ES2870521T3 - Derivados de inositol para su uso en la cristalización patológica - Google Patents

Derivados de inositol para su uso en la cristalización patológica Download PDF

Info

Publication number
ES2870521T3
ES2870521T3 ES16819297T ES16819297T ES2870521T3 ES 2870521 T3 ES2870521 T3 ES 2870521T3 ES 16819297 T ES16819297 T ES 16819297T ES 16819297 T ES16819297 T ES 16819297T ES 2870521 T3 ES2870521 T3 ES 2870521T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
mol
compound
certain embodiments
iii
peg
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16819297T
Other languages
English (en)
Inventor
Mattias Ivarsson
Bastien Castagner
Jean-Christophe Leroux
Andreas Pasch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eidgenoessische Technische Hochschule Zurich ETHZ
Universitaet Bern
Original Assignee
Eidgenoessische Technische Hochschule Zurich ETHZ
Universitaet Bern
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eidgenoessische Technische Hochschule Zurich ETHZ, Universitaet Bern filed Critical Eidgenoessische Technische Hochschule Zurich ETHZ
Application granted granted Critical
Publication of ES2870521T3 publication Critical patent/ES2870521T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/117—Esters of phosphoric acids with cycloaliphatic alcohols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A61K31/6615—Compounds having two or more esterified phosphorus acid groups, e.g. inositol triphosphate, phytic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/16—Esters of thiophosphoric acids or thiophosphorous acids
    • C07F9/165—Esters of thiophosphoric acids
    • C07F9/177—Esters of thiophosphoric acids with cycloaliphatic alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/335—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing phosphorus
    • C08G65/3353—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing phosphorus containing oxygen in addition to phosphorus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/335—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing phosphorus
    • C08G65/3358—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing phosphorus having sulfur in addition to phosphorus

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polyethers (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Un compuesto descrito mediante una fórmula general (II) **(Ver fórmula)** en la que -dos o tres X son R1 y el resto de X son OPO32- y -cada R1 es un polietilenglicol.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de inositol para su uso en la cristalización patológica
La presente invención se refiere al uso de compuestos farmacéuticos para tratar o prevenir dolencias relacionadas con la cristalización patológica del calcio.
Antecedentes de la invención
Los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) padecen una deposición mineral acelerada en los tejidos blandos, especialmente en el sistema vascular, debido a una pérdida en la hemostasia de los factores que regulan los procesos de biomineralización del cuerpo. Dichos depósitos conducen a la rigidización de las paredes arteriales, que finalmente produce un aumento de la presión arterial, hipertrofia ventricular izquierda, caudal sanguíneo coronario reducido, una alteración en el funcionamiento endotelial y daños en la microcirculación de riñones y cerebro. Como resultado, la mortalidad por todas causas de los pacientes de ERC aumenta exponencialmente a medida que la función renal disminuye. Las concentraciones fisiológicas de calcio y fosfato en la sangre están cerca de la sobresaturación. Los componentes de la sangre tales como fetuína A interactúan con el calcio y el fosfato para formar nanopartículas solubles denominadas partículas de calciproteína (PCP) que evitan la precipitación y dan como resultado la calcificación en condiciones normales. Las denominadas PCP primarias son amorfas, y tienen de forma típica un diámetro hidrodinámico de menos de 100 nm, y maduran con el tiempo para reorganizarse en las PCP secundarias cristalinas que tienen un diámetro hidrodinámico de más de 100 nm. Posteriormente, las PCP secundarias prosiguen con la calcificación e inician respuestas patológicas.
Un agente farmacéutico capaz de reducir la propensión a la progresión de las PCP primarias para dar PCP secundarias y, por tanto, finalmente capaz de reducir la cristalización patológica, tendría de esta forma un valor terapéutico significativo. Hasta la fecha, no existe ninguna terapia autorizada o clínicamente validada para la reducción o la prevención de las calcificaciones vasculares.
Los derivados de inositol fosfatos tales como fitato (IP6) se divulgaron en las menciones siguientes como agentes adecuados en el tratamiento de patologías asociadas a trastorno del calcio:
GRASES F ET AL: "PHYTATE (IP6) IS A POWERFUL AGENT FOR PREVENTING CALCIFICATIONS IN BIOLOGICAL FLUIDS: USEFULNESS IN RENAL LITHIASIS TREATMENT", ANTICANCER RESEARCH -INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER RESEARCH Y TREATMENT, INTERNATIONAL INSTITUTE OF ANTICANCER RESEARCH, vol. 19, n.° 5A, 1 enero de 1999, páginas 3717-3722
Documento EP 2324835 A2
Documento EP 2022501 A1
Documento WO 2010/018278 A2
FELIX GRASES ET AL: "Phytate (Myo-inositol hexakisphosphate) inhibits cardiovascular calcifications in rats", FRONTIERS IN BIOSCIENCE, vol. 11, n.° 1, 1 enero de 2006, páginas 136-142
Por lo tanto, el problema subyacente a la presente invención es proporcionar una intervención farmacológica eficaz para reducir la cristalización patológica. Este problema se resuelve mediante la materia sujeto de las reivindicaciones independientes.
Descripción
La presente invención se refiere al uso de derivados de inositol fosfatos de fórmula (II) como se definen en las reivindicaciones pendientes 1 a 3.
La presente descripción se refiere al uso de inositol fosfatos, sulfatos, y/o tiofosfatos de inositol con o sin la adición covalente de poli(etilenglicol) (PEG) o poliglicerol, para prevenir o reducir la cristalización patológica en tejidos blandos.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente descripción, un compuesto descrito mediante una fórmula general (I)
Figure imgf000003_0001
se proporciona para su uso en terapia o prevención de dolencias relacionadas con la cristalización patológica del calcio, en la que
- Z es (CHX)pCHX(CHX)q;
- cada uno de p y q, independientemente entre sí, tienen un valor de 0 a 2, con la condición de que (p+q) tiene un valor de 0, 1 o 2;
- uno o dos o tres X pueden ser R1 y el resto de X independientemente entre sí se seleccionan entre OPO32', OPSO22', y OSO3 ', con la condición de que no todo X es OPO32' y no todo X es OSO3 '; y
- R1 comprende una función de solubilidad R2 seleccionada del grupo que incluye
• un polietilenglicol o
• un poliglicerol.
Las dolencias relacionadas con la cristalización patológica del calcio para las que los compuestos de la presente invención son especialmente útiles incluyen la calcificación vascular, arteriopatía coronaria, rigidización vascular, calcificación valvular, nefrocalcinosis, calcinosis cutis, piedras en el riñón, condrocalcinosis, osteoporosis, infarto de miocardio, mortalidad cardiovascular (especialmente en pacientes con enfermedad renal crónica), progresión de la enfermedad renal crónica y del fracaso de los injertos de trasplante renal. Se ha demostrado que la cristalización patológica está asociada a la mortalidad por todas las causas de pacientes con enfermedad renal crónica, por tanto, los compuestos de la presente invención están indicados para los pacientes con enfermedad renal crónica, de una forma general.
