KR102646016B1 - 병적인 결정화에서의 용도를 위한 이노시톨 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 병적인 칼슘 결정화 가령 심혈관 석회화, 신석회증, 피부 석회증, 연골석회증 및 신장 결석과 관련된 병태의 치료요법 또는 예방에서의 용도를 위한, 하나, 둘 또는 셋의 용해성 작용기, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜 모이어티로 공유결합적으로 수식된, 이노시톨 유도체에 관한 발명이다.
Description
본 발명은 병적인 칼슘 결정화와 관련된 병태의 치료요법 또는 예방을 위한 약제학적 화합물의 용도에 관련된다.
만성 신장 질환(CKD)을 가진 환자는, 체내의 생광물화 과정을 조정하는 요소의 항상성의 손실 때문에, 연조직 내의, 특히 혈관계 내의 가속화된 무기물 침착으로 고통받는다. 그러한 침착물은, 궁극적으로 증가된 혈압, 좌심실 비대, 감소된 관상 동맥 혈류, 약화된 내피 기능 및 신장 및 뇌 내의 미소 순환의 손상을 유도하는, 동맥 벽의 경화를 유도한다. 결과적으로, CKD 환자의 전 원인 사망률은 신장 기능 감소에 따라 기하급수적으로 증가한다.
혈액 내의 생리적 칼슘 및 포스페이트 농도는 과포화에 가깝다. 혈액 성분 가령 페투인-A는 칼슘 및 포스페이트와 상호 작용을 하여, 정상 상태 하에서 석출 및 그에 따른 석회화를 예방하는, 칼시프로테인 입자 (CPPs)라 일컫는 가용성 나노입자를 형성한다. 소위 1차 CPP는 비결정질이고, 전형적으로 100 nm보다 작은 유체 역학의 반경을 갖고, 시간이 지남에 따라 성숙하여 100 nm보다 큰 유체 역학의 반경을 갖는 결정질 2차 CPP로 재형성된다. 그 뒤에 2차 CPP는 석회화를 진행하고 병적인 반응을 개시하는 것으로 생각된다.
2차 CPP로의 1차 CPP의 진행에 대한 경향의 감소를 가능하게 하고, 이런 이유로 궁극적으로 병적인 결정화 감소를 가능하게 하는 약제학적 제제는, 그러므로 치료적으로 상당히 가치가 있다. 지금까지, 혈관 석회화의 감소 또는 예방에 대한, 허가되거나 임상적으로 인증된 치료요법이 없었다.
따라서, 본 발명의 근본적인 문제는 병적인 결정화 감소를 위한 효과적인 약리학적 조정을 제공하는 것이다. 본 문제는 독립된 청구항의 주제에 의해 해결이 된다.
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5. WO 2010018278 A2 (UNIV ILLES BALEARS [ES]; GRASES FREIXEDAS FELIX [ES]; PERELLO BESTARD) 18 February 2010 (2010-02-18)
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7. NEIL S. KEDDIE ET AL, "Development of inositol-based antagonists for the D-myo-inositol 1,4,5-trisphosphate receptor", CHEMICAL COMMUNICATIONS - CHEMCOM.,Vol. 47, No. 1, 01 January 2011 (2011-01-01), page 242-244, XP055301573, DOI: 10.1039/C0CC03003A, ISSN:1359-7345
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9. FELIX GRASES ET AL, "Phytate (Myo-inositol hexakisphosphate) inhibits cardiovascular calcifications in rats", FRONTIERS IN BIOSCIENCE,Vol. 11, No. 1, 01 January 2006 (2006-01-01), page 136-142, XP055340820, DOI: 10.2741/1786, ISSN:1093-9946
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본 발명은, 연조직 내의 병적인 결정화의 예방 또는 감소에서, 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG) 또는 폴리글리세롤의 공유 부가를 가지거나 또는 가지지 않은 이노시톨 포스페이트, 설페이트, 및/또는 티오포스페이트의 용도에 관련된다.
본 발명의 제 1 양상에 따라서, 병적인 칼슘 결정화와 관련된 병태의 치료요법 또는 예방에서의 용도를 위한 일반식(I)에 의해 기술된 화합물
(I)
이 제공되고, 여기서
-Z는 (CHX)pCHX(CHX)q이고;
-p 및 q는 (p+q)가 0, 1 또는 2의 값을 갖는다는 조건부로, 다른 하나로부터 독립적으로 각각 0 내지 2의 값을 갖고;
-하나 또는 둘 또는 셋의 X는 R1이 될 수 있고, 모든 X가 OPO3 2 -는 아니고 모든 X가 OSO3 -는 아닌 조건부로, 잔여 X는 서로로부터 독립적으로 OPO3 2 -, OPSO2 2 -, 및 OSO3 -로부터 선택되고;
-R1은, 다음을 포함하는 그룹으로부터 선택된, 용해성 작용기 R2 를 포함한다:
·폴리에틸렌 글리콜 또는
·폴리글리세롤.
본 발명의 화합물이 특히 유용한, 병적인 칼슘 결정화와 관련된 병태는 혈관 석회화, 관상 동맥 질환, 혈관 경화, 판막 석회화, 신석회증, 피부 석회증, 신장 결석, 연골석회증, 골다공증, 심근 경색, 심혈관성 사망 (특히 만성 신장 질환 환자에서), 만성 신장 질환의 진행 및 신장 이식 조직의 탈락을 포함한다. 병적인 결정화는 만성 신장 질환 환자의 전 원인 사망률과 관련된 것으로 보여지고, 이런 이유로 본 발명의 화합물은 대개 만성 신장 질환 환자에서 나타난다.
본 발명의 화합물을 이용한 치료가 유익한 추가의 병태는 말초 동맥 질환, 중증 사지 허혈, 저항성칼슘형성, 유아의 전신 동맥 석회화, 대동맥 판막협착증, 죽상동맥경화증, 가성 통풍, 1차 고수산뇨증 및 탄력 섬유성 가황색종이다.
본 명세서의 문맥에서, "말초 동맥 질환"은 하지 (가장 흔히), 위장, 상지, 및 머리로의 말초 동맥의 협착을 나타낸다. 증상은 간헐적인 파행 (휴식으로 해결하는 보행 시의 하지 통증), 피부 궤양, 푸르스름한 피부, 찬 피부, 또는 불량한 손톱 및 모발 성장을 포함한다.
본 명세서의 문맥에서, "중증 사지 허혈"은 손발까지의 혈류가 현저하게 감소하고, 중증 통증 및 심지어 피부 궤양, 상처, 또는 괴저까지 진행되는 중증 동맥 폐색을 나타낸다. 중증 사지 허혈은 말초 동맥 질환의 매우 중증인 상태이다.
본 명세서의 문맥에서, "저항성칼슘형성" 또는 "석회화 요독성 세동맥증"은 혈관 석회화 증후군, 혈전증 및 피부 괴사를 나타낸다.
본 명세서의 문맥에서, "이수화 칼슘피로인산 (CPPD) 결정 침착 질환" 또는 "피로인산 관절증"으로도 알려진 "가성 통풍"은 결합조직, 바람직하게는 관절 가령 무릎 관절에서의 칼슘피로인산 결정 축적에 의해 초래된다고 생각되는 류머티즘 장애를 나타낸다.
