e dois ratos machos Sprague Dawley (SD) (Envigo Corp., Huntingdon, GB) pesando aproximadamente 250 a 275 g foram usados. Os indivíduos foram alimentados com uma dieta AO4 (Scientific Animal Food & Engineering; Carpe Bio, Amersfoort, NL). Os indivíduos foram divididos em 5 grupos, 8 a 12 animais por grupo, como a seguir: Grupo 1 - Controle (sham) Grupo 2a Placebo - solução de salina fisiológica, subcutânea Grupo 2b Placebo - solução de sal de sódio de CMC 5%, oral Grupo 3 - SNF472 (Na6IP6) a 1mg/kg, subcutâneo Grupo 4 - SNF472 (Na6IP6) a 7,5 mg/kg, subcutâneo Grupo 5 - SNF472 (Na6IP6) a 15 mg/kg, subcutâneo Grupo 6 - SNF472 (Na6IP6) a 30 mg/kg, subcutâneo
75 / 81 Grupo 7 - SNF472 (Na6IP6) a 45 mg/kg, subcutâneo Grupo 8 - Cilostazol (C20H27N5O2) a 45mg/kg, oral.
[00282] Isquemia de membro foi induzida nos indivíduos dos grupos 2 a 8 por administração subcutânea de 120.000 UI/kg de vitamina D3 (colecalciferol, Duphafral D3 1000; Zoetis Inc., Parsippany, NJ, EUA) em solução de salina fisiológica (2 mL/kg) todos os dias durante D1 a D3. Os indivíduos sham do grupo 1 foram administrados com solução de salina fisiológica (2 mL/kg) subcutaneamente todos os dias de D1 a D3 sem vitamina D3.
[00283] Os indivíduos dos grupos 1 e 2a foram administrados com solução de salina fisiológica (2 mL/kg) subcutaneamente todos os dias durante D1 a D12. Os indivíduos do grupo 2b foram administrados com uma solução de sal de sódio de CMC 5% em água (5 mL/kg) oralmente todos os dias durante D1 a D12.
2. Resgate de isquemia e efeitos em perfusão sanguínea - ensaio de formação de imagem laser doppler
[00284] Os indivíduos dos grupos 1 e 2a foram administrados com 2mL/kg de solução de salina fisiológica diariamente de D1 a D12 subcutaneamente. Os indivíduos do grupo 2b foram administrados oralmente com 5 mL/kg de sal de sódio de CMC 5% em solução aquosa todos os dias de D1 a D12. Além disso, os indivíduos do grupo 3, 4, 5, 6 e 7 foram administrados com 1 mg/kg, 7,5 mg/kg, 15 mg/kg, 30 mg/kg e 45 mg/kg de SNF472 (Na6IP6, base livre: 600 g/mol) sal de sódio (base livre 696,27 g/mol), respectivamente. SNF472 foi administrado em solução de salina fisiológica (2 mL/kg) todos os dias de D1 a D12 subcutaneamente. Os indivíduos do grupo 8 foram administrados oralmente com 45 mg/kg de cilostazol (C20H27N5O2, base livre 369,46 g/mol; lote nº. LRAB9590, Sigma- Aldrich Corp., St. Louis, MO, US) em um sal de sódio CMC 5% em solução aquosa (5 mL/kg) diariamente de D1 a D12.
76 / 81
[00285] Nos dias quando os testes de perfusão sanguínea envolvendo o uso de agentes ativos foram realizados (isto é, D6 e D12), as dosagens foram administradas como a seguir: Grupos 3, 4, 5, 6 e 7 - SNF472 (Na6IP6): 15 minutos antes da leitura Grupo 8 - Cilostazol (C20H27N5O2): 3 a 4 horas antes da leitura.
[00286] No esquema anterior, os agentes ativos deveriam estar em sua concentração plasmática máxima (Cmax) no momento em que as leituras de teste foram feitas.
[00287] O estado de isquemia do membro foi avaliado durante o período de tratamento (isto é, D0, D6 e D12) por formação de imagem de perfusão de laser doppler em todos os ratos. A diferença de perfusão e a taxa de perfusão foram calculadas comparando a linha de base e qualquer uma das leituras D6 e D12 para cada grupo. Em particular, a diferença de perfusão e a razão de perfusão foram calculadas comparando o grupo 1 (controle) e (a) grupos 2a e 2b placebo (solução de salina fisiológica, solução de sal de sódio de CMC 5%), (b) grupos 3, 4, 5, 6 e 7 (SNF472) e (c) grupo 8 (cilostazol), leituras.
