DE3837550A1 - Alkoxyderivate von ginkgoliden, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Alkoxyderivate von ginkgoliden, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Ginkgolid-Derivate, Verfahren zu ihrer
Herstellung und diese Arzneimittel enthaltende Arzneistoffe.
Gegenstand der Erfindung sind 1-Alkoxy- und 10-Alkoxyderivate
von Ginkgoliden A, B, C, J und M. Bevorzugte Alkoxyreste sind
Methoxy- und Ethoxygruppen.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung
der 1-Alkoxy- und 10-Alkoxyderivate von Ginkgoliden A, B, C, J
und M, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
Ginkgolid A, B, C, J oder M in Lösung
mit einem Überschuß eines Diazoalkans umsetzt und das erhalte
ne Gemisch von 1-Alkoxy-ginkgolid und 10-Alkoxy-ginkgolid auf
trennt.
Gemäß einer bevorzugten Verfahrensweise wird das ausgewählte
Ginkgolid in Dioxan, vorzugsweise in einer Konzentration von
1 g pro 100 ml, gelöst, während das ausgewählte Diazoalkan in
Diäthyläther gelöst wird. Die das Diazoalkan enthaltende Lösung
wird langsam zu der Lösung des Ginkgolids zugegeben, wobei
10 Äquivalente Diazoalkan pro 1 Äquivalent Ginkgolid zulässig
sind. Die gemischte Lösung wird 3 bis 8 Stunden bei Umgebungs
temperatur stehengelassen. Man erhält ein Gemisch aus 1-Alkoxy
ginkgolid und 10-Alkoxy-ginkgolid. Die Abtrennung der beiden
Produkte vom verbleibenden nicht-umgesetzten Ginkgolid wird zweckmäßiger
weise durchgeführt, indem man die Lösungsmittel abdampft und den Rückstand
über eine Kieselsäule unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan im
Volumenverhältnis 1 : 1 als Elutionsmittel gibt. Die erhaltene Lösung wird
abgedampft und mit Chloroform behandelt, das das 10-Alkoxyderivat löst. Die
ses 10-Alkoxyderivat wird aus der Chloroformlösung gewonnen. Die verblei
bende Lösung wird dann mit Diethylether behandelt, wobei man das l-Alkoxy
derivat erhält.
Die Alkoxy-Ginkgolide der Erfindung sind von Interesse zur Be
handlung von durch PAF-Acether induzierten Krankheiten. Gegen
stand der Erfindung sind somit auch Arzneimittel, die ein
1-Alkoxyderivat oder 10-Alkoxyderivat von Ginkgolid A, B, C,
J oder M oder ein Gemisch aus zwei oder mehr dieser 1-Alkoxy-
und/oder 10-Alkoxyderivate im Gemisch mit einem pharmazeu
tisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff ent
halten.
Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen näher er
läutert.
Eine Lösung von Ginkgolid B in Dioxan (10 g/Liter) wird lang
sam mit 10 Äquivalenten einer Lösung von Diazomethan in Di
äthyläther versetzt. Das Gemisch wird vier Stunden bei Raum
temperatur gerührt. Anschließend wird eine Auftrennung auf die
vorstehend beschriebene Weise durchgeführt. Man erhält 1-Meth
oxy-ginkgolid B, dessen Struktur durch HLPC bestätigt wird, in
einer Ausbeute von 66,1% und 10-Methoxy-Ginkgolid B in einer
Ausbeute von 24,4%.
Gemäß dem vorstehenden Verfahren werden unter Verwendung von
Ginkgolid A und C folgende Produkte erhalten:
Man verfährt wie in Beispiel 1, verwendet aber Diazoethan anstelle
von Diazomethan (Dauer: 6 Stunden). Man erhält 1-Ethoxy-ginkgolid B in
einer Ausbeute von 63,2% und 10-Ethoxy-ginkgolid B in einer
Ausbeute von 25,7%.
Gemäß dem vorstehenden Verfahren erhält man unter Verwendung
von Ginkgolid A und C folgende Produkte:
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird bei Ver
abreichung an Mäuse auf oralem Wege gemessen. Bei maximaler
Verabreichungsdosis werden keine Todesfälle festgestellt.
Folgende pharmakologischen Untersuchungen ergeben, daß die Ver
bindungen der Erfindung von hohem pharmakologischem Interesse
sind.