Otras dolencias que se beneficiarán de un tratamiento con los compuestos de la invención son la arteriopatía periférica, isquemia crítica de la extremidad, calcifilaxia, calcificación arterial general infantil, estenosis aórtica, ateroesclerosis, pseudogota, hiperoxaluria primaria y pseudoxantoma elástico.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, "arteriopatía periférica" se refiere a un estrechamiento de las arterias periféricas en dirección a las piernas (lo más habitualmente), estómago, brazos y cabeza. Los síntomas incluyen cojera intermitente (dolor en la pierna al caminar que desaparece al descansar), úlceras cutáneas, piel azulada, piel fría, o poco crecimiento de uñas y cabello.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, "isquemia crítica de la extremidad" se refiere a una obstrucción grave de las arterias que reduce notablemente el flujo sanguíneo hacia las extremidades, y progresa hasta el punto de dolor grave e incluso úlceras cutáneas, escaras, o gangrena. La isquemia crítica de la extremidad es un estado muy grave de la arteriopatía periférica.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, "calcifilaxis" o "arteriopatía urémica calcificada" se refiere a un síndrome de calcificación vascular, trombosis y necrosis cutánea.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, "pseudogota", también conocida como "enfermedad por depósito de cristales de pirofosfato de calcio dihidrato (PCPD)” o “artropatía por pirofosfato" se refiere a un trastorno reumatológico que se considera producido por la acumulación de cristales de pirofosfato de calcio en tejidos conectivos, especialmente articulaciones, tales como la articulación de la rodilla.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, la expresión “calcificación arterial general infantil” (GACI) se refiere a un trastorno que afecta al sistema circulatorio que resulta evidente antes del nacimiento o en los primeros meses de vida, y que se caracteriza por una calcificación anómala de las arterias y el engrosamiento de las paredes arteriales. Estos cambios producen estenosis y rigidez de las arterias, dando como resultado insuficiencia cardiaca en algunos individuos afectados, con signos y síntomas que incluye dificultad respiratoria, edema, cianosis, hipertensión y cardiomegalia.
Existe cierto grado de flexibilidad en la composición óptima para el ligando aniónico, así como para la función de solubilidad polimérica. Sin pretender imponer ninguna teoría, los inventores teorizan que esto se debe al hecho de que las interacciones que proporcionan beneficio terapéutico pueden consistir principalmente en interacciones electrostáticas entre aniones y cationes pequeños, junto con impedimento estérico, y ambos fenómenos son, en términos de requisitos de encaje de la interacción molecular, menos selectivos que, por ejemplo, una interacción proteína-ligando.
En determinadas realizaciones, R1 es R2 y el compuesto se utiliza para el tratamiento de cualquiera de las indicaciones anteriormente relacionadas.
En determinadas realizaciones, R1 es o comprende un polietilenglicol o un poliglicerol, y R1 tiene una masa molar entre 100 g/mol y 3000 g/mol, especialmente entre 100 g/mol y 2500 g/mol, más especialmente de aprox. 100 g/mol a 2000 g/mol, y el compuesto se utiliza para el tratamiento de cualquiera de las indicaciones anteriormente relacionadas.
En determinadas realizaciones, R1 es o comprende un polietilenglicol o un poliglicerol, y R1 tiene una masa molar entre 200 g/mol y 3000 g/mol, especialmente entre 300 g/mol y 2500 g/mol, más especialmente de aprox. 400 g/mol a 2000 g/mol, y el compuesto se utiliza para el tratamiento de cualquiera de las indicaciones anteriormente relacionadas.
En determinadas realizaciones, el compuesto se describe mediante una fórmula general (II)
Figure imgf000004_0001
(II),
en la que
- uno o dos o tres X son R1 y el resto de X independientemente de cualquier otro X puede ser OPO32', OPSO22", y OSO3 " y
- R1 es un polietilenglicol o un poliglicerol;
y el compuesto se utiliza para el tratamiento de cualquiera de las indicaciones anteriormente relacionadas.
Se entiende que las líneas rectas de la fórmula II indican que la estereoquímica de los átomos de carbono individuales del anillo no está definida. Se entiende que la fórmula abarca cualquier diastereómero.
En determinadas realizaciones, R1 es un polietilenglicol.
En determinadas realizaciones, R1 es un polietilenglicol descrito mediante la fórmula R3-(O-CH2-CH2 )n- o R3-(O-CH2-CH2 )n-O- y R3 es hidrógeno, metilo o etilo, y n tiene un valor de 2 a 200.
En determinadas realizaciones, n tiene un valor de 3 a 200.
En determinadas realizaciones, n tiene un valor de 3 a 20. En determinadas realizaciones, n tiene un valor de 10 a 30. En determinadas realizaciones, n tiene un valor de 9 a 45.
En determinadas realizaciones, n tiene un valor de 7 a 11.
En determinadas realizaciones, n tiene un valor de 2. En determinadas realizaciones, n tiene un valor de 7. En determinadas realizaciones, n tiene un valor de 9. En determinadas realizaciones, n tiene un valor de 11. En determinadas realizaciones, n tiene un valor de 45.
En determinadas realizaciones, el compuesto se describe mediante la fórmula general (II), un X es R1 y el resto de X independientemente de cualquier otro X puede ser OPO32', OPSO22', y OSO3 '; y R1 es un polietilenglicol o un poliglicerol que tiene una masa molar entre 100 g/mol y 3000 g/mol, especialmente entre 100 g/mol y 2500 g/mol, más especialmente de aprox. 100 g/mol a 2000 g/mol, y el compuesto se utiliza para el tratamiento de cualquiera de las indicaciones anteriormente relacionadas.
En determinadas realizaciones, el compuesto se describe mediante la fórmula general (II), un X es R1 y el resto de X independientemente de cualquier otro X puede ser OPO32-, OPSO22-, y OSO3-; y R1 es un polietilenglicol o un poliglicerol que tiene una masa molar entre 200 g/mol y 3000 g/mol, especialmente entre 300 g/mol y 2500 g/mol, más especialmente de aprox. 400 g/mol a 2000 g/mol, y el compuesto se utiliza para el tratamiento de cualquiera de las indicaciones anteriormente relacionadas.
En determinadas realizaciones, el compuesto se describe mediante la fórmula general (II), en la que
- un X es R1 y el resto de X son OPO32-; y
- R1 es un polietilenglicol y tiene una masa molar comprendida entre 100 g/mol y 3000 g/mol, especialmente entre 100 g/mol y 2500 g/mol, más especialmente de aprox. 100 g/mol o de aprox. 2000 g/mol;
y el compuesto se utiliza para el tratamiento de cualquiera de las indicaciones anteriormente relacionadas.
En determinadas realizaciones, el compuesto se describe mediante la fórmula general (II), en la que
- un X es R1 y el resto de X son OPO32-; y
- R1 es un polietilenglicol y tiene una masa molar comprendida entre 200 g/mol y 3000 g/mol, especialmente entre 300 g/mol y 2500 g/mol, más especialmente de aprox. 400 g/mol o de aprox. 2000 g/mol;
y el compuesto se utiliza para el tratamiento de cualquiera de las indicaciones anteriormente relacionadas.
En determinadas realizaciones, el compuesto se describe mediante la fórmula general (II) y
- dos X son R1 y el resto de X independientemente de cualquier otro X puede ser OPO32", OPSO22", y OSO3"; y - cada R1 se selecciona, independientemente entre sí, de un polietilenglicol y un poliglicerol;
y el compuesto se utiliza para el tratamiento de cualquiera de las indicaciones anteriormente relacionadas.
En determinadas realizaciones, el compuesto se describe mediante la fórmula general (II), dos X son R1 y el resto de X independientemente de cualquier otro X puede ser OPO32', OPSO22', y OSO3 '; y cada R1 independientemente entre sí es un polietilenglicol o un poliglicerol que tiene una masa molar entre 100 g/mol y 3000 g/mol, especialmente entre 100 g/mol y 2500 g/mol, más especialmente de aprox. 100 g/mol a 2000 g/mol, y el compuesto se utiliza para el tratamiento de cualquiera de las indicaciones anteriormente relacionadas.
En determinadas realizaciones, el compuesto se describe mediante la fórmula general (II), dos X son R1 y el resto de X independientemente de cualquier otro X puede ser OPO32', OPSO22', y OSO3 '; y cada R1 independientemente entre sí es un polietilenglicol o un poliglicerol que tiene una masa molar entre 200 g/mol y 3000 g/mol, especialmente entre 300 g/mol y 2500 g/mol, más especialmente de aprox. 400 g/mol a 2000 g/mol, y el compuesto se utiliza para el tratamiento de cualquiera de las indicaciones anteriormente relacionadas.