[00288] SNF472 atenuou isquemia de membro de rato com maneira resposta a dose. O tratamento com cilostazol sozinho não foi eficaz neste modelo.
3. Efeitos na capacidade de caminhar - teste de corrida em esteira
[00289] O Tempo Máximo de Caminhada (TMC) e a Distância Máxima de Caminhada (DMC) foram avaliados nos grupos 1 a 8 pelo teste de corrida em esteira (8 a 12 animais por grupo e ponto de tempo) em D0, D5 e D10.
[00290] Os indivíduos foram aclimatados na esteira por dois dias antes de conduzir o teste. No primeiro dia, os indivíduos foram exercitados por 5 a
77 / 81 10 minutos com a velocidade da esteira variando progressivamente de 15 m/min a 24 m/min. No segundo dia, os indivíduos foram exercitados inicialmente a uma velocidade de 15 m/min durante 5 minutos. Em seguida, eles foram exercitados a 19,8 m/min (33 cm/s) por 5 minutos adicionais. Finalmente, os indivíduos foram exercitados a 24 m/min (40 cm/s) por um máximo de 30 minutos adicionais. Tempo de caminhada pré-operatório e registros de distância foram obtidos. Os animais que não cumpriram o protocolo foram excluídos do teste.
[00291] A função dos membros (TMC e DMC) foi avaliada nos grupos 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7 usando o teste de corrida em esteira 15 min após a administração diária correspondente. A função dos membros no grupo 8 foi avaliada 3 a 4 horas após o tratamento.
[00292] No esquema anterior, os agentes ativos deveriam estar em sua concentração plasmática máxima (Cmax) no momento em que as leituras do teste de corrida foram feitas.
[00293] Os indivíduos foram mantidos correndo por 40 minutos ou até a exaustão (isto é, eles permanecem na grade de choque por cinco segundos contínuos). DMC e TMC foram calculados para cada animal.
[00294] SNF472 e cilostazol melhoraram a capacidade de caminhar em ratos comparado ao veículo. Além disso, o efeito do SNF472 na melhora da capacidade de caminhar foi dependente da resposta a dose.
4. Teor de cálcio e calcificação - ICP-OES
[00295] Os indivíduos foram anestesiados e seu sangue foi obtido em D12. Os indivíduos foram sacrificados após exsanguinação. Em seguida, foram realizadas as necrópsias e coletadas as artérias do coração e aorta. Os tecidos foram liofilizados por 24 h e pesados. Os tecidos liofilizados foram então digeridos usando uma mistura 1:1 de HNO3:HClO4 em uma incubadora de banho seco por 2 a 4 h a 180°C. Os tecidos digeridos foram subsequentemente diluídos usando água Milli-Q ultra-pura (MilliporeSigma
78 / 81 (Merck KGaA), Burlington, MA, US) a um volume final de 10 mL. O teor de cálcio nas amostras de tecido foi quantificado por meio de ICP-OES.
[00296] SNF472 mostrou ser eficaz contra calcificação cardíaca e vascular tal como, por exemplo, calcificação das artérias do coração e aorta, de maneira resposta a dose. O cilostazol não foi ativo contra a calcificação na mesma dose. Exemplo 6 Prevenção de isquemia de membro em um modelo de rato urêmico induzido por adenina Impacto de SNF472 em perfusão sanguínea do membro
[00297] Os efeitos preventivos de SNF472 e doses de cilostazol na perfusão sanguínea e calcificação do tecido foram testados usando um modelo de rato com doença renal crônica relevante por um período de 21 dias.
[00298] Uremia e isquemia de membros nos animais foram induzidas de D1 a D21, exceto o grupo sham, para o qual nem uremia nem isquemia foram induzidas. Os animais induzidos com isquemia foram então tratados com placebo e formulações de agente ativo de D1 a D21 para avaliar seu impacto na prevenção de (a) isquemia de membro e (b) calcificação de tecido. Observações foram feitas em diversos pontos durante a fase de tratamento de D1 a D21. Todos os indivíduos foram pesados todos os dias antes do tratamento.