본 명세서의 문맥에서, 용어 "유아의 전신 동맥 석회화"(GACI)는 출생 이전 또는 일생 중 처음 몇 개월 내에 분명해지는 순환계에 영향을 미치는 장애를 나타내고, 상기 장애는 동맥의 비정상적인 석회화 및 동맥 벽의 비후를 특징으로 한다. 이러한 변화는 동맥의 협착 및 경화로 이어지고, 이는 호흡곤란, 부종, 청색증, 고혈압 및 심장 비대를 포함하는 징후 및 증상과 함께, 일부 환자에서 심부전을 야기한다.
음이온 결합 모이어티의 최적의 조성뿐만 아니라 중합체 용해성 작용기의 최적의 조성에 대한 어느 정도의 유연성은 존재한다. 이론에 얽매이지 않고, 본 발명자는, 이는 치료적 이득을 제공하는 상호 작용이 입체 장해와 조합하여 소 음이온 및 양이온 사이의 정전기적 상호 작용으로 주로 이루어지고, 두 현상은, 분자 상호 작용의 적합 필요조건 면에서, 예를 들어, 단백질-리간드 상호 작용보다 덜 선택적이라는 사실 때문이라고 가설을 세운다.
특정 구체예에서, R1은 R2이고, 상기 화합물은 상기에 나열된 임의의 징후의 치료를 위해 사용된다.
특정 구체예에서, R1은 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리글리세롤이거나 이들을 포함하고, R1은 100 g/mol 및 3000 g/mol 사이의, 바람직하게는 100 g/mol 및 2500 g/mol 사이의, 더욱 바람직하게는 대략 100 g/mol 내지 2000 g/mol의 몰 질량을 갖고, 상기 화합물은 상기에 나열된 임의의 징후의 치료를 위해 사용된다.
특정 구체예에서, R1은 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리글리세롤이거나 이들을 포함하고, R1은 200 g/mol 및 3000 g/mol 사이의, 바람직하게는 300 g/mol 및 2500 g/mol 사이의, 더욱 바람직하게는 대략 400 g/mol 내지 2000 g/mol의 몰 질량을 갖고, 상기 화합물은 상기에 나열된 임의의 징후의 치료를 위해 사용된다.
특정 구체예에서, 상기 화합물은 일반식 (II)에 의해 기술되고
(II), 여기서
-하나 또는 둘 또는 셋의 X는 R1이고, 잔여 X는 임의의 다른 X로부터 독립적으로 OPO3 2 -, OPSO2 2 -, 및 OSO3 -가 될 수 있고
-R1은 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리글리세롤이고;
상기 화합물은 상기에 나열된 임의의 징후의 치료를 위해 사용된다.
화학식 II 내의 직선은, 개별 고리 탄소 원자의 입체 화학은 정의되지 않았음을 나타낸다. 상기 화학식은 임의의 부분입체 이성질체를 아우른다.
특정 구체예에서, R1 은 폴리에틸렌 글리콜이다.
특정 구체예에서, R1은 화학식 R3-(O-CH2-CH2)n- 또는 R3-(O-CH2-CH2)n-O-에 의해 기술된 폴리에틸렌 글리콜이고, R3은 수소, 메틸 또는 에틸이고, n은 2 내지 200의 값을 갖는다.
특정 구체예에서, n은 3 내지 200의 값을 갖는다.
특정 구체예에서, n은 3 내지 20의 값을 갖는다. 특정 구체예에서, n은 10 내지 30의 값을 갖는다. 특정 구체예에서, n은 9 내지 45의 값을 갖는다.
특정 구체예에서, n은 7 내지 11의 값을 갖는다.
특정 구체예에서, n은 2의 값을 갖는다. 특정 구체예에서, n은 7의 값을 갖는다. 특정 구체예에서, n은 9의 값을 갖는다. 특정 구체예에서, n은 11의 값을 갖는다. 특정 구체예에서, n은 45의 값을 갖는다.
특정 구체예에서, 상기 화합물은 일반식 (II)에 의해 기술되고, 하나의 X는 R1이고, 잔여 X는 임의의 다른 X로부터 독립적으로 OPO3 2 -, OPSO2 2 -, 및 OSO3 -가 될 수 있고; R1은 100 g/mol 및 3000 g/mol 사이의, 바람직하게는 100 g/mol 및 2500 g/mol 사이의, 더욱 바람직하게는 대략 100 g/mol 내지 2000 g/mol의 몰 질량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리글리세롤이고, 상기 화합물은 상기에 나열된 임의의 징후의 치료를 위해 사용된다.
특정 구체예에서, 상기 화합물은 일반식 (II)에 의해 기술되고, 하나의 X는 R1이고, 잔여 X는 임의의 다른 X로부터 독립적으로 OPO3 2 -, OPSO2 2 -, 및 OSO3 -가 될 수 있고; R1은 200 g/mol 및 3000 g/mol 사이의, 바람직하게는 300 g/mol 및 2500 g/mol 사이의, 더욱 바람직하게는 대략 400 g/mol 내지 2000 g/mol의 몰 질량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리글리세롤이고, 상기 화합물은 상기에 나열된 임의의 징후의 치료를 위해 사용된다.
특정 구체예에서, 상기 화합물은 일반식 (II)에 의해 기술되고, 여기서
-하나의 X는 R1이고, 잔여 X는 OPO3 2 -이고;
-R1은 폴리에틸렌 글리콜이고, 100 g/mol 및 3000 g/mol 사이의, 바람직하게는 100 g/mol 및 2500 g/mol 사이의, 더욱 바람직하게는 대략 100 g/mol 또는 대략 2000 g/mol의 몰 질량을 갖고;
상기 화합물은 상기에 나열된 임의의 징후의 치료를 위해 사용된다.
특정 구체예에서, 상기 화합물은 일반식 (II)에 의해 기술되고, 여기서
-하나의 X는 R1이고, 잔여 X는 OPO3 2 -이고;
-R1은 폴리에틸렌 글리콜이고 200 g/mol 및 3000 g/mol 사이의, 바람직하게는 300 g/mol 및 2500 g/mol 사이의, 더욱 바람직하게는 대략 400 g/mol 또는 대략 2000 g/mol의 몰 질량을 갖고;
상기 화합물은 상기에 나열된 임의의 징후의 치료를 위해 사용된다.
특정 구체예에서, 상기 화합물은 일반식 (II)에 의해 기술되고
-두 X는 R1이고, 잔여 X는 임의의 다른 X로부터 독립적으로 OPO3 2 -, OPSO2 2 -, 및 OSO3 -가 될 수 있고;
-각각의 R1은 다른 R1으로부터 독립적으로 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리글리세롤로부터 선택되고;
상기 화합물은 상기에 나열된 임의의 징후의 치료를 위해 사용된다.
특정 구체예에서, 상기 화합물은 일반식 (II)에 의해 기술되고, 두 X는 R1이고, 잔여 X는 임의의 다른 X로부터 독립적으로 OPO3 2 -, OPSO2 2 -, 및 OSO3 -가 될 수 있고; 각각의 R1은 다른 R1으로부터 독립적으로 100 g/mol 및 3000 g/mol 사이의, 바람직하게는 100 g/mol 및 2500 g/mol 사이의, 더욱 바람직하게는 대략 100 g/mol 내지 2000 g/mol의 몰 질량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리글리세롤이고, 상기 화합물은 상기에 나열된 임의의 징후의 치료를 위해 사용된다.
