DE60027476T2

DE60027476T2 - Enantiomerentrennung von amlodipin

Info

Publication number: DE60027476T2
Application number: DE60027476T
Authority: DE
Inventors: Xitian Changchun City Zhang
Original assignee: Zhang Xitian Changchun
Current assignee: Zhang Xitian Changchun
Priority date: 2000-02-21
Filing date: 2000-12-08
Publication date: 2006-12-07
Anticipated expiration: 2020-12-09
Also published as: CN1267669A; WO2001060799A1; EP1258477B1; EP1258477A4; AU2001218494B2; EP1258477A1; CA2416062A1; CA2416062C; DE60027476D1; AU1849401A; US20030028031A1; US6646131B2; CN1100038C

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die Erfindung stellt ein durchführbares Verfahren zur Trennung von sowohl dem (S)-(-)-Enantiomer als auch dem (R)-(+)-Enantiomer von razemischem Amlodipin bereit. Das chriale Reagenz zur Trennung ist Weinsäure und das chirale Hilfsreagenz ist Hexadeuteriumdimethylsulfoxid (DMSO-d₆).
HINTERGRUND
(S)-(-)-Amlodipin und seine Salze sind langwirksame Calciumkanal-Blockierer und so zur Behandlung von Bluthochdruck und Angina nützlich und (R)-(+)-Amlodipin zeigt außerdem Wirksamkeit bei der Behandlung und Verhütung von Arteriosklerose.
Pfizer hat ein durchführbares Verfahren zur Trennung von Enantiomeren von Amlodipin (WO95/25722) in sehr guter optischer Reinheit und Ausbeute erfunden. Die Verwendung von sowohl Dimethylsulfoxid (DMSO) und dem chiralen Reagenz Weinsäure sind für dieses Verfahren wesentlich.
Die Erfindung zeigt, dass Hexadeuteriumdimethylsulfoxid (DMSO-d₆) mit optischer Reinheit von bis zu 100% e.e. (enantiomerer Überschuss) und sehr guten Ausbeuten ein besseres chirales Reagenz ist als DMSO.
INHALT DER ERFINDUNG
Die Erfindung stellt ein durchführbares Verfahren zur Trennung von razemischem Amlodipin bereit. Das chirale Reagenz zur Trennung ist L-Weinsäure oder D-Weinsäure und das chirale Hilfsreagenz ist Hexadeuteriumdimethylsulfoxid (DMSO-d₆) in einem molaren Verhältnis von Amlodipin zu Weinsäure von etwa 1:0,25. Das resultierende Präzipitat ist (S)-(-)-Amlodipin-hemi-D-tartrat-mono-DMSO-d₆-Solvat oder (R)-(+)-Amlodipin-hemi-L-tartrat-mono-DMSO-d₆-Solvat.
Die für das Präzipitat verwendeten Trennverfahren sind Filtration, Zentrifugation oder Dekantierung.
Das obige Präzipitat kann zur Bereitstellung von (R)-(+)-Amlodipin oder (S)-(-)-Amlodipin weiterbehandelt werden.
Die Mutterlösung kann nach Entfernen des obigen Präzipitats mit 0,25-Moläquivalent des jeweiligen Antipoden der Weinsäure (zum Beispiel wird, wenn urspünglich L-Weinsäure verwendet wurde, nun D-Weinsäure verwendet) behandelt werden, was zur Präzipitation des antipodischen Amlodipins, Weinsäure und DMSO-d₆-Solvat führt.
Die Hexadeuteriumdimethylsulfoxid-Lösungsmittel zur Durchführung der Trennung sind Sulfoxide, Ketone, Alkohole, Ether, Amide, Ester, Chlorkohlenwasserstoffe, Wasser, Nitrile und Kohlenwasserstoffe. Die üblichen Lösungsmittel sind DMSO-d₆, DMSO, Aceton, Methylethyl, Keton, Isopropylalkohol, Diethylether, Tetrahydrofuran, N,N'-Dimethylformamid, N,N-Dimethylpropylenharnstoff, Ethylacetat, Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, 1,1,1-Trichlorethan, Acetonitril und Toluol.
Die maximale Menge einiger verwendeter Lösungsmittel ist variabel. Ein Fachmann wird leicht in der Lage sein, das geeignete Verhältnis festzulegen, aber DMSO-d₆/Amlodipin ist ≥ 1 (molares Verhältnis).
Umkristallisierungs-Lösungsmittel für das Weinsäuresalz sind Alkohole, wie zum Beispiel Methanol.
Die Basen für die Herstellung von Amlodipin aus seinen Salzen sind Metallhydroxide, Oxide, Carbonate und Amide. Am besten geeignet ist Natriumhydroxid.
Der Bestandteil des kristallinen Präzipitats ist
(S)-(-)-Amlodipin-hemi-tartrat-mono-DMSO-d₆-Solvat bzw. R-(+)-Amlodipin-hemi-tartrat-mono-DMSO-d₆-Solvat.
AUSFÜHRUNG DER ERFINDUNG
