TW201717959A - 用於對金屬卟啉進行微粒遞送之調配物及用途 - Google Patents

用於對金屬卟啉進行微粒遞送之調配物及用途 Download PDF

Info

Publication number
TW201717959A
TW201717959A TW105125031A TW105125031A TW201717959A TW 201717959 A TW201717959 A TW 201717959A TW 105125031 A TW105125031 A TW 105125031A TW 105125031 A TW105125031 A TW 105125031A TW 201717959 A TW201717959 A TW 201717959A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
days
microparticles
subject
composition
complex
Prior art date
Application number
TW105125031A
Other languages
English (en)
Inventor
大衛Ｋ 史帝文生
賈亞庫瑪 拉賈德思
希西莉亞 艾斯帕達斯
羅納德Ｊ 汪
大衛 里查卡
艾瑪德 穆罕默德 印亞瑟拉 納吉爾
Original Assignee
李蘭 史丹佛學院理事會
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 李蘭 史丹佛學院理事會 filed Critical 李蘭 史丹佛學院理事會
Publication of TW201717959A publication Critical patent/TW201717959A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/26—Iron; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

提供與經穩定之卟啉錯合物之生物相容性遞送有關的調配物及其使用方法。調配物可包括包含該卟啉錯合物之微粒，其中該卟啉活性劑係與醫藥學上可接受之穩定劑混合或經醫藥學上可接受之穩定劑塗佈。

Description

用於對金屬卟啉進行微粒遞送之調配物及用途 相關申請案
本申請案根據35 U.S.C.§ 119(e)主張2015年8月5日申請之美國臨時專利申請案U.S.S.N.62/201,363及2015年9月18日申請之U.S.S.N.62/220,794的優先權，兩者皆以引用之方式併入本文中。
政府支持
本發明係在政府支持下根據由國立衛生研究院授予之合同TW008781來進行。政府享有本發明之某些權利。
金屬卟啉為原血紅素之結構類似物，且三十多年來，其在控制新生兒高膽紅素血症及其他病狀方面之潛在用途一直係大量研究之主題。使用此類化合物來控制膽紅素水準之藥理學基礎為藉由膽紅素產生途徑中之限速酶原血紅素加氧酶(HO)之競爭性抑制而對膽紅素產生進行靶向阻斷。正在進行之研究繼續致力於藉由定義治療窗口來鑑別安全且有效之金屬卟啉及對過量新生兒高膽紅素血症之治療進行靶向介入。
HO酶作為組成型同型(HO-2)及誘導型同型(HO-1)存在。原血紅素加氧酶為代謝酶，其利用NADPH及氧來裂解原血紅素部分，從而釋放膽綠素、一氧化碳(CO)及鐵。分別作為膽綠素還原酶之受質及產物的膽綠素(BV)及膽紅素為有效抗氧化劑。HO-1在細胞體內平衡中之功能包括充當細胞應激之基本『感測器』及限制或預防組織損傷之 直接促成者的特徵；HO活性產物參與細胞對應激之適應。除其在調節原血紅素之細胞水準方面之作用以外，HO亦負責來自衰老紅血細胞及額外造血細胞(諸如肝細胞)之鐵的再循環。此量解釋HO在諸如脾臟及骨髓之富含網狀內皮細胞之彼等組織內的高基本活性。
對HO-1途徑及其產物之藥理學控制可用於針對以氧化應激及發炎為特徵之多種病狀提供保護。
在某些實施例中，本發明係關於與有效劑量之金屬卟啉錯合物(在本文中亦稱為活性劑)，例如金屬中卟啉錯合物或金屬原卟啉錯合物之生物相容性遞送有關的調配物及其使用方法，其限制條件為該錯合物不為鋅原卟啉。在一些實施例中，該金屬為選自鐵、鎢、鈷、鎂、鈀、鉑及鉻之元素的中性或離子性原子。舉例而言，該活性劑可為氯原血紅素。在某些實施例中，當該活性劑為金屬中卟啉錯合物時，該金屬為鋅。在一些實施例中，該金屬為錫之中性或離子性原子。
在一些實施例中，該金屬卟啉錯合物為原血紅素，例如原血紅素A、原血紅素B、原血紅素C或原血紅素O，較佳為原血紅素B。
在一些實施例中，該錯合物經調配以用於經口遞送。此等調配物提供金屬卟啉錯合物，例如金屬中卟啉錯合物或金屬原時啉錯合物之微粒，其限制條件為該錯合物不為鋅原卟啉，其中該金屬卟啉錯合物經醫藥學上可接受之賦形劑塗佈。在一些實施例中，提供治療組合物，該治療組合物包括包含醫藥學上可接受之賦形劑及金屬卟啉錯合物，例如金屬中卟啉錯合物或金屬原卟啉錯合物之經塗佈之微粒，其限制條件為該錯合物不為鋅原卟啉。該治療組合物可經調配以用於經口投與，包括但不限於投與新生兒及嬰兒，例如，作為液體、經由胃管等。
本文中所描述之微粒包含該錯合物及醫藥學上可接受之穩定劑，例如，其中該活性劑可為總微粒重量之至少約5%且較佳不超過總微粒重量之約50%。該穩定劑可防止該活性劑在低pH值，例如胃中所存在之酸性條件下不穩定。該穩定劑亦可增加該活性劑在中性pH值下之溶解度，例如，以增加在腸中所存在之中性條件下的吸收。
亦提供用本文中所描述之調配物及組合物進行治療之方法。在一些實施例中，提供用本文中所描述之任何活性劑，較佳用鐵原卟啉(FePP)來治療諸如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)之肝損傷的方法，其包括向有需要之個體投與本文中所描述之活性劑的微粒調配物。
在一些實施例中，提供用本文中所描述之任何活性劑，諸如FePP來治療疾病之方法，該疾病為心血管疾病，諸如心肌局部缺血-再灌注損傷、高血壓或動脈粥樣硬化，包括內皮功能障礙、發炎、平滑肌細胞增殖及血管舒張；糖尿病或肥胖；缺氧或局部缺血；角膜發炎；急性腎臟損傷；激素失調或不平衡；感染性疾病；癌症；衰老、帕金森氏病(Parkinson’s disease)或阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s disease)；或腦出血，諸如蛛網膜下出血、腦內出血或中風，該方法包括向之個體投與有效量之本文中所描述之活性劑的微粒調配物。
在其他實施例中，提供治療諸如急性肝卟啉症之卟啉症的方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本文中所描述之活性劑的微粒調配物。舉例而言，該活性劑為錫原卟啉、錫中卟啉、鐵原卟啉或鐵中卟啉，較佳為原血紅素，更佳為氯原血紅素。
圖1描繪螢光素酶催化螢光素轉化成氧化螢光素及光之示意圖。轉殖基因小鼠具有全長HO-1啟動子，其驅動報告基因螢光素酶之表現。
圖2顯示FePP之結構。
圖3描繪對實例2中所描述之轉殖基因小鼠進行研究之時間線。
圖4描繪顯示原血紅素降解之資料。當量測VeCO時，在以原血紅素-脂質及正鐵白蛋白(MHA)作為原血紅素來源進行處理後，分別觀測到與基線水準相比顯著增加1.5及2.9倍，在2至3小時左右達到峰值。另外，與原血紅素-脂質相比，在MHA投與之後VeCO顯著較高。
圖5描繪與原血紅素-脂質相比在MHA處理後之總HO活性。所有值均顯著高於對照水準。
圖6描繪HO-1啟動子活性。使用BLI，研究各製劑對肝臟及脾臟HO-1轉錄活性或mRNA水準之效應。在投與兩種製劑之後24h在兩種組織中皆觀測到與基線水準相比顯著且類似之增加。
圖7描繪血漿AST水準。量測血漿ALT水準以確定原血紅素-脂質是否具毒性。在投與該等原血紅素製劑中之任一者後均未發現ALT水準與對照相比有所增加。
在描述本發明方法之前，應理解，本發明不限於所描述之特定方法，因此固然可變化。亦應理解，本文中所使用之術語僅用於描述特定實施例之目的，而不意欲具限制性，此係因為本發明之範疇將僅受所附申請專利範圍限制之故。