특정 구체예에서, 상기 화합물은 일반식 (II)에 의해 기술되고, 두 X는 R1이고, 잔여 X는 임의의 다른 X로부터 독립적으로 OPO3 2 -, OPSO2 2 -, 및 OSO3 -가 될 수 있고; 각각의 R1은 다른 R1으로부터 독립적으로 200 g/mol 및 3000 g/mol 사이의, 바람직하게는 300 g/mol 및 2500 g/mol 사이의, 더욱 바람직하게는 대략 400 g/mol 내지 2000 g/mol의 몰 질량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리글리세롤이고, 상기 화합물은 상기에 나열된 임의의 징후의 치료를 위해 사용된다.
특정 구체예에서, 상기 화합물은 일반식 (II)에 의해 기술되고, 여기서
-두 X는 R1이고, 잔여 X는 OPO3 2 -이고;
-R1은 폴리에틸렌 글리콜이고, 다음의 몰 질량을 갖고
-100 g/mol 및 3000 g/mol 사이, 바람직하게는 100 g/mol 및 2500 g/mol 사이, 더욱 바람직하게는 대략 100 g/mol 또는 대략 2000 g/mol 또는
-200 g/mol 및 3000 g/mol 사이, 바람직하게는 300 g/mol 및 2500 g/mol 사이, 더욱 바람직하게는 대략 400 g/mol 또는 대략 2000 g/mol;
상기 화합물은 상기에 나열된 임의의 징후의 치료를 위해 사용된다.
특정 구체예에서, 상기 화합물은 일반식 (II)에 의해 기술되고, 여기서
-두 X는 R1이고, 잔여 X는 OPSO2 2 -이고;
-R1은 폴리에틸렌 글리콜이고, 다음의 몰 질량을 갖고
-100 g/mol 및 3000 g/mol 사이, 바람직하게는 100 g/mol 및 2500 g/mol 사이, 더욱 바람직하게는 대략 100 g/mol 또는 대략 2000 g/mol 또는
-200 g/mol 및 3000 g/mol 사이, 바람직하게는 300 g/mol 및 2500 g/mol 사이, 더욱 바람직하게는 대략 400 g/mol 또는 대략 2000 g/mol;
상기 화합물은 상기에 나열된 임의의 징후의 치료를 위해 사용된다.
특정 구체예에서, 상기 화합물은 일반식 (II)에 의해 기술되고, 여기서
-두 X는 R1이고, 잔여 X는 OSO3 -이고;
-R1은 폴리에틸렌 글리콜이고, 다음의 몰 질량을 갖고
-100 g/mol 및 3000 g/mol 사이, 바람직하게는 100 g/mol 및 2500 g/mol 사이, 더욱 바람직하게는 대략 100 g/mol 또는 대략 2000 g/mol 또는
-200 g/mol 및 3000 g/mol 사이, 바람직하게는 300 g/mol 및 2500 g/mol 사이, 더욱 바람직하게는 대략 400 g/mol 또는 대략 2000 g/mol;
상기 화합물은 상기에 나열된 임의의 징후의 치료를 위해 사용된다.
특정 구체예에서, 상기 화합물은 일반식 (II)에 의해 기술되고
-세 X는 R1이고, 잔여 X는 임의의 다른 X로부터 독립적으로 OPO3 2 -, OPSO2 2 -, 및 OSO3 -가 될 수 있고;
-각각의 R1은 다른 R1으로부터 독립적으로 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리글리세롤로부터 선택되고;
상기 화합물은 상기에 나열된 임의의 징후의 치료를 위해 사용된다.
특정 구체예에서, 상기 화합물은 일반식 (II)에 의해 기술되고, 세 X는 R1이고, 잔여 X는 임의의 다른 X로부터 독립적으로 OPO3 2 -, OPSO2 2 -, 및 OSO3 -가 될 수 있고; 각각의 R1은 다른 R1으로부터 독립적으로 다음의 몰 질량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리글리세롤이고:
-100 g/mol 및 3000 g/mol 사이, 바람직하게는 100 g/mol 및 2500 g/mol 사이, 더욱 바람직하게는 대략 100 g/mol 내지 2000 g/mol, 또는
-200 g/mol 및 3000 g/mol 사이, 바람직하게는 300 g/mol 및 2500 g/mol 사이, 더욱 바람직하게는 대략 400 g/mol 내지 2000 g/mol;
상기 화합물은 상기에 나열된 임의의 징후의 치료를 위해 사용된다.
특정 구체예에서, 상기 화합물은 일반식 (II)에 의해 기술되고, 여기서
-세 X는 R1이고, 잔여 X는 OPO3 2 -이고;
-R1은 폴리에틸렌 글리콜이고, 다음의 몰 질량을 갖고
-100 g/mol 및 3000 g/mol 사이, 바람직하게는 100 g/mol 및 2500 g/mol 사이, 더욱 바람직하게는 대략 100 g/mol 또는 대략 2000 g/mol 또는
-200 g/mol 및 3000 g/mol 사이, 바람직하게는 300 g/mol 및 2500 g/mol 사이, 더욱 바람직하게는 대략 400 g/mol 또는 대략 2000 g/mol;
상기 화합물은 상기에 나열된 임의의 징후의 치료를 위해 사용된다.
특정 구체예에서, 상기 화합물은 일반식 (II)에 의해 기술되고, 여기서
-세 X는 R1이고, 잔여 X는 OPSO2 2 -이고;
-R1은 폴리에틸렌 글리콜이고, 다음의 몰 질량을 갖고
-100 g/mol 및 3000 g/mol 사이, 바람직하게는 100 g/mol 및 2500 g/mol 사이, 더욱 바람직하게는 대략 100 g/mol 또는 대략 2000 g/mol 또는
-200 g/mol 및 3000 g/mol 사이, 바람직하게는 300 g/mol 및 2500 g/mol 사이, 더욱 바람직하게는 대략 400 g/mol 또는 대략 2000 g/mol;
상기 화합물은 상기에 나열된 임의의 징후의 치료를 위해 사용된다.
특정 구체예에서, 상기 화합물은 일반식 (II)에 의해 기술되고, 여기서
-세 X는 R1이고, 잔여 X는 OSO3 -이고;
-R1은 폴리에틸렌 글리콜이고, 다음의 몰 질량을 갖고
-100 g/mol 및 3000 g/mol 사이, 바람직하게는 100 g/mol 및 2500 g/mol 사이, 더욱 바람직하게는 대략 100 g/mol 또는 대략 2000 g/mol 또는
-200 g/mol 및 3000 g/mol 사이, 바람직하게는 300 g/mol 및 2500 g/mol 사이, 더욱 바람직하게는 대략 400 g/mol 또는 대략 2000 g/mol;
상기 화합물은 상기에 나열된 임의의 징후의 치료를 위해 사용된다.
특정 구체예에서, 상기 화합물은 일반식 (III a), (III b), (III c) 또는 (III d)을 특징으로 하고:
(III a) (III b)
(III c) (III d)
여기서 각각의 X(독립적으로) 및 R1은 위에서 개략된 의미를 갖고, 상기 화합물은 상기에 나열된 임의의 징후의 치료를 위해 사용된다.
특정 구체예에서, 상기 화합물은 일반식 (III e), (III f), (III g), (III h), (III i) 또는 (III j)을 특징으로 하고:
(III e)
(III f)
(III g)
(III h)
(III i)
(III j),
여기서 R1은 위에서 개략된 의미를 갖고, 상기 화합물은 상기에 나열된 임의의 징후의 치료를 위해 사용된다.