In den folgenden Beispielen wurden die optischen Reinheiten durch chirale HPLC gemessen. Die für diese Trennung eingesetzten HPLC-Bedingungen waren wie folgt: chirale ULTRON-Säule ES-OVM, Ovomucoid 15 cm, Durchflussrate 0,3 ml/min, Nachweiswellenlänge: 360 nm, mobile Phase: Dinatriumhydrogenphosphat (20 mM, pH 7)/Acetonitril = 80/20. Die Proben wurden in Acetonitril/Wasser = 50/50 mit 0,3 mg/ml Lösung gelöst.
Beispiel 1
S)-(-)-Amlodipin-hemi-D-tartrat-mono-DMSO-d₆-Solvat und (R)-(+)-Amlodipin-hemi-L-tartrat-mono-DMSO-d₆-Solvat von (R,S)-Amlodipin
Zu einer gerührten Lösung von 5 g (R,S)-Amlodipin in 22,9 g DMSO-d₆ wurde eine Lösung von 0,458 g D-Weinsäure (0,25 Moläquivalente) in 22,9 g DMSO-d₆ gegeben. Die Präzipitation begann innerhalb 1 min und die resultierende Aufschlämmung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit 20 ml Aceton gewaschen. Er wurde dann bei 50°C im Vakuum über Nacht getrocknet, wodurch 2,36 g (68% der theoretischen Ausbeute) (S)-(-)-Amlodipin-hemi-D-tartrat-mono-DMSO-d₆-Solvat, Smp. 158–160°C, erhalten wurden (C₂₀H₂₅N₂O₅Cl·0,5·C₄H₆O₆·C₂D₆OS, gefunden: C 50,81 %, H (D) 7,09%, N 4,84%, berechnet: C 50,74%, H (D) 7,04%, N 4,90%), optische Reinheit 99,9% d.e. durch chirale HPLC.
0,44 g L-Weinsäure (0,25 Moläquivalente) wurden zu der filtrierten Flüssigkeit gegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit 20 ml Aceton gewaschen. Er wurde dann bei 50°C über Nacht im Vakuum getrocknet, wodurch 2,0 g (55% der theoretischen Ausbeute) (R)-(+)-Amlodipin-hemi-L-tartrat-mono-DMSO-d₆-Solvat, Smp. 158–160°C, erhalten wurden (C₂₀H₂₅N₂O₅Cl·0,5·C₄H₆O₆·C₂D₆OS, gefunden: C 50,67%, H (D) 6,95%, N 4,90%, berechnet: C 50,74, H (D) 7,04%, N 4,93%), optische Reinheit 99,5% d.e. durch chirale HPLC.
Beispiel 2
(S)-(-)-Amlodipin aus (S)-(-)Amlodipin-hemi-D-tartrat-mono-DMSO-d₆-Solvat
5 g (S)-(-)Amlodipin-hemi-D-tartrat-mono-DMSO-d₆-Solvat und 56 ml 2 N NaOH- Lösung in Wasser wurden zusammen mit 56 ml CH₂Cl₂ während 40 min gerührt. Die organische Lösung wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Das CH₂Cl₂ wurde abdestilliert, Hexan zugegeben und die Lösung zum Auskristallisieren gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und bei 50°C im Vakuum über Nacht getrocknet, wodurch 3,20 g (88% der theoretischen Ausbeute) (S)-(-)-Amlodipin, Smp. 107–110°C, erhalten wurden (C₂₀H₂₅N₂O₅Cl, gefunden: C 58,69%, H 6,09%, N 6,84%, berechnet: C 58,75%, H 6,16%, N 6,85), [α]_D ²⁵ –32,6° (C=1, MeOH), optische Reinheit 99,9 e.e. durch chirale HPLC.
Beispiel 3
(R)-(+)-Amlodipin aus (R)-(+)-Amlodipin-hemi-L-tartrat-mono-DMSO-d₆-Solvat
5 g (R)-(+)-Amlodipin-hemi-L-tartrat-mono-DMSO-d₆-Solvat und 56 ml 2N NaOH Lösung in Wasser wurden zusammen mit 56 ml CH₂Cl₂ während 40 min gerührt. Das CH₂Cl₂ wurde abdestilliert, Hexan zugegeben und die Lösung zum Auskristallisieren gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und bei 50°C im Vakuum über Nacht getrocknet, wodurch 3,31 g (91 % der theoretischen Ausbeute) (R)-(+)-Amlodipin, Smp. 107–110°C, erhalten wurden (C₂₀H₂₅N₂O₅Cl, gefunden: C 58,41 %, H 6,05%, N 6,62%, berechnet: C 58,75%, H 6,16%, N 6,85%), [α]_D ²⁵ +32,6° (C=1, MeOH), optische Reinheit 99,5 % e.e. durch chirale HPLC.
Beispiel 4
(S)-(-)-Amlodipin-hemi-D-tartrat-mono-DMSO-d₆-Solvat und (R)-(+)-Amlodipin-hemi-L-tartrat-mono-DMSO-d₆-Solvat von (R,S)-Amlodipin
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde verwendet, aber das DMSO-d₆ durch ein gemischtes Lösungsmittel und DMSO-d₆/Amlodipin ≥1 (molares Verhältnis) ersetzt. VLösungmittel/(VDMSO-d₆ + VLösungsmittel) wurde in Prozentsätzen angegeben. (VDMSO-d₆ + VLösungsmittel)/M=4 ~ 18, worin V das Volumen in ml Lösungsmittel und M die Masse von Amlodipin in g ist. Das Solvat kann dann gemäß den Verfahren aus den Beispielen 2 und 3 zu (S)-(-)-Amlodipin und (R)-(+)-Amlodipin weiter verarbeitet werden. TABELLE