在提供值之範圍時，應理解，除非上下文另外清楚指示，否則介於該範圍之上限與下限之間(直至下限單位之十分之一)的各居中值及該所陳述範圍內的任何其他所陳值或居中值均涵蓋在本發明內。此等較小範圍之上限及下限可獨立地包括在本發明內涵蓋之該等較小範圍中，服從所陳述範圍中之任何明確排除之界限。
除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域普通技術人員通常所理解之含義相同的含義。儘管與本文中所描述者類似或等效之任何方法及材料亦可用於本發明之 實踐或測試，但現描述較佳方法及材料。本文中所提及之所有出版物均以引用之方式併入本文中，以結合所引用之出版物來揭示並描述方法及/或材料。
必須注意，除非上下文另外清楚指出，否則如本文中及所附申請專利範圍中所使用，單數形式「一」及「該」包括複數個參考物。因而，舉例而言，提及「微球體」包括複數個此種微球體，且提及「支架」包括提及一或多種支架及熟習此項技術者已知的其等效物，諸如此類。
卟啉。卟啉為由四個在其α碳原子處經由次甲基橋互連的經修飾之吡咯亞單位組成之一組雜環大環有機化合物。母體卟啉為卟吩(porphin/porphine)，且經取代之卟吩稱為卟啉。卟啉大環為高度共軛系統且典型地在可見區中具有極強吸收帶。在其空腔中不具有金屬離子之卟啉為游離鹼。
金屬卟啉錯合物(金屬卟啉)包含與金屬錯合之有機卟啉結構，該金屬為例如選自以下各者之元素之中性或離子性原子：鐵、鎢、鈷、鎂、鈀、鉑、鉻等。在除原卟啉以外之錯合物中，金屬可為鋅，例如鋅中卟啉。與原卟啉或中卟啉錯合之金屬包括於所關注之錯合物中。
原卟啉。原卟啉IX為含有4個甲基、2個丙酸及2個乙烯基側鏈之四吡咯，其為原血紅素、細胞色素c及葉綠素之代謝前驅體。原卟啉IX係藉由使用酶原卟啉原氧化酶使原卟啉原之亞甲基橋氧化而產生，且鑑別為IUPAC 3-[18-(2-羧乙基)-8,13-雙(乙烯基)-3,7,12,17-四甲基-22,23-二氫卟啉-2-基]丙酸。
中卟啉化合物包括藉由將乙烯基還原為乙基由原卟啉產生之異構卟啉C34H38N4O4中之任一者。包括中卟啉IX，IUPAC名稱3-[18-(2-羧乙基)-8,13-二乙基-3,7,12,17-四甲基-22,23-二氫卟啉-2-基]丙酸；及N-甲基中卟啉，IUPAC名稱3-[18-(2-羧乙基)-7,12-二乙基- 3,8,13,17,22-五甲基-23H-卟啉-2-基]丙酸。
術語「治療(treating/treatment)」及其類似物在本文中用以通常意謂獲得所要藥理及/或生理效應。該效應就部分或完全治癒病狀、症狀或歸因於該病狀之不良效應而言可為治療性的。如本文所用，術語「治療」尤其涵蓋施用呈微粒形式的包含金屬卟啉錯合物活性劑之組合物，包括經口投與。
術語「預防」為此項技術中所公認，且當與病狀關聯使用時為此項技術中充分理解，且包括投與相對於不接受組合物之受試者在受試者中降低病狀之可能性或延遲病狀之發作的組合物。因此，預防高膽紅素血症包括例如相對於不接受組合物之受試者降低接受組合物之受試者將經歷高膽紅素血症之可能性，及/或在經治療群體相較於未經治療對照群體中平均延遲高膽紅素血症之發作例如統計及/或臨床顯著量。術語「預防法」在本文中用以指經採取以便預防或部分預防疾病或病狀之一或多種措施。
術語「受試者」包括哺乳動物，例如貓、狗、馬、豬、牛、綿羊、齧齒動物、兔、松鼠、熊及靈長類動物，諸如黑猩猩、大猩猩及人類。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之」係指就受體之生存力受損而言，化合物或化合物組合不會削弱受體人類或動物之生理機能。較佳地，所投與之化合物或化合物組合至多將對受體人類或動物之健康引發暫時性的不利效應。
如本文所用，術語「載劑」係指將使得治療性組合物可藉由所要途徑(例如藉由經口投與)投與之試劑中的任何醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或其他分散劑。因此，如本文所用，「載劑」包括為受體人類或動物醫藥學上及生理學上可接受之為熟習此項技術者已知的該等賦形劑及化合物。
本文中所描述之調配物包含如上所述之金屬卟啉之穩定微粒，其中相對於未經塗佈之金屬卟啉，微粒具有增加之酸性條件下穩定性及/或增加之中性pH下溶解度。在一些實施例中，微粒對酸性條件之穩定性高出至少10%、穩定性高出至少20%、穩定性高出至少30%、穩定性高出至少40%、穩定性高出至少50%、穩定性高出至少75%，且穩定性可高出至少2倍、至少5倍、至少10倍或更多。穩定性可藉由在活體外在實驗條件下觀測沈澱及降解以實驗方式測定。
本發明之穩定微粒調配物亦賦予增強之中性pH值下吸收，該中性pH值為例如大於5.5但小於8.5之pH值，包括大於約6.0、大於約6.5、大於約7.0且小於約8.5、小於約8.0之pH值。在一些實施例中，微粒在中性pH值下之溶解度至少高出10%、溶解度至少高出20%、溶解度至少高出30%、溶解度至少高出40%、溶解度至少高出50%或溶解度至少高出75%，且溶解度可高出至少2倍、至少5倍、至少10倍或更多。溶解度可藉由習知方法以實驗方式測定。
微粒可包含活性劑及穩定劑或基本上由活性劑及穩定劑組成。在一些實施例中，微粒中活性劑之濃度為多達約5%、多達約10%、多達約15%、多達約20%、多達約25%、多達約30%、多達約35%、多達約40%、多達約45%、多達約50%之總重量及其類似量，且以重量計可為約5%至約50%、約10%至約40%、約15%至約35%、約20%至約30%，較佳以重量計約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%或約30%。
微粒重量之剩餘部分典型地由穩定劑提供，亦即至多約95%、至多約90%、至多約85%、至多約80%、至多約75%、至多約70%、至多約65%、至多約60%、至多約55%、至多約50%、至多約45%、至多約 40%之總重量。在一些實施例中，微粒中穩定劑之濃度較佳以重量計為約95%、約94%、約93%、約92%、約91%、約90%、約89%、約88%、約87%、約86%、約85%、約84%、約83%、約82%、約81%、約80%、約79%、約78%、約77%、約76%、約75%、約74%、約73%、約72%、約71%或約70%。穩定劑賦予增加之酸性條件下穩定性，且允許增加之中性pH值條件下溶解度。
視最佳化藥物遞送之需要，微粒可具有受控大小。通常，粒子將具有多達約10nm、多達約50nm、多達約100nm、多達約250nm、多達約500nm、多達約1μm、多達約2.5μm、多達約5μm之直徑，且直徑不超過約10μm。在一些實施例中，微粒大小為直徑為約100nm至約5μm，例如約100至約500nm、約500nm至約1μm及其類似大小。複數個微粒視情況具有界定之平均大小範圍，其可為實質上均質的，其中可變性可能不超過直徑之100%、50%或10%。微粒之直徑可例如使用掃描電子顯微術(SEM)量測。
微粒可藉由各種方法形成，在一些實施例中，該等方法包括本文中例示之方法。所關注之方法可包括但不限於受控陽離子誘導之微乳液；及噴霧乾燥。聚合微粒製造方法可包括聚電解質錯合物形成、雙乳液/溶劑蒸發技術、乳液聚合技術及其類似技術。噴霧乾燥為使用溶解或懸浮藥物於水性或其他流體相中之射流，迫使其通過高壓噴嘴以產生細霧的製程。通常，亦將添加增積劑至流體中。霧之水性或其他液體內含物蒸發，留下細粉。稱為空氣霧化噴霧乾燥之噴霧乾燥修改方案使用兩個楔形噴嘴，壓縮空氣通過且液體溶液在高速度下通過該等噴嘴。楔形噴嘴充當流體加速區，在其中四種物流在高速度下碰撞，從而產生衝擊波，該衝擊波產生精細液滴。液滴隨後降至管柱中，同時由加熱之空氣乾燥成固體粉末，隨後進行收集。
所關注之穩定劑包括但不限於海藻酸鹽；殼聚糖；卵磷脂，其 為硬脂酸、棕櫚酸及油酸之二酸甘油酯連接至磷酸之膽鹼酯的天然存在之混合物；三偏磷酸鈉；泊洛沙姆，亦即由中心聚氧丙烯(聚(環氧丙烷))疏水鏈與兩個聚氧乙烯(聚(環氧乙烷))親水鏈側接而組成的非離子三嵌段共聚物，包括各種大小，例如泊洛沙姆188、泊洛沙姆407等；陽離子脂質，尤其磷脂；油，諸如椰子油等。殼聚糖為由無規分佈之β-(1,4)D-葡糖胺及N-乙醯基-D-葡糖胺組成的線性多醣。其他所關注之穩定劑包括例如蛋白質，諸如白蛋白(例如牛血清白蛋白、人血清白蛋白等)；及聚乙烯吡咯啶酮(PVP)(N-乙烯基吡咯啶酮之水溶性分支聚合物)。適用於本文中所描述之組合物及方法中的PVP可具有約10K或更高、例如約20K至50K之分子量。