En determinadas realizaciones, el compuesto se describe mediante la fórmula general (II), en la que
- dos X son R1 y el resto de X son OPO32'; y
- R1 es un polietilenglicol y tiene una masa molar
- entre 100 g/mol y 3000 g/mol, especialmente entre 100 g/mol y 2500 g/mol, más especialmente de aprox. 100 g/mol o de aprox. 2000 g/mol o
- entre 200 g/mol y 3000 g/mol, especialmente entre 300 g/mol y 2500 g/mol, más especialmente de aprox. 400 g/mol o de aprox. 2000 g/mol;
y el compuesto se utiliza para el tratamiento de cualquiera de las indicaciones anteriormente relacionadas.
En determinadas realizaciones, el compuesto se describe mediante la fórmula general (II), en la que
- dos X son R1 y el resto de X son OPSO22'; y
- R1 es un polietilenglicol y tiene una masa molar
- entre 100 g/mol y 3000 g/mol, especialmente entre 100 g/mol y 2500 g/mol, más especialmente de aprox. 100 g/mol o de aprox. 2000 g/mol o
- entre 200 g/mol y 3000 g/mol, especialmente entre 300 g/mol y 2500 g/mol, más especialmente de aprox. 400 g/mol o de aprox. 2000 g/mol;
y el compuesto se utiliza para el tratamiento de cualquiera de las indicaciones anteriormente relacionadas.
En determinadas realizaciones, el compuesto se describe mediante la fórmula general (II), en la que
- dos X son R1 y el resto de X son OSO3- y
- R1 es un polietilenglicol y tiene una masa molar
- entre 100 g/mol y 3000 g/mol, especialmente entre 100 g/mol y 2500 g/mol, más especialmente de aprox. 100 g/mol o de aprox. 2 0 0 0 g/mol o
- entre 200 g/mol y 3000 g/mol, especialmente entre 300 g/mol y 2500 g/mol, más especialmente de aprox. 400 g/mol o de aprox. 2 0 0 0 g/mol;
y el compuesto se utiliza para el tratamiento de cualquiera de las indicaciones anteriormente relacionadas.
En determinadas realizaciones, el compuesto se describe mediante la fórmula general (II) y
- tres X son R1 y el resto de X independientemente de cualquier otro X puede ser OPO32', OPSO22', y OSO3 '; y - cada R1 se selecciona, independientemente entre sí, de un polietilenglicol y un poliglicerol;
y el compuesto se utiliza para el tratamiento de cualquiera de las indicaciones anteriormente relacionadas.
En determinadas realizaciones, el compuesto se describe mediante la fórmula general (II), tres X son R1 y el resto de X independientemente de cualquier otro X puede ser OPO32', OPSO22', y OSO3 '; y cada R1 independientemente entre sí es un polietilenglicol o un poliglicerol que tiene una masa molar
- entre 100 g/mol y 3000 g/mol, especialmente entre 100 g/mol y 2500 g/mol, más especialmente de aprox. 100 g/mol a 2000 g/mol, o
- entre 200 g/mol y 3000 g/mol, especialmente entre 300 g/mol y 2500 g/mol, más especialmente de aprox. 400 g/mol a 2000 g/mol;
y el compuesto se utiliza para el tratamiento de cualquiera de las indicaciones anteriormente relacionadas.
En determinadas realizaciones, el compuesto se describe mediante la fórmula general (II), en la que
- tres X son R1 y el resto de X son OPO32- y
- R1 es un polietilenglicol y tiene una masa molar
- entre 100 g/mol y 3000 g/mol, especialmente entre 100 g/mol y 2500 g/mol, más especialmente de aprox. 100 g/mol o de aprox. 2000 g/mol o
- entre 200 g/mol y 3000 g/mol, especialmente entre 300 g/mol y 2500 g/mol, más especialmente de aprox. 400 g/mol o de aprox. 2000 g/mol;
y el compuesto se utiliza para el tratamiento de cualquiera de las indicaciones anteriormente relacionadas.
En determinadas realizaciones, el compuesto se describe mediante la fórmula general (II), en la que
- tres X son R1 y el resto de X son OPSO22'; y
- R1 es un polietilenglicol y tiene una masa molar
- entre 100 g/mol y 3000 g/mol, especialmente entre 100 g/mol y 2500 g/mol, más especialmente de aprox. 100 g/mol o de aprox. 2000 g/mol o
- entre 200 g/mol y 3000 g/mol, especialmente entre 300 g/mol y 2500 g/mol, más especialmente de aprox. 400 g/mol o de aprox. 2000 g/mol;
y el compuesto se utiliza para el tratamiento de cualquiera de las indicaciones anteriormente relacionadas.
En determinadas realizaciones, el compuesto se describe mediante la fórmula general (II), en la que
- tres X son R1 y el resto de X son OSO3 '; y
- R1 es un polietilenglicol y tiene una masa molar
- entre 100 g/mol y 3000 g/mol, especialmente entre 100 g/mol y 2500 g/mol, más especialmente de aprox. 100 g/mol o de aprox. 2000 g/mol o
- entre 200 g/mol y 3000 g/mol, especialmente entre 300 g/mol y 2500 g/mol, más especialmente de aprox. 400 g/mol o de aprox. 2000 g/mol;
y el compuesto se utiliza para el tratamiento de cualquiera de las indicaciones anteriormente relacionadas.
En determinadas realizaciones, el compuesto se caracteriza mediante una fórmula general (III a), (III b), (III c) o (III d):
Figure imgf000007_0001
en las que cada X (independientemente) y R1 tienen el significado detallado anteriormente y el compuesto se utiliza para el tratamiento de cualquiera de las indicaciones anteriormente relacionadas.
En determinadas realizaciones, el compuesto se caracteriza mediante una fórmula general (III e), (III f), (III g), (III h), (III i) o (III j):
Figure imgf000008_0001
en las que R1 tiene el significado detallado anteriormente y el compuesto se utiliza para el tratamiento de cualquiera de las indicaciones anteriormente relacionadas.
En determinadas realizaciones, más de un R1 está presente y cada R1 es el mismo que cualquier otro R1.
En determinadas realizaciones, el compuesto se caracteriza mediante una fórmula general (IV a), (IV b), (IV c), (IV d), (V a) o (V b)
Figure imgf000009_0001
en las que cada X (independientemente) y R1 tienen el significado detallado anteriormente y el compuesto se utiliza para el tratamiento de cualquiera de las indicaciones anteriormente relacionadas. En determinadas realizaciones, uno o dos o tres X son R1 y el resto de X son
- todos OPO32- o
- todos OPSO22" o
- todos OSO3 '.
En determinadas realizaciones,
- uno o dos o tres X son R1 y el resto de X son OPO32'; y
- R1 es un polietilenglicol y tiene una masa molar comprendida entre 100 g/mol y 3000 g/mol, especialmente entre 100 g/mol y 2500 g/mol, más especialmente de aprox. 100 g/mol o de aprox. 2000 g/mol.
En determinadas realizaciones,
- uno o dos o tres X son R1 y el resto de X son OPSO22'; y
- R1 es un polietilenglicol y tiene una masa molar comprendida entre 100 g/mol y 3000 g/mol, especialmente entre 100 g/mol y 2500 g/mol, más especialmente de aprox. 100 g/mol o de aprox. 2000 g/mol.
En determinadas realizaciones, tres X son R1.
En determinadas realizaciones, un X es R1 y de los restantes X
- tres X son OSO3 ' y dos X son OPSO22', o tres X son OSO3 ' y dos X son OPO32', y
- R1 es un polietilenglicol y tiene una masa molar comprendida entre 100 g/mol y 3000 g/mol, especialmente entre 100 g/mol y 2500 g/mol, más especialmente de aprox. 100 g/mol o de aprox. 2000 g/mol.