1. Indução de uremia e isquemia de membro
[00299] Sessenta e oito ratos machos Sprague Dawley (SD) (Envigo Corp., Huntingdon, GB) pesando aproximadamente 250 a 275 g foram usados. alimentados com uma dieta peletizada com alto teor de fósforo (SM R, pelotas de 10 mm, 1,06% de Ca, 1,03% de P) (SSNIFF Spezialdiaeten, Soest, DE) ad libitum. Os indivíduos foram divididos em 6 grupos, 8 a 12 animais por grupo, como a seguir:
[00300] Grupo 1 - Controle (sham)
79 / 81
[00301] Grupo 2a Placebo - solução de salina fisiológica subcutânea, uma vez ao dia Grupo 2b Placebo - solução de salina fisiológica, subcutânea, bomba Alzet 4 semanas Grupo 3 - SNF472 (Na6IP6) a 30 mg/kg, subcutâneo, uma vez ao dia Grupo 4 - SNF472 (Na6IP6) a 45 mg/kg, subcutâneo, uma vez ao dia Grupo 5 - SNF472 (Na6IP6) a dose total de 400 mg/4 semanas (100 mg/semana), subcutânea, bomba Alzet 4 semanas foi implantada em D1 antes da administração de adenina Grupo 6 - Cilostazol (C20H27N5O2) a 45 mg/kg/dia, oral, uma vez ao dia.
[00302] Uremia e isquemia de membro foram induzidas nos grupos 2 a 6 por uma dose diária de adenina (500 mg/kg, suspensa em 1% de carboximetil celulose, administrada oralmente) pelos primeiros 10 dias e, em seguida, com uma dose de α-calcidol (100 ng/kg em azeite, administrado oralmente) três vezes por semana de D11 a D19, para acelerar e homogeneizar o desenvolvimento de calcificação cardiovascular e isquemia.
[00303] No dia 21, os animais foram sacrificados e amostras de sangue e tecido foram coletadas. Os níveis de creatinina (Ref. No. OSR6178) e ureia (Ref. No. OSR6134) no soro foram determinados usando o kit de ensaio Beckman Coulter correspondente (Beckman Coulter, Inc., Brea, CA, US).
[00304] Os animais sham do grupo 1 foram administrados com solução de carboximetil celulose 1% (5 mL/kg) oralmente todos os dias de D1 a D10 e, em seguida, foram administrados oralmente com azeite três vezes por semana de D11 a D19. Nem uremia nem isquemia foram induzidas no grupo sham.
2. Resgate de isquemia e efeitos em perfusão sanguínea - ensaio de
80 / 81 formação de imagem laser doppler
[00305] Os indivíduos dos grupos 2a foram administrados com solução de salina fisiológica (2 mL/kg) subcutaneamente duas vezes ao dia durante 21 dias. Os indivíduos do grupo 2b foram administrados com solução de salina fisiológica subcutaneamente durante 4 semanas usando uma bomba Alzet.
[00306] Além disso, os animais dos grupos 3 e 4 foram administrados subcutaneamente duas vezes ao dia a 30 mg/kg e 45 mg/kg de SNF472 (Na6IP6, base livre: 600 g/mol) sal de sódio (base livre 696,27 g/mol), respectivamente. SNF472 foi administrado em solução de salina fisiológica (2 mL/kg) duas vezes ao dia de D1 a D21 subcutaneamente. Os animais do grupo 5 foram administrados com SNF472 a 400 mg/4 semanas solução de salina fisiológica dissolvida subcutaneamente bomba Alzet 4 semanas.
[00307] Os animais do grupo 6 foram administrados oralmente 45 mg/kg de cilostazol (C20H27N5O2, base livre 369,46 g/mol; lote nº. LRAB9590, Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, US) em um sal de sódio CMC 5% em solução aquosa (5 mL/kg) diariamente de D1 a D21.
[00308] Nos dias quando os testes de perfusão sanguínea envolvendo o uso de agentes ativos foram realizados (isto é, D10, D17 e D21), as dosagens foram administradas como a seguir: Grupos 3 e 4 - SNF472 (Na6IP6): 15 minutos antes da leitura Grupo 6 - Cilostazol (C20H27N5O2): 3 a 4 horas antes da leitura.
[00309] No esquema anterior, os agentes ativos deveriam estar em sua concentração plasmática máxima (Cmax) no momento em que as leituras de teste foram feitas.
[00310] O estado de isquemia do membro foi avaliado durante o tratamento (isto é, D0, D10 e D17 e D21) em todos os ratos por formação de imagem de perfusão de laser doppler. A diferença de perfusão e a razão de perfusão foram calculadas comparando a linha de base e as leituras D10, D17
81 / 81 e D21 para cada grupo. Em particular, a diferença de perfusão e a razão de perfusão foram calculadas comparando o grupo 1 (controle) e (a) grupos 2a e 2b placebo, (b) grupos 3, 4 e 5 (SNF472) e (c) grupo 6 (cilostazol), leituras.