특정 구체예에서, 하나 이상의 R1 은 존재하고, 각각의 R1 은 임의의 다른 R1과 같다.
특정 구체예에서, 상기 화합물은 일반식 (IV a), (IV b), (IV c), (IV d), (V a) 또는 (V b)을 특징으로 하고
(IV a) (IV b)
(IV c) (IV d)
(V a) (V b),
여기서 각각의 X(독립적으로) 및 R1은 위에서 개략된 의미를 갖고, 상기 화합물은 상기에 나열된 임의의 징후의 치료를 위해 사용된다.
특정 구체예에서, 하나 또는 둘 또는 셋의 X는 R1 이고, 잔여 X는
-모두 OPO3 2 - 또는
-모두 OPSO2 2 - 또는
-모두 OSO3 -이다.
특정 구체예에서,
-하나 또는 둘 또는 셋의 X는 R1이고, 잔여 X는 OPO3 2 -이고;
-R1은 폴리에틸렌 글리콜이고, 100 g/mol 및 3000 g/mol 사이의, 바람직하게는 100 g/mol 및 2500 g/mol 사이의, 더욱 바람직하게는 대략 100 g/mol 또는 대략 2000 g/mol인 몰 질량을 갖는다.
특정 구체예에서,
-하나 또는 둘 또는 셋의 X는 R1이고, 잔여 X는 OPSO2 2 -이고;
-R1은 폴리에틸렌 글리콜이고, 100 g/mol 및 3000 g/mol 사이의, 바람직하게는 100 g/mol 및 2500 g/mol 사이의, 더욱 바람직하게는 대략 100 g/mol 또는 대략 2000 g/mol인 몰 질량을 갖는다.
특정 구체예에서, 세 X는 R1이다.
특정 구체예에서, 하나의 X는 R1이고, 잔여 X의
-세 X는 OSO3 -이고 두 X는 OPSO2 2 -, 또는 세 X는 OSO3 -이고 두 X는 OPO3 2 -이고,
-R1은 폴리에틸렌 글리콜이고, 100 g/mol 및 3000 g/mol 사이의, 바람직하게는 100 g/mol 및 2500 g/mol 사이의, 더욱 바람직하게는 대략 100 g/mol 또는 대략 2000 g/mol인 몰 질량을 갖는다.
특정 구체예에서, R1은 화학식 R3-(O-CH2-CH2)n- 또는 R3-(O-CH2-CH2)n-O-을 특징으로 하는 폴리에틸렌 글리콜이거나 이를 포함하고, R3은 수소, 메틸 또는 에틸이다.
특정 구체예에서, 화합물은 일반식 (III k), (III l), (III m) 또는 (III n)에 의해 기술되고
(IIIk)
(III l)
(III m),
(III n),
여기서 n은 2 내지 200의 값을 갖는다. 특정 구체예에서, n은 2 또는 n은 7 내지 50이다. 특정 구체예에서, n은 2, 7 내지 12 또는 40 내지 50이다. 특정 구체예에서, n은 2, 7, 9, 11 또는 45이다. 상기 화합물은 상기에 나열된 임의의 징후의 치료를 위해 사용된다.
특정 구체예에서, 화합물은 일반식 (III k), (III l), (III m) 또는 (III n)에 의해 기술되고, 여기서 n은 3 내지 200, 바람직하게는 7 내지 50, 더욱 바람직하게는 7 내지 12 또는 40 내지 50, 훨씬 더욱 바람직하게는 9 또는 45의 값을 갖고, 상기 화합물은 상기에 나열된 임의의 징후의 치료를 위해 사용된다.
특정 구체예에서, 상기 화합물은 (III o), (III p), (III q), (III r), (III s), (III t), (III u), (III v), (III w), (III x), (III y) 또는 (III z) 중 어느 한 화학식에 의해 기술되고
(III o)
(III p)
(III q)
(III r)
(III s)
(III t)
(III u)
(III v)
(III w)
(III x)
(III y)
(III z),
상기 화합물은 상기에 나열된 임의의 징후의 치료를 위해 사용된다.
치환기(OPO3 2 -, OPSO2 2 -, OSO3 -) 및 PEG 모이어티의 길이에 관해,
-n = 2인 화학식 (III m)은 화학식 (III o) / 화합물 INS-2001과 일치하고;
-n = 7인 화학식 (III m)은 화학식 (III p) / 화합물 INS-2031과 일치하고;
-n = 11인 화학식 (III m)은 화학식 (III q) / 화합물 INS-2041과 일치하고;
-n = 2인 화학식 (III n)은 화학식 (III u) / 화합물 INS-4001과 일치하고;
-n = 7인 화학식 (III n)은 화학식 (III v) / 화합물 INS-4031과 일치하고; 및
-n = 11인 화학식 (III n)은 화학식 (III w) / 화합물 INS-4041과 일치한다.
특정 구체예에서, 화합물은 일반식 (IV e) 또는 (V c)에 의해 기술되고
(IV e)
(V c),
여기서 n은 2 내지 200, 바람직하게는 2 또는 7 내지 50, 더욱 바람직하게는 2, 7 내지 12 또는 40 내지 50, 훨씬 더욱 바람직하게는 2, 7, 9, 11 또는 45의 값을 갖고, 상기 화합물은 상기에 나열된 임의의 징후의 치료를 위해 사용된다.
특히 높은 활성을 보여주는 본 발명의 하나의 구체예는, 대략 400 g/mol (n=9) 또는 대략 2000 g/mol (n=45)의 몰 질량을 갖는 PEG 모이어티를 갖는 화학식 (IV e)에 의해 특정된, 2-PEG-IP5 (미오-펜타키스-이노시톨포스페이트-(2)-PEG 의 상기에 나열된 징후를 위한 용도이다. 본 결론은 CKD 환자 및 신장 이식 환자에서의 전 원인 사망률의 예측 변수(도 1)로 임상적으로 검증된, 사람 혈청의 석회화에 대한 경향을 측정한 체외 분석의 결과로부터 도출된다. 본 발명자는, 놀랍게도, IP5-PEG은 사람 혈청의 석회화에 대한 경향의 감소에서 IP6보다 훨씬 더 강한 억제제라는 것을 보여준다. 이 결과는 예상 밖인데, 인산기의 제거가 칼슘에 대한 분자의 친화도를 감소시킨다고 추정되지만, 이것은 PEG 모이어티의 부가에 의해 보충된 것보다 분명히 많기 때문이다. 이론에 얽매이지 않고, PEG 모이어티는 CPP 복합체의 용해도를 증가시키고, 비결정질로부터 결정질 인산칼슘 및/또는 결정 성장까지의 변형을 예방하는 입체 장해를 제공한다는 사실 때문이라고 본 발명자는 가설을 세운다. 뿐만 아니라, 분자에 PEG(또는 또 다른 중합체) 모이어티를 부가하는 것은 그의 순환 시간을 조정할 가능성을 제공하고, 이런 이유로 IP6보다 더욱 유연한 투여 스케줄을 제공한다. 이 양상은 IP6 유사체에 대해 이전에 고려되지 않고, 본 징후에 대해 IP6보다 경쟁적 이점을 제시한다.