En determinadas realizaciones, R1 es o comprende un polietilenglicol caracterizado por una fórmula R3-(O-CH2-CH2 )n- o R3-(O-CH2-CH2 )n-O- y R3 es hidrógeno, metilo o etilo.
En determinadas realizaciones, el compuesto se describe mediante una fórmula general (III k), (III I), (III m) o (III n)
Figure imgf000010_0001
en la que n tiene un valor de 2 a 200. En determinadas realizaciones, n es 2 o n es de 7 a 50. En determinadas realizaciones, n es 2, 7 a 12 o de 40 a 50. En determinadas realizaciones, n es 2, 7, 9, 11 o 45. El compuesto se utiliza para el tratamiento de cualquiera de las indicaciones anteriormente relacionadas.
En determinadas realizaciones, el compuesto se describe mediante una fórmula general (NI k), (III I), (III m) o (III n), en la que n tiene un valor de 3 a 200, especialmente de 7 a 50, más especialmente de 7 a 12 o de 40 a 50, incluso más especialmente 9 o 45, y el compuesto se utilizar para el tratamiento de cualquiera de las indicaciones anteriormente relacionadas.
En determinadas realizaciones, el compuesto se describe mediante una cualquiera de las fórmulas (III o), (III p), (III q), (III r), (III s), (III t), (III u), (III v), (III w), (III x), (III y) o (III z)
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
y el compuesto se utiliza para el tratamiento de cualquiera de las indicaciones anteriormente relacionadas.
Con respecto a los sustituyentes (OPO32-, OPSO22-, OSO3-) y la longitud de los restos de PEG,
- la fórmula (III m) con n = 2 corresponde a la fórmula (III o) / compuesto INS-2001;
- la fórmula (III m) con n = 7 corresponde a la fórmula (III p) / compuesto INS-2031;
- la fórmula (III m) con n = 11 corresponde a la fórmula (III q) / compuesto INS-2041;
- la fórmula (III n) con n = 2 corresponde a la fórmula (III u) / compuesto INS-4001;
- la fórmula (III n) con n = 7 corresponde a la fórmula (III v) / compuesto INS-4031; y
- la fórmula (III n) con n = 11 corresponde a la fórmula (III w) / compuesto INS-4041.
En determinadas realizaciones, el compuesto se describe mediante una fórmula general (IV e) o (V c)
Figure imgf000012_0002
en la que n tiene un valor de 2 a 200, especialmente 2 o de 7 a 50, más especialmente 2, de 7 a 12 o de 40 a 50, incluso más especialmente 2, 7, 9, 11 o 45, y el compuesto se utiliza para el tratamiento de cualquiera de las indicaciones anteriormente relacionadas.
Una realización de la presente descripción que muestra una actividad especialmente alta es el uso de 2-PEG-IP5 (m/'o-pentaquis-fosfato de inositol-(2)-PEG, especificado mediante la fórmula (IV e) con restos de PEG que tienen una masa molar de aproximadamente 400 g/mol (n=9) o aproximadamente 2000 g/mol (n=45) para las indicaciones anteriormente relacionadas. Esta conclusión se extrae de los resultados de un ensayo /n v/tro que mide la propensión a la calcificación del suero humano, que se ha validado clínicamente como un predictor de la mortalidad por todas las causas en pacientes de CKD y pacientes de trasplante renal (Fig. 1). Los inventores muestran que, sorprendentemente, IP5-PEG es un inhibidor mucho más potente que IP6 para reducir la propensión a la calcificación del suero humano. Este resultado es inesperado, porque se supone que la eliminación de un grupo fosfato reduce la afinidad de la molécula por el calcio, pero evidentemente esto queda más que compensado por la adición del resto de PEG. Sin pretender imponer ninguna teoría, los inventores teorizan que esto se debe al hecho de que el resto de PEG aumenta la solubilidad de los complejos de PCP y proporciona impedimento estérico que evita la transformación del fosfato de calcio de amorfo a cristalino, y/o el crecimiento del cristal. Además, la adición de PEG (u otro polímero) a la molécula ofrece la posibilidad de personalizar su tiempo de circulación y, por tanto, ofrece calendarios de dosificación más flexibles que IP6. Este aspecto no se había tenido en cuenta anteriormente para los análogos de IP6, y supone una ventaja competitiva respecto de IP6 para la presente indicación. En determinadas realizaciones, el compuesto se describe mediante una cualquiera de las fórmulas (IV f), (IV g), (IV h), (IV i), (IV j), (IV k), (V d), (V e), (V f), (V g), (V h) o (V i)
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
- la fórmula (IV e) con n = 2 corresponde a la fórmula (IV f) / compuesto INS-3001;
- la fórmula (IV e) con n = 7 corresponde a la fórmula (IV g) / compuesto INS-3031;
- la fórmula (IV e) con n = 11 corresponde a la fórmula (IV h) / compuesto INS-3041;
- la fórmula (V c) con n = 2 corresponde a la fórmula (V d) / compuesto INS-5001;
- la fórmula (V c) con n = 7 corresponde a la fórmula (V e) / compuesto INS-5031; y
- la fórmula (V c) con n = 11 corresponde a la fórmula (V f) / compuesto INS-5041.
En determinadas realizaciones, cuando una cadena de polietilenglicol se muestra como fórmula de la presente memoria descriptiva, el resto de PEG es un polietilenglicol monodisperso. En determinadas fórmulas, un resto de PEG monodisperso se asigna mediante la abreviatura mdPEG.
En determinadas realizaciones, el compuesto se describe mediante una fórmula general (III o), (III p), (III q), (III u), (III v) o (III w)
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000016_0001
En determinadas realizaciones,
a) (p+q) es 0, dos de cinco X se seleccionan independientemente de OPO32- y OPSO22- y el resto de X son OSO3-, o
b) (p+q) es 0, tres de cinco X se seleccionan independientemente de OPO32- y OPSO22- y el resto de X son OSO3-, o
c) (p+q) es 1, dos de seis X se seleccionan independientemente de OPO32- y OPSO22- y el resto de X son OSO3-, o
d) (p+q) es 1, tres de seis X se seleccionan independientemente de OPO32- y OPSO22- y el resto de X son OSO3-, o
e) (p+q) es 1, cuatro de seis X se seleccionan independientemente de OPO32- y OPSO22- y el resto de X son OSO3-, o
f) (p+q) es 2, tres de siete X se seleccionan independientemente de OPO32- y OPSO22- y el resto de X son OSO3-, o
g) (p+q) es 2, cuatro de siete X se seleccionan independientemente de OPO32- y OPSO22- y el resto de X son OSO3- o
h) (p+q) es 2, cinco de siete X se seleccionan independientemente de OPO32- y OPSO22- y el resto de X son OSO3-;
y el compuesto se utiliza para el tratamiento de cualquiera de las indicaciones anteriormente relacionadas.
En determinadas realizaciones, el compuesto se describe mediante la fórmula
Figure imgf000017_0001
La Fig. 1 demuestra que este compuesto (4,6-di-(0-tiofosfato)-inositoM,2,3,5-tetra-0-sulfato, IT2S4) es más activo que IP6 para inhibir la transición de PCP primarias a secundarias y por tanto puede reducir la propensión a la calcificación del suero humano.
En determinadas realizaciones, el compuesto se describe mediante la fórmula
Figure imgf000017_0002
La Fig. 1 demuestra que este compuesto (4,6-di-(0-fosfato)-inositol-1,2,3,5-tetra-0-sulfato, IP2S4) es más activo que IP6 para inhibir la transición de PCP primarias a secundarias y por tanto puede reducir la propensión a la calcificación del suero humano.