術語「陽離子脂質」意欲涵蓋在生理pH值下帶正電之分子，且更特定言之，涵蓋組成型帶正電之分子，包含例如四級銨鹽部分。本發明之方法中所用之陽離子脂質典型地由親水性極性頭基及親脂性脂族鏈組成。參見例如Farhood等人(1992)Biochim.Biophys.Acta 1111：239-246；Vigneron等人(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)93：9682-9686。
所關注之陽離子脂質包括例如咪唑啉鎓衍生物(WO 95/14380)、胍衍生物(WO 95/14381)、磷脂醯膽鹼衍生物(WO 95/35301)及哌嗪衍生物(WO 95/14651)。可以用於本發明中之陽離子脂質之實例包括1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DSPC)；1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DPPC)；DOTIM(亦稱為BODAI)(Solodin等人，(1995)Biochem.34：13537-13544)、DDAB(Rose等人，(1991)BioTechniques 10(4)：520-525)、DOTMA(美國專利第5,550,289號)、DOTAP(Bibl及Wooley(1979)Biophys.Chem.10：261-271)、DMRIE(Felgner等人，(1994)J.Biol.Chem.269(4)：2550-2561)、EDMPC(可商購自Avanti Polar Lipids,Alabaster,Alabama)、DCChol(Gau及Huang(1991) Biochem.Biophys.Res.Comm.179：280-285)、DOGS(Behr等人，(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,86：6982-6986)、MBOP(亦稱為MeBOP)(WO 95/14651)及WO 97/00241中所描述者。
在一些實施例中，金屬卟啉在微粒調配物中用陽離子脂質穩定化。所關注之脂質包括上列脂質中任一者，例如包括DSPC、DPPC、DOTIM、DDAB、DOTMA、DMRIE、EDMPC、DCChol、DOGS、MBOP等，其可獨自使用或以不同脂質之混合物形式使用，例如比率為10：1、5：1、2：1、1：1、1：2、1：5、1：10等之兩種脂質。脂質以重量計可佔微粒之至多約90%、微粒之至多約85%、微粒之至多約80%、微粒之至多約75%、微粒之至多約70%、微粒之至多約65%或微粒之至多約50%，其中剩餘部分可為活性劑或可以佔調配物重量約35%至約75%之濃度組合有例如EUDRAGIT® L 30 D-55，其為具有甲基丙烯酸作為官能基之陰離子聚合物之水性分散液。然而，在一些實施例中，微粒不含EUDRAGIT®。在某些實施例中，微粒包含以重量計約10%至約25%金屬卟啉錯合物，且剩餘部分為上述比率的DSPC及DPPC之混合物。
在一些實施例中，金屬卟啉錯合物在微粒調配物中用包含卵磷脂、泊洛沙姆、中性油載劑(例如椰子油)以及海藻酸鹽、三偏磷酸鈉及殼聚糖中之一或多者的混合物穩定化。在某些實施例中，微粒包含以重量計約5%至約25%金屬卟啉、約10%至約20%金屬卟啉。在一些該等實施例中，卵磷脂以微粒之重量計以約10%至不超過約40%、約20%至不超過約30%之濃度存在。在一些該等實施例中，泊洛沙姆以微粒之重量計以約10%至不超過約40%、約15%至不超過約25%之濃度存在。調配物之剩餘部分包含中性油載劑及穩定劑，基本上由中性油載劑及穩定劑組成，或由中性油載劑及穩定劑組成。
在一些該等實施例中，穩定劑為海藻酸鹽，其以微粒之重量計 以約3%至約6%、約4%至約5%存在，且可為約4.5%。
在一些該等實施例中，穩定劑為殼聚糖，其以微粒之重量計以約3%至約6%、約4%至約5%存在，且可為約4.5%至5%。
在一些該等實施例中，穩定劑為三偏磷酸鈉，其以微粒之重量計以約3%至約6%、約4%至約5%存在，且可為約4.5%至5%。
較佳之醫藥組合物經調配用於經口遞送。在一些實施例中，本發明之微粒提供於例如單位劑量中，諸如在投與之前即刻復原之乾粉。視所要調配物而定，醫藥組合物可包括醫藥學上可接受之無毒載劑或稀釋劑，其定義為常用以調配供動物或人類投與之醫藥組合物之媒劑。稀釋劑經選擇以免影響組合之生物活性。該等稀釋劑之實例為蒸餾水、緩衝水、生理食鹽水、PBS、林格氏溶液(Ringer's solution)、右旋糖溶液及漢克氏溶液(Hank's solution)。另外，醫藥組合物或調配物可包括其他載劑或無毒、非治療性、非免疫原性穩定劑、賦形劑及其類似物。組合物亦可包括用以接近於生理條件之額外物質，諸如pH值調節及緩衝劑、毒性調節劑、潤濕劑及清潔劑。
在其他實施例中，經口遞送調配物以薄膜形式提供，例如其中微粒之乾粉調配物分散於含有成膜聚合物之溶劑中，其可以薄膜形式澆注且例如以單位劑量形式封裝。
其他經口調配物包括但不限於如此項技術中已知且適合用於本發明之微粒的錠劑、口含錠、膠囊、噴灑劑、囊袋、條狀包裝等。
基於上文，熟習此項技術者應理解，複數種不同治療及投藥手段可用以治療單個患者。
每日總劑量較佳每天投與至少一次，但可分成每天兩個或更多個劑量。一些患者可受益於在數天或數週時期內向患者「負載」較高劑量或較大頻率投藥的一段時期，隨後減小或維持劑量。
關於可與霧化遞送裝置結合使用的調配物之特定資訊描述於 Remington's Pharmaceutical Sciences,A.R.Gennaro編輯(最新版)Mack Publishing Company內。關於藥物遞送方法之簡單綜述參見Langer,Science 249：1527-1533(1990)。
醫藥組合物可經投與用於預防性及/或治療性治療。活性成分之毒性及治療功效可根據標準醫藥程序在細胞培養物及/或實驗動物中測定，包括例如測定LD50(致死50%群體之劑量)及ED50(在50%群體中治療有效之劑量)。毒性與治療效應之間的劑量比率為治療指數且其可表示為比率LD50/ED50。展現大治療指數之化合物為較佳的。
自細胞培養物及/或動物研究獲得之資料可用於調配用於人類之劑量範圍。活性成分之劑量典型地處於具有低毒性之循環濃度範圍內，包括ED50。劑量可視所用劑型及所用投藥途徑而在此範圍內變化。
用以調配醫藥組合物之組分較佳具有高純度且實質上不含可能有害的污染物(例如，至少國家食品(NF)等級，通常至少分析等級，且更典型地至少醫藥等級)。此外，預期用於活體內用途之組合物通常為無菌的。就既定化合物必須在使用之前合成而言，所得產物典型地實質上不含在合成或純化過程期間可能存在之任何可能毒性的藥劑、尤其任何內毒素。用於非經腸投藥之組合物亦為無菌的、實質上等滲的且在GMP條件下製備。
本發明之組合物可使用任何醫療適當程序投與。待給予特定患者的治療組合物之有效量將視多種因素而定，其中數種因素將在患者間不同。勝任的臨床醫師將能夠確定治療劑之有效量。組合物可在一系列多於一次投藥中向受試者投與。
熟習此項技術者將容易瞭解，劑量水準可根據特定化合物、症狀之嚴重程度及受試者對副作用之易感性而變化。一些藥物比其他藥物更有效。既定藥劑之較佳劑量可由熟習此項技術者藉由多種手段容 易地確定。較佳手段為量測既定化合物之生理效力。
套組及封裝
在一些實施例中，調配物經提供以用於本發明之方法中。該等調配物可包含包括金屬卟啉等之穩定微粒，其可提供於適用於臨床使用之封裝中，包括呈凍乾無菌粉末形式之封裝；例如微粒於載劑中之穩定懸浮液之封裝；適用於在使用之前混合的微粒及載劑之單獨封裝；及其類似物。封裝可為單一單位劑量，提供有效劑量之呈微粒形式之活性劑，用於製造藥劑，例如用於改善罹患NASH、高膽紅素血症、局部缺血、發炎等之患者的一或多種生理功能。
治療方法
本文中所描述之方法包括以有效抑制HO酶之劑量投與、較佳經口投與本文中所描述之包含含金屬卟啉微粒的醫藥組合物。經口投與允許藉由利用「首過效應」進行靶向遞送，導致定位至肝臟及脾臟。金屬卟啉在經口遞送之後亦可為全身性的。有效劑量可視個體之年齡、治療之病狀及其類似因素而變化。