특정 구체예에서, 상기 화합물은 (IV f), (IV g), (IV h), (IV i), (IV j), (IV k), (V d), (V e), (V f), (V g), (V h) 또는 (V i) 중 어느 한 화학식에 의해 기술된다
(IV f)
(IV g)
(IV h)
(IV i)
(IV j)
(IV k)
(V d)
(V e)
(V f)
(V g)
(V h)
(V i).
치환기(OPO3 2 -, OPSO2 2 -, OSO3 -) 및 PEG 모이어티의 길이에 관해,
-n = 2인 화학식 (IV e)은 화학식 (IV f) / 화합물 INS-3001과 일치하고;
-n = 7인 화학식 (IV e)은 화학식 (IV g) / 화합물 INS-3031과 일치하고;
-n = 11인 화학식 (IV e)은 화학식 (IV h) / 화합물 INS-3041과 일치하고;
-n = 2인 화학식 (V c)은 화학식 (V d) / 화합물 INS-5001과 일치하고;
-n = 7인 화학식 (V c)은 화학식 (V e) / 화합물 INS-5031과 일치하고; 및
-n = 11인 화학식 (V c)은 화학식 (V f) / 화합물 INS-5041과 일치한다.
특정 구체예에서, 본 명세서 내에서 폴리에틸렌 글리콜 사슬이 화학식으로 표시된 곳마다, PEG 모이어티는 단분산 폴리에틸렌 글리콜이다. 특정 화학식에서, 단분산 PEG 모이어티는 약어 mdPEG가 할당된다.
특정 구체예에서, 상기 화합물은 일반식 (III o), (III p), (III q), (III u), (III v) 또는 (III w)에 의해 기술된다
(III o)
(III p)
(III q)
(III u)
(III v)
(III w).
특정 구체예에서,
a) (p+q)은 0이고, 5개 중 2개의 X는 OPO3 2 - 및 OPSO2 2 -로부터 독립적으로 선택되고, 잔여 X는 OSO3 -이고, 또는
b) (p+q)은 0이고, 5개 중 3개의 X는 OPO3 2 - 및 OPSO2 2 -로부터 독립적으로 선택되고, 잔여 X는 OSO3 -이고, 또는
c) (p+q)은 1이고, 6개 중 2개의 X는 OPO3 2 - 및 OPSO2 2 -로부터 독립적으로 선택되고, 잔여 X는 OSO3 -이고, 또는
d) (p+q)은 1이고, 6개 중 3개의 X는 OPO3 2 - 및 OPSO2 2 -로부터 독립적으로 선택되고, 잔여 X는 OSO3 -이고, 또는
e) (p+q)은 1이고, 6개 중 4개의 X는 OPO3 2 - 및 OPSO2 2 -로부터 독립적으로 선택되고, 잔여 X는 OSO3 -이고, 또는
f) (p+q)은 2이고, 7개 중 3개의 X는 OPO3 2 - 및 OPSO2 2 -로부터 독립적으로 선택되고, 잔여 X는 OSO3 -이고, 또는
g) (p+q)은 2이고, 7개 중 4개의 X는 OPO3 2 - 및 OPSO2 2 -로부터 독립적으로 선택되고, 잔여 X는 OSO3 -이고 또는
h) (p+q)은 2이고, 7개 중 5개의 X는 OPO3 2 - 및 OPSO2 2 -로부터 독립적으로 선택되고, 잔여 X는 OSO3 -이고;
상기 화합물은 상기에 나열된 임의의 징후의 치료를 위해 사용된다.
특정 구체예에서, 상기 화합물은 화학식
(VIa) (VIb)
에 의해 기술되고, 상기에 나열된 임의의 징후의 치료를 위해 사용된다.
도 1은, 본 화합물(4,6-디-(O-티오포스페이트)-이노시톨-1,2,3,5-테트라-O-설페이트, IT2S4)은, 1차 CPP에서 2차 CPP로의 이행을 억제함에 있어서 IP6보다 더욱 활성이고, 따라서 사람 혈청의 석회화에 대한 경향을 줄일 수 있다는 것을 보여준다.
특정 구체예에서, 상기 화합물은 화학식
(VIc) (VId)
에 의해 기술되고, 상기에 나열된 임의의 징후의 치료를 위해 사용된다.
도 1은, 본 화합물(4,6-디-(O-포스페이트)-이노시톨-1,2,3,5-테트라-O-설페이트, IP2S4)은 1차 CPP에서 2차 CPP로의 이행을 억제함에 있어서 IP6보다 더욱 활성이고, 따라서 사람 혈청의 석회화에 대한 경향을 줄일 수 있다는 것을 보여준다.
본 발명의 제 2 양상에 따라서, 임의의 상기 화학식에 의해 특정된 상기 화합물을 포함하는 제형은, 병적인 칼슘 결정화와 관련된 병태의 치료요법 또는 예방에서의 용도를 위해 제공된다.
상기 제형은 비경구 투여, 가령 정맥 내의, 복강 내의, 근 내의, 동맥 내의 또는 피하 투여를 위해 제제화될 수 있다. 임의로, 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 첨가제가 존재할 수 있다.
본 발명의 제 3 양상에 따라서, 본 발명의 상기 양상에서 특정된 화합물을 포함하는, 혈액투석, 혈액여과 또는 복막 투석에서의 용도를 위한 투석 용액은, 병적인 칼슘 결정화와 관련된 병태의 치료요법 또는 예방에서의 용도를 위해 제공된다.
본 발명의 또 다른 양상에 따라서, 투여를 필요로 하는 개체에게 상기 임의의 화학식에 의해 특정된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기에 나열된 병적인 칼슘 결정화와 관련된 임의의 병태의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
상기 화합물은 정맥 내로, 복강 내로, 근 내로, 동맥 내로 또는 피하로 투여될 수 있다. 그 대신에, 상기 화합물은 혈액 투석 또는 복막 투석 용액의 성분으로서 투여될 수 있다.
화합물 청구항
본 발명의 역시 또 다른 양상에 따라서, 일반식 (II)에 따른 화합물은 제공되고, 여기서
-둘 또는 셋의 X는 R1이고, 잔여 X는 다른 X로부터 독립적으로 OPO3 2 -, OPSO2 2- 및 OSO3 -로부터 선택되고;
-R1은 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리글리세롤이다.
본 발명의 본 양상의 특정 구체예에서, 둘 또는 셋의 X는 R1 이고, 잔여 X는
-모두 OPO3 2- 또는
-모두 OPSO2 2- 또는
-모두 OSO3-이다.
본 발명의 본 양상의 특정 구체예에서, R1은 폴리에틸렌 글리콜이고, 100 g/mol 및 3000 g/mol 사이, 바람직하게는 100 g/mol 및 2500 g/mol 사이, 더욱 바람직하게는 대략 100 g/mol 내지 2000 g/mol의 몰 질량을 갖는다.