Die Untersuchung wird an Thrombozyten in Plasma von New Zealand-
Kaninchen durchgeführt. Aus der Ohrarterie werden Blutproben
entnommen und in einen Citratpuffer (3,8%; pH-Wert 7,4) gege
ben. Das Blut wird ferner 15 Minuten bei 1200 U/min zentrifu
giert. Die Testprobe wird in DMSO hergestellt, in thrombozy
tenreiches Plasma gegossen, 1 Minute dort belassen und sodann
mit 2,5 nanomolar PAF versetzt. Die Bestimmung wird mit einer
Cronolog Coultronics-Vorrichtung durchgeführt, die die prozen
tuale Durchlässigkeit entsprechend der maximalen Peakhöhe vor
der Desaggregation bestimmt.
Die prozentuale Variation der Hemmung in bezug zur prozentualen
Durchlässigkeit wird berechnet (Kontrolle: reines DMSO). Dieses
Verfahren ist näher in Laboratory Investigations, Bd. 41 Nr. 3
(1979), S. 275, Jean-Pierre Cazenave, Jacues Benveniste und
J. Fraser Mustard, "Aggregation of Rabbits Platelets by
Platelet-Activatin Factor is independent of the Release Reaction
and the Arachidonate Pathway and inhibited by Membrane-Active
Drugs" beschrieben.
Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen, die durch
2,5 nanomolar PAF induzierte Aggregation hemmen. Fünf an 5
verschiedenen Kaninchen durchgeführte Tests ermöglichen die Be
rechung des IC₅₀-Werts für verschiedene Verbindungen unter
Anwendung des linearen Regressionstests.
Folgende IC₅₀-Werte für Thrombozyten werden festgestellt:
Männliche Hartley-Meerschweinchen (400 bis 500 g) werden durch
intravenöse Injektion von Antiovalbumin-Immunserum (Kaninchen
Cooper Biomedical, V.St.A.) sensibilisiert. Um eine zufrieden
stellende anaphylaktische Reaktion zu erzielen, werden 24 h später folgen
de Bedingungen eingehalten: Injektion eines verdünnten Serums
(auf halbe Konzentration 0,05 ml/100 g) in den Penis.
Meerschweinchen werden mit Urethan (2 g/kg intraperitoneal)
betäubt, sodann einer Tracheotomie unterzogen und mittels
einer Respirations-Pumpe (Ugo Basile; Hubvolumen 1 ml/100 g,
60 Hübe/min) ventiliert. Zur Beseitigung der spontanen Atmung
wird ein Pneumothorax durchgeführt. Der anfängliche Wider
stand wird konstant auf 10 cm Wasserdruck gemäß dem Verfahren
von Konzett und Rössler gehalten. Das überschüssige Luftvolu
men wird mit einem Bronchospasma-Meßwertwandler (Ugo Basile),
der mit dem Ugo Basile-Aufzeichnungsgerät "Gemini" verbunden ist, gemes
sen. Die Jugularvene wird zur Durchführung von intravenösen
Injektionen mit einem Katheter versehen. Ein anaphylaktischer
Schock wird durch intravenöse Injektion von 0,75 mg/kg an
heterologem passivem Ovalbumin induziert. Die Produkte werden
auf oralem Wege 1 Stunde vor der antigenen Stimulation in Form
einer kautschukartigen Wassersuspension in einer Dosis von
25 mg/kg verabreicht.
Die durch Ovalbumin induzierte Bronchokonstriktion wird ange
geben in % der maximalen Bronchokonstriktion, die durch Ab
klemmen der Luftröhre entsteht. Die Ergebnisse sind in folgen
der Tabelle zusammengestellt.
In der Humantherapie betragen übliche Dosen für die orale
Verabreichung 0,5 bis 1 g pro Tag in Form von Tabletten oder
Gelatinekapseln bei 1monatiger Behandlungsdauer.
Für die intravenöse Verabreichung werden pro Woche drei Injek
tionen von 0,05 bis 0,2 g in isotoner Lösung bei einer Behand
lungsdauer von 1 Monat empfohlen.
Claims (3)
1. 1-Alkoxy-oder 10-alkoxysubstituierte Ginkgolide oder
deren Gemische.
2. Verfahren zur Herstellung der Ginkgolid-Derivate nach An
spruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Dioxanlö
sung des ausgewählten Ginkgolids mit einer Diethylether
lösung eines Diazoalkans im Überschuß 1 bis 10 Stunden bei
Raumtemperatur umsetzt.
3. Arzneimittel zur Behandlung von durch PAF-Acether induzier
ten Krankheiten, enthaltend als wesentlichen Wirkstoff eine
ausreichende Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 zu
sammen mit einem geeigneten Verdünnungsmittel und/oder
Trägerstoff.
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