實施例包括治療個體之NASH或其症狀之方法。在本發明之藥劑之治療用途中，包含金屬卟啉之微粒組合物可以約0.1mg至約100mg活性劑/kg BW(IM)之初始劑量投與。在某些實施例中，用金屬卟啉治療為一次單一劑量治療，在其他實施例中，給藥視需要每天、每2天、每3天、每4天、每5天、每6天、每週、每8天、每9天、每10天、每11天、每12天、每13天、每2週、每3週、每月等重複。
非酒精性脂肪肝炎(NASH)為不為嗜酒者之患者患上之症候群；其導致與酒精性肝炎組織學上不可區分之肝臟損傷。其最常在具有以下風險因素中之至少一者的患者中出現：肥胖、血脂異常及葡萄糖失耐。發病機理未得到充分理解，但似乎與胰島素抗性相關(例如，如在肥胖或代謝症候群中)。大多數患者為無症狀的。實驗室發現包括 轉胺酶水準升高。需要活組織檢查來確認診斷。
病理生理學包括脂肪堆積(脂肪變性)、發炎及多變纖維化。脂肪變性由肝臟三酸甘油酯堆積引起。脂肪變性之可能機制包括減少之極低密度脂蛋白(VLDL)合成及增加之肝臟三酸甘油酯合成(可能歸因於減少之脂肪酸氧化或增加之遞送至肝臟之游離脂肪酸)。發炎可由對細胞膜之脂質過氧化損傷引起。此等變化可能會刺激肝臟星狀細胞，導致纖維化。若在晚期，則NASH可能會導致硬化及門靜脈高血壓。
最常見之實驗室異常為轉胺酶水準升高。不同於在酒精性肝病中，NASH中天冬胺酸轉胺酶/丙胺酸轉胺酶(AST/ALT)之比率通常<1。鹼性磷酸酶及γ-麩胺醯基轉肽酶(GGT)有時增加。高膽紅素血症、PT延長及低白蛋白血症不常見。為了診斷，需要酒精攝入不過量之強有力的證據，且血清測試應顯示不存在B型及C型肝炎。肝臟活組織檢查展現類似於酒精性肝炎中所見損傷之損傷，通常包括大脂肪滴(大泡性脂肪浸潤)。活組織檢查之適應症包括門靜脈高血壓之未經解釋的徵象(例如，脾腫大、血球減少)及轉胺酶水準之未經解釋的升高，其在具有糖尿病、肥胖或血脂異常之患者中持續>6個月。成像測試，包括超音波掃描術、CT及尤其MRI，可鑑別肝臟脂肪變性。然而，此等測試無法鑑別NASH特有之發炎且無法區分NASH與肝臟脂肪變性之其他誘因。
儘管導致NASH之肝臟損傷的潛在誘因為未知的，但因素可能包括胰島素抗性、脂肪細胞釋放毒性炎性蛋白質(細胞因子)及肝細胞內之氧化應激(細胞退化)。在NASH患者中往往觀測到血清鐵蛋白水準升高及陽性肝臟鐵染色，而且亦認為由於鐵所致之肝臟損傷的發病機制涉及氧化應激。由具有正常或輕度升高之轉鐵蛋白飽和及通常輕度肝臟鐵沈積之高鐵蛋白血症指示之鐵儲存升高為NASH受試者中之特徵性發現。在約三分之一患者中觀測到過量鐵且通常稱為「代謝異常 鐵過量症候群」。臨床證據表明就肝臟相關及肝外疾病併發症而言，身體鐵儲存升高會加重臨床病程，此現象與過量鐵催化毒性羥基自由基之形成，隨後造成細胞損傷有關。鐵移除可提高胰島素敏感性，延遲2型糖尿病發作，改良病理性肝功能測試且同樣改善組織學。若干機制促成病理性鐵積聚。此等包括由於諸如鐵調節素、細胞因子、銅或其他膳食因子之鐵調節因子濃度不平衡而導致肝細胞及間質庫弗氏細胞之鐵輸出受損。
與遺傳性血色素沈著症相關之血色素沈著症蛋白(HFE)基因突變之盛行在NASH受試者中有所增加，包括C282Y及H63D突變。
缺氧及局部缺血。已發現局部缺血可誘導HO-1表現增加。對器官之血液供應中斷可導致多種代謝紊亂且可能導致細胞壞死。若血液供應可在某一時段內恢復(再灌注)，則細胞可恢復。然而，再灌注過程本身可能為不利的，而且已廣泛記錄再灌注損傷。再灌注損傷已定義為受到可逆損傷之細胞(心肌、內皮及其他)轉化成受到不可逆損傷之細胞，且係由先前缺氧之細胞得到大量氧時之爆發式自由基產生介導。缺氧亦可能加重心臟疾病，從而導致右心室壓力過載。
角膜發炎。產生氧化性組織損傷及發炎之過程及試劑，諸如對能量最高之波長之直射日光、大氣氧及已知可產生ROS之多種試劑的暴露及吸收，時刻威脅角膜上皮。此等試劑中有許多種之常見性質為其能夠增強細胞原血紅素蛋白促氧化系統。正常角膜中不存在血管對此組織造成進一步風險，因為其拒絕角膜上皮通向基於循環血漿之抗氧化系統的通路。角膜上皮中之HO因此可參與對抗眼部損傷及發炎之保護機制。HO-1之誘導減輕低氧損傷誘導之眼表面發炎且指向對眼HO系統而言可能重要之功能。由諸如光暴露或自由基之各種刺激引起的氧化應激可藉由增強具有抗氧化效應之HO活性而得以減輕。
高膽紅素血症。原血紅素分解代謝之產物膽紅素具有不良可溶 性且因此在循環中在緊密但可逆地與白蛋白結合之情況下得以轉運。膽紅素隨後很快由肝臟自循環中提出且與細胞質蛋白結合，由此防止膽色素流出物返回循環中。酶UDP-葡糖醛醯基轉移酶為內質網之膜主體蛋白，其結合膽紅素與葡糖醛酸以形成膽紅素-單葡萄糖醛酸苷及膽紅素-二葡萄糖醛酸苷，兩者皆隨後分泌在膽汁中。
新生兒黃疸。在新生人類中，膽紅素產生速率比成人高出若干倍。血漿中之峰值膽紅素水準在足月嬰兒中發生在出生後3天且在早產嬰兒中有所延遲。此血漿膽紅素水準增加在很大程度上係由於胎兒血紅蛋白在生命前數天內快速降解與肝臟膽紅素結合系統不成熟導致未結合膽紅素增加之組合。若未結合膽紅素之水準過高，則膽紅素可能越過血腦屏障，從而造成膽紅素性腦病或腦核性黃疸。
光療法為選擇用於降低血清膽紅素水準之當前方法。已知可見光可產生比膽紅素IX更具水溶性之膽紅素光異構體。然而，對於光療法安全性之擔憂日益增加，包括DNA及紅血球膜損傷之可能性、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶及谷胱甘肽還原酶活性之損失及視網膜損傷。由於光療法經由皮膚起作用，故僅15%膽紅素可在任何指定時間發生光異構化，使得光療法對於非新生兒黃疸病例(諸如在患有克果納傑氏症候群(Crigler-Najjar syndrome)之兒童或成人中)具有較低有效性。本發明之組合物因此可用於藉由以金屬卟啉抑制HO而控制黃疸。
諸如錫原卟啉(SnPP)及錫中卟啉(SnMP)之錫卟啉為HO活性之有效競爭性抑制物。SnPP及SnMP已顯示在正常志工中可控制血清膽紅素水準。亦有在患有遺傳性卟啉症、肝臟疾病或克果納傑氏I型症候群之患者及在患有ABO不相容性或葡萄糖6-脫氫酶缺乏症之新生兒中使用SnPP及SnMP控制血清膽紅素水準之大量臨床經驗。特定言之，使用SnPP及SnMP來控制新生兒黃疸之廣泛隨機化臨床試驗的結果指示，在早產新生兒出生24h內使用SnMP實質上減緩高膽紅素血症之 發展，且與對照受試者相比，在經抑制劑治療之嬰兒中對光療法之需要顯著減少約75%。
糖尿病及肥胖中之原血紅素加氧酶-1。高血糖症為腎病之一個主要誘因，其體現為罹患高血壓及糖尿病性神經病變風險。高血糖症定義為血清葡萄糖水準升高，可經由ROS水準升高而產生氧化應激，從而導致細胞生理學紊亂。另外，其在糖尿病併發症之發病機制，包括細胞存活率方面起重要作用。對超陰離子自由基O2 -形成之血管反應的損傷代表血管損傷及糖尿病臨床併發症之主要促成者。原血紅素代謝波動經由HO-1蛋白水準增加、HO活性以及CO、鐵及膽綠素/膽紅素產量增加來體現。
動脈粥樣硬化中之原血紅素加氧酶-1。已累積相當多之證據，表明HO-1/CO系統在動脈粥樣硬化中起有益作用。動脈粥樣硬化發病機制中之主要決定因素，氧化LDL，為血管細胞中之HO-1之有效誘導因子。在血管內皮細胞、血管平滑肌細胞(VSMC)及巨噬細胞中，氧化LDL顯著上調HO-1，而當暴露於天然LDL時，血管內皮細胞中或平滑肌細胞中之HO-1不增加。在自早期脂肪條紋至晚期複雜病變之動脈粥樣硬化病變發展期間，在人類主動脈內皮及平滑肌細胞中觀測到HO-1表現。
發炎及血管損傷。已接受氧化應激及發炎作為動脈粥樣硬化發病機制中之主要因素。已提議CO顯著有助於HO-1之消炎性質。在內皮細胞及巨噬細胞兩者中，CO抑制脂多糖介導之促炎性細胞因子表現，而同時增加消炎細胞因子IL-10之表現。此外，HO-1/CO活化藉由阻斷NO自iNOS釋放及粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子自巨噬細胞及平滑肌細胞表現而下調炎性反應。sGC及p38 MAPK兩者之活化已牽涉藉由HO-1/CO活化抑制炎性細胞因子。動脈粥樣硬化斑塊中之HO-1表現及HO-1上調後之實驗動脈粥樣硬化減輕進一步確定HO-1對抗動 脈粥樣硬化之保護作用。