본 발명의 또 다른 양상은 (IV a), (IV b), (IV c), (IV d), (V a) 또는 (V b) 중 어느 한 화학식에 의해 기술된 화합물과 관련되고, 여기서 각각의 X(독립적으로) 및 R1은 위에서 개략된 의미를 갖는다. 본 발명의 본 양상의 특정 구체예에서, n(R1의 정의의 일부인)은 2 내지 200의 값을 갖는다. 본 발명의 본 양상의 특정 구체예에서, n은 2 또는 n은 7 내지 50이다. 본 발명의 본 양상의 특정 구체예에서, n은 2, 7 내지 12 또는 40 내지 50이다. 본 발명의 본 양상의 특정 구체예에서, n은 2, 7, 9, 11 또는 45이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 (IV e) 또는 (V c) 중 어느 한 화학식에 의해 기술되고, n은 2 내지 200의 값을 갖는다. 본 발명의 본 양상의 특정 구체예에서, n은 2 또는 n은 7 내지 50이다. 본 발명의 본 양상의 특정 구체예에서, n은 2, 7 내지 12 또는 40 내지 50이다. 본 발명의 본 양상의 특정 구체예에서, n은 2, 7, 9, 11 또는 45이다.
본 발명의 본 양상의 특정 구체예에서, 모든 X는, R1은 포스페이트인 둘 또는 셋의 X를 제외한다.
본 발명의 본 양상의 특정 구체예에서, R1 은 폴리에틸렌 글리콜이다.
본 발명의 본 양상의 특정 구체예에서, R1은 100 g/mol 및 3000 g/mol 사이의, 바람직하게는 100 g/mol 및 2500 g/mol 사이의, 더욱 바람직하게는 대략 100 g/mol 내지 2000 g/mol의 몰 질량을 갖는다.
본 발명의 본 양상의 본 발명의 본 양상의 특정 구체예에서, R1은 200 g/mol 및 3000 g/mol 사이의, 바람직하게는 300 g/mol 및 2500 g/mol 사이의, 더욱 바람직하게는 대략 400 g/mol 내지 2000 g/mol의 몰 질량을 갖는다.
본 발명의 또 다른 양상은 (IV f), (IV g), (IV h), (IV i), (IV j), (IV k), (V d), (V e), (V f), (V g), (V h) 또는 (V i) 중 어느 한 화학식에 의해 기술된 화합물과 관련된다.
본 명세서에서 기술된 임의의 신규 화합물 또는 화합물 그룹은 그 자체로 제공된다. 상기 화합물 또는 화합물 그룹은 병적인 결정화의 치료 및 본 명세서에서 제공되는 특정 의학적 용도에서의 약물로서 유리하게 사용될 수 있다.
선행하는 청구항 중 어느 한 항에 따르는, 병적인 칼슘 결정화에 관련된 병태에서의 용도를 위한 화합물, 제형 또는 조성물, 여기서 상기 병태는 혈관 석회화, 관상 동맥 질환, 혈관 경화, 판막 석회화, 신석회증, 피부 석회증, 신장 결석, 연골석회증, 골다공증, 심근 경색, 심혈관성 사망, 만성 신장 질환의 진행, 신장 이식 조직의 탈락 및 말초 동맥 질환, 중증 사지 허혈, 저항성칼슘형성, 유아의 전신 동맥 석회화 및 대동맥 판막협착증, 죽상동맥경화증, 가성 통풍, 1차 고수산뇨증 및 탄력 섬유성 가황색종으로부터 선택된다.
본 명세서에서 공개된 화합물은, 약제학적 기술에서 흔히 사용되는 임의의 형태로존재할 수 있다. 바람직한 구체예는 나트륨염, 마그네슘염, 칼륨염, 암모늄염, 유리산, 또는 선행하는 형태의 혼합물을 포함하지만 이에 대해 제한되지는 않는다. 다른 약제학적으로 허용 가능한 염은 숙련가에게 알려져있고, 그 중에서도, Haynes et al., J. Pharmaceutical Sci. 94, 2005 2111-2120, DOI 10.1002/jps.20441로부터 얻어질 수 있다.
용어 및 정의
본 명세서의 문맥에서, 단분산 폴리에틸렌 글리콜 (mdPEG)은, 단일, 정의된 사슬 길이 및 분자량을 갖는 PEG이다. mdPEGs는 크로마토그래피에 의한 중합 혼합물로부터의 분리에 의해 전형적으로 발생된다.
단일 분리 가능한 특징에 대한 대체물이 "구체예"로서 본 명세서에서 제시되는 곳마다, 그러한 대체물은 본 명세서에서 공개된 본 발명의 별개의 구체예를 형성하기 위해 자유롭게 조합될 수 있다고 이해되어야 한다.
본 발명은, 추가의 구체예 및 이점이 도출될 수 있는, 다음의 예시 및 도면에 의해 추가로 나타내어진다. 이러한 예시는 본 발명을 나타내지만, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
도 1은 Pasch et al. JASN 2012에서 기술된 테스트에 따른, 사람 혈청에서의 칼시프로테인 입자 (CPP) 성숙 시간을 보여준다. y-축은 1차 CPP에서 2차 CPP로의 분 단위의 반-최대 이행 시간 (T50)을 나타낸다. IP6: 미오-이노시톨 헥사키스포스페이트 (Biosynth); IS6: 미오-이노시톨 헥사키스설페이트 (Sigma); IP2S4: 4,6-디-(O-포스페이트)-미오-이노시톨 1,2,3,5-테트라-O-설페이트; IT2S4: 4,6-디-(O-티오포스페이트)-미오-이노시톨 1,2,3,5-테트라-O-설페이트; IP5-PEG: 2-PEG(2000)-미오-이노시톨 펜타키스포스페이트.
도 2는, 도 1(마지막에 반응 혼합물에 테스트 화합물을 부가)에서와 같은 흡사한 테스트에 따른 사람 혈청에서의 칼시프로테인 입자 (CPP) 성숙 시간의 측정 결과를 보여준다.
도 2는, 도 1(마지막에 반응 혼합물에 테스트 화합물을 부가)에서와 같은 흡사한 테스트에 따른 사람 혈청에서의 칼시프로테인 입자 (CPP) 성숙 시간의 측정 결과를 보여준다.
[표 1]
석회화 분석
본 발명자는, CKD 환자 및 신장 이식 환자에서의 전 원인 사망률의 예측 변수로서 임상적으로 검증된, 사람 혈청의 석회화에 대한 경향을 측정한 체외 분석을 수행했다(Pasch, Journal of the American Society of Nephrology 23, 1744-1752, 2012에서 기술된 것과 같이). 칼슘 용액, 사람 혼주 혈청, 지시된 최종 농도에서의 테스트 화합물 및 포스페이트 용액을 혼합하는 것에 의해 상기 실험을 수행했고, 1차 CPP에서 2차 CPP로의 이행 시간을 37°C에서 비탁계를 사용하여 600 분 까지 측정했다.
도 1의 데이터는, 상기 화합물 IP2S4 및 IT2S4가 IP6보다 더욱 활성임을 보여준다. 뿐만 아니라, 화합물 2-PEG-IP5은 본 분석에서의 임의의 다른 화합물보다 훨씬 더욱 활성이다. 본 결과는, 1차 CPP에서 2차 CPP로의 이행의 예방에서의, 및 사람 혈청의 석회화에 대한 경향의 감소에서의 중합체 모이어티의 주요한 역할을 암시한다.
도 2의 데이터는, 상기 화합물 INS-2031 (III p), INS-3001 (IV f) 및 INS-3031 (IV g)가 IP6보다 더욱 활성임을 보여준다. 두 PEG 모이어티(INS-3001, INS-3031)를 갖는 화합물은 하나의 PEG 모이어티(INS-2031)를 갖는 화합물보다 더욱 활성이다. 본 결과는, 1차 CPP에서 2차 CPP로의 이행의 예방에서의, 및 사람 혈청의 석회화에 대한 경향의 감소에서의 중합체 모이어티의 주요한 역할을 암시한다.