De acuerdo con un segundo aspecto de la presente descripción, se proporciona una forma farmacéutica que comprende el compuesto que se ha especificado en cualquiera de las fórmulas anteriores para su uso en terapia o prevención de dolencias relacionadas con la cristalización patológica del calcio.
La forma farmacéutica puede formularse para administración parenteral, tal como administración intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intraarterial o subcutánea. Opcionalmente, puede estar presente un transportador y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con un tercer aspecto de la presente descripción, una solución de diálisis para su uso en hemodiálisis, hemofiltración o diálisis peritoneal que comprende el compuesto que se ha especificado en los anteriores aspectos de la presente descripción se proporciona para su uso en terapia o prevención de dolencias relacionadas con la cristalización patológica del calcio.
De acuerdo con otro aspecto de la presente descripción, se proporciona un método para el tratamiento o prevención de cualquiera de las dolencias relacionadas con la cristalización patológica del calcio anteriormente relacionada, que comprende la administración del compuesto como se ha especificado mediante cualquiera de las fórmulas anteriores a un sujeto que lo necesita. El compuesto se puede administrar por vía intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intraarterial o subcutánea. Como alternativa, el compuesto se puede administrar como componente de una solución de diálisis para hemodiálisis o diálisis peritoneal.
Reivindicaciones del compuesto
De acuerdo con otro aspecto adicional de la presente descripción, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula general (II), en la que
- dos o tres X son R1 y el resto de X independientemente de otros X se seleccionan de OPO32', OPSO22" y OSO3 '; y
- R1 es un polietilenglicol o un poliglicerol.
En determinadas realizaciones de este aspecto de la presente descripción, dos o tres X son R1 y el resto de X son - todos OPO32- o
- todos OPSO22- o
- todos OSO3-.
En determinadas realizaciones de este aspecto de la presente descripción, R1 es un polietilenglicol y tiene una masa molar comprendida entre 100 g/mol y 3000 g/mol, especialmente entre 100 g/mol y 2500 g/mol, más especialmente de aprox. 100 g/mol a 2000 g/mol.
Otro aspecto de la presente descripción se refiere a un compuesto descrito mediante una cualquiera de las fórmulas (IV a), (IV b), (IV c), (IV d), (V a) o (V b), en la que cada X (independientemente) y R1 tienen el significado anteriormente detallado. En determinadas realizaciones de este aspecto de la presente descripción, n (como parte de la definición de R1) tiene un valor de 2 a 200. En determinadas realizaciones de este aspecto de la invención, n es 2 o n es de 7 a 50. En determinadas realizaciones de este aspecto de la presente invención, n es 2, 7 a 12 o de 40 a 50. En determinadas realizaciones de este aspecto de la presente descripción, n es 2, 7, 9, 11 o 45.
En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente descripción se describe mediante una cualquiera de las fórmulas (IV e) o (V c), y n tiene un valor de 2 a 200. En determinadas realizaciones de este aspecto de la presente descripción, n es 2 o n es de 7 a 50. En determinadas realizaciones de este aspecto de la presente descripción n es 2, de 7 a 12 o de 40 a 50. En determinadas realizaciones de este aspecto de la invención, n es 2, 7, 9, 11 o 45. En determinadas realizaciones de este aspecto de la presente invención, todo X excepto dos o tres X que son R1 son fosfato.
En determinadas realizaciones de este aspecto de la presente invención, R1 es un polietilenglicol.
En determinadas realizaciones de este aspecto de la presente invención, R1 tiene una masa molar entre 100 g/mol y 3000 g/mol, especialmente entre 100 g/mol y 2500 g/mol, más especialmente de aprox. 100 g/mol a 2000 g/mol. En determinadas realizaciones de este aspecto de la presente invención tiene una masa molar entre 200 g/mol y 3000 g/mol, especialmente entre 300 g/mol y 2500 g/mol, más especialmente de aprox. 400 g/mol a 2000 g/mol. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto descrito mediante una cualquiera de las fórmulas (IV f), (IV g), (IV h), (IV i), (IV j), (IV k), (V d), (V e), (V f), (V g), (V h) o (V i).
Cualquiera de los novedosos compuestos o grupos de compuestos descritas en el presente documento se proporciona per se. Se puede usar ventajosamente como medicamento para el tratamiento de la cristalización patológica y los usos médicos específicos proporcionados en el presente documento.
El compuesto, forma farmacéutica, o composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en una dolencias relacionadas con la cristalización patológica del calcio, en la que dicha dolencia se selecciona entre calcificación vascular, arteriopatía coronaria, rigidización vascular, calcificación valvular, nefrocalcinosis, calcinosis cutis, piedras en el riñón, condrocalcinosis, osteoporosis, infarto de miocardio, mortalidad cardiovascular, progresión de la enfermedad renal crónica, fracaso de injertos de trasplante renal, y arteriopatía periférica, isquemia crítica de la extremidad, calcifilaxia, calcificación arterial general infantil y estenosis aórtica, ateroesclerosis, pseudogota, hiperoxaluria primaria y pseudoxantoma elástico.
Los compuestos divulgados en el presente documento pueden estar presentes en cualquier forma habitualmente utilizada en la tecnología farmacéutica. Las realizaciones particulares incluyen, aunque no de forma limitativa, la sal sódica, sal de magnesio, sal de potasio, sal de amonio, ácido libre, o una mezcla de las formas anteriores. El experto en la materia conoce otras sales farmacéuticamente aceptables y se pueden obtener, entre otros, de Haynes et al., J. Pharmaceutical Sci. 94, 20052111-2120, DOI 10.1002/jps.20441
Términos y definiciones
En el contexto de la presente memoria descriptiva, un polietilenglicol monodisperso es un (mdPEG) PEG que tiene una longitud de cadena y un peso molecular que son únicos y definidos. El mdPEG se suele generar mediante separación de la mezcla de polimerización por cromatografía.
En todas aquellas alternativas para la separación de características separables identificadas en el presente documento como "realizaciones", debe entenderse que dichas alternativas se pueden combinar libremente para formar realizaciones discretas de la invención divulgada en el presente documento.
La invención se ilustra además mediante los siguientes ejemplos y figuras, de las que se pueden extraer otras realizaciones y ventajas adicionales. Se entiende que estos ejemplos ilustran la invención, pero no limitan su alcance.
Breve descripción de las figuras
La Fig. 1 muestra el tiempo de maduración de la partícula de calciproteína (PCP) en suero humano según el ensayo descrito en Pasch et al. JASN 2012. El eje y indica el tiempo de transición semimáximo (T50) en minutos de las PCP primarias a las PCP secundarias. IP6: hexaquisfosfato de m/o-inositol (Biosynth); IS6: hexaquisfosfato de m/o-inositol (Sigma); IP2S4: 4,6-di-(O-fosfato)-m/o-inositol 1,2,3,5-tetra-O-sulfato; IT2S4: 4,6-di-(O-tiofosfato)-m/o-inositol 1,2,3,5-tetra-O-sulfato; IP5-PEG: pentaquisfosfato de 2-PEG(2000)-m/o-inositol. La Fig. 2 muestra los resultados de la determinación del tiempo de maduración de la partícula de calciproteína (PCP) en suero humano según un ensayo similar al de la Fig. 1 (con los compuestos experimentales añadidos a la mezcla de reacción 5 final).
Ejemplos
Tabla 1. Compuestos: los compuestos de las fórmulas IVf, IVg, IVh, Vd, Ve y Vf son parte de la presente invención.
Figure imgf000019_0001
Ensayo de calcificación
Los inventores realizaron un ensayo in vitro que mide la propensión a la calcificación del suero humano, y se ha validado clínicamente como un predictor de la mortalidad por todas las causas de pacientes de CKD y receptores de un trasplante renal (como se describe en Pasch, Journal of the American Society of Nephrology 23, 1744-1752, 2012). El experimento se llevó a cabo mezclando una solución de calcio, suero humano combinado, el compuesto experimental a la concentración final indicada y una solución de fosfato, y se midió el tiempo de transición desde partículas PCP primarias a secundarias a 37 °C usando un nefelómetro durante hasta 600 minutos.