平滑肌細胞增殖及血管損傷。平滑肌細胞增殖及單核細胞募集為動脉粥樣硬化發展之基本步驟。伴隨缺氧介導之VSMC HO-1誘導，經由平滑肌CO依賴性機制來抑制內皮素-1、血小板衍生生長因子B及VEGF之內皮細胞產生。藉由CO抑制此等因子導致VSMC增殖下降。另外，平滑肌細胞衍生之CO藉由抑制參與控制細胞週期自G1期進展至S期之轉錄因子E2F-1而直接減緩VSMC生長。
心肌局部缺血-再灌注損傷中之原血紅素加氧酶-1。HO-1蛋白之心選擇性過度表現在動物中在心肌局部缺血-再灌注之後發揮心保護性效應，且此效應大概經由HO-1之抗細胞凋亡作用介導。在誘導局部缺血以便上調HO-1之前注射之氯原血紅素在局部缺血及再灌注期間降低左心室壓力，而舒張末期壓力、冠狀動脈灌注壓力及冠狀動脈阻力增加。
HO-CO途徑涉及冠狀動脈微循環中之局部缺血性血管舒張。存在許多可能之HO-1/HO-2途徑可藉以改善血管功能之機制。已報導HO-2活化發生在局部缺血心臟中且對HO系統之抑制在局部缺血期間在NO及COX抑制劑存在下抑制血管舒張。
HO-1之藥理學誘導顯著減少梗塞大小及心肌局部缺血-再灌注後之再灌注心律不整發病率。HO活性增加之產物在局部缺血再灌注損傷、同種異體移植物及異種移植物存活率、球囊損傷後內膜增生或慢性移植物排斥之齧齒動物模型中具有保護性。心臟衰竭期間之HO-1上調用於緩解病理性左心室重塑及減輕心肌肥大、氧化應激及炎性活化。上調之HO-1亦具有減輕心臟肥大之潛力。
諸如原血紅素及原血紅素海藻酸鹽之金屬卟啉通常亦用於誘導HO-1表現及活性，並且已用於在動物及人類中使血壓正常化。在人類中治療動脈粥樣硬化、高血壓及血管損傷時，HO-1具有受到藥理 學誘導之潛力。
感染性疾病及原血紅素加氧酶-1。感染與非原血紅素鐵在皮層中，尤其在第II層及第V層之神經元細胞體中及毛細血管內皮細胞中之穩定且全面增加相關。非原血紅素鐵增加與神經元、小神經膠質及毛細血管內皮細胞中之HO-1誘導相關，而HO-2水準保持不變，表明非原血紅素鐵增加可能為HO-1介導之原血紅素降解的結果。用SnPP(其完全阻斷HO-1陽性細胞中所偵測到之膽紅素積聚)治療可預防感染相關之非原血紅素鐵增加。
癌症及原血紅素加氧酶-1。HO-1在癌症幹細胞中之作用說明HO-1為細胞生長及血管生成之有效調節因子。已確定CO信號轉導促進人類微血管內皮細胞中之血管生成，此大概係藉由增加HO衍生之CO之水準。HO在人類內皮細胞中負責促乳素介導之細胞增殖及血管生成。另外，HO-1已顯示在人類胰臟癌中可加速腫瘤血管生成。
阿爾茨海默氏病。神經元氧化應激發生在阿爾茨海默氏病進展早期，在發展諸如神經纖維纏結及老年斑之病理學印記之前最值得注意。氧化應激與神經心理功能、神經纖維病變及輕度認知損傷相關。因此，旨在緩解ROS之不利效應或預防其形成之治療工作可經證實為有益的。涉及HO途徑對減弱在阿爾茨海默氏病中起主導作用之退化效應機制而言非常重要。
帕金森氏病。氧化應激亦為帕金森氏病中黑質多巴胺激導性細胞死亡之主要發病機制。氧化損傷(脂質膜顯著受損)、路易體形成及粒線體複合物I活性降低為共同病理學發現。HO-1為特發性帕金森氏病之病理學印記路易體的重要細胞質組分。帕金森氏病及阿爾茨海默氏病與鐵積聚相對於腦中所存在之鐵蛋白量有所升高相關。鐵積聚多於足夠鐵蛋白中儲存時可創造氧化應激環境。HO-1之調控可體現帕金森氏病之病理生理學的一些基本態樣，且隱含HO-1為治療此病狀 之適用生物學工具。
腦內出血。血紅蛋白降解產物在腦內出血之後產生腦損傷。腦內出血誘導之半球浮腫之發展使顱內壓升高且可導致死亡。HO-1誘導暫時與組織原血紅素增加相關，且被視為腦內出血中原血紅素介導之氧化應激的標記物。在存活者中，浮腫相關之白質損傷可能造成終生神經學缺陷。在開發針對腦內出血之新療法時，抑制HO活性可能具有潛力。
卟啉症。卟啉症包括一組疾病，各疾病代表介導原血紅素合成途徑之八種酶之一的個別缺陷。該等疾病在遺傳學上不同，但共同具有原血紅素前驅物之過度產生。在急性(神經)卟啉症之情況下，症狀之誘因看似為神經毒性前驅物之過度產生。對於皮膚卟啉症，其為光致敏卟啉。一些類型兼具急性及皮膚表現。
根據卟啉症之主要體現(神經或皮膚)及作為卟啉過度產生之主要來源的組織(肝臟或骨髓)對其進行分組。卟啉症包括：δ-胺基乙醯丙酸尿症(ALAD)、急性間歇性卟啉症(AIP)、先天性紅血球生成性卟啉症(CEP)、遲發性皮膚卟啉症(PCT)、遺傳性糞卟啉症(HCP)、混合型卟啉症(VP)、紅血球生成性卟啉症(EPP)及X連鎖原卟啉症(XLP)。急性肝卟啉症包括：AIP、HCP、VP及ALAD。
急性卟啉症之臨床呈現體現為腹痛、噁心及偶爾癲癇發作。處在罹患卟啉症或呈現發病之增高風險下的患者群體為年齡介於約15歲與約45歲之間的女性或具有斯堪地那維亞或南非血統之個體。
當前，急性發作之治療初步以疼痛減輕及諸如藥物、脫水或空腹之誘導因素之消除為中心。惟一特效療法為投與靜脈內氯原血紅素。治療之一個重要目標為防止症狀進展至神經學危象。
在某些實施例中，本發明係關於一種在有需要之受試者中治療卟啉症或預防卟啉症急性發作之方法，其包括向該受試者投與有效量 之本文中所描述之活性劑例如SnPP、SnMP、FePP(諸如氯原血紅素)或FeMP的微粒調配物，該活性劑較佳為氯原血紅素。較佳地，該卟啉症為AIP、HCP、VP或ALAD。另外，在一些實施例中，該受試者為女性且年齡為約15至約45歲；且該組合物係每月投與一次，例如月經前約8天、約7天、約6天、約5天、約4天、約3天、約2天或約1天。較佳地，該活性劑係經口投與。
在一些實施例中，金屬卟啉係以約0.5至約6mg/kg金屬卟啉活性劑/kg(IM)之劑量投與。在一些實施例中，金屬卟啉係以約0.5mg/kg至約4mg/kg、約0.5mg/kg至約2mg/kg、約0.75mg/kg至約1.5mg/kg、約1.5mg/kg至約4.5mg/kg或約3.0mg/kg至約4.5mg/kg、包括約1.5mg/kg、約3.0mg/kg及約4.5mg/kg之劑量投與。然而，劑量可視患者之要求、正在治療之病狀的嚴重程度及正在採用之化合物而變化。適用於特定情形之適當劑量的確定在熟習此項技術者之能力範圍內。舉例而言，可用小於化合物之最佳劑量的較小劑量起始治療。此後，可以小增量增加劑量，直至達到該情形下之最佳效應。
其他方法包括向有需要之個體投與有效量之本文中所描述之活性劑的微粒調配物，包括用本文中所描述之任何活性劑，諸如FePP等來治療諸多病狀，包括但不限於NASH、年齡相關之黃斑變性、治療感染、心血管疾病，諸如心肌局部缺血-再灌注損傷、高血壓或動脈粥樣硬化，包括內皮功能障礙、發炎、平滑肌細胞增殖及血管舒張；糖尿病或肥胖；缺氧或局部缺血；角膜發炎；急性腎臟損傷；激素失調或不平衡；感染性疾病；癌症；衰老、帕金森氏病或阿爾茨海默氏病；或腦出血，諸如蛛網膜下出血、腦內出血或中風。在各種病狀中，需要選擇性調節HO。本文中所描述之組合物亦得以用作造影增強劑用於NMR成像。
雖然已參考本發明之某些較佳實施例相當詳細地描述本發明， 但可能存在其他型式。因此，所附申請專利範圍之精神及範疇不應受限於本說明書內所含有之描述及較佳型式。
實驗
膽紅素在原血紅素分解代謝途徑中形成，其中原血紅素由酶原血紅素加氧酶或HO降解而產生等莫耳量之一氧化碳、鐵及可快速還原成膽紅素之膽綠素。在研究由溶血性疾病造成之重度高膽紅素血症之先前工作中，將與白蛋白或正鐵白蛋白(MHA)結合之原血紅素用作急性溶血性大鼠、猴及小鼠中之原血紅素來源。測試無白蛋白原血紅素製劑之經口生體可用率以及後續活體內效力及安全性。
實例1
調配物內含物(w/w)：DSPC(45%)、DPPC(45%)、FePP(10%)。製備程序：在無氧氮氣鼓泡之情況下將FePP(10mg)溶解於10mL 1M氫氧化銨溶液中。向其中添加溶解於45mL乙醇中之DPPC(45mg)。添加溶解於45mL乙醇中之DSPC(45mg)且充分混合。使用Buchi-290迷你噴霧乾燥器對溶液混合物進行噴霧乾燥。設定參數為入口溫度55℃、出口溫度50℃、吸出器在85%下、溶液饋入幫浦在8%下且氮氣流在35mm下。饋入溶液容器及噴霧乾燥器隔室在製程期間保持避光。將乾粉末置於高真空下隔夜，且隨後在-20℃下避光儲存。