[00311] SNF472 atenuou a isquemia de membro de rato em ratos urêmicos de maneira resposta a dose. O tratamento com cilostazol sozinho não foi eficaz neste modelo.
3. Teor de cálcio e calcificação - ICP-OES
[00312] Os indivíduos foram anestesiados e seu sangue foi obtido em D21. Os indivíduos foram sacrificados após exsanguinação. Em seguida, foram realizadas as necrópsias e coletadas as artérias do coração e aorta. Os tecidos foram liofilizados por 24 h e pesados. Os tecidos liofilizados foram então digeridos usando uma mistura 1:1 de HNO3:HClO4 em uma incubadora de banho seco por 2 a 4 h a 180°C. Os tecidos digeridos foram subsequentemente diluídos usando água Milli-Q ultra-pura (MilliporeSigma (Merck KGaA), Burlington, MA, US) a um volume final de 10 mL. O teor de cálcio nas amostras de tecido foi quantificado por meio de ICP-OES.
[00313] SNF472 mostrou ser eficaz contra calcificação cardíaca e vascular em ratos urêmicos, tal como, por exemplo, na calcificação das artérias do coração e aorta, em uma maneira resposta a dose após dosagem subcutânea diária ou/e administrada por bomba Alzet em comparação com placebo. O cilostazol não foi ativo contra a calcificação na mesma dose.
Claims (22)
1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de fórmula geral I, caracterizado pelo fato de ser para uso no aumento da perfusão e/ou oxigenação tissular em um indivíduo que necessita do mesmo onde R1, R3, R5, R7, R9 e R11 são independentemente selecionados dentre OH, um radical da fórmula II, III, IV e uma fração heteróloga: com a condição de que: (i) pelo menos um de R1, R3, R5, R7, R9 e R11 seja selecionado a partir de um radical da fórmula II, III e IV, e (ii) zero, um, dois ou três de R1, R3, R5, R7, R9 e R11 sejam uma fração heteróloga.
2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de fórmula geral I, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento ou prevenção de isquemia e/ou uma doença ou condição relacionada a isquemia em um indivíduo que necessita do mesmo onde R1, R3, R5, R7, R9 e R11 são independentemente selecionados dentre OH, um radical da fórmula II, III, IV e uma fração heteróloga: com a condição de que: (i) pelo menos um de R1, R3, R5, R7, R9 e R11 seja selecionado a partir de um radical da fórmula II, III e IV, e (ii) zero, um, dois ou três de R1, R3, R5, R7, R9 e R11 sejam uma fração heteróloga.
3. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a fração heteróloga é selecionada dentre um radical da fórmula V, um radical da fórmula VI e um radical da fórmula VII:
em que n é um número inteiro na faixa de 2 a 200, e R13 é selecionado dentre H, metila e etila.
4. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento ou prevenção de doença arterial periférica.
5. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento ou prevenção de isquemia crítica do membro.
6. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de ser um sal de sódio.
7. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula I é hexafosfato de inositol.
8. Composto para uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o hexafosfato de inositol é hexafosfato de mioinositol.
9. Composto para uso de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de ser um sal hexassódico.
10. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que um ou dois dentre R1, R3, R5, R7, R9 e R11 são selecionados a partir de um radical da fórmula V, VI e VII.
11. Composto para uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R1, R5, R9 e R11 são um radical da fórmula II e R3 e R7 são um radical da fórmula V.
12. Composto para uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o radical da fórmula V tem n na faixa de 2 a 200 e R13 é H.
13. Composição farmacêutica para uso como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 3 a 5, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações anteriores junto com excipientes e veículos farmaceuticamente aceitáveis.
14. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de ser administrado a um indivíduo com insuficiência renal.
15. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de ser administrado a um indivíduo durante a diálise.
16. Composto ou composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de ser administrado a um indivíduo durante a hemodiálise.
17. Composto ou composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de ser administrado ao sangue não filtrado extraído do indivíduo.
18. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou a composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de ser administrado por via parenteral.
19. Composto ou composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a administração parenteral é intravenosa, subcutânea ou intramuscular.
20. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de fórmula geral I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de ser para uso na melhoria da capacidade de caminhar de um indivíduo que necessita do mesmo.
21. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de fórmula geral I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de ser para uso no aumento da Distância Máxima de Caminhada (DMC), Tempo Máximo de Caminhada (TMC) ou ambos em um indivíduo que necessita do mesmo.
22. Composto ou composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado ao indivíduo em uma dosagem eficaz de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 60 mg/kg.
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