IT2S4(VI a)의
합성
합성은 아래의 식에서 묘사된 순서를 따랐다:
PTSA: p-톨루엔설폰산; DMF: 디메틸포름아미드; TBDMSCl: tert-부틸디메틸실릴 클로라이드; TBSO: tert-부틸디메틸실릴 에테르 보호기; DCM: 디클로로메탄; S8: 원소 황; pyr.: 피리딘; TMSBr: 트리메틸실릴 브로마이드; TFA: 트리플루오로아세트산
인산화 반응
공지된 2-tert부틸디메틸실릴 이노시톨 오르소포메이트를 톨루엔 3x과 함께 공-증발시켰고, 디클로로메탄(DCM) 내에 용해시켰다. 1H-테트라졸(4 eq.) 뒤이어 포스포라미디트(8 eq.)를 반응에 부가했고, 하룻밤 동안 교반했다. 피리딘, 뒤이어 파쇄된 황 플레이크 (20 eq.)를 반응에 부가했고, 하룻밤 동안 교반했다. 생성된 미정제 혼합물을 DCM로 희석했고 포화 NaHCO3로 세척했고, Na2SO4로 건조했고, 여과했고 농축했다. 상기 생성물을 톨루엔 내의 DCM을 이용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제했다.
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.35-7.29 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 6.6, 2.1Hz, 2H), 7.07-7.04 (m, 2H), 5.54 (d, J = 1.1Hz, 1H), 5.45-5.41 (m, 2H), 5.30-4.97 (m, 8H), 4.51-4.49 (m, 1H), 4.33-4.32 (m, 2H), 4.27 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 0.93 (s, 9H), 0.13 (s, 6H);
31P-NMR (162 MHz; CDCl3): δ 70.1;
탈보호
(
deprotection
)
다음의 탈보호(deprotection) 상태는 the Journal of the American Chemical Society (JACS 2005, 127, 5288) 에서 게재된 합성과 유사하다.
개시 물질(starting material)(50mg)을 티오페놀 (300 μl), m-크레졸 (300 μl), 트리플루오로아세트산(1.8 ml)로 처리했다. 그 다음 트리메틸실릴 브로마이드(TMSBr)를 천천히 부가했다(360 μl). 상기 혼합물을 실온에서 2시간 교반했다. 그리고 그 다음, 톨루엔으로부터 2회 증발시켰다. 미정제 잔류물을 DCM 및 약 5 ml 물을 이용하여 희석했고, 1N NaOH을 이용하여 중화했다. 수성 층(약간 탁한) 곧바로 SolEx C18 카트리지(Thermofisher, 1 g, 6 ml)에 부었고, 물로 용리했다. 일부 경우에서 일부 방향족 불순물은 최종 생성물 내에서 발견되었지만 시간이 흐르면서 물 내에 침전되었고 여과될 수 있었다.
1H-NMR (500 MHz; D2O): δ 4.36 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 9.3 Hz, 1H).
31P-NMR (203 MHz; D2O): δ 45.7
황산화
티오포스페이트는 결국 반응 상태 하에서 포스페이트로 전환되기 때문에, 티오포스페이트의 황산화 반응을 주의하여 수행해야 한다. 따라서 우리는 황산화를 주의하여 추적 관찰했고, 약 30분 뒤에 반응이 완료되는 것을 보았고 이 때 분해는 관찰될 수 없었다. 따라서, 삼산화황 디메틸포름아미드 (SO3-DMF) 복합체 (12 eq.)를 DMF 내의 이노시톨 포스페이트의 현탁액에 부가했고, 반응물을 35분 교반했다. 약 pH 8까지 1N NaOH를 부가하는 것으로 상기 반응을 억제했고, 뒤이어 염을 침전시키기 위해 약 3 ml 메탄올(MeOH)을 부가했다. 상기 고체를 Sephadex LH-20 칼럼에 의해 정제했고, 물로 용리했다.
1H-NMR (500 MHz; D2O): δ 5.06 (s, 1H), 5.04-4.98 (m, 4H), 4.79-4.76 (m, 1H).
31P-NMR (203 MHz; D2O): δ 44.5
IP2S4
(VI c)의 합성
합성은 아래의 식에서 묘사된 순서를 따랐다:
PTSA: p-톨루엔설폰산; DMF: 디메틸포름아미드; TBDMSCl: tert-부틸디메틸실릴 클로라이드; TBDMSO: tert-부틸디메틸실릴 에테르 보호기; DCM: 디클로로메탄; ACN: 아세토니트릴; mCPBA: 메타 -클로로페록시벤조익산; TMSBr: 트리메틸실릴 브로마이드; SO3-Et3N: 삼산화황 트리에틸아민; TfOH: 트라이플루오로메탄설폰산
가수분해
4,6-디-O-포스페이트-미오-이노시톨 (2)
메탄올/디클로로메탄 (MeOH/DCM) 30% (30ml, 0.05 M)내의 2-O-tert-부틸디메틸실릴-1,3,5-오르소포메이트-4,6-(O-디자일릴렌포스포)-미오-이노시톨(1.00 g, 1.5 mmol, 1 eq.) 을 트리메틸실릴 브로마이드 (TMSBr) (11 ml, 83.8 mmol, 56 eq.)를 이용하여 처리했고, 5시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 N2를 이용하여 기체를 제거했고 HBr를 1 M NaOH 용액을 이용하여 중화했다. 1-2시간 뒤에 상기 반응 혼합물을 건조하여 농축했다. 흰색 고체로서(539 mg, 정량적인 수율) 2를 제공하기 위해, 미정제물을 아세톤으로 2회 세척했고 아세토니트릴(ACN)로 2회 세척하여 흰색 고체로서 2를 얻었다(539mg, 정량적인 수율).
1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ (ppm) = 4.40 (q, 3JHH = 9.1Hz, 2JHP = 9.1Hz, 2H, H-C4/6), 4.01 (t, J = 2.6 Hz, 1H, H-C2), 3.63 (dd, J = 9.68, 2.76 Hz, 2H, H-C1/3), 3.61 (t, J = 9.27 Hz, 1H, H-C5);
31P-NMR (160 MHz,1H- 디커플링됨, MeOD): δ (ppm) = 1.15 (P-C4/6); 13CNMR (150 MHz, MeOD): δ (ppm) = 81.28 (d, 2JCP = 6.1Hz, 2 C, C4/6), 74.12 (t, 3JCP = 3.8 Hz, 1 C, C5), 73.75 (s, 1 C, C2), 72.13 (d, 3JCP = 3.2Hz, 2 C, C1/3); [m/z (ESI) (M+H)+ C6H15O12P2 이론치 341.0033, 실험치 341.0037].