製備空白脂質粒子。調配物內含物(w/w)：DSPC(50%)、DPPC(50%)。製備程序：向其中添加溶解於50mL乙醇中之DPPC(50mg)。添加溶解於50mL乙醇中之DSPC(50mg)且充分混合。使用Buchi-290迷你噴霧乾燥器對溶液混合物進行噴霧乾燥。設定參數為入口溫度55℃、出口溫度50℃、吸出器在75%下、溶液饋入幫浦在8%下且氮氣流在30mm下。饋入溶液容器及噴霧乾燥器隔室在製程期間保持避光。乾粉末避光冷凍儲存。
實例2
調配物內含物(w/w)：DSPC(45%)、DPPC(45%)、FePP(10%)。製備程序：在無氧氮氣鼓泡之情況下將FePP(10mg)溶解於10mL 1M氫氧化銨溶液中。向其中添加溶解於45mL乙醇中之DPPC(45mg)。添加溶解於45mL乙醇中之DSPC(45mg)且充分混合。藉由Buchi蒸發器來蒸發溶液混合物且製造薄膜(117毫巴，24h)。將用水對之進行交換並且凍乾。
製備空白脂質粒子。調配物內含物(w/w)：DSPC(50%)、DPPC(50%)。製備程序：向其中添加溶解於50mL乙醇中之DPPC(50mg)。添加溶解於50mL乙醇中之DSPC(50mg)且充分混合。藉由Buchi蒸發器來蒸發溶液混合物且製造薄膜(117毫巴，24h)。將用水對之進行交換並且凍乾。
材料及方法：
原血紅素-脂質：此基於脂質之調配物含有10%原血紅素及生物可降解磷脂(45% DPPC及45% DSPC)，兩者均為內源性磷脂以及FDA批准之賦形劑，及已批准用於早產新生兒之人工肺界面活性劑之主要成分。使用前將粉末溶解於PBS中。
正鐵白蛋白(MHA)：首先將氯原血紅素(氯[3,7,12,17-四甲基-8,13-二乙烯基卟啉-2,18-二丙酸根基(2-)]鐵(III))(Sigma-Aldrich，St Louis，MO)溶解於60μL 0.4M Na2PO4中。隨後在恆定攪拌下添加牛血清白蛋白(BSA)及8mL dH2O。隨後緩慢添加0.1M HCl，直至pH值為7.40。
HO-1-luc轉殖基因小鼠：此小鼠含有由驅動報告基因螢光素酶之表現的全長HO-1啟動子組成的轉殖基因(圖3)。此模型允許吾等藉由螢光素酶轉錄及活性之比例變化而非侵入性地監測HO-1轉錄之任何變化。當螢光素投與轉殖基因小鼠時，其藉由螢光素酶快速轉化成氧化螢光素，從而產生光。
HO-1轉錄(BLI)：對於此等量測，使用IVIS對成年小鼠進行成像。隨後在腹部(針對肝臟)及左肋部(針對脾臟)區域將生物發光定量為每秒發出之總光子數或流量。隨後將HO-1啟動子活性表示為相對於基線水準之倍數變化。
原血紅素降解(VeCO)：由於在原血紅素降解期間產生等莫耳量之CO及膽紅素，故總體CO分泌或VeCO可用作膽紅素產生之指數。對於此等量測，將成年小鼠置放在具有40mL/min空氣流速之50-mL腔 室中且監測多達6h。藉由氣相層析法(GC)來量測腔室出口空氣中之CO。隨後將VeCO表示為μL分泌CO/h/kg體重且計算相對於基線水準之倍數變化。
血漿AST水準：在處死時藉由心內穿刺收集血液。隨後藉由離心分離血漿且送至Diagnostics Laboratory(Dept.of Comparative Medicine，Stanford，CA)以供血漿AST水準量測。
HO活性：在20μL肝臟或脾臟超音處理物中藉由GC來量測總HO酶活性。資料表示為pmol產生CO/h/mg鮮重且計算相對於對照水準之倍數變化。
統計：使用司徒頓未配對t檢定來分析所有比較。數據表示為平均值±SD。當p0.05時，差異被視為顯著。
原血紅素降解。當量測VeCO時，吾等見到在以原血紅素-脂質及MHA進行處理後與基線水準相比分別顯著增加1.5及2.9倍，在2至3h左右達到峰值。另外，與原血紅素-脂質相比，在MHA投與之後VeCO顯著較高。與原血紅素-脂質相比，在MHA處理之後肝臟HO活性較高但不顯著。對於脾臟，觀測到類似趨勢。所有值均顯著高於對照水準。
HO-1啟動子活性。當吾等使用BLI比較各製劑對肝臟及脾臟HO-1轉錄活性或mRNA水準之效應時，吾等在投與兩種製劑之後24h在兩種組織中觀測到與基線水準相比顯著且類似之增加。
血漿AST水準。為了觀察是否存在任何與原血紅素-脂質有關之毒性，吾等量測血漿ALT水準。吾等發現在投與任一原血紅素製劑之後與對照相比不存在增加。
總之，與MHA相比，原血紅素-脂質顯著顯示類似效力：增加活體內膽紅素產生速率；上調肝臟及脾臟中之HO-1 mRNA；及誘導肝臟及脾臟中之HO活性。MHA或原血紅素-脂質皆不增加ALT水準。
實例3
藉由噴霧乾燥來形成微粒，由此確保在GMP環境下按比例擴大之直接路徑，此將為最終劑型之GMP製造所需要的。噴霧乾燥粉末製劑；調配物組分：
金屬卟啉；20% w/w
DPPC；5% w/w
EUDRAGIT® L100-55；75% w/w
製備1%固體(w/v)饋料溶液以用於噴霧乾燥：利用超音處理將金屬卟啉溶解於1M氫氧化銨(構成總溶劑體積之12.5%)中。添加溶解於乙醇(總溶劑體積之12.5%)中之DPPC。添加溶解於乙醇(其餘75%溶劑體積)中之EUDRAGIT® L100-55。Büchi-290噴霧乾燥條件：
入口溫度：70℃
出口溫度：50℃
吸出器：75%
氮氣：30mm計量高度
幫浦：8%
饋入溶液容器及噴霧乾燥器隔室在製程期間保持避光。乾粉末避光冷凍儲存。
實例4
具有較高金屬卟啉含量之噴霧乾燥粉末製劑
具有較低EUDRAGIT®含量之金屬卟啉調配物；調配物組分：
金屬卟啉；20% w/w
DPPC；42% w/w
EUDRAGIT® L100-55(聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1：1，約320,000g/mol)；38% w/w
製備1%固體(w/v)饋料溶液以用於噴霧乾燥：利用超音處理將金 屬卟啉溶解於1M氫氧化銨(構成總溶劑體積之12.5%)中。添加溶解於乙醇(總溶劑體積之50%)中之DPPC。添加溶解於乙醇(其餘37.5%溶劑體積)中之EUDRAGIT® L100-55。噴霧乾燥條件：與以上所描述相同。
實例5
欲用適當稀釋劑復原以便經口遞送之含有粉末之小瓶或注射器
少量噴霧乾燥粉末中可含有所要劑量之金屬卟啉或更少，視最終金屬卟啉含量而定且視目標受試者而定。噴霧乾燥粉末通常在大小上較小且傾向於比粒狀粉末更具黏聚性。增積劑可用於摻合噴霧乾燥粉末，以有助於填充至小瓶中，以便隨後用適當稀釋劑再懸浮，隨後投與測試受試者。此舉可如以下所描述來達成。
將金屬卟啉-DPPC-EUDRAGIT®噴霧乾燥粉末與作為增積劑之D-葡萄糖混合，以獲得含有基於金屬卟啉含量及所需劑量之量而計算得到之目標量之噴霧乾燥粉末與適量D-葡萄糖(介於10%至90% w/w用量之範圍內)的均勻混合物，該粉末摻合物隨後可手動地或使用填充機器填充在玻璃或塑膠小瓶或注射器中。
在投與之前，隨後藉由向含有所需劑量之目標量粉末中添加適量含有0.25%(w/v)檸檬酸鹽緩衝劑之稀釋劑pH 4.7而形成懸浮液。選擇稀釋劑之pH值以便將聚合物微粒之溶解減至最少，但不能過低以致無法發生金屬卟啉之化學降解。攪拌該懸浮液且準備投與。
實例6
金屬卟啉錯合物經口薄膜劑型
可將金屬卟啉噴霧乾燥粉末調配物分散在含有膜形成聚合物之有機溶劑溶液中。隨後將含有懸浮噴霧乾燥粉末之聚合物溶液澆注成薄膜，隨後切成適當大小之切片，各切片含有一個劑量。預期該薄膜在口腔中即刻溶解而不需要任何額外液體。
實例7
金屬卟啉錯合物快速溶解錠劑
可使金屬卟啉噴霧乾燥粉末調配物懸浮於含有0.25%(w/v)檸檬酸鹽緩衝劑pH 4.7之稀釋劑中，可向其中添加適量甘露醇。隨後將懸浮液轉移至錠劑大小模具中，隨後在液氮流中冷凍。隨後將冷凍懸浮液凍乾，並且可用保護蓋密封含有所獲得之錠劑的模具。預期該凍乾錠劑在口腔中即刻溶解而不需要任何額外液體。
實例8
金屬卟啉/殼聚糖微粒之製備
調配物內含物(w/w)：椰子油(40%)、卵磷脂(30%)、金屬卟啉(5%)、泊洛沙姆-188(20%)及殼聚糖(MW-15000)(5%)
製備程序：藉由在室溫(RT)下攪拌將椰子油(40mg)及卵磷脂(30mg)溶解於10mL乙醇中。向此溶液中添加金屬卟啉(5mg)且在攪拌的同時加熱至40℃以獲得澄清溶液。單獨將泊洛沙姆-188(20mg)溶解於8mL蒸餾水中，且隨後在室溫下攪拌的同時添加至以上乙醇溶液中。將殼聚糖-15K(5mg)溶解於1mL 0.01N鹽酸水溶液中，且隨後添加至在室溫下攪拌之以上混合物溶液中。在真空下使用旋轉蒸發器自此均質溶液中移除溶劑。用10mL水藉由超音處理20min來復原殘餘物。冷凍溶液並凍乾，以獲得最終微粒。