Los datos de la Fig. 1 muestran que los compuestos IP2S4 e IT2S4 son más activos que IP6. Además, el compuesto 2-PEG-IP5 es bastante más activo que cualquier otro compuesto en este ensayo. Este resultado sugiere un papel fundamental del resto polimérico para prevenir la transición desde partículas PCP primarias a secundarias y para reducir la propensión de la calcificación del suero humano.
Los datos de la Fig. 2 muestran que los compuestos INS-2031 (III p), INS-3001 (IV f) e INS-3031 (IV g) son más activo que IP6. Los compuestos que tienen dos restos PEG (INS-3001, INS-3031) son más activos que los compuestos que tienen un solo resto PEG (INS-2031). Este resultado sugiere un papel fundamental del resto polimérico para prevenir la transición desde partículas PCP primarias a secundarias y para reducir la propensión de la calcificación del suero humano.
Síntesis de IT2S4 (VI a)
La síntesis siguió la secuencia representada gráficamente en el esquema siguiente:
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
PTSA: ácido p-toluenosulfónico; DMF: dimetilformamida; TBDMSCI: cloruro de terc-butildimetilsililo; TBSO: grupo protector de éter de terc-butildimetilsililo; DCM: diclorometano; S8: azufre elemental; pir.: piridina; TMSBr: bromuro de trimetilsililo; TFA: ácido trifluoroacético
Fosforilación
El ortoformiato de 2-tercbutildimetilsililoinositol se evaporó simultáneamente 3x con tolueno y se disolvió en diclorometano (DCM). 1H-tetrazol (4 eq.) seguido por fosforamidita (8 eq.) se añadieron a la reacción y se agitaron durante la noche. Piridina, seguido por escamas de azufre trituradas (20 eq.) se añadieron a la reacción y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción en bruto resultante se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3 saturado, se secó con Na2 SO4, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con DCM en tolueno.
RMN 1H (400 MHz; CDCI3): 87,35-7,29 (m, 4H), 7,15 (dd, J = 6,6, 2,1 Hz, 2H), 7,07-7,04 (m, 2H), 5,54 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,45-5,41 (m, 2H), 5,30-4,97 (m, 8H), 4,51-4,49 (m, 1H), 4,33-4,32 (m, 2H), 4,27 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 0,93 (s, 9H), 0,13 (s, 6H);
RMN 31P (162 MHz; CDCI3): 870,1;
Desprotección
Las siguientes condiciones de desprotección son análogas a la síntesis publicada en el Journal of the American Chemical Society (JACS 2005, 127, 5288).
El material de partida (50 mg) se trató con tiofenol (300 pl), m-cresol (300 pl), ácido trifluoroacético (1,8 ml). A continuación se añadió lentamente bromuro de trimetilsililo (TMSBr) (360 pl). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Y a continuación se evaporó dos veces en tolueno. El residuo en bruto se diluyó con DCM y aproximadamente 5 ml de agua y se neutralizó con NaOH 1 N. La capa acuosa (ligeramente turbia) se vertió directamente en un cartucho de SolEx C18 (Thermofisher, 1 g, 6 ml) y se eluyó con agua. En algunos casos, se encontraron algunas impurezas aromáticas en el producto final, pero que precipitarían con el tiempo en agua y se podrían eliminar por filtración.
RMN 1H (500 MHz; D2O): 84,36 (q, J = 9,6 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 9,7, 2,8 Hz, 2H), 3,50 (t, J= 9,3 Hz, 1H).
RMN 31P (203 MHz; D2 O): 845,7
Sulfatación
La reacción de sulfatación del tiofosfato se debe realizar cuidadosamente porque el tiofosfato se convierte en su caso en el fosfato en las condiciones de reacción. Por tanto, los inventores vigilaron la sulfatación cuidadosamente y ver si la reacción se había completado después de 30 min. y no se pudo observar descomposición durante ese tiempo. Por lo tanto, el complejo de trióxido de azufre-dimetilformamida (SO3-DMF) (12 eq.) se añadió a una suspensión de fosfato de inositol en DMF y la mezcla de reacción se agitó durante 35 min. La reacción se inactivó mediante la adición de NaOH 1 N, hasta aprox. pH 8 seguido por aprox. 3 ml de metanol (MeOH) para precipitar las sales. El sólido se purificó mediante una columna Sephadex lH-20, eluyendo con agua.
RMN 1H (500 MHz; D2O): 85,06 (s, 1H), 5,04-4,98 (m, 4H), 4,79-4,76 (m, 1H).
RMN 31P (203 MHz; D2 O): 844,5
Síntesis de IP2S4 (VI c)
La síntesis siguió la secuencia representada gráficamente en el esquema siguiente:
Figure imgf000021_0001
CN 0,45 M
Figure imgf000021_0002
DCM
Figure imgf000021_0003
PTSA: ácido p-toluenosulfónico; DMF: dimetilformamida; TBDMSCI: cloruro de terc-butildimetilsililo; TBDMSO: grupo protector de éter de terc-butildimetilsililo; DCM: diclorometano; ACN: acetonitrilo; mCPBA: ácido meta-cloroperbenzoico; TMSBr: bromuro de trimetilsililo; SO3-Et3 N: trióxido de azufre-trietilamina; TfOH: ácido trifluorometanosulfónico
Hidrólisis
4,6-Di-O-fosfato-mio-inositol (2)
2-0-Terc-butildimetilsilil-1,3,5-ortoformiato-4,6-(O-dixililenofosfo)-mio-inositol (1,00 g, 1,5 mmol, 1 eq.) en metanol/diclorometano (MeOH/DCM) 30 % (30 ml, 0,05 M) se trató con bromuro de trimetilsililo (TMSBr) (11 ml, 83,8 mmol, 56 eq.) y se agitó durante 5 h. La mezcla de reacción se desgasificó con N2 y e1HBr se neutralizó con una solución de NaOH 1 M. Después de 1-2 h, se concentró a sequedad. El producto bruto se lavó dos veces con acetona y dos veces con acetonitrilo (ACN) para dar 2 en forma de un sólido de color blanco (539 mg, rendimiento cuantitativo).
RMN 1H (400 MHz, MeOD): 8 (ppm) = 4,40 (q, 3JHH = 9,1 Hz, 2JHP = 9,1 Hz, 2 H, H-C4/6), 4,01 (t, J = 2,6 Hz, 1 H, H-C2), 3,63 (dd, J = 9,68, 2,76 Hz, 2 H, H-C1/3), 3,61 (t, J = 9,27 Hz, 1 H, H-C5);
RMN 31P (160 MHz, 1H desacoplado, MeOD): 8 (ppm) = 1,15 (P-C4/6); RMN 13C (150 MHz, MeOD): 8 (ppm) = 81,28 (d, 2JCP = 6,1 Hz, 2 C, C4/6), 74,12 (t, 3JCP = 3,8 Hz, 1 C, C5), 73,75 (s, 1 C, C2), 72,13 (d, 3JCP = 3,2 Hz, 2 C, C1/3); [m/z (ESI) (M+H)+ C6H15012P2 necesario 341,0033, encontrado 341,0037].