황산화
1,2,3,5-테트라-O-술포닐-4,6-(디-O-포스페이트)-미오-이노시톨 (1)
4,6-디-O-포스페이트-미오-이노시톨 (30 mg, 90 μmol, 1 eq.)을 톨루엔과 함께 (3x) 동시-증발시켰고, 고진공 하에서 1시간 동안 건조했다. 건조 디메틸포름아미드 (DMF) (1 ml, 0.09 M)를 부가했고, 상기 반응 혼합물을 SO3-Et3N (197 mg, 109 μmol, 12 eq.) 및 TfOH (190 μl, 215 μmol, 24 eq.)를 이용하여 처리했다. 상기 반응 혼합물을 45 °C에서 가열했고, 하룻밤 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 Et3N (0.15 ml, 12 eq.)의 부가에 의해 중화했다. 중화 직후 즉시 상기 혼합물을 나노퓨어 물(2 ml)에서 희석했고, sephadex G10 칼럼에 걸었다. 3-4 ml의 14 분획을 수집했고, 하룻밤 동안 동결 건조기 안에 넣었다. 부분 3-7을 조합하여 1을 흰색 고체로서 얻었다(46.31 μmol, 51%).
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ (ppm) = 5.40 (br, 1시간, H-C2), 4.64 - 4.44 (m, 5시간, H-C1/3, H-C5, H-C4/6), 3.70 (s, 8 H, 내부 표준 디옥산), 3.15 (q, J =7.3 Hz, 6 H, CH2- Et3N), 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 9 H, CH3-Et3N).
PEG-IP5 (III o, III p, III q)의 합성
합성은 아래의 식에서 묘사된 순서를 따랐다:
DCM: 디클로로메탄; DMF: 디메틸포름아미드; SBTO: tert-부틸디메틸실릴 에테르 보호기; TFA: 트리플루오로아세트산; mCPBA: 메타-클로로페록시벤조익산
이노시톨 오르소포메이트는 1 eq. 의 PEG 토실레이트와 반응해 단일 페길화(PEG-ylated) 4- 또는 6-PEG 이노시톨 오르소포메이트를 생성했다. 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄을 사용하여, 상기 오르소포메이트 보호기를 제거했다. 상기 화합물은 포스포라미디트, 1H-테트라졸, 디클로로메탄 및 메타 -클로로페록시벤조익산과 반응했다. 상기 생성된 화합물은 H2, MeOH 및 PdO와 반응해, 각각 4-PEG-IP5 또는 6-PEG-IP5를 생성했다.
4,6-PEG- IP4 (IV f, IV g, IV h)의 합성
합성은 아래의 식에서 묘사된 순서를 따랐다:
DCM: 디클로로메탄; DMF: 디메틸포름아미드; SBTO: tert-부틸디메틸실릴 에테르 보호기; TFA: 트리플루오로아세트산; mCPBA: 메타-클로로페록시벤조익산
이노시톨 오르소포메이트는 PEG 토실레이트와 반응해 이중 페길화(PEG-ylated) 4,6-PEG 이노시톨 오르소포메이트를 생성했다. 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄을 사용하여, 상기 오르소포메이트 보호기를 제거했다. 상기 화합물을 포스포라미디트, 1H-테트라졸, 디클로로메탄 및 메타-클로로페록시벤조익산과 반응시켰다. 결과로서 얻어진 화합물을 H2, MeOH 및 PdO 와 반응시켜 4,6-PEG-IP4를 생성했다.
4-PEG-IP2S3 (III u, III v, III w)의 합성
합성은 아래의 식에서 묘사된 순서를 따랐다:
공지된 미오-이노시톨 오르소포메이트는, 상용 PEG 토실레이트를 이용하여 강염기 가령 DMF 내의 수소화 나트륨의 존재 내에서 모노 알킬화 될 수 있다. 그 다음 상기 반응 혼합물을 물로 급냉하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 감소된 압력 하에서 유기층을 건조하고 농축한다. 상기 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다. 포스포라미디트 시약 뒤이어 메타- 클로로퍼벤조익산을 이용한 산화를 사용하는 표준 상태 하에서, 유리 히드록시기의 인산화 반응을 완료한다. 정상 또는 역상 크로마토그래피에 의해 상기 생성물을 정제할 수 있다. 그 다음, 메탄올 및 디클로로메탄 혼합물 내의 과량의 브로모트리메틸실레인을 사용하여, 상기 오르소에스테르 및 인산기를 동시에 탈보호(deprotect)한다. 상기 생성물을 석출 또는 역상 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다. 건조 DMF 내에 상기 생성물을 현탁하는 것 및 과량의 삼산화황-DMF 복합체와 반응시키는 것에 의해, 유리 히드록시기의 황산화를 수행한다. 그 다음 상기 반응을 물로 억제하고, 및 중화한다. 메탄올 부가에 의해, 상기 반응 혼합물로부터 최종 생성물을 침전시킬 수 있고, 크기 배제 크로마토그래피 또는 역상 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
PEG-IT5, 4,6-PEG-IT4 및 PEG-
IT2S3의
합성
반응물에 1H 테트라졸(4 eq.), 뒤이어 포스포라미디트(8 eq.)를 부가함에 의해 인산화 반응을 수행했음을 제외하고, PEG-IT5 (III r, III s, III t), 4,6-PEG-IT4 (IV i, IV j, IV k) 및 PEG-IT2S3 (III x, III y, III z)의 합성은 PEG-IP5, 4,6-PEG-IP4 및 PEG-IP2S3에 대해 특정된 순서에 따랐고, 하룻밤 동안 교반했다. 그 후에, 피리딘, 뒤이어 파쇄된 황 플레이크 (20 eq.)를 반응에 부가했고, 티오인산화 반응을 완료하기 위해 하룻밤 동안 교반했다.
2,4,6-PEG-IP3 (V d, V e, V f) 의 합성
합성은 아래의 식에서 묘사된 순서를 따랐다:
이노시톨 오르소포메이트를 PEG 토실레이트와 반응시켜 삼중 페길화(PEG-ylated) 2,4,6-PEG 이노시톨 오르소포메이트를 생성했다. 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄을 사용하여, 상기 오르소포메이트 보호기를 제거했다. 상기 화합물을 포스포라미디트, 1H 테트라졸, 디클로로메탄 및 메타-클로로페록시벤조익산과 반응시켰다. 결과로서 얻어진 화합물을 H2, MeOH 및 PdO와 반응시켜 2,4,6-PEG-IP4를 생성했다.
2,4,6-PEG-IT3 (V g, V h, V i)의 합성
반응물에 1H 테트라졸(4 eq.), 뒤이어 포스포라미디트(8 eq.)를 부가함에 의해 인산화 반응을 수행했음을 제외하고, 2,4,6-PEG-IT3의 합성은 2,4,6-PEG-IP3에 대해 기술된 것을 따랐고, 하룻밤 동안 교반했다. 그 후에, 피리딘, 뒤이어 파쇄된 황 플레이크 (20 eq.)를 반응에 부가했고, 티오인산화 반응을 완료하기 위해 하룻밤 동안 교반했다.
Claims (29)
- 일반식 (II)에 의해 기술된 화합물
(II), 여기서
- 둘 또는 셋의 X는 R1이고 잔여 X는 OPO3 2-이고;
- 각각의 R1은 폴리에틸렌 글리콜임. - 제1항에 있어서, R1은 폴리에틸렌 글리콜이고 100 g/mol 내지 3000 g/mol의 몰 질량을 갖는 화합물.
- 하기 화학식 중 어느 하나에 의해 기술되는 화합물:
a) (IV f),
b) (IV g),
c) (IV h),
d) (V d),
e) (V e),
f) (V f). - 제2항에 있어서, R1은 폴리에틸렌 글리콜이고 100 g/mol 내지 2000 g/mol의 몰 질량을 갖는 화합물.
- 제3항에 있어서, 화합물이 식 (IV f)에 의해 기술되는 화합물.
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