實例9
金屬卟啉/海藻酸鹽微粒之製備
調配物內含物(w/w)：椰子油(35%)、卵磷脂(20%)、金屬卟啉(20%)、泊洛沙姆-188(20%)及海藻酸鈉(4.5%)、氯化鈣(0.5%)
製備程序：藉由在室溫下攪拌將椰子油(35mg)及卵磷脂(20mg)溶解於10mL乙醇中。向此溶液中添加金屬卟啉(20mg)且在攪拌的同時加熱至40℃以獲得澄清溶液。單獨將泊洛沙姆-188(20mg)及海藻 酸鈉(4.5mg)溶解於8mL蒸餾水中，且隨後在室溫下攪拌的同時添加至以上乙醇溶液中。將氯化鈣(0.5mg)溶解於1mL水中，且隨後添加至在室溫下攪拌之以上混合物溶液中。在真空下使用旋轉蒸發器自此均質溶液中移除溶劑。用10mL水藉由超音處理20min來復原殘餘物。冷凍溶液並凍乾，以獲得最終金屬卟啉錯合物/海藻酸鹽微粒。
實例10
金屬卟啉/三偏磷酸鈉(STMP)微粒之製備
調配物內含物(w/w)：椰子油(35%)、卵磷脂(20%)、金屬卟啉(20%)、泊洛沙姆-188(20%)及三偏磷酸鈉(STMP)(5%)
製備程序：藉由在室溫下攪拌將椰子油(35mg)及卵磷脂(20mg)溶解於10mL乙醇中。向此溶液中添加金屬卟啉(20mg)且在攪拌的同時加熱至40℃以獲得澄清溶液。單獨將泊洛沙姆-188(20mg)及STMP(5mg)溶解於8mL蒸餾水中，且隨後在室溫下攪拌的同時添加至以上乙醇溶液中。在真空下使用旋轉蒸發器自此均質溶液中移除溶劑。用10mL水藉由超音處理20min來復原殘餘物。冷凍溶液並凍乾，以獲得最終金屬卟啉/STMP微粒。
實例11
金屬卟啉微粒調配物之製備
調配物內含物(w/w)：DSPC(45%)、DPPC(45%)、金屬卟啉(10%)。
製備程序：利用超音處理將金屬卟啉(10mg)溶解於10mL 1M氫氧化銨溶液中。向其中添加溶解於45mL乙醇中之DPPC(45mg)。添加溶解於45mL乙醇中之DSPC(45mg)且充分混合。使用Buchi-290迷你噴霧乾燥器對溶液混合物進行噴霧乾燥。設定參數為入口溫度55℃、出口溫度50℃、吸出器在75%下、溶液饋入幫浦在8%下且氮氣流在30mm下。饋入溶液容器及噴霧乾燥器隔室在製程期間保持避光。 乾粉末避光冷凍儲存。
等效方案
熟習此項技術者僅使用常規實驗即能認識到或能夠確定本文中所描述之特定實施例及方法的許多等效方案。此種等效方案意欲由本發明之範疇涵蓋。
本文中所引用之所有專利、專利申請案及參考文獻均以引用之方式明確併入在此。

Claims (31)

  1. 一種微粒，其包含以下各物或基本上由以下各物組成：金屬卟啉錯合物及醫藥學上可接受之穩定劑，其限制條件為該金屬卟啉錯合物不為鋅原卟啉，其中該金屬卟啉錯合物之濃度以該微粒之重量計為約5%。
  2. 如請求項1之微粒，其中該金屬卟啉錯合物為金屬中卟啉錯合物或金屬原卟啉錯合物。
  3. 如請求項1或2之微粒，其中該金屬為選自鐵、鎢、鈷、鎂、鈀、鉑及鉻之元素的中性或離子性原子。
  4. 如請求項1或2之微粒，其中該金屬為錫之中性或離子性原子。
  5. 如請求項1或2之微粒，其中該金屬為中性或離子性鋅；且該金屬卟啉錯合物為金屬中卟啉錯合物。
  6. 如請求項1至5中任一項之微粒，其中該微粒不包含白蛋白。
  7. 如請求項1至6中任一項之微粒，其中該金屬卟啉錯合物之濃度以該微粒之重量計為約5%至約30%。
  8. 如請求項1至3、6及7中任一項之微粒，其中該金屬為中性或離子性鐵。
  9. 如請求項1至8中任一項之微粒，其中該穩定劑包含脂質或基本上由脂質組成。
  10. 如請求項1至9中任一項之微粒，其中該穩定劑包含陽離子脂質或基本上由陽離子脂質組成。
  11. 一種組合物，其包含複數個如請求項1至10中任一項之微粒及視情況存在之醫藥學上可接受之載劑。
  12. 如請求項11之組合物，其中該組合物不包含白蛋白。
  13. 一種在有需要之受試者中抑制誘導型原血紅素加氧酶(HO-1)之活 性的方法，其包括：向該受試者投與有效量之如請求項11或12之組合物。
  14. 一種在有需要之受試者中治療肝損傷之方法，其包括：向該受試者投與有效量之如請求項11或12之組合物。
  15. 如請求項14之方法，其中該肝損傷為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
  16. 如請求項14或15之方法，其中該金屬卟啉錯合物為鐵原卟啉(FePP)。
  17. 一種在有需要之受試者中治療疾病之方法，該疾病為心血管疾病，諸如心肌局部缺血-再灌注損傷、高血壓或動脈粥樣硬化，包括內皮功能障礙、發炎、平滑肌細胞增殖及血管舒張；糖尿病或肥胖；缺氧或局部缺血；角膜發炎；急性腎臟損傷；激素失調或不平衡；感染性疾病；癌症；衰老、帕金森氏病(Parkinson’s disease)或阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s disease)；或腦出血，諸如蛛網膜下出血、腦內出血或中風，該方法包括：向該受試者投與有效量之如請求項11或12之組合物。
  18. 如請求項17之方法，其中該金屬卟啉錯合物為FePP。
  19. 一種在有需要之受試者中治療卟啉症或預防卟啉症之急性發作的方法，其包括：向該受試者投與有效量之如請求項11或12之組合物。
  20. 如請求項19之方法，其中該金屬卟啉錯合物為SnPP或SnMP。
  21. 如請求項19之方法，其中該金屬卟啉錯合物為FePP或FeMP。
  22. 如請求項19之方法，其中該金屬卟啉錯合物為原血紅素。
  23. 如請求項19之方法，其中該金屬卟啉錯合物為氯原血紅素。
  24. 如請求項19至23中任一項之方法，其中該卟啉症為AIP、HCP、VP或ALAD。
  25. 如請求項19至24中任一項之方法，其中該受試者為女性。
  26. 如請求項19至25中任一項之方法，其中該受試者之年齡為約15至約45歲。
  27. 如請求項19至24中任一項之方法，其中該方法為預防卟啉症急性發作之方法；該受試者為女性且年齡為約15至約45歲；並且該組合物係每月投與一次。
  28. 如請求項19至24中任一項之方法，其中該方法為預防卟啉症急性發作之方法；該受試者為女性且年齡為約15至約45歲；並且該組合物係在月經前約8天、約7天、約6天、約5天、約4天、約3天、約2天或約1天投與。
  29. 如請求項19至24中任一項之方法，其中該方法為治療卟啉症之方法；該受試者為女性且年齡為約15至約45歲；並且該組合物係每月投與一次。
  30. 如請求項19至24中任一項之方法，其中該方法為治療卟啉症之方法；該受試者為女性且年齡為約15至約45歲；並且該組合物係在月經前約8天、約7天、約6天、約5天、約4天、約3天、約2天或約1天投與。
  31. 如請求項19至30中任一項之方法，其中該組合物係經口投與。
TW105125031A 2015-08-05 2016-08-05 用於對金屬卟啉進行微粒遞送之調配物及用途 TW201717959A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562201363P 2015-08-05 2015-08-05
US201562220794P 2015-09-18 2015-09-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201717959A true TW201717959A (zh) 2017-06-01

Family

ID=57943571

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105125031A TW201717959A (zh) 2015-08-05 2016-08-05 用於對金屬卟啉進行微粒遞送之調配物及用途

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20170035778A1 (zh)