Sulfatación
1,2,3,5-Tetra-0-sulfonil-4,6-(di-O-fosfato)-m/o-inositol (1)
4,6-di-O-fosfato-m/o-inositol (30 mg, 90 pmol, 1 eq.) se evaporó simultáneamente con tolueno (3x) y se secó con alto vacío durante 1 h. Se añadió dimetilformamida seca (DMF) (1 ml, 0,09 M) y la mezcla de reacción se trató con SO3-Et3 N (197 mg, 109 pmol, 12 eq.) y TfOH (190 pl, 215 pmol, 24 eq.). Se calentó a 45 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de Et3 N (0,15 ml, 12 eq.). Inmediatamente después de la neutralización, la mezcla se diluyó en agua nanopura (2 ml) y se cargó en una columna Sephadex G10. Se recogieron 14 fracciones de 3-4 ml y se introdujeron en el criodesecador durante la noche. Las fracciones 3-7 se combinaron para dar 1 en forma de un sólido de color blanco (46,31 pmol, 51 %).
RMN 1H (400 MHz, D2O): 8 (ppm) = 5,40 (a, 1 H, H-C2), 4,64-4,44 (m, 5 H, H-C1/3, H-C5, H-C4/6), 3,70 (s, 8 H, dioxano como patrón interno), 3,15 (q, J =7,3 Hz, 6 H, CH2-Et3N), 1,23 (t, J = 7,3 Hz, 9 H, CH3-Et3N).
Síntesis de PEG-IP5 (III o, Ill p, Ill q)
La síntesis siguió la secuencia representada gráficamente en el esquema siguiente:
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
DCM: diclorometano; DMF: dimetilformamida; SBTO: grupo protector de éter de terc-butildimetilsililo; TFA: ácido trifluoroacético; mCPBA: ácido meta-cloroperoxibenzoico
El ortoformiato de inositol se hizo reaccionar con 1 eq. de PEG tosilato para dar el ortoformiato de inositol 4-PEG o 6-PEG monoPEGilado. El grupo de protección del ortoformiato se eliminó usando ácido trifluoroacético y diclorometano. El compuesto se hizo reaccionar con fosforamidita, 1H-tetrazol, diclorometano y ácido meta-cloroperbenzoico. El compuesto resultante se hizo reaccionar con H2 , MeOH y PdO para dar 4-PEG-IP5 o 6-PEG-IP5, respectivamente.
Síntesis de 4.6-PEG-IP4 (IV f, IV g, IV h)
La síntesis siguió la secuencia representada gráficamente en el esquema siguiente:
Figure imgf000023_0001
DCM: diclorometano; DMF: dimetilformamida; SBTO: grupo protector de éter de terc-butildimetilsililo; TFA: ácido trifluoroacético; mCPBA: ácido meta-cloroperoxibenzoico
El ortoformiato de inositol se hizo reaccionar con PEG tosilato para dar el ortoformiato de inositol 4,6-PEG diPEGilado. El grupo de protección del ortoformiato se eliminó usando ácido trifluoroacético y diclorometano. El compuesto se hizo reaccionar con fosforamidita, 1H-tetrazol, diclorometano y ácido meta-cloroperbenzoico. El compuesto resultante se hizo reaccionar con H2 , MeOH y PdO para dar 4,6-PEG-IP4
Síntesis de 4-PEG-IP2S3 (III u, Ill v, Ill w)
La síntesis siguió la secuencia representada gráficamente en el esquema siguiente:
El ortoformiato de m/o-inositol conocido se puede monoalquilar con un tosilato de PEG comercial en presencia de una base fuerte tal como hidruro de sodio en DMF. A continuación, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó y se concentró a presión reducida. El producto se puede purificar mediante cromatografía en gel de sílice. La fosforilación de los grupos hidroxilo libres se realiza en condiciones normalizadas usando un reactivo de fosforamidita seguido por oxidación con ácido metacloroperbenzoico. El producto se puede purificar mediante cromatografía en fase normal o en fase invertida. Los grupos ortoéster y fosfato se desprotegen a continuación en paralelo usando un exceso de bromotrimetilsilano en una mezcla de metanol y diclorometano. El producto se puede purificar mediante precipitación o cromatografía de fase invertida. La sulfatación del grupo hidroxilo libre se lleva a cabo suspendiendo el producto en DMF seco y haciéndolo reaccionar con un exceso de complejo de trióxido de azufre-DMF. A continuación, la reacción se inactivó y se neutralizó. El producto final se puede precipitar de la mezcla de reacción mediante la adición de metanol, y purificarse mediante cromatografía de exclusión molecular o cromatografía de fase invertida.
Figure imgf000024_0001
Síntesis de PEG-IT5, 4.6-PEG-IT4 y PEG-IT2S3
La síntesis de PEG-IT5 (III r, III s, III t), 4,6-PEG-IT4 (IV i, IV j, IV k) y PEG-IT2S3 (III x, III y, III z) siguió las secuencias especificados para PEGIP5, 4,6-PEG-IP4 y PEG-IP2S3, salvo que la fosforilación se llevó a cabo mediante la adición de 1H tetrazol (4 eq.) seguido por fosforamidita (8 eq.) a la reacción y agitación durante la noche. Después, piridina, seguido por copos de azufre triturado (20 eq.) se añadieron a la reacción y se agitó durante toda la noche para completar la tiofosforilación.
Síntesis de 2,4,6-PEG-IP3 (V d, V e, V f)
La síntesis siguió la secuencia representada gráficamente en el esquema siguiente:
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000024_0003
El ortoformiato de inositol se hizo reaccionar con PEG tosilato para dar el ortoformiato de inositol 2,4,6-PEG tripegilado. El grupo de protección del ortoformiato se eliminó usando ácido trifluoroacético y diclorometano. El compuesto se hizo reaccionar con fosforamidita, 1H-tetrazol, diclorometano y ácido meta-cloroperbenzoico. El compuesto resultante se hizo reaccionar con H2 , MeOH y PdO to 2,4,6-PEG-IP4.
Síntesis de 2,4,6-PEG-IT3 (V g, V h, V i)
La síntesis de 2,4,6-PEG-IT3 siguió lo descrito para 2,4,6-PEG-IP3 salvo que la fosforilación se llevó a cabo mediante adición de 1H tetrazol (4 eq.) seguido de fosforamidita (8 eq.) a la reacción, y se agitó durante la noche. Después, piridina, seguido por copos de azufre triturado (20 eq.) se añadieron a la reacción y se agitó durante toda la noche para completar la tiofosforilación.