* gemessen mit chiraler HPLC

Beispiel 5
Benzolsulfonsäure-(S)-(-)-amlodipin
5 g (S)-(-)-Amlodipin wurden in 120 ml Wasser gegeben, 1,4 g Benzolsulfonsäure zugegeben und gerührt, wobei das Gemisch unter Stickstoffschutzatmosphäre auf 60°C erwärmt wurde. Nach dem Auflösen und Beenden des Rührens ließ man die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und dann über Nacht auskristallisieren. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit 20 ml Wasser gewaschen und das Benzolsulfonsäure-(S)-(-)-amlodipin bei 50°C im Vakuum über Nacht getrocknet, wodurch 6,2 g (90% der theoretischen Ausbeute) erhalten wurden (C₂₀H₂₅N₂O₅Cl, gefunden: C 54,85%, H 5,15%, N 5,58%, berechnet: C 54,72%, H 5,14%, N 5,34%), [α]_D ²⁵ –24,9° (C=1, MeOH), optische Reinheit 99,9% e.e. durch chirale HPLC.
INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
Die Erfindung stellt ein durchführbares Verfahren zur Trennung von razemischem Amlodipin bereit, welches Hexadeuteriumdimethylsulfoxid als das chirale Hilfsreagenz zur Trennung der Enantiomere von razemischem Amlodipin mit einer Trennung in optischen Reinheitsgraden von bis 100% e.e. und einer Ausbeute von bis zu 68% bereitstellt, wobei dieses hochreine (S)-(-)-Amlodipin für die Patienten höhere Sicherheit bedeutet. Hexadeuteriumdimethylsulfoxid kann ohne nennenswerte Zusatzkosten für die Abfallbeseitigung regeneriert werden und ist damit für die industrielle Anwendung einsetzbar.

Claims

Verfahren zur Trennung der (R)-(+)- und (S)-(-)-Isomeren von Amlodipin aus Mischungen davon, umfassend die Umsetzung der Mischung der Isomeren entweder mit dem chiralen Reagenz D- oder L-Weinsäure, wobei die Menge der L- oder D-Weinsäure etwa 0,25 M pro Mol Amlodipin ist, in dem chiralen Hilfsreagenz Hexadeuteriumdimethylsulfoxid (DMSO-d₆) oder in einem DMSO-d₆ zur Präzipitation eines DMSO-d₆-Solvats eines D-Weinsäuresalzes von (S)-(-)-Amlodipin bzw. eines DMSO-d₆-Solvats eines L-Weinsäuresalzes von (R)-(+)-Amlodipin enthaltenden Lösungsmittel, worin das Molverhältnis von DMSO-d₆ zu Amlodipin ≥1 ist, wobei das DMSO-d₆ enthaltende Lösungsmittel ein das Stattfinden der Präzipitation eines DMSO-d₆-Solvats ermöglichendes Lösungsmittel und das Lösungsmittel Wasser oder ein Sulfoxid, Keton, Alkohol, Ether, Amid, Ester, Chlorid, Nitril oder Kohlenwasserstoff sind.
Verfahren nach Anspruch 1, worin das präzipitierte Solvat (S)-(-)-Amlodipin-hemi-D-tartrat-mono-DMSO-d₆-Solvat bzw. (R)-(+)-Amlodipin-hemi-L-tartrat-mono-DMSO-d₆-Solvat ist.