TW (1) TW201717959A (zh)
WO (1) WO2017023970A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018144845A1 (en) * 2017-02-03 2018-08-09 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Metalloporphyrin microparticles for treatment of anemia and tropical diseases
JP7138975B2 (ja) * 2018-06-28 2022-09-20 アセントジーン・インコーポレイテッド 新生物障害及び神経性障害の診断、治療及び予防のための組成物及び方法
CN110141571A (zh) * 2019-06-19 2019-08-20 上海康孕企业管理合伙企业（有限合伙） 血红素在防治糖尿病及其并发症的应用
US20210379197A1 (en) * 2020-06-03 2021-12-09 Iucf-Hyu (Industry-University Cooperation Foundation Hanyang University) Dual-targeting lipid-polymer hybrid nanoparticles

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5081115A (en) * 1987-10-15 1992-01-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method to prevent neonatal jaundice with metalloporphyrin compositions
US5010073A (en) * 1989-10-05 1991-04-23 The Rockefeller University Use of liposomes as carriers for metalloporphyrins
US8431117B2 (en) * 1999-08-30 2013-04-30 David S Terman Sickled erythrocytes with anti-tumor agents induce tumor vaso-occlusion and tumoricidal effects
AU1233701A (en) * 1999-10-29 2001-05-14 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for treating atheroma, tumors and other neoplastic tissue
US8211656B2 (en) * 2008-08-13 2012-07-03 The Invention Science Fund I, Llc Biological targeting compositions and methods of using the same
GB201120860D0 (en) * 2011-12-05 2012-01-18 Cambridge Entpr Ltd Cancer immunotherapy

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017023970A1 (en) 2017-02-09
US20170035778A1 (en) 2017-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2952025T3 (es) Una formulación de rapamicina inhalable para tratar condiciones relacionadas con la edad
JP3903061B2 (ja) 薬物を含有するナノ粒子およびその製造方法、ならびに当該ナノ粒子からなる非経口投与用製剤
US9427419B2 (en) Compositions comprising dimethyl sulfoxide (DMSO)
US20150224202A1 (en) Formulations and uses for microparticle delivery of zinc protoporphyrins
JP5112876B2 (ja) 還元型グルタチオン経口投与のためのリポソーム処方物
US10548860B2 (en) HIF-1 modulator paint formulation and uses thereof
TW201717959A (zh) 用於對金屬卟啉進行微粒遞送之調配物及用途
US20140234402A1 (en) Intravenous Infusion of Curcumin and a Calcium Channel Blocker
Li et al. Relief of oxidative stress and cardiomyocyte apoptosis by using curcumin nanoparticles
TW202011941A (zh) 用於治療肺部疾病的可吸入的緩釋組成物
KR20170095807A (ko) 폐 고혈압의 치료를 위한 흡입가능 라파마이신 제제
JP2018513105A (ja) ドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物、その調製方法及びその使用
JP2014185161A (ja) シロスタゾールを含むカルボスチリル誘導体の脂肪肝治療剤
JP2009535410A (ja) ピロロキノリンキノンおよびその使用
US11285167B2 (en) Synergistic nutritional neuroprotective compositions for ameliorating neural dysfunction
WO2018144845A1 (en) Metalloporphyrin microparticles for treatment of anemia and tropical diseases
US20240189221A1 (en) Methods and formulations for treating vascular disease
US11491115B2 (en) Nanoparticles containing extracellular matrix for drug delivery
Fu et al. Synergistic chemotherapy/PTT/oxygen enrichment by multifunctional liposomal polydopamine nanoparticles for rheumatoid arthritis treatment
US20150147385A1 (en) Intravenous synthetic curcumin (s-curcumin) for the treatment of proliferative disorders
Rassouli et al. Lipid-based nanoparticles as novel drug delivery systems for antimicrobial agents
Xin et al. ROS-scavenging nanomedicine for “multiple crosstalk” modulation in non-alcoholic fatty liver disease
JP2007536256A (ja) 心臓損傷の処置のためのピロロキノリンキノン薬およびその使用方法
EP4000602A1 (en) Novel zn(ii)-nsaid-complex composition
KR20210148078A (ko) 조직 관류 증가에 사용하기 위한 이노시톨 포스페이트 화합물