Claims (3)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto descrito mediante una fórmula general (II)
Figure imgf000025_0001
(II),
en la que
-dos o tres X son R1 y el resto de X son OPO32" y
-cada R1 es un polietilenglicol.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R1 es un polietilenglicol y tiene una masa molar de entre 100 g/mol y 3000 g/mol, especialmente de entre 100 g/mol y 2500 g/mol, más especialmente de aprox. 100 g/mol a 2 0 0 0 g/mol.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 descrito por una cualquiera de las fórmulas:
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000026_0001
ES16819297T 2015-12-11 2016-12-12 Derivados de inositol para su uso en la cristalización patológica Active ES2870521T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15199682 2015-12-11
EP16164299 2016-04-07
EP16173422 2016-06-07
PCT/EP2016/080657 WO2017098047A1 (en) 2015-12-11 2016-12-12 Inositol derivatives for use in pathological crystallization

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2870521T3 true ES2870521T3 (es) 2021-10-27

Family

ID=57629577

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16819297T Active ES2870521T3 (es) 2015-12-11 2016-12-12 Derivados de inositol para su uso en la cristalización patológica

Country Status (20)

Country Link
US (1) US10624909B2 (es)
EP (2) EP3848053A1 (es)
JP (2) JP6958866B2 (es)
KR (1) KR102646016B1 (es)
CN (2) CN113788855B (es)
AU (2) AU2016368547B2 (es)
BR (1) BR112018011732A2 (es)
CA (1) CA3005933A1 (es)
DK (1) DK3386548T3 (es)
EA (1) EA037572B1 (es)
ES (1) ES2870521T3 (es)
HR (1) HRP20211116T1 (es)
HU (1) HUE055165T2 (es)
IL (1) IL259607B (es)
LT (1) LT3386548T (es)
MX (1) MX2018007130A (es)
PL (1) PL3386548T3 (es)
SI (1) SI3386548T1 (es)
WO (1) WO2017098047A1 (es)
ZA (1) ZA201803354B (es)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3848053A1 (en) * 2015-12-11 2021-07-14 Universität Bern Inositol derivatives for use in pathological crystallization
WO2020058321A1 (en) * 2018-09-18 2020-03-26 Inositec Ag Calcium oxalate crystallization inhibitors for renal disorders
KR102651652B1 (ko) * 2018-10-11 2024-03-26 사니핏 테라퓨틱스 에스.에이. 이소성 석회화의 치료를 위한 이노시톨 포스페이트
KR20210148078A (ko) * 2019-01-30 2021-12-07 사니핏 테라퓨틱스 에스.에이. 조직 관류 증가에 사용하기 위한 이노시톨 포스페이트 화합물
EP3818983A1 (en) 2019-11-11 2021-05-12 Sanifit Therapeutics S.A. Inositol phosphate compounds for use in treating, inhibiting the progression, or preventing cardiovascular calcification
RU2731816C1 (ru) * 2020-03-16 2020-09-08 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Иркутский научный центр хирургии и травматологии" Способ диагностики кальциноза коронарных артерий у пациента с вторичным гиперпаратиреозом, получающего заместительную почечную терапию гемодиализом
US20230167140A1 (en) 2020-04-30 2023-06-01 Shanghai Senhui Medicine Co., Ltd. Inositol derivative and use thereof
CA3199478A1 (en) 2020-11-20 2022-05-27 Vifor (International) Ag Inositol hexakisphosphate analogues for treatment of calcification associated kidney diseases
EP4015494A1 (en) 2020-12-15 2022-06-22 Sanifit Therapeutics S.A. Processes for the preparation of soluble salts of inositol phosphates
US20240100074A1 (en) 2021-01-26 2024-03-28 Vifor (International) Ag Clinical Dosing Schedule of Inositol Phosphate Oligo(Ethylene Glycol) Compounds
EP4036097A1 (en) 2021-01-29 2022-08-03 Sanifit Therapeutics S.A. Ip4-4,6 substituted derivative compounds
WO2024023360A1 (en) 2022-07-29 2024-02-01 Sanifit Therapeutics, S.A. Ip5 substituted compounds
WO2024023359A1 (en) * 2022-07-29 2024-02-01 Sanifit Therapeutics, S.A. Ip4-4,6 substituted derivative compounds for use in the treatment, inhibition of progression, and prevention of ectopic calcification
WO2024047037A1 (en) 2022-08-30 2024-03-07 ETH Zürich Compositions for parenteral sustained release delivery of hydrophilic drugs

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8605063D0 (sv) * 1986-11-26 1986-11-26 Matti Siren Derivatives of cyclohexane
EP2010477A4 (en) * 2006-04-27 2012-05-30 Intezyne Technologies Inc POLY (ETHYLENE GLYCOL) CONTAINING CHEMICALLY DISPARATE ENDOGROUP
ES2288126B2 (es) * 2006-06-01 2009-07-06 Universitat De Les Illes Balears Utilizacion de fitato como agente inhibidor de la disolucion de cristales de sales calcicas para la prevencion o tratamiento de la osteoporosis.
ES2332636B1 (es) * 2008-08-06 2011-02-10 Universitat De Les Illes Balears Composicion de liquido de dialisis.
US8052931B2 (en) * 2010-01-04 2011-11-08 International Business Machines Corporation Ultra low-power CMOS based bio-sensor circuit
CN105949234B (zh) * 2011-09-29 2018-07-10 苏黎世联邦理工学院 用于治疗艰难梭菌感染的药物化合物
US9364490B2 (en) * 2013-03-15 2016-06-14 Laboratoris Sanifit, S.L. Use of derivatives containing C—O—P bonds in patients with kidney failure
EP3848053A1 (en) 2015-12-11 2021-07-14 Universität Bern Inositol derivatives for use in pathological crystallization

Also Published As

Publication number Publication date
EP3386548B1 (en) 2021-03-17
IL259607B (en) 2021-07-29
HUE055165T2 (hu) 2021-11-29
SI3386548T1 (sl) 2021-11-30
CN113788855B (zh) 2024-03-01
JP2019504905A (ja) 2019-02-21
PL3386548T3 (pl) 2021-09-13
WO2017098047A1 (en) 2017-06-15
CN108367080B (zh) 2021-10-08
US20190175627A1 (en) 2019-06-13
JP6958866B2 (ja) 2021-11-02
JP2022017236A (ja) 2022-01-25
AU2022200542A1 (en) 2022-02-17
EA201891364A1 (ru) 2018-11-30
IL259607A (en) 2018-07-31
BR112018011732A2 (pt) 2018-11-27
EA037572B1 (ru) 2021-04-15
AU2022200542B2 (en) 2024-01-04
AU2016368547A1 (en) 2018-06-28
HRP20211116T1 (hr) 2021-10-15
AU2016368547B2 (en) 2021-11-18
LT3386548T (lt) 2021-06-10
KR102646016B1 (ko) 2024-03-08
DK3386548T3 (da) 2021-05-25
US10624909B2 (en) 2020-04-21
KR20180088411A (ko) 2018-08-03
CN108367080A (zh) 2018-08-03
ZA201803354B (en) 2023-01-25
EP3848053A1 (en) 2021-07-14
MX2018007130A (es) 2018-11-09
CN113788855A (zh) 2021-12-14
JP7300685B2 (ja) 2023-06-30
CA3005933A1 (en) 2017-06-15
EP3386548A1 (en) 2018-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2870521T3 (es) Derivados de inositol para su uso en la cristalización patológica
US10046055B2 (en) Bone targeted therapeutics and methods of making and using the same
ES2595227T3 (es) Composición de líquido de diálisis que comprende sustancias inhibidoras de la cristalización
AU2016366503B2 (en) 4,6-di-(O-thiophosphate)-inositol-1,2,3,5-tetra-O-sulfate for C. difficile infection
US11028112B2 (en) Inositol derivatives for use in pathological crystallization
US4623742A (en) Oxazaphosphorin-4-thio-alkanesulphonic acids, and neutral salts thereof
EA016052B1 (ru) N-α-(БЕНЗИЛОКСИКАРБОНИЛ)-L-γ-ГЛУТАМИЛ-3-[[2-[[БИС[БИС(2-ХЛОРЭТИЛ)АМИНО]ФОСФОНИЛ]ОКСИ]ЭТИЛ]СУЛЬФОНИЛ]-L-АЛАНИЛ-2(R)-ФЕНИЛГЛИЦИН ИЛИ ЕГО СОЛЬ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЭТО СОЕДИНЕНИЕ, ПРИМЕНЕНИЕ ЭТОГО СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА С ПОМОЩЬЮ ЭТОГО СОЕДИНЕНИЯ
WO2018100560A1 (en) Coordination compounds and formulations, preparation methods and use thereof as antiphlogistic agents
ES2337154T3 (es) Bis-(n,n'-bis(2-haloetil)amino)fosforamidatos como agentes antitumorales.
JP7164206B2 (ja) ヌクレオシド代謝拮抗物質のイバンドロネート結合体
CA2550104A1 (en) Use of a compound having two gold (i) atoms each covalently bonded to a carbon atom in a covalent link connecting the two gold (i) atoms for the treatment of cancer
IL113246A (en) Bisphosphonates and pharmaceutical compositions containing them
CN101553282A (zh) 2-{[2-(取代的氨基)乙基]磺酰基}乙基n,n,n’,n’-四(2-氯乙基)二氨基磷酸酯
JPH0373525B